JP2010535847A - 癌処理のための融合されたイミダゾール - Google Patents
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Abstract
Description
第1の観点によれば、本発明は、下記式(I):
R1は、水素、1-4C-アルキル、ハロゲン、アミノ、-SR2、トリフルオロメチル、シアノ、3-7C-シクロアルキル、2-4C-アルケニル、2-4C-アルキニル、1-4C-アルコキシ、3-7C-シクロアルコキシ、モノ-又はジ-1-4C-アルキルアミノ、モノ-又はジ-1-4C-アルキルアミノカルボニル、-C(NH)NH2、-C(O)NH2又は-C(O)OR10であり、
R2は、水素、1-4C-アルキル又は3-7C-シクロアルキルであり、
R3は、水素、1-4C-アルキル又はハロゲンであり、
R5は、1-4C-アルキル、ハロゲン又は1-4C-アルコキシであり、
R6は、水素又は1-4C-アルキルであり、
R7は、-W-Yであり、
Wは、1つの窒素原子、及び任意には、酸素、窒素及硫黄から独立して選択された1又は2個の追加のヘテロ原子を含んで成る単環式の5員ヘテロアリーレンであり、そして前記へテロアリーレンは任意には、R8により置換され、
Yは、フェニル、又は1つの窒素原子及び任意には、酸素、窒素及び硫黄から独立して選択された1又は2個の追加のヘテロ原子を含んで成る単環式の5-又は6-員ヘテロアリールであり、そして前記へテロアリールは任意にはR9により置換され、
R9は、1-4C-アルキル、1-4C-アルコキシ又はハロゲンであり、
R10は、水素又は1-4C-アルキルである]で表される化合物、又は前記化合物の塩、特に医薬的に許容できる塩、互変異体又は立体異性体、又は前記互変異体又は立体異性体の塩、特に医薬的に許容できる塩に関する。
R1は、水素、1-4C-アルキル、ハロゲン、アミノ、-SR2、トリフルオロメチル、シアノ、3-7C-シクロアルキル、2-4C-アルケニル、2-4C-アルキニル、1-4C-アルコキシ、3-7C-シクロアルコキシ、モノ-又はジ-1-4C-アルキルアミノ、モノ-又はジ-1-4C-アルキルアミノカルボニル、-C(NH)NH2、-C(O)NH2又は-C(O)OR10であり、
R3は、水素、1-4C-アルキル又はハロゲンであり、
R4は、R5により置換されるフェニル、置換されていないフェニル、チエニル、ピリジニル、チアゾリル又はオキサゾリルであり、
R5は、1-4C-アルキル、ハロゲン又は1-4C-アルコキシであり、
R6は、水素又は1-4C-アルキルであり、
R7は、-W-Yであり、
Wは、1つの窒素原子、及び任意には、酸素、窒素及硫黄から独立して選択された1又は2個の追加のヘテロ原子を含んで成る単環式の5員ヘテロアリ-レンであり、そして前記へテロアリ-レンは任意には、R8により置換され、
Yは、1つの窒素原子及び任意には、酸素、窒素及び硫黄から独立して選択された1又は2個の追加のヘテロ原子を含んで成る単環式の5-又は6-員ヘテロアリ-ルであり、そして前記へテロアリ-ルは任意にはR9により置換され、
R9は、1-4C-アルキル、1-4C-アルコキシ又はハロゲンであり、
R10は、水素又は1-4C-アルキルである]で表される化合物、又は前記化合物の塩、特に医薬的に許容できる塩、互変異体又は立体異性体、又は前記互変異体又は立体異性体の塩、特に医薬的に許容できる塩に関する。
モノ-又はジ-1-4C-アルキルアミノ基は、窒素原子の他に、1又は2個の上記1-4C-アミノ基を含む。例としては、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ及びジイソプロピルアミノ基を挙げることができる。
1-4C-アルコキシは、酸素原子の他に、1〜4個の炭素原子を有する、直鎖又は枝分れ鎖のアルキル基を含む基を表す。言及され得る例は、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、エトキシ基である。
3-7C-シクロアルキルオキシは、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、又はシクロヘプチルオキシを表す。
特にことわらない限り、四級化できるアミノ−又はイミノ−タイプの環窒素原子(-N=)を含む環は好ましくは、言及される置換基又は親分子基により、それらのアミノ−又はイミノ−タイプの環窒素原子上で四級化され得ない。
いずれかの変数がいずれかの置換基において1度以上、生じる場合、個々の定義は独立している。
[式中、環B及びそれが融合されるイミダゾールは、下記基:
R1は、水素、1-4C-アルキル、ハロゲン、アミノ、-SR2、トリフルオロメチル、シアノ、3-7C-シクロアルキル、2-4C-アルケニル、2-4C-アルキニル、1-4C-アルコキシ、3-7C-シクロアルコキシ、モノ-又はジ-1-4C-アルキルアミノ、モノ-又はジ-1-4C-アルキルアミノカルボニル、-C(NH)NH2又は-C(O)NH2であり、
R2は、水素、1-4C-アルキル又は3-7C-シクロアルキルであり、
R3は、水素、1-4C-アルキル又はハロゲンであり、
R4は、R5により置換されるフェニル、置換されていないフェニル、チエニル、ピリジニル、チアゾリル又はオキサゾリルであり、
R6は、水素又は1-4C-アルキルであり、
R7は、-W-Yであり、
Wは、1つの窒素原子、及び任意には、酸素、窒素及硫黄から独立して選択された1又は2個の追加のヘテロ原子を含んで成る単環式の5員ヘテロアリーレンであり、そして前記へテロアリーレンは任意には、R8により置換され、
Yは、1つの窒素原子及び任意には、酸素、窒素及び硫黄から独立して選択された1又は2個の追加のヘテロ原子を含んで成る単環式の5-又は6-員ヘテロアリ-ルであり、そして前記へテロアリ-ルは任意にはR9により置換され、
R9は、1-4C-アルキル又はハロゲンである]で表される化合物、又はその塩、及び立体異性体、及びその立体異性体の塩に関する。
[式中、環B及びそれが融合されるイミダゾールは、下記基:
R1は、水素、1-4C-アルキル、ハロゲン、アミノ、-SR2、トリフルオロメチル、シアノ、3-7C-シクロアルキル、2-4C-アルケニル、2-4C-アルキニル、1-4C-アルコキシ、3-7C-シクロアルコキシ、モノ-又はジ-1-4C-アルキルアミノ、モノ-又はジ-1-4C-アルキルアミノカルボニル、-C(NH)NH2又は-C(O)NH2であり、
R2は、水素、1-4C-アルキル又は3-7C-シクロアルキルであり、
R3は、水素であり、
R4は、R5により置換されるフェニル、置換されていないフェニル、チエニル、ピリジニル、又はチアゾリルであり、
R5は、1-4C-アルキル、ハロゲン又は1-4C-アルコキシであり、
R7は、-W-Yであり、
Wは、トリアゾリレン、ピラゾリレン、オキサジアゾリレン又はイミダゾリレンであり、それらの個々はは任意には、R8により置換され、
R8は、1-4C-アルキル又は3-7C-シクロアルキルであり、
Yは、チアゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルであり、それらの個々は任意にはR9により置換され、
R9は、1-4C-アルキル又はハロゲンである]で表される化合物、又はその塩、及び立体異性体、及びその立体異性体の塩に関する。
[式中、環B及びそれが融合されるイミダゾールは、下記基:
R1は、水素、1-4C-アルキル、ハロゲン、アミノ、-SR2、トリフルオロメチル、シアノ、3-7C-シクロアルキル、2-4C-アルケニル、2-4C-アルキニル、1-4C-アルコキシ、3-7C-シクロアルコキシ、モノ-又はジ-1-4C-アルキルアミノ、モノ-又はジ-1-4C-アルキルアミノカルボニル、-C(NH)NH2又は-C(O)NH2であり、
R2は、水素、1-4C-アルキル又は3-7C-シクロアルキルであり、
R3は、水素であり、
R4は、R5により置換されるフェニル、置換されていないフェニル、チエニル、ピリジニル、又はチアゾリルであり、
R5は、1-4C-アルキル、ハロゲン又は1-4C-アルコキシであり、
R7は、-W-Yであり、
Wは、1,2,4-トリアゾリレン、ピラゾリレン、1,2,4-オキサジアゾリレン又はイミダゾリレンであり、
Yは、チアゾール-2-イル、 チアゾール-4-イル、 オキサゾール-2-イル、 オキサゾール-4-イル、 1,3,4-チアジアゾール-2-イル、 1,3,4-オキサジアゾール-2- イル、 ピリジン-2-イル、 ピリミジン-2-イル、 ピリミジン-4-イル、 ピラジン-2-イル又はピリダジン-3-イルである]で表される化合物、又はその塩、及び立体異性体、及びその立体異性体の塩に関する。
[式中、環B及びそれが融合されるイミダゾールは、下記基:
R1は、水素、1-4C-アルキル、ハロゲン、アミノ、トリフルオロメチル、シアノ、2-4C-アルケニル、2-4C-アルキニル、1-4C-アルコキシ、モノ-又はジ-1-4C-アルキルアミノ、モノ-又はジ-1-4C-アルキルアミノカルボニル、-C(NH)NH2又は-C(O)NH2であり、
R3は、水素であり、
R6は、水素であり、
R7は、-W-Yであり、
Wは、1,2,4-トリアゾリレン、ピラゾリレン、1,2,4-オキサジアゾリレン又はイミダゾリレンであり、
Yは、ピリジン-2-イル、 ピリミジン-2-イル、 ピリミジン-4-イル、 ピラジン-2-イル又はピリダジン-3-イルである]で表される化合物、又はその塩に関する。
[式中、環B及びそれが融合されるイミダゾールは、下記基:
R1は、水素、1-4C-アルキル、ハロゲン、アミノ、トリフルオロメチル、シアノ、1-4C-アルコキシ、-C(NH)NH2又は-C(O)NH2であり、
R3は、水素であり、
R4は、R5により置換されるフェニル、置換されていないフェニル、チエニル、ピリジニル又はチアゾリルであり、
R5は、1-4C-アルキル、ハロゲン又は1-4C-アルコキシであり、
R6は、水素であり、
R7は、-W-Yであり、
Wは、1,2,4-トリアゾリレン、1,2,4-オキサジアゾリレン又はイミダゾリレンであり、
Yは、ピリジン-2-イル又はピラジン-2-イルである]で表される化合物、又はその塩、及び立体異性体、及びその立体異性体の塩に関する。
[式中、環B及びそれが融合されるイミダゾールは、下記基:
R1は、水素、1-4C-アルキル、ハロゲン、アミノ、トリフルオロメチル、シアノ、1-4C-アルコキシ、-C(NH)NH2又は-C(O)NH2であり、
R3は、水素であり、
R4は、R5により置換されるフェニル、置換されていないフェニル、チエニル、ピリジニル又はチアゾリルであり、
R5は、1-4C-アルキル、ハロゲン又は1-4C-アルコキシであり、
R6は、水素であり、
R7は、-W-Yであり、
Wは、1,2,4-トリアゾリレン、1,2,4-オキサジアゾリレン又はイミダゾリレンであり、
Yは、ピリジン-2-イル又はピラジン-2-イルである]で表される化合物、又は前記化合物の塩、特に医薬的に許容できる塩、互変異体又は立体異性体、前記互変異体又は立体異性体の塩、特に医薬的に許容できる塩に関する。
[式中、環B及びそれが融合されるイミダゾールは、下記基:
R1は、水素、メチル、ハロゲン、アミノ、トリフルオロメチル、シアノ、メトキシ、-C(NH)NH2又は-C(O)NH2であり、
R3は、水素であり、
R4は置換されていないフェニルであり、
R6は、水素であり、
R7は、-W-Yであり、
Wは、1,2,4-トリアゾリレンであり、
Yは、ピリジン-2-イルである]で表される化合物、及び立体異性体、及びその立体異性体の塩に関する。
[式中、環B及びそれが融合されるイミダゾールは、下記基:
R1は、水素、メチル、ハロゲン、アミノ、トリフルオロメチル、シアノ、メトキシ、-C(NH)NH2又は-C(O)NH2であり、
R3は、水素であり、
R4は置換されていないフェニルであり、
R6は、水素であり、
R7は、-W-Yであり、
Wは、1,2,4-トリアゾリレンであり、
Yは、ピリジン-2-イルである]で表される化合物、又は前記化合物の塩、特に医薬的に許容できる塩、互変異体又は立体異性体、前記互変異体又は立体異性体の塩、特に医薬的に許容できる塩に関する。
[式中、環B及びそれが融合されるイミダゾールは、下記基:
R1は、水素、1-4C-アルキル、ハロゲン、アミノ、-SR2、トリフルオロメチル、シアノ、3-7C-シクロアルキル、2-4C-アルケニル、2-4C-アルキニル、1-4C-アルコキシ、3-7C-シクロアルコキシ、モノ-又はジ-1-4C-アルキルアミノ、モノ-又はジ-1-4C-アルキルアミノカルボニル、-C(NH)NH2、-C(O)NH2又は-C(O)OR10であり、
R2は、水素、1-4C-アルキル又は3-7C-シクロアルキルであり、
R3は、水素、1-4C-アルキル又はハロゲンであり、
R5は、1-4C-アルキル、ハロゲン又は1-4C-アルコキシであり、
R6は、水素又はメチルであり、
R7は、-W-Yであり、
Wは、トリアゾリレン、ピラゾリレン、オキサジアゾリレン又はイミダゾリレンであり、それらの個々は任意には、R8により置換され、
R8は、1-4C-アルキル又は3-7C-シクロアルキルであり、
R9は、1-4C-アルキル、1-4C-アルコキシ又はハロゲンであり、
R10は、水素又は1-4C-アルキルである]で表される化合物、又は前記化合物の塩、特に医薬的に許容できる塩、互変異体又は立体異性体、前記互変異体又は立体異性体の塩、特に医薬的に許容できる塩に関する。
[式中、環B及びそれが融合されるイミダゾールは、下記基:
R1は、水素、1-4C-アルキル、ハロゲン、アミノ、-SR2、トリフルオロメチル、シアノ、3-7C-シクロアルキル、2-4C-アルケニル、2-4C-アルキニル、1-4C-アルコキシ、3-7C-シクロアルコキシ、モノ-又はジ-1-4C-アルキルアミノ、モノ-又はジ-1-4C-アルキルアミノカルボニル、-C(NH)NH2、-C(O)NH2又は-C(O)OR10であり、
R3は、水素、1-4C-アルキル又はハロゲンであり、
R4は、R5により置換されるフェニル、置換されていないフェニル、チエニル、ピリジニル、オキサゾリル、又はチアゾリルであり、
R5は、1-4C-アルキル、ハロゲン又は1-4C-アルコキシであり、
R6は、水素又はメチルであり、
R7は、-W-Yであり、
Wは、1,2,4-トリアゾリレン、ピラゾリレン、1,2,4-オキサジアゾリレン又はイミダゾリレンであり、
R9は、1-4C-アルキル、1-4C-アルコキシ又はハロゲンであり、
R10は、水素又は1-4C-アルキルである]で表される化合物、又は前記化合物の塩、特に医薬的に許容できる塩、互変異体又は立体異性体、前記互変異体又は立体異性体の塩、特に医薬的に許容できる塩に関する。
[式中、環B及びそれが融合されるイミダゾールは、下記基:
R1は、水素、1-4C-アルキル、ハロゲン、-SR2、アミノ、トリフルオロメチル、シアノ、2-4C-アルケニル、2-4C-アルキニル、1-4C-アルコキシ、モノ-又はジ-1-4C-アルキルアミノ、モノ-又はジ-1-4Cアルキルアミノカルボニル、-C(NH)NH2, -C(O)NH2又は-C(O)OR10であり、
R2は、1-4C-アルキルであり、
R3は、水素又はハロゲンであり、
R6は、水素であり、
R7は、-W-Yであり、
Wは、1,2,4-トリアゾリレン、ピラゾリレン又は1,2,4-オキサジアゾリレンであり、
R9は、1-4C-アルキル、1-4C-アルコキシ又はハロゲンであり、
R10は、水素又は1-4C-アルキルである]で表される化合物、又は前記化合物の塩、特に医薬的に許容できる塩、互変異体又は立体異性体、前記互変異体又は立体異性体の塩、特に医薬的に許容できる塩に関する。
[式中、環B及びそれが融合されるイミダゾールは、下記基:
R1は、水素、1-4C-アルキル、ハロゲン、アミノ、-SR2、トリフルオロメチル、シアノ、3-7C-シクロアルキル、2-4C-アルケニル、2-4C-アルキニル、1-4C-アルコキシ、3-7C-シクロアルコキシ、モノ-又はジ-1-4C-アルキルアミノ、モノ-又はジ-1-4C-アルキルアミノカルボニル、-C(NH)NH2、-C(O)NH2又は-C(O)OR10であり、
R2は、水素、1-4C-アルキル又は3-7C-シクロアルキルであり、
R3は、水素、1-4C-アルキル又はハロゲンであり、
R5は、1-4C-アルキル、ハロゲン又は1-4C-アルコキシであり、
R6は、水素又はメチルであり、
R7は、-W-Yであり、
Wは、トリアゾリレン、ピラゾリレン、オキサジアゾリレン又はイミダゾリレンであり、それらの個々は任意には、R8により置換され、
R8は、1-4C-アルキル又は3-7C-シクロアルキルであり、
R9は、1-4C-アルキル、1-4C-アルコキシ又はハロゲンであり、
R10は、水素又は1-4C-アルキルである]で表される化合物、又は前記化合物の塩、特に医薬的に許容できる塩、互変異体又は立体異性体、前記互変異体又は立体異性体の塩、特に医薬的に許容できる塩に関する。
[式中、環B及びそれが融合されるイミダゾールは、下記基:
R1は、水素、1-4C-アルキル、ハロゲン、アミノ、-SR2、トリフルオロメチル、シアノ、3-7C-シクロアルキル、2-4C-アルケニル、2-4C-アルキニル、1-4C-アルコキシ、3-7C-シクロアルコキシ、モノ-又はジ-1-4C-アルキルアミノ、モノ-又はジ-1-4C-アルキルアミノカルボニル、-C(NH)NH2、-C(O)NH2又は-C(O)OR10であり、
R2は、水素、1-4C-アルキル又は3-7C-シクロアルキルであり、
R3は、水素、1-4C-アルキル又はハロゲンであり、
R5は、1-4C-アルキル、ハロゲン又は1-4C-アルコキシであり、
R6は、水素又はメチルであり、
R7は、-W-Yであり、
Wは、1,2,4-トリアゾリレン、ピラゾリレン、1,2,4-オキサジアゾリレン又はイミダゾリレンであり、
R9は、1-4C-アルキル、1-4C-アルコキシ又はハロゲンであり、
R10は、水素又は1-4C-アルキルである]で表される化合物、又は前記化合物の塩、特に医薬的に許容できる塩、互変異体又は立体異性体、前記互変異体又は立体異性体の塩、特に医薬的に許容できる塩に関する。
[式中、環B及びそれが融合されるイミダゾールは、下記基:
R1は、水素、1-4C-アルキル、ハロゲン、-SR2、アミノ、トリフルオロメチル、シアノ、2-4C-アルケニル、2-4C-アルキニル、1-4C-アルコキシ、モノ-又はジ-1-4C-アルキルアミノ、モノ-又はジ-1-4C-アルキルアミノカルボニル、-C(NH)NH2、-C(O)NH2又は-C(O)OR10であり、
R2は、1-4C-アルキルであり、
R4は、R5により置換されるフェニル、置換されていないフェニル、チエニル、ピリジニル、オキサゾリル、又はチアゾリルであり、
R6は、水素であり、
R7は、-W-Yであり、
Wは、1,2,4-トリアゾリレン、ピラゾリレン、又は1,2,4-オキサジアゾリレンであり、
R9は、1-4C-アルキル、1-4C-アルコキシ又はハロゲンであり、
R10は、水素又は1-4C-アルキルである]で表される化合物、又は前記化合物の塩、特に医薬的に許容できる塩、互変異体又は立体異性体、前記互変異体又は立体異性体の塩、特に医薬的に許容できる塩に関する。
[式中、環B及びそれが融合されるイミダゾールは、下記基:
R1は、水素、1-4C-アルキル、ハロゲン、-SR2、アミノ、トリフルオロメチル、シアノ、1-4C-アルコキシ、-C(NH)NH2、-C(O)NH2又は-C(O)OR10であり、
R2は、1-4C-アルキルであり、
R3は、水素、又はハロゲンであり、
R4は、R5により置換されるフェニル、置換されていないフェニル、チエニル、ピリジニル、又はチアゾリルであり、
R5は、1-4C-アルキル、ハロゲン又は1-4C-アルコキシであり、
R7は、-W-Yであり、
Wは、1,2,4-トリアゾリレン、1,2,4-オキサジアゾリレン又はピラゾリレンであり、
Yは、ピリジン-2-イル、 又はピラジン-2-イルであり、それらの個々は任意にはR9により置換され、
R9は、1-4C-アルキル、1-4C-アルコキシ又はハロゲンであり、
R10は、水素又は1-4C-アルキルである]で表される化合物、又は前記化合物の塩、特に医薬的に許容できる塩、互変異体又は立体異性体、前記互変異体又は立体異性体の塩、特に医薬的に許容できる塩に関する。
[式中、環B及びそれが融合されるイミダゾールは、下記基:
R1は、水素、メチル、ハロゲン、-SR2、トリフルオロメチル、シアノ、メトキシ、-C(NH)NH2、-C(O)NH2又は-C(O)OR10であり、
R2は、1-4C-アルキルであり、
R3は、水素、又はハロゲンであり、
R4は、置換されていないフェニルであり、
R6は、水素であり、
Wは、1,2,4-トリアゾリレンであり、
Yは、任意にはR9により置換されるピリジン-2-イルであり、
R9は、1-4C-アルキル、1-4C-アルコキシ又はハロゲンであり、
R10は、水素又は1-4C-アルキルである]で表される化合物、又は前記化合物の塩、特に医薬的に許容できる塩、互変異体又は立体異性体、前記互変異体又は立体異性体の塩、特に医薬的に許容できる塩に関する。
[式中、環B及びそれが融合されるイミダゾールは、下記基:
R1は、水素、メチル、ハロゲン、-SR2、トリフルオロメチル、シアノ、メトキシ、-C(NH)NH2、-C(O)NH2又は-C(O)OR10であり、
R2は、1-4C-アルキルであり、
R3は、水素であり、
R4は、置換されていないフェニルであり、
R6は、水素であり、
R7は、-W-Yであり、
Yは、ピリジン-2-イルであり、
R10は、水素又は1-4C-アルキルである]で表される化合物、又は前記化合物の塩、特に医薬的に許容できる塩、互変異体又は立体異性体、前記互変異体又は立体異性体の塩、特に医薬的に許容できる塩に関する。
塩は、水不溶性及び特に水溶性塩を包含する。
本発明はさらに、比率に関係なく、上記立体異性体、例えばラセミ体のすべての混合物を包含する。
さらに、生物学的系において式(I)の化合物又はその塩に転換される、式(I)の化合物及びその塩の誘導体(生物前駆体又はプロドラッグ)は、本発明により保護される。前記生物学的系は、哺乳類生物、特にヒト対象である。生物前駆体は例えば、代謝工程により、式(I)の化合物又はその塩に転換される。
下記に記載のような請求項1〜5記載の化合物の合成のために使用される中間体、及び請求項1〜5記載の化合物の合成のためへのそれらの使用は、本発明の1つのさらなる観点である。
反応スキーム1に示されるように、式(I)(式中、環B及びそれが融合されるイミダゾール、R4及びR7は、上記意味を有し、そしてR6は水素又は1−4C−アルキルである)の化合物は、式(II)(式中、R7は上記意味を有する)のピペリジン誘導体による、式(III )(式中、Rは意味−C(O)R6を有する)の対応する化合物の還元性アミノ化反応により得られる。還元性アミノ化は、適切な溶媒、例えばジメチルホルムアミド(DMF)又はメタノール、又はメタノール及びDMFの混合物中、NaBH(OAc)3 又は NaBH3CNの使用により、標準方法に従って実施され得る。
請求項1〜5記載の化合物の合成のためへの式(II)の化合物の使用は、本発明の1つの観点である。
式(III )(式中、Rは-CH(R6)OHであり、そしてR6は水素又は1−4C−アルキルである)の化合物は、NaBH4又はLiAlH4による還元により、当業者に知られている方法により、式(III )(式中、Rは-C(O)R6である)の対応する化合物から得られる。
式(VII )、(VIII)、(IX)及び(Xa)の化合物は、市販されているか、又は当業者に知られている方法により、市販の化合物から調製され得る。
式(III )の化合物への他の合成路は、反応スキーム2に記載されている。
式(XII)(式中、環B、及びそれが融合されるイミダゾール、及びR4は上記に言及される意味を有し、そしてRは-C(O)O(1-4C-アルキル)、-C(O)R6、-CH(R6)OH又は-CH2R6を有し、そしてR6は水素又は1−4C-アルキルであり、そしてX2はCl、Br又はIである)の化合物は、式(XI)の対応する化合物と、例えばN−ブロモスクシンイミド(NBS)又はN−ヨードスクシンイミド(NIS)とのハロゲン化反応により得られる。
式(XV)(式中、Rは、Rは-C(O)O(1-4C-アルキル)、-C(O)R6、-CH(R6)OH又は-CH2R6を有し、そしてR6は水素又は1−4C-アルキルであり、そしてX4はメシレート又はトシレートである)の化合物は、適切な試薬、例えばスルホニルクロリド(但し、それだけには限定されない)による処理により、式(XVII)の対応する化合物により調製され得る。
式(XVI)又は(XVII)の化合物は、市販されているか、又は当業者に知られている方法により、市販の化合物から調製され得る。
任意には、式(I)の化合物類は、それらの塩に転換され得るか、又は任意には、式(I)の化合物の塩は遊離化合物に転換され得る。対応する方法は、当業者に通例である。
次の例は、本発明を、制限しないでより詳細に例示する。その調製が明確には、記載されていない、本発明の追加の化合物は、類似する手段で調製され得る。
実験のセクション内の用語“〜によれば”とは、言及される方法が、“〜に類似して”使用される態様で使用される。
段階−1:ピリジン−2−カルボヒドラゾンアミド:
エタノール(50ml)中、ピリジン−2−カルボニトリル20g(192mM)、ヒドラジン水和物(3当量)の溶液を、室温で18時間、撹拌する。次に、反応塊状物を水により希釈し、酢酸エチルにより抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮し、所望する化合物を得る。
1H NMR (300MHZ, CDCI3): δ 8.53 (d, 1 H, J=8 & 2.3 Hz), 8.02 (d, 1 H, J=7.8& 2.1 Hz), 7.72 (t, 1 H, J=8.2 & 2Hz ), 7.29 (t, 1 H, J=8.4 & 2.1 Hz), 5.42 (bs, 2H), 4.60 (bs, 2H)。
ジクロロメタン(300ml)中、1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−カルボン酸37g(167mM)の溶液に、カルボニルジイミダゾール(1当量)を、30分間にわたって少しずつ添加する。次に、ピリジン−2−カルボヒドラゾンアミドを反応混合物に添加し、そして室温で3時間、撹拌する。ジクロロメタンを蒸発し、そして次に、反応塊状物を水において30分間、撹拌し、沈殿した固形物を濾過し、そして乾燥し、所望する化合物を得る。
1H NMR (300MHZ, CDCI3): δ10.75 (s, 1 H), 8.56 (d, 1 H, J=4.5Hz), 8.10 (d, 1 H, J=8.3Hz), 7.75 (dt, 1 H, J=8.2 & 1.3Hz), 7.34 (dt, 1 H, J=7.9 & 1.5Hz), 4.18 (bs, 2H), 3.46 (s, 1 H), 2.88 (t, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.72 (m, 4H), 1.47 (s, 9H)。
段階IIで得られるtert-ブチル 4-({(2Z)-2-[アミノ (ピリジン-2-イル) メチリデン] ヒドラジニル} カルボニル) ピペリジン-1 -カルボキシレート45g(129mM)を、窒素雰囲気下で1時間、220℃で溶融する。次に、反応を150度に冷却し、そして固形物が溶解されるまで、エタノールを添加する。次に、エタノールを蒸発し、所望する化合物を得る。
1H NMR (30OMHZ, DMSO): δ 9.11 (s, 1 H), 8.74 (dd, 1 H, J= 4.8 & 1.3 Hz), 8.17
(dt,2H, J=8.2 & 2.1 Hz ), 7.66 (dt, 1 H, J=8.0 & 1.3 Hz), 3.34 (m, 2H), 3.18 (m,
1 H), 3.06 (m, 2H), 2.20 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 1.28 (s, 9H)。
メタノール50ml中、tert-ブチル4-[5-(ピリジン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]ピペリジン-1- カルボキシレート39g(111mM)の溶液に、ジオキサン中、HClの溶液100mlを添加し、そして室温で3時間、撹拌する。次に、沈殿した固形物を濾過し、そして冷アセトニトリルにより洗浄し、2-[3-(ピペリジン-4-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル] ピリジンジヒドロクロリドを、白色固形物として得る。
中間体Aに従って調製される。
中間体C:2-メチル-6- [3-(ピペリジン-4-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル]ピリジン:
中間体Aに従って調製される。
中間体D:5-メチル-2- [3-(ピペリジン-4-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル]ピリジン:
中間体Aに従って調製される。
中間体Aに従って調製される。
中間体F:2-[3-(ピペリジン-4-イル)-1H-1, 2,4-トリアゾール-5-イル]ピリミジン:
中間体Aに従って調製される。
中間体G:4-[5-(1,3-チアゾール-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]ピペリジン:
中間体Aに従って調製される。
中間体Aに従って調製される。
中間体I:4-[5-(チオフェン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル] ピペリジン:
中間体Aに従って調製される。
段階−I: 1H-ピロール-2-カルボヒドラゾンアミド:
エタノール(20ml)中、1H−ピロール−2−カルボニトリル10g(108mM)及びナトリウムメトキシド(1当量)の溶液を、10分間、撹拌する。次に、ヒドラジン水和物(3当量)を添加し、そして得られる反応混合物を室温で18時間、撹拌する。次に、反応塊状物を水により希釈し、酢酸エチルにより抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮し、所望する化合物を得る。
段階II、III 、IVは、中間体Aに類似する。
中間体Aに従って調製される。
中間体L:2-[3-(ピペリジン-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]ピリジン:
中間体Lは中間体Aに従って調製される。
中間体M:4-(5-フェニル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン:
中間体Mは中間体Jに従って調製される。
段階1:1-[4-(ジメトキシメチル)フェニル]-2-フェニルエタノール:
THF(10ml)中、マグネシウム削りくず2.4g(0.1モル)及び2mlの1−ブロモ−4−(ジメトキシメチル)ベンゼン(0.012モル)の混合物を、反応が開始するまで、窒素雰囲気下で加熱する。続いて、30mlのTHFに溶解された追加の1−ブロモ−4−(ジメトキシメチル)ベンゼン14.71ml(0.088mモル)をゆっくり添加し、そして反応を1時間、還流し、グリニャール試薬の形成を完結する。100mlのTHF中、11.70mlのフェニルアセトアルデヒド(0.1モル)の溶液を添加し、0℃にし、そして添加の完結に基づいて、反応を2時間、還流する。その混合物を、飽和水性NH4Clに注ぎ、そして酢酸エチルにより抽出することにより、処理する。組合された有機層をブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして溶媒を減圧下で蒸発する。褐−黒色の油状生成物を、精製しないで次の段階のために使用する。
29.16g(0.183モル)の三酸化イオウピリジン複合体を、ジクロロメタン(540ml)、DMSO(140ml)及びトリエチルアミン(25.5ml)中、33gの1−[4−(ジメトキシメチル)フェニル]−2−フェニルエタノールの溶液に、10℃で少しずつ添加する。その混合物を室温にゆっくり暖め、そして2時間、撹拌する。水を添加し、そして有機相を分離し、1モル/lのHCl、5%w/wのチオ硫酸ナトリウム溶液及び飽和NaClにより3度、洗浄する。組合された有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして溶媒を乾燥する。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/EtOAc)上で精製する。
MS (M+1 ): 271
特徴的1H NMR (300MHz, dDMSO)シグナル: 8.1 ppm (d, 2H); 7.6 ppm (d, 2H); 5.4 ppm (s, 1 H), 4.3 (s, 2H)。
60mlの酢酸エチル及び60mlのクロロホルム中、3.0gの1-[4-(ジメトキシメチル)フェニル]-2-フェニルエタノン(0.011モル)の溶液を、加熱還流する。粉末化された臭化第二銅4.96g(0.022モル)を、窒素雰囲気下で少しずつ2時間にわたって添加する。還流を、緑色及び暗臭化第二銅が消えるまで、1時間、続け、次に反応混合物を室温に冷却し、そしてセライトを通して濾過する。溶媒を蒸発し、そして残渣をシリカゲル(n−ヘキサン/EtOAc)上で精製する。
MS (M+ -Br): 223
特徴的1H NMR (300MHz, dDMSO) シグナル: lO.Oppm (s, 1 H); 8.3 ppm (d, 2H); 8.0 ppm (d, 2H); 7.2 ppm (s, 1 H)。
4.6gの4-[ブロモ(フェニル)アセチル]ベンズアルデヒド及び1.64gのピリミジン−2−アミンを、140mlのDMFにおいて90℃で4時間、撹拌する。DMFを蒸発し、そして残渣を酢酸エチルにおいて一晩、懸濁し、濾過により集める。
MS (M+1 ): 300
特徴的1H NMR (400MHz, dDMSO) シグナル: 10ppm (s,1 H), 7.0 ppm (1 H)。
0.14mlのトリエチルアミンを、10mlのメタノール中、156mgの4-(3-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-2-イル) ベンズアルデヒドの溶液に添加する。この溶液に、140mgの2−(5−ピペリジン−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ピリジン・2HCl(US4011218号又はWO2005100344号に記載される方法に従ってtert−ブチル4−(ヒドラジノカルボニル)ピペリジン−1−カルボキシレート及びピリジン−2−カルボニトリルから調製された中間体A)の溶液を添加し、続いて0.07mlの氷酢酸及び198mgのNaBH(OAc)3を添加する。得られる混合物を室温で撹拌する。2、4及び20時間後、198mgのNaBH(OAc)3の3追加部分を添加する。24時間後、溶媒を蒸発により除去し、そして残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー処理(ジクロロメタン/メタノール)により精製する。
MS (M+1 ): 513
特徴的1H NMR (400MHz, dDMSO) シグナル: 8.6ppm (1 H); 7ppm (1 H); 3.5ppm (s, 2H)。
例2を、段階4におけるピリジン−2−アミンを用いることにより、例1に従っての態様で調製する。
MS (M+1 ): 512
特徴的1H NMR (400MHz, dDMSO) シグナル: 8.7 ppm (1 H); 6.9 ppm (1 H); 3.5ppm (s, 2H)。
例3を、段階4における1,2,4−トリアジン−3−アミンを用いることにより、例1に従っての態様で調製する。
MS (M+1 ): 514
特徴的1H NMR (400MHz, dDMSO)シグナル: 8.0 ppm (1 H); 7.9 ppm (1 H); 3.5 ppm (s, 2H)。
この例は、最後の段階における市販の2−(5−ピペリジン−4−イル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ピラジンを用いることにより、1に類似する態様で調製される。
分析データ:MS(M+1):515
特徴的1H NMR (400Hz, dDMSO) シグナル: 9.2 ppm (s, 1 H); 7.1 ppm (dd, 1 H); 3.5 ppm (s, 2H)。
この例は、最初の段階における2−アミノニコチノニトリルを用いることにより、例12に従っての態様で調製される。
MS (M+1 ): 537.23
1H NMR (CD3OD): δ 8.675(dd, J = 7.2 Hz, 1.2 Hz, 1 H), 8.073(d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.945-7.87(m, 2H), 7.65(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.60-7.56(m, 2H), 7.49-7.46(m, 3H), 7.444-7.419 (m, 3H), 7.345 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.010 (t, 1 H), 3.75(s, 2H), 3.16- 3.12(m, 2H), 3.01 -2.91 (m, 1 H), 2.48-2.41 (m, 2H), 2.15-1.96(m, 3H)。
段階1:4-(6-ブロモ-3-フェニルイミダゾ[1 ,2-a]ピリジン-2-イル)ベンズアルデヒド:
3.3mモルの(2−ブロモ−2−フェニル−エタノイル)−ベンズアルデヒド及び1.2当量の5−ブロモ−ピリジン−2−イルアミンを、10mlのDMFに溶解する。その反応混合物を100℃で18時間、加熱する。その反応混合物を冷却し、そして水を添加する。次に、それを酢酸エチルにより抽出する。有機層を乾燥し、そして濃縮する。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望する化合物を得る。
MS (M+1 ): 377.27, 379.27.
1 H NMR (CDCl3): δ 9.950(s, 1 H), 8.1 (dd, J= 1.8Hz, 0.9Hz, 1 H), 7.86-7.76(m, 4H), 7.72(dd, J = 9.3Hz, 0.6Hz, 1 H), 7.6-7.54(m, 5H), 7.5 (dd, J = 9.3Hz, 1.8Hz, 1 H)。
15mlのメタノール中、4-(6-ブロモ-3-フェニルイミダゾ[1 ,2-a]ピリジン-2-イル)ベンズアルデヒド(0.795mM)の撹拌溶液に、NaBH4(1.5当量)を0℃で加熱し、そして反応を室温で1時間、撹拌する。反応を濃縮し、そして水により急冷する。沈殿した固形物を濾過し、そして乾燥し、所望する生成物を得る。
MS (M+1 ): 379.27, 381.27.
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.1 (dd, J = 1.8Hz, 0.6Hz, 1 H). 7.7-7.525(m, 8H), 7.5(dd, J = 8.4Hz, 1.8Hz, 1 H), 7.2 (d, J = 8.4Hz, 2H), 5.4 (bs, 1 H), 4.5 (s, 2H)。
15mlのジクロロメタン中、0.52mMの[4-(6-ブロモ-3-フェニルイミダゾ[1 ,2-a]ピリジン-2-イル)フェニル]メタノールの撹拌溶液に、0℃で塩化メタンスルホニル(1.1当量)、続いてトリエチルアミン(1.5当量)を添加する。その反応混合物を室温で3時間、撹拌する。反応を水により急冷し、そしてDCMにより抽出する。有機層を乾燥し、そして濃縮する。次に、それをさらに精製しないで、次の反応に取る。粗生成物を5mlのDMFに溶解する。この溶液に、2−(5−ピペリジン−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ピリジン*2HCl(1当量)及びトリエチルアミン(4当量)を添加する。反応混合物を80℃で3時間、加熱する。反応混合物を水により急冷し、そして酢酸エチルにより抽出する。有機層を乾燥し、そして濃縮する。得られる粗生成物をペンタンと共に粉砕し、所望する化合物を得る。
1H NMR (DMSO-d6): δ 14.2-14.0 (bs, 1 H), 8.7(d, J = 4.2Hz 1 H), 8.1 -7.9 (m, 3H), 7.7-7.5 (m, 8H), 7.4(dd, J = 9.3Hz, 1.8Hz, 2H), 7.2 (d, J = 8.4Hz, 2H), 3.5(s, 2H), 2.8 (d, 2H) 2.8-2.7(m, 1 H), 2.1 (t, 2H), 2.0 (t, 2H), 1.8(t, 2H)。
この化合物を、段階1における5−クロロピリジン−2−アミンを用いることにより、例6に従って調製する。
MS (M+1 ): 546.20,548.20.
1H NMR (CDCI3): δ 8.7(s, 1 H). 8.2 (d, J = 7.5Hz, 1 H), 8.0 (d, J = 1.2Hz, 1 H), 7.8 (t, J = 7.5Hz, 1 H), 7.6-7.5(m, 6H), 7.5(dd, J = 7.8Hz, 2.1 Hz, 2H), 7.2 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.3 (s, 1 H), 7.2 (dd, J = 9.3Hz, 1.8Hz, 1 H), 3.5 (s, 2H), 3.0-2.8 (m, 3H), 2.1-1.9 (m, 6H)。
この化合物を、段階1における3−メチルピリジン−2−アミンを用いることにより、例6に従って調製する。
MS (M+1 ): 526.27.
1H NMR (CDCI3): δ 8.7 (d, J = 3.3Hz, 1 H), 8.2(d, J = 7.8Hz, 1 H), 7.9-7.7(m, 2H), 2.2-1.9(m, 7H), 7.6(d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.5-7.5(m, 5H), 7.3(t, J = 5.7Hz, 1 H), 7.2(d, J = 8.1 Hz, 3H), 7.0(d, J = 6.9Hz, 1 H), 6.7(t, J = 6.9Hz, 1 H), 3.5(s, 2H), 3.0-2.8 (m, 2H), 2.7(s, 3H)。
段階1:4-[3-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1 ,2-a]ピリジン-2-イル]ベンズアルデヒド:
0.46g(1.5mM)の4−(3−ブロモイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)ベンズアルデヒド(Sundberg et al.; J. Heterocyclic Chem., 25, 129, 1988による記載のようにして調製される)を、5mlのトルエンに溶解する。この混合物に、4−フルオロフェニルボロン酸(1.5当量)、続いてテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(10重量%)、K2CO3(3当量)及びエタノール水混合物(4ml)を添加する。反応混合物を90℃で4〜6時間、加熱する。反応を室温に冷却し、そして20mlの水を添加し、そして反応混合物を酢酸エチルにより抽出する。有機層を乾燥し、そして濃縮する。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望する化合物を得る。
1H NMR(DMSO-d6): δ 9.9 (s, 1 H), 8.0(d, J = 6.9Hz,1 H), 7.85(d, J = 6.6Hz, 2H), 7.8(d, J = 8.4Hz, 2H), 7.45(d, J = 9.3Hz, 1 H), 7.6(m, 2H), 7.45(m, 2H), 7.35(m, 1 H),6.9(dt, J = 6.9Hz, 1.2Hz, 1 H)。
5mlのTHF中、0.1g(0.31mM)の4-[3-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1 ,2-a]ピリジン-2-イル]ベンズアルデヒドの溶液に、トリエチルアミン(2当量)を添加する。反応混合物を5分間、撹拌する。この溶液に、2−(5−ピペリジン−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ピペリジン*2HCl(1.5当量)、続いて酢酸(2.5当量)を添加する。反応混合物を10分間、撹拌する。この混合物に、NaBH(OAc)3(6当量)を40分間にわたって添加する。反応混合物を一晩、撹拌する。反応混合物をメタノールにより急冷し、そして濃縮する。得られる残渣をクロロホルムに取り、そして水により洗浄し、乾燥し、そして濃縮する。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望する化合物を得る。
1H NMR(CD3OD): δ 8.7 (d, 1 H), 8.1 (m, 2H), 7.9(dt, J = 1.8Hz, 7.8Hz, 1 H),7.6- 7.7(m, 3H), 7.2-7.5(m, 8H), 6.9(dt, J = 6.9Hz, 1.2Hz, 1 H), 3.9(s, 2H), 3.0(m, 1 H), 2.7(t, 2H), 2.1 (m, 4H), 2.0(m,2H)。
段階1:メチル 4-(フェニルアセチル)ベンゾエート:
33gのメチル−4−(1−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)ベンゾエート(Berk et al.; J. Org. Chem. 1988, 53, 5791により記載のようにして調製された)を、200mlのジクロロメタンに溶解する。その溶液を0〜10℃に冷却する。これに、DMSO(10当量)及びトリエチルアミン(1.5当量)、続いて1.5当量のピリジン−三酸化硫黄−複合体を添加する。反応を、RTで一晩、撹拌する。200mlの水を添加する。次に酢酸エチルを添加し、そして有機層を分離し、乾燥し、そして濃縮し、粗化合物を得る。それをカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望する化合物を得る。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.15(d, J = 8.4Hz, 2H), 8.06(d, J = 8.4Hz, 2H), 7.40- 7.19(m, 5H), 4.44(s, 2H), 3.87(s, 3H)。
メチル4−(フェニルアセチル)ベンゾエート(3.8g、14.9mM)を、300mlの酢酸エチル/クロロホルム混合物に溶解する。その反応混合物を還流し、そして臭化第二銅(2当量)を、窒素による一定のパージ下で2時間にわたって、少しずつ添加する。反応混合物をさらに4時間、還流する。反応混合物を冷却し、濾過し、そして蒸発する。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーにより精製する。
1H NMR (DMSO-d6 ) δ 8.18(d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.05(d, J = 7.5Hz, 2H), 7.6-7.3(m, 5H), 7.21 (s, 1 H), 3.87(s, 3H)。
0.7g(2.1mM)のメチル4−[ブロモ(フェニル)アセチル]ベンゾエート及び2−アミノチアゾール(2.5当量)を20mlのDMFにおいて90℃で6時間、撹拌する。DMFを蒸発し、そして粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製する。
MS (M+1): 335.27.
1H NMR (DMSO-d6): δ 7.9(d, J = 8.4Hz, 2H), 7.7(d, J = 4.5Hz,1 H), 7.6(d, J = 8.7Hz, 2H), 7.4-7.6(m, 5H), 7.3(d, J = 4.5Hz, 1 H), 3.8 (s, 3H)。
0.12g(0.36mM)のメチル 4-(5-フェニルイミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-6-イル)ベンゾエートを、8mlの無水THFに溶解する。これに、0℃で水素化リチウムアルミニウム(5当量)を添加する。反応混合物をRTにし、そして2時間、撹拌する。次に、それを硫酸ナトリウムの飽和溶液により急冷し、そして濾過する。濾液を蒸発し、そして酢酸エチルにより抽出する。有機層を乾燥し、そして濃縮し、所望する化合物を得る。
MS (M+1 ): 307.27.
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.7(d, J = 4.5Hz, 1 H), 7.5-7.4(m, 7H), 7.3(d, J = 4.5Hz, 1 H), 7.2(d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.2(t, J = 5.7Hz, 1 H), 4.5(d, J = 5.7Hz, 2H)。
5mlのジクロロメタン中、0.12g(0.39mM)の[4-(5-フェニルイミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-6-イル)フェニル]メタノールの撹拌溶液に、0℃で塩化メタンスルホニル(1.5当量)、続いてトリエチルアミン(2.5当量)を添加する。反応混合物を室温で3時間、撹拌する。反応を水により急冷し、そしてDCMにより抽出する。有機層を乾燥し、そして濃縮する。次に、それを、さらに精製しないで次の反応に取る。粗生成物を4mlのDMFに溶解する。これに、2−(5−ピペリジン−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ピリジン*2HCl(1.2当量)、NaHCO3を添加する。反応混合物をRTで12時間、撹拌し、そして次に80℃で3時間、加熱する。反応混合物を水により急冷し、そして酢酸エチルにより抽出する。有機層を乾燥し、そして濃縮する。得られる粗生成物を、エーテル性HClの添加により、そのHCl塩に転換する。得られる固形物を、アセトン/メタノールにより洗浄し、所望する化合物を得る。
1H NMR (D2O): δ 8.7(d, J = 5.7Hz, 1 H), 8.5(t, J = 8.1 Hz, 1 H), 8.4(d, J = 7.8Hz, 1 H), 8.0-7.9(m, 1 H), 7.8(d, J = 4.5Hz, 1 H), 4.3(s, 2H), 3.6(br d, J = 12Hz, 2H), 7.6-7.40(m, 10H), 3.4-3.2(m, 1 H), 3.2-3.1 (m, 2H), 2.1 -1.9(m, 2H), 2.3(br d, J = 12.6, 2H)。
段階1:メチル 4-(5-フェニルイミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾール-6-イル)ベンゾエート:
0.7g(2.1mM)のメチル4−[ブロモ(フェニル)アセチル]ベンゾエート(例10下に記載のようにして調製された)及び2−アミノチアジアゾール(2当量)を、15mlのDMFにおいて90℃で6時間、撹拌する。DMFを蒸発し、そして残渣を酢酸エチルに一晩、懸濁する。所望する生成物を、濾過により集める。
MS (M+1 ): 336.20.
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.2(s, 1 H), 7.91 (d, 2H, J = 7.2Hz), 7.7(d, 2H, J = 6.9 Hz), 7.5-7.4(m, 5H), 3.8(s, 3H)。
メチル 4-(5-フェニルイミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾール-6-イル)ベンゾエート(0.25g、0.77mM)を、25mlのDCMに溶解する。これに、DIBAL(5当量)をRTで添加する。反応混合物を20分間、撹拌する。反応混合物をDCMにより希釈し、そして有機層を水により洗浄する。有機層を乾燥し、そして濃縮し、所望する化合物を白色固形物として得る。
MS (M+1 ): 308.20.
1HNMR(CD3OD): δ 9.02(s, 1 H), 7.58-7.50(m, 4H), 7.43 -7.38(m, 3H), 7.32(d, 2H, J = 9Hz), 4.6(s, 2H)。
段階3:5-フェニル-6-(4-{[4-(5-ピリジン-2-イル-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1 - イル]メチル}フェニル)イミダゾ[2,1 -b][1 ,3,4]チアジアゾール:
15mlのジクロロメタン中、0.21g(0.684mM)の[4-(5-フェニルイミダゾ[2,1 -b][1 ,3,4]チアジアゾール-6-イル)フェニル]メタノールの撹拌溶液に、0℃で塩化メタンスルホニル(1.5当量)、続いてトリエチルアミン(2.0当量)を添加する。反応混合物を室温で3時間、撹拌する。反応を濃縮する。次に、それを、さらに精製しないで次の反応に取る。粗生成物を10mlのDMFに溶解する。これに、2−(5−ピペリジン−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ピリジン*2HCl(2.5当量)、トリエチルアミン(3当量)を添加する。反応混合物を80℃で8時間、加熱する。反応混合物を水により急冷し、そして酢酸エチルにより抽出する。有機層を乾燥し、そして濃縮する。粗生成物を、ccにより精製し、所望する化合物を得る。
1HNMR(CDCI3): δ 8.67(d, 1 H, J = 4.2Hz), 8.5(s, 1 H), 8.1 (d, 1 H, J = 7.8Hz), 7.8(dt, 1 H, J =7.8, 8.1 Hz), 7.66-7.62(m, 4H), 7.4-7.2(m, 6H), 3.59 (s, 2H), 3.0(d, 2H), 2.9(t, 1 H), 2.1-1.9(m, 6H)。
段階1:4-(6-ブロモ-3-フェニルイミダゾ[1 ,2-a]ピリミジン-2-イル)ベンズアルデヒド:
0.15g(0.5mM)の4−[ブロモ(フェニル)アセチル]ベンズアルデヒド及び2.0当量の5−ブロモピリミジン−2−アミンを、6mlのDMFに溶解する。反応混合物を、90℃で一晩、加熱する。反応混合物を冷却し、そして水を添加する。次に、それを酢酸エチルにより抽出する。有機層を乾燥し、そして濃縮する。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーにより精製し、所望する化合物を得る。
MS (M+1 ): 378.27, 380.27.
1H NMR(DMSO-d6): δ 10.0 (s, 1 H), 8.7 (d, 1 H, J = 2.4Hz), 8.6(d, 1 H, J = 2.4Hz), 7.9(d, 2H, J = 8.7Hz), 7.8(d, 2H, J = 8.4Hz), 7.5-7.6 (m, 5H)。
3mlのTHF中、0.044g(0.116mM)の4-(6-ブロモ-3-フェニルイミダゾ[1 ,2-a]ピリミジン-2-イル)ベンズアルデヒドの溶液に、トリエチルアミン(2当量)を添加する。反応混合物を5分間、撹拌する。この溶液に、2−(5−ピペリジン−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ピペリジン*2HCl(1.5当量)、続いて酢酸(2.5当量)を添加する。反応混合物を10分間、撹拌する。この混合物に、NaBH(OAc)3(6当量)を40分間にわたって添加する。反応混合物を一晩、撹拌する。反応混合物をメタノールにより急冷し、そして濃縮する。得られる残渣をクロロホルムに取り、そして水により洗浄し、乾燥し、そして濃縮する。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望する化合物を得る。
1H NMR(CDCI3): δ 8.63(d, 1 H, J = 4.8Hz), 8.61 (d, 1 H, J = 2.4Hz), 8.57(d, 1 H, J = 2.4Hz), 8.1 (d, 1 H, J = 7.8Hz), 7.9(t, 1 H, J = 7.5Hz, 1.9 Hz), 7.59-7.61 (m, 5H), 7.49-7.52 (m, 2H), 7.4(t, 1 H), 7.3(d, 2H, J = 8.4Hz), 3.7(s, 2H), 3.1 (d, 2H), 2.9(t, 1 H), 2.4(t, 2H), 2.1 (d, 2H), 2.0(t, 2H)。
例13は、例12に従って調製される。
MS (M+1 ): 542.20。
1H NMR(CD3OD): δ 8.64(d, 1 H, J = 4.2 Hz), 8.06(d, 1 H, J = 8.1 Hz), 7.91 (dt, 1 H, J = 7.8, 7.5Hz), 7.5-7.7 (m, 6H), 7.42-7.44 (m, 3H), 7.33(d, 2H, J = 8.1 Hz), 6.82(t, 1 H), 6.75 (d, 1 H, J = 7.5Hz), 4.06(s, 3H), 3.83(s, 2H), 3.1 (q, 2H), 3.03(m, 1 H), 2.57(t, 2H), 2.12(d, 2H), 2.02(t, 2H)。
例14は、例9に従って調製される。
MS (M+1 ): 530.20.
1H NMR(DMSO-d6): δ 8.7(s, 1 H), 8.07(d, J = 6.9Hz, 1 H), 8.0(d, J = 7.2Hz, 1 H), 8.0 (m, 1 H) 7.7-7.6(m, 2H), 7.5(d, J = 8.1 Hz,2H), 7.4-7.2(m, 7H), 6.9(t,1 H), 3.5(s,2H), 2.9(d, 2H), 2.6(m,1 H), 2.1 (t, 2H), 1.9(d, 2H), 1.8(t, 2H)。
例15は、段階1における4−メトキシフェニルボロン酸を用いることにより例9に従って調製される。
MS (M+1 ): 542.27.
1H NMR(CD3OD): δ 8.7 (d, 1 H), 8.1 (m, 2H), 7.9(dt, J = 1.8Hz, 7.8Hz, 1 H), 7.6- 7.7(m, 3H), 7.2-7.5(m, 8H),6.9(dt, J = 6.9Hz, 1.2Hz, 1 H), 4.1 (s, 2H),3.9(s, 3H), 3(m, 1 H), 2.7(t, 2H), 2.1 (m, 4H), 2.0(m, 2H)。
段階1:4-(3-ピリジン-4-イルイミダゾ[1 ,2-a]ピリジン-2-イル)ベンズアルデヒド:
0.2g(0.9mM)の4−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イルベンズアルデヒド(Sundberg et al.; J. Heterocyclic Chem., 25, 129, 1988により記載のようにして調製された)を、5mlのジオキサンに溶解する。これに、CsCO3(1.1当量)、酢酸パラジウム(8モル%)、トリフェニルホスフィン(16モル%)、トリエチルアミン(2当量)及び4−ブロモ−ピリジン(1.4当量)を添加する。反応混合物を100℃で45分間、加熱する(マイクロ波)。反応混合物をRTに冷却し、DCMにより希釈する。有機層を水により洗浄し、乾燥し、そして濃縮する。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーにより精製し、所望する化合物を得る。
1H NMR(DMSO-d6): δ 10 (s, 1 H), 8.8(d, J = 4.2Hz, 2H), 8.3(d, J= 6.9Hz, 1 H), 7.9(d, J = 8.4Hz, 2H), 7.7(d, J=8.1 Hz, 2H), 7.6(d, J=5.7 Hz, 2H), 7.73(s, 1 H), 7.4(m, 1 H), 7(dt, J= 6.9Hz, 1.2Hz, 1 H)。
5mlのTHF中、0.05g(0.16mM)の4-(3-ピリジン-4-イルイミダゾ[1 ,2-a]ピリジン-2-イル)ベンズアルデヒドの溶液に、トリエチルアミン(2当量)を添加する。反応混合物を5分間、撹拌する。この溶液に、2−(5−ピペリジン−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ピペリジン*2HCl(1.5当量)、続いて酢酸(2.5当量)を添加する。反応混合物を10分間、撹拌する。この混合物に、NaBH(OAc)3(6当量)を40分間にわたって添加する。反応混合物を一晩、撹拌する。反応混合物をメタノールにより急冷し、そして濃縮する。得られる残渣をクロロホルムに取り、そして水により洗浄し、乾燥し、そして濃縮する。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望する化合物を得る。
1H NMR(CD3OD): δ 8.7 (d, J = 1.5Hz, 2H), 8.65 (d, J = 4.8Hz, 1 H), 8.1 (d, J = 6.9Hz, 1 H),8.1 (d , J = 7.8Hz, 1 H), 7.93(dd, J = 1.8Hz, J = 7.8Hz, 1 H), 7.9(s, 1 H), 7.7(d, J = 9Hz, 1 H), 7.3-7.7(m, 8H), 7.0(dt, J = 6.9Hz,1.2Hz, 1 H), 3.9(s, 2H), 3(m, 1 H), 2.7(t, 2H), 2.1 (m, 4H), 2(m, 2H)。
例17は、段階における2−チエニルボロン酸を用いることにより、例9に従って調製される。
MS (M+1 ): 518.20.
1H NMR(CD3OD): δ 8.65 (d, J = 4.2Hz, 1 H), 8.1 (t, J = 6.9Hz, 2H), 7.9(m, 1 H),7.8(dd J = 2.1 Hz, 4.5Hz, 1 H), 7.7(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.6(d, J = 9.3Hz, 1 H), 7.4(m, 4H), 7.3(m, 2H),7(dt, J = 6.9Hz, 1.2Hz, 1 H), 3.9(s, 2H),3(m,1 H), 2.7(t, 2H), 2.1 (m, 4H), 2(m,2H)。
段階1:1 -[4-(1 ,3-ジオキソラン-2-イル)フェニル]エタノン:
エーテル中、塩化メチルマグネシウムの撹拌溶液に、無水エーテル中、4−(1,3−ジオキソラン−2−イル)ベンゾニトリル(15g、85.6mM, 0.2当量)を、15分間にわたって添加する。反応混合物を一晩、撹拌する。反応混合物を0℃に冷却し、そして塩化アンモニウムの飽和溶液によりゆっくり急冷する。エーテルを添加し、そして分離された有機層を乾燥し、そして濃縮する。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望する化合物を白色固形物として得る。
1H NMR (CDCI3): δ 2.622(s, 3H), 4.165-4.04(m, 4H), 5.875(s, 1 H), 7.588(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.987(d, J = 8.4 Hz, 2H)。
5.5g(28.6mM)の1 -[4-(1 ,3-ジオキソラン-2-イル)フェニル]エタノンをアセトン水混合物(200ml)に溶解する。触媒量の4−メチルベンゼンスルホン酸を添加し、そして反応混合物を4時間、還流する。有機溶媒を蒸発し、そして粗生成物を酢酸エチルにより抽出する。有機層を乾燥し、濃縮し、粗生成物を得、これを酢酸エチル及びクロロホルムの混合物(100ml)に溶解する。反応混合物を還流する。これに、臭化第二銅(2当量)を、N2ガスをパージしながら少しずつ添加する。反応混合物を8時間、還流する。次に、それを濾過し、濃縮し、そして粗生成物を、ccにより精製し、所望する化合物を得る。
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.12(s, 1 H), 8.18(d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.06(d, J = 6.6Hz, 2H),5.09(s, 2H)。
4−(ブロモアセチル)ベンズアルデヒドを、アセトンに溶解する。それに、ピリミジン−2−アミン(1当量)を添加する。反応混合物を一晩、撹拌する。沈殿した固形物を濾過し、そして乾燥し、所望する化合物を白色固形物として得る。
MS (M+1 ): 224.13.
1H NMR (DMSO-d6): δ 10 (s, 1 H), 9(dd, J = 6.6Hz, 1.5Hz, 1 H), 8.57(dd, J = 2.1 Hz, 4.2Hz, 1 H), 8.5(s, 1 H), 8.3(d, J = 8.4Hz, 2H), 8.0(d, J = 8.4Hz, 2H), 7.1 (dd, J = 6.6Hz, 3.9Hz, 1 H)。
この化合物13は、Sundberg et al. (J. Heterocyclic Chem., 25, 129, 1988により報告される方法に従って調製される。
0.225g(0.74mM)の4-(3-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-2-イル)ベンズアルデヒドを、5mlのトルエンに溶解する。この混合物に、4−フルオロフェニルボロン酸(1.5当量)、続いてテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(10重量%)、K2CO3(3当量)及びエタノール水混合物(4ml)を添加する。反応混合物を90℃で4〜6時間、加熱する。反応を室温に冷却し、そして20mlの水を添加し、そして反応混合物を酢酸エチルにより抽出する。有機層を乾燥し、そして濃縮する。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望する化合物を得る。
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.07(s, 1H) ,8.89(dd, J = 2.1 Hz, 6.9Hz, 1 H), 8.68(dd, J = 1.8Hz, 4.2Hz, 1 H), 8.36(d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.08(d, J = 8.4Hz, 2H), 7.26(dd, J = 4.2Hz, 6.9Hz, 1 H)。
5mlのTHF中、0.23g(0.72mM)の4-[3-(4-フルオロフェニル)イミダゾ[1 ,2-a]ピリミジン-2-イル]ベンズアルデヒドの溶液に、トリエチルアミン(2当量)を添加する。反応混合物を5分間、撹拌する。この溶液に、2−(5−ピペリジン−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ピペリジン*2HCl(1.5当量)、続いて酢酸(2.5当量)を添加する。反応混合物を10分間、撹拌する。この混合物に、NaBH(OAc)3(6当量)を40分間にわたって添加する。反応混合物を一晩、撹拌する。反応混合物をメタノールにより急冷し、そして濃縮する。得られる残渣をクロロホルムに取り、そして水により洗浄し、乾燥し、そして濃縮する。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望する化合物を得る。
1H NMR(CD3OD): δ 8.7 (m, 2H), 8.5(d, 1 H), 8.1 (d, 1 H), 7.9(dt, J = 1.8Hz, 7.8Hz, 1 H),7.7-7.6(m, 3H), 7.2-7.5(m, 8H), 6.9(dt, J = 6.9Hz, 1.2Hz, 1 H), 3.9(s, 2H), 3(m,1 H), 2.7(t, 2H), 2.1 (m, 4H), 2.0(m, 2H)。
この例は、段階における4−メチルピリミジン−2−アミンを用いることにより、例12に従って調製される。
MS (M+1 ): 527.13.
1H NMR(CD3OD): δ 8.7 (s,1 H), 8.35(d, J = 6.9Hz ,1 H),8.1 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.6- 7.5(m, 6H), 7.5-7.4(m, 3H), 7.3(d, J = 7.8Hz, 2H),6.9(d, J = 6.9Hz, 1 H), 3.7(s, 2H), 3.1 (m, 2H), 2.9(m, 1 H), 2.6(s, 3H), 2.3(m, 2H), 2.1 -1.9(m, 4H)。
この例は、段階5における4−メトキシフェニルボロン酸を用いることにより、例18に従っての態様で調製される。
MS (M+1 ): 543.27.
1H NMR(CD3OD): δ 8.65 (d, J = 4.2Hz, 1 H), 8.61 (dd, J = 2.1 Hz, 4.2Hz, 1 H), 8.4(dd, J = 1.9Hz, 6.9Hz, 1 H), 8.05(d, J = 7.8Hz, 1 H), 7.92(t, 1 H), 7.73(d, J = 8.1 Hz, 2H)。
この例は、段階1における5−クロロピリミジン−2−アミンを用いることにより、例12に従っての態様で調製される。
MS (M+1 ): 547.20, 549.20.
1H NMR (CD3OD): δ 8.65(d, J = 3.6Hz, 1 H), 8.60(d, J = 2.4Hz, 1 H), 8.54(d, J = 2.4Hz, 1 H), 8.06(d, J = 7.8Hz 1 H), 7.97-7.89(m, 1 H), 7.70 (d, J = 8.4Hz, 2H) 7.65-7.57(m, 3H), 7.55-7.42(m, 5H), 4.20(s, 2H), 3.46(brd, J = 10.2Hz, 2H), 3.4- 3.35(m, 1 H), 3.1 -2.95(m, 2H), 2.28(brd, 2H), 2.2-2.0(m, 2H)。
この例は、第1段階における5−フルオロピリジン−2−アミンを用いることにより、例12に従っての態様で調製される。
MS (M+1 ): 530.27.
1H NMR (CD3OD): δ 8.65(brd, J = 4.2Hz, 1 H), 8.10-8.02 (m, 2H), 7.96-7.88(m, 1 H), 7.71 -7.55(m, 5H), 7.49-7.40(m, 5H), 7.40-7.32(m, 1 H), 7.24-7.12(m, 1 H) 4.08(s, 2H), 3.44-3.32(m, 2H), 3.15-3.05(m, 1 H), 3.00-2.8(m, 2H), 2.30-2.19(m, 2H), 2.19-2.00(m, 2H)。
この例は、第1段階における5−ヨードピリミジン−2−アミンを用いることにより、例12に従っての態様で調製される。
MS (M+1 ): 639.13.
1H NMR (CD3OD): δ 8.67 (d, J = 2.4Hz, 1 H), 8.64 (d, J = 4.5Hz, 1 H), 8.58 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 8.07 (d, J = 7.8Hz, 1 H), 7.91 (dt, J = 1.8,7.5Hz, 1 H), 7.68-7.57 (m, 5H), 7.51 -7.47 (m, 2H), 7.44 (t, 1 H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 3.8 (s, 2H), 3.11 (d,2H), 2.90 (m, 1 H), 2.42 (t, 2H), 2.15 (d, 2H), 1.96 (t, 2H)。
この例は、第1段階における4−メトキシ−2−アミンを用いることにより、例12に従っての態様で調製される。
MS (M+1 ): 543.13。
1H NMR (CD3OD): δ 8.64 (d, J = 4.5Hz, 1 H), 8.21 (d, J = 7.2Hz, 1 H), 8.07 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.89 (dt, J = 2.1 ,7.8Hz, 1 H), 7.59-7.52 (m, 5H), 7.49-7.44 (m, 3H), 7.28 (d, J = 8.4Hz, 2H), 6.54 (d, J = 7.2Hz, 1 H), 4.07 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 3.12 (d, 2H), 2.92 (m, 1 H), 2.44 (t, 2H), 2.14 (d, 2H),. 2.0 (t, 2H)。
この例は、第1段階における3−ブロモピリジン−2−アミンを用いることにより、例12に従っての態様で調製される。
MS (M+1 ): 590.07, 592.07.
1H NMR (CD3OD): δ 8.64(d, J = 4.5Hz, 1 H), 8.07 (d, J = 6.6Hz, 2H), 7.92 (dt, J =1.8Hz, 7.8Hz, 1 H), 7.65-7.54 (m, 6H), 7.48-7.42 (m, 3H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.81 (t, 1 H), 3.84 (s, 2H), 3.20 (d, 2H), 2.98 (m, 1 H), 2.57 (t, 2H), 2.14 (d, 2H),2.06 (t, 2H)。
この例は、第1段階における3−クロロピラジン−2−アミンを用いることにより、例12に従っての態様で調製される。
MS (M+1 ): 547.20, 549.20。
1H NMR (CD3OD): δ 8.64 (d, J = 4.8Hz, 1 H), 8.08 (t, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.92 (dt, J= 1.8, 7.8Hz, 1 H), 7.68 (t, 3H), 7.62-7.59 (m, 3H), 7.56-7.46 (m, 2H), 7.44-7.57 (m, 3H), 3.83 (s, 2H), 3.18 (d, 2H), 2.98 (m, 1 H), 2.58 (t, 2H), 2.16 (d, 2H), 2.01 (t,2H)。
この例は、第1段階における3−メトキシピラジン−2−アミンを用いることにより、例12に従っての態様で調製される。
MS (M+1 ): 543.07.
1H NMR (CD3OD): δ 8.26 (d, J = 3.9Hz, 1 H), 8.06 (d, J = 7.8Hz, 1 H), 7.90 (t, 1 H), 7.65 (d, J = 4.8Hz, 1 H), 7.55-7.53 (m, 5H), 7.45-7.38 (m, 4H), 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.16 (s, 3H), 3.59 (s, 2H), 3.0 (s, 2H), 2.85 (m, 1 H), 2.28 (t, 2H), 2.08 (d, 2H), 1.90(d, 2H)。
この例は、第1段階における4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−アミンを用いることにより、例12に従っての態様で調製される。
MS (M+1 ): 581 .13.
1H NMR (CD3OD): δ 8.73(d, J = 7.2Hz, 1 H), 8.65(br d, J = 3.6Hz, 1 H), 8.12- 8.05(m, 1 H), 7.97-7.89(m, 2H), 7.73-7.53(m, 5H), 7.49-7.38(m, 4H), 7.37-7.30 (m, 1 H) 3.86(s, 2H), 3.2-2.9(m, 3H), 2.7-2.5(m, 2H), 2.2-1.95(m, 4H)。
この例は、第1段階における2−アミノイソニコチノニトリルを用いることにより、例12に従っての態様で調製される。
MS (M+1 ): 537.23
1H NMR (CDCl3): δ 8.675(d, J = 6.5 Hz, 1 H), 8.177 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 8.019(d, J = 7.2 Hz, 1 H) 7.858 (t, J = 7.2Hz, 1 H) 7.664(d, J = 8.1 Hz, 2H) 7.608-7.457 (m, 5H) 7.36 (d, 8.1 Hz, 2 H) 7.285 (m, 3H), 6.907 (dd, J = 7.2 Hz, 1.5 Hz, 1 H), 3.714 (s, 2H), 3.185-2.155 (m, 9H)。
50mlのアセトン中、3.0gの3-フェニル-2-(4-{[4-(5-ピリジン-2-イル-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1 - イル]メチル}フェニル)イミダゾ[1 ,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル(例29に記載されるようにして調製される)を、0.714gのフマル酸の溶液を添加する。その反応混合物を、周囲温度で3日間、撹拌する。所望する化合物を、濾過により集め、そして乾燥する。
特徴的な 1 H NMR (dDMSO,300MHz)シグナル: 8.66 (d, 1 H); 8.43 (s, 1 H), 8.13 (d, 1 H), 8.01 (d, 1 H),7.93 (t, 1 H), 7.61 (m, 5H), 7.41 (t, 1 H), 7.33 (d, 2H), 7.16 (d, 1 H), 6.6 (2H)。
この例は、Bioorg. Med. Chem. Lett.; EN; 12; 3; 2002; 383 - 386に記載のようにして調製された、最後の段階における2−(5−ピペリジン−4−イル−ピラゾール−3−イル)ピリジンを用いることにより、1に類似する態様で調製される。
分析データMS (M+1 ): 510
特徴的1 H NMR (400Hz, dDMSO) シグナル: 8.4ppm (d, 1 H); 7.1 ppm (dd, 1 H)。
この例は、第1段階における6−クロロピリダジン−3−アミンを用いることにより、例12に従っての態様で調製される。
MS (M+1 ): 547.13。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.65 (d, 1 H), 8.278 (d, J = 9.6Hz, 1 H), 8.014 (d, J = 7.8Hz, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.59-7.51 (m, 7H), 7.41 (d, J = 9.3Hz, 3H), 7.3(d, J = 7.5Hz, 2H), 3.49 (s, 1 H), 2.86-2.73 (m, 3H), 2.07 (s, 2H) 1.97-1.76 (m, 5H)。
15mlのメタノール中、例31(0.2g、0.366mM)の懸濁液に、NaOCH3(10当量)を添加し、そしてその反応混合物を6時間、還流する。反応混合物を濃縮し、そして水により急冷する。得られる固形物を濾過し、そして乾燥し、所望する化合物を得る。
MS (M+1 ): 543.13.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.65(d, J = 4.2Hz, 1 H), 8.1 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.94-7.9 (m, 2H), 7.6-7.5(m, 4H), 7.5-7.4(m, 4H), 7.32(d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.9 (d, J = 9.6Hz, 1 H), 3.9 (s, 3H), 3.6(s, 2H), 3.04-3.0 (m, 2H) 2.88-2.87 (m, 1 H), 2.25- 2.18 (m, 2H), 2.07-1.88(m, 4H)。
5mlの無水DMSO中、ヒドロキシルアミン塩酸塩(10当量)の溶液に、KtBuO(10当量)を5℃で少しずつ添加する。これに、例5(0.15g、0.28mM)を添加する。反応を一晩、撹拌する。反応混合物を水により急冷し、そして得られるpptを濾過し、170mgの粗ヒドロキシアミジンを得る。これを、3mlの酢酸に溶解し、そして無水酢酸を添加する(0.1ml)。反応混合物をRTで一晩、撹拌する。反応混合物を濃縮し、そしてエーテルと共に粉砕し、アセチル化されたヒドロキシアミジンを得る。この粗生成物をメタノールに溶解し、そしてこれに、Pd/C 10%を添加し、そして反応混合物を水素雰囲気下で2時間、撹拌する。その後、粗生成物を、分離用HPLCにより精製し、所望する化合物を得る。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 8.75(d, J = 3.3Hz, 1 H), 8.50 (s, 1 H), 8.37(d, J = 6.9Hz, 1 H), 8.22(d, J = 6.6Hz, 1 H), 8.076(d, J = 7.8Hz, 1 H), 7.95-7.89 (m, 2H), 7.71 -7.50 (m, 5H), 7.44(t, 1 H), 7.35(d, J = 7.8Hz, 2H), 7.14(t, 1 H) 4.87(s, 2H), 3.24-3.23(d, 2H), 3.13-3.1 (d, 2H), 2.9(m, 1 H), 2.13-1 .96(m, 2H)。
この例は、段階5における3−エチニルボロン酸を用いることにより、例18に従って調製される。
MS (M+1 ): 519.13
1H NMR (CD3OD) δ: 8.7(d, J = 4.8Hz, 1 H), 8.6 (m, 1 H), 8.5(dd, J = 1.8,6.9Hz, 1 H), 8.1(d, J = 8.1Hz, 1 H), 7.9(m, 1 H), 7.7(m, 4H), 7.5 (m, 1H), 7.4 (d, J = 8.1Hz, 1 H), 7.2(dd, J = 1.5, 5.1Hz, 1 H), 7(m, 1 H), 3.8(s, 2 H), 3.2(m, 2H), 3(m, 1H), 2.5 (m, 2H), 2.2(m, 2 H), 2(m, 2H)。
この例は、段階5における2−チエニルボロン酸を用いることにより、例18に従って調製される。
MS (M+1 ): 519.13.
1H NMR(CD3OD): δ 8.7 (dd, J = 4.2, 2.1 Hz, 2H), 8.5 (dd, J = 1.8, 6.6Hz, 1 H), 8.1 (d, J = 8.1 , 1 H), 7.95 (m, 1 H), 7.8 (m, 3H), 7.5 (m, 3H), 7.4 (m, 2H), 7.1 (m, 1 H), 4.1 (s, 2H), 3.4 (m, 2H), 3.1 (m, 2H), 2.9 (m, 1 H), 2.3 (m, 2H), 2.1 (m, 2H)。
この例は、例18(最初の3段階)に従っての態様で調製される。最終2段階は、例16からの段階1及び2に従っての態様で行われる。
MS (M+1 ): 514.2。
1H NMR (CD3OD): δ 8.8-8.6 (m, 5H), 8.1 (d, J = 7.8Hz, 1 H), 7.9 (m, 1 H), 7.7 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.6 (m, 4H), 7.4 (m, 1 H), 7.2 (m, 1 H), 4.25 (s, 2H), 3.6 (m, 2H), 3.2 (m, 2H), 3.1 (m, 1 H), 2.3 (m, 2H), 2.2 (m, 2H)。
10mlのメタノール中、例26(0.1g、0.18mM)の溶液に、40mgのPd/C(10%)を添加する。この反応混合物を、窒素雰囲気下で一晩、RTで撹拌する。反応混合物をセライトを通して濾過し、そして濃縮する。次に、それをカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして洗浄し、所望する化合物を得る。
MS (M+1 ): 513.20.
1H NMR (CD3OD): δ 9.05 (d, J = 1.5Hz, 1 H), 8.64 (d, J = 3.9Hz, 1 H), 8.14 (dd, J = 4.8 Hz, 1.5 Hz, 1 H), 8.07 (d, J = 7.8Hz, 1 H), 7.94-7.87(m, 2H), 7.68 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.63 - 7.56 (m, 3H), 7.52-7.46(m, 3H), 7.38(d, J = 8.1 Hz, 2H), 3.81 (s, 2H),3.19(d, 2H), 2.98(m, 1 H), 2.51 (t, 2H), 2.21 -1.92(m, 4H)。
例29(0.1g、0.018mM)を、3mlの濃硫酸に溶解する。それを一晩、撹拌し、そして水により急冷し、そして20%(w/w)NaOH溶液により塩基性にする。沈殿した固形物を濾過し、そして乾燥する。次に、それをカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望する化合物を得る。
MS (M+1 ): 555.13.
1H NMR (CDCI3): δ 8.64(d, J=4.5 Hz, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 8.13 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 8.08(d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.94 (dd, J= 7.8Hz, 1.8Hz, 2H) 7.64-7.54(m, 5H) 7.50-7.42 (m, 3H) 7.38-7.36 (m, 3 H) 7.33 (s, 2H), 3.30 (bs, 2H), 3.18(d, 2H), 2.95(m, 1 H), 2.40(m, 2H), 2.15-1.93(m, 4H)。
この例は、段階5を除く、例18に従っての態様で調製され、ここで2−(トリブチルスタニル)−1,3−チアゾールを用いてのStillカップリングが、Suzukiカップリングの代わりに行われる。段階6は、例18に従ってである。
0.5g(1.65mM)の4−(3−ブロモイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)ベンズアルデヒドを、15mlの1,4−ジオキサンに溶解する。この溶液に、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム40%(200mg)を添加する。その反応混合物を100℃で10分間、加熱し、そして2−(トリブチルスタニル)−1,3−チアゾール(681mg、1.81mM)を添加する。反応を、同じ温度で5時間、加熱する(油浴又はマイクロ波)。反応を室温に冷却し、そして50mlの水を添加し、そして反応混合物を酢酸エチルにより抽出する。有機層を乾燥し、そして濃縮する。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望する生成物を得る。
MS (M+1 ): 307.20.
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.16 (s, 1 H), 9.72 (dd, J = 1.8, 6.9 Hz, 1 H), 8.7 (dd, J = 1.8, 4.2 Hz, 1 H), 8.08 (d, J = 3.3 Hz, 1 H), 8.06 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 3.3 Hz, 1 H), 7.35 (m, 1 H)。
段階6:2-(4-{[4-(5-ピリジン-2-イル-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1 -イル]メチル}フェニル)-3-(1 ,3- チアゾール-2-イル)イミダゾ[1 ,2-a]ピリミジン:
MS (M+1 ): 520.13
1H NMR (CD3OD): δ 9.93 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 8.72 (dd, J = 4.2, 2.1 Hz, 1 H), 8.63 (d, J = 4.2, 1 H), 8.092 (d, J = 8.1 , 1 H), 7.98 (d, J = 3.3Hz, 1 H), 7.92 (t, 1 H), 7.71 (d, J = 8.1 , 2H), 7.58 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 3.3, 1 H), 7.44 (t, 1 H), 7.26 (dd, J = 4.5, 7.2 Hz, 1 H) 3.92 (s, 2H), 3.21 (m, 2H), 3.18 (m, 1 H), 2.55 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 2.14 (m, 2H)。
この例は、例38に従っての態様で、例5から調製される。
MS (M+1 ): 555.13.
1H NMR (CD3OD): δ 8.63 (d, J = 5 Hz, 1 H), 8.19-8.13 (m, 2H), 8.07 (d, J = 7.8Hz, 1 H), 7.93-7.87 (m, 1 H), 7.65 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.62-7.56 (m, 3H), 7.51 -7.48 (m, 2H), 7.44-7.40 (m, 1 H), 7.29 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.01 (t, 1 H) 3.56 (s, 2H) 3.05- 2.98 (br d, 1 H), 2.91 -2.78 (m, 1 H), 2.23-2.11 (m, 2H), 2.070-1.950 (m, 3H), 1.950- 1.911 (m, 2H)。
この例は、段階1における2−フルオロフェニルボロン酸を用いて、例9に従って調製される。
MS (M+1 ): 531.13.
1H NMR(CD3OD): δ 8.64 (dd, J = 4.2, 1.2 Hz, 2H), 8.39 (dd, J =6.9, 2.1 Hz, 1 H), 8.01 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.93 (dt, J = 7.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.6-7.7 (m ,3H), 7.2-7.5 (m, 6H ), 7.02 (dd, J = 6.9, 1.2 Hz, 1 H), 3.65 (s, 2H), 3.18 (d, 2H), 2.9 (m, 1 H), 2.06 (t, 2H), 1.9 (d, 2H), 1.8 (d, 2H)。
段階1:4-イミダゾ[2,1 -b] チアゾール-6-イル-ベンズアルデヒド:
0.7g(2.1mM)の4−(2−ブロモ−アセチル)−ベンズアルデヒド及び2−アミノチアゾール(2当量)を、15mlのDMFにおいて90℃で6時間、撹拌する。DMFを蒸発し、そして残渣を酢酸エチルに一晩、懸濁する。所望する生成物を濾過により集める。
MS (M+1 ): 229.13
1H NMR (DMSO-d6): d 10.0 (s, 1 H), 8.51 (s, 1 H), 8.06 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.04(d, J = 4.5 Hz, 1 H), 7.9 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.40 (d, 1 J = 4.5 Hz, 1 H)。
4-イミダゾ[2,1 -b] チアゾール-6-イル-ベンズアルデヒド(3.8g、14.9mM)を、30mlの酢酸に溶解する。酢酸(15ml)中、臭素(1.1当量)の溶液を、反応混合物に添加する。反応混合物を室温で3時間、撹拌する。得られる固形物を濾液により集め、そして水(100ml)の再溶解し、そしてその溶液を水性アンモニアにより中和する。得られる固形物を濾過により集め、そして乾燥する。
MS (M+1 ): 307.13, 309.1
1H NMR (DMSO-d6): d 10.03(s, 1 H), 8.2 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.0 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.95 (d, J = 4.5 Hz, 1 H), 7.48 (d, J = 4.5 Hz, 1 H)。
4-(5-ブロモ-イミダゾ [2,1 -b] チアゾール-6-イル)-ベンズアルデヒド0.09g(0.37mM)を、5mlの1,4−ジオキサンに溶解し、そして0.5当量のPd(PPh3)4を添加し、続いて2−(トリブチルスタニル)−1,3−チアゾール(1.1当量)を添加し、そしてその反応混合物を24時間、加熱還流する。反応混合物を室温に冷却し、そして10mlの塩化メチレン及び15mlの水により希釈する。分離された有機層を水により洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥する。粗反応混合物を次の段階のために使用する。
MS(M+1):312.1
5mlのTHF中、0.1g(0.31mM)の4-(5-チアゾール-2-イル-イミダゾ [2,1 -b] チアゾール-6-イル)-ベンズアルデヒドの溶液に、トリエチルアミン(2当量)を添加する。反応混合物を5分間、撹拌する。この溶液に、2−(5−ピペリジン−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ピペリジン*2HCl(1.5当量)、続いて酢酸(2.5当量)を添加する。反応混合物を10分間、撹拌する。この混合物に、NaBH(OAc)3(6当量)を40分間にわたって添加する。反応混合物を一晩、撹拌する。反応混合物をメタノールにより急冷し、そして濃縮する。得られる残渣をクロロホルムに取り、そして水により洗浄し、乾燥し、そして濃縮する。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望する化合物を得る。
1H NMR(CD3OD): d 8.64 (s, 1 H), 8.55 (d, J = 4.5 Hz, 1 H), 8.08 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 9.92 (t, J = 9.3, 9.2 Hz, 1 H), 7.84 (d, J = 3.3 Hz, 1 H), 7.66 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.4 (d, J = 3.3Hz, 2H), 7.30 (d, J = 4.5 Hz, 1 H), 3.8 (s, 2H), 3.2 (d, 2H), 3.0 (m, 1 H), 2.5 (t, 2H), 2.14 (d, 2H), 2.00 (d, 2H)。
この例は、段階3における2−(トリブチルスタニル)−1,3−オキサゾールを用いることにより、例42に従って調製される。
MS (M+1 ): 509.13.
1H NMR (CD3OD): δ 8.62 (d, J = 4.5 Hz, 1 H), 8.41 (d, J = 4.5 Hz, 1 H), 8.07(d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.9 (m, 2H), 7.81 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.49-7.41 (m, 3H), 7.34 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 3.7 (s, 2H), 3.19( d, 2H), 3.0 (m, 1 H), 2.4 (t, 2H), 2.1 (d, 2H), 2.0 (d, 2H)。
例44は、例12に従って調製される。
MS (M+1 ) : 548.20
1H NMR(300 MHz, CD3OD): δ 8.64 (dd, J = 4.2, 1.2 Hz, 2H), 8.39 (dd, J =6.9, 2.1 Hz, 1 H), 8.01 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.93 (dt, J = 7.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.6-7.7 (m ,3H), 7.2-7.5 (m, 6H ), 7.02 (dd, J = 6.9, 1.2 Hz, 1 H), 3.65 (s, 2H), 3.18 (d, 2H), 2.9 (m, 1 H), 2.06 (t, 2H), 1.9 (d, 2H), 1.8 (d, 2H)。
例45は、例12に従って調製される。
MS (M+1 ): 533.13
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.67(d, J=3Hz, 1 H), 8.17(d, J=6Hz, 1 H), 7.9-7.2(m, 12H), 3.6(s, 2H), 3.1 -2.8(m, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.4-1.9(m, 6H)。
例46は、例12に従って調製される。
MS (M+1 ) : 532.13
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.651 (d, 1 H), 8.089 (d, J=7.8,Hz 1 H), 7.954 (t, J = 1.5 Hz 1 H), 7.523-7.456 (m, 7H), 7.377-7.217 (m, 4H), 3.760 (s, 2H), 3.082 (d, J=7.8Hz, 2H), 2.981 -2.943 (m, 1 H), 2.457 (s, 2H), 2.45 (s, 3H) 2.243-2.125 (m, 4H)。
例47は、例12に従って調製される。
MS (M+1 ): 565.07
1H NMR (300 MHz,CDCl3):- δ 8.672 (d, J = 3.9 Hz, 1 H), 8.163 (d, J =7.8Hz,1 H), 7.828 (t, J = 1.2 Hz 1 H), 7.637-7.561 (m, 4H), 7.448-7.338 (m, 4H), 7.288 (d,J=8.4Hz, 2H), 3.552 (s, 2H), 3.012 (d, J =11.1 Hz,2H), 2.873 (m, 1 H), 2.73 (s, 3H), 2.195-1.970 (m, 6H)。
例48は、例12に従って調製される。
MS (M+1 ): 587.05
1H NMR (300 MHz,CDCI3):- δ 8.683 (d, J = 4.5 Hz, 1 H), 8.177 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.852 (t, J = 1.5 Hz 1 H), 7.643 (s, 2H), 7.616 (s, 2H), 7.511-7.439 (m, 3H), 7.402-7.32 ( m, 3H), 3.637(s, 2H),3.065 (d, J =11.1 Hz, 1 H ), 2.928 (bs, 1 H), 2.243-2.067 (m, 6H)。
50mlのアセトン中、3.0gの3-フェニル-2-(4-{[4-(5-ピリジン-2-イル-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1 - イル]メチル}フェニル)イミダゾ[1 ,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル(例29に記載のようにして調製された)に、10mlのアセトン中、0.714gのマロン酸の溶液を滴下する。反応混合物を、周囲温度で18時間、撹拌する。所望する化合物を、濾過により集め、そして乾燥する。
例50は、例12に従って調製される。
MS (M+1 ): 526.13
1H NMR (300 MHz,CDCl3):- δ 8.65(bs, 1 H), 8.02 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 7.9 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 7.46-7.60 (m, 7H), 7.42 (s, 1 H), 7.22 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 3.45 (s, 2H), 2.9 (d, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.71-2.07 (m, 6H)。
例51は、例12に従って調製される。
MS (M+1 ): 547.07
1H NMR (300 MHz,CDCl3):- δ 8.67 (s, 1 H), 8.18 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 7.9-7.25 (m, 12H), 3.56 (s, 2H), 3.1 -2.8 (m, 3H), 2.3-1.9 (m, 6H), 1.43 (t, J=7.5 Hz, 3H), 0.9 (m, 2H)。
例52は、例12に従って調製される。
MS (M+1 ): 417.07
1H NMR (300 MHz,CDCl3):- δ 8.7(s, 1 H), 8.0-8.2(m, 4H), 7.8(m, 1 H), 7.5-7.7 (m, 4H), 7.2-7.4(m, 5H), 3.9(s, 2H), 3 - 3.3(m, 3H), 2-2.6(m, 6H)。
例53は、例12に従って調製される。
MS (M+1 ) : 527.13
1H NMR (300 MHz,CDCl3):- δ 8.6 (m, 1 H), 8.1 (m,1 H), 7.8-7.9(m,2H), 7.7(d, 2H), 7.6(d,2H), 7.3-7.5(m,6H), 6.9(d, 1 H), 3.9(s, 2H), 3.0-3.3 (m,3H), 2.5(s,3H), 2.0- 2.3(m,6H)。
例54は、例12に従って調製される。
MS (M+1 ) : 546.13
1H NMR (300 MHz,CDCl3):- δ 8.7 (d, J=4.5Hz, 1 H), 8.1 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.8-7.9 (m, 2H), 7.6-7.7(m, 3H), 7.5-7.6(m, 3H), 7.3-7.5(m, 5H), 6.7(d, 1 H), 3.9(s, 2H), 3.0-3.3(m, 3H), 2.1 -2.8(m, 6H)。
3mlのTHF中、0.094g(0.314mM)の4−(3−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)ベンズアルデヒドの溶液に、トリエチルアミン(2当量)を添加する。反応混合物を5分間、撹拌する。この溶液に、4−[3−(ピペリジン−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−ピリジン*2HCl(1.5当量)(中間体B)、続いて酢酸(2.5当量)を添加する。反応混合物を10分間、撹拌する。この混合物に、NaBH(OAc)3(6当量)を40分間にわたって添加する。反応混合物を一晩、撹拌する。反応混合物をメタノールにより急冷し、そして濃縮する。得られる残渣をクロロホルムに取り、そして水により洗浄し、乾燥し、そして濃縮する。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望する化合物を得る。
1H NMR (300 MHz,CDCI3):- δ 8.66 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 8.576 (s, 1 H), 8.28 (dd, J = 6.6,1.5 Hz 1 H), 7.98 (d, J = 6Hz, 2H), 7.65 (d, J=8.1 Hz 2H), 7.54 (d,J=6.3Hz, 3H), 7.457-7.431 ( m, 2H), 7.265-7.216 (m,2H),6.880-6.843 (m,1 H ) 3.57 (s, 2H), 2.97 (d, J = 10.8Hz, 3H) 2.182-2.094 (m, 2H),1.992-1.910 (m,4H)。
例56は、例55に従って調製される。
MS (M+1 ) : 518.0
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 8.63(d, J=6Hz, 2H), 7.88(d, J=4.5Hz, 2H), 7.70(d, J=4.5Hz, 1 H), 7.55-7.15(m, 11 H), 3.46(s, 2H), 3.0-2.7(m, 3H), 2.2-1.7(m, 6H)。
例57は、例55に従って調製される。
MS (M+1 ) : 537.13
1H NMR (300 MHz,CDCl3):- δ 8.69(dd, J=4.5 Hz, 1.2 Hz, 2H), 8.123 (s, 1 H), 8.011 (dd, J=7.2 Hz, 0.9 Hz, 1 H), 7.95 (dd, J=4.5 Hz, 1.5Hz, 2H), 7.63(d, J=8.1 Hz, 2H), 7.60-7.52(m, 2H), 7.46-7.4 (m, 2H), 7.30 (d, J=8.4 Hz, 2H) 6.90 (dd, J=6.9Hz, 1.5Hz, 1 H), 3.60(m, 3H), 2.44-1.91 (m, 7H)。
例58は、例55に従って調製される。
MS (M+1 ) : 512.07
1H NMR ((300 MHz,CDCl3):- δ 8.7 (d, 2H),8(m, 3H), 7.7(d, 1 H), 7.4−7.6 (m, 7H),7.1−7.3(m, 3H), 6.8(t, 1 H), 3.6(s,2H), 2.7−2.9(m,3H), 1.7−2.2(m,6H)。
例59は、例55に従って調製される。
MS (M+1 ) :537.13
1H NMR (300 MHz,CDCI3):- δ 8.7 (d, 2H), 8.2(d, 1 H), 8(d, 1 H), 7.2-7.7 (m, 10H), 6.8(t, 1 H), 3.5(s,2H), 2.8-3.1 (m,3H), 1.8-2.3(m,6H)。
例60は、例55に従って調製される。
MS (M+1 ) : 519.0
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 9.22 (s, 1 H), 8.65 (d, J=4.5Hz, 2H), 7.87 (d, J=4.5Hz, 2H), 7.6-7.3 (m, 7H), 7.26 (d, J=8.1 Hz, 2H), 3.47 (s, 2H), 2.95-2.75 (m, 3H), 2.15-1.7 (m, 6H)。
3mlのTHF中、0.150g(0.464mM)の2−(4−ホルミルフェニル)−3−フェニルイミダゾ [1,2−a]ピリジン−7−カルボニトリルの溶液に、トリエチルアミン(2当量)を添加する。反応混合物を5分間、撹拌する。この溶液に、2−メチル−4−[3−(ピペリジン−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−ピリジン・2HCl(1.5当量)(中間体C)、続いて酢酸(2.5当量)を添加する。反応混合物を10分間、撹拌する。この混合物に、NaBH(OAc)3(6当量)を40分間にわたって添加する。反応混合物を一晩、撹拌する。反応混合物をメタノールにより急冷し、そして濃縮する。得られる残渣をクロロホルムに取り、そして水により洗浄し、乾燥し、そして濃縮する。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望する化合物を得る。
1H NMR (300 MHz,CDCl3):- δ 8.15(s, 1 H),7.9(m, 2H), 7.7(m, 3H), 7.55 (m, 3H),7.45(m,2H), 7.3(d, J=8.1 Hz, 2H), 7.2(d, J=7.5Hz, 1 H),6.9(d, 1 H), 3.6(s,2H), 3(d,2H), 2.9(m,1 H), 2.5(s, 3H), 2-2.6(m,6H)。
例62は、例61に従って調製される。
MS (M+1 ) : 551.2
1H NMR (300 MHz,CDCl3):- δ 8.15(d, J=7.2Hz, 1 H),7.9(d, J=7.8Hz, 1 H), 7.7(m, 4H), 7.55 (m, 3H),7.45(m,2H), 7.3(d, J=8.1 Hz, 2H), 7.2(d, J=7.5Hz, 1 H),6.8(t, 1 H), 3.7(s,2H), 3.1 (m,2H), 2.9(m,1 H), 2.6(s, 3H), 2-2.6(m,6H)。
例63は、例61に従って調製される。
MS (M+1 ) : 527.2
1H NMR (300 MHz,CDCl3):- δ 8.237 (dd, J = 6.6,1.8 Hz, 1 H), 7.938 (d, J=7.5Hz, 1 H), 7.751 -7.668 (m, 3H), 7.598-7.525 (m, 3H), 7.47-7.439 (m, 2H), 7.30 (d,J=8.1 Hz, 2H), 7.193 ( d, J=7.5 Hz, 1 H), 6.835-6.799 (m,1 H) , 3.665 (s, 2H ) 3.088-2.938 (m, 3H), 2.583 (s, 3H), 2.351 (t, J=7.8 Hz,2H) , 2.121-2.025 (m,4H)。
例64は、例61に従って調製される。
MS (M+1 ) : 526.1
1H NMR (300 MHz,CDCl3):- δ 8 (m, 2H),7.6-7.8(m, 4H), 7.4-7.6(m, 5H), 7.1-7.4 (m, 4H), 6.7(t, 1 H), 3.6(s,2H), 2.8-3.1 (m,3H), 2.5(s,3H), 1.8-2.4(m,6H)。
例65は、例61に従って調製される。
MS (M+1 ) : 557.13
1H NMR (300 MHz,CDCl3):- δ 8 (d, J=7.8Hz, 1 H), 7.65-7.75(m, 3H), 7.49-7.57
(m, 4H), 7.4-7.48(m, 2H), 7.27-7.35(m,2H), 7.2(d, J=7.8Hz, 1 H),4.2(s,2H),3.7(s,2H), 2.8-3.2(m,3H), 2.6(s,3H), 2-2.3(m,4H)。
例66は、例61に従って調製される。
MS (M+1 ) : 532.07
1H NMR (300 MHz,CDCl3):- δ 7.94(d, J=7.5Hz, 1 H), 7.75-7.15(m, 13H), 6.81 (d, J=4.2Hz, 1 H), 3.52(s, 2H), 3.05-2.75(m, 3H), 2.58(s, 3H), 2.2-1.8(m, 6H)。
例67は、例61に従って調製される。
MS (M+1 ) : 533.13
1H NMR (300 MHz,CDCl3):- δ 8.54 (s, 1 H), 7.94 (d, J=7.5Hz, 1 H), 7.75-7.55 (m, 4H), 7.5-7.15 (m, 8H), 3.58 (s, 2H), 3.1 -2.8 (m, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.4-1.9 (m, 6H)。
例68は、例61に従って調製される。
MS (M+1 ) : 557.3
1H NMR (300 MHz,CDCl3):- δ 8 (m, 2H), 7.65−7.75(m,3H), 7.4−7.6(m, 5H), 7.1−7.3(m,3H), 6.4(d, 1 H), 4.1 (s,3H), 3.6(s, 2H), 2.8−3.1 (m,3H), 2.5(s, 3H), 1.9−2.4(m,6H)。
例69は、例61に従って調製される。
MS (M+1 ) : 541.13
1H NMR (300 MHz,CDCl3):- δ 7.85−7.95 (m, 2H), 7.55−7.75(m,5H), 7.4−7.5(m,3H), 7.3−7.4(m, 2H), 7.2(d,1 H), 6.9(d, 1 H), 3.7(s, 2H), 2.9−3.1 (m,3H), 2.6(s,3H), 2.5(s,3H), 2−2.3(m,6H)。
3mlのTHF中、0.110g(0.367mM)の4−(3−フェニルイミダゾ [1,2−a]ピリジン−2−イル)ベンズアルデヒドの溶液に、トリエチルアミン(2当量)を添加する。反応混合物を5分間、撹拌する。この溶液に、5−メチル−2−[3−(ピペリジン−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−ピリジン・2HCl(1.5当量)(中間体D)、続いて酢酸(2.5当量)を添加する。反応混合物を10分間、撹拌する。この混合物に、NaBH(OAc)3(6当量)を40分間にわたって添加する。反応混合物を一晩、撹拌する。反応混合物をメタノールにより急冷し、そして濃縮する。得られる残渣をクロロホルムに取り、そして水により洗浄し、乾燥し、そして濃縮する。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望する化合物を得る。
1H NMR (300 MHz,CDCI3):- δ 8.57-8.55 (q,1 H), 8.43 (bs, 1 H), 8.23 (dd, J=6.9, 1.8Hz, 1 H), 8.04 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.64-7.59(m, 1 H), 7.58-7.52 (m, 3H), 7.49-7.47 ( m, 2H), 7.30 (d, J =8.4Hz 2H), 6.83-6.79(q,1 H), 3.63 (s,2H), 3.06 (d,2H), 2.91 (bs,1 H), 2.39 (s, 3H), 2.72 (bs, 1 H), 2.10-1.87 (m, 4H)。
例71は、例70に従って調製される。
MS (M+1 ) : 551.2
1H NMR (300 MHz,CDCL3):- δ 8.5 (s, 1 H), 8.1 (d, J=6.9Hz, 1 H), 8 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.6−7.7(m, 4H), 7.5−7.6(m, 3H), 7.4−7.5(m, 2H), 7.3(m, 2H), 6.8(d, 1 H), 3.6(s, 2H), 2.8−3.1 (m, 3H), 2.4(s, 3H), 1.9−2.2(m, 6H)。
例72は、例70に従って調製される。
MS (M+1 ) : 551.27
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.50(bs, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 8.13 (dd, J=7.2Hz, 0.9Hz, 1 H), 7.92 (d, J=8.1 Hz,1 H), 7.75 (bs, 1 H), 7.67-7.53 (m, 7H), 7.28 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.17 (dd, J=7.2Hz, 1.8Hz, 1 H) 3.47- (s, 2H), 2.87-2.72(m, 3H), 2.11 -1.74(m, 6H)。
例73は、例70に従って調製される。
MS (M+1 ) : 532.07
1H NMR (300 MHz,CDCl3):- δ 8.47 (s, 1 H), 8.04 (d, J=7.8Hz, 1 H), 7.65-7.2(m, 12H), 6.81 (d, J=4.5Hz, 1 H), 3.58 (s, 2H), 3.1 -2.8 (m, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.3-1.9 (m, 6H)。
例74は、例70に従って調製される。
MS (M+1 ) : 533.07
1H NMR (300 MHz,CDCl3):- δ 8.53 (s, 1 H), 8.47 (s, 1 H), 8.04 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.68-7.25 (m, 11 H), 3.57 (s, 2H), 3.1-2.8 (m, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.3-1.9 (m, 6H)。
5mlのTHF中、0.230g(0.712mM)の2−(4−ホルミルフェニル)−3−フェニルイミダゾ [1,2−a]ピリジン−8−カルボニトリルの溶液に、トリエチルアミン(2当量)を添加する。反応混合物を5分間、撹拌する。この溶液に、5−クロロ−2−[3−(ピペリジン−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−ピリジン・2HCl(1.5当量)(中間体E)、続いて酢酸(2.5当量)を添加する。反応混合物を10分間、撹拌する。この混合物に、NaBH(OAc)3(6当量)を40分間にわたって添加する。反応混合物を一晩、撹拌する。反応混合物をメタノールにより急冷し、そして濃縮する。得られる残渣をクロロホルムに取り、そして水により洗浄し、乾燥し、そして濃縮する。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望する化合物を得る。
1H NMR (300 MHz,CDCI3):- δ 8.61 (bs,1 H), 8.11 (t, 2H), 7.78-7.58 (m, 2H), 7.71 - 7.7.43 (m, 6H), 7.28-7.17(m, 4 H), 6.85 (t, 1 H), 4.88 ( bs, 1 H), 3.55 (s,2H),2.97(,3H),2.21 -1.7(m,5H)。
例76は、例75に従って調製される。
MS (M+1 ): 547.07
1H NMR (300 MHz,CDCl3):- δ 8.612 (bs, 1 H), 8.55 (q, 1 H), 8.24 (dd, J = 2.1 Hz, 6.9HZ.1 H), 8.10 (d, J = 8.4Hz, 1 H), 7.75 (dd, J=2.1,8.4Hz, 1 H), 7.68 (d, J=8.1 Hz,2H), 7.58-7.52 (m,3H), 7.48-7.431 (m, 2H), 7.26-7.22 (m, 2 H),6.82 (q, 1 H),3.52 (s, 2H),2.98-2.86(m,3H),2.157-1.95 (m,6H)。
4mlのTHF中、0.130g(0.582mM)の2−(4−ホルミルフェニル)−3−フェニルイミダゾ [1,2−a]ピリジン−8−カルボニトリルの溶液に、トリエチルアミン(2当量)を添加する。反応混合物を5分間、撹拌する。この溶液に、2−[3−(ピペリジン−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−ピリミジン・2HCl(1.5当量)(中間体F)、続いて酢酸(2.5当量)を添加する。反応混合物を10分間、撹拌する。この混合物に、NaBH(OAc)3(6当量)を40分間にわたって添加する。反応混合物を一晩、撹拌する。反応混合物をメタノールにより急冷し、そして濃縮する。得られる残渣をクロロホルムに取り、そして水により洗浄し、乾燥し、そして濃縮する。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望する化合物を得る。
1H NMR (300 MHz,CDCl3):- δ 8.15(s, 1 H),7.9(m, 2H), 7.7(m, 3H), 7.55 (m, 3H),7.45(m,2H), 7.3(d, J=8.1 Hz, 2H), 7.2(d, J=7.5Hz, 1 H),6.9(d, 1 H), 3.6(s,2H), 3(d,2H), 2.9(m,1 H), 2.5(s, 3H), 2-2.6(m,6H)。
例78は、例77に従って調製される。
MS (M+1 ) : 538.2
1H NMR (300 MHz,CDCl3):- δ 8.92(d, J= 4.5 Hz, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 8.13 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 7.53-7.66 (m, 9H), 7.29 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.15-7.18 (dd, J= 1.5 Hz, 6.9 Hz, 2H), 3.49 (s, 2H), 2.85 (bs, 2H), 1.755-2.101 (m, 5H)。
例79は、例77に従って調製される。
MS (M+1 ) : 514.13
1H NMR (300 MHz,CDCl3):- δ 8.88 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 8.564 (s, 1 H), 8.24 (dd, J = 7.5,1.8 Hz 1 H), 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.611 -7.516 (m, 3H), 7.467-7.435 (m, 2H), 7.326 (m,1 H), 7.282-7.255 ( m, 2H), 6.835-6.799 (m,1 H), 3.604 (s, 2H), 3.01 (d, J = 11.1 Hz, 3H) 2.356-2.063 (m, 6H)。
例80は、例77に従って調製される。
MS (M+1 ) : 513.13
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.0 (s, 2H), 8(d,1 H), 7.4-7.7(m, 9H), 7.1-7.3(m, 3H), 6.9(t, 1 H), 3.5(s,2H), 2.6-3.2(m,3H), 1.7-2.3(m,6H)。
例81は、例77に従って調製される。
MS (M+1 ) : 519.07
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (d, J=4.2Hz, 2H), 7.7(d, J=4.5Hz, 1 H), 7.6- 7.18(m, 12H), 3.46(s, 2H), 2.88-2.63(m, 3H), 2.22-1.74(m, 6H)。
例82は、例77に従って調製される。
MS (M+1 ) : 520.13
1H NMR (300 MHz,CDCI3):- δ 8.90 (d, J=4.8Hz, 2H), 8.54 (s, 1 H), 7.65-7.25 (m,11 H), 3.58 (s, 2H), 3.1 -2.9 (m, 3H), 2.25-1.95 (m, 6H)。
例83は、例77に従って調製される。
MS (M+1 ) :528.2
1H NMR (300 MHz,CDCl3):- δ 9.0 (s, 1 H), 7.9(d, 1 H), 7.7(d, 2H), 7.3to7.6(m, 8H), 6.9(d, 1 H), 4.1 (s, 2H), 3.1 -3.4(m, 3H), 2.8(m, 3H), 2.5(s, 1 H), 2.2-2.4(m, 3H)。
7mlのTHF中、0.340g(1.137mM)の4−(3−フェニルイミダゾ [1,2−a]ピリミジン−2−イル)ベンズアルデヒドの溶液に、トリエチルアミン(2当量)を添加する。反応混合物を5分間、撹拌する。この溶液に、4−[5−(1,3−チアゾール−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−ピペリジン・2HCl(1.5当量)(中間体G)、続いて酢酸(2.5当量)を添加する。反応混合物を10分間、撹拌する。この混合物に、NaBH(OAc)3(6当量)を60分間にわたって添加する。反応混合物を一晩、撹拌する。反応混合物をメタノールにより急冷し、そして濃縮する。得られる残渣をクロロホルムに取り、そして水により洗浄し、乾燥し、そして濃縮する。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望する化合物を得る。
1H NMR (300 MHz,CDCl3):- δ 8.567(s, 1 H), 8.26 (d, J= 6Hz 1 H), 7.92 (d, J = 3 Hz 1 H), 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.549-7.364 (m, 6H), 7.227 (s, 2H), 6.852- 6.816(m,1 H), 3.585 (s, 2H), 2.99 (d, 3H) 2.211 -1.971 (m, 6H)。
例85は、例84に従って調製される。
MS (M+1 ) : 518.07
1H NMR (300 MHz,CDCI3):- δ 7.9 - 8.1 (m, 2H), 7.7(d,1 H), 7.4-7.7(m, 8H), 7.1 - 7.3(m, 3H), 6.8(t, 1 H), 3.6(s,2H), 2.7-3.1 (m,3H), 1.8-2.3(m,6H)。
例86は、例84に従って調製される。
MS (M+1 ) : 543.07
1H NMR (300 MHz,CDCl3):- δ 8.2 (d, 1 H), 8(s,1 H), 7.6-7.7(m, 3H), 7.4-7.6(m, 6H),7.2-7.4(m, 2H), 6.8(t, 1 H), 3.6(s,2H), 2.8-3.1 (m,3H), 1.9-2.3(m,6H)。
例87は、例84に従って調製される。
MS (M+1 ) : 524.07
1H NMR (300 MHz,CDCl3):- δ 7.95 (d, J=3.3Hz, 1 H), 7.6-7.2 (m, 12H), 6.84 (d,
J=4.8Hz, 1 H), 3.59 (s, 2H), 3.05-2.85 (m, 3H), 2.3-1.9 (m, 6H)。
例88は、例84に従って調製される。
MS (M+1 ): 525.07
1H NMR (300 MHz,CDCI3):- δ 8.55 (s, 1 H), 7.94 (d, J=3Hz, 1 H), 7.65-7.25 (m, 11 H), 3.58(s, 2H), 3.1-2.8 (m, 3H), 2.3-1.8 (m, 6H)。
例89は、例84に従って調製される。
MS (M+1 ) : 543.13
1H NMR (300 MHz,CDCI3):- δ 8.101 (s 1 H), 8.023 (dd J=7.2 Hz, 0.9 Hz, 1 H),7.966 (d, J=3.3 Hz, 1 H), 7.64 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.611 -7.559 (m, 3H), 7.479-7.448 (m, 3H), 7.31 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.908(dd, J=7.2Hz, J=1.8 Hz, 1 H) 3.615 (s, 2H), 3.053-2.915(m, 4H), 2.24-1.993 (m, 7H)。
5mlのTHF中、0.180g(0.557mM)の2−(4−ホルミルフェニル)−3−フェニルイミダゾ [1,2−a]ピリジン−8−カルボニトリルの溶液に、トリエチルアミン(2当量)を添加する。反応混合物を5分間、撹拌する。この溶液に、4−[5−(フラン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−ピペリジン・2HCl(1.5当量)(中間体H)、続いて酢酸(2.5当量)を添加する。反応混合物を10分間、撹拌する。この混合物に、NaBH(OAc)3(6当量)を60分間にわたって添加する。反応混合物を一晩、撹拌する。反応混合物をメタノールにより急冷し、そして濃縮する。得られる残渣をクロロホルムに取り、そして水により洗浄し、乾燥し、そして濃縮する。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望する化合物を得る。
1H NMR (300 MHz,CDCl3):- δ 8.2 (d, 1 H), 7.6-7.7(m,3H), 7.5-7.6(m, 3H), 7.5(m,1 H), 7.4-7.5(m, 2H), 7.2-7.3(m, 2H), 7(d, 1 H), 6.8(t, 1 H), 6.5(q, 1 H), 3.6(s,2H), 2.8-3.1 (m,3H), 1.8-2.3(m,6H)。
例91は、例90に従って調製される。
MS (M+1 ) : 501.13
1H NMR (300 MHz,CDCl3):- δ 8 (d, 1 H), 7.7(d,1 H), 7.4-7.7(m, 9H), 7.2- 7.3(m,3H), 7 (d, 1 H), 6.8(t, 1 H), 6.5(q, 1 H), 3.6(s,2H), 2.8-3 (m,3H), 1.8- 2.2(m,6H)。
例92は、例90に従って調製される。
MS (M+1 ) : 516.13
1H NMR (300 MHz,CDCl3):- δ 7.9 (d, 1 H), 7.6(m,4H), 7.4−7.5(m,4H), 7.2−7.3(m, 2H), 6.9−7(m,2H), 6.5(q, 1 H), 3.6(s, 2H), 2.8-3.1 (m,3H), 2.5(s,3H), 1.9−2.2(m,6H)。
例93は、例90に従って調製される。
MS (M+1 ) : 507.07
1H NMR (300 MHz,CDCl3):- δ 8.55 (s, 1 H), 7.65-7.2 (m, 12H), 6.98 (d, J=3.3Hz, 1 H), 6.55-6.45 (m, 1 H), 3.56 (s, 2H), 3.1 -2.8 (m, 3H), 2.3-1.8 (m, 6H)。
例94は、例90に従って調製される。
MS (M+1 ) : 508.07
1H NMR (300 MHz,CDCl3):- δ 7.6-7.15(m, 11 H), 6.97(d, J=3Hz, 1 H), 6.82(d, J=4.5Hz, 1 H), 6.55-6.45(m, 1 H), 3.51 (s, 2H), 3.0-2.8(m, 3H), 2.2-1.8(m, 6H)。
例95は、例90に従って調製される。
MS (M+1 ) : 502.2
1H NMR (300 MHz,CDCl3):- δ 8.57-8.55 (m, 1 H), 8.25 (dd, J=6.6,1.8Hz, 1 H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz 2H), 7.56-7.43 (m, 6H), 7.24 (s, 2H), 6.98 (d,J=3.3Hz, 1 H), 6.84- 6.81 ( m, 1 H), 6.50-6.48 (m, 1 H), 3.581 (s, 2H), 3.02-2.91 (m, 3H) 2.18(t, 2H),2.085-1.93(m,4H)。
例96は、例90に従って調製される。
MS (M+1 ) : 526.13
1H NMR (300 MHz,CDCl3):- δ 8.07(s, 1 H), 7.51 (d, J=5.4 Hz, 1 H), 7.64(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.58-7.43 (m 6H), 7.29(d, J=8.1 Hz, 2H), 7.98(d, J=3.3Hz, 1 H), 6.89 (dd, J=6.9 Hz, 4.5 Hz, 1 H), 6.51 (dd, J=3.3 Hz, 1.8Hz, 1 H) 3.6 (s, 2H), 3.04-2.91 (m, 3H), 2.4-1.94 (m, 8H)。
5mlのTHF中、0.120g(0.402mM)の4−(3−フェニルイミダゾ [1,2−a]ピリジン−2−イル)ベンズアルデヒドの溶液に、トリエチルアミン(2当量)を添加する。反応混合物を5分間、撹拌する。この溶液に、4−[5−(チオフェン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−ピペリジン・2HCl(1.5当量)(中間体I)、続いて酢酸(2.5当量)を添加する。反応混合物を10分間、撹拌する。この混合物に、NaBH(OAc)3(6当量)を40分間にわたって添加する。反応混合物を一晩、撹拌する。反応混合物をメタノールにより急冷し、そして濃縮する。得られる残渣をクロロホルムに取り、そして水により洗浄し、乾燥し、そして濃縮する。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望する化合物を得る。
1H NMR (300 MHz,CDCl3):- δ 8 (d, 1 H), 7.4-7.7(m,9H), 7.2-7.4(m, 4H), 7.1 (m,1 H), 6.8(t, 1 H), 3.6(s, 2H), 2.8-3.1 (m,3H), 1.8-2.2(m,6H)。
例98は、例97に従って調製される。
MS (M+1 ) : 542.13
1H NMR (300 MHz,CDCl3):- δ 8.1 (d, 1 H), 7.6-7.7(m,4H), 7.5-7.6(m, 3H), 7.4- 7.5(m,2H), 7.2-7.4(m,3H), 7.1 (m,1 H), 6.8(t, 1 H), 3.6(s, 2H), 2.8-3.1 (m,3H), 1.8- 2.3(m,6H)。
例99は、例97に従って調製される。
MS (M+1 ) : 532.13
1H NMR (300 MHz,CDCl3):- δ 7.9 (d, J=9.3Hz, 1 H), 7.5-7.7(m,5H), 7.4-7.5(m,3H), 7.3-7.35(d, J=5.1 Hz ,1 H), 7.2-7.3(m ,2H), 3.6(s,2H),2.8-3(m,3H),2.5(s,3H),1.8- 2.2(m,6H)。
例100は、例97に従って調製される。
MS (M+1 ) : 523.07
1H NMR (300 MHz,CDCl3):- δ 7.66-7.0(m, 14H), 6.825(d, J=4.5Hz, 1 H), 3.61 (s, 2H), 3.15-2.85(m, 3H), 2.3-1.9(m, 6H)。
例101は、例97に従って調製される。
MS (M+1 ): 524.07
1H NMR (300 MHz,CDCl3):- δ 8.57(s, 1 H), 7.7-7.05(m, 13H), 3.61 (s, 2H), 3.14- 2.85(m, 3H), 2.3-1.9(m, 6H)。
例102は、例97に従って調製される。
MS (M+1 ) : 542.13
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.44(s, 1 H), 8.13 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 7.64=7.5(m, 10H), 7.28 (d, J=5.4Hz, 2H), 7.72-7.12(m, 2H), 3.51 (bs,3H), 2.89-2.78(m 3H), 2.1 -1.74(m, 6H)。
例103は、例97に従って調製される。
MS (M+1 ) : 551.07
1H NMR (300 MHz,CDCl3):- δ 7.9 (d, J=7.5Hz,1 H), 7.7(d, J=2.1 Hz, 1 H), 7.5-7.67 (m, 5H), 7.4-7.5(m,2H), 7.18-7.35(m,3H), 7.09(q,1 H), 6.7(q, 1 H), 3.5(s,2H), 2.8- 3(m,3H), 1.7-2.2(m,6H)。
6mlのTHF中、0.150g(0.479mM)の4−(6−メチル−3−フェニルイミダゾ [1,2−b]ピリダジン−2−イル)ベンズアルデヒドの溶液に、トリエチルアミン(2当量)を添加する。反応混合物を5分間、撹拌する。この溶液に、4−[5−(1H−ピロール−2−イル)−1H-1,2,4−トリアゾール−3−イル]ピペリジン・2HCl(1.5当量)(中間体J)、続いて酢酸(2.5当量)を添加する。反応混合物を10分間、撹拌する。この混合物に、NaBH(OAc)3(6当量)を40分間にわたって添加する。反応混合物を一晩、撹拌する。反応混合物をメタノールにより急冷し、そして濃縮する。得られる残渣をクロロホルムに取り、そして水により洗浄し、乾燥し、そして濃縮する。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望する化合物を得る。
1H NMR (300 MHz,CDCl3):- δ 9.5(s, 1 H), 7.9 (d, J=9Hz, 1 H), 7.55-7.65(m, 4H), 7.4-7.5 (m, 3H), 7.2-7.3(m, 2H), 6.8-7(m, 2H), 6.7(s, 1 H), 6.2-6.3(s, 1 H), 3.5(s, 2H), 2.8-3(m, 3H), 2.5(s, 3H) 1.7-2.2(m, 6H)。
例105は、例104に従って調製される。
MS (M+1 ) : 525.13
1H NMR (300 MHz,CDCl3):- δ 9.5(s,1 H),8.1 (d, J=6.9Hz,1 H), 7.6-7.7(m, 3H), 7.5- 7.6 (m, 3H), 7.4-7.5(m,2H), 7.2-7.3(m,2H), 6.5-7(m,3H), 6.3(m, 1 H), 3.5(s,2H), 2.8-3(m,3H), 1.7-2.2(m,6H)。
例106は、例104に従って調製される。
MS (M+1 ) : 501.13
1H NMR (300 MHz,CDCl3):- δ 8.56 (q, J = 2.1 Hz, 1 H), 8.25 (dd, J=6.9,2.1 Hz,
1 H), 7.68 (d, J =8.1 Hz,2H), 7.60-7.51 (m, 3H), 7.45-7.428 (m, 2H), 7.24 (s, 2H),6.91 -6.76 ( m, 3H), 6.24 (q, J =3.3Hz,1 H), 3.56(s,2H ), 2.98 (d, J=11.1 Hz, 2H),2.88-2.81 (m, 1 H), 2.18-1.93 (m, 6H)。
例107は、例104に従って調製される。
MS (M+1 ) : 534.13
1H NMR (300 MHz,CDCl3):- δ 8.56 (q, J = 2.1 Hz, 1 H), 8.25 (dd, J=6.9,2.1 Hz, 1 H), 7.68 (d, J 9.5(s,1 H),7.9(d, J=7.5Hz,1 H), 7.4-7.7(m, 8H), 7.2-7.3 (m, 2H), 6.9(m,1 H), 6.7-6.8(m,2H), 6.3(q,1 H), 3.5(s,2H), 2.8-3(m,3H), 1.8-2.2(m,6H)。
例108は、例104に従って調製される。
MS (M+1 ) : 507.13
1H NMR (300 MHz,CDCl3):- δ 9.7(s, 1 H), 8.54(s, 1 H), 7.66-7.24(m, 10H), 6.87(br s, 1 H), 6.73(br s, 1 H), 6.26(m, 1 H), 3.57(s, 2H), 3.1-2.6(m, 3H), 2.25-1.85(m, 6H)。
例109は、例104に従って調製される。
MS (M+1 ) : 506.13
1H NMR (300 MHz,CDCl3):- δ 9.93 (s, 1 H), 7.6-7.2 (m, 10H), 6.9-6.7 (m, 3H),
6.3-6.2 (m, 1 H), 3.59 (s, 2H), 3.0-2.8 (m, 3H), 2.3-1.8 (m, 7H)。
例110は、例104に従って調製される。
MS (M+1 ) : 525.2
1H NMR (300 MHz,CDCl3):- δ 8.06(s, 1 H), 8.8 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 7.614(d, J=4.2 Hz, 2H), 7.59-7.57(m 3H), 7.46-7.43(m, 2H), 7.26(s, 2H), 6.91 -6.87 (m, 2H), 6.725 (s, 1 H) 6.28 (dd, J=6Hz, 2.7 Hz, 1 H), 3.515 (s, 1 H), 2.96 (d, 2H), 2.82 (m, 1 H), 2.15-1.71 (m, 7H)。
6mlのTHF中、0.250g(0.838mM)の4−(3−フェニルイミダゾ [1,2−a]ピリジン−2−イル)ベンズアルデヒドの溶液に、トリエチルアミン(2当量)を添加する。反応混合物を5分間、撹拌する。この溶液に、2−[3−(ピペリジン−4−イル)−1H-ピラゾール−5−イル]ピリジン・2HCl(1.5当量)(中間体K)、続いて酢酸(2.5当量)を添加する。反応混合物を10分間、撹拌する。この混合物に、NaBH(OAc)3(6当量)を40分間にわたって添加する。反応混合物を一晩、撹拌する。反応混合物をメタノールにより急冷し、そして濃縮する。得られる残渣をクロロホルムに取り、そして水により洗浄し、乾燥し、そして濃縮する。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望する化合物を得る。
1H NMR (300 MHz,CDCl3):- δ 8.6 (d, 1 H), 7.9(d, 1 H), 7.6-7.8 (m, 5H), 7.4-7.6(m, 5H), 7.15-7.4(m,4H), 6.8(t,1 H), 6.6(s,1 H), 3.7(s,2H),3.1 (m,2H), 2.8(m, 1 H), 1.8- 2.4(m,6H)。
例112は、例111に従って調製される。
MS (M+1 ) : 518.07
1H NMR (300 MHz,CDCl3):- δ 9.22 (s, 1 H), 8.53 (s, 1 H), 7.9-7.75 (m, 2H), 7.6-7.2 (m, 10H), 6.61 (s, 1 H), 3.49 (s, 2H), 3.0-2.5 (m, 3H), 2.2-1.6 (m, 6H)。
例113は、例111に従って調製される。
MS (M+1 ) : 517.07
1H NMR (300 MHz,CDCl3):- δ 12.75(s, 1 H), 8.53(d, J=4.8Hz, 1 H), 7.92-7.18(m,
14H), 6.6(s, 1 H), 3.45(s, 2H), 2.95-2.55(m, 3H), 2.2-1.55(m, 5H)。
例114は、例111に従って調製される。
MS (M+1 ) : 536.2
1H NMR (300 MHz,CDCl3):- δ 8.57(d, J=4.8 Hz, 1 H), 8.06(s, 1 H), 8.02(d, J=7.2 Hz, 1 H), 7.73-7.44 (m, 9H), 7.30 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.23-7.19 (m, 1 H),6.89 (dd, J=7.2 Hz, 1.8 Hz, 1 H), 6.59(s, 1 H), 3.56 (s, 2H), 2.50(d, 2H), 2.74 (m, 1 H), 2.15- 1.82(m, 14H)。
6mlのTHF中、0.250g(0.838mM)の2−(4−ホルミルフェニル)−3−フェニルイミダゾ [1,2−a]ピリジン−7−カルボニトリルの溶液に、トリエチルアミン(2当量)を添加する。反応混合物を5分間、撹拌する。この溶液に、2−[3−(ピペリジン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]ピリジン・2HCl(1.5当量)(中間体L)、続いて酢酸(2.5当量)を添加する。反応混合物を10分間、撹拌する。この混合物に、NaBH(OAc)3(6当量)を40分間にわたって添加する。反応混合物を一晩、撹拌する。反応混合物をメタノールにより急冷し、そして濃縮する。得られる残渣をクロロホルムに取り、そして水により洗浄し、乾燥し、そして濃縮する。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望する化合物を得る。
MS (M+1 ) : 537.6
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.74(d, J=4.8 Hz, 1 H), 8.43 (s, 1 H), 8.113 (d, J=7.2Hz, 1 H), 8.061 -7.99 (m, 2H), 7.64-7.51 (m, 8H), 7.3 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.15 (dd, J=6.9 Hz 1.5 Hz, 1 H), 3.47- (s, 2H), 2.84-2.80(m, 2H), 2.17-2.05(m, 4H), 1.83-1.79(m, 2H)。
例116は、例115に従って調製される。
MS (M+1 ): 514.13
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (d, J=4.8Hz, 1 H), 8.59 (q, 1 H), 8.55-8.44 (m,1 H), 8.07-7.98 (m, 2H), 7.64-7.47 (m, 8 H), 7.03 (q, 1H), 7.31 (m,2H), 3.49 (s, 2H), 3.19-3.14 (m, 1 H), 2.91 -2.82 (m, 2H), 2.24-2.06 (m, 4H), 1.89-1.81 (m,2H)。
6mlのTHF中、0.250g(0.838mM)の2−(4−ホルミルフェニル)−3−フェニルイミダゾ [1,2−a]ピリジン−8−カルボニトリルの溶液に、トリエチルアミン(2当量)を添加する。反応混合物を5分間、撹拌する。この溶液に、4−(5−フェニル−1H−1,2,4−チアゾール−3−イル)ピペリジン(1.5当量)(中間体M)、続いて酢酸(2.5当量)を添加する。反応混合物を10分間、撹拌する。この混合物に、NaBH(OAc)3(6当量)を40分間にわたって添加する。反応混合物を一晩、撹拌する。反応混合物をメタノールにより急冷し、そして濃縮する。得られる残渣をクロロホルムに取り、そして水により洗浄し、乾燥し、そして濃縮する。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望する化合物を得る。
1H NMR (300 MHz,CDCl3):- δ 8.1 (d, 1 H), 8.0(m, 2H), 7.6-7.7(m, 3H), 7.5-7.6(m, 3H), 7.4-7.5(m, 5H), 7.2-7.3 (m, 2H), 6.8(t, 1 H), 3.6(s, 2H), 2.8-3.1 (m, 3H), 1.9- 2.3(m, 6H)。
例118は、例117に従って調製される。
MS (M+1 ): 536.2
1H NMR (300 MHz,CDCl3):- δ 8.1 (s, 1 H), 8.03-7.9(m, 3H), 7.62(d, J=8.4Hz, 2H), 7.57-7.54 (m, 3H), 7.46-7.39 (m, 5H), 7.3 (d, J=9.6Hz, 2H), 6.9 (dd, J=4.2Hz, 0.6Hz, 1 H), 3.54 (s, 2H), 3.02-2.91 (m, 3H), 2.185-1.87(m, 6H)。
例119は、例117に従って調製される。
MS (M+1 ) : 526.13
1H NMR (300 MHz,CDCl3):- δ 8.1 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.9(d, J=9.3Hz, 1 H), 7.6(m, 4H), 7.4−7.5(m, 6H), 7.2−7.3(m, 2H), 6.9(d, J=9Hz, 1 H), 3.6(s, 2H), 2.8−3.1 (m, 3H), 2.5(s, 3H), 1.8−2.2(m, 6H)。
例120は、例117に従って調製される。
MS (M+1 ): 445.2
1H NMR (300 MHz,CDCl3):- δ 8.1 (d, 2H), 7.9(d, J=7.5Hz, 1 H), 7.7(d, 1 H), 7.6−7.65(m, 2H), 7.4−7.6(m, 7H), 7.2−7.3 (m, 2H), 6.8(dd, J=7.2Hz, 1 H), 3.6(s, 2H), 2.8−3.1 (m, 3H), 1.6−2.2(m, 6H)。
例121は、例117に従って調製される。
MS (M+1 ): 512.27
1 H NMR (DMSO d6):- δ 8.59 (q, J =2.4Hz,1 H), 8.476 (dd, J=6.9,1.8Hz, 1 H), 7.975 (d, J = 7.2 Hz 2H), 7.646-7.529 (m, 7H), 7.437-7.411 (m, 3H), 7.281 (d,J=7.8Hz, 2H), 7.034 ( q, 1 H), 3.485 (s, 2H), 2.873 (d J=9.9Hz, 2H), 2.729 (t, 1 H) 2.087(t, 2H), 1 .925(t,2H),1 .799(t,2H)。
例122は、例117に従って調製される。
MS (M+1 ): 517.07
1H NMR (300 MHz,CDCl3):- δ 8.05-8.00(m, 2H), 7.6-7.21 (m, 13H), 6.82(d, J=4.5Hz, 1 H), 3.58(s, 2H), 3.1-2.85(m, 3H), 2.3-1.9(m,6H)。
例123は、例117に従って調製される。
MS (M+1 ): 518.13
1H NMR (300 MHz,CDCl3):- δ 8.54 (s, 1 H), 8.07-7.98 (m, 2H), 7.68-7.22 (m, 12H), 3.56 (s,2H), 3.1 -2.8 (m,3H), 2.25-1.8 (m, 6H)。
例124は、例12に従って調製される。
MS (M+1 ); 570.1
1H NMR (300 MHz,CDCl3):- δ 8.67 (d, J = 4.2 Hz, 1 H), 8.414(s, 1 H), 8.161 (d, J = 7.8 Hz 1 H), 7.967 (d, J = 6.6Hz, 1 H), 7.825 (t, J=1.5Hz 1 H), 7.621 (d,J=8.1 Hz, 2H), 7.564-7.517 ( m, 3H), 7.373-7.319 (m,2H), 7.295 (s,2H ) 3.97 (s, 3H), 3.535 (s, 2H), 2.98 (d, J=11.4Hz, 2H),2.175-1.948 (m,6H)。
メタノール(3ml)中、例124(0.100mg、0.175mM)の溶液に、1NのNaOH溶液(1ml)を添加する。得られる反応混合物を室温で一晩、撹拌する。次に、反応塊状物を濃縮し、メタノールを除去し、4mlの水により希釈し、そして中和する(pH=約7)。沈殿した固形物を濾過し、そして乾燥し、所望する化合物を得る。
1H NMR (DMSO-d6):- δ 8.653 (bs, 1 H), 8.32(S,1 H), 8.174 (s, 1 H), 8.079-8.015 (m, 2H), 7.93 (bs, 1 H), 7.65-7.532 (m, 7H), 7.462 (bs, 1 H), 7.337-7.263 ( m, 3H), 3.5 (s, 3H), 2.877 (d, J = 10.8Hz, 2H) 2.729 (m, 21 H), 2.118 (t, J =11.1 Hz,2H), 1.953 (d,2H), 1.80 (t, J =10.5Hz,2H)。
例126は、例12に従って調製される。
MS (M+1 ): 573.13
1H NMR (300 MHz,CDCl3):- δ 8.675(d, J=4.5Hz, 1 H), 8.175 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 7.844 (td, J=7.8 Hz, 1.8Hz, 1 H), 7.60 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.511 -7.46 (m, 5H), 7.395-7.349 (m,1 H), 7.292 (d, J=6.3Hz, 1 H) 3.934 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 3.011 (d, J=11.4 Hz, 2H), 2.88 (m, 2H), 2.257-1.975 (m, 8H)。
メタノール(3ml)及び水(2ml)中、例126(0.125mg、0.219mM)の溶液に、炭酸カリウム(3当量)を添加する。得られる反応混合物を室温で一晩、撹拌する。次に、反応塊状物を濃縮し、メタノールを除去し、4mlの水により希釈し、そして中和する(pH=約7)。沈殿した固形物を濾過し、そして乾燥し、所望する化合物を得る。
MS (M+1 ) : 562.07
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 14.44(bs, 1 H), 8.67 (d, J=3 Hz, 1 H), 8.02 (d, J=7.5Hz, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.57-7.44 (m, 8H), 7.34 (d, J=7.5Hz,2H), 3.83-3.75 (bs, 2H) 3.17-2.89 (m, 4H), 2.18-1.69(m, 4H)。
本発明の式(I)の化合物及び前記式(I)の化合物の立体異性体は、この後、本発明の化合物として言及される。特に、本発明の化合物は、医薬的に許容できる。本発明の化合物は、商業的に利用できるようにする価値ある医薬性質を有する。特に、それらはPi3K/Akt経路を阻害し、そして細胞活性を示す。それらは、疾病(例えば、過剰活性化されたPi3K/Aktに依存する疾病)の治療に商業的に適用できることが予測される。
本発明における細胞活性及び類似する用語は、アポプトーシス又は化学増感の誘発として、当業者に知られているようにして使用される。
従って、本発明の化合物は、本明細書に記載されるような良性又は悪性挙動性の疾病の処理、改善又は予防、例えば細胞新形成の阻害のためである。
本発明はさらに、薬理学的活性及び治療的有効且つ許容できる量の1又は複数の本発明の化合物をそのような治療の必要な対象に投与することを含んで成る、良性又は悪性新成形、特に癌の治療におけるアポプトーシスの誘発方法を包含する。
本発明はさらに、薬理学的活性及び治療的有効且つ許容できる量の1又は複数の本発明の化合物をそのような治療の必要な対象に投与することを含んで成る、哺乳類における化学療法又は標的−特異的抗癌剤の増感方法を包含する。
本発明はさらに、1又は複数の前記疾患の処理、予防及び/又は改善のために使用される、医薬組成物の生成のためへの前記化合物の使用に関する。
本発明はさらに、良性又は悪性新形成、特に癌、例えば上記に記載されるそれらの癌疾患のいずれかの処理、予防又は改善のための医薬組成物の製造のためへの本発明の化合物の使用に関する。
本発明はさらに、化学療法及び/又は標的特異的抗−癌剤を増感するために使用され得る医薬組成物の製造のためへの本発明の化合物及び医薬的に許容できるその塩の使用に関する。
本発明は、さらに、タンパク質キナーゼインヒビター治療に対して敏感であり、そして細胞新形成とは異なる疾病の処理に使用され得る医薬組成物の製造のためへの本発明の化合物の使用に関する。それらの非悪性疾病は、良性前立腺過形成、神経線維腫症、皮膚疾患及び骨髄形成異常症候群を包含するが、但しそれらだけには限定されない。
本発明はさらに、1又は複数の本発明の化合物及び医薬的に許容できる助剤又は賦形剤を含んで成る医薬組成物に関する。
本発明の化合物、医薬組成物又は組合せの投与は、当業界において利用できる、一般的に許容される形の投与のいずれかにより実施され得る。適切な形の投与の実例は、静脈内、経口、非経口、局部、経皮及び直腸供給を包含する。経口及び静脈内供給が好ましい。
処理されるか又は予防される特定の疾病に依存して、その疾病を処理し、又は予防するために通常投与される追加の治療剤は任意には、本発明の化合物と共に同時投与され得る。本明細書において使用される場合、特定の疾病を処理し、又は予防するために通常投与される追加の治療剤は、処理される疾病のために適切であることが知られている。
(i) アルキル化/カルバミル化剤、例えばシクロホスファミド(Endoxan(商標)),イホスファミド(Holoxan(商標))、チオテーパ(Thio- tepa Lederle(商標))、メルファラン(Alkeran(商標))、又はクロロエチルニトロソ尿素(BCNU);
(ii) 白金誘導体、例えばシスプラチン(Platinex(商標) BMS)、オキサリプラチン(Eloxatin(商標))、 サトラプラチン又はカルボプラチン(Cabroplat(商標) BMS);
(iii) 抗***剤/チューブリンインヒビター、例えばビンカアルカロイド(ビンクリスチン、ビンブラスチン、 ビノレルビン)、タキサン、例えばパクリタクセル(Taxol(商標))、ドセタクセル(Taxotere(商標)) 及びそれらの類似体及び 新規配合物及び接合体 (例えば、アルブミンに結合されるパクリタクセルを有するナノ粒子配合物 Abraxane(商標))、エポチロン、例えばエポチロン B (Patupilone(商標))、 アザエポチロン(Ixabepilone(商標)) 又はZK-EPO、 完全な合成性のエポチロン B 類似体;
(v) ピリミジンアンタゴニスト、例えば5-フルオロウラシル(5- FU)、カペシタビン(Xeloda(商標))、シトシンアラビノシド/シタラビン(Alexan(商標)) 又は ゲムシタビン(Gemzar(商標));
(vi) プリンアンタゴニスト、例えば6-メルカプトプリン(Puri- Nethol(商標))、 6-チオグアニン又は フルダラビン(Fludara(商標)) 及び (vii) 葉酸アンタゴニスト、例えばメトトレキセート(Farmitrexat(商標)) 又は プレメトレキセード(Alimta(商標))。
(i) キナーゼインヒビター、 例えばイマチニブ (Glivec(商標))、 ZD-1839 /ゲフィチニブ(Iressa(商標))、 Bay43-9006 (ソラフェニブ、 Nexavar(商標))、 SU11248 / スニチニブ(Sutent(商標))、 OSI-774 /エルロチニブ (Tarceva(商標))、 ダサチニブ(Sprycel(商標))、 ラパチニブ (Tykerb(商標))、 又は、 下記参照のこと、 バタラニブ、 バンデタニブ (Zactima(商標))又は パゾパニブ;
(ii) プロテアソームインヒビター、例えば PS-341 / ボルテズミブ (Velcade(商標));
(iii)ヒストンデアセチラーゼ インヒビター、例えばSAHA (Zolinza(商標))、 PXD101 、 MS275、 MGCD0103、デプシペプチド/ FK228、 NVP-LBH589、バルプロン酸(VPA)、 CRA / PCI 24781 、 ITF2357、 SB939 及び ブチレート
(v) 血管標的化剤 (VTAs)、例えばコムブレタスチンA4 ホスフェート又は AVE8062 / AC7700及び抗−脈管形成剤、例えば VEGF 抗体、 例えば Bevacizumab (Avastin(商標))、 又は KDR チロシンキナーゼインヒビター 、例えばPTK787 / ZK222584 (Vatalanib(商標)) 又はバンデタニブ(Zactima(商標)) 又は パゾパニブ;
(vii) オリゴヌクレオチド基材の治療剤、例えばG-3139 / Oblimersen (Genasense(商標)) 又はDNMT1 インヒビター MG98;
(ix)プロテアーゼインヒビター;
(x)ホルモン治療剤、例えば抗-エストロゲン (例えば、タモキシフェン又はラロキシフェン)、 抗- アンドロゲン (例えば、 フルタミド又はカソデックス)、 LHRH類似体 (例えば、ロイプロリド、 ゴセレリン又はトリプトレリン)及びアロマターゼインヒビター (例えば、Femara、 Arimedex 又はAromasin)。
当業者は、同時投与される追加の治療剤の合計の毎日の投与量及び投与形を知っている。前記合計の毎日の投与量は、広範囲内で変化することができる。
本発明はさらに、Pi3K/Akt経路阻害活性を有する本発明の組合せ、組成物、配合物、調製物又はキットに関する。
本発明の組合せ療法において言及される組成物、組合せ、調製物、配合物、キット又はパッケージは、1つよりも多くの本発明の化合物、及び/又は1つよりも多くの言及される技術的に知られている抗癌剤を含むことができる。
さらに、本発明の化合物は、放射線療法と組合して使用され得る。
本発明の組合せは、離散分離の投与量形(固定されていない組合せ)として複数の活性成分を含んで成る固定された組合せ(固定された単位量形)又は薬剤パッケージにおいて、本発明の化合物及び他の活性抗癌剤を含んで成る組成物を言及する。複数の活性成分を含んで成る薬剤パッケージの場合、活性成分は好ましくは、コンプライアンスを改良するために適切であるブリスターカード中にパッケージされる。
特定の日時で一緒に取られるべき薬剤は、ブリスターカード上の適切な時点で、好ましくは狭い距離離れて一緒に配置され、ブリスターを容易に押し出し、そしてブリスターからの投与形の取出しが忘れられない効果を有する。
生物学的調査:
細胞PI3K/Akt経路アッセイ:
本発明の化合物の細胞活性を研究するために、酵素結合イムノソルベントアッセイ(ELISA)に基づくアッセイが、特異的ホスホ−AKTのために使用されて来た。このアッセイは、Sandwich ELISA キット (PathScanTM Phospho-Akt1 (Ser473); Cell Signaling, USA; #7160)に基づかれる。ELISAキットは、リン酸化されたAktタンパク質の内因性レベルを検出する。ホスホ−Akt(Ser473)抗体(Cell Signaling, USA;#9271)が、マイクロウェル上に被覆されている。
本発明の化合物の細胞活性を研究するために、ELISAに基づくアッセイが、リン酸化されたタンパク質グリコーゲンシンテターゼキナーゼ3(GSK3)のために確立されてきた。アッセイは、ホスホ−GSK3(Ser9)特異的抗体(BioSource International, Inc.; Catalog #KHO0461)を用いて、リン酸化されたGSK3の内因性レベルを検出する固相サンドイッチELISAに基づかれる。細胞溶解物と共にインキュベートした後、被覆された抗体は、リン酸化されたGSK3タンパク質を捕獲する。集中的洗浄に続いて、GSK3ポリクローナル抗体を添加し、捕獲されたホスホ−GSK3タンパク質を検出する。次に、二次抗体(抗−ウサギIgG-HRP)を用いて、結合された検出抗体を認識する。二次インキュベーション及び過剰のすべての抗−ウサギIgG-HRPを除去するための洗浄の後、結合された酵素に基づいて作用する基質溶液を添加し、色彩を生成する。この着色された生成物の強度は、元の検体に存在するGSK-3β[pS9]の濃度に直接比例する。
本明細書に記載されるような化合物の抗増殖活性を、OvCAR3、HCT116 及びA549細胞系及びAlamar Blue (Resazurin) 細胞生存性アッセイ(O'Brien et al. Eur J Biochem 267, 5421-5426, 2000)を用いて評価する。レサズリンは、生存性増殖細胞と相互関係する細胞デヒドロゲナーゼ活性により蛍光レゾルフィンに還元する。試験化合物を、DMSO中、10mMの溶液として溶解し、そして続いて、希釈する。細胞、例えばHCT116又はA549細胞を、96ウェル平底プレートに、10000個の細胞/ウェル(OvCAR3細胞)、1000個の細胞/ウェル(HCT1166細胞)又は2000個の細胞/ウェル(A549細胞)の密度で、ウェル当たり200μlの体積で接種する。
上記アッセイにおいて決定された抗−増殖/細胞毒性能力についての代表的IC50値は、以下の表からであり、ここで化合物の番号は、例の番号に対応する。
本明細書に開示される化合物を、アポプトーシス刺激に対して癌細胞を増感する能力について評価する。Aktのインヒビターを、単独で、及び化学療法及び標的化された癌治療剤と組合して試験し、アポプトーシス誘発に対する効果を決定する。
癌細胞を、96ウェルプレートに、それらのそれぞれの増殖培地においてウェル当たり2×103〜1×104個の細胞の範囲の濃度で接種する。48〜72時間後、アポプトーシスアッセイを次の通りに設定する:
Claims (13)
- 下記式(I):
R1は、水素、1-4C-アルキル、ハロゲン、アミノ、-SR2、トリフルオロメチル、シアノ、3-7C-シクロアルキル、2-4C-アルケニル、2-4C-アルキニル、1-4C-アルコキシ、3-7C-シクロアルコキシ、モノ-又はジ-1-4C-アルキルアミノ、モノ-又はジ-1-4C-アルキルアミノカルボニル、-C(NH)NH2、-C(O)NH2又は-C(O)OR10であり、
R2は、水素、1-4C-アルキル又は3-7C-シクロアルキルであり、
R3は、水素、1-4C-アルキル又はハロゲンであり、
R4は、R5により置換されるフェニル、置換されていないフェニル、チエニル、ピリジニル、チアゾリル又はオキサゾリルであり、
R5は、1-4C-アルキル、ハロゲン又は1-4C-アルコキシであり、
R6は、水素又は1-4C-アルキルであり、
R7は、-W-Yであり、
Wは、1つの窒素原子、及び任意には、酸素、窒素及硫黄から独立して選択された1又は2個の追加のヘテロ原子を含んで成る単環式の5員ヘテロアリーレンであり、そして前記へテロアリーレンは任意には、R8により置換され、
R8は、1-4C-アルキル又は3-7C-シクロアルキルであり、
Yは、フェニル、又は1つの窒素原子及び任意には、酸素、窒素及び硫黄から独立して選択された1又は2個の追加のヘテロ原子を含んで成る単環式の5-又は6-員ヘテロアリールであり、そして前記へテロアリールは任意にはR9により置換され、
R9は、1-4C-アルキル、1-4C-アルコキシ又はハロゲンであり、
R10は、水素又は1-4C-アルキルである]
で表される化合物、又は前記化合物の塩、特に医薬的に許容できる塩、互変異体又は立体異性体、又は前記互変異体又は立体異性体の塩、特に医薬的に許容できる塩。 - 前記環B及びそれが融合されるイミダゾールは、下記基:
R2は、水素、1-4C-アルキル又は3-7C-シクロアルキルであり、
R3は、水素、1-4C-アルキル又はハロゲンであり、
R4は、R5により置換されるフェニル、置換されていないフェニル、チエニル、ピリジニル、オキサゾリル、又はチアゾリルであり、
R5は、1-4C-アルキル、ハロゲン又は1-4C-アルコキシであり、
R6は、水素又はメチルであり、
R7は、-W-Yであり、
Wは、トリアゾリレン、ピラゾリレン、オキサジアゾリレン又はイミダゾリレンであり、それらの個々は任意には、R8により置換され、
R8は、1-4C-アルキル又は3-7C-シクロアルキルであり、
Yは、フェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルであり、それらの個々は任意にはR9により置換され、
R9は、1-4C-アルキル、1-4C-アルコキシ又はハロゲンであり、
R10は、水素又は1-4C-アルキルである]から選択された環系を形成する、請求項1記載の化合物、又は前記化合物の塩、特に医薬的に許容できる塩、互変異体又は立体異性体、前記互変異体又は立体異性体の塩、特に医薬的に許容できる塩。 - 前記環B及びそれが融合されるイミダゾールは、下記基:
R2は、水素、1-4C-アルキル又は3-7C-シクロアルキルであり、
R3は、水素、1-4C-アルキル又はハロゲンであり、
R4は、R5により置換されるフェニル、置換されていないフェニル、チエニル、ピリジニル、オキサゾリル、又はチアゾリルであり、
R5は、1-4C-アルキル、ハロゲン又は1-4C-アルコキシであり、
R6は、水素又はメチルであり、
R7は、-W-Yであり、
Wは、1,2,4-トリアゾリレン、ピラゾリレン、1,2,4-オキサジアゾリレン又はイミダゾリレンであり、
Yは、フェニル、 フラン-2-イル、 チエン-2-イル、 ピロール-2-イル、 ピリジン-4-イル、 チアゾール-2-イル、 チアゾール-4-イル、 オキサゾール-2-イル、 オキサゾール-4-イル、 1,3,4-チアジアゾール-2-イル、 1,3,4-オキサジアゾール-2- イル、 ピリジン-2-イル、 ピリミジン-2-イル、 ピリミジン-4-イル、 ピラジン-2-イル又はピリダジン-3-イルであり、それらの個々は任意にはR9により置換され、
R9は、1-4C-アルキル、1-4C-アルコキシ又はハロゲンであり、
R10は、水素又は1-4C-アルキルである]
から選択された環系を形成する、請求項1又は2記載の化合物、又は前記化合物の塩、特に医薬的に許容できる塩、互変異体又は立体異性体、前記互変異体又は立体異性体の塩、特に医薬的に許容できる塩。 - 前記環B及びそれが融合されるイミダゾールは、下記基:
R2は、1-4C-アルキルであり、
R3は、水素又はハロゲンであり、
R4は、R5により置換されるフェニル、置換されていないフェニル、チエニル、ピリジニル、オキサゾリル又はチアゾリルであり、
R6は、水素であり、
R7は、-W-Yであり、
Wは、1,2,4-トリアゾリレン、ピラゾリレン又は1,2,4-オキサジアゾリレンであり、
Yは、フェニル、フラン-2-イル、チエン-2-イル、ピロ-ル-2-イル、ピリジン-4-イル、チアゾ-ル-2-イル、ピリジン-2-イル、ピリミジン-2-イル、ピリミジン-4-イル、ピラジン-2-イル又はピリダジン-3-イルであり、それらの個々は任意には、R9により置換され、
R9は、1-4C-アルキル、1-4C-アルコキシ又はハロゲンであり、
R10は、水素又は1-4C-アルキルである]
から選択された環系を形成する、請求項1、2又は3記載の化合物、又は前記化合物の塩、特に医薬的に許容できる塩、互変異体又は立体異性体、前記互変異体又は立体異性体の塩、特に医薬的に許容できる塩。 - 下記化合物:
3-フェニル-2-(4-{[4-(5-ピリジン-2-イル-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1 - イル]メチル}フェニル)イミダゾ[1 ,2-a]ピリミジン;
3-フェニル-2-(4-{[4-(5-ピリジン-2-イル-1 H-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1 - イル]メチル}フェニル)イミダゾ[1 ,2-a]ピリジン;
7-フェニル-6-(4-{[4-(5-ピリジン-2-イル-1 H-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1 - イル]メチル}フェニル)イミダゾ[1 ,2-b][1 ,2,4]トリアジン;
3-フェニル-2-(4-{[4-(3-ピラジン-2-イル-1 ,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-1- イル]メチル}フェニル)イミダゾ[1 ,2-a]ピリミジン;
3-フェニル-2-(4-{[4-(5-ピリジン-2-イル-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1 - イル]メチル}フェニル)イミダゾ[1 ,2-a]ピリジン-8-カルボニトリル;
6-ブロモ-3-フェニル-2-(4-{[4-(5-ピリジン-2-イル-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1 - イル]メチル}フェニル)イミダゾ[1 ,2-a]ピリジン;
6-クロロ-3-フェニル-2-(4-{[4-(5-ピリジン-2-イル-4H-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1- イル]メチル}フェニル)イミダゾ[1 ,2-a]ピリジン;
8-メチル-3-フェニル-2-(4-{[4-(5-ピリジン-2-イル-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1 - イル]メチル}フェニル)イミダゾ[1 ,2-a]ピリジン;
3-(4-フルオロフェニル)-2-(4-{[4-(5-ピリジン-2-イル-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1 - イル]メチル}フェニル)イミダゾ[1 ,2-a]ピリジン;
5-フェニル-6-(4-{[4-(5-ピリジン-2-イル-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1 - イル]メチル}フェニル)イミダゾ[2,1 -b][1 ,3]チアゾール;
5-フェニル-6-(4-{[4-(5-ピリジン-2-イル-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1 - イル]メチル}フェニル)イミダゾ[2,1 -b][1 ,3,4]チアジアゾール;
6-ブロモ-3-フェニル-2-(4-{[4-(5-ピリジン-2-イル-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1 - イル]メチル}フェニル)イミダゾ[1 ,2-a]ピリミジン;
8-メトキシ-3-フェニル-2-(4-{[4-(5-ピリジン-2-イル-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1 - イル]メチル}フェニル)イミダゾ[1 ,2-a]ピリジン;
3-(3-フルオロフェニル)-2-(4-{[4-(5-ピリジン-2-イル-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1 - イル]メチル}フェニル)イミダゾ[1 ,2-a]ピリジン;
3-(4-メトキシフェニル)-2-(4-{[4-(5-ピリジン-2-イル-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1 - イル]メチル}フェニル)イミダゾ[1 ,2-a]ピリジン;
3-ピリジン-4-イル-2-(4-{[4-(5-ピリジン-2-イル-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1 - イル]メチル}フェニル)イミダゾ[1 ,2-a]ピリジン;
2-(4-{[4-(5-ピリジン-2-イル-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1 -イル]メチル}フェニル)-3-(2- チエニル)イミダゾ[1 ,2-a]ピリジン;
3-(4-フルオロフェニル)-2-(4-{[4-(5-ピリジン-2-イル-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1 - イル]メチル}フェニル)イミダゾ[1 ,2-a]ピリミジン;
7-メチル-3-フェニル-2-(4-{[4-(5-ピリジン-2-イル-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1 - イル]メチル}フェニル)イミダゾ[1 ,2-a]ピリミジン;
3-(4-メトキシフェニル)-2-(4-{[4-(5-ピリジン-2-イル-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1 - イル]メチル}フェニル)イミダゾ[1 ,2-a]ピリミジン;
6-クロロ-3-フェニル-2-(4-{[4-(5-ピリジン-2-イル-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1 - イル]メチル}フェニル)イミダゾ[1 ,2-a]ピリミジン;
6-フルオロ-3-フェニル-2-(4-{[4-(5-ピリジン-2-イル-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1 - イル]メチル}フェニル)イミダゾ[1 ,2-a]ピリジン;
6-ヨード-3-フェニル-2-(4-{[4-(5-ピリジン-2-イル-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1- イル]メチル}フェニル)イミダゾ[1 ,2-a]ピリミジン;
7-メトキシ-3-フェニル-2-(4-{[4-(5-ピリジン-2-イル-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1 - イル]メチル}フェニル)イミダゾ[1 ,2-a]ピリミジン;
8-ブロモ-3-フェニル-2-(4-{[4-(5-ピリジン-2-イル-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1 - イル]メチル}フェニル)イミダゾ[1 ,2-a]ピリジン;
8-クロロ-3-フェニル-2-(4-{[4-(5-ピリジン-2-イル-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1 - イル]メチル}フェニル)イミダゾ[1 ,2-a]ピラジン;
8-メトキシ-3-フェニル-2-(4-{[4-(5-ピリジン-2-イル-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1 - イル]メチル}フェニル)イミダゾ[1 ,2-a]ピラジン;
3-フェニル-2-(4-{[4-(5-ピリジン-2-イル-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1 -イル]メチル}フェニル)-7- (トリフルオロメチル)イミダゾ[1 ,2-a]ピリミジン;
3-フェニル-2-(4-{[4-(5-ピリジン-2-イル-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1 - イル]メチル}フェニル)イミダゾ[1 ,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
3-フェニル-2-[4-({4-[5-(ピリジン-2-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]ピペリジン-1- イル}メチル)フェニル]イミダゾ[1 ,2-a]ピリジン-7 -カルボニトリル (2E)-ブト-2-エンジオエート;
3-フェニル-2-(4-{[4-(3-ピリジン-2-イル-ピラゾール-5-イル)ピペリジン-1 - イル]メチル}フェニル)イミダゾ[1 ,2-a]ピリミジン;
6-クロロ-3-フェニル-2-(4-{[4-(5-ピリジン-2-イル-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1 - イル]メチル}フェニル)イミダゾ[1 ,2-b]ピリダジン;
6-メトキシ-3-フェニル-2-(4-{[4-(5-ピリジン-2-イル-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1 - イル]メチル}フェニル)イミダゾ[1 ,2-b]ピリダジン;
3-フェニル-2-(4-{[4-(5-ピリジン-2-イル-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1 - イル]メチル}フェニル)イミダゾ[1 ,2-a]ピリジン-8-カルボキシミダミド;
2-(4-{[4-(5-ピリジン-2-イル-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1 -イル]メチル}フェニル)-3-(3- チエニル)イミダゾ[1 ,2-a]ピリミジン;
2-(4-{[4-(5-ピリジン-2-イル-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1 -イル]メチル}フェニル)-3-(2- チエニル)イミダゾ[1 ,2-a]ピリミジン;
3-ピリジン-4-イル-2-(4-{[4-(5-ピリジン-2-イル-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1 - イル]メチル}フェニル)イミダゾ[1 ,2-a]ピリミジン;
3-フェニル-2-(4-{[4-(5-ピリジン-2-イル-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1 - イル]メチル}フェニル)イミダゾ[1 ,2-a]ピラジン;
3-フェニル-2-(4-{[4-(5-ピリジン-2-イル-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1 - イル]メチル}フェニル)イミダゾ[1 ,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド;
2-(4-{[4-(5-ピリジン-2-イル-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1 -イル]メチル}フェニル)-3-(1 ,3- チアゾール-2-イル)イミダゾ[1 ,2-a]ピリミジン;
3-フェニル-2-(4-{[4-(5-ピリジン-2-イル-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1 - イル]メチル}フェニル)イミダゾ[1 ,2-a]ピリジン-8-カルボキサミド;
3-(2-フルオロフェニル)-2-(4-{[4-(5-ピリジン-2-イル-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1 - イル]メチル}フェニル)イミダゾ[1 ,2-a]ピリミジン
6-(4-{[4-(5-ピリジン-2-イル-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1 -イル]メチル}フェニル)-5-(1 ,3- チアゾール-2-イル)イミダゾ[2,1 -b][1 ,3]チアゾール;
5-(1 ,3-オキサゾール-2-イル)-6-(4-{[4-(5-ピリジン-2-イル-4H-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1 - イル]メチル}フェニル)イミダゾ[2,1 -b][1 ,3]チアゾール;
6,8-ジフルオロ-3-フェニル-2- {4-[4-(5-ピリジン-2-イル-4H- [1 ,2,4] トリアゾール-3-イル)-ピペリジン-1- イルメチル]-フェニル}-イミデス [1 ,2-a] ピリジン;
2-メチル-5-フェニル-6-[4-({4-[5-(ピリジン-2-イル)-4H-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル]ピペリジン-1- イル}メチル) フェニル] イミダゾ[2,1 -b][1 ,3,4]チアジアゾール;
2-メチル-5-フェニル-6-[4-({4-[5-(ピリジン-2-イル)-4H-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル]ピペリジン-1 - イル}メチル)フェニル] イミダゾ[2,1 -b][1 ,3]チアゾール;
2-(メチルスルファニル)-5-フェニル-6-[4-({4-[5-(ピリジン-2-イル)-4H-1 ,2,4-トリアゾール-3- イル]ピペリジン-1 -イル}メチル)フェニル]イミダゾ[2,1 -b][1 ,3,4]チアジアゾール;
5-フェニル-6-[4-({4-[5-(ピリジン-2-イル)-4H-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル]ピペリジン-1 -イル} メチル) フェニル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[2,1 -b][1 ,3,4]チアジアゾール;
3-フェニル-2-[4-({4-[5-(ピリジン-2-イル)-4H-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル]ピペリジン-1-イル}メチル) フェニル] イミダゾ[1 ,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル (2Z)-ブト-2-エンジオエート;
7-メチル-3-フェニル-2- [4-({4-[5-(ピリジン-2-イル)-4H-1 , 2,4-トリアゾール-3-イル] ピペリジン-1 -イル} メチル) フェニル] イミダゾ [1 ,2-a] ピリジン;
2-エチル5-フェニル-6-(4-{[4-(5-ピリジン-2-イル-4H-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1-イル]メチル} フェニル) イミダゾ[2,1 -b][1 ,3,4]チアジアゾール;
6-ブロモ-3-フェニル-2-(4-{[4-(5-ピリジン-2-イル-4H-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1 - イル]メチル} フェニル) イミダゾ[1 ,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
6-メチル-3-フェニル-2-(4-{[4-(5-ピリジン-2-イル-4H-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1- イル]メチル} フェニル) イミダゾ[1 ,2-b]ピリダジン;
7-クロロ-3-フェニル-2-(4-{[4-(5-ピリジン-2-イル-4H-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1- イル]メチル} フェニル) イミダゾ[1 ,2-a]ピリジン;
3-フェニル-2- (4-{[4-(5-ピリジン-4-イル-1 H-1 , 2,4-トリアゾール-3-イル) ピペリジン-1 -イル] メチル} フェニル) イミダゾ [1 ,2-a] ピリミジン;
5-フェニル-6-(4-{[4-(5-ピリジン-4-イル-4H-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1 - イル]メチル}フェニル)イミダゾ[2,1 -b][1 ,3]チアゾール;
3-フェニル-2-(4-{[4-(3-ピリジン-4-イル-1 H-1 ,2,4-トリアゾール-5-イル)ピペリジン-1 - イル]メチル}フェニル)イミダゾ[1 ,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
3-フェニル-2-(4-{[4-(5-ピリジン-4-イル-4H-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1 - イル]メチル}フェニル)イミダゾ[1 ,2-a]ピリジン;
3-フェニル-2-(4-{[4-(5-ピリジン-4-イル-4H-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1 - イル]メチル}フェニル)イミダゾ[1 ,2-a]ピリジン-8-カルボニトリル;
5-フェニル-6-(4-{[4-(5-ピリジン-4-イル-4H-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1 - イル]メチル}フェニル)イミダゾ[2,1 -b][1 ,3,4]チアジアゾール;
2-[4-({4-[5-(6-メチルピリジン-2-イル)-4H-1 , 2,4-トリアゾール-3-イル] ピペリジン-1 -イル} メチル) フェニル]-3-フェニル イミダゾ [1 ,2-a] ピリジン-7-カルボニトリル;
2-[4-({4-[5-(6-メチルピリジン-2-イル)-4H-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル]ピペリジン-1 -イル}メチル) フェニル]-3-フェニル イミダゾ[1 ,2-a]ピリジン-8-カルボニトリル;
2-[4-({4-[5-(6-メチルピリジン-2-イル)-4H-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル]ピペリジン-1- イル}メチル)フェニル]-3-フェニル イミダゾ[1 ,2-a]ピリミジン;
2-[4-({4-[5-(6-メチルピリジン-2-イル)-4H-1 , 2,4-トリアゾール-3-イル] ピペリジン-1 -イル} メチル) フェニル]-3-フェニル イミダゾ [1 ,2-a] ピリジン;
8-メトキシ-2-[4-({4-[5-(6-メチルピリジン-2-イル)-4H-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル]ピペリジン-1 - イル}メチル)フェニル]-3-フェニル イミダゾ[1 ,2-a]ピラジン;
6-[4-({4-[5-(6-メチルピリジン-2-イル)-4H-1 , 2,4-トリアゾール-3-イル] ピペリジン-1 -イル} メチル) フェニル]-5-フェニル イミダゾ [2,1 -b][1 ,3] チアゾール;
6-[4-({4-[5-(6-メチルピリジン-2-イル)-4H-1 , 2,4-トリアゾール-3-イル] ピペリジン-1 -イル} メチル) フェニル]-5-フェニル イミダゾ [2,1-b][1 ,3,4] チアジアゾール;
7-メトキシ-2-[4-({4-[5-(6-メチルピリジン-2-イル)-4H-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル]ピペリジン-1- イル}メチル)フェニル]-3-フェニルイミダゾ[1 ,2-a]ピリジン;
6-メチル-2-[4-({4-[5-(6-メチルピリジン-2-イル)-4H-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル]ピペリジン-1- イル}メチル)フェニル]-3-フェニルイミダゾ[1 ,2-b]ピリダジン;
2-[4-({4-[5-(5-メチルピリジン-2-イル)-4H-1 , 2,4-トリアゾール-3-イル] ピペリジン-1 -イル} メチル) フェニル]-3-フェニル イミダゾ [1 ,2-a] ピリミジン;
2-[4-({4-[5-(5-メチルピリジン-2-イル)-4H-1 , 2,4-トリアゾール-3-イル] ピペリジン-1 -イル} メチル) フェニル]-3-フェニル イミダゾ [1 ,2-a] ピリジン-8-カルボニトリル;
2-[4-({4-[5-(5-メチルピリジン-2-イル)-4H-1 , 2,4-トリアゾール-3-イル] ピペリジン-1 -イル} メチル) フェニル]-3-フェニル イミダゾ [1 ,2-a] ピリジン-7-カルボニトリル;
6-[4-({4-[5-(5-メチルピリジン-2-イル)-4H-1 , 2,4-トリアゾール-3-イル] ピペリジン-1 -イル} メチル) フェニル]-5-フェニル イミダゾ [2,1 -b][1 ,3] チアゾール;
6-[4-({4-[5-(5-メチルピリジン-2-イル)-4H-1 , 2,4-トリアゾール-3-イル] ピペリジン-1 -イル} メチル) フェニル]-5-フェニル イミダゾ [2,1-b][1 ,3,4] チアジアゾール;
2-[4-({4-[5-(5-クロロピリジン-2-イル)-1 H-1 , 2,4-トリアゾール-3-イル] ピペリジン-1 -イル} メチル) フェニル]-3-フェニル イミダゾ [1 ,2-a] ピリジン-8-カルボニトリル;
2-[4-({4-[5-(5-クロロピリジン-2-イル)-4H-1 , 2,4-トリアゾール-3-イル] ピペリジン-1 -イル} メチル) フェニル]-3-フェニル イミダゾ [1 ,2-a] ピリミジン;
3-フェニル-2- [4-({4-[5-(ピリミジン-2-イル)-4H-1 , 2,4-トリアゾール-3-イル] ピペリジン-1 -イル} メチル) フェニル] イミダゾ [1 ,2-a] ピリジン-8-カルボニトリル;
3-フェニル-2- [4-({4-[5-(ピリミジン-2-イル)-4H-1 , 2,4-トリアゾール-3-イル] ピペリジン-1 -イル} メチル) フェニル] イミダゾ [1 ,2-a] ピリジン-7-カルボニトリル;
3-フェニル-2-(4-{[4-(5-ピリミジン-2-イル-1 H-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1 - イル]メチル}フェニル)イミダゾ[1 ,2-a]ピリミジン;
3-フェニル-2- (4-{[4-(5-ピリミジン-2-イル-4H-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1 - イル]メチル}フェニル)イミダゾ[1 ,2-a]ピリジン;
5-フェニル-6-(4-{[4-(5-ピリミジン-2-イル-4H-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1 - イル]メチル}フェニル)イミダゾ[2,1 -b][1 ,3]チアゾール;
5-フェニル-6-(4-{[4-(5-ピリミジン-2-イル-4H-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1 - イル]メチル}フェニル)イミダゾ[2,1 -b][1 ,3,4]チアジアゾール;
6-メチル-3-フェニル-2-(4-{[4-(5-ピリミジン-2-イル-4H-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1 - イル]メチル} フェニル) イミダゾ[1 ,2-b]ピリダジン;
3-フェニル-2-[4-({4-[5-(1 ,3-チアゾール-2-イル)-1 H-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル]ピペリジン-1 -イル} メチル) フェニル] イミダゾ [1 ,2-a]ピリミジン;
3-フェニル-2-[4-({4-[5-(1 ,3-チアゾール-2-イル)-4H-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル]ピペリジン-1 -イル} メチル) フェニル] イミダゾ [1 ,2-a]ピリジン;
3-フェニル-2-[4-({4-[5-(1 ,3-チアゾール-2-イル)-4H-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル]ピペリジン-1 -イル}メチル) フェニル] イミダゾ [1 ,2-a] ピリジン-8-カルボニトリル;
5-フェニル-6-[4-({4-[5-(1 ,3-チアゾール-2-イル)-4H-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル]ピペリジン-1 -イル} メチル) フェニル] イミダゾ [2,1-b][1 ,3]チアゾール;
5-フェニル-6-[4-({4-[5-(1 ,3-チアゾール-2-イル)-1 H-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル]ピペリジン-1 -イル}メチル) フェニル] イミダゾ [2,1-b][1 ,3,4]チアジアゾール;
3-フェニル-2-[4-({4-[5-(1 ,3-チアゾール-2-イル)-4H-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル]ピペリジン-1 -イル} メチル) フェニル] イミダゾ [1 ,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
2-[4-({4-[5-(2-フリル)-4H-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル]ピペリジン-1 -イル}メチル)フェニル]-3- フェニルイミダゾ[1 ,2-a] ピリジン-8-カルボニトリル;
2-[4-({4-[5-(2-フリル)-4H-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル]ピペリジン-1 -イル}メチル)フェニル]-3- フェニルイミダゾ[1 ,2-a]ピリジン;
2-[4-({4-[5-(2-フリル)-4H-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)フェニル]-6-メチル-3- フェニルイミダゾ [1 ,2-b]ピリダジン;
6-[4-({4-[5-(2-フリル)-4H-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル]ピペリジン-1 -イル}メチル)フェニル]-5- フェニルイミダゾ[2,1 -b][1 ,3]チアゾール;
6-[4-({4-[5-(2-フリル)-4H-1 , 2,4-トリアゾール-3-イル] ピペリジン-1-イル} メチル) フェニル]-5- フェニルイミダゾ [2,1 -b][1 ,3,4] チアジアゾール;
2-[4-({4-[5-(2-フリル)-4H-1 , 2,4-トリアゾール-3-イル] ピペリジン-1-イル} メチル) フェニル]-3- フェニルイミダゾ [1 ,2-a] ピリミジン;
2-[4-({4-[5-(2-フリル)-4H-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル]ピペリジン-1 -イル}メチル)フェニル]-3- フェニルイミダゾ[1 ,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
3-フェニル-2-[4-({4-[5-(2-チエニル)-4H-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル]ピペリジン-1 - イル}メチル)フェニル]イミダゾ[1 ,2-a]ピリジン;
3-フェニル-2-[4-({4-[5-(2-チエニル)-4H-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル]ピペリジン-1 - イル}メチル)フェニル]イミダゾ[1 ,2-a]ピリジン-8-カルボニトリル;
6-メチル-3-フェニル-2-[4-({4-[5-(2-チエニル)-4H-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル]ピペリジン-1 -イル} メチル) フェニル] イミダゾ[1 ,2-b]ピリダジン;
5-フェニル-6-[4-({4-[5-(2-チエニル)-4H-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル]ピペリジン-1 - イル}メチル)フェニル]イミダゾ[2,1 -b][1 ,3]チアゾール;
5-フェニル-6-[4-({4-[5-(2-チエニル)-4H-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル]ピペリジン-1 - イル}メチル)フェニル]イミダゾ[2,1 -b][1 ,3,4]チアジアゾール;
3-フェニル-2-[4-({4-[5-(2-チエニル)-4H-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル]ピペリジン-1 - イル}メチル)フェニル]イミダゾ[1 ,2-a] ピリジン-7-カルボニトリル;
7-クロロ-3-フェニル-2-[4-({4-[5-(2-チエニル)-4H-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル]ピペリジン-1 -イル}メチル) フェニル] イミダゾ[1 ,2-a]ピリジン;
6-メチル-3-フェニル-2-[4-({4-[5-(1 H-ピロール-2-イル)-4H-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル]ピペリジン-1 - イル}メチル) フェニル] イミダゾ[1 ,2-b]ピリダジン;
3-フェニル-2-[4-({4-[5-(1 H-ピロール-2-イル)-4H-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル]ピペリジン-1 -イル}メチル)フェニル] イミダゾ 1 ,2-a]ピリジン-8-カルボニトリル;
3-フェニル-2-[4-({4-[5-(1 H-ピロール-2-イル)-4H-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル]ピペリジン-1 -イル}メチル) フェニル] イミダゾ [1 ,2-a]ピリミジン;
7-クロロ-3-フェニル-2-[4-({4-[5-(1 H-ピロール-2-イル)-4H-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル]ピペリジン-1 - イル}メチル )フェニル] イミダゾ[1 ,2-a]ピリジン;
5-フェニル-6-[4-({4-[5-(1 H-ピロール-2-イル)-4H-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル]ピペリジン-1 -イル}メチル) フェニル] イミダゾ [2,1-b][1 ,3,4]チアジアゾール;
5-フェニル-6-[4-({4-[5-(1 H-ピロール-2-イル)-4H-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル]ピペリジン-1 -イル} メチル) フェニル] イミダゾ [2,1-b][1 ,3]チアゾール;
3-フェニル-2-[4-({4-[5-(1 H-ピロール-2-イル)-4H-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル]ピペリジン-1 -イル} メチル) フェニル] イミダゾ [1 ,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
3-フェニル-2-(4-{[4-(3-ピリジン-2-イル-1 H-ピラゾール-5-イル)ピペリジン-1 - イル]メチル}フェニル)イミダゾ[1 ,2-a] ピリジン;
5-フェニル-6-(4-{[4-(5-ピリジン-2-イル-1 H-ピラゾール-3-イル)ピペリジン-1 - イル]メチル}フェニル)イミダゾ[2,1 -b] [1 ,3,4]チアジアゾール;
5-フェニル-6-(4-{[4-(5-ピリジン-2-イル-1 H-ピラゾール-3-イル)ピペリジン-1 - イル]メチル}フェニル)イミダゾ[2,1 -b] [1 ,3]チアゾール;
3-フェニル-2-(4-{[4-(5-ピリジン-2-イル-4H-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1 - イル]メチル}フェニル)イミダゾ[1 ,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
3-フェニル-2-(4-{[4-(5-ピリジン-2-イル-1 ,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピペリジン-1- イル]メチル}フェニル)イミダゾ[1 ,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
3-フェニル-2-(4-{[4-(5-ピリジン-2-イル-1 ,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピペリジン-1 - イル]メチル}フェニル)イミダゾ[1 ,2-a]ピリミジン;
3-フェニル-2- (4-{[4-(5-フェニル-4H-1 , 2,4-トリアゾール-3-イル) ピペリジン-1-イル] メチル} フェニル) イミダゾ [1 ,2-a] ピリジン-8-カルボニトリル;
3-フェニル-2- (4-{[4-(5-フェニル-4H-1 , 2,4-トリアゾール-3-イル) ピペリジン-1 -イル] メチル} フェニル) イミダゾ [1 ,2-a] ピリジン-7-カルボニトリル;
6-メチル-3-フェニル-2- (4-{[4-(5-フェニル-4H-1 , 2,4-トリアゾール-3-イル) ピペリジン-1 -イル] メチル} フェニル) イミダゾ [1 ,2-b] ピリダジン;
7-クロロ-3-フェニル-2- (4-{[4-(5-フェニル-4H-1 , 2,4-トリアゾール-3-イル) ピペリジン-1 -イル] メチル} フェニル) イミダゾ [1 ,2-a] ピリジン;
3-フェニル-2- (4-{[4-(5-フェニル-4H-1 , 2,4-トリアゾール-3-イル) ピペリジン-1 -イル] メチル} フェニル) イミダゾ [1 ,2-a] ピリミジン;
5-フェニル-6- (4-{[4-(5-フェニル-4H-1 , 2,4-トリアゾール-3-イル) ピペリジン-1 -イル] メチル} フェニル) イミダゾ [2,1 -b][1 ,3] チアゾール;
5-フェニル-6- (4-{[4-(5-フェニル-4H-1 , 2,4-トリアゾール-3-イル) ピペリジン-1 -イル] メチル} フェニル) イミダゾ [2,1 -b][1 ,3,4] チアジアゾール;
メチル 3-フェニル-2- [4-({4-[5-(ピリジン-2-イル)-4H-1 , 2,4-トリアゾール-3-イル] ピペリジン-1-イル} メチル) フェニル] イミダゾ [1 ,2-a] ピリジン-7-カルボキシレート;
3-フェニル-2-[4-({4-[5-(ピリジン-2-イル)-4H-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル]ピペリジン-1 - イル}メチル)フェニル]イミダゾ[1 ,2-a]ピリジン-7-カルボン酸;
メトキシ[5-フェニル-6-(4-{[4-(5-ピリジン-2-イル-1 H-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1 - イル]メチル} フェニル) イミダゾ[2,1 -b][1 ,3]チアゾール-2-イル]メタノール; 及び
5-フェニル-6-(4-{[4-(5-ピリジン-2-イル-4H-1 ,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1-イル] メチル} フェニル) イミダゾ [2,1 -b][1 ,3]チアゾール-2-カルボン酸、
から成る群から選択される、請求項1,2,3又は4記載の化合物、又は前記化合物の塩、特に医薬的に許容できる塩、互変異体又は立体異性体、前記互変異体又は立体異性体の塩、特に医薬的に許容できる塩。 - 疾病の処理又は予防への使用のための請求項1〜5のいずれか1項記載の化合物、その互変異体又はその立体異性体、又は前記化合物、互変異体又は立体異性体の医薬的に許容される塩。
- 過増殖性疾患及び/又はアポプトーシスの誘発に応答性の障害の処理及び/又は予防のための、請求項1〜5のいずれか1項記載の化合物、その互変異体又はその立体異性体、又は前記化合物、互変異体又は立体異性体の医薬的に許容される塩、又は請求項1〜5のいずれか1項記載の化合物、その互変異体又はその立体異性体、又は前記化合物、互変異体又は立体異性体の医薬的に許容される塩を含んで成る医薬組成物。
- 癌の処理のための、請求項1〜5のいずれか1項記載の化合物、その互変異体又はその立体異性体、又は前記化合物、互変異体又は立体異性体の医薬的に許容される塩、又は請求項1〜5のいずれか1項記載の化合物、その互変異体又はその立体異性体、又は前記化合物、互変異体又は立体異性体の医薬的に許容される塩を含んで成る医薬組成物。
- 少なくとも1つの請求項1〜5のいずれか1項記載の化合物、その互変異体又はその立体異性体、又は前記化合物、互変異体又は立体異性体の医薬的に許容される塩、及び少なくとも1つの医薬的に許容できる助剤を含んで成る医薬組成物。
- 請求項1〜5のいずれか1項記載の化合物、その互変異体又はその立体異性体、又は前記化合物、互変異体又は立体異性体の医薬的に許容される塩から選択された1又は複数の第1活性成分、及び化学療法抗癌剤及び標的-特異的抗癌剤から選択された1又は複数の第2活性成分を含んで成る組合せ。
- 単一のタンパク質キナ-ゼ又は複数のタンパク質キナ-ゼの異常調節された機能により介在される疾病及び/又はアポプトーシスの誘発に応答性の障害の処理、予防又は改善のための医薬組成物の生成のためへの、請求項1〜5のいずれか1項記載の化合物、その互変異体又はその立体異性体、又は前記化合物、互変異体又は立体異性体の医薬的に許容される塩の使用。
- 良性及び/又は悪性新形成の処理のための医薬組成物の生成のためへの、請求項1〜5のいずれか1項記載の化合物、その互変異体又はその立体異性体、又は前記化合物、互変異体又は立体異性体の医薬的に許容される塩の使用。
- 癌の処理のための医薬組成物の生成のためへの、請求項1〜5のいずれか1項記載の化合物、その互変異体又はその立体異性体、又は前記化合物、互変異体又は立体異性体の医薬的に許容される塩の使用。
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Cited By (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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JP2012517965A (ja) * | 2009-02-13 | 2012-08-09 | バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト | Aktインヒビターとしての融合されたピリミジン |
WO2012137870A1 (ja) * | 2011-04-06 | 2012-10-11 | 大鵬薬品工業株式会社 | 新規イミダゾオキサジン化合物又はその塩 |
WO2014007217A1 (ja) * | 2012-07-02 | 2014-01-09 | 大鵬薬品工業株式会社 | イミダゾオキサジン化合物による抗腫瘍効果増強剤 |
JP2014510127A (ja) * | 2011-04-07 | 2014-04-24 | バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | Aktキナーゼ阻害剤としてのイミダゾピリダジン類 |
JP2015503601A (ja) * | 2012-01-10 | 2015-02-02 | バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングBayer Intellectual Property GmbH | Aktキナーゼ阻害剤としての置換イミダゾピラジン類 |
US10323044B2 (en) | 2015-02-27 | 2019-06-18 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Crystal of imidazo-oxazine, pharmaceutical composition containing said crystal, and method for producing said crystal |
JP2019533022A (ja) * | 2016-10-24 | 2019-11-14 | ユマニティ セラピューティクス,インコーポレーテッド | 化合物及びその使用 |
US11873298B2 (en) | 2017-10-24 | 2024-01-16 | Janssen Pharmaceutica Nv | Compounds and uses thereof |
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Families Citing this family (28)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8410087B2 (en) * | 2006-10-19 | 2013-04-02 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Indole compound |
CN101835776A (zh) * | 2007-08-14 | 2010-09-15 | 拜耳先灵医药股份有限公司 | 用于癌症治疗的稠合的咪唑 |
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WO2010006086A2 (en) | 2008-07-08 | 2010-01-14 | Intellikine, Inc. | Kinase inhibitors and methods of use |
US8476431B2 (en) | 2008-11-03 | 2013-07-02 | Itellikine LLC | Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use |
WO2010108074A2 (en) | 2009-03-20 | 2010-09-23 | Amgen Inc. | Inhibitors of pi3 kinase |
US20120071475A1 (en) | 2009-04-27 | 2012-03-22 | Shionogi & Co., Ltd. | Urea derivatives having pi3k-inhibiting activity |
JP5819831B2 (ja) | 2009-08-17 | 2015-11-24 | インテリカイン, エルエルシー | 複素環式化合物およびそれらの使用 |
CN102596961B (zh) | 2009-10-30 | 2015-12-02 | 詹森药业有限公司 | 咪唑并[1,2-b]哒嗪衍生物及其作为PDE10抑制剂的用途 |
WO2011053476A1 (en) * | 2009-11-02 | 2011-05-05 | Abbott Laboratories | Imidazopyridines as a novel scaffold for multi-targeted kinase inhibition |
WO2011089400A1 (en) * | 2010-01-22 | 2011-07-28 | Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) | Inhibitors of pi3 kinase |
UY33213A (es) | 2010-02-18 | 2011-09-30 | Almirall Sa | Derivados de pirazol como inhibidores de jak |
AR080754A1 (es) | 2010-03-09 | 2012-05-09 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de imidazo (1,2-a) pirazina y su uso como inhibidores de pde10 |
ES2552841T3 (es) * | 2010-07-12 | 2015-12-02 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Imidazo[1,2-a]pirimidinas y -piridinas sustituidas |
CA2806655A1 (en) | 2010-07-28 | 2012-02-02 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Substituted imidazo[1,2-b]pyridazines |
EP2463289A1 (en) | 2010-11-26 | 2012-06-13 | Almirall, S.A. | Imidazo[1,2-b]pyridazine derivatives as JAK inhibitors |
DE102011008352A1 (de) * | 2011-01-12 | 2012-07-12 | Merck Patent Gmbh | 5-([1,2,3]Triazol-4-yl)-7H-pyrrolo-[2,3-d]pyrimidinderivate |
TWI592411B (zh) | 2011-02-23 | 2017-07-21 | 英特爾立秦有限責任公司 | 激酶抑制劑之組合及其用途 |
BR112013033375B1 (pt) | 2011-06-27 | 2022-05-10 | Janssen Pharmaceutica N.V | Derivados de 1-aril-4-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxa-lina, seu uso, composição farmacêutica que os compreende, processo de preparação dos mesmos, solução estéril e composto intermediário |
EP2554544A1 (en) | 2011-08-01 | 2013-02-06 | Almirall, S.A. | Pyridin-2(1h)-one derivatives as jak inhibitors |
JP6106694B2 (ja) | 2012-01-10 | 2017-04-05 | バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングBayer Intellectual Property GmbH | Aktキナーゼ阻害剤としての置換ピラゾロピリミジン類 |
AU2013283426B2 (en) | 2012-06-26 | 2018-02-22 | Janssen Pharmaceutica Nv | Combinations comprising PDE 2 inhibitors such as 1-aryl-4-methyl- [1,2,4] triazolo [4,3-a] quinoxaline compounds and PDE 10 inhibitors for use in the treatment of neurological or metabolic disorders |
ES2607184T3 (es) | 2012-07-09 | 2017-03-29 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Inhibidores de la enzima fosfodiesterasa 10 |
CN105209042B (zh) | 2013-03-22 | 2019-03-08 | 米伦纽姆医药公司 | 催化性mtorc 1/2抑制剂与选择性极光a激酶抑制剂的组合 |
GB201321732D0 (en) * | 2013-12-09 | 2014-01-22 | Ucb Pharma Sa | Therapeutic agents |
Citations (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2001074815A2 (en) * | 2000-03-31 | 2001-10-11 | Ortho Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Phenyl-substituted imidazopyridines |
EP1277754A1 (en) * | 2000-04-27 | 2003-01-22 | Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. | Imidazopyridine derivatives |
WO2004096131A2 (en) * | 2003-04-24 | 2004-11-11 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of akt activity |
WO2005014598A1 (en) * | 2003-07-30 | 2005-02-17 | Laboratorios S.A.L.V.A.T., S.A. | Substituted imidazopyrimidines for the prevention and treatment of cancer |
WO2005100344A1 (en) * | 2004-04-09 | 2005-10-27 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of akt activity |
WO2006036395A2 (en) * | 2004-08-23 | 2006-04-06 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of akt activity |
WO2006065601A2 (en) * | 2004-12-15 | 2006-06-22 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of akt activity |
WO2006125101A2 (en) * | 2005-05-20 | 2006-11-23 | Array Biopharma Inc. | Raf inhibitor compounds and methods of use thereof |
WO2007025090A2 (en) * | 2005-08-25 | 2007-03-01 | Kalypsys, Inc. | Heterobicyclic and - tricyclic inhibitors of mapk/erk kinase |
WO2007028051A2 (en) * | 2005-09-02 | 2007-03-08 | Abbott Laboratories | Novel imidazo based heterocycles |
WO2007095588A1 (en) * | 2006-02-14 | 2007-08-23 | Novartis Ag | Pi-3 kinase inhibitors and methods of their use |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7530313B2 (en) | 2006-05-12 | 2009-05-12 | Day & Zimmerman, Inc. | Self-destruct fuze delay mechanism |
CN101835776A (zh) * | 2007-08-14 | 2010-09-15 | 拜耳先灵医药股份有限公司 | 用于癌症治疗的稠合的咪唑 |
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2013
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Patent Citations (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2001074815A2 (en) * | 2000-03-31 | 2001-10-11 | Ortho Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Phenyl-substituted imidazopyridines |
EP1277754A1 (en) * | 2000-04-27 | 2003-01-22 | Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. | Imidazopyridine derivatives |
WO2004096131A2 (en) * | 2003-04-24 | 2004-11-11 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of akt activity |
WO2005014598A1 (en) * | 2003-07-30 | 2005-02-17 | Laboratorios S.A.L.V.A.T., S.A. | Substituted imidazopyrimidines for the prevention and treatment of cancer |
WO2005100344A1 (en) * | 2004-04-09 | 2005-10-27 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of akt activity |
WO2006036395A2 (en) * | 2004-08-23 | 2006-04-06 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of akt activity |
WO2006065601A2 (en) * | 2004-12-15 | 2006-06-22 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of akt activity |
WO2006125101A2 (en) * | 2005-05-20 | 2006-11-23 | Array Biopharma Inc. | Raf inhibitor compounds and methods of use thereof |
WO2007025090A2 (en) * | 2005-08-25 | 2007-03-01 | Kalypsys, Inc. | Heterobicyclic and - tricyclic inhibitors of mapk/erk kinase |
WO2007028051A2 (en) * | 2005-09-02 | 2007-03-08 | Abbott Laboratories | Novel imidazo based heterocycles |
WO2007095588A1 (en) * | 2006-02-14 | 2007-08-23 | Novartis Ag | Pi-3 kinase inhibitors and methods of their use |
Cited By (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2012517965A (ja) * | 2009-02-13 | 2012-08-09 | バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト | Aktインヒビターとしての融合されたピリミジン |
JP5599941B2 (ja) * | 2011-04-06 | 2014-10-01 | 大鵬薬品工業株式会社 | 新規イミダゾオキサジン化合物又はその塩 |
WO2012137870A1 (ja) * | 2011-04-06 | 2012-10-11 | 大鵬薬品工業株式会社 | 新規イミダゾオキサジン化合物又はその塩 |
KR101658274B1 (ko) | 2011-04-06 | 2016-09-22 | 다이호야쿠힌고교 가부시키가이샤 | 신규 이미다조 옥사진 화합물 또는 그의 염 |
KR20140039186A (ko) * | 2011-04-06 | 2014-04-01 | 다이호야쿠힌고교 가부시키가이샤 | 신규 이미다조 옥사진 화합물 또는 그의 염 |
US8772283B2 (en) | 2011-04-06 | 2014-07-08 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Imidazo-oxazine compound or salt thereof |
JP2014510127A (ja) * | 2011-04-07 | 2014-04-24 | バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | Aktキナーゼ阻害剤としてのイミダゾピリダジン類 |
JP2015503601A (ja) * | 2012-01-10 | 2015-02-02 | バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングBayer Intellectual Property GmbH | Aktキナーゼ阻害剤としての置換イミダゾピラジン類 |
KR20150023870A (ko) * | 2012-07-02 | 2015-03-05 | 다이호야쿠힌고교 가부시키가이샤 | 이미다조옥사진 화합물에 의한 항종양 효과 증강제 |
JP5855250B2 (ja) * | 2012-07-02 | 2016-02-09 | 大鵬薬品工業株式会社 | イミダゾオキサジン化合物による抗腫瘍効果増強剤 |
AU2013284570B2 (en) * | 2012-07-02 | 2016-04-14 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Antitumor effect potentiator composed of imidazooxazine compound |
US9375434B2 (en) | 2012-07-02 | 2016-06-28 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Antitumor effect potentiator composed of imidazooxazine compound |
WO2014007217A1 (ja) * | 2012-07-02 | 2014-01-09 | 大鵬薬品工業株式会社 | イミダゾオキサジン化合物による抗腫瘍効果増強剤 |
KR101671761B1 (ko) | 2012-07-02 | 2016-11-02 | 다이호야쿠힌고교 가부시키가이샤 | 이미다조옥사진 화합물에 의한 항종양 효과 증강제 |
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JP2019533022A (ja) * | 2016-10-24 | 2019-11-14 | ユマニティ セラピューティクス,インコーポレーテッド | 化合物及びその使用 |
US11873298B2 (en) | 2017-10-24 | 2024-01-16 | Janssen Pharmaceutica Nv | Compounds and uses thereof |
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