JP2010519328A - Ｈ−ｐｇｄｓの阻害剤としてのニコチンアミド誘導体およびプロスタグランジンｄ２が媒介する疾患の治療のためのそれらの使用 - Google Patents

Abstract

本発明は、式（Ｉ）の化合物ならびに薬学的に許容できるその塩および溶媒和物（置換基は本明細書に記載されている通りである）、このような化合物を含有する組成物、ならびに喘息などの様々な疾患および状態を治療するためのこのような化合物の使用に関する。
【化１】

Description

本発明は、アレルギー性および呼吸器の状態および疾患の治療に有用な医薬活性化合物に関する。より詳細には、本発明は、ニコチンアミド誘導体、ならびに薬学的に許容できるその塩および溶媒和物、ならびにそれだけに限らないが、アレルギー性鼻炎、鼻閉、鼻漏、通年性鼻炎、鼻炎、すべてのタイプの喘息、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎および他の形態の肺の炎症が挙げられる、プロスタグランジンＤ_２が媒介する疾患を治療するためのそれらの使用に関する。本発明はまた、ニコチンアミド誘導体を含む医薬組成物に関する。

プロスタグランジンＤ_２（ＰＧＤ_２）は、アラキドン酸の代謝物である。ＰＧＤ_２は、睡眠を促進し、血小板凝集を阻害し、平滑筋収縮を緩和し、気管支収縮を誘発し、Ｔｈ２細胞、好酸球および好塩基球を含めた炎症性細胞を誘引する。リポカリン型ＰＧＤシンターゼ（Ｌ−ＰＧＤＳ）および造血器型ＰＧＤＳ（Ｈ−ＰＧＤＳ）のいずれも、ＰＧＨ_２をＰＧＤ_２に変換する。

グルタチオン非依存性ＰＧＤＳまたは脳型ＰＧＤＳとしても知られているＬ−ＰＧＤＳは、脳内の脈絡叢およびオリゴデンドロサイトの髄膜細胞、上皮細胞に発現する２６ｋＤａの分泌タンパク質である。脳脊髄液中に分泌されるＬ−ＰＧＤＳは、中枢神経系におけるＰＧＤ_２の源であると考えられている。さらに、精巣上体中の上皮細胞および睾丸中のライディッヒ細胞はＬ−ＰＧＤＳを発現し、***中に見出されるＰＧＤ_２の源であると考えられている。Ｌ−ＰＧＤＳは、レチノール結合タンパク質およびレチノイン酸結合タンパク質などの親油性リガンド担体タンパク質からなるリポカリンスーパーファミリーに属する。

一方、Ｈ−ＰＧＤＳは、肥満細胞、抗原提示細胞およびＴｈ２細胞を含めた免疫細胞および炎症性細胞中でのＰＧＤ_２の合成に関与する２６ｋＤａの細胞質タンパク質である。Ｈ−ＰＧＤＳは、グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）のσクラスの唯一の脊椎動物メンバーである。Ｈ−ＰＧＤＳおよびＬ−ＰＧＤＳのいずれもＰＧＨ_２をＰＧＤ_２に変換するが、触媒作用の機構および酵素の比活性は非常に異なっている。

Ｈ−ＰＧＤＳによるＰＧＤ_２の産生は、気道のアレルギー性過程および炎症過程において極めて重要な役割を果たし、喘息患者において血管拡張、気管支収縮、肺の好酸球およびリンパ球浸潤、ならびにサイトカイン放出を誘発すると考えられている。アレルゲン負荷後にＰＧＤ_２レベルが気管支肺胞洗浄液中で劇的に増加し、喘息患者はＰＧＤ_２の吸入によって気管支収縮を示すという観察は、肺中の高レベルのＰＧＤ_２の病理的結果を強調する。ＰＧＤ_２による処置は、ヒトおよびイヌにおいて顕著な鼻閉および液分泌をもたらし、ＰＧＤ_２は、ヒトにおいて鼻閉をもたらすのにヒスタミンより１０倍強力であり、ブラジキニンより１００倍強力であり、これはアレルギー性鼻炎におけるＰＧＤ_２の役割を示す。

いくつかの証拠は、ＰＧＤＳがアレルギー性および呼吸器の疾患または状態についての優れた標的であることを示す。Ｈ−ＰＧＤＳを過剰発現しているトランスジェニックマウスは、Ｔｈ２サイトカインおよびケモカインのレベルの上昇、ならびに肺における好酸球およびリンパ球の蓄積の増強を伴うアレルギー反応性の増加を示す。さらに、ＰＧＤ_２は、２種のＧＰＣＲ受容体、ＤＰ１およびＣＲＴＨ２に結合する。抗原誘発性の気道反応および炎症反応は、ＤＰ１−受容体欠損マウスにおいて著しく減少し、ＣＲＴＨ２へのＰＧＤ_２結合は細胞移動、ならびにＴｈ２細胞、好酸球、および好塩基球のｉｎ ｖｉｔｒｏの活性化を媒介し、アレルギー性疾患をｉｎ ｖｉｖｏで促進する可能性があることを最近の証拠は示している。最後に、いくつかの公表された報告は、Ｈ−ＰＧＤＳ遺伝子多形をアトピー性喘息と結び付けている。例えば、Ａｒｉｔａｋｅら、Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ ａｎｄ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ＨＱＬ−７９，ａｎｄ Ｏｒａｌｌｙ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ Ｈｕｍａｎ Ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ Ｄ Ｓｙｎｔｈａｓｅ、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ２００６、２８１（２２）、１５２７７〜１５２８６頁は、Ｈ−ＰＧＤＳの阻害がいくつかのアレルギー性疾患および非アレルギー性疾患の治療の効果的な方法であると考えるための合理的根拠を提供する。

アレルギー性疾患および呼吸器疾患を治療するのに効果的な化合物が今や見出された。この化合物は、Ｈ−ＰＧＤＳの阻害剤であり、予期される有効な用量では、Ｌ−ＰＧＤＳおよびキナーゼを有意に阻害はしない。

したがって、本発明は、式（Ｉ）

の化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を提供し、
式中、
Ｒ^１、Ｒ^３およびＲ^４は、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨＦ_２、−ＣＦ_３、−ＯＨ、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＨ_２Ｃ≡Ｎ、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ≡Ｎ、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１６、−ＮＣ（Ｏ）Ｒ^１６、−ＮＳＯ_２Ｒ^１６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１６または−ＯＣＨ_３であり、
Ｒ^２は、ＨまたはＦであり、
Ｒ^５は、Ｈ、−ＮＨ_２、−ＯＨまたは−ＣＨ_３であり、
Ｒ^１６は、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキルであり、
Ｌは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−または−ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）−であり、
Ａは、

であり、
式中、
ｎは、０または１であり、
ｍは、０または１であり、
Ｒ^６は、ＨもしくはＯＨであり、Ｒ^１７は、Ｈである、またはＲ^６およびＲ^１７は、環を横切る架橋を形成し、
ｍが０である場合、Ｒ^７は存在せず、ｍが１である場合、Ｒ^７は（−Ｈ，−Ｈ）、＝Ｏ、（−Ｈ，−Ｆ）または（−Ｈ，−ＯＣＨ_３）であり、または
Ｒ^６およびＲ^７は、両方が存在する場合、それらが結合している結合と一緒になって、二環式窒素含有複素環系が形成されるように、炭素環系または複素環系を形成し、
Ｑは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−ＣＨ_２ＣＦ_３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＯＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＣＨ_３もしくは−ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３であり、またはＱは、式

によって表され、
式中、
Ｒ^８は、結合、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、または−ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−であり、
Ｙは、結合、Ｈ、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、フェニル、５〜７員ヘテロシクリルまたは５〜６員ヘテロアリールであり、
Ｒ^９は存在しない、またはＲ^９は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、＝Ｏ、≡Ｎ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＨ_２Ｃ≡Ｎ、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ≡ＮもしくはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、
Ｒ^１０は存在しない、またはＲ^１０は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＮＨ_２、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＦ_３、−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、＝Ｏ、−ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＮＨＣＯ_２ＣＨ_３、−ＮＨＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＮＨＣＯ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_３、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、もしくはメチルで置換されていてもよいヘテロアリールであり、
Ｒ^１１は存在しない、またはＲ^１１は、結合、Ｈ、−ＣＨ_２−、−ＮＨ−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＯＣＨ_２−、−ＣＯ−、−ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＮＨＣＯ_２−、−ＮＨＣＯ_２ＣＨ_２−、−ＮＨＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−もしくは−ＮＨＣＯ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２−であり、
Ｚは存在しない、またはＺは、結合、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、フェニル、５〜７員ヘテロシクリルもしくは５〜６員ヘテロアリールであり、
Ｒ^１２は存在しない、またはＲ^１２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＯＣＨ_３、−ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＮＨＣＯ_２ＣＨ_３、−ＮＨＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３もしくは−ＮＨＣＯ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_３であり、
Ｒ^１３は存在しない、またはＲ^１３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＯＣＨ_３、−ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＮＨＣＯ_２ＣＨ_３、−ＮＨＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３もしくはＮＨＣＯ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_３であり、
Ｒ^１４は存在しない、またはＲ^１４は、Ｈ、＝Ｏ、−ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−ＣＨ_３、−ＣＦ_３、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、−Ｏ（ＣＨ_２）_２ＯＨ、−ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、≡Ｎ、−Ｃ≡Ｎ、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、スルホニル、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキルスルホニル、アミノスルホニル、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキルアミノスルホニル、２−メチルブタノイル、１−メトキシ−２−メチルブタニル、２−メチルヘキサ−５−エン−２−イル、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルエタンアミニル、５〜６員シクロアルキル、５〜７員ヘテロシクリル、５〜６員ヘテロアリールもしくはフェニルであり、各環系はＨ、−ＣＨ_３、または−Ｃ≡Ｎで置換されていてもよく、Ｒ^１４が、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルまたはヘテロアリールであり、Ｚが、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルまたはヘテロアリールである場合、Ｒ^１４およびＺは、二環式環系を形成してもよく、
Ｙが環系であり、Ｒ^１１が存在しない場合、ＹおよびＺは、飽和、部分不飽和もしくは芳香族の二環式炭素環系もしくは複素環系、または飽和、部分不飽和もしくは芳香族のスピロ縮合炭素環系もしくは複素環系を形成してもよい。

式（Ｉ）の化合物に関して、Ｑは、好ましくはＣ_１〜Ｃ_６アルキル、−ＣＨ_２ＣＦ_３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＯＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｄ、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｄ−Ｅ、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｄ−Ｅ−Ｆまたは−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＯ−Ｄであり、式中、
Ｄは、（ａ）フェニル、（ｂ）ナフチル、（ｃ）（ｉ）１〜４個の窒素原子または（ｉｉ）０〜３個の窒素原子および１個の酸素原子もしくは１個の硫黄原子を含有する５員芳香族複素環基、（ｄ）１〜３個の窒素原子を含有する６員芳香族複素環基、（ｅ）（ｉ）１〜５個の窒素原子または（ｉｉ）０〜４個の窒素原子および１個の酸素原子もしくは１個の硫黄原子を含有する９員二環式芳香族複素環基、（ｆ）１〜６個の窒素原子を含有する１０員二環式芳香族または部分飽和複素環基、（ｇ）１個または２個の窒素または酸素基を含有する５員または６員の飽和または部分不飽和複素環基、（ｈ）ベンゾ縮合していてもよいＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキルまたはシクロアルケニル基であり、前記基（ａ）〜（ｈ）の各々は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６フルオロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル）、Ｃ_１〜Ｃ_６アルケニル、−（ＣＨ_２）_ｐＯＨ、−（ＣＨ_２）_ｐＣＮ、ハロ、オキソ、−（ＣＨ_２）_ｐＮＲ^１８Ｒ^１９、−（ＣＨ_２）_ｐＣＯＮＲ^１８Ｒ^１９、−（ＣＨ_２）_ｐＯＲ^１８、−（ＣＨ_２）_ｐＣＯＲ^１８および−（ＣＨ_２）_ｐＣＯＯＲ^１８の１つまたは複数で置換されていてもよく、ｐは０〜３であり、Ｒ^１８およびＲ^１９は、各々Ｈまたは−ＯＨもしくはＣ_１〜Ｃ_６アルコキシで置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、
ｎは、０または１であり、
Ｅは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレンまたはＣ_１〜Ｃ_６シクロアルキレンであり、前記Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレンまたはＣ_１〜Ｃ_６シクロアルキレンの１個または２個の−ＣＨ_２−基は、各々−ＮＨ−、−ＣＯ−および−Ｏ−から独立に選択される基で置き換えられていてもよく、
Ｆは、（ａ）フェニル、（ｂ）ナフチル、（ｃ）（ｉ）１〜４個の窒素原子または（ｉｉ）０〜３個の窒素原子および１個の酸素原子もしくは１個の硫黄原子を含有する５員芳香族複素環基、（ｄ）１〜３個の窒素原子を含有する６員芳香族複素環基、（ｅ）（ｉ）１〜５個の窒素原子または（ｉｉ）０〜４個の窒素原子および１個の酸素原子もしくは１個の硫黄原子を含有する９員二環式芳香族複素環基、（ｆ）１〜６個の窒素原子を含有する１０員二環式芳香族複素環基、（ｇ）１個または２個の窒素または酸素基を含有する５員または６員の飽和または部分不飽和複素環基、（ｈ）ベンゾ縮合していてもよいＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキルまたはシクロアルケニル基であり、前記基（ａ）〜（ｈ）の各々は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６フルオロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル）、Ｃ_１〜Ｃ_６アルケニル、−（ＣＨ_２）_ｐＯＨ、−（ＣＨ_２）_ｐＣＮ、ハロ、−（ＣＨ_２）_ｐＮＲ^１８Ｒ^１９、−（ＣＨ_２）_ｐＣＯＮＲ^１８Ｒ^１９、−（ＣＨ_２）_ｐＯＲ^１８、−（ＣＨ_２）_ｐＣＯＲ^１８および−（ＣＨ_２）_ｐＣＯＯＲ^１８の１つまたは複数で置換されていてもよく、ｐは０〜３であり、Ｒ^１８およびＲ^１９は、各々Ｈまたは−ＯＨもしくはＣ_１〜Ｃ_６アルコキシで置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_６アルキルである。

上記のように置換されていてもよい、Ｑが−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｄである化合物がとりわけ好ましく、特に、ｎが０である場合、最も特に、ｎが０であり、Ｄが上記のように置換されていてもよい、１〜６個の窒素原子を含有する１０員二環式芳香族または部分飽和複素環基である場合、好ましい。例えば、Ｑは、６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルなどの、置換されていてもよい５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル基であってよい。より特に、Ｑは、１−メチルテトラゾール−５−イルなどのメチルテトラゾリルであってよい。

Ｑのための適切な選択肢には、イソプロピル、（トリフルオロメチル）メチル、１−オキソ−ブタン−１−イル、エトキシカルボニルおよび下記が挙げられる（Ｍｅ＝メチル、Ｅｔ＝エチル）。

式（Ｉ）の化合物について、Ａは、好ましくは

であり、
式中、
Ｒ^６は、ＨまたはＯＨであり、Ｒ^１７はＨである、またはＲ^６およびＲ^１７は、環を横切る炭素０個、１個または２個の架橋を形成し、
Ｒ^７は、Ｈ、Ｆもしくは−ＯＣＨ_３であり、または
Ｒ^６およびＲ^７は、両方が存在する場合、それらが結合している結合と一緒になって、二環式窒素含有複素環系が形成されるように炭素環系または複素環系を形成する。

最も好ましくは、Ａは、

であり、
式中、
Ｒ^６はＨであり、Ｒ^１７はＨである、またはＲ^６およびＲ^１７は、環を横切る炭素０個、１個または２個の架橋を形成し、
Ｒ^７は、Ｈ、Ｆまたは−ＯＣＨ_３である。

最も好ましい一実施形態では、Ａは、１位においてＱによって置換されている３−ピロリジニルである。

一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を提供し、Ｑは、式

によって表され、
式中、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、ＹおよびＺは、上記定義の通りである。

他の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を提供し、式中、Ａ、Ｌ、Ｒ^２、Ｒ^５およびＲ^１５は、上記定義の通りであり、Ｒ^１、Ｒ^３およびＲ^４は、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、またはＯＨである。この実施形態の好ましい態様では、Ｑは、式

によって表され、
式中、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、ＹおよびＺは、上記定義の通りである。

他の実施形態では、本発明は、式（ＩＩ）

の化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を提供し、式中、Ａは、式（Ｉ）の化合物について上記定義の通りである。

他の実施形態では、本発明は、式（ＩＩＩ）

の化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を提供し、式中、Ｑは、式（Ｉ）の化合物について上記定義の通りである。

他の実施形態では、本発明は、式（ＩＶ）

の化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を提供し、式中、Ｑは、式（Ｉ）の化合物について上記定義の通りである。

他の実施形態では、本発明は、式（Ｖ）

の化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を提供し、式中、Ｑは、式（Ｉ）の化合物について上記定義の通りである。

他の実施形態では、本発明は、式（ＶＩ）

の化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を提供し、式中、Ｑは、式（Ｉ）の化合物について上記定義の通りである。

他の実施形態では、本発明は、式（ＶＩＩ）

の化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を提供し、式中、Ａは、式（Ｉ）の化合物について上記定義の通りである。

他の実施形態では、本発明は、式（ＶＩＩＩ）

の化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を提供し、式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、式（Ｉ）の化合物について上記定義の通りである。

他の実施形態では、本発明は、式（ＩＸ）

の化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を提供し、式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、式（Ｉ）の化合物について上記定義の通りである。

他の実施形態では、本発明は、式（Ｘ）

の化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を提供し、式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、式（Ｉ）の化合物について上記定義の通りである。

他の実施形態では、本発明は、式（Ｉａ）

の化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を提供し、式中、
Ｒ^１、Ｒ^３およびＲ^４は、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨＦ_２、−ＣＦ_３、−ＯＨ、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＨ_２Ｃ≡Ｎ、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ≡Ｎ、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１６、−ＮＣ（Ｏ）Ｒ^１６、−ＮＳ（Ｏ）_２Ｒ^１６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１６、または−ＯＣＨ_３であり、
Ｒ^１６は、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキルであり、
Ｒ^２は、ＨまたはＦであり、
Ｒ^５は、Ｈ、−ＮＨ_２、−ＯＨまたは−ＣＨ_３であり、
Ｌは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−または−ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）−であり、
Ａは、

からなる群から選択される。

他の実施形態では、本発明は、
エチル３−（２−（３−フルオロフェニル）ピリミジン−５−カルボキサミド）ピロリジン−１−カルボキシレート、
Ｎ−（１−（７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）−２−（３−フルオロフェニル）ピリミジン−５−カルボキサミド、
２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−｛１−［（メチルアミノ）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミド、
２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［１−（６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド、および
２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド
からなる群から選択される化合物、ならびに薬学的に許容できるその塩および溶媒和物を提供する。

好ましい特定の化合物は、特に立体異性体２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イル］ピリミジン−５−カルボキサミドの形態の２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［１−（６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イル］ピリミジン−５−カルボキサミドである。

本発明はまた、対象に治療有効量の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を投与するステップを含む、このような治療を必要としている対象において、Ｈ−ＰＧＤＳによって産生されるプロスタグランジンＤ_２により少なくとも部分的に媒介される疾患または状態を治療する方法；Ｈ−ＰＧＤＳによって産生されるプロスタグランジンＤ_２により少なくとも部分的に媒介される疾患または状態を治療するための医薬の製造のための式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物の使用；医薬として使用するための式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物；Ｈ−ＰＧＤＳによって産生されるプロスタグランジンＤ_２により少なくとも部分的に媒介される疾患または状態の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物；式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物、および薬学的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物；式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を含む、Ｈ−ＰＧＤＳによって産生されるプロスタグランジンＤ_２により少なくとも部分的に媒介される疾患または状態の治療のための医薬組成物を提供する。

Ｈ−ＰＧＤＳによって産生されるプロスタグランジンＤ_２により少なくとも部分的に媒介される疾患および状態には、アレルギーおよびアレルギー性炎症が挙げられる。この種類の重要な疾患および状態は、アレルギー性鼻炎、鼻閉、鼻漏、通年性鼻炎、鼻炎、すべてのタイプの喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性もしくは急性気管支収縮、慢性気管支炎、末梢気道閉塞、気腫、慢性好酸球性肺炎、成人呼吸促迫症候群、他の薬物療法に伴う気道反応性亢進の悪化、肺高血圧症と関連する気道疾患、急性肺傷害、気管支拡張症、洞炎、アレルギー性結膜炎またはアトピー性皮膚炎、特に喘息または慢性閉塞性肺疾患などのアレルギー性呼吸状態である。

喘息のタイプには、アトピー性喘息、非アトピー性喘息、アレルギー性喘息、アトピー性気管支ＩｇＥ媒介喘息、気管支喘息、本態性喘息、真性喘息、病態生理学的障害によってもたらされる内因性喘息、環境因子によってもたらされる外因性喘息、原因不明または原因が明らかでない本態性喘息、気管支喘息、気腫性喘息、運動誘発喘息、アレルゲン誘発喘息、冷気誘発喘息、職業性喘息、細菌、真菌、原虫、もしくはウイルス感染によってもたらされる感染性喘息、非アレルギー性喘息、初期喘息、喘鳴幼児症候群および細気管支炎が挙げられる。

喘鳴、咳、息切れ、胸苦しさ、浅いまたは速い呼吸、鼻孔拡大（鼻孔の大きさが呼吸と共に増す）、収縮（呼吸と共に首の領域および肋骨の間または下が内側に動く）、チアノーゼ（皮膚の灰色または青みがかった色合い、口の周辺で始まる）、鼻水または鼻詰まり、および頭痛などの喘息の症状および状態のための姑息的治療も、喘息の治療のための式（Ｉ）の化合物の使用に含まれる。

Ｈ−ＰＧＤＳによって産生されるプロスタグランジンＤ_２により少なくとも部分的に媒介される他の重要な疾患および状態は、関節炎（特に、関節リウマチ）、過敏性腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎など）、過敏性腸症候群、慢性疼痛、皮膚炎症および過敏（湿疹など）、ナイアシン誘発性皮膚紅潮およびセアリック型疾患（例えば、乳糖不耐性の結果として）である。慢性疼痛状態には、神経因性疼痛状態（有痛性糖尿病性神経障害およびヘルペス後神経痛など）、手根管症候群、背痛、頭痛、癌疼痛、関節痛および慢性手術後疼痛が挙げられる。

本発明はまた、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を、他の薬理学的活性化合物、特に下記の表１に一覧表示されている化合物の１つと組み合わせて使用する、上記定義のような使用、方法または組成物のいずれかを提供する。本発明により有用な特定の組合せには、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物、および（ｉ）糖質ステロイドまたはＤＡＧＲ（コルチコイド受容体の解離性アゴニスト）、（ｉｉ）β_２アゴニスト（その例は長時間作用性β_２アゴニストである）、（ｉｉｉ）ムスカリンＭ３受容体アンタゴニストまたは抗コリン剤、（ｉｖ）ヒスタミン受容体アンタゴニスト（Ｈ１またはＨ３アンタゴニストである場合がある）、（ｖ）５−リポオキシゲナーゼ阻害剤、（ｖｉ）トロンボキサン阻害剤、または（ｖｉｉ）ＬＴＤ_４阻害剤を含む組合せが挙げられる。一般に、組合せの化合物は、１種または複数の薬学的に許容できる賦形剤と関連して製剤として一緒に投与されるであろう。

ヒトの治療のために有用である以外に、式（Ｉ）の化合物はまた、ペット動物、珍しい動物および家畜の動物治療のために有用である。

本出願において使用される場合、下記の略語は、下記に示す意味を有する。
ＨＡＴＵは、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェートであり、
ＨＯＢｔは、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールであり、
ＢＯＰは、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートであり、
ＨＢＴＵは、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェートであり、
ＴＢＴＵは、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートであり、
ＤＩＰＥＡは、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンであり、
ＴＥＡは、トリエチルアミンであり、
ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸であり、
ＤＣＭは、ジクロロメタンであり、
ＤＭＡは、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドであり、
ＥＤＣ／ＥＤＡＣは、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩であり、
ＮＭＭは、４−メチルモルホリンであり、
ＤＣＣは、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドであり、
ＨＯＡｔは、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールであり、
Ｍｅは、メチルであり、
Ｅｔは、エチルであり、
ｉＰｒは、イソプロピルであり、および
ＣＯ_２Ｅｔは、カルボン酸エチルである。

本明細書において別段の定義がない限り、本発明との関連で使用される科学用語および専門用語は、当業者によって通常理解される意味を有する。

さらに、文脈によって別に必要とされなければ、単数形の用語は、複数を含み、複数形の用語は単数を含むものとする。一般に、関連して使用される命名法、ならびに本明細書に記載する化学および分子生物学の技術は、周知であり、当技術分野で通常使用されるものである。

「治療に有効な」という語句は、化合物もしくは医薬組成物の量、または併用療法の場合は活性成分の合わせた量を限定することを意図する。この量または合わせた量は、関連した状態を治療するという目的を達成するであろう。

「治療」という用語は、本発明を説明するために本明細書で使用する場合、および他に限定しない限り、化合物、医薬組成物または組合せを投与して、予防的治療、姑息的治療、補助的治療、回復治療または治癒的治療をもたらすことを意味する。治療という用語は、対象における関連した状態または疾患に関する任意の客観的または主観的な改善を包含する。

「予防的治療」という用語は、本発明を説明するために本明細書で使用する場合、化合物、医薬組成物または組合せが対象に投与され、対象、特に関連した状態に著しくかかりやすい集団の対象またはメンバーにおいて、関連した状態が起こることを阻止または停止することを意味する。

「姑息的治療」という用語は、本発明を説明するために本明細書で使用する場合、化合物、医薬組成物または組合せを対象に投与し、関連した状態の進行または根底にある病因を必ずしも改善せずに、状態の徴候および／または症状を治療することを意味する。

「補助的治療」という用語は、本発明を説明するために本明細書で使用する場合、治療法の一部として化合物、医薬組成物または組合せを対象に投与するが、このような治療は化合物、医薬組成物または組合せの投与に限定されないことを意味する。他に明確に述べない限り、補助的治療は、特に化合物または医薬組成物が、補助的療法の他の成分と組み合わされる場合、予防的治療、姑息的治療、回復治療または治癒的治療を包含する場合がある。

「回復治療」という用語は、本発明を説明するために本明細書で使用する場合、化合物、医薬組成物または組合せを対象に投与し、状態の根底にある進行または病因を改善することを意味する。非限定的例には、肺障害についての一秒量（ＦＥＶ１）の増加、進行性神経破壊の阻止、疾患または障害に関連し相関性があるバイオマーカーの減少、再発の減少、生活の質の向上などが挙げられる。

「治癒的治療」という用語は、本発明を説明するために本明細書で使用する場合、化合物、医薬組成物もしくは組合せが、疾患もしくは障害を完全に寛解させる目的のため対象に投与されること、または疾患もしくは障害がこのような治療の後に検出不可能であることを意味する。

「アルキル」という用語は、単独でまたは組み合わせて、好ましくは１〜約６個の炭素原子を含有する直鎖状または分岐状の非環式アルキル基を意味する。このような基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソ−アミル、ヘキシル、オクチルなどが挙げられる。特定の置換が特定されてない場合、アルキル基は、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、シアノ、クロロ、およびフルオロからなる群で置換されていてもよい。このような置換アルキル基の例には、クロロエチル、ヒドロキシエチル、シアノブチル、アミノペンチルなどが挙げられる。

様々な炭化水素含有部分の炭素原子量は、部分中の炭素原子の下側および上側の数字を指示する接頭辞によって示され、すなわち、接頭辞Ｃ_ｉ〜ｊは、整数「ｉ」個から整数「ｊ」個の炭素原子（「ｉ」個と「ｊ」個を含む）の部分を示す。したがって、例えば、「Ｃ_１〜６アルキル」または「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル」は、１〜６個の炭素原子（１個と６個を含む）のアルキルを意味する。

「ヒドロキシル」という用語は、本明細書で使用する場合、ＯＨ基を意味する。

「複素環」、「複素環系」および「ヘテロシクリル」という用語は、１個または複数の炭素原子がＮ、ＳまたはＯによって置き換えられている、飽和または不飽和の単環または多環シクロアルキルを意味する。これは、例えば、下記の構造を含み、

式中、Ｚ、Ｚ^１、Ｚ^２およびＺ^３は、Ｃ、Ｓ、Ｏ、またはＮであり、ただし、Ｚ、Ｚ^１、Ｚ^２またはＺ^３の１つは、炭素以外であるが、他のＺ原子に二重結合によって結合している場合、または他のＯもしくはＳ原子に結合している場合、ＯまたはＳではない。Ｚ、Ｚ^１、Ｚ^２またはＺ^３はＳまたはＮであり、この原子は、酸素によって置換され、スルフィニル（Ｓ＝Ｏ）、スルホニル（Ｓ（＝Ｏ）_２）、またはＮ−オキシド（Ｎ^＋−Ｏ⁻）基を形成してもよい。「複素環」という用語にはまた、ピペラジニル、ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、オキシラニル、アジリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、チアゾリジニル、および他などの完全飽和環状構造が挙げられる。「複素環」という用語にはまた、ジヒドロフラニル、ピラゾリニル、イミダゾリニル、ピロリニル、クロマニル、ジヒドロチオフェニル、および他などの部分不飽和環状構造が挙げられる。

「ヘテロアリール」という用語は、芳香族複素環基を意味する。ヘテロアリールは、好ましくは、（ａ）（ｉ）１〜４個の窒素原子または（ｉｉ）０〜３個の窒素原子および１個の酸素原子もしくは１個の硫黄原子を含有する５員芳香族複素環基、（ｂ）１〜３個の窒素原子を含有する６員芳香族複素環基、（ｃ）（ｉ）１〜５個の窒素原子または（ｉｉ）０〜４個の窒素原子および１個の酸素原子もしくは１個の硫黄原子を含有する９員二環式芳香族複素環基、または（ｄ）１〜６個の窒素原子を含有する１０員二環式芳香族複素環基であり、前記基（ａ）〜（ｄ）の各々は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６フルオロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル）、Ｃ_１〜Ｃ_６アルケニル、−（ＣＨ_２）_ｐＯＨ、−（ＣＨ_２）_ｐＣＮ、ハロ、オキソ、−（ＣＨ_２）_ｐＮＲ^１８Ｒ^１９、−（ＣＨ_２）_ｐＣＯＮＲ^１８Ｒ^１９、−（ＣＨ_２）_ｐＯＲ^１８、−（ＣＨ_２）_ｐＣＯＲ^１８および−（ＣＨ_２）_ｐＣＯＯＲ^１８の１つまたは複数で置換されていてもよく、ｐは０〜３であり、Ｒ^１８およびＲ^１９は、各々Ｈまたは−ＯＨもしくはＣ_１〜Ｃ_６アルコキシで置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_６アルキルである。「ヘテロアリール」の例には、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、チエニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾイル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルおよびテトラゾリル（上記に規定されたように置換されていてもよい）が挙げられる。

好ましい非芳香族複素環基は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６フルオロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル）、Ｃ_１〜Ｃ_６アルケニル、−（ＣＨ_２）_ｐＯＨ、−（ＣＨ_２）_ｐＣＮ、ハロ、オキソ、−（ＣＨ_２）_ｐＮＲ^１８Ｒ^１９、−（ＣＨ_２）_ｐＣＯＮＲ^１８Ｒ^１９、−（ＣＨ_２）_ｐＯＲ^１８、−（ＣＨ_２）_ｐＣＯＲ^１８および−（ＣＨ_２）_ｐＣＯＯＲ^１８の１つまたは複数で置換されていてもよい、１個または２個の窒素または酸素基を含有する５員または６員の飽和または部分不飽和複素環基であり、ｐは０〜３であり、Ｒ^１８およびＲ^１９は、各々Ｈまたは−ＯＨもしくはＣ_１〜Ｃ_６アルコキシで置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_６アルキルである。非芳香族複素環基の好ましい例には、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニル（上記に規定されたように置換されていてもよい）が挙げられる。

「複素環」または「ヘテロアリール」において、対象分子への結合点は、ヘテロ原子または環内の他の場所にある場合がある。

「窒素含有複素環」または「窒素含有ヘテロアリール」という用語は、本発明を説明するために本明細書で使用する場合、少なくとも１個の窒素原子を含む複素環基またはヘテロアリール基を各々意味する。このような置換基はまた、本明細書において「少なくとも１個の窒素を含有する複素環」および「少なくとも１個の窒素を含有するヘテロアリール」と称される場合がある。

「シクロアルキル」または「カルボシクリル」という用語は、各環が３〜７個の炭素原子、好ましくは３〜６個の炭素原子を含有する単環または多環シクロアルキルを意味する。「シクロアルキル」は、好ましくは３〜７個の炭素原子を含有する単環シクロアルキルである。例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルが挙げられる。

「オキソ」という用語は、二重結合した酸素を意味する。

「アルコキシ」という用語は、メトキシ基などの、酸素原子に結合したアルキル基を含む基を意味する。より好ましいアルコキシ基は、１〜約１０個の炭素原子を有する「低級アルコキシ」基である。さらにより好ましいアルコキシ基は、１〜約６個の炭素原子を有する。このような基に例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシが挙げられる。

「アリール」という用語は、それだけに限らないが、炭素環基に縮合していてもよい、置換または非置換フェニル、ナフチル、またはアントラセニルを含む、４ｎ＋２個の電子を含有するｐ軌道の環状配列を有する完全不飽和の単環または多環シクロアルキルを意味し、アリールは、（ａ）ハロ、（ｂ）ハロおよびフェニルで置換されていてもよいＣ_１〜６アルコキシ、（ｃ）ハロで置換されていてもよいＣ_１〜６アルキル、（ｄ）フェニル、（ｅ）Ｏ−フェニル、（ｆ）シアノ、（ｇ）ニトロ、（ｈ）ヒドロキシルからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、または任意の２個の隣接する置換基は、一緒になって式−Ｏ（ＣＨ_２）_ｍＯ−（式中、ｍは１〜３である）の基を構成する。

記号

は、置換基の結合点を示す。

本明細書で使用する場合、式（Ｉ）の化合物および１種または複数の他の治療剤の組合せに言及する「同時投与」、「同時投与された」および「と組み合わせて」という用語は、下記を意味し、言及し、含むことを意図する。
・ 式（Ｉ）の化合物および別の治療剤のこのような組合せの、治療を必要としている患者への同時投与であって、このような成分は単一剤形中に一緒に製剤され、この単一剤形から前記成分は前記患者に実質的に同時に放出される同時投与、
・ 式（Ｉ）の化合物および別の治療剤のこのような組合せの、治療を必要としている患者への実質的な同時投与であって、このような成分は、前記患者によって実質的に同時に摂取される互いに別々の剤形に製剤され、前記成分は前記患者に実質的に同時に放出される実質的な同時投与、
・ 式（Ｉ）の化合物および別の治療剤このような組合せの、治療を必要としている患者への順次投与であって、このような成分は、各投与の間に有意な時間間隔をおいて前記患者によって連続的に摂取される互いに別々の剤形に製剤され、前記成分は前記患者に実質的に異なる時間に放出される順次投与、ならびに
・ 式（Ｉ）の化合物および別の治療剤このような組合せの、治療を必要としている患者への順次投与であって、このような成分は制御された態様で放出する単一剤形中に一緒に製剤され、前記患者により同時におよび／または異なる時間に同時に、連続的に、および／または重複して投与され、各部分は同じまたは異なる経路によって投与することができる順次投与。

「賦形剤」という用語は、本明細書において式（Ｉ）の化合物以外の任意の成分を説明するために使用される。賦形剤の選択は、大体において特定の投与方法、溶解性および安定性に対しての賦形剤の効果、および剤形の性質などの要因によるであろう。「賦形剤」という用語は、希釈剤、担体または補助剤を包含する。

式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩には、その酸付加塩および塩基性塩が含まれる。

適切な酸付加塩は、無毒性塩を形成する酸から形成される。例には、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、硫酸水素塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸およびキシノホ酸塩が挙げられる。

適切な塩基性塩は、無毒性塩を形成する塩基から形成される。例には、アルミニウム塩、アルギニン塩、ベンザチン塩、カルシウム塩、コリン塩、ジエチルアミン塩、ジオラミン塩、グリシン塩、リシン塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、オラミン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、トロメタミン塩および亜鉛塩が挙げられる。

酸および塩基のヘミ塩、例えば、ヘミ硫酸塩およびヘミカルシウム塩が形成される場合もある。適切な塩についての概説については、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈによるＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００２）を参照されたい。

式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩は、３つの方法の１つまたは複数によって調製することができる。
（ｉ）式（Ｉ）の化合物を所望の酸または塩基と反応させることによって、
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物の適切な前駆体から酸または塩基に不安定な保護基を除去することによって、または所望の酸もしくは塩基を使用した、適切な環状前駆体、例えば、ラクトンもしくはラクタムの開環によって、または
（ｉｉｉ）適切な酸もしくは塩基との反応により、または適切なイオン交換カラムにより、式（Ｉ）の化合物の１種の塩を他に変換することによって。

３つの反応すべては、典型的には溶液中で行われる。このように得られた塩は、沈殿し、濾過によって回収することができ、または溶媒の蒸発によって回収することができる。このように得られた塩におけるイオン化の程度は、完全なイオン化からほぼイオン化されていないまで変化する場合がある。

式（Ｉ）の化合物はまた、非溶媒和および溶媒和形態で存在する場合がある。「溶媒和物」という用語は、本明細書において、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩と、１種もしくは複数の薬学的に許容できる溶媒分子、例えば、エタノールとを含む分子複合体を説明するために使用される。「水和物」という用語は、前記溶媒が水である場合に用いられる。

有機水和物について現在受け入れられている分類体系は、隔離部位水和物、チャネル水和物、または金属イオン配位水和物を定義するものである（Ｋ．Ｒ．ＭｏｒｒｉｓによるＰｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｏｌｉｄｓ（（編）Ｈ．Ｇ．Ｂｒｉｔｔａｉｎ、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、１９９５）を参照されたい）。隔離部位水和物は、水分子が介在する有機分子によって相互の直接の接触から分離されているものである。チャネル水和物において、水分子は格子チャネル内にあり、そこでそれらは他の水分子に隣接している。金属イオン配位水和物において、水分子は金属イオンに結合している。

溶媒または水が密接に結合している場合、複合体は、湿度とは無関係に明確な化学量論性を有する。しかし、チャネル溶媒和物および吸湿性化合物におけるように、溶媒または水が弱く結合している場合、水／溶媒の含量は、湿度および乾燥状態に依存するであろう。このような場合、非化学量論性が標準である。

薬物および少なくとも１種の他の成分が化学量論量または非化学量論量で存在する多成分複合体（塩および溶媒和物以外）も本発明の範囲内にまた含まれる。このタイプの複合体には、クラスレート（薬物−ホスト包接複合体）および共結晶が挙げられる。後者は、典型的には非共有結合性相互作用により一緒に結合している中性分子成分の結晶複合体として定義されるが、また塩と中性分子の複合体である場合がある。共結晶は、融解結晶化により、溶媒からの再結晶により、または成分を一緒に物理的に粉砕することにより調製することができる（Ｏ．ＡｌｍａｒｓｓｏｎおよびＭ．Ｊ．ＺａｗｏｒｏｔｋｏによるＣｈｅｍ Ｃｏｍｍｕｎ、１７、１８８９〜１８９６（２００４）を参照されたい）。多成分複合体の概説については、ＨａｌｅｂｌｉａｎによるＪ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ、６４（８）、１２６９〜１２８８（１９７５年８月）を参照されたい。

本発明の化合物は、完全なアモルファスから完全な結晶質までの範囲の連続した固相状態で存在することができる。「アモルファス」という用語は、物質が分子のレベルでの長距離秩序を欠いており、温度によって、固体または液体の物理的性質を示す場合がある状態を意味する。典型的には、このような物質は、特徴的なＸ線回折パターンを生じず、固体の特性を示す一方、液体としてより公式には説明される。加熱すると、典型的には二次（「ガラス転移」）である状態変化によって特徴付けられる、固体から液体特性への変化が起こる。「結晶質」という用語は、物質が分子レベルで規則的に配列した内部構造を有し、明確なピークを有する特徴的なＸ線回折パターンを与える固相を意味する。このような物質はまた、十分に加熱された場合、液体の特性を示すが、固体から液体への変化は、典型的には一次（「融点」）である相転移によって特徴付けられる。

式（Ｉ）の化合物は、適切な条件にさらされた場合、中間状態（中間相または液晶）で存在することもある。中間状態は、真の結晶状態と真の液相状態（溶融液または溶液）との中間体である。温度の変化の結果として生じる中間状態は、「温度転移型」として説明され、水または他の溶媒などの第２の成分の添加によって生じる中間状態は、「濃度転移型」として説明される。濃度転移型中間相を形成する可能性を有する化合物は、「両親媒性」として説明され、イオン性（−ＣＯＯ⁻Ｎａ^＋、−ＣＯＯ⁻Ｋ^＋、もしくは−ＳＯ_３ ⁻Ｎａ^＋など）または非イオン性（−Ｎ⁻Ｎ^＋（ＣＨ_３）_３など）極性頭基を有する分子からなる。さらなる情報については、Ｎ．Ｈ．ＨａｒｔｓｈｏｒｎｅおよびＡ．ＳｔｕａｒｔによるＣｒｙｓｔａｌｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ｐｏｌａｒｉｚｉｎｇ Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ、第４版（Ｅｄｗａｒｄ Ａｒｎｏｌｄ、１９７０）を参照されたい。

以下、式（Ｉ）の化合物（本発明の化合物とも称される）へのすべての参照には、その塩、溶媒和物、多成分複合体および液晶、ならびにその塩の溶媒和物、多成分複合体および液晶への参照が含まれる。

式（Ｉ）の化合物、以下で定義するようなそのプロドラッグおよび異性体（光学、幾何および互変異性体を含めた）、ならびにその同位体標識された形態のすべての多形体および晶癖も本発明の範囲内にまた含まれる。

示されているように、式（Ｉ）の化合物のいわゆる「プロドラッグ」もまた本発明の範囲内である。したがって、それ自体は薬理活性が殆どまたはまったく有さない場合がある式（Ｉ）の化合物の特定の誘導体は、体内または体の上に投与された場合、所望の活性を有する式（Ｉ）の化合物に、例えば加水分解によって変換することができる。このような誘導体は、「プロドラッグ」と称される。プロドラッグの使用についてのさらなる情報は、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ、第１４巻、ＡＣＳ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａ）、ならびにＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、１９８７（（編）Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）に見出すことができる。

本発明によるプロドラッグは、例えば、式（Ｉ）の化合物において存在する適切な官能基を、例えば、Ｈ．ＢｕｎｄｇａａｒｄによるＤｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）において記載されているような「プロ部分」として当業者には公知の特定の部分と置換することによって生成することができる。

本発明によるプロドラッグのいくつかの例には、
（ｉ）式（Ｉ）の化合物がカルボン酸官能基（−ＣＯＯＨ）、そのエステルを含有する場合、例えば、式（Ｉ）の化合物のカルボン酸官能基の水素が（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキルによって置き換えられている化合物、
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物がアルコール官能基（−ＯＨ）、そのエーテルを含有する場合、例えば、式（Ｉ）の化合物のアルコール官能基の水素が（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルカノイルオキシメチルによって置き換えられている化合物、ならびに
（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物が第一級または第二級アミノ官能基（−ＮＨ_２または−ＮＨＲ（式中、Ｒ≠Ｈである））、そのアミドを含有する場合、例えば、場合によっては、式（Ｉ）の化合物のアミノ官能基の１個または両方の水素が（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルカノイルによって置き換えられている化合物
が挙げられる。

上記の例および他のプロドラッグタイプの例による置換基のさらなる例は、上記の参考文献において見出すことができる。

さらに、式（Ｉ）の特定の化合物は、それ自体式（Ｉ）の他の化合物のプロドラッグとして作用する場合がある。

式（Ｉ）の化合物の代謝物、すなわち、薬物の投与によってｉｎ ｖｉｖｏで形成される化合物も本発明の範囲内にまた含まれる。本発明による代謝物のいくつかの例には、
（ｉ）式（Ｉ）の化合物がメチル基を含有する場合、そのヒドロキシメチル誘導体（−ＣＨ_３−＞−ＣＨ_２ＯＨ）：
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物がアルコキシ基を含有する場合、そのヒドロキシ誘導体（−ＯＲ−＞−ＯＨ）、
（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物が第三級アミノ基を含有する場合、その第二級アミノ誘導体（−ＮＲ^１Ｒ^２−＞−ＮＨＲ^１または−ＮＨＲ^２）、
（ｉｖ）式（Ｉ）の化合物が第二級アミノ基を含有する場合、その一次誘導体（−ＮＨＲ^１−＞−ＮＨ_２）、
（ｖ）式（Ｉ）の化合物がフェニル部分を含有する場合、そのフェノール誘導体（−Ｐｈ−＞−ＰｈＯＨ）、および
（ｖｉ）式（Ｉ）の化合物がアミド基を含有する場合、そのカルボン酸誘導体（−ＣＯＮＨ_２−＞ＣＯＯＨ）
が挙げられる。

１個または複数の不斉炭素原子を含有する式（Ｉ）の化合物は、２種以上の立体異性体として存在することができる。式（Ｉ）の化合物がアルケニルまたはアルケニレン基を含有する場合、幾何シス／トランス（またはＺ／Ｅ）異性体が可能である。構造異性体が低いエネルギー障壁によって相互転換できる場合、互変異性（「互変異性」）が起こる場合がある。これによって、例えば、イミノ、ケト、もしくはオキシム基を含有する式（Ｉ）の化合物においてプロトン互変異性、または芳香族部分を含有する化合物においていわゆる原子価互変異性の形態をとることができる。単一の化合物は複数のタイプの異性を示すことができるという結果になる。

複数のタイプの異性を示す化合物、およびその１種または複数の混合物を含めた、式（Ｉ）の化合物のすべての立体異性体、幾何異性体および互変異性型が本発明の範囲内に含まれる。酸付加塩または塩基性塩（対イオンが、光学活性な、例えば、ｄ−乳酸もしくはｌ−リシンであり、またはラセミ、例えば、ｄｌ−酒石酸もしくはｄｌ−アルギニンである）も含まれる。

シス／トランス異性体は、当業者には周知の従来の技術、例えば、クロマトグラフィーおよび分別結晶によって分離することができる。

個々のエナンチオマーの調製／単離のための従来の技術には、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、または例えば、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用したラセミ体（または塩もしくは誘導体のラセミ体）の分割が挙げられる。代わりに、ラセミ体（またはラセミ前駆体）を、適切な光学活性な化合物、例えばアルコールと、または、式（Ｉ）の化合物が酸性もしくは塩基性部分を含有する場合、塩基もしくは酸（１−フェニルエチルアミンもしくは酒石酸など）と反応させることもできる。このように得られたジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶によって分離することができ、ジアステレオマーの一方または両方は、当業者には周知の手段によって相当する純粋なエナンチオマー（複数可）に変換することができる。式（Ｉ）のキラル化合物（およびそのキラル前駆体）は、炭化水素、典型的にはヘプタンまたはヘキサン（０〜５０容量％、典型的には２％〜２０％のイソプロパノール、および０〜５容量％のアルキルアミン、典型的には０．１％のジエチルアミンを含有する）からなる移動相による、不斉樹脂上のクロマトグラフィー、典型的にはＨＰＬＣを使用して、鏡像異性的に濃縮した形態で得ることができる。溶出液の濃縮によって、濃縮された混合物が得られる。臨界未満流体および超臨界流体を使用したキラルクロマトグラフィーを用いることができる。本発明のいくつかの実施形態において有用なキラルクロマトグラフィーのための方法は、当技術分野において公知である。（例えば、Ｓｍｉｔｈ、Ｒｏｇｅｒ Ｍ．Ｌｏｕｇｈｂｏｒｏｕｇｈ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、Ｌｏｕｇｈｂｏｒｏｕｇｈ、ＵＫ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｉｃ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｓｅｒｉｅｓ（１９９８）、７５（Ｓｕｐｅｒｃｒｉｔｉｃａｌ Ｆｌｕｉｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ ｗｉｔｈ Ｐａｃｋｅｄ Ｃｏｌｕｍｎｓ）、２２３〜２４９頁およびそこで引用された参考文献を参照されたい。）本明細書における関連する実施例において、カラムは、Ｄａｉｃｅｌ（登録商標）Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｌｔｄ．，Ｔｏｋｙｏ，Ｊａｐａｎの子会社であるＣｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｉｎｃ、Ｗｅｓｔ Ｃｈｅｓｔｅｒ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ、ＵＳＡから入手した。

任意のラセミ体が結晶化する場合、２種の異なるタイプの結晶が可能である。第１のタイプは、結晶の１種の均質な形態が両方のエナンチオマーを等モル量で含有して生成される、上述したラセミ化合物（真のラセミ体）である。第２のタイプは、結晶の２種の形態（各々は単一のエナンチオマーを含む）が等モル量で生成される、ラセミ混合物または集合体である。ラセミ混合物中に存在する結晶形の両方は、同一の物理的性質を有する一方、それらは真のラセミ体と比較して異なる物理的性質を有する場合がある。ラセミ混合物は、当業者には公知の従来の技術によって分離することができる。例えば、Ｅ．Ｌ．ＥｌｉｅｌおよびＳ．Ｈ．ＷｉｌｅｎによるＳｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（Ｗｉｌｅｙ、１９９４）を参照されたい。

本発明には、式（Ｉ）のすべての薬学的に許容できる同位体標識化合物（１個または複数の原子が同一の原子番号を有する原子によって置換されているが、原子質量または質量数は、自然において優勢である原子質量または質量数と異なる）が含まれる。式（Ｉ）の同位体標識化合物は一般に、当業者には公知の従来の技術によって、または以前用いられた標識されていない試薬の代わりに適切な同位体標識された試薬を用いた添付の実施例および調製において記載されているものと同様な方法によって調製することができる。

ヒト患者へと投与するために、式（Ｉ）の化合物の総１日用量は、当然ながら投与方法に応じて、典型的には０．０１ｍｇ〜５００ｍｇの範囲である。本発明の他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の総１日用量は、典型的には０．１ｍｇ〜３００ｍｇの範囲である。本発明のまた他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の総１日用量は、典型的には１ｍｇ〜３０ｍｇの範囲である。総１日用量は、単一または分割用量で投与することができ、医師の裁量で、本明細書において示す典型的な範囲外となる場合がある。これらの投与量は、約６５ｋｇ〜７０ｋｇの体重を有する平均的なヒト対象に基づいている。医師であれば、幼児および老人など体重がこの範囲外となる対象のための用量を容易に決定することができるであろう。エアロゾルの場合、投与単位は、定量を送達する弁によって決定される。本発明によるユニットは、典型的には０．００１ｍｇ〜１０ｍｇの本発明の化合物を含有する定量または「ひと吹き」を投与するように準備される。全体的な１日用量は、単回用量で、またはより通常には、１日を通して分割用量として投与される場合がある、典型的には０．００１ｍｇ〜４０ｍｇの範囲であろう。

式（Ｉ）の化合物は、それ自体で、または医薬組成物の形態（活性成分として通常の医薬として無害な賦形剤および／もしくは添加剤に加えて、少なくとも１種の本発明の化合物の効果的用量を含有する）で投与することができる。

本発明の化合物の送達に適した医薬組成物およびそれらの調製方法は、当業者であれば容易に明らかであろう。このような組成物およびそれらの調製方法は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１９版（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９５）に見出すことができる。

式（Ｉ）の化合物は、経口投与することができる。経口投与は、化合物が消化管に入るように嚥下を伴う場合があり、または化合物が口から直接血流に入る口腔もしくは舌下投与を用いることができる。経口投与に適した製剤には、固形剤（錠剤、微粒子、液体もしくは粉末を含有するカプセル剤、ロゼンジ（液体充填を含めた）、咀嚼剤、多成分およびナノ微粒子、ゲル剤、固溶体、リポソーム、フィルム剤、腔坐剤、スプレー剤など）、および液体配合物が挙げられる。

液体配合物には、懸濁剤、溶液剤、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられる。このような製剤は、ソフトまたはハードカプセル中の充填剤として用いることができ、典型的には担体、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、または適切な油、および１種もしくは複数の乳化剤および／または懸濁化剤を含む。液体配合物はまた、固体の再構成によって、例えば、サシェ剤から調製することができる。

式（Ｉ）の化合物はまた、ＬｉａｎｇおよびＣｈｅｎによるＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐａｔｅｎｔｓ、１１（６）、９８１〜９８６におけるＥｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ（２００１）において記載されているような、急速溶解、急速崩壊剤形において使用することができる。

錠剤剤形について、用量によって、薬物は、剤形の１重量％〜８０重量％、より典型的には剤形の５重量％〜６０重量％を構成する場合がある。薬物に加えて、錠剤は一般に、崩壊剤を含有する。崩壊剤の例には、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルシウムカルボキシメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、アルファ化デンプンおよびアルギン酸ナトリウムが挙げられる。一般に、崩壊剤は、１重量％〜２５重量％を構成する。本発明の一実施形態では、崩壊剤は、剤形の５重量％〜２０重量％を構成する。結合剤は、一般に錠剤製剤に粘着性のある特性を与えるために使用される。適切な結合剤には、微結晶性セルロース、ゼラチン、糖類、ポリエチレングリコール、天然および合成のガム、ポリビニルピロリドン、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースが挙げられる。錠剤はまた、ラクトース（一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水物など）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶性セルロース、デンプンおよび第二リン酸カルシウム二水和物などの希釈剤を含有する場合がある。錠剤はまた、表面活性剤（ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート８０など）、ならびに流動促進剤（二酸化ケイ素およびタルクなど）を任意選択により含む場合がある。存在する場合、表面活性剤は、錠剤の０．２重量％〜５重量％を構成する場合があり、流動促進剤は、錠剤の０．２重量％〜１重量％を構成する場合がある。錠剤はまた、一般にステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリルフマル酸ナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムとの混合物などの滑沢剤を含有する。滑沢剤は一般に、０．２５重量％〜１０重量％を構成する。本発明の一実施形態では、滑沢剤は、錠剤の０．５重量％〜３重量％を構成する。他の可能性のある成分には、抗酸化剤、着色剤、香味剤、保存剤および味マスキング剤が挙げられる。

例示的な錠剤は、約８０％までの薬物、約１０重量％〜約９０重量％の結合剤、約０重量％〜約８５重量％の希釈剤、約２重量％〜約１０重量％の崩壊剤、および約０．２５重量％〜約１０重量％の滑沢剤を含有する。

錠剤ブレンドは、直接またはローラーによって圧縮して、錠剤を形成することができる。錠剤ブレンドまたはブレンドの一部は、打錠の前に、代わりに湿式造粒、乾式造粒、または融解造粒、融解凝結、または押し出しすることができる。最終製剤は、１つまたは複数の層を含む場合があり、コーティングされている場合があり、またはコーティングされていない場合がある。それはカプセル化されている場合さえもある。錠剤の製剤は、Ｈ．ＬｉｅｂｅｒｍａｎおよびＬ．ＬａｃｈｍａｎによるＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ、第１巻（Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９８０）において議論されている。

ヒトまたは動物への使用のための消耗し得る経口フィルム剤は典型的には、急速溶解性または粘膜付着性である場合があり、典型的には式（Ｉ）の化合物、皮膜形成ポリマー、結合剤、溶媒、保湿剤、可塑剤、安定剤または乳化剤、粘度調整剤および溶媒を含む、曲げやすい水溶性または水膨潤性の薄いフィルム剤形である。製剤のいくつかの成分は、複数の機能を果たす場合がある。皮膜形成ポリマーは、天然の多糖類、タンパク質、または合成親水コロイドから選択することができ、典型的には０．０１〜９９重量％の範囲で、さらに典型的には３０〜８０重量％の範囲で存在する。他の可能性のある成分には、抗酸化剤、着色剤、香味剤および香味増強剤、保存剤、唾液刺激剤、冷却剤、共溶媒（油を含めた）、軟化剤、充填剤、消泡剤、界面活性剤および味マスキング剤が挙げられる。本発明によるフィルム剤は、典型的にははぎ取り可能な支持する支持体または紙の上にコーティングされた水性薄膜の蒸発乾燥によって調製される。これは、乾燥炉またはトンネル乾燥機、典型的には複合塗布乾燥機中で、または凍結乾燥もしくは真空化によって行うことができる。

経口投与のための固形剤は、即時放出および／または調節放出となるよう製剤することができる。調節放出には、遅延放出、持続放出、パルス化放出、制御放出、標的放出およびプログラム化放出が挙げられる。本発明の目的のために適切な調節放出製剤は、米国特許第６，１０６，８６４号に記載されている。高エネルギー分散および浸透圧性およびコーティング粒子などの他の適切な放出技術の詳細は、ＶｅｒｍａらによるＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｏｎ−ｌｉｎｅ、２５（２）、１〜１４（２００１）に見出される。制御放出を実現するためのチューインガムの使用は、ＷＯ００／３５２９８に記載されている。

式（Ｉ）の化合物はまた、血流、筋肉、または内臓に直接投与することができる。非経口投与のための適切な手段には、静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋内および皮下が挙げられる。非経口投与のための適切な装置には、針（顕微針を含めた）注射器、無針注射器および注入技術が挙げられる。

本発明の化合物はまた、皮膚または粘膜に局所的に、すなわち、皮膚または経皮的に投与することができる。

式（Ｉ）の化合物はまた、典型的には乾燥粉末吸入器からの乾燥粉末の形態で（単独で、例えば、ラクトースとの乾燥ブレンド中で混合物として、または例えばホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合した混合成分粒子として）；１，１，１，２−テトラフルオロエタンもしくは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンなどの適切な噴射剤の使用を伴うまたは伴わない、加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー（好ましくは微細な霧を生成するための電気流体力学を使用したアトマイザー）、またはネブライザーからのエアゾールスプレーとして；または点鼻薬として、鼻腔内または吸入によって投与することができる。鼻腔内使用のために、粉末は、生体付着剤、例えば、キトサンまたはシクロデキストリンを含む場合がある。

加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー、またはネブライザーは、例えば、エタノール、水性エタノール、または化合物の分散、可溶化もしくは延長放出のための適切な代替の薬剤、溶媒としての噴射剤、および任意選択の界面活性剤（トリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸、またはオリゴ乳酸など）を含む、式（Ｉ）の化合物の溶液または懸濁液を含有する。

乾燥粉末または懸濁液製剤における使用の前に、製剤を吸入による送達に適切なサイズまで超微粉砕する（典型的には、５ミクロン未満）。これは、スパイラルジェットミル、流動層ジェットミル、ナノ粒子を形成するための超臨界流体処理、高圧均質化、または噴霧乾燥などの任意の適切な粉砕方法によって達成することができる。

吸入器または注入器において使用するためのカプセル剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースから作製した）、ブリスターおよびカートリッジは、本発明の化合物、適切な粉末基剤（ラクトースまたはデンプンなど）および機能調整剤（ｌ−ロイシン、マンニトール、またはステアリン酸マグネシウムなど）の混合粉体を含有するように製剤することができる。ラクトースは、無水物であるか、または一水和物の形態である場合があり、好ましくは後者である。他の適切な賦形剤には、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロースおよびトレハロースが挙げられる。

微細な霧を生成するために電気流体力学を使用するアトマイザー中で使用するための適切な溶液製剤は、操作毎に１μｇ〜２０ｍｇの本発明の化合物を含有することができ、操作容量は、１μｌ〜１００μｌで変化し得る。典型的な製剤は、式（Ｉ）の化合物、プロピレングリコール、滅菌水、エタノールおよび塩化ナトリウムを含む。プロピレングリコールの代わりに使用することができる代替の溶媒には、グリセロールおよびポリエチレングリコールが挙げられる。

適切な香味料（メントールおよびレボメントールなど）、または甘味料（サッカリンまたはサッカリンナトリウムなど）は、鼻腔内投与のために意図された本発明のそれらの製剤に加えることができる。鼻腔内投与のための製剤は、例えば、ＰＧＬＡを使用して、即時放出および／または調節放出となるように製剤することができる。調節放出には、遅延放出、持続放出、パルス化放出、制御放出、標的放出およびプログラム化放出が挙げられる。

式（Ｉ）の化合物はまた、典型的には等張性のｐＨを調節した無菌生理食塩水中の超微粉砕した懸濁液または溶液の液滴の形態で、目または耳に直接投与することができる。

式（Ｉ）の化合物は、上記の投与方法のいずれかにおける使用のためのそれらの溶解性、溶出速度、矯味、バイオアベイラビリティおよび／または安定性を改善するために、シクロデキストリンおよび適切なその誘導体またはポリエチレングリコール含有ポリマーなどの可溶性高分子実体と合わせることができる。薬物−シクロデキストリン複合体は、例えば、大部分の剤形および投与経路について一般に有用であることが見出される。包接および非包接複合体の両方を使用することができる。薬物との直接の複合体生成の代わりとして、シクロデキストリンを、補助添加剤として、すなわち担体、希釈剤、または可溶化剤として使用することができる。これらの目的のために最も一般に使用されるのは、α−、β−およびγ−シクロデキストリンであり、その例は、国際特許公開ＷＯ−Ａ−９１／１１１７２、同ＷＯ−Ａ−９４／０２５１８および同ＷＯ−Ａ−９８／５５１４８に見出すことができる。

活性化合物の組合せを投与することが望ましい場合があるが、例えば、特定の疾患または状態を治療する目的のために、２つ以上の医薬組成物（それらの少なくとも１つは式（Ｉ）の化合物を含有する）を、組成物の同時投与のために適切なキットの形態で便利に合わせることができることは本発明の範囲内である。したがって、本発明のキットは、２つ以上の別々の医薬組成物（それらの少なくとも１つは式（Ｉ）の化合物を含有する）と、容器、分割されたビン、または分割されたホイルパケットなどの前記組成物を別々に保持するための手段とを含む。このようなキットの例は、錠剤、カプセル剤などの包装に使用される見慣れたブリスターパックである。このようなキットは、異なる剤形、例えば、経口および非経口剤形を投与するために、別々の組成物を異なる投与間隔で投与するために、または別々の組成物を互いに対して滴定するために特に適している。服薬遵守を助けるため、キットは、典型的には投与のための指示を含み、いわゆる記憶を補助するものと共に提供される場合がある。

式（Ｉ）のすべての化合物は、当業者の一般の常識と組み合わせて下記の特定および一般の実験手順によって作製することができる（例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、（編）ＢａｒｔｏｎおよびＯｌｌｉｓ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ、Ｌａｒｏｃｋ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓを参照されたい）。

アリールピリミジン関連化合物の調製方法
アリールピリミジン関連化合物を調製するための多くの公知の方法があることを当業者であれば理解するであろう。このような方法は、特許文献、ならびに上記で参照したテキストおよびそこに引用されている参考文献を含めた、当業者の一般常識を構成する実験室のハンドブックにおいて開示されている。典型的には、ハロゲン化アリール（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）またはトリフルオロメタンスルホネートを、触媒、通常パラジウム誘導体の存在下、０℃〜１２０℃で、テトラヒドロフラン、トルエン、ＤＭＦおよび水を含めた溶媒中で、スタンナン、有機マグネシウム誘導体またはボロネートエステルまたはボロン酸などの有機金属種と共に１〜２４時間攪拌する。例えば、臭化アリールは、水／トルエンと、塩基（炭酸ナトリウムまたは水酸化ナトリウムなど）、パラジウム触媒（テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）など）、相間移動触媒（臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムおよびアリールボロン酸またはエステルなど）との混合物中で１００℃に加熱される場合がある。第２の例として、非水性反応媒体（ダイオキシンなど）中のアリールボロン酸エステル、ハロゲン化アリール（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）またはトリフルオロメタンスルホン酸アリールおよびフッ化物源（ＫＦもしくはＣｓＦなど）を用いることができる。

代わりに、アリールアミジンは、マロンジアルデヒド誘導体と合わせることができる。マロンジアルデヒドカルボニルの一方または両方は、アセタールまたはＴｈｅｏｄｏｒａ Ｇｒｅｅｎｅによる「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」に記載の他の適切な保護基として保護することができる。マロンジアルデヒド誘導体は、２個のアルデヒドまたは保護されたアルデヒド官能基の間の炭素上に、カルボン酸、保護されたカルボン酸、または当業者には公知の方法によってカルボン酸に変換することができる官能基を含有する必要がある。典型的には、置換ベンズアミジンは、任意選択により塩として、溶媒（ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、トルエンまたはｎ−ブタノールなど）中で２０℃〜１５０℃の温度でマロンジアルデヒド誘導体と共に加熱される。例えば、アリールアミジン塩酸塩を、ＤＭＦ中で１００℃にてメチル−２−（ジメトキシメチル）−３−ヒドロキシアクリレートまたはメチル２−ホルミル−３，３−ジメトキシプロパノエートと共に加熱する場合がある。

アミドの調製のための一般スキーム
アミドを調製する多くの公知の方法があることを当業者であれば理解するであろう。例えば、Ｍｏｎｔａｌｂｅｔｔｉ，Ｃ．Ａ．Ｇ．ＮおよびＦａｌｑｕｅ，Ｖ．、Ａｍｉｄｅ ｂｏｎｄ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ａｎｄ ｐｅｐｔｉｄｅ ｃｏｕｐｌｉｎｇ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、（２００５）６１：（４６）、１０８２７〜１０８５２頁およびそこで引用されている参考文献を参照されたい。本明細書において提供する実施例は、したがって網羅的であることは意図せず、ただ例示的なものである。アミド形成のための一般スキームは、下記の通りである。

下記の実施例において、特に明記しない限り下記の一般法を使用した。ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中のカルボン酸（０．１５ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．３ｍｍｏｌ）に、０．３ｍｍｏｌのＰＳ−カルボジイミド樹脂（Ａｒｇｏｎａｕｔ、１．３ｍｍｏｌ／ｇ）を加えた。混合物を１０分間振とうし、次いでＤＭＦ（１ｍＬ）中のアミン（０．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩室温で攪拌し、次いで０．６０ｍｍｏｌｅのＰＳ−トリサミン（Ａｒｇｏｎａｕｔ、３．８ｍｍｏｌ／ｇ）で処理した。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮し、逆相クロマトグラフィーによって精製した。

化合物が前の方の実施例において記載した方法で調製されたと述べられている場合、各々の特定の反応について、反応時間、試薬の当量数および反応温度を調節することができ、異なる後処理または精製条件を用いることが必要または望ましい場合がやはりあることを、当業者であれば理解するであろう。

１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−アミンの調製

ステップＡ：８−（トリフルオロアセチル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン
４−ピペリドンエチレンケタール（１２７．０ｇ、０．８８７ｍｏｌ）、Ｅｔ_３Ｎ（１４５ｍＬ、１．０４４ｍｏｌ）、および４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ、１０．５ｇ、０．０８６ｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１Ｌ）中で混合した。無水トリフルオロ酢酸（１９２．０ｇ、０．９１ｍｏｌ）のジクロロメタン（５００ｍＬ）溶液を、１時間０〜５℃で一滴ずつ加えた。混合物を室温まで温め、一晩攪拌した。反応混合物を１Ｎの水性ＨＣｌ（２×１．２Ｌ）、水（１．２Ｌ）、１０％水性ＮａＨＣＯ_３（１．２Ｌ）、ブライン（６００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空下で蒸発させ、８−（トリフルオロアセチル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（１９４．５ｇ）を得た。

ステップＢ：１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−オン
８−（トリフルオロアセチル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（８７．０ｇ、０．３６４ｍｏｌ）のＴＨＦ（３７５ｍＬ）溶液を、ＴＨＦ（８００ｍＬ、０．８ｍｏｌ）中の１ＭのＢＨ_３にアルゴン下１０分間０〜５℃で一滴ずつ加えた。冷却槽を取り除いた。反応混合物を５時間還流し、０〜５℃に冷却し、６Ｎの水性ＨＣｌ（１３０ｍＬ）を攪拌しながら約１時間注意深く加えることによってクエンチした。有機溶媒を真空下で除去した。水性残渣をＮａＯＨ（１５０ｍＬ）の５０％溶液でアルカリ化し、水（５００ｍＬ）で希釈し、エーテル（３×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、蒸発させ、中間体８−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンおよびブタノールの混合物（９８．８ｇ）を７９：２１重量比で得た。水（１．１Ｌ）および濃ＨＣｌ（１００ｍＬ）を加え、得られた混合物を３時間還流した。室温に冷却した後に、反応混合物をＮａＯＨ（約１５０ｍＬ）の４０％溶液を加えることによってｐＨ９にアルカリ化し、エーテル（３×３５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、蒸発させ、１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−オンおよびブタノールの混合物（７２．８ｇ）を８６：１４重量比で得た。

ステップＣ：１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−アミン
アンモニア（１７０ｍＬ）の２５％水溶液、１０％Ｐｄ／Ｃ（７．４ｇ）、および上記の１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−オン／ブタノール混合物（７２．５ｇ、０．３４４ｍｏｌ、８６：１４重量比）のメタノール（４２０ｍＬ）溶液を、アルゴンでパージした２Ｌのガラス製オートクレーブ中に入れた。反応混合物を、Ｐａｒｒ装置中で４０ｐｓｉの水素圧力で１８時間水素付加した。触媒を濾過によって除去した。濾液を真空中で１５０ｍＬまで濃縮した。カリ（４６ｇ）およびエーテル（２００ｍＬ）を加え、混合物を２０分間激しく攪拌した。有機層を分離し、水層をエーテル（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、蒸発させ、１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−アミンおよび１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｎ−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル］ピペリジン−４−アミンの混合物（７４．４ｇ）を７２：２８重量比（ブタノールを含有）で得た。この混合物を、１５ｃｍのＶｉｇｒｅａｕｘカラム上にて７〜８ｍｍＨｇで分画し（ｂｐ７５〜９５℃を有する画分を回収した）、１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−アミン（３８．５ｇ）を無色の液体として得た。

上記のアミド合成のための一般スキームによって、下記の式（ＶＩ）の化合物を作製した。

上記のアミド合成のための一般スキームによって、下記の式（ＩＩＩ）の化合物を作製した。

上記のアミド合成のための一般スキームによって、下記の式（ＩＶ）の化合物を作製した。

上記のアミド合成のための一般スキームによって、下記の式（Ｖ）の化合物を作製した。

上記のアミド合成のための一般スキームによって、下記の式（ＩＩＩ）の化合物を作製した。

（実施例２５）
２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−｛１−［（メチルアミノ）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミド

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ９．２６（２Ｈ，ｓ）、８．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、８．１０〜８．１９（１Ｈ，ｍ）、７．５７〜７．６９（１Ｈ，ｍ）、７．３８〜７．５１（１Ｈ，ｍ）、６．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ）、３．８７〜４．０７（３Ｈ，ｍ）、２．７４〜２．８８（１Ｈ，ｍ）、２．５７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ）、１．７９（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、１．４３（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、１．１８〜１．３１（２Ｈ，ｍ）。
ＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）３５８．１６、ＭＳ実測値（Ｍ＋Ｈ）３５８．３。

（実施例２６）
２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−ピリダジン−３−イルピペリジン−４−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ９．２７（２Ｈ，ｓ）、８．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、８．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４，１．３Ｈｚ）、８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、８．１１〜８．１８（１Ｈ，ｍ）、７．５７〜７．６９（１Ｈ，ｍ）、７．４１〜７．４８（１Ｈ，ｍ）、７．３５〜７．４１（１Ｈ，ｍ）、７．２９〜７．３５（１Ｈ，ｍ）、４．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ）、４．１０〜４．２５（１Ｈ，ｍ）、３．０４〜３．１９（２Ｈ，ｍ）、１．８９〜２．００（２Ｈ，ｍ）、１．４９〜１．６７（１Ｈ，ｍ）、１．１９〜１．３１（１Ｈ，ｍ）。
ＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）３７９．１６、ＭＳ実測値（Ｍ＋Ｈ）３７９．４。

（実施例２７）
２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ ｐｐｍ １．７２〜１．８６（ｍ，２Ｈ）２．０２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）２．７２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．１８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．３０〜３．４１（ｍ，２Ｈ）３．９７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．２０〜７．３３（ｍ，１Ｈ）７．４７〜７．５７（ｍ，１Ｈ）８．１３〜８．２１（ｍ，１Ｈ）８．３１（ｄ，Ｊ＝７．７９Ｈｚ，１Ｈ）９．１９（ｓ，２Ｈ）。
ＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）３８３．１４９５、ＭＳ実測値（Ｍ＋Ｈ）３８３．１５１４。

上記のアミド合成のための一般スキームによって、下記の式（ＩＩ）の化合物を作製した。

（実施例７３）
２−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド

ステップＡ：メチル２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピリミジン−５−カルボキシレートの調製
２，５−ジフルオロベンズアミジンＨＣｌ（２８５ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）溶液に、３，３−ジメトキシ−２−メトキシカルボニルプロペン−１−オール（４１９ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）のナトリウム塩を加えた。１００℃で１．５時間加熱した後、溶液を冷却し、白色の沈殿物が形成されるまでＨ_２Ｏ（１５ｍＬ）を加えた。固体を濾過し、回収して、所望の生成物であるメチル２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピリミジン−５−カルボキシレート（４０ｍｇ、１６．２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ＝（Ｍ＋Ｈ）＝２５１．１（実測値）、２５１．０６（予測値）。

ステップＢ：２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピリミジン−５−カルボン酸の調製
メチルエステル（１．８３ｇ、８．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：Ｈ_２Ｏ：ＭｅＯＨ（８：１：０．５）溶液に、水酸化リチウム（４０３ｍｇ、１７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で約４時間攪拌し、次いで酸性化した。次いで、水性混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、溶媒を除去し、所望の生成物２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピリミジン−５−カルボン酸（１．７６、８６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ＝（Ｍ＋Ｈ）＝２３６．９（実測値）、２３７．０５（予測値）。

ステップＣ：２−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド
バイアルに、２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピリミジン−５−カルボン酸（４７．７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−アミン（３６．８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ（４２．６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２７．３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡ（２ｍＬ）およびＮＭＭ（０．０５ｍｌ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を一晩室温で攪拌し、次いでＨ_２Ｏ（４ｍＬ）で希釈した。このように得られた沈殿物を濾過し、洗浄し（３×Ｈ_２Ｏ）、所望の生成物を得た。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）予測値＝４０１．１４０１、実測値＝４０１．４４５。

下記の式（ＶＩＩ）の化合物は、実施例７３の調製のために上記で開示したものと同様の方法を使用して調製した。

（実施例７６）
Ｎ−［１−（７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−２−（３−フルオロフェニル）ピリミジン−５−カルボキサミド

バイアルに、２−（３−フルオロフェニル）ピリミジン−５−カルボン酸（４６．４ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）、１−（７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−アミン（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ（４５．０ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２８．８ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡ（１ｍＬ）およびＮＭＭ（０．０５８ｍＬ、０．５３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を一晩室温で攪拌し、次いで水（４ｍＬ）で希釈し、沈殿物を得て、それを濾過し、回収して、Ｎ−［１−（７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−２−（３−フルオロフェニル）ピリミジン−５−カルボキサミド（９０ｍｇ、９７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ９．２３（２Ｈ，ｓ）、８．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、８．０６〜８．１５（２Ｈ，ｍ）、７．５９（１Ｈ，ｑ）、７．４１（１Ｈ，ｔ）、４．４９〜４．６４（４Ｈ，ｍ）、４．１１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、３．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、３．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ）、２．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、１．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ）、１．３９〜１．５５（２Ｈ，ｍ）。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４３５．１９４５（予測値）、４３５．２０５６（実測値）。

下記の実施例を、実施例７６と同様に調製した。

（実施例７７）
２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−ピペリジン−４−イルピリミジン−５−カルボキサミド

ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３００．１（予測値）、３００．１（実測値）。

下記の式（ＩＩ）の化合物を、アミド調製のための一般手順に従って、酸２−（３−フルオロフェニル）ピリミジン−５−カルボン酸を使用して調製した。

（実施例７８）
２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［１−（６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ９．２８（２Ｈ，ｓ）、８．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、８．１１〜８．１８（１Ｈ，ｍ）、８．０９（１Ｈ，ｓ）、７．５７〜７．６８（１Ｈ，ｍ）、７．４０〜７．４８（１Ｈ，ｍ）、４．５４〜４．６３（１Ｈ，ｍ）、３．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．５，６．６Ｈｚ）、３．４８〜３．７２（４Ｈ，ｍ）、３．４２（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、２．７２（３Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、２．４０（３Ｈ，ｓ）、２．２１〜２．３１（１Ｈ，ｍ）、２．０１〜２．１１（１Ｈ，ｍ）。
ＭＳ計算値（Ｍ）４３３．２、ＭＳ実測値（Ｍ＋Ｈ）４３４．５。

（実施例８１ａおよび実施例８１ｂ）
（Ｒ）−および（Ｓ）−Ｎ−（１−（７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）−２−（３−フルオロフェニル）ピリミジン−５−カルボキサミド

ＤＭＡ（１０．４ｍＬ）を含有する丸底フラスコに、２−（３−フルオロフェニル）ピリミジン−５−カルボン酸（０．９１ｇ、４．２ｍｍｏｌ）、１−（７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−アミン（１．３０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ（０．８８ｇ、４．６ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（１．１５ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、次いで水（４ｍＬ）で希釈し、沈殿物を得て、それを濾過し、所望のラセミ生成物を得た。ラセミ体をキラルクロマトグラフィー−ＳＦＣ（ＣＯ_２中５０％ＥｔＯＨ、ＯＪ−Ｈ３０×２５０ｍｍカラム、７０ｍＬ／分）によって精製し、２つのピーク（エナンチオマー対）を得た。

（実施例８１ａ）
ピーク１：０．９７ｇ、［α］^２５ _Ｄ＝＋７８（２，２，２−トリフルロエタノール，０．０１）ただしｃ＝ｇ／１００ｍＬ、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ９．２４（２Ｈ，ｓ）、８．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、８．２４〜８．３３（１Ｈ，ｍ）、８．０７〜８．１５（１Ｈ，ｍ）、８．０６（１Ｈ，ｓ）、７．５２〜７．７０（１Ｈ，ｍ）、７．３４〜７．４６（１Ｈ，ｍ）、４．４６〜４．６５（３Ｈ，ｍ）、３．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、３．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．５，６．６Ｈｚ）、３．５９〜３．６８（１Ｈ，ｍ）、３．４３〜３．５９（２Ｈ，ｍ）、２．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、２．１６〜２．３２（１Ｈ，ｍ）、１．９７〜２．０８（１Ｈ，ｍ）。

（実施例８１ｂ）
ピーク２：１．０８ｇ、［α］^２５ _Ｄ＝−７８（２，２，２−トリフルオロエタノール，０．０１）ただしｃ＝ｇ／１００ｍＬ、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ９．２４（２Ｈ，ｓ）、８．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、８．０７〜８．１７（１Ｈ，ｍ）、８．０６（１Ｈ，ｓ）、７．５３〜７．６３（１Ｈ，ｍ）、７．３２〜７．４７（１Ｈ，ｍ）、４．４７〜４．６２（３Ｈ，ｍ）、３．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、３．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．５，６．６Ｈｚ）、３．５９〜３．７０（１Ｈ，ｍ）、３．４５〜３．５９（２Ｈ，ｍ）、２．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、２．１６〜２．３３（１Ｈ，ｍ）、１．９６〜２．０９（１Ｈ，ｍ）。

（実施例８２ａおよび実施例８２ｂ）
（Ｒ）−および（Ｓ）−エチル３−（２−（３−フルオロフェニル）ピリミジン−５−カルボキサミド）ピロリジン−１−カルボキシレート

ＤＭＡ（１０ｍＬ）を含有する丸底フラスコに、２−（３−フルオロフェニル）ピリミジン−５−カルボン酸（２．０ｇ、９．２ｍｍｏｌ）、エチル３−アミノピロリジン−１−カルボキシレート（１．４ｇ、９．２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３．４９ｇ、９．１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．９２ｇ、９．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で５時間攪拌し、次いで濾過した。濾液を回収し、ブラインで洗浄し（４×）、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、溶媒を除去し、残渣を得て、それをクロマトグラフィー（シリカ、４５％ｅｔｏａｃ／ヘプタン）により精製し、所望のラセミ生成物（１．０ｇ、３０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３５９．１（予測値）、３５９．１（実測値）。ラセミ体をキラルクロマトグラフィー−ＳＦＣ（ＣＯ_２中５０％ＥｔＯＨ、ＯＪ−Ｈ、３０×２５０ｍｍカラム、７０ｍＬ／分）によって精製し、２つのピーク（エナンチオマー対）を得た。

（実施例８２ａ）
ピーク１：ｗｔ＝０．４７ｇ、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ９．２４〜９．３０（２Ｈ，ｍ）、８．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、８．１０〜８．１８（１Ｈ，ｍ）、７．５８〜７．６９（１Ｈ，ｍ）、７．４０〜７．５０（１Ｈ，ｍ）、４．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、３．９７〜４．１２（２Ｈ，ｍ）、３．５５〜３．６８（１Ｈ，ｍ）、３．３５〜３．５３（２Ｈ，ｍ）、３．２７〜３．３５（１Ｈ，ｍ）、２．０８〜２．２４（１Ｈ，ｍ）、１．８８〜２．０３（１Ｈ，ｍ）、１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、［α］^２５ _Ｄ＝−３７（エタノール，０．０１）ただしｃ＝ｇ／１００ｍＬ。

（実施例８２ｂ）
ピーク２：ｗｔ＝０．５２ｇ、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ９．２４〜９．３０（２Ｈ，ｍ）、８．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、８．０９〜８．１９（１Ｈ，ｍ）、７．５７〜７．６７（１Ｈ，ｍ）、７．４０〜７．４９（１Ｈ，ｍ）、４．４１〜４．５４（１Ｈ，ｍ）、３．９７〜４．１１（１Ｈ，ｍ）、３．５４〜３．６９（１Ｈ，ｍ）、３．３５〜３．５２（２Ｈ，ｍ）、３．２７〜３．３５（１Ｈ，ｍ）、２．０８〜２．２２（１Ｈ，ｍ）、１．８７〜２．０３（１Ｈ，ｍ）、１．１８（３Ｈ，ｔ）、［α］^２５ _Ｄ＝＋３４（エタノール，０．０１）ただしｃ＝ｇ／１００ｍＬ。

（実施例９４）
ｃｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（３−フルオロフェニル）ピリミジン−５−カルボキサミド）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート

２−（３−フルオロフェニル）ピリミジン−５−カルボン酸（９００ｍｇ、４．１２ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ／ＤＭＦ（１０ｍＬ／３ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１．７３ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．４４ｍＬ、０．８３ｍｍｏｌ）およびｃｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（９１８ｍｇ、４．５４ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、溶媒を真空中で除去し、残渣をクロマトグラフィー（シリカ、１００％ＤＣＭから５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製し、所望の生成物ｃｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（３−フルオロフェニル）ピリミジン−５−カルボキサミド）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（２．３３ｇ、８０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）＝４２５．３（実測値）、４２５．１６（予測値）。

（実施例９５）
ｃｉｓ−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシピロリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド

ｃｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（３−フルオロフェニル）ピリミジン−５−カルボキサミド）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（１．２２ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。溶液を室温で３時間攪拌し、次いでトルエン（５ｍＬ）で希釈し、溶媒を除去し、固体のｃｉｓ−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシピロリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド−ＴＦＡ塩（１．２６ｇ、９８％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３０３．１（実測値）、３０３．１３（予測値）。

（実施例９６）
２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−［３−（１３−チアゾール−２−イルカルボニル）ピリジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミド

バイアルに、ｃｉｓ−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシピロリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド−ＴＦＡ塩（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ｎ−ブタノール（０．２ｍＬ）、ＴＥＡ（０．０１６ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）および（２−クロロピリジン−４−イル）（チアゾール−２−イル）メタノン（４０．５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８５℃に４時間加熱し、次いで室温に冷却した。残渣混合物をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製し、所望の生成物ｃｉｓ−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−１−（４−（チアゾール−２−カルボニル）ピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド（２０ｍｇ、３４％）を得た。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）予測値＝４９１．１３０２、実測値＝４９１．１３５７。

実施例９６の方法と同様の方法を使用して、下記の式（ＩＩ）の化合物を調製した。

（実施例１０１）
ｔｅｒｔ−ブチル３−（｛［２−（３−フルオロフェニル）ピリミジン−５−イル］カルボニル｝アミノ）アゼチジン−１−カルボキシレート

酸（０．５０ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＨＢＴＵ（０．９６ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．５２ｍＬ、２．９９ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後に室温で、ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノアゼチジン−１−カルボキシレートを加え、反応物を一晩攪拌した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルおよび炭酸水素ナトリウム（水性飽和）に分配した。有機層をブラインで洗浄し（２×）、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮して、所望の生成物ｔｅｒｔ−ブチル３−（｛［２−（３−フルオロフェニル）ピリミジン−５−イル］カルボニル｝アミノ）アゼチジン−１−カルボキシレート（５７０ｍｇ、６６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｎａ＋）＝３９５．２（実測値）、３９５．１５（予測値）。

（実施例１０２）
Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−（３−フルオロフェニル）ピリミジン−５−カルボキサミド

ｔｅｒｔ−ブチル３−（｛［２−（３−フルオロフェニル）ピリミジン−５−イル］カルボニル｝アミノ）アゼチジン−１−カルボキシレート（５７０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）溶液に、ジオキサン（３ｍＬ）中の４ＮのＨＣｌを加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、次いでエーテルで希釈し、固体を得て、それを濾過し、回収して、所望の生成物を塩酸塩Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−（３−フルオロフェニル）ピリミジン−５−カルボキサミド（３８０ｍｇ、７２％）として得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２７３．２（実測値）、２７３．１２（予測値）。

（実施例１０３）
Ｎ−［１−（３−シアノ−４，６−ジメチルピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル］−２−（３−フルオロフェニル）ピリミジン−５−カルボキサミド

バイアルに、Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−（３−フルオロフェニル）ピリミジン−５−カルボキサミド（０．０４ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４，６−ジメチルニコチノニトリル（３２．５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ならびに各々０．３ｍＬのｎ−ブタノール、ＴＥＡおよび水を加えた。混合物を９０℃に１２時間加熱し、次いで酢酸エチルおよびブラインで希釈した。層を分離し、有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、溶媒を除去し、固体を得て、それをクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭから１〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、生成物Ｎ−［１−（３−シアノ−４，６−ジメチルピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル］−２−（３−フルオロフェニル）ピリミジン−５−カルボキサミド（５２ｍｇ、７６％）を得た。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４０３．１６８２（予測値）、４０３．１７５０（実測値）。

実施例１０３と同様に実施例１０４および１０５を調製した。

（実施例１０４）
２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［１−（１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アゼチジン−３−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド

ＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）４１７．１５８８、ＭＳ実測値（Ｍ＋Ｈ）４１７．１６６６。

（実施例１０５）
２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−キノキサリン−２−イルアゼチジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド

ＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ）４０１．１５２６、ＭＳ実測値（Ｍ＋Ｈ）４０１．１６０７。

（実施例１０６）
Ｎ−［１−（２，２−ジメチルプロパノイル）アゼチジン−３−イル］−２−（３−フルオロフェニル）ピリミジン−５−カルボキサミド

Ｎ−アゼチジン−３−イル−２−（３−フルオロフェニル）ピリミジン−５−カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０６ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）および塩化ピバロイル（３０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を酢酸エチルおよびブラインに分配した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮して、固体を得て、それをクロマトグラフィー（シリカ、８０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で精製し、生成物Ｎ−［１−（２，２−ジメチルプロパノイル）アゼチジン−３−イル］−２−（３−フルオロフェニル）ピリミジン−５−カルボキサミド（５０ｍｇ、８６％）を得た。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３５７．１７２７（予測値）、実測値＝３５７．１７９９。

実施例１０７〜１７７の調製の一般法

２−クロロピリミジン−５−カルボン酸のＤＭＦ溶液（４００μＬ、０．５０Ｍ）を含有するバイアルに、ＤＭＦ中の０．２５ＭのＤＣＣ／ＨＯＡｔ溶液（８４０μＬ）を加えた。反応物を２０分間振とうし、次いでアミンのＤＭＦ溶液（４２０μＬ、０．５０Ｍ）を加え、反応物を室温で３０分間〜１時間振とうした。次いで反応混合物を、Ｂａｋｅｒフィルターカラムを通してバイアル中に濾過した。

バイアルに、ボロン酸（１当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（０．０４当量）、ＰＳ−ＰＰｈ_３（０．０８当量）および（５：１ＤＭＦ：Ｈ_２Ｏを実現するための）水を加えた。反応混合物を７０℃に約１６時間加熱し、次いで室温に冷却した。混合物を濾過し、溶媒を除去し、残渣を得て、それをＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、所望の生成物を得た。

下記の化合物を、上記の手順を使用して調製した。

（実施例７８ａおよび実施例７８ｂ）
２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ）−１−（６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イル］ピリミジン−５−カルボキサミドおよび２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｒ）−１−［アミノ（イミノ）メチル］ピロリジン−３−イル｝カルバメート塩酸塩

ピラゾールカルボキサミジン（７．４４ｇ、５０．７ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−ピロリジン−２−イルカルバメート（９．４５ｇ、５０．７ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液に一度に加えた。次いで、ジイソプロピルアミン（８．８６ｍＬ、５０．７ｍｍｏｌ）を一滴ずつ加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。ジメチルホルムアミドを蒸発させ、乾燥ジエチルエーテル（１５０ｍＬ）を油性残渣に加え、それを繊細な白色の沈殿物が形成されるまで攪拌した。沈殿物を濾過によって分離し、表題化合物を１００％収率で得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．４０（ｓ，９Ｈ）２．０７（ｍ，１Ｈ）３．１７（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，４Ｈｚ，１Ｈ）３．３５〜４．０９（ｍ，４Ｈ）４．０８（ｂｒ ｍ，１Ｈ）７．３３（ｂｒ ｍ，５Ｈ）。

ステップＢ：３−［（ジメチルアミノ）メチレン］−１−メチルピペリジン−４−オン

１−メチルピペリジン−４−オン（１０ｇ、８８ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）溶液に、１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（５２．７ｇ、０．４４２ｍｏｌ）を加えた。溶液を一晩加熱還流した。溶媒を真空中で蒸発させ、ヘプタン（１００ｍｌ）を加え、溶媒を再び蒸発させ、所望の生成物を得た。ＮＭＲは生成物が７０〜８０％純粋であることを示し、それを次のステップでさらに精製せずに使用した。

ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｒ）−１−（６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イル］カルバメート

３−［（ジメチルアミノ）メチレン］−１−メチルピペリジン−４−オン（９．０４ｇ、５３．７ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル｛（３Ｒ）−１−［アミノ（イミノ）メチル］ピロリジン−３−イル｝カルバメート塩酸塩（１４．２ｇ、５３．７ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）に溶解し、これにナトリウムメトキシド（メタノール中の３０％溶液、９．６６ｇ）を一滴ずつ加えた。反応混合物を３時間還流させ、次いで室温に冷却した。次いで、反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、残渣を水（５０ｍＬ）で処理した。沈殿物を濾過によって分離し、水（２５ｍＬ）およびジエチルエーテル（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、表題化合物１０．４３ｇ（収率５８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）Ｍ＋Ｈ ３３４。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．３９（ｓ，９Ｈ）１．８５（ｍ，１Ｈ）２．１３（ｍ，１Ｈ）２．３３（ｓ，３Ｈ）２．６０（ｍ，２Ｈ）２．６７（ｍ，２Ｈ）３．２３〜３．２６（ｍ，１Ｈ）３．３１〜３．３７（ｍ，３Ｈ）３．４０〜３．５３６（ｍ，１Ｈ）３．６３（ｍ，１Ｈ）４．０４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）７．２０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）８．０４（ｓ，１Ｈ）。

ステップＤ：（３Ｒ）−１−（６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−アミン三塩酸塩

ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｒ）−１−（６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イル］カルバメート（１０．０ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）をメタノール（４０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。これに、４Ｎの塩酸のジオキサン（８０ｍＬ）溶液を加えた。混合物を室温まで温め、次いで室温で１時間攪拌し、次いで乾燥するまで蒸発させた。残渣をエタノール（１００ｍＬ）と共に沸騰させ、次いで０℃に冷却し、このように得られた沈殿物を濾過した。これによって、表題化合物（６．９９ｇ、収率６９％）を薄いピンク色の吸湿性固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）Ｍ＋Ｈ ２３４。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）２．１２（ｍ，１Ｈ）２．３０（ｍ，１Ｈ）２．８６〜２．９４（ｓ＋ｍ，４Ｈ）３．１４〜３．２４（ｍ，１Ｈ）３．３７〜３．４６（ｍ，１Ｈ）３．５６〜３．７７（ｂｒ ｍ，６Ｈ）３．７８（ｂｒ ｍ，１Ｈ）４．１３（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，８．３Ｈｚ，１Ｈ）４．３５（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ）８．２８（ｓ，１Ｈ）８．５２（ｂｒ ｓ，３Ｈ）１１．７１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ Ｍ＋Ｈ ２３４。

ステップＥ：３−フルオロベンゼンカルボキシミドアミド

乾燥ＨＣｌガスを、３−フルオロベンゾニトリル（５０ｇ、０．４１ｍｏｌ）のエタノール（５００ｍｌ）溶液を通して、氷で冷却しながら４〜５時間、次いで４０℃で４時間泡立てた。次いで、反応混合物を室温で一晩攪拌した。乾燥ＨＣｌガスを再び４０℃で８時間泡立て、次いで反応物をこの温度で一晩攪拌した。反応物を濃縮し、乾燥ジエチルエーテル（約３００ｍｌ）と共に攪拌し、濾過し、乾燥ジエチルエーテル（２×２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた。次いで、それをエタノール（５００ｍＬ）に溶解し、液体アンモニアで−７０℃にて飽和させ、この温度で一晩攪拌した。それを濃縮し、所望の化合物（収率５６ｇ）（９８．９％）を得た。

ステップＦ：メチル２−（３−フルオロフェニル）ピリミジン−５−カルボキシレート

メチル３，３−ジメトキシプロピオネート（３０４ｇ、２．０５ｍｏｌ）のジメトキシエタン（１．５Ｌ）溶液に、ギ酸メチル（５８０ｇ、９．４４ｍｏｌ）を加えた。水素化ナトリウム（９８．５ｇ、鉱油中の６０％懸濁液、２．４６ｍｏｌ）を、一部ずつ加え、混合物を５０℃で５時間、次いで室温で一晩攪拌した。ジエチルエーテル（１．５Ｌ）を加え、反応物を窒素雰囲気下で濾過した。固体残留物をジエチルエーテル（３００ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥させ、２００ｇ（６８．９％）の［メチル−２−（ジメトキシメチル）−３−（ヒドロキシル−カッパオ）アクリラタト］ナトリウムを得た。この化合物（６３．５ｇ、０．３２ｍｏｌ）、３−フルオロベンゼンカルボキシミドアミド（３８ｇ、０．２７ｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（４００ｍＬ）の混合物を１００℃で２時間加熱した。この時間後、反応物を室温に冷却し、水（４００ｍＬ）を加えた。反応物を濾過し、残渣を水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥させ、３７ｇ（収率５９％）のメチル２−（３−フルオロフェニル）ピリミジン−５−カルボキシレートを得た。

ステップＧ：２−（３−フルオロフェニル）ピリミジン−５−カルボン酸

メチル２−（３−フルオロフェニル）ピリミジン−５−カルボキシレート（４５ｇ、０．１９ｍｌ）のテトラヒドロフランおよびエタノール（１：１混合物）（１２０ｍＬ）溶液に、水（１２０ｍＬ）に溶解したＬｉ（ＯＨ）・Ｈ_２Ｏ（１２．２ｇ、０．２９ｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応物を減圧下で濃縮し、水（５００ｍＬ）に溶解し、１Ｎの水性ＨＣｌで酸性化し、濾過した。残渣を水（１００ｍＬ×３）で洗浄し、乾燥させ、３７ｇ（収率８９．５％）の２−（３−フルオロフェニル）ピリミジン−５−カルボン酸を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）７．４９（ｍ，１Ｈ）７．６７（ｍ，１Ｈ）８．１８（ｍ，１Ｈ）８．３４（ｍ，１Ｈ）９．３４（ｓ，２Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）Ｍ＋Ｈ ２１９。

ステップＨ：２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ）−１−（６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド（実施例７８ａ）

（３Ｒ）−１−（６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−アミン三塩酸塩（４．９７ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）、２−（３−フルオロフェニル）ピリミジン−５−カルボン酸（２．４ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−アミノプロピル）カルボジイミドＨＣｌ（２．３２ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（０．１５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．７５ｍＬ、３３．０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）に懸濁させ、室温で一晩攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣を３：１の比の酢酸エチル：メタノールで溶出するシリカ上のカラムクロマトグラフィーで精製し、生成物を粘着性の黄色の固体（６．５ｇ）として得た。これを酢酸エチル（２５ｍＬ）およびメタノール（２５ｍＬ）の混合物中で攪拌し、このように得られた沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させ、生成物１．９ｇを得た。母液を真空中で蒸発させ、残渣をジエチルエーテル（１００ｍＬ）中で攪拌した。溶媒をデカントし、オフホワイトの固体を得て、それをエタノール（５０ｍＬ）から再結晶させ、所望の生成物の他のバッチ（０．５ｇ）を得た。合わせたバッチをメタノール（５０ｍＬ）中で攪拌し、メタノール中の７ＮのアンモニアでｐＨ＞８にした。溶媒を蒸発させ、残渣を、酢酸エチル、次いで酢酸エチル：メタノール中の７Ｎアンモニア１：１で溶出するシリカ上のクロマトグラフィーを使用して精製し、その後ＮＭＲは、生成物中の塩化アンモニウムの存在を示した。次いで、生成物をＤＯＷＥＸ５０Ｗｘ４上のイオン交換クロマトグラフィーを使用して精製した。生成物をメタノール：ジメチルスルホキシド１：１中の溶液中のカラムに加え、カラムを水で洗浄し、次いでメタノール中の７Ｎのアンモニアで溶出し、所望の生成物（１．７ｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）２．０８（ｍ，１Ｈ）２．２７（ｍ，１Ｈ）２．３５（ｓ，３Ｈ）２．６４（ｍ，２Ｈ）２．７１（ｍ，２Ｈ）３．３５（ｍ，２Ｈ）３．５８（ｍ，２Ｈ）３．６６（ｍ，１Ｈ）３．８２（ｍ，１Ｈ）４．６０（ｍ，１Ｈ）７．４６（ｍ，１Ｈ）７．６４（ｍ，１Ｈ）８．０９（ｓ，１Ｈ）８．１６（ｍ，１Ｈ）８．３１（ｍ，１Ｈ）９．００（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、９．２９（ｓ，２Ｈ）。

２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（３Ｓ）−１−（６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド（実施例７８ｂ）

この化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−ピロリジン−３−イルカルバメートから出発して実施例７８ａと同様に調製した。

生物学的データ
蛍光強度ｈ−ＰＧＤＳＴＢＡ酵素アッセイ
プロスタグランジンＤシンターゼ（ＰＧＤＳ）は、基質プロスタグランジンＨ_２（ＰＧＨ_２）をプロスタグランジンＤ_２に変換する。残りのＰＧＨ_２のマロンジアルデヒド（ＭＤＡ）および１２−ＨＨＴへのＦｅ（ＩＩ）還元によってＰＧＨ_２の枯渇を測定した。酵素アッセイは、Ｌａｍｂａｌｏｔによる米国特許出願公開第ＵＳ−２００４／１５２１４８号において実質的に記載されている非蛍光化合物ＭＤＡおよび２−チオバルビツール酸（ＴＢＡ）からの蛍光複合体の定量的形成に基づいている。

酵素アッセイ（３１μｌ）は、１００ｍＭのＴｒｉｓ塩基（ｐＨ８．０）、１００μＭのＭｇＣｌ_２、０．１ｍｇ／ｍｌのＩｇＧウサギ血清、５．０μＭのＰＧＨ２（Ｃａｙｍａｎ、エタノール溶液、＃１７０２０）、２．５ｍＭのＬ−グルタチオン（Ｓｉｇｍａ、還元形態＃Ｇ４２５１）、１：１７５，０００ヒト組換えＨ−ＰＧＤＳ（１ｍｇ／ｍｌから）、０．５％ＤＭＳＯおよび阻害剤（様々な濃度）を含有した。３μｌの希釈した阻害剤（ＤＭＳＯに溶解）を３８４−ウェルアッセイプレートに蒔き、ｈ−ＰＧＤＳ、Ｔｒｉｓ、ＭｇＣｌ_２、ＩｇＧおよびＬ−グルタチオンを含有する酵素溶液を２５μｌ加えた。阻害剤および酵素溶液を室温で１０分間プレインキュベーションした後、１０ｍＭのＨＣｌ中の基質溶液を３μｌ加えて反応を開始した。ＦｅＣｌ_２およびクエン酸を含有する停止緩衝液を添加（３μｌ）することにより、４２秒後に反応を終了させた。４５．５μｌのＴＢＡを加えた後、プレートを１時間７０℃のオーブン中で加熱した。プレートを室温で一晩冷却し、翌日、励起＠５３０ｎｍおよび発光＠５６５ｎｍでプレートリーダーにて読み取った。３倍段階希釈で２連で１１種の阻害剤濃度を使用して４パラメーターフィットによって阻害剤のＩＣ_５０を計算した。各プレート上の対照は、阻害剤を含まないもの（０％作用）、およびそのＩＣ_５０の１０倍過剰な阻害剤を含んだものであった（１００％作用）。試験した最も高い阻害剤濃度は、典型的には１μＭであった。

わずかに修正したアッセイにおいて実施例６２３以降を試験した。酵素アッセイ（生物過程の間３０μｌ）は、１００ｍＭのＴｒｉｚｍａ（ｐＨ８．０）、１００μＭのＭｇＣｌ_２、０．１ｍｇ／ｍｌのＩｇＧウサギ血清、５．０μＭのＰＧＨ２（Ｃａｙｍａｎ、エタノール溶液、＃１７０２０）、２．５ｍＭのＬ−グルタチオン（Ｓｉｇｍａ、還元形態＃Ｇ４２５１）、１：４０，０００ヒト組換えＨ−ＰＧＤＳ（１ｍｇ／ｍｌから）、０．５％ＤＭＳＯおよび阻害剤（様々な濃度）を含有した。３μｌの希釈した阻害剤（ＤＭＳＯに溶解）を３８４−ウェルアッセイプレート中に蒔き、次いでｈ−ＰＧＤＳ、Ｔｒｉｚｍａ、ＭｇＣｌ_２、ＩｇＧおよびＬ−グルタチオンを含有する酵素溶液を２４μｌ加えた。阻害剤および酵素溶液を室温で１０分間プレインキュベーションした後、１０ｍＭのＨＣｌ中の基質溶液を３μｌ加えて反応を開始した。ＦｅＣｌ_２およびクエン酸を含有する停止緩衝液を３μｌ加えることにより、４０秒後に反応を終了させた。４５μｌのＴＢＡの添加後、プレートを７０℃のオーブン中で１時間加熱した。プレートを室温で一晩冷却し、翌日、励起＠５３０ｎｍおよび発光＠５６０ｎｍでプレートリーダーにて読み取った。１／２対数段階希釈で２連で１１種の阻害剤濃度を使用して４パラメーターフィットによって阻害剤のＩＣ_５０を計算した。各プレート上の対照は阻害剤を含まないもの（０％作用）、およびそのＩＣ_５０の５００倍過剰な阻害剤を含んだものであった（１００％作用）。試験した最も高い阻害剤濃度は、典型的には１０μＭであった。

表ＩＩは、このようにして得られたＩＣ_５０値を示す。

Claims (12)

1. 式（Ｉａ）
   

   

   の化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物
   ［式中、
   Ｒ^１、Ｒ^３およびＲ^４は、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨＦ_２、−ＣＦ_３、−ＯＨ、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＨ_２Ｃ≡Ｎ、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ≡Ｎ、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１６、−ＮＣ（Ｏ）Ｒ^１６、−ＮＳ（Ｏ）_２Ｒ^１６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１６、または−ＯＣＨ_３であり、
   Ｒ^１６は、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキルであり、
   Ｒ^２は、ＨまたはＦであり、
   Ｒ^５は、Ｈ、−ＮＨ_２、−ＯＨまたは−ＣＨ_３であり、
   Ｌは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−または−ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）−であり、
   Ａは、
   

   

   からなる群から選択される］。
2. エチル３−（２−（３−フルオロフェニル）ピリミジン−５−カルボキサミド）ピロリジン−１−カルボキシレート、
   ２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−｛１−［（メチルアミノ）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミド、
   ２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［１−（６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド、および
   ２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド
   ならびに薬学的に許容できるその塩および溶媒和物である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
3. ２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［１−（６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イル］ピリミジン−５−カルボキサミドである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
4. 医薬として使用するための、請求項１から３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
5. 請求項１から３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物と、薬学的に許容できる賦形剤とを含む、医薬組成物。
6. 請求項１から３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物、および薬学的に許容できる賦形剤を含む、Ｈ−ＰＧＤＳによって産生されるプロスタグランジンＤ_２により少なくとも部分的に媒介される疾患または状態の治療のための医薬組成物。
7. 対象に治療有効量の請求項１から３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を投与するステップを含む、このような治療を必要としている対象においてＨ−ＰＧＤＳによって産生されるプロスタグランジンＤ_２により少なくとも部分的に媒介される疾患または状態を治療する方法。
8. Ｈ−ＰＧＤＳによって産生されるプロスタグランジンＤ_２により少なくとも部分的に媒介される疾患または状態を治療するための医薬の製造のための、請求項１から３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物の使用。
9. Ｈ−ＰＧＤＳによって産生されるプロスタグランジンＤ_２により少なくとも部分的に媒介される疾患または状態の治療において使用するための、請求項１から３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
10. Ｈ−ＰＧＤＳによって産生されるプロスタグランジンＤ_２に少なくとも部分的に媒介される疾患または状態がアレルギーまたはアレルギー性炎症である、請求項６から９にそれぞれ記載の医薬組成物、方法、使用または化合物。
11. Ｈ−ＰＧＤＳによって産生されるプロスタグランジンＤ_２に少なくとも部分的に媒介される疾患または状態が喘息である、請求項１０に記載の医薬組成物、方法、使用または化合物。
12. 請求項１から３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物と、第２の薬理学的活性化合物とを含む、医薬組成物。