JP2010518141A - キナーゼ阻害剤としての２−アミノチアゾール化合物の合成方法 - Google Patents

キナーゼ阻害剤としての２−アミノチアゾール化合物の合成方法 Download PDF

Info

Publication number
JP2010518141A
JP2010518141A JP2009549405A JP2009549405A JP2010518141A JP 2010518141 A JP2010518141 A JP 2010518141A JP 2009549405 A JP2009549405 A JP 2009549405A JP 2009549405 A JP2009549405 A JP 2009549405A JP 2010518141 A JP2010518141 A JP 2010518141A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
compound
formula
group
process according
reaction
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2009549405A
Other languages
English (en)
Other versions
JP5568312B2 (ja
Inventor
アラン・マウジー
フィリップ・レジノー
フランソワ・ベラミー
アンヌ・レルメット
Original Assignee
アーべー・シオンス
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by アーべー・シオンス filed Critical アーべー・シオンス
Publication of JP2010518141A publication Critical patent/JP2010518141A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP5568312B2 publication Critical patent/JP5568312B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

本発明は、式（I）：

を有する医薬化合物を合成する工業的製造方法に関するものであり、前記化合物は、特定のチロシンキナーゼ阻害剤、より具体的にはc-kit及びbcr-abl阻害剤として有用である。R1及びR2基は、それぞれ同一でも異なっていてもよく、水素、ハロゲン原子、アルキル、アルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、可溶化基を表し；mは0〜5であり、nは0〜4であり；R3基は、特許請求の範囲に記載のとおり、アリールまたはヘテロアリール基を表す。

Description

本発明は、式（I）：
を有する医薬化合物を合成する工業的製造方法に関するものであり、前記化合物は、特定のチロシンキナーゼ阻害剤、より具体的にはc-kit及びbcr-abl阻害剤として有用である。R1及びR2基は、それぞれ同一でも異なっていてもよく、水素、ハロゲン原子、アルキル、アルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、可溶化基を表し；mは0〜5であり、nは0〜4であり；R3基は、特許請求の範囲に記載のとおり、アリールまたはヘテロアリール基を表す。
チロシンキナーゼは、受容体型または非受容体型蛋白質であり、これらの蛋白質は、ATPの末端リン酸基を蛋白質のチロシン残基に転移することにより、シグナル伝達経路を活性化または非活性化する。それらの蛋白質は、多くの細胞機構に関与していることが知られており、細胞破壊の場合、それらの蛋白質は異常細胞増殖、移動及び炎症などの疾患を誘発することが知られている。
今日現在、約58の受容体型チロシンキナーゼが知られており、周知のVEGF受容体〔Kimら、Nature、1993年、362巻、841〜844ページ（非特許文献１）〕、PDGF受容体、c-kit、Flt-3、及びFLKファミリーが含まれる。これらの受容体は、Src、Raf、Frk、Btk、Csk、Abl、Fes/Fps、Fak、Jak、Ackなどを含む、その他のチロシンキナーゼにシグナルを伝達することができる。
チロシンキナーゼ受容体の中でも、c-kitは特に興味深いものである。実際には、c-kitは肥満細胞を活性化する主要な受容体であり、本出願人がさきに出願した国際公開第03/004007号（特許文献１）、国際公開第03/004006号（特許文献２）、国際公開第03/003006号（特許文献３）、国際公開第03/003004号（特許文献４）、国際公開第03/002114号（特許文献５）、国際公開第03/002109号（特許文献６）、国際公開第03/002108号（特許文献７）、国際公開第03/002107号（特許文献８）、国際公開第03/002106号（特許文献９）、国際公開第03/002105号（特許文献１０）、国際公開第03/039550号（特許文献１１）、国際公開第03/035050号（特許文献１２）、国際公開第03/035049号（特許文献１３）、国際公開第03/0720090号（特許文献１４）、国際公開第03/072106号（特許文献１５）、国際公開第04/076693号（特許文献１６）、及び国際公開第2005/016323号（特許文献１７）において、数多くの病状に対して直接的かまたは間接的に関与することを証明している。
本出願人は、患者の組織内に存在する肥満細胞が、自己免疫疾患〔リウマチ性関節炎、炎症性大腸炎（IBD）〕、アレルギー性疾患、骨粗鬆症、癌（例えば、固形腫瘍、白血病、及びGIST）、腫瘍血管新生、炎症性疾患、間質性膀胱炎、肥満細胞症、移植片対宿主疾患、感染症、代謝性疾患、線維症、糖尿病、及びCNS疾患などの疾患の発症に関与或いは関わっていることを見出した。これらの疾患において、ヒスタミン、中性プロテアーゼ、脂質由来のメディエーター（プロスタグランジン、トロンボキサン、及びロイコトリエン）、及び種々のサイトカイン（IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、TNF-α、GM-CSF、MIP-1α、MIP-1β、MIP-2及びIFN-γ）などの異なるプロテアーゼ及びメディエーターのカクテル（cocktail）が放出されることよって、肥満細胞が組織の破壊に関与していることが示された。
c-kit受容体は、突然変異によっても構造的活性化されることもあり、異常細胞増殖と、肥満細胞症（D816V突然変異）、及び種々の癌〔例えば、GIST（c-kitΔ27、膜近傍欠失）〕の進行を誘発する。
さらには、急性骨髄性白血病（AML）と診断される60〜70%の患者は、幹細胞因子（SCF）受容体である、c-kitを発現するブラスト（blast）を有している（Broudy、1997年）。SCFは造血系幹細胞の増殖を促進し、AMLブラストの生存因子として作用する。AML（1〜2%）の一部の例として、c-kitの構成的活性化をもたらすキナーゼ領域（Kit816）の保存残基における突然変異について開示されている（Beghiniら、2000年；Longleyら、2001年）。この機能獲得型変異（AspからVal/Tyrへの置換）は、肥満細胞-白血病細胞株、及び肥満細胞症患者由来の標本より確認された（Longleyら、1996年）。
本出願人は、さらには、全身性肥満細胞症に悩まされる約300人の患者について調査し、Kit816変異が約60%の症例で発現していることが確認された。この点において、本出願人は、Kit816変異の存在または非存在による肥満細胞症の異なる形態のテーラーメイド治療に関して、国際公開第04/076693号（特許文献１８）を出願した。
故に、本出願人は、これら疾患の原因となる脂肪細胞を萎縮させるためにc-kitを標的とすることを最近提案した。これに関連して、本出願人は、強力かつ選択性を有する新規c-kit阻害剤である2-（3-アミノアリール）アミノ-4-アリール-チアゾール類を発見し、PCT出願した国際公開第2004/014903号（特許文献１９）に開示している。
置換された2-アミノチアゾールの合成自体は、文献において知られている。以下の先行技術文献において、これらの化合物の一般的な合成は、出発物質のケトン（A）のブロム化〔G. Crank及びR. Kahn、Austr. J. Chem、1985年、38巻、3号、447〜458ページ（非特許文献２）〕、続いて、エタノールまたはメタノール還流条件下、中間体α-ブロモケトン（C）とチオウレア（B）との縮合環化〔M. Maziereら、Bull. Soc. Chim. France、1963年、1000〜1003ページ（非特許文献３）；J. D. Spivackの米国特許第3,299,087号明細書（特許文献２０）〕を含む、2段階工程を経て得ることができる。
しかしながら、Rがニトロ基のような電子求引基であるとき、環化付加反応の収率は65%を超えることはない〔S. P. Singhら、Indian J. Chem. Sect. B、1990年、29巻、6号、533〜538ページ（非特許文献４）〕。この不都合は、塩基存在下で反応するときに、不純物及び高い反応性を有する副生成物を伴う、ニトロアリールチオウレアの不安定性によるものと考えられる。
上記から明らかであるように、ニトロアリールチオウレアを用いるこの手法では、収率、グラムスケールでの大量合成への適用、及び精製のうち1以上について合成における不都合が生じてしまう。従って、本発明の目的は、収率よく得られ、かつ単純な生産工程を含む、工業的に応用可能な製造方法を策定することである。
本出願人は、メタノール中、炭酸カリウムなどの塩基存在下、室温で、アセチル化されたニトロアリールチオウレアとα-ブロモケトアリール化合物とを反応させることで、3〜6時間後に望むチアゾール体が高収率（90〜97%）で得られることを見出した。
さらには、純粋なチアゾールは、反応混合物に水を添加した後、単純濾過により得られた。
国際公開第03/004007号 国際公開第03/004006号 国際公開第03/003006号 国際公開第03/003004号 国際公開第03/002114号 国際公開第03/002109号 国際公開第03/002108号 国際公開第03/002107号 国際公開第03/002106号 国際公開第03/002105号 国際公開第03/039550号 国際公開第03/035050号 国際公開第03/035049号 国際公開第03/0720090号 国際公開第03/072106号 国際公開第04/076693号 国際公開第2005/016323号 国際公開第04/076693号 国際公開第2004/014903号 米国特許第3,299,087号明細書
Kimら、Nature、1993年、362巻、841〜844ページ G. Crank及びR. Kahn、Austr. J. Chem、1985年、38巻、3号、447〜458ページ M. Maziereら、Bull. Soc. Chim. France、1963年、1000〜1003ページ S. P. Singhら、Indian J. Chem. Sect. B、1990年、29巻、6号、533〜538ページ
しかして、本発明は、温和な条件下で、安定なアセチル化されたニトロアリールチオウレアとα-ブロモケトアリール化合物とを反応させることにより、収率よく、2-アミノ（ニトロアリール）チアゾールを合成する、新規かつ工業的手法を提供することにある。
本発明の目的は、式（I）：
の化合物、またはその塩、或いはそれらの溶媒和物の製造方法に関するものであり、
式中、
R1及びR2は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、炭素原子数1〜10の、直鎖または分岐したアルキル、シクロアルキル基、トリフルオロメチル、アルコキシ、シアノ、ジアルキルアミノ、及び可溶化基から選択され、
mは0〜5であり、nは0〜4であり、
R3は、
（i）フェニルまたはそれらの置換された変異体などのアリール基であって、当該変異体は、環上の任意の位置に、1つ以上の置換基（例えば、ハロゲン、炭素原子数1〜10のアルキル基、トリフルオロメチル、シアノ、及びアルコキシ）を任意に組み合わせて有する；
（ii）2、3または4-ピリジル基などのへテロアリール基であって、さらに、ハロゲン、炭素原子数1〜10のアルキル基、トリフルオロメチル及びアルコキシなど、1つ以上の置換基を任意に組み合わせて有してもよい；
（iii）2-チエニル、3-チエニル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリルなどの5員環芳香族複素環基であって、さらに、ハロゲン、炭素原子数1〜10のアルキル基、トリフルオロメチル及びアルコキシなど、1つ以上の置換基を任意に組み合わせて有してもよい；
のいずれか1種であり、
式（I）の化合物を生成するために
a）室温で、化合物（IV）：
と、下記式の中間体（Int4）：
（式中、Raは、メチル、トリフルオロメチル、イソプロピルまたは任意に置換されたフェニルであってよく、R2、R3及びnは、上記のとおりである）
とを環化させることにより、式（III）の化合物：
（式中、R2、R3及びnは、上記のとおりである）
を生成する工程と、
b）式（II）の化合物：
（式中、R2、R3及びnは、上記のとおりである）
を生成するのに、前記化合物（III）のニトロ基を還元する工程と、
c）非プロトン性溶媒中、式（II）の化合物を、式（Int5）の化合物：
（式中、Rbは、ヒドロキシまたはアルコキシまたはハロゲン基であり、R1及びmは、上記のとおりである）
とカップリングする工程と、
を含む。
1つの好適な実施形態によれば、工程c）において、化合物（II）を3.0当量のルイス酸と作用させ、1.0当量のエステル（Int5）の溶液に添加する。さらには、ルイス酸はトリメチルアルミニウムである。
さらなる好適な実施形態によれば、工程c）において、1.0当量の酸塩化物（Int5）の溶液を、式（II）の化合物（0.8当量）の溶液に添加する。ここでは、塩基性条件下で反応が行われ、塩基は例えばトリエチルアミンであってよい。
さらなる好適な実施形態によれば、工程c）において、1.0当量の式（II）の化合物と、1.1当量の安息香酸（Int5）とをカップリングさせる。この反応は、向山試薬（2-クロロ-1-メチルピリジニウムヨージド）などの活性化剤を用いて行われる。
工程a）において、反応混合物を水で希釈し、沈殿した生成物を濾過して単離する。
上記方法の工程b）において、対応するニトロ化合物の還元によって得られる式（II）の化合物は、水素添加によって行われる。水素添加は、ラネーニッケルなどの触媒を用いて行うことができ、その反応はメタノールまたはエタノールなどの極性プロトン性溶媒を用いて行われる。
工程b）において、反応混合物を水で希釈し、沈殿した生成物を濾過して単離する。
さらなる好適な実施形態によれば、工程a）において、環化反応は20〜30℃の温度で、塩基性条件下で行われる。塩基は炭酸カリウムであってよく、その反応はメタノールまたはエタノールなどの極性プロトン性溶媒を用いて行われる。
上に記載した方法は、式（IV）の化合物を調製する工程をさらに備えていてもよく、その工程は、式：
の中間体（Int1）と、
式：
のInt2と、
式NH4SCNのInt3と、
（式中、Ra、R2及びnは、上記のとおりである）
の反応を含む。
好ましくは、この反応は、アセトンなどの非プロトン性溶媒で行われる。さらには、反応混合物を有利に水で希釈し、沈殿した生成物を濾過して単離する。
特に言及しない限り、本明細書において使用される用語は、以下に定義されるとおりである。
本明細書において、用語「アリール基」とは、炭素及び水素原子を含む、単環式または多環式芳香族基を意味する。適当なアリール基の例として、フェニル、トリル、アントラセニル、フルオレニル、インデニル、アズレニル、及びナフチル、ならびに5,6,7,8-テトラヒドロナフチルなどのベンゾ縮合炭素環部分を含むが、限定はされない。アリール基は、非置換、または1つ以上の置換基で置換されてもよい。
一実施形態によれば、アリール基は単環式であって、この環は6個の炭素原子を含んでおり、本明細書においては、「（C6）アリール」と称することとする。
本明細書において、用語「アルキル基」とは、炭素原子数1〜10の、直鎖または分岐した非環状飽和炭化水素を意味する。代表的な直鎖飽和アルキルとして、メチル、エチル、n-プロピル、n-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル及びn-デシルを含む一方で、分岐飽和アルキルは、イソプロピル、sec-ブチル、tert-ブチル、イソペンチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、4-メチルペンチル、2-メチルヘキシル、3-メチルヘキシル、4-メチルヘキシル、5-メチルヘキシル、2,3-ジメチルブチル、2,3-ジメチルペンチル、2,4-ジメチルペンチル、2,3-ジメチルヘキシル、2,4-ジメチルヘキシル、2,5-ジメチルヘキシル、2,2-ジメチルペンチル、2,2-ジメチルヘキシル、3,3-ジメチルペンチル、3,3-ジメチルヘキシル、4,4-ジメチルヘキシル、2-エチルペンチル、3-エチルペンチル、2-エチルヘキシル、3-エチルヘキシル、4-エチルヘキシル、2-メチル-2-エチルペンチル、2-メチル-3-エチルペンチル、2-メチル-4-エチルペンチル、2-メチル-2-エチルヘキシル、2-メチル-3-エチルヘキシル、2-メチル-4-エチルヘキシル、2,2-ジエチルペンチル、3,3-ジエチルヘキシル、2,2-ジエチルヘキシル、3,3-ジエチルヘキシル、などを含む。本発明に係る化合物に含まれるアルキル基は、1つ以上の置換基で任意に置換されてもよい。
本明細書において、用語「アルコキシ」とは、別の残基に酸素原子で結合したアルキル基を示す。アルコキシ基の例として、メトキシ、イソプロポキシ、エトキシ、tert-ブトキシなどが含まれる。アルコキシ基は、1つ以上の置換基で任意に置換されてもよい。
本明細書において、用語「ヘテロアリール」及びその同類語とは、炭素原子の環要素及び1以上のヘテロ原子の環要素（例えば、酸素、硫黄または窒素）を含む、単環式または多環式芳香族複素環を意味する。一般的には、ヘテロアリール基は1から約5個のヘテロ原子の環要素、及び1から約14個の炭素原子の環要素を有している。代表的なヘテロアリール基として、ピリジル、1-オキソ-ピリジル、フラニル、ベンゾ［1.3］ジオキソリル、ベンゾ［1.4］ジオキシニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、キノリニル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、トリアゾリル、チアジアゾリル、イソキノリニル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフリル、インドリジニル、イミダゾピリジル、テトラゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、インドリル、テトラヒドロインドリル、アザインドリル、イミダゾピリジル、キナゾリニル、プリニル、ピロロ［2.3］ピリミジニル、ピラゾロ［3.4］ピリミジニル、イミダゾ［1.2-α］ピリジル、及びベンゾ（β）チエニルを含む。ヘテロ原子は、当業者に公知の保護基で置換されてもよく、例えば、窒素原子上の水素をtert-ブトキシカルボニル基で置換してもよい。ヘテロアリール基は、１つ以上の置換基で任意に置換されてもよい。さらには、窒素または硫黄のヘテロ原子環要素が酸化されていてもよい。一実施形態によれば、芳香族複素環は、5〜8員の単環式へテロアリール環から選択される。芳香族複素環またはヘテロアリール環の他の基への結合部位は、芳香族複素環またはヘテロアリール環の炭素原子またはヘテロ原子上であってよい。
本明細書において、用語「複素環（ヘテロ環）」とは、ヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基をまとめて称する。
本明細書において、用語「ヘテロシクロアルキル」とは、O、NまたはSから選択される少なくとも一つのヘテロ原子を有する単環式または多環式基を意味し、前記「ヘテロシクロアルキル」基は、2〜11個の炭素原子を含んでおり、飽和または不飽和であってもよいが、芳香族ではない。ヘテロシクロアルキル基の例として、ピペリジニル、ピペラジニル、2-オキソピペラジニル、2-オキソピペリジニル、2-オキソピロリジニル、4-ピペリドニル、ピロリジニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオピラニルスルホン、テトラヒドロチオピラニルスルホキシド、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホニルスルホキシド、チオモルホリニルスルホン、1,3-ジオキソラン、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル-2-オン、テトラヒドロチエニル、及びテトラヒドロ-1,1-ジオキソチエニルを含むが、それらに限定されない。典型的には、単環式ヘテロシクロアルキル基は3〜7員を有する。好適な3〜7員を有する単環式ヘテロシクロアルキル基は、5または6個の環原子を有する基である。ヘテロ原子は、当業者に周知の保護基で置換されてもよく、例えば、窒素原子上の水素をtert-ブトキシカルボニル基で置換してもよい。また、ヘテロシクロアルキル基を1つ以上の置換基で任意に置換してもよい。さらには、ヘテロシクロ環の他の基への結合部位は、ヘテロシクロ環の炭素原子またはヘテロ原子のいずれかであってよい。そのような置換されたヘテロシクロ基の安定異性体のみが、上記定義に該当する。
本明細書において、用語「置換基」または「置換された」とは、化合物または基上の水素基が非保護形態で、または保護基を用いて保護された場合に、反応条件下で本質的に安定である任意の所望の基と置換されることを意味する。好適な置換基の例は、本明細書中に記載の例示される化合物及び実施形態に見られるのみならず、ハロゲン（クロロ、ヨード、ブロモ、またはフルオロ）；アルキル；アルケニル；アルキニル；ヒドロキシ；アルコキシ；ニトロ；チオール；チオエーテル；イミン；シアノ；アミド；ホスホネート；ホスフィン；カルボキシ；チオカルボニル；スルホニル；スルホンアミド；ケトン；アルデヒド；エステル；酸素（-O）；ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）；単環式または縮合もしくは非縮合の多環式であってもよいシクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル）；或いは、単環式または縮合もしくは非縮合の多環式であってもよいヘテロシクロアルキル（例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、またはチアジニル）；単環式または縮合もしくは非縮合の多環式アリールもしくはヘテロアリール（例えば、フェニル、ナフチル、ピロリル、インドリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、アクリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、またはベンゾフラニル）；アミノ（第1級、第2級、または第3級）；CO2CH3；CONH2；OCH2CONH2；NH2；SO2NH2；OCHF2；CF3；OCF3を含み、かつそのような官能基部は、例えば-OCH2O-などの縮合環構造または架橋構造によって任意に置換されてもよい。任意に、これらの置換基は、そのような基から選択される置換基でさらに置換されてもよい。いくつかの実施形態において、用語「置換基」または形容詞「置換された」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ハロアルキル、-C(O)NR11R12、-NR13C(O)R14、ハロ、-OR13、シアノ、ニトロ、ハロアルコキシ、-C(O)R13、-NR11R12、-SR13、-C(O)OR13、-OC(O)R13、-NR13C(O)NR11R12、-OC(O)NR11R12、-NR13C(O)OR14、-S(O)rR13、-NR13S(O)rR14、-OS(O)rR14、S(O)rNR11R12、-O、-S、及び-N-R13からなる群から置換基を示し、式中、rは1または2であり；R11及びR12は、それぞれ独立して、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、または任意に置換されたヘテロアラルキルであり；或いはR11及びR12は、それぞれが結合する窒素原子と互いに結合し、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、または任意に置換されたヘテロアリールであり；R13及びR14は、それぞれ独立して、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、または任意に置換されたヘテロアラルキルである。いくつかの実施形態において、用語「置換基」または形容詞「置換された」は、可溶化基を示す。
用語「可溶化基」とは、実質的にイオン化され、かつ所望の溶媒（例えば、水または水含有溶媒など）に化合物を溶解させることを可能にする任意の基を意味する。さらには、可溶化基は、化合物または錯体の親油性を増す基であってもよい。具体的には、可溶化基は、1つ以上のヘテロ原子（例えば、N、O、Sなど）で置換されたアルキル基から選択され、それぞれのヘテロ原子は、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、シアノ、またはシクロへテロアルキルもしくはヘテロアリールで置換され、或いはホスフェート、スルフェート、またはカルボン酸で置換されたアルキルで任意に置換される。
例えば、本明細書において「可溶化基」とは、以下の一つを表す：
・アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール基であって、それらの基は、少なくとも1つの窒素もしくは酸素のヘテロ原子を含むか、或いは少なくとも1つのアミノ基もしくはオキソ基で置換されている；
・アミノ基であって、飽和環状アミノ基であってよく、アルキル、アルコキシカルボニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル、及びジアルキルカルバモイルからなる群で置換されてもよい；
・下記式a)〜i）の構造の一つであって、式中、波線及び矢印線は式（I）の基本骨格への結合箇所を示す。
用語「シクロアルキル」は、炭素原子数3〜7の飽和環状アルキル基を意味する。シクロアルキル類の代表的な例は、シクロプロピル、1-メチルシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、及びシクロデシルを含む。シクロアルキル基は、1つ以上の置換基で任意に置換されてもよい。
用語「ハロゲン」は、-F、-Cl、-Br、または-Iを意味する。
式（IX）のN-［4-メチル-3-（4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ）フェニル］ベンズアミドのメタンスルホン酸塩の特定の多形体のX線回折パターンである。 式（IX）のN-［4-メチル-3-（4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ）フェニル］ベンズアミドのメタンスルホン酸塩の特定の多形体の示差走査熱量測定（DSC）である。
1つの具体的な実施形態によれば、本発明は、式（I）を有する任意に置換された2-（3-アミノアリール）アミノ-4-アリール-チアゾール類の合成方法を提供する。
［式中、
R1及びR2は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、直鎖または分岐したアルキル、炭素原子数1〜10のシクロアルキル基、トリフルオロメチル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、可溶化基から選択され；
mは、0〜5であり、及びnは、0〜4であり；
R3は、以下のうちの1つである：
（i）フェニルまたはそれらの置換された変異体などのアリール基であって、当該変異体は、環上の任意の位置に、1つ以上の置換基（例えば、ハロゲン、炭素原子数1〜10のアルキル基、トリフルオロメチル、シアノ、及びアルコキシ）を任意に組み合わせて有する；
（ii）2、3または4-ピリジル基などのへテロアリール基であって、さらに、ハロゲン、炭素原子数1〜10のアルキル基、トリフルオロメチル及びアルコキシなど、1つ以上の置換基を任意に組み合わせて有してもよい；
（iii）2-チエニル、3-チエニル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリルなどの5員環芳香族複素環であって、さらに、ハロゲン、炭素原子数1〜10のアルキル基、トリフルオロメチル及びアルコキシなど、1つ以上の置換基を任意に組み合わせて有してもよい。
本発明の一実施態様は、スキーム（II）に示す2-（3-アミノアリール）アミノ-4-アリールチアゾール類（I）またはその医薬上許容される塩の調製方法であって、
a) 適当な溶媒中、形態（IV）を合成するのに、ニトロアニリン（Int1）、塩化アシル（Int2）、及びチオシアン酸アンモニウム（Int3）を反応させる工程と、
［式中、
Raは、メチル、トリフルオロメチル、イソプロピル、または任意に置換されたフェニルであり、
R2は、水素、ハロゲン、1〜10個の炭素原子を有する、直鎖または分岐したアルキル及びシクロアルキル基、トリフルオロメチル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、可溶化基から独立して選択され、
nは0〜4である。］
b) 適当な溶媒中、適当な塩基を用いて、ブロモケトン（Int4）と保護されたチオウレア（IV）とを反応させる工程と、
［スキーム（II）に示される（Int4）及び化合物（III）、（II）、及び（I）中の置換基R3は、以下のうちのいずれかである：
(i) アリール基であって、例えば、フェニル、または環上の位置において、1つ以上の置換基（例えば、ハロゲン、炭素原子数1〜10のアルキル基、トリフルオロメチル、シアノ、及びアルコキシ）の任意の組み合わせを有する、フェニルの置換された変異体である；
(ii) 2、3、または4-ピリジル基などのヘテロアリール基であって、例えば、ハロゲン、炭素原子数1〜10のアルキル基、トリフルオロメチル、シアノ、及びアルコキシなどの1つ以上の置換基の任意の組み合わせをさらに有してよい；
(iii) 例えば、2-チエニル、3-チエニル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリルなど、5員環の芳香族複素環基であって、ハロゲン、炭素原子数1〜10のアルキル基、トリフルオロメチル、シアノ、及びアルコキシなどの1つ以上の置換基の任意の組み合わせをさらに有してもよい。］
c) 適当な溶媒中、化合物（III）のニトロ基を対応するアミン（II）に還元する工程と、
d) 適当な溶媒中、適切なカップリング方法を用いて、アニリン（II）と（Int5）とを反応させる工程と、
［式中、
Rbは、ヒドロキシまたはアルコキシまたはハロゲン基であってよく、
R1は、水素、ハロゲン、1〜10個の炭素原子を有する、直鎖または分岐したアルキル、シクロアルキル基、トリフルオロメチル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、可溶化基から独立して選択され、
mは0〜5である。］
を含む。
更なる他の具体的な実施形態によれば、スキーム（II）に示す方法は、式（V）の化合物またはそれらの医薬上許容される塩の合成に用いられ、
式中、
R1は、水素、ハロゲン、炭素原子数1〜10の、直鎖または分岐したアルキル、シクロアルキル基、トリフルオロメチル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、可溶化基から独立して選択され、
mは0〜5である。
化合物（VIII）は、非プロトン性溶媒（好ましくは、アセトン）中のチオシアン酸アンモニウム及び塩化アセチルの溶液に、ニトロアニリン（Int1a）を添加することで調製することができる。
化合物（VII）は、メタノールなどの極性プロトン性溶媒中、塩基性条件下で（好ましくは、炭酸カリウムを用いて）、ブロモケトン（Int4a）を用いた化合物（VIII）の環化により得られる。
化合物（VII）を還元することにより化合物（VI）が生成される。好ましくは、還元反応は、再活性化されたラネーニッケルなどの触媒を用いて行う。還元は、アルコール溶媒またはTHFなどの極性非プロトン性溶媒中で行うことができる。一実施形態によると、この反応は水素存在下で行われる。この反応は、相間移動による水素化条件下で行ってもよい。
化合物（V）は、様々な条件を用いて得られ：
i) 式中、Rbがアルコキシ基であるとき、エステル（Int5a）は、塩化メチレンまたはトルエンなどの非プロトン性溶媒中、活性化剤としてトリメチルアルミニウムを用いて、化合物（VI）とカップリングさせる。
ii) 式中、Rbがクロリドなどのハロゲンであるとき、酸塩化物（Int5a）は、塩化メチレンなどの非プロトン性溶媒中、塩基性条件下（好ましくはトリエチルアミンを用いて）で化合物（VI）とカップリングさせる。
iii) 式中、Rbがヒドロキシ基であるとき、カルボン酸（Int5a）は、非プロトン性溶媒（好ましくは、DMF）中、向山試薬またはHOBt/EDCIなどの活性化剤を用いて化合物（VI）とカップリングさせる。
本発明を以下に示す実施例によって具体的に説明する。従って、以下の実施例は本発明を限定するものではない。
［実施例1］ 1-アセチル-3-（2-メチル-5-ニトロ-フェニル）-チオウレア
反応装置に、チオシアン酸アンモニウム（25kg, 328.43mol）、塩化アセチル（24kg, 337.53mol）、アセトン（225L）及び2-メチル-5-ニトロアニリン（Int1）（42kg, 276.04mol）を投入する。約4時間、温度を25±10℃に維持した。続いて、水（413L）を添加し、反応混合物を約1時間撹拌した。沈殿物を濾過し、水及びジイソプロピルエーテルで洗浄した。次いで、生成物を45〜50℃のトレイ式乾燥機で乾燥した。
収率=84%。
1H NMR (DMSO-d6)： δ = 12.37 (1H, s); 11.68 (1H, s); 8.68 (1H, d, J=2.5 Hz); 8.06 (1H, dd, J=8.4, 2.5 Hz); 7.58 (1H, d, J=8.4Hz); 2.33 (3H, s); 2.18 (3H, s)。
MS： (ES+) m/z = 254.1 (M+H)+; (ES-) m/z = 252.3 (M-H)-。
Mp=205℃。
［実施例2］ （2-メチル-5-ニトロ-フェニル）-（4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イル）-アミン
反応装置に、メタノール（1120L）、炭酸カリウム（287kg, 2076.70mol）及び1-アセチル-3-（2-メチル-5-ニトロ-フェニル）-チオウレア（67kg, 264.53mol）を投入する。続いて、2-ブロモ-1-ピリジン-3-イル-エタノン（Int4）（52kg, 259.96mol）を添加し、4時間、温度を25〜30℃に維持した。水（692L）を反応混合物に添加し、沈殿物を濾過し、水及びジイソプロピルエーテルで洗浄した。次いで、生成物を45〜50℃のトレイ式乾燥機で乾燥した。
収率=95%。
1H NMR (DMSO-d6)： δ = 9.83 (1H, s); 9.60 (1H, d, J=2.5Hz); 9.18 (1H, d, J=1.9Hz); 8.53 (1H, dd, J=4.6, 1.5Hz); 8.27 (1H, dt, J=8.0, 1.9Hz); 7.80 (1H, dd, J=8.2, 2.5Hz ); 7.66 (1H, s); 7.48 (2H, m); 2.44 (3H, s)。
MS： (ES+) m/z = 313.1 (M+H)+; (ES-) m/z = 311.3 (M-H)-。
Mp=225℃。
［実施例3］ 4-メチル-N3-（4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イル）-ベンゼン-1,3-ジアミン
反応装置において、（2-メチル-5-ニトロ-フェニル）-（4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イル）-アミン（40kg, 128.06mol）、ラネーニッケル触媒（2.7kg, 46.00mol）及びメタノール（600L）の混合物を40〜45℃に加熱し、水素圧力下（5kg/cm2）において2時間水素添加した。反応混合物を濾過し、濃縮した。撹拌下、残渣に水を添加した。次いで、生成物を45〜50℃のトレイ式乾燥機で乾燥した。
収率=85%。
1H NMR (DMSO-d6)： δ = 9.20 (1H, s); 9.09 (1H, dd, J=2.3, 0.76 Hz); 9.48 (1H, dd, J=4.8, 1.7Hz); 8.20 (1H, dt, J=8.0, 2.1Hz); 7.42 (1H, ddd, J=7.8, 4.8, 0.8Hz); 7.38 (1H, s); 7.09 (1H, d, J=2.3Hz); 6.85 (1H, d, J=8.0Hz); 6.29 (1H, dd, J=8.0, 2.3Hz); 4.95 (1H, s); 2.10 (3H, s)。
MS： m/z = 283.1 (M+H)+; (ES-) m/z = 281.4。
Mp=136℃。
［実施例4］N-［4-メチル-3-（4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ）-フェニル］-ベンズアミド誘導体
［方法A］
低窒素圧力下、反応装置に、4-メチル-N3-（4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イル）-ベンゼン-1,3-ジアミン（95g, 336.45mmol）及び塩化メチレン（2L）を添加した。5℃の温度に冷却されたその懸濁液に、2Mのトリメチルアルミニウムのn-ヘキサン溶液（588ml）を滴下した。反応系を15℃にまで徐々に昇温させ、その温度で2時間撹拌した。4-（4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル）安息香酸メチルエステル（100g, 402.71mmol）の塩化メチレン（200ml）溶液を10分間にわたって滴下した。室温で1時間撹拌した後、反応混合物を20時間加熱還流させ、室温まで冷却した。この溶液を、5℃に冷却された2N NaOH（2.1L）を含む反応装置にカニュラーを用いて滴下した。室温で3時間撹拌した後、沈殿物をセライトで濾過した。得られた溶液を塩化メチレンで抽出し、有機層を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた褐色固体をi-Pr2Oから再結晶することにより、ベージュ色の粉末を130.7g（78%）得た。
［方法B］
酸塩化物の調製
4-（4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル）安息香酸二塩酸塩（1当量）、塩化メチレン（体積で7倍）及びトリエチルアミン（2.15当量）の混合物に、塩化チオニル（1.2当量）を18〜28℃で添加した。反応混合物を28〜32℃で1時間撹拌した。
酸塩化物とアミノチアゾールとのカップリング
塩化メチレン（体積で3倍）に溶解された4-メチル-N3-（4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イル）ベンゼン-1,3-ジアミン（0.8当量）及びトリエチルアミン（2.2当量）の冷却（0〜5℃）された懸濁液に、温度を5℃以下に維持しながら（上記調製した）酸塩化物の溶液を添加した。反応混合物を25〜30℃に加温し、同じ温度で10時間撹拌した。反応混合物にメタノール（体積で2倍）及び水（体積で5倍）を添加し、撹拌した。層を分離した後、メタノール（体積で2倍）、塩化メチレン（体積で5倍）及び水酸化ナトリウム水溶液（10%；pH値が9.5〜10.0になるまで）を水層に添加し、10分間撹拌した。層を分離し、有機層は水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を濃縮し、エタノール（体積で2倍）を添加し撹拌した。得られた混合物を濃縮した後、エタノールを残渣に添加し撹拌した。生成物を濾過した後、50〜55℃の真空トレイ式乾燥機で乾燥した。
収率=65〜75%。
［方法C］
4-メチル-N3-（4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イル）ベンゼン-1,3-ジアミン（1当量）のDMF（体積で20倍）溶液に、トリエチルアミン（5当量）、2-クロロ-1-メチルピリジニウムヨージド（2当量）及び4-（4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル）安息香酸（2当量）を連続的に添加した。反応混合物を室温で7時間撹拌した。続いて、混合物をジエチルエーテルで希釈し、水及び飽和NaHCO3水溶液で洗浄、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：100% EtOAC）で精製することにより黄色固体を得た。
収率=51%。
1H NMR (DMSO-d6)：δ = 9.09 (1H, s, NH); 8.52 (1H, br s); 8.27 (1H, s); 8.13 (1H, s); 8.03 (1H, s); 7.85 (2H, d, J= 8.3Hz); 7.45 (2H, m); 7.21-7.38 (4H, m); 6.89 (1H, s); 3.56 (2H, s); 2.50 (8H, br s); 2.31 (6H, br s)。
MS（Cl）m/z = 499 (M+H)+。
本発明のさらなる側面は、式（IX）のN-［4-メチル-3-（4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ）フェニル］ベンズアミドのメタンスルホン酸塩の特定の多形体に関する。
以下に、加工しやすさ、貯蔵及び製剤化について最も有利な特性を有する、式（IX）の多形体について記載する。例えば、この形態は、相対湿度80%で乾燥した状態、かつ200℃未満の温度で熱力学的に安定であるように存在する。
この形態の多形体は、図1に示すX線回折パターンにより特徴付けられ、約7.269、9.120、11.038、13.704、14.481、15.483、15.870、16.718、17.087、17.473、18.224、19.248、19.441、19.940、20.441、21.469、21.750、22.111、23.319、23.763、24.120、24.681、25.754、26.777、28.975、29.609、30.073の角度2θの特徴的ピークを有している。また、この多形体は、図2に示す示差走査熱量測定（DSC）により特徴付けられ、約237.49±0.3℃において唯一の最大値を示す。
X線回折パターンは、Bruker AXS社製のD8 advanceを用いて分析した。示差走査熱量測定（DSC）は、PerkingElmer Precisely社製のDiamond DSCを用いて分析した。
この多形体は、4-（4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル）-N-［4-メチル-3-（4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ）フェニル］ベンズアミドを、1.0〜1.2当量のメタンスルホン酸を用いて適当な温度、好ましくは20〜80℃で処理することにより得ることができる。
上記反応は、適当な溶媒、とりわけ、極性溶媒（例えば、メタノールまたはエタノール）、ケトン（例えば、アセトン）、またはエーテル（例えば、ジエチルエーテルまたはジオキサン）、或いはそれらの混合物中で反応させてよい。
本発明は、以下に示す実施例に基づいて説明するが、これは例示であって、本発明はこのような実施例に限定されるものではない。
上記4-（4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル）-N-［4-メチル-3-（4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ）フェニル］ベンズアミド メタンスルホン酸塩の多形体の調製
4-（4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル）-N-［4-メチル-3-（4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ）フェニル］ベンズアミド（1.0当量）を、65〜70℃でエタノール（体積で4.5倍）に溶かした。同じ温度でメタンスルホン酸（1.0当量）を徐々に添加した。混合物を25〜30℃に冷却し、6時間保持した。生成物を濾過し、50〜60℃の真空トレイ式乾燥機で乾燥した。
収率=85〜90%。
開始融点（Smp）=236℃。

Claims (26)

  1. 式（I）：
    の化合物、またはその塩、或いはそれらの溶媒和物の製造方法であって、
    式中、
    R1及びR2は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、炭素原子数1〜10の、直鎖または分岐したアルキル、シクロアルキル基、トリフルオロメチル、アルコキシ、シアノ、ジアルキルアミノ、及び可溶化基から選択され、
    mは0〜5であり、nは0〜4であり、
    R3は、
    （i）フェニルまたはそれらの置換された変異体などのアリール基であって、当該変異体は、環上の任意の位置に、1つ以上の置換基（例えば、ハロゲン、炭素原子数1〜10のアルキル基、トリフルオロメチル、シアノ、及びアルコキシ）を任意に組み合わせて有する；
    （ii）2、3または4-ピリジル基などのへテロアリール基であって、さらに、ハロゲン、炭素原子数1〜10のアルキル基、トリフルオロメチル及びアルコキシなど、1つ以上の置換基を任意に組み合わせて有してもよい；
    （iii）2-チエニル、3-チエニル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリルなどの5員環芳香族複素環基であって、さらに、ハロゲン、炭素原子数1〜10のアルキル基、トリフルオロメチル及びアルコキシなどの、1つ以上の置換基を任意に組み合わせて有してもよい；
    のいずれか1種であり、式（I）の化合物を生成するために
    a）室温で、化合物（IV）：
    と、下記式の中間体（Int4）：
    （式中、Raは、メチル、トリフルオロメチル、イソプロピルまたは任意に置換されたフェニルであってよく、R2、R3及びnは、上記のとおりである）
    とを環化させることにより、式（III）の化合物：
    （式中、R2、R3及びnは、上記のとおりである）
    を生成させる工程と、
    b）式（II）の化合物：
    （式中、R2、R3及びnは、上記のとおりである）
    を生成させるのに、前記化合物（III）のニトロ基を還元する工程と、
    c）非プロトン性溶媒中、式（II）の化合物を、式（Int5）の化合物：
    （式中、Rbは、ヒドロキシまたはアルコキシまたはハロゲン基であり、R1及びmは、上記のとおりである）
    とカップリングする工程と、
    を含む、製造方法。
  2. 前記工程c）において、化合物（II）を3.0当量のルイス酸と作用させ、1.0当量のエステル（Int5）の溶液に添加する、請求項１に記載の方法。
  3. ルイス酸がトリメチルアルミニウムである、請求項２に記載の方法。
  4. 前記工程c）において、1.0当量の酸塩化物（Int5）の溶液を、0.8当量の式（II）の化合物の溶液に添加する、請求項１に記載の方法。
  5. 反応が塩基性条件下で行われる、請求項４に記載の方法。
  6. 塩基がトリエチルアミンである、請求項５に記載の方法。
  7. 前記工程c）において、1.0当量の式（II）の化合物と、1.1当量の安息香酸（Int5）とをカップリングさせる、請求項１に記載の方法。
  8. 反応が活性化剤を用いて行われる、請求項７に記載の方法。
  9. 活性化剤が向山試薬（2-クロロ-1-メチルピリジニウムヨージド）である、請求項８に記載の方法。
  10. 前記工程a）において、反応混合物を水で希釈し、沈殿した生成物を濾過して単離する、請求項１に記載の方法。
  11. 前記工程b）において、対応するニトロ化合物の還元により式（II）の化合物を得ることが、水素添加により行われる、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
  12. 水素添加が触媒を用いて行われる、請求項１１に記載の方法。
  13. 触媒がラネーニッケルである、請求項１２に記載の方法。
  14. 反応が極性プロトン性溶媒中で行われる、請求項１１に記載の方法。
  15. 前記工程b）において、反応混合物を水で希釈し、沈殿した生成物を濾過して単離する、請求項１１に記載の方法。
  16. 前記工程a）において、環化反応が温度20〜30℃、塩基性条件下で行われる、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
  17. 塩基が炭酸カリウムである、請求項１６に記載の方法。
  18. 反応が極性プロトン性溶媒中で行われる、請求項１６に記載の方法。
  19. 式：
    の中間体（Int1）と、
    式：
    のInt2と、
    式NH4SCNのInt3と、
    の反応（式中、Ra、R2及びnは、上記のとおりである）を含む、式（IV）の化合物を調製する工程をさらに含む、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の方法。
  20. 反応が非プロトン性溶媒中で行われる、請求項１９に記載の方法。
  21. 反応混合物を水で希釈し、沈殿した生成物を濾過して単離する、請求項１９に記載の方法。
  22. 相対湿度80%で乾燥しており、かつ200℃未満の温度で熱力学的に安定な状態に維持される、化合物（IX）の多形体であって、
    約7.269、9.120、11.038、13.704、14.481、15.483、15.870、16.718、17.087、17.473、18.224、19.248、19.441、19.940、20.441、21.469、21.750、22.111、23.319、23.763、24.120、24.681、25.754、26.777、28.975、29.609、30.073の角度2θの特徴的ピークを含むX線回折パターンにより特徴付けられる、化合物（IX）の多形体。
  23. 約237.49±0.3℃において唯一の最大値を示す示差走査熱量測定により特徴付けられる、請求項２２に記載の化合物（IX）の多形体。
  24. 温度20〜80℃で、4-（4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル）-N-［4-メチル-3-（4-ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イルアミノ）-フェニル］ベンズアミドをメタンスルホン酸で処理する、請求項２２に記載の化合物（IX）の多形体の調製方法。
  25. 前記反応が極性溶媒中で行われる、請求項２４に記載の方法。
  26. 前記反応が1.0当量のメタンスルホン酸を用いて行われる、請求項２４に記載の方法。
JP2009549405A 2007-02-13 2008-02-13 キナーゼ阻害剤としての２−アミノチアゾール化合物の合成方法 Active JP5568312B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US88958707P 2007-02-13 2007-02-13
US60/889,587 2007-02-13
PCT/EP2008/051704 WO2008098949A2 (en) 2007-02-13 2008-02-13 Process for the synthesis of 2-aminothiazole compounds as kinase inhibitors

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2013113789A Division JP5784073B2 (ja) 2007-02-13 2013-05-30 キナーゼ阻害剤としての２−アミノチアゾール化合物の合成方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2010518141A true JP2010518141A (ja) 2010-05-27
JP5568312B2 JP5568312B2 (ja) 2014-08-06

Family

ID=39332208

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2009549405A Active JP5568312B2 (ja) 2007-02-13 2008-02-13 キナーゼ阻害剤としての２−アミノチアゾール化合物の合成方法
JP2013113789A Active JP5784073B2 (ja) 2007-02-13 2013-05-30 キナーゼ阻害剤としての２−アミノチアゾール化合物の合成方法

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2013113789A Active JP5784073B2 (ja) 2007-02-13 2013-05-30 キナーゼ阻害剤としての２−アミノチアゾール化合物の合成方法

Country Status (23)

Country Link
US (3) US8153792B2 (ja)
EP (2) EP2118099B1 (ja)
JP (2) JP5568312B2 (ja)
KR (1) KR20090110851A (ja)
CN (2) CN103342701B (ja)
AR (1) AR065337A1 (ja)
AT (1) ATE515506T1 (ja)
AU (1) AU2008214679A1 (ja)
BR (1) BRPI0807626B1 (ja)
CA (2) CA2970628C (ja)
ES (2) ES2522169T3 (ja)
HR (2) HRP20110709T1 (ja)
IL (1) IL200320A0 (ja)
MA (1) MA31180B1 (ja)
MX (1) MX2009008665A (ja)
NZ (1) NZ578944A (ja)
PL (2) PL2366703T3 (ja)
RU (2) RU2456285C2 (ja)
SI (2) SI2366703T1 (ja)
TN (1) TN2009000342A1 (ja)
TW (1) TWI406862B (ja)
WO (1) WO2008098949A2 (ja)
ZA (1) ZA200905981B (ja)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8450302B2 (en) 2002-08-02 2013-05-28 Ab Science 2-(3-aminoaryl) amino-4-aryl-thiazoles and their use as c-kit inhibitors
CN100491374C (zh) 2002-08-02 2009-05-27 Ab科学公司 2-(3-氨基芳基)氨基-4-芳基-噻唑及其作为c-kit抑制剂的应用
US20120302577A1 (en) 2010-01-28 2012-11-29 Ab Science Treatment of gist with masitinib
TW201130830A (en) 2010-02-01 2011-09-16 Ab Science Combined treatment of pancreatic cancer with gemcitabine and masitinib
AR080380A1 (es) 2010-03-09 2012-04-04 Ab Science Tratamiento de la demencia tipo alzheimer con masitinib
TW201204360A (en) 2010-04-20 2012-02-01 Ab Science Treatment of multiple sclerosis with MASITINIB
TW201204719A (en) 2010-06-02 2012-02-01 Ab Science Treatment of rheumatoid arthritis with masitinib
US10045978B2 (en) 2010-11-05 2018-08-14 Ab Science Treatment of mastocytosis with masitinib
US20140147415A1 (en) 2010-11-05 2014-05-29 Ab Science Treatment of mastocytosis with masitinib
US9078894B2 (en) 2011-02-04 2015-07-14 Ab Science Treatment of severe persistant asthma with masitinib
WO2012136732A1 (en) 2011-04-08 2012-10-11 Ab Science Treatment of multiple myeloma with masitinib
WO2014053650A1 (en) 2012-10-04 2014-04-10 Ab Science Use of masitinib for treatment of cancer in patient subpopulations identified using predictor factors
WO2015082496A1 (en) 2013-12-02 2015-06-11 Ab Science Use of masitinib for treatment of colorectal cancer
EP2886543A1 (en) 2013-12-18 2015-06-24 Sandoz Ag Crystalline form of mastinib mesylate
WO2015185958A1 (en) 2014-06-02 2015-12-10 Ab Science Use of an inhibitor of kinase activity, particularly masitinib, for treatment of prostate cancer
CN105585556A (zh) * 2014-11-13 2016-05-18 连云港杰瑞药业有限公司 一种伊马替尼的合成方法
CN106794179A (zh) * 2015-07-29 2017-05-31 苏州晶云药物科技有限公司 马赛替尼甲磺酸盐的新晶型及其制备方法
CA3000894A1 (en) 2015-10-05 2017-04-13 Ab Science Treatment of severe systemic mastocytosis with masitinib
HUE057398T2 (hu) 2016-03-25 2022-05-28 Ab Science A masitinib alkalmazása egy amiotrófiás laterálszklerózisos beteg alpopuláció kezelésére
EP3601278B1 (en) 2017-03-31 2022-10-26 Sandoz AG Crystalline form of masitinib
US10696638B2 (en) 2017-12-26 2020-06-30 Industrial Technology Research Institute Compounds for inhibiting AGC kinase and pharmaceutical compositions comprising the same
WO2021099616A1 (en) 2019-11-22 2021-05-27 Ab Science Masitinib for the treatment of sickle cell disease
EP3831384A1 (en) 2019-12-02 2021-06-09 AB Science Use of masitinib for the treatment of eosinophilic asthma
KR20220143020A (ko) 2020-02-20 2022-10-24 에이비 사이언스 다발 경화증 환자 하위집단의 치료를 위한 마시티닙
US20230226043A1 (en) 2020-04-10 2023-07-20 Ab Science Use of masitinib for the treatment of coronavirus disease 2019 (covid-19)
CA3201259A1 (en) 2020-12-16 2022-06-23 Alain Moussy Masitinib for the treatment of alzheimer's disease
IL308088A (en) 2021-05-17 2023-12-01 Ab Science Mestitinib for the treatment of castrate-resistant prostate cancer
CN115850258A (zh) * 2022-12-27 2023-03-28 东北林业大学 一种马赛替尼的合成方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005533039A (ja) * 2002-05-29 2005-11-04 アムゲン インコーポレイテッド 細胞増殖関連疾患治療用２−オキソ−１，３，４−トリヒドロキナゾリニル誘導体
JP2005539021A (ja) * 2002-08-02 2005-12-22 アブ サイエンス ２−（３−アミノアリール）アミノ−４−アリール−チアゾールおよびそれらのｃ−ｋｉｔ阻害薬としての使用法
JP2006517234A (ja) * 2003-02-10 2006-07-20 アムジエン・インコーポレーテツド バニロイド受容体リガンドおよび治療におけるこれらのリガンドの使用

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3299087A (en) * 1961-04-24 1967-01-17 Geigy Chem Corp Nu, nu'-bis-(thiazolyl)-phenylenediamines
AU755498B2 (en) * 1997-05-22 2002-12-12 G.D. Searle & Co. 3(5)-heteroaryl substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors
CO4940418A1 (es) * 1997-07-18 2000-07-24 Novartis Ag Modificacion de cristal de un derivado de n-fenil-2- pirimidinamina, procesos para su fabricacion y su uso
GB9718913D0 (en) * 1997-09-05 1997-11-12 Glaxo Group Ltd Substituted oxindole derivatives
EE200000289A (et) * 1997-10-27 2001-06-15 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Asendatud 4-amino-tiasool-2-üüli ühendid kui tsükliinisõltuvusega kinaaside inhibiitorid
US6114365A (en) * 1999-08-12 2000-09-05 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Arylmethyl-carbonylamino-thiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents
CZ2002861A3 (cs) * 1999-09-10 2002-06-12 Merck & Co., Inc. Inhibitory tyrosinkinázy
DK1401413T3 (da) 2001-06-29 2007-03-26 Ab Science Anvendelse af tyrosinkinaseinhibitorer til behandling af allergiske sygdomme
JP2005502614A (ja) 2001-06-29 2005-01-27 アブ サイエンス 多発性硬化症（ｍｓ）を治療するためのチロシンキナーゼ阻害剤の使用方法
WO2003002105A2 (en) 2001-06-29 2003-01-09 Ab Science Use of tyrosine kinase inhibitors for treating bone loss
JP2005500041A (ja) 2001-06-29 2005-01-06 アブ サイエンス 強力で選択的かつ非毒性のｃ−ｋｉｔ阻害剤
JP2004537537A (ja) 2001-06-29 2004-12-16 アブ サイエンス 炎症性疾患を治療するためのチロシンキナーゼ阻害剤の使用法
US20050054617A1 (en) 2001-06-29 2005-03-10 Alain Moussy Use of potent, selective and non toxic c-kit inhibitors for treating mastocytosis
EP1401412A2 (en) 2001-06-29 2004-03-31 AB Science Use of potent, selective and non toxic c-kit inhibitors for treating tumor angiogenesis
US20030091974A1 (en) 2001-06-29 2003-05-15 Alain Moussy Method for screening compounds capable of depleting mast cells
EP1471907B1 (en) 2001-06-29 2008-07-16 AB Science Use of c-kit inhibitors for treating autoimmune diseases
ATE343415T1 (de) 2001-06-29 2006-11-15 Ab Science Die verwendung von c-kit hemmer zur behandlung von entzündlichen darmerkrankungen
WO2003039550A1 (en) 2001-09-20 2003-05-15 Ab Science Use of tyrosine kinase inhibitors for whitening human skin and treating melanocyte dysfunction associated diseases
ATE401078T1 (de) 2001-09-20 2008-08-15 Ab Science Die verwendung von c-kithemmern zur förderung des haarwuchses
US20040241226A1 (en) 2001-09-20 2004-12-02 Alain Moussy Use of potent, selective and non-toxic c-kit inhibitors for treating bacterial infections
EP1490067B1 (en) 2002-02-27 2008-09-17 AB Science Use of tyrosine kinase inhibitors for treating substance use disorders
DK1478380T3 (da) 2002-02-27 2006-11-27 Ab Science Anvendelse af tyrosinkinase-inhibitorer til behandling af CNS-lidelser
SE0202462D0 (sv) * 2002-08-14 2002-08-14 Astrazeneca Ab Novel use
WO2004076693A1 (en) 2003-02-27 2004-09-10 Ab Science Tailored treatment suitable for different forms of mastocytosis
FR2854158B1 (fr) * 2003-04-25 2006-11-17 Sanofi Synthelabo Derives de 2-acylamino-4-phenylethiazole, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2005011597A2 (en) * 2003-07-29 2005-02-10 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
JP2007502809A (ja) 2003-08-15 2007-02-15 アブ サイエンス ＩＩ型糖尿病を治療するためのｃ−ｋｉｔ阻害剤の使用方法
US7363881B2 (en) 2003-11-06 2008-04-29 Nova-Tech Engineering, Inc. Beak treatment with tongue protection
BRPI0418074B8 (pt) * 2003-12-25 2021-05-25 Nippon Shinyaku Co Ltd derivado de amida, composição farmacêutica, inibidor da tirosina cinase bcr-abl e agentes terapêuticos
US7650848B2 (en) * 2004-02-17 2010-01-26 University Of Florida Research Foundation, Inc. Surface topographies for non-toxic bioadhesion control
WO2005115385A1 (en) * 2004-05-24 2005-12-08 Ab Science Use of c-kit inhibitors for treating acne
TW200702876A (en) * 2005-07-04 2007-01-16 Avermedia Tech Inc Projector device capable of sychronously encoding audio and video to become AV sychronous paly file

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005533039A (ja) * 2002-05-29 2005-11-04 アムゲン インコーポレイテッド 細胞増殖関連疾患治療用２−オキソ−１，３，４−トリヒドロキナゾリニル誘導体
JP2005539021A (ja) * 2002-08-02 2005-12-22 アブ サイエンス ２−（３−アミノアリール）アミノ−４−アリール−チアゾールおよびそれらのｃ−ｋｉｔ阻害薬としての使用法
JP2006517234A (ja) * 2003-02-10 2006-07-20 アムジエン・インコーポレーテツド バニロイド受容体リガンドおよび治療におけるこれらのリガンドの使用

Also Published As

Publication number Publication date
EP2366703B1 (en) 2014-07-30
NZ578944A (en) 2011-03-31
CA2970628A1 (en) 2008-08-21
CN101657446B (zh) 2013-05-15
WO2008098949A2 (en) 2008-08-21
EP2118099B1 (en) 2011-07-06
RU2009132186A (ru) 2011-03-20
MX2009008665A (es) 2009-08-21
JP5568312B2 (ja) 2014-08-06
TWI406862B (zh) 2013-09-01
CA2970628C (en) 2019-08-27
SI2118099T1 (sl) 2011-11-30
RU2456285C2 (ru) 2012-07-20
EP2118099A2 (en) 2009-11-18
AR065337A1 (es) 2009-06-03
CN103342701A (zh) 2013-10-09
ES2369617T3 (es) 2011-12-02
CA2677586C (en) 2017-07-25
JP2013177437A (ja) 2013-09-09
US20100121063A1 (en) 2010-05-13
CA2677586A1 (en) 2008-08-21
EP2366703A1 (en) 2011-09-21
US8492545B2 (en) 2013-07-23
BRPI0807626B1 (pt) 2022-03-03
SI2366703T1 (sl) 2014-10-30
PL2366703T3 (pl) 2015-02-27
BRPI0807626A2 (pt) 2014-11-25
MA31180B1 (fr) 2010-02-01
CN103342701B (zh) 2016-09-21
HRP20140986T1 (hr) 2014-11-21
KR20090110851A (ko) 2009-10-22
AU2008214679A1 (en) 2008-08-21
HRP20110709T1 (hr) 2011-11-30
US20120196871A1 (en) 2012-08-02
ATE515506T1 (de) 2011-07-15
RU2491286C1 (ru) 2013-08-27
PL2118099T3 (pl) 2011-12-30
CN101657446A (zh) 2010-02-24
TN2009000342A1 (en) 2010-12-31
JP5784073B2 (ja) 2015-09-24
TW200848419A (en) 2008-12-16
WO2008098949A3 (en) 2008-10-02
US8940894B2 (en) 2015-01-27
US8153792B2 (en) 2012-04-10
IL200320A0 (en) 2010-04-29
ES2522169T3 (es) 2014-11-13
US20130289045A1 (en) 2013-10-31
ZA200905981B (en) 2010-11-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5784073B2 (ja) キナーゼ阻害剤としての２−アミノチアゾール化合物の合成方法
JP2019108346A (ja) リジン特異的なデメチラーゼ−１の阻害剤
JP4751567B2 (ja) 新規アミド誘導体およびその医薬としての用途
AU2011204370B2 (en) Hedgehog inhibitors
JP4851943B2 (ja) Ｃｘｃ−ケモカインレセプターリガンドおよびｃｃ−ケモカインレセプターリガンドとしてのイソチアゾールジオキシド
EP2804855A1 (en) Benzoheterocyclic compounds and use thereof
CA2581105A1 (en) 2-acylaminothiazole derivatives
JP2010539145A (ja) カンナビノイドレセプターのリガンドとしての４−フェニル−１，３−チアゾール及び４−フェニル−１，３−オキサゾール誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20101221

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20130122

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20130122

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20130422

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20130430

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20130522

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20130529

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20130530

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20140128

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20140428

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20140526

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20140623

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 5568312

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250