JP2010515770A - ニコチン性アセチルコリン受容体モジュレーター - Google Patents
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Abstract
【解決手段】式(I)の化合物およびその組成物、それらの作製方法、ならびにそれらの使用方法を提供する。提供される化合物は、とりわけ、神経、精神および/または炎症系に影響を与えることができる。
【選択図】なし
Description
本出願は、全内容が参照により本明細書中に組み込まれている、2007年1月16日出願の先願の米国特許出願第60/880,629号の優先権の利益を主張する。
本発明は、α7ニコチン性アセチルコリン受容体(α7nAChR)アゴニスト活性を有する化合物、それらの調製方法、それらを含有する医薬組成物、および神経、精神、炎症性疾患の治療のためのその使用に関する。
化合物
第1の態様では、本発明は、式(I)の化合物を提供し、
Tは、オキソ基を任意選択で担持し、かつ1個または複数のハロゲン;ヒドロキシ基;(C1〜C5)アルキル、アルコキシ、フルオロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキリデン、フルオロアルキリデン基;(C3〜C6)シクロアルカン−1,1−ジイル、オキサシクロアルカン−1,1−ジイル基;(C3〜C6)シクロアルカン−1,2−ジイル、オキサシクロアルカン−1,2−ジイル基で任意選択で置換されている(C3〜C5)アルカン−α,ω−ジイルまたはアルケン−α,ω−ジイルであり(1,2−ジイル基の結合はT鎖と縮合環を形成し、ただしTがオキソ基を担持する場合、これはアミド結合の一部ではない)、
zは、CH2、N、O、S、S(=O)、またはS(=O)2であり、
qおよびq’は、互いに独立に1〜4の整数であり、ただし、q+q’の和は6以下であり、
pは、0、1、または2であり、
R’は、互いに独立に、p=2について、モノ−またはジ−[直鎖状、分岐状または環状(C1〜C6)アルキル]アミノカルボニル;直鎖状、分岐状または環状(C1〜C6)アルキル、アルコキシ、アシルからなる群から選択され、
Qは、式
R’’は、C1〜C3アルキルであり、
jは、0または1であり、
Rは、5員から10員の芳香族または芳香族複素環であり、
mは、0、1、2、または3であり、
Yは、互いに独立に、mが1を超える場合、ハロゲン;ヒドロキシ;メルカプト;シアノ;ニトロ;アミノ;直鎖状、分岐状または環状(C1〜C6)アルキル、トリハロアルキル、ジまたはトリハロアルコキシ、アルコキシ、またはアルキルカルボニル;(C3〜C6)シクロアルキル−(C1〜C6)アルコキシ;(C3〜C6)シクロアルキル−(C1〜C6)アルキル;直鎖状、分岐状または環状(C1〜C6)アルキルカルボニルアミノ;モノ−またはジ−、直鎖状、分岐状または環状(C1〜C6)アルキルアミノカルボニル;カルバモイル;直鎖状、分岐状または環状(C1〜C6)アルキルスルホニルアミノ;直鎖状、分岐状または環状(C1〜C6)アルキルスルホニル;モノ−またはジ−、直鎖状、分岐状または環状(C1〜C6)アルキルスルファモイル;直鎖状、分岐状または環状(C1〜C6)アルコキシ−(C1〜C6)アルキルを表し;あるいは、m=2の場合、2つのY置換基は、それらが結合しているR基の原子と一緒になって環を形成する場合がある。
Tは、1個または複数の(C1〜C3)アルキル、ハロゲンで任意選択で置換されているブタン−1,4−ジイルであり、
zは、NまたはOであり、
R’は、互いに独立に、p=2について、モノ−またはジ−[直鎖状、分岐状または環状(C1〜C6)アルキル]アミノカルボニル;直鎖状、分岐状または環状(C1〜C6)アルキル、アルコキシ、アシルからなる群から選択され、
Qは、
p、q、q’、R’’、j、R、Yおよびmは、式(I)において定義した通りである。
Tは、ブタン−1,4−ジイルであり、
zは、NまたはOであり、
R’は、直鎖状、分岐状または環状(C1〜C6)アルキル、アルコキシ、アシルからなる群から選択され、
pは、0または1であり、
Qは、
jは、0であり、
Rは、5員から10員の芳香族または芳香族複素環であり、
q、q’、R、Yおよびmは、式(I)において定義した通りである化合物である。
Tは、ブタン−1,4−ジイルであり、
zは、Nであり、
pは、1であり、
R’は、(C1〜C6)アシルであり、
Qは、
jは、0であり、
Rは、フェニル、ピリジル、チエニル;インドリルであり、
mは、0、1または2であり、
Yは、互いに独立に、mが1を超える場合、ハロゲン;ヒドロキシ;直鎖状、分岐状または環状(C1〜C6)アルキル、トリハロアルキル、ジまたはトリハロアルコキシ、アルコキシ;(C3〜C6)シクロアルキル−(C1〜C6)アルキルを表し;
q、q’は、式(I)において定義した通りである化合物である。
Tは、(C1〜C3)アルキル、ハロゲンで任意選択で置換されているプロパン−1,3−ジイルであり、
zは、CH2、N、Oであり、
Qは、式
R’、p、q、q’、R’’、j、R,Yおよびmは、式(I)において定義した通りである。
Tは、(C1〜C3)アルキル、ハロゲンで任意選択で置換されているプロパン−1,3−ジイルであり、
zは、CH2であり、
Qは、
qおよびq’は、互いに独立に、1または2であり、
pは、0または1であり、
R’は、直鎖状、分岐状または環状(C1〜C6)アルキル、アルコキシ、アシルからなる群から選択され、
jは、0であり、
R、Yおよびmは、式(I)において定義した通りである化合物である。
Tは、プロパン−1,3−ジイルであり、
zは、CH2であり、
qおよびq’は、互いに独立に、1または2であり、
pは、0または1であり、
R’は、直鎖状、分岐状または環状(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され、
Qは、
jは、0であり、
Rは、フェニル、ピリジル、ナフチルであり、
mは、1または2であり、
Yは、互いに独立に、mが1を超える場合、ハロゲン;ヒドロキシ;直鎖状、分岐状または環状(C1〜C6)アルキル、トリハロアルキル、ジまたはトリハロアルコキシ、アルコキシ;(C3〜C6)シクロアルキル−(C1〜C6)アルコキシルを表す化合物である。
Tは、(C1〜C3)アルキル、ハロゲンで任意選択で置換されているプロパン−1,3−ジイルであり、
zは、CH2であり、
Qは、
qおよびq’は、互いに独立に1または2であり、
pは、0または1であり、
R’は、直鎖状、分岐状または環状(C1〜C6)アルキル、アルコキシ、アシルからなる群から選択され、
jは、0であり、
R、Yおよびmは、式(I)において定義した通りである。
Tは、プロパン−1,3−ジイルであり、
zは、CH2であり、
qおよびq’は、互いに独立に、1または2であり、
pは、0または1であり、
R’は、直鎖状、分岐状または環状(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され、
Qは、
jは、0であり、
Rは、フェニル、ピリジル、ナフチルであり、
mは、1または2であり、
Yは、互いに独立に、mが1を超える場合、ハロゲン;ヒドロキシ;直鎖状、分岐状または環状(C1〜C6)アルキル、トリハロアルキル、ジまたはトリハロアルコキシ、アルコキシ;(C3〜C6)シクロアルキル−(C1〜C6)アルコキシルを表す化合物である。
ニコチン性アセチルコリン受容体に結合する薬剤は、様々な疾患および状態、特に精神病性疾患、コリン作動系の機能障害を伴う神経変性疾患、ならびに例えば、統合失調症、不安、躁病、うつ病、躁うつ病、トゥーレット症候群、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、認識力障害(アルツハイマー病、レビー小体型認知症、筋萎縮性側索硬化症、記憶障害、記憶力減退、認知欠損、注意欠陥、注意欠陥多動性障害など)を含めた記憶および/または認知障害の状態の治療および/または予防、ならびに他の使用(ニコチン嗜癖の治療、禁煙の誘導、疼痛の治療(すなわち、鎮痛剤の使用)、神経保護の実現、および時差ボケの治療など)において有用であることが示されてきている。例えば、国際公開第97/30998号;国際公開第99/03850号;国際公開第00/42044号;国際公開第01/36417号;Holladayら、J.Med.Chem.、40:26、4169〜94(1997);Schmittら、Annual Reports Med.Chem.、第5章、41〜51(2000);Stevensら、Psychopharmatology、(1998)136:320〜27;およびShytleら、Molecular Psychiatry、(2002)、7、525〜535ページを参照されたい。
またさらなる態様では、本発明は、薬学的に許容される担体および賦形剤と共に、1種または複数の式(I)の化合物を含有する医薬組成物に関する。医薬組成物は、固体、半固体または液体製剤の形態、好ましくは溶液剤、懸濁剤、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、坐薬、エアロゾルまたは制御送達システムの形態が可能である。組成物は経口、経皮、皮下、静脈内、筋内、直腸および鼻腔内を含めた種々の経路によって投与することができ、好ましくは各投与量が約1〜約1000mg、好ましくは1〜600mgの活性成分を含有する単位剤形で製剤される。本発明の化合物は、遊離塩基の形態、または酸付加塩として、好ましくは薬学的に許容される酸を有する塩が可能である。本発明はまた、化合物Iの別々の異性体およびジアステレオマー、またはその混合物(例えばラセミ混合物)を含む。医薬組成物の調製の原理および方法は、例えば、Remington's Pharmaceutical Science、Mack Publishing Company、Easton(PA)に記載されている。
式(I)の化合物またはそれらの前駆体は、いくつかの合成経路によって調製することができ、その中には下記のスキーム1〜5に記載のものが例示される。
実験手順−化合物の合成
概要
別段の指定がない限り全ての核磁気共鳴スペクトルを、PFG ATB Broadbandプローブを備えたVarian Mercury Plus400MHz分光計を使用して記録した。
実験手順を通じて使用した略語
AcOEt 酢酸エチル
DCM ジクロロメタン
DCE 1,2−ジクロロエタン
DMEA N,N−ジメチルエチルアミン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO、dmso ジメチルスルホキシド
DAM N,N−ジメチルアセトアミド
SCX 強陽イオン交換体
TEA トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
LC−MS 液体クロマトグラフィー−質量分析法
HPLC 高速液体クロマトグラフィー。
例において使用される3−アミノ−5−アリール/ヘテロアリールピラゾールは、市販であるか、または下記のスキームに示されている経路を使用して合成した。
収率は一般に65〜90%であった。
4−ヒドロキシ−安息香酸(通常、24.0mmol)をMeOH(50mL)に溶解し、硫酸(1mL/g担体)を加えた。混合物を一晩還流させ、その後溶媒を減圧下で蒸発させた。粗製物をDCMに溶解し、飽和NaHCO3で塩基性pHとなるまで洗浄した。有機相を乾燥し、減圧下で蒸発させ、生成物をさらに精製せずに使用した。収率は80〜90%であった。
N2雰囲気下にて、4−ヒドロキシ−安息香酸メチルまたはエチルエステル(1.0当量)とクロロジフルオロ酢酸ナトリウム(1.2当量)とを二口丸底フラスコ中でDMF(20〜25mL)に溶解した。炭酸カリウム(1.2当量)を加え、LC−MSによって出発物質の完全な変換が観察されるまで混合物を125℃で加熱した。次いで、混合物を水で希釈し、DCMで抽出した。有機相を乾燥し、減圧下で除去し、粗製物をSiカラムで精製し、生成物を得た(20〜70%の収率)。
基本手順A1に従ってイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−カルボン酸メチルエステルから開始して生成物を得た
収率39%
C10H7N3O 質量(計算値)[185];(実測値)[M+H+]=186[M−H]=184
LC Rt=0.23、100%(3分法)
1H−NMR:(dmso−d6):4.72(2H,s)、7.61〜7.65(2H,m)、7.70(1H,m)、8.07(1H,s)、9.40(s,1H)。
3−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル−3−オキソ−プロピオニトリルから開始して、基本手順A2に従って表題化合物を合成した
収率:84%
C10H9N5 質量(計算値)[199];(実測値)[M+1]=200
LCMS、(5分法,RT=0.21分,
NMR(1H,400MHz,MeOH−d4)3,34(s,2H)、5,90(br s,1H)、7,57(s,1H)、7,63(br s,1H)、7,86(s,1H)、8,73(s,1H)。
a)3−オキソ−3−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−プロピオニトリル
アミノピラゾール合成(経路A1)のための基本手順に従って、生成物を2−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル(3.1g、14.0mmol、1.0当量)から調製した。粗製物がHClから沈殿し、表題生成物を黄色の固体(2.8g、収率:94%)として得た
C10H6F3NO
1H−NMR(CD3OD):4.90(2H,br s);7.52〜7.86(4H,m)。
アミノピラゾール合成(経路A2)のための基本手順に従って、生成物を調製した。粗製物をSiカラム(溶離液:DCM)によって精製し、乾燥させ、表題生成物(0.6g、20%収率)を得た
C10H8F3N3。
a)3−(2,6−ジメチル−フェニル)−3−オキソ−プロピオニトリル
アミノピラゾール合成(経路A1)のための基本手順に従って、生成物を調製し、混合物を一晩、次いで110℃で2時間還流させた。粗生成物をDCMで抽出し、次のステップでさらに精製せずに使用した(2.2g、収率:76%)
C11H11NO。
アミノピラゾール合成(経路A2)のための基本手順に従って、生成物を調製した。粗製物をSiカラム(溶離液:DCM)によって精製し、水で洗浄し、抽出し、乾燥させ、表題生成物(0.25g、収率10%)を得た
C11H13N3
1H−NMR(CD3OD):2.09〜2.23(6H,m);7.04〜7.12(2H,m);7.18〜7.26(2H,m)。
a)3−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−3−オキソ−プロピオニトリル
アミノピラゾール合成(経路A1)のための基本手順に従って、生成物を2−クロロ−4−フルオロ−安息香酸メチルエステル(0.7g、3.7mmol、1.0当量)から調製した。粗生成物をDCMで抽出し、次のステップでさらに精製せずに使用した(0.4g、収率:60%)
C9H5ClFNO。
アミノピラゾール合成(経路A2)のための基本手順に従って、生成物を調製した。粗製物をDCMに溶解し、飽和NaHCO3で洗浄し、抽出し、乾燥させ、表題生成物(0.12g、収率26%)を得た
C9H7ClFN3
1H−NMR(dmso−d6):7.03〜7.53(4H,m)。
a)3−(5−tert−ブチル−チオフェン−2−イル)−3−オキソ−プロピオニトリル
アミノピラゾール合成(経路A1)のための基本手順に従って、生成物を5−tert−ブチル−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル(3.0g、15.0mmol、1.0当量)から調製した。粗生成物をDCMで抽出し、次のステップでさらに精製せずに使用した(2.7g、収率:86%)
C11H13NOS。
アミノピラゾール合成(経路A2)のための基本手順に従って、生成物を調製した。粗製物を水で洗浄し、沈殿させ、表題生成物(2.7g、収率91%)を得た
C11H15N3S
質量(計算値)[221];(実測値)[M+H+]=222
LC Rt=2.53分、94%(10分法)
1H−NMR(dmso−d6):1.26〜1.29(9H,m);4.87(2H,br s);5.47(1H,br s);6.66〜6.79(1H,m);6.97〜7.02(1H,m)。
a)2−エチル−安息香酸メチルエステル
2−エチル−安息香酸(3.0g、17.6mmol)をMeOH(20mL)に溶解し、硫酸(1mL)を加えた。混合物を一晩還流させ、その後、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗製物をDCMに溶解し、飽和Na2CO3で塩基性pHとなるまで洗浄した。有機相を乾燥し、減圧下で蒸発させ、生成物(3.1g、収率96%)をさらに精製せずに使用した
C9H9ClO2
1H−NMR(dmso−d6):2.48(3H,br s);3.82(3H,s);7.31(1H,t,J=7.6Hz);7.63〜7.67(2H,m)。
アミノピラゾール合成(経路A1)のための基本手順に従って、3−クロロ−2−メチル−安息香酸メチルエステル(3.1g、16.8mmol、1.0当量)から生成物を調製した。粗生成物が水から沈殿し、次のステップでさらに精製せずに使用した(2.4g、収率:74%)
C10H8ClNO
1H−NMR(dmso−d6):2.31(3H,br s);4.64(2H,br s);7.27〜7.36(2H,m);7.54〜7.77(1H,m)。
アミノピラゾール合成(経路A2)のための基本手順に従って生成物を調製した。粗生成物を、100%EtOAcからEtOAc−MeOH80:20の勾配溶離を伴うSiO2カラムによって精製した(20g)。表題生成物(1.3g、収率50%)を得た
C10H10ClN3
質量(計算値)[207];(実測値)[M+H+]=208
LC Rt=1.96分、85%(10分法)
1H−NMR(CDCl3):2.41(3H,s);5.74(1H,s);7.16(1H,t,J=8.0Hz);7.20〜7.26(1H,m);7.38〜7.40(1H,m)。
a)2−エチル−安息香酸メチルエステル
2−エチル−安息香酸(3.0g、20.0mmol)をMeOH(20mL)に溶解し、触媒量の硫酸(1mL)を加えた。混合物を一晩還流させ、その後溶媒を減圧下で蒸発させた。粗製物をDCMに溶解し、飽和Na2CO3で塩基性pHとなるまで洗浄した。有機相を乾燥し、減圧下で蒸発させ、生成物(2.9g、収率88%)をさらに精製せずに使用した
C10H12O2
1H−NMR(dmso−d6):1.12(3H,t,J=7.2Hz);2.86(2H,q,J=7.2Hz);3.81(3H,s);7.27〜7.34(2H,m);7.46〜7.51(1H,m);7.73〜7.75(1H,m)。
アミノピラゾール合成(経路A1)のための基本手順に従って、2−エチル−安息香酸メチルエステル(2.9g、17.6mmol、1.0当量)から生成物を調製した。粗生成物をDCMで黄色の油として抽出し、次のステップでさらに精製せずに使用した(2.8g、収率:92%)
C11H11NO
1H−NMR(dmso−d6):1.10〜1.18(3H,m);2.78(2H,q,J=7.2Hz);4.67(1H,s);7.23〜7.53(3H,m);7.73〜7.78(1H,m)。
アミノピラゾール合成(経路A2)のための基本手順に従って、生成物を調製した。粗生成物を、100%EtOAcからEtOAc−MeOH80:20の勾配溶離を伴うSiO2カラムによって精製した(20g)。表題生成物(1.2g、収率40%)を得た
C11H13N3
質量(計算値)[187];(実測値)[M+H+]=188
LC Rt=1.58分、90%(10分法)
1H−NMR(CDCl3):1.15(3H,t,J=7.6Hz);2.71(2H,q,J=7.6Hz);5.72(1H,s);7.20〜7.26(1H,m);7.29〜7.35(3H,m)。
a)3−(4−メトキシ−フェニル)−2−メチル−3−オキソ−プロピオニトリル
アミノピラゾール合成(経路A1)のための基本手順に従って、4−メトキシ−安息香酸メチルエステル(3.0mL、18.0mmol、1.0当量)、NaH(1.4g、36.0mmol、2.0当量)およびプロピオニトリル(6.1mL、84.9mmol、4.7当量)から生成物を調製した。粗製物をSiカラム(溶離液、エキサン/酢酸エチル)によって精製し、2.1gの表題生成物(収率:62%)を得た
C11H11NO2。
アミノピラゾール合成(経路A2)のための基本手順に従って生成物を調製した。粗生成物を塩基性水で洗浄し、乾燥させ、表題生成物(1.8g、収率80%)をさらに精製せずに使用した
C11H13N3O
質量(計算値)[203];(実測値)[M+H+]=204
LC Rt=1.34分、91%(10分法)
1H−NMR(CDCl3):2.03(3H,s);3.84(3H,s);6.96〜6.98(2H,m);7.37〜7.39(2H,m)。
a)2−メチル−3−オキソ−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−プロピオニトリル
アミノピラゾール合成(経路A1)のための基本手順に従って、生成物を4−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル(3.0g、14.7mmol、1.0当量)、NaH(1.2g、29.4mmol、2.0当量)およびプロピオニトリル(4.9mL、69.4mmol、4.7当量)から調製した。粗生成物をDCMで抽出し、次のステップでさらに精製せずに使用した(3.2g、収率:96%)
C11H8F3NO。
アミノピラゾール合成(経路A2)のための基本手順に従って生成物を調製した。粗生成物を塩基性水で洗浄し、乾燥させ、表題生成物(2.8g、収率84%)をさらに精製せずに使用した
C11H10F3N3
質量(計算値)[241];(実測値)[M+H+]=242
LC Rt=2.34分、92%(10分法)
1H−NMR(CDCl3):2.05(3H,s);7.56(2H,d,J=8.4Hz);7.64(2H,d,J=8.4Hz)。
a)4−ヒドロキシ−2−メチル−安息香酸メチルエステル
4−ヒドロキシ−2−メチル−安息香酸(4.8g、32.0mmol)をMeOH(40mL)に溶解し、触媒量の硫酸(1mL)を加えた。混合物を一晩還流させ、その後溶媒を減圧下で蒸発させた。粗製物をDCMに溶解し、飽和NaHCO3で塩基性pHとなるまで洗浄した。有機相を乾燥し、減圧下で蒸発させ、生成物(5.0g、収率95%)をさらに精製せずに使用した
C9H10O3
1H−NMR(dmso−d6):2.43(3H,s);3.72(3H,s);6.62〜6.64(2H,m);7.71〜7.73(1H,m);10.10(1H,s)。
4−ヒドロキシ−2−メチル−安息香酸メチルエステル(1.0g、6.0mmol、1.0当量)をアセトン(14mL)に溶解し、NaI(0.45g、3.0mmol、0.5当量)およびK2CO3(1.66g、12.0mmol、2.0当量)を加え、混合物を室温で20分間撹拌した。(ブロモメチル)シクロプロパン(0.53mL、5.4mmol、0.9当量)を加え、混合物を2日間還流させた。溶媒を減圧下で濃縮し、NaOH(10%)を加え、粗製物をDCMで抽出し、乾燥させた。0.42gの表題生成物(収率32%)を回収し、さらに精製せずに使用した
C13H16O3
1H−NMR(CDCl3):0.23〜0.34(2H,m);0.52〜0.64(2H,m);1.15〜1.24(1H,m);2.52(3H,s);3.75(2H,d,J=7.2Hz);3.77(3H,s);6.64〜6.66(1H,m);7.83〜7.85(2H,m)。
アミノピラゾール合成のための基本手順に従って、4−シクロプロピルメトキシ−2−メチル−安息香酸メチルエステルから生成物を調製した(経路A1の2)。0.54gの表題生成物を水から抽出し、乾燥させ(収率69%)、次のステップで直接使用した
C14H15NO2。
アミノピラゾール合成(経路A2)のための基本手順に従って生成物を調製した。粗生成物を、100%EtOAcからEtOAc−MeOH90:10の勾配溶離を伴うSiO2カラムによって精製した。表題生成物(206mg、収率36%)を得た
C14H17N3O
1H−NMR(CD3OD):0.29〜0.36(2H,m);0.54〜0.63(2H,m);1.18〜1.28(1H,m);2.33(3H,s);3.81(2H,d,J=7.2Hz);5.67(1H,s);6.74〜6.80(2H,m);7.25(1H,d,J=8.8Hz)。
a)3−クロロ−4−シクロプロピルメトキシ−安息香酸メチルエステル
3−クロロ−4−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル(1.1g、6.0mmol、1.0当量)をアセトン(14mL)に溶解し、NaI(0.45g、3.0mmol、0.5当量)およびK2CO3(1.66g、12.0mmol、2.0当量)を加え、混合物を室温で20分間撹拌した。(ブロモメチル)シクロプロパン(0.53mL、5.4mmol、0.9当量)を加え、混合物を2日間還流させた。溶媒を減圧下で濃縮し、NaOH(10%)を加え、粗製物をDCMで抽出し、乾燥させた。表題生成物(0.88g、収率32%)を回収し、さらに精製せずに使用した
C12H13ClO3
1H−NMR(dmso−d6):0.33〜0.37(2H,m);0.55〜0.60(2H,m);1.25〜1.27(1H,m);3.80(3H,s);3.99(2H,d,J=7.2Hz);7.21(1H,s,J=8.8Hz);7.85〜7.91(2H,m)。
基本手順に従って、3−クロロ−4−シクロプロピルメトキシ−安息香酸メチルエステルから生成物を調製した(経路A1の2)。0.74gの表題生成物を水から抽出し、乾燥させ(収率81%)、次のステップで直接使用した
C13H12ClNO2。
アミノピラゾール合成(経路A2)のための基本手順に従って生成物を調製した。粗生成物をSiO2カラムによって精製した(100%EtOAcからEtOAc−MeOH90:10の勾配溶離)。521mgの表題生成物(収率67%)を得た
C13H14ClN3O
質量(計算値)[263];(実測値)[M+H+]=264
LC Rt=2.51分、90%(10分法)
1H−NMR(CD3OD):0.25〜0.29(2H,m);0.52〜0.55(2H,m);1.10〜1.18(1H,m);3.81(2H,d,J=6.8Hz);5.74(1H,s);6.95〜6.99(1H,m);7.24〜7.30(2H,m)。
4−ヒドロキシ−2−トリフルオロメチル−安息香酸(5.0g、24.0mmol)をMeOH(50mL)に溶解し、触媒量の硫酸を加えた。混合物を一晩還流させ、その後、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗製物をDCMに溶解し、飽和NaHCO3で洗浄した。有機相を乾燥し、減圧下で蒸発させ、生成物をさらに精製せずに使用した
C9H7F3O3。
4−ヒドロキシ−2−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル(1.1g、4.8mmol、1.0当量)をアセトン(14mL)に溶解し、NaI(0.5当量)およびK2CO3(1.04g、2.0当量)を加え、混合物を室温で30分間撹拌した。(ブロモメチル)シクロプロパン(0.42mL、4.3mmol、0.9当量)を加え、混合物を2日間還流させた。溶媒を減圧下で濃縮し、NaOH(10%)を加え、それをDCMで抽出し、乾燥させた。表題生成物(1.21g、収率92%)を回収し、さらに精製せずに使用した
C13H13F3O3。
基本手順(経路A1の2)に従って生成物を調製した。混合物をHCl(1M)で酸性化し、有機相を分離し、乾燥させ、1.2gの表題生成物(収率94%)を得て、それを次のステップで直接使用した
C14H12F3NO2
質量(計算値)[283];(実測値)[M+H+]=284
LC Rt=3.86分、98%(10分法)。
アミノピラゾール合成(経路A2)のための基本手順に従って生成物を調製した。粗生成物をSiO2カラムによって精製した(酢酸エチル−シクロエキサン1:1から酢酸エチル−MeOH90:10の勾配溶離)。650mgの表題生成物(収率52%)を得た
C14H14F3N3O
質量(計算値)[297];(実測値)[M+H+]=298
LC Rt=2.78分、59%(10分法)
1H−NMR(CDCl3):032〜0.44(2H,m);0.64〜0.62(2H,m);1.22〜1.37(1H,m);3.80〜3.92(2H,m);5.78(1H,s);7.04〜7.07(1H,m);7.24〜7.26(1H,m);7.38〜7.40(1H,m)。
a)4−ヒドロキシ−2,3−ジフルオロ−安息香酸メチルエステル
4−ヒドロキシ−2,3−ジフルオロ−安息香酸(2.0g、11.5mmol)をMeOH(20mL)に溶解し、触媒量の硫酸を加えた。混合物を一晩還流させ、その後溶媒を減圧下で蒸発させた。粗製物をDCMに溶解し、飽和NaHCO3で洗浄した。有機相を乾燥し、減圧下で蒸発させ、生成物をさらに精製せずに使用した
C8H6F2O3。
4−ヒドロキシ−2,3−ジフルオロ−安息香酸メチルエステル(0.9g、4.8mmol、1.0当量)をアセトン(14mL)に溶解し、NaI(0.5当量)およびK2CO3(1.03g、2.0当量)を加え、混合物を室温で30分間撹拌した。(ブロモメチル)シクロプロパン(0.42mL、0.9当量)を加え、混合物を2日間還流させた。溶媒を減圧下で濃縮し、NaOH(10%)を加え、それをDCMで抽出し、乾燥させた。表題生成物(0.97g、収率84%)を回収し、さらに精製せずに使用した
C12H12F2O3。
生成物を基本手順(経路A1の2)に従って調製した。混合物をHCl(1M)で酸性化し、有機相を分離し、乾燥させ、0.79gの表題生成物(収率79%)を得て、それを次のステップで直接使用した
C13H11F2NO2
質量(計算値)[251];(実測値)[M+H+]=252
LC Rt=3.53分、82%(10分法)。
アミノピラゾール合成(経路A2)のための基本手順に従って生成物を調製した。粗生成物をSiO2カラムによって精製した(EtOAc−シクロエキサン1:1からEtOAc:MeOH90:10の勾配溶離)。810mgの表題生成物(収率97%)を得た
C13H13F2N3O
質量(計算値)[265];(実測値)[M+H+]=266
LC Rt=2.59分、75%(10分法)
1H−NMR(CDCl3):032〜0.47(2H,m);0.64〜0.75(2H,m);1.19〜1.38(1H,m);3.67〜4.15(4H,m);5.95(1H,s);6.74〜6.88(1H,m);7.17〜7.26(1H,m);。
a)3,5−ジクロロ−4−シクロプロピルメトキシ−安息香酸メチルエステル
3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシ−安息香酸エチルエステル(1.0g、4.5mmol、1.0当量)をアセトン(14mL)に溶解し、NaI(0.5当量)およびK2CO3(0.98g、9.0mmol、2.0当量)を加え、混合物を室温で30分間撹拌した。(ブロモメチル)シクロプロパン(0.39mL、4.1mmol、0.9当量)を加え、混合物を2日間還流させた。溶媒を減圧下で濃縮し、NaOH(10%)を加え、それをDCMで抽出し、乾燥させた。表題生成物(0.98g、収率79%)を回収し、さらに精製せずに使用した
C12H12Cl2O3。
生成物を基本手順(経路A1の2)に従って調製した。混合物をHCl(1M)で酸性化し、有機相を分離し、乾燥させ、0.91gの表題生成物(収率90%)を得て、それを次のステップで直接使用した
C13H13Cl2N3O
質量(計算値)[283];(実測値)[M+H+]=284
LC Rt=4.06分、99%(10分法)。
アミノピラゾール合成(経路A2)のための基本手順に従って、生成物を調製した。粗生成物をSiO2カラムによって精製した(EtOAc−シクロエキサン1:1から酢酸エチル:MeOH90:10の勾配溶離)。750mgの表題生成物(収率79%)を得た
C13H13Cl2N3O
質量(計算値)[297];(実測値)[M+H+]=298
LC Rt=3.23分、93%(10分法)
1H−NMR(CDCl3):023〜0.46(2H,m);0.64〜0.74(2H,m);1.30〜1.48(1H,m);3.60〜4.04(4H,m);5.86(1H,s);7.48(2H,s)。
a)4−シクロプロピルメトキシ−3−メトキシ−安息香酸メチルエステル
4−ヒドロキシ−3−メトキシ−安息香酸メチルエステル(1.0g、5.5mmol、1.0当量)をアセトン(14mL)に溶解し、NaI(0.5当量)およびK2CO3(1.0g、2.0当量)を加え、混合物を室温で30分間撹拌した。(ブロモメチル)シクロプロパン(0.53mL、0.9当量)を加え、混合物を2日間還流させた。溶媒を減圧下で濃縮し、NaOH(10%)を加え、それをDCMで抽出し、乾燥させた。表題生成物(1.21g、収率93%)を回収し、さらに精製せずに使用した
C13H16O4。
基本手順(経路A1の2)に従って生成物を調製した。混合物をHCl(1M)で酸性化し、有機相を分離し、乾燥させ、1.24gの表題生成物(収率99%)を得て、それを次のステップで直接使用した
C14H15NO3
質量(計算値)[245];(実測値)[M+H+]=246
LC Rt=3.03分、100%(10分法)。
アミノピラゾール合成(経路A2)のための基本手順に従って、生成物を調製した。粗生成物をSiO2カラムによって精製した(EtOAc−シクロエキサン1:1から酢酸エチル:MeOH90:10の勾配溶離)。220mgの表題生成物(収率50%)を得た
C14H17N3O2
質量(計算値)[259];(実測値)[M+H+]=260
LC Rt=1.86分、93%(10分法)
1H−NMR(CDCl3):027〜0.43(2H,m);0.56〜0.72(2H,m);1.23〜1.40(1H,m);348(2H,m);3.87(3H,s);3.98(2H,br s);5.82(1H,s);6.85〜6.89(1H,m);7.05〜7.10(2H,m);。
3−アミノ−5−(3−フルオロ−フェニル)−ピラゾール(5.0g、28.0mmol、1.0当量)およびKOH(4.5M)(50mL、226mmol、8当量)をDCM(200mL)に溶解し、ジ−tert−ブチルジカーボネート(6.5g、30.0mmol、1.1当量)を加えた。LC−MS分析によって完全な変換が観察されるまで、混合物を室温で撹拌した。有機相を飽和ブラインで洗浄し、蒸発させた。粗製物をMeOHで結晶化させ、7.4gの表題生成物(収率95%)を得た
C14H16FN3O2
1H−NMR(dmso−d6):1.57(9H,s)、5.80(1H,s)、6.43(2H,br s)、7.16〜7.21(1H,m)、7.41〜7.47(1H,m);7.50〜7.54(1H,m);7.58〜7.60(1H,m)。
3−アミノ−5−o−トリル−ピラゾール(0.5g、2.89mmol、1.0当量)およびKOH(4.5M)(5.1mL、23.1mmol、8.0当量)をDCM(20mL)に溶解し、ジ−tert−ブチルジカーボネート(0.66g、3.0mmol、1.1当量)を加えた。LC−MS分析によって完全な変換が観察されるまで、混合物を室温で撹拌した。有機相を飽和ブラインで洗浄し、蒸発させ、0.6gの表題生成物(収率76%)を得た
C15H19N3O2
質量(計算値)[273];(実測値)[M+H+]=274
LC Rt=2.34分、96%(5分法)。
3−アミノ−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラゾール(2.0g、8.8mmol、1.0当量)およびKOH(4.5M)(15.7mL、70.5mmol、8.0当量)をDCM(70mL)に溶解し、ジ−tert−ブチルジカーボネート(2.02g、9.2mmol、1.1当量)を加えた。LC−MS分析によって完全な変換が観察されるまで、混合物を室温で撹拌した。有機相を飽和ブラインで洗浄し、蒸発させた。粗製物をCH3CNで結晶化させ、1.9gの表題生成物(収率69%)を得た
C15H16F3N3O2
質量(計算値)[327];(実測値)[M+H+]=328
LC Rt=2.59分、100%(5分法)
1H−NMR(dmso−d6):1.57(9H,s)、5.83(1H,s)、6.46(2H,s)、7.74(2H,d,J=8.4Hz)、7.95(2H,d,J=8.8Hz)。
a)オキソ−ピリジン−2−イル−アセトニトリル
アミノピラゾール合成(経路A1)のための基本手順に従って、生成物をピリジン−2−カルボン酸メチルエステル(3.0g、21.9mmol、1.0当量)から調製した。粗製物をHClから沈殿させ、表題生成物を固体(2.2g、収率:69%)として得て、それを次のステップで直接使用した
C8H6N2O。
アミノピラゾール合成(経路A2)のための基本手順に従って生成物を調製した。粗生成物をEtOAcに溶解し、NaHCO3で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。NMR分析は、粗混合物の大部分がまだ開環型であることを示した。次いで、混合物をCH3COOHに溶解し、80℃で一晩加熱し、開環型の閉環をさせた。次いで、生成物をアシル化形態として回収し、HCl(6N)と共に60℃で一晩撹拌しながらそれを脱アシル化し、表題生成物(0.816g、収率60%)を得た
C8H8N4
1H−NMR(dmso−d6):4.81(2H,bs)、5.92(1H,s)、7.21〜7.24(1H,m)、7.76(2H,d)、8.51(1H,d)、11.96(1H,bs)。
a)3−ジフルオロメトキシ−安息香酸メチルエステル
ジフルオロメトキシ−安息香酸(2.0g、10.6mmol、1.0当量)をMeOH(15mL)に溶解し、触媒量の硫酸を加えた。混合物を一晩還流させ、その後溶媒を減圧下で蒸発させた。粗製物をDCMに溶解し、飽和NaHCO3で塩基性pHとなるまで洗浄した。有機相を乾燥し、減圧下で蒸発させ、表題生成物をさらに精製せずに使用した(1.9g、収率90%)
C9H8F2O3
1H−NMR(dmso−d6):3.86(3H,s)、7.33(1H,t,J=73.6Hz)、7.46〜7.50(1H,m)、7.59(1H,t,J=8.0Hz)、7.67(1H,s);7.82(1H,d,J=7.6Hz)。
アミノピラゾール合成(経路A1の2)のための基本手順に従って、3−ジフルオロメトキシ−安息香酸メチルエステル(1.5g、7.4mmol、1.0当量)から生成物を調製した。水性HClを加えることによって粗製物を沈殿させ、生成物を得て、それを次のステップで直接使用した
C10H7F2NO2。
アミノピラゾール合成(経路A2)のための基本手順に従って、生成物を調製した。100%EtOAcからEtOAc−MeOH90:10への勾配溶離によるSiカラムによって粗生成物を精製した。1.45gの表題生成物(収率87%)を得た
C10H9F2N3O
1H−NMR(dmso−d6):4.89(2H,br s)、5.75(1H,s)、7.02(1H,d)、7.25(1H,t,J=74.0Hz)、7.36〜7.42(2H,m)、7.48〜7.50(1H,d)、11.76(1H,br s)。
a)3−オキソ−3−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル−プロピオニトリル
窒素下で−78℃に冷却した乾燥アセトニトリルのトルエン(0.66mL、13mmol、5当量)溶液に、n−ブチルリチウムのn−ヘキサン(5.2mL、13mmol、5当量)溶液を滴下した。混合物を−78℃で20分間撹拌させ、次いでピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボン酸メチルエステル(0.46g、2.6mmol、1当量、報告されている手順(Andersonら、Journal of Heterocyclic Chemistry 1981、18、1149〜1152)に従って調製した)のトルエン溶液を加え、反応物を室温に到達させた。約20分後反応が完了すると、混合物を0℃に冷却し、HCl(2N)をpH2となるまで加えた。有機相を回収し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、表題生成物を得て、それをさらに精製せずに次のステップで使用した
C10H7N3O。
3−オキソ−3−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル−プロピオニトリル(0.66g、3.6mmol)の無水EtOH(25mL)溶液に、ヒドラジン一水和物(0.44mL、9.0mmol)を加え、反応物を還流させながら18時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をDCMに溶解し、水で洗浄した。
C10H9N5
1H−NMR(dmso−d6):8.68(s,1H);8.21(s,1H);7.92(s,1H);7.28(s,1H);6.90(s,1H);5.75(s,1H);5.10(s,2H)
質量(計算値)[199];(実測値)[M+H+]=200
LC Rt=0.86分、92%(5分法)。
アミンX(65mmol)のトルエン(15mL)溶液に、エチルω−ブロモアルカノエート(26mmol)を加え、反応混合物を10時間還流させた。混合物を室温に冷却し、存在する固体を濾過し、エーテルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、ω−アミノエステルを得て、それを次のステップでさらに精製せずに使用した。
前のステップからの未精製エチルω−アミノアルカノエート(約25mmol)の水(15mL)の懸濁液に、NaOH(1.4g、25mmol)を加え、混合物を還流させながら16時間加熱した。次いで、反応物を室温に冷却し、溶液を0℃でHCl(6N)によって酸性化し、減圧下で濃縮した。残渣をEtOHで処理し、沈殿した塩化ナトリウムを濾過した。減圧下での溶媒の蒸発によって、ω−アミノ酸を白色固体または無色の油として得た。
a)4−(2−メチル−ピペリジン−1−イル)−酪酸エチルエステル
ω−アミノエステル合成(経路C1)のための基本手順によって表題生成物を調製した。過剰な2−メチルピペリジンの濾過後、有機相を減圧下で濃縮し、4.6gのアミノエステル(収率99%)を得て、それを次のステップでさらに精製せずに使用した
C12H23NO2
1H−NMR(dmso−d6):0.94(3H,d,J=6.0Hz);1.11〜1.19(4H,m);1.31〜1.40(1H,m);1.46〜1.62(5H,m);1.97〜2.02(1H,m);2.12〜2.28(5H,m);2.52〜2.59(1H,m);2.68〜2.73(1H,m);4.02(2H,q,J=7.2Hz)。
ω−アミノ酸合成のための基本手順に従って生成物を調製した(経路C2)。減圧下で水を蒸発させることによって、4.1gの表題化合物(99%収率)を得た
C10H19NO2
1H−NMR(dmso−d6):1.01(3H,d,J=6.4Hz);1.19〜1.27(2H,m);1.40〜1.49(2H,m);1.54〜1.61(4H,m);2.10〜2.13(2H,m);2.18〜2.25(1H,m);2.28〜2.35(1H,m);2.42〜2.48(1H,m);2.62〜2.69(1H,m);2.69〜2.84(1H,m)。
a)4−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−酪酸エチルエステル
ω−アミノエステル合成のための基本手順に従って生成物を調製した(経路C1)。過剰な2−メチルピロリジンの濾過後、有機相を減圧下で濃縮し、4.1gのアミノエステルを油(収率99%)として得て、それを次のステップでさらに精製せずに使用した
C11H21NO2
1H−NMR(CDCl3):1.09〜1.11(3H,m);1.23(3H,t,J=6.8Hz);1.41〜1.48(2H,m);1.63〜1.95(6H,m);2.10〜2.14(2H,m);2.78〜2.81(1H,m);3.17〜3.21(2H,m);4.10(2H,q,J=7.2Hz)。
ω−アミノ酸合成のための基本手順に従って生成物を調製した(経路C2)。減圧下で水を蒸発させ、アセトンからの結晶化によって、1.4gの表題化合物(49%収率)を得た
C9H17NO2
1H−NMR(dmso−d6):1.31(3H,d,J=6.4Hz);1.51〜1.60(1H,m);1.81〜1.91(4H,m);2.03〜2.17(1H,m);2.24〜2.37(2H,m);2.82〜2.95(1H,m);2.97〜3.02(1H,m);3.19〜3.32(2H,m);3.49〜3.57(1H,m);10.06(1H,br s)。
a)4−((S)−(2−メチル−ピペリジン−1−イル)−酪酸エチルエステル
ω−アミノエステル合成のための基本手順に従って生成物を調製した(経路C1)。過剰な(S)−2−メチルピペリジンの濾過後、有機相を減圧下で濃縮し、2.4gのアミノエステル(収率92%)を得て、それを次のステップでさらに精製せずに使用した
C12H23NO2
1H−NMR(CDCl3):0.93(3H,d,J=6.0Hz);1.10〜1.21(5H,m);1.31〜1.39(1H,m);1.44〜1.64(5H,m);1.97〜2.03(1H,m);2.11〜2.25(4H,m);2.53〜2.59(1H,m);2.68〜2.72(1H,m);4.01(2H,q,J=6.8Hz)。
ω−アミノ酸合成のための基本手順に従って生成物を調製した(経路C2)。減圧下で水を蒸発させることによって、1.9gの表題化合物(85%収率)を得た
C10H19NO2
1H−NMR(dmso−d6):1.22(3H,d,J=6.4Hz);1.40〜1.43(1H,m);1.50〜1.70(4H,m);1.76〜1.83(3H,m);2.26〜2.33(2H,m);2.80〜2.89(2H,m);2.95〜3.00(1H,m);3.11〜3.19(2H,m)。
a)4−((R)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−酪酸エチルエステル
(R)−2−メチル−ピロリジン塩酸塩(1.0g、8.2mmol、1.1当量)を2−ブタノン(25mL)に溶解し、炭酸カリウム(2.2g、15.7mmol、2.1当量)を加えた。エチル4−ブロモブチレート(1.07mL、7.5mmol、1.0当量)を加え、反応混合物を2日間還流させた。混合物を室温に冷却し、固体を濾過し、エーテルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、1.5gの表題化合物(収率99%)を得て、それを次のステップでさらに精製せずに使用した
C11H21NO2
1H−NMR(dmso−d6):0.95(3H,d,J=6.0Hz);1.15(3H,t,J=7.2Hz);1.20〜1.27(1H,m);1.56〜1.64(4H,m);1.77〜1.86(1H,m);1.91〜1.99(2H,m);2.15〜2.22(1H,m);2.25〜2.30(2H,m);2.62〜2.69(1H,m);2.97〜3.01(1H,m);4.01(2H,q,J=7.2Hz)。
ω−アミノ酸合成(経路C2)のための基本手順に従って生成物を調製した。減圧下で水を蒸発させることによって、1.4gの表題化合物(88%収率)をその塩酸塩として得た
C9H17NO2
1H−NMR(HCl塩:dmso−d6):1.34(3H,d,J=6.4Hz);1.56〜1.61(1H,m);1.83〜1.92(3H,m);2.11〜2.14(1H,m);2.31〜2.39(2H,m);2.81〜2.90(1H,m);2.95〜3.04(1H,m);3.19〜3.44(3H,m);3.51〜3.58(1H,m);10.20(1H,br s);12.29(1H,br s)。
a)4−ブロモ−2−メチル−ブチリルブロミド
2−メチルブチロラクトン(50mmol、5.0g)および三臭化リン(41mmol、3.7mL)を、140℃で2.5時間加熱した。反応混合物をKugelrohr蒸留装置に移し、減圧(40mmHg、T=128℃)下で蒸留し、6.21g(収率:51%)の4−ブロモ−2−メチル−ブチリルブロミドを透明な油として得た
C5H8Br2O
1H−NMR(CDCl3):3.45(2H,t,J=6.8Hz);3.22〜3.18(1H,m);2.42〜2.36(1H,m);1.99〜1.94(1H,m);1.32(3H,d,J=7.2Hz)。
4−ブロモ−2−メチル−ブチリルブロミド(6.2g、43.0mmol、1.0当量)のCHCl3(10mL)溶液を、0℃で冷却した。MeOH(10mL)をゆっくりと加え、このように得られた混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をCHCl3に溶解し、水およびブラインで洗浄した。有機層を集め、Na2SO4で乾燥させた。溶媒の蒸発によって、4−ブロモ−2−メチル−酪酸メチルエステルを濃厚な油(4.3g、収率51%)として得た
C6H11BrO2
1H−NMR(dmso−d6):1.19(3H,d,J=7.2Hz);1.94〜1.89(2H,m);2.29〜2.23(2H,m);3.43〜3.40(1H,m);3.69(3H,s)。
ピロリジン(5.4mL、66mmol)をトルエン(40mL)に溶解した。4−ブロモ−2−メチル−酪酸メチルエステル(4.3g、22.0mmol)を加え、反応物を還流させながら2.5時間撹拌した。減圧下で溶媒および過剰なアミンの除去によって、2−メチル−4−(ピロリジン−1−イル)−酪酸メチルエステルを濃厚な油として得た。粗生成物をMeOH(3mL)で希釈し、1.0MのNaOH水溶液(22mL)を加え、反応物を還流させながら18時間撹拌した。
C9H17NO2
質量(計算値)[199];(実測値)[M+H+]=200
LC Rt=1.12分;90%(5分法):
1H−NMR(dmso−d6):2.79(4H,m);2.73(2H,m);2.37(1H,m);1.84(2H,m);1.81〜1.75(3H,br m);1.57(1H,m);1.5(3H,d,J=7.2Hz)。
ピペリジン(1.1mL、20.0mmol、3.0当量)をトルエン(15mL)に溶解した。4−ブロモ−2−メチル−酪酸メチルエステル(1.3g、6.6mmol、1.0当量)を加え、反応物を還流させながら3時間撹拌した。減圧下で溶媒および過剰なアミンの除去によって、4−ピロリジン−2−メチル−酪酸メチルエステルを濃厚な油として得た。粗生成物をMeOH(2mL)で希釈し、1.0MのNaOH水溶液(14mL、7.0当量)を加え、反応物を還流させながら16時間撹拌した。室温に冷却した後に、混合物を減圧下で濃縮し、有機溶媒および水を除去した。HCl(6N)を加え、pH4.5とした。次いで、EtOHを加え、NaClを沈殿させた。濾過後、溶媒を減圧下で蒸発させ(エステル化を防止するため槽を室温とする)、4−ピロリジン−2−メチル−酪酸を黄色の油(0.9g、収率66%)として得た
C10H19NO2
質量(計算値)[171];(実測値)[M+H+]=172
LC Rt=0.22分;90%(5分法)
1H−NMR(CDCl3):3.66(m,1H);3.59(m,1H);3.53(m,2H);3.45(m,2H);2.93(m,1H);1.62〜1.51(br m,8H);1.10(d,3H,J=7.2)。
ホモモルホリン(1.0g、7.3mmol、1.2当量)をトルエン(15mL)に溶解し、4−ブロモ−2−メチル−酪酸メチルエステル(0.9g、6.1mmol、1.0当量)を加え、反応物を還流させながら3時間撹拌した。減圧下で溶媒および過剰なアミンを除去することによって、メチルエステルを油として得た。粗生成物をH2O(10mL)およびMeOH(2mL)で希釈し、1.0MのNaOH水溶液(0.3g、7.0当量)を加え、反応物を還流させながら18時間撹拌した。室温に冷却した後に、混合物を減圧下で濃縮し、有機溶媒および水を除去した。HCl(6N)を加え、pH4とした。次いで、EtOHを加え、NaClを沈殿させた。濾過後、溶媒を減圧下で室温にて蒸発させ、4−ピロリジン−2−メチル−酪酸を黄色の油(0.9g、収率66%)として得た
C9H17NO3
1H−NMR(dmso−d6):3.73(m,2H);3.68(m,2H);3.16〜3.11(m,2H);2.93(m,2H);2.28(m,2H);2.23(m,2H);1.96(m,2H);1.79(m,2H)。
a)4−ピロリジン−1−イル−酪酸エチルエステル
ピロリジン(8.42mL、102mmol、4.0当量)のトルエン(30mL)溶液に、エチル4−ブロモブチレート(3.8mL、26mmol、1.0当量)を加え、反応混合物を10時間還流させた。混合物を室温に冷却し、存在する白色固体を濾過し、Et2Oで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、表題生成物を得て、それを次のステップでさらに精製せずに使用した。
4−ピロリジン−1−イル−酪酸エチルエステル(約25mmol)を100mLのNaOH(10%)に懸濁させ、混合物を還流させながら10時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、AcOEtで洗浄した。水層を抽出によって回収し、HCl(37%)によって0℃でpH4へと酸性化し、減圧下で濃縮した。残渣をEtOHで処理し、沈殿した塩化ナトリウムを濾過した。粗製物をEt2Oで処理し、濾過した。減圧下での溶媒の蒸発によって、2.5gの表題化合物を白色固体としてステップa)およびb)の61%の全収率で得た
C8H15NO2
質量(計算値)[157];(実測値)[M+H+]=158
LC Rt=0.21分、100%(5分法)
1H−NMR(HCl塩:dmso−d6):1.80〜1.93(6H,m);2.31(2H,t,J=14.8);3.03〜3.11(2H,m);3.18〜3.32(4H,m,広幅)。
a)4−モルホリン−4−イル−酪酸エチルエステル
モルホリン(8.96mL、102mmol、4.0当量)のトルエン(30mL)溶液に、エチル4−ブロモブチレート(3.8mL、26mmol、1.0当量)を加え、反応混合物を10時間還流させた。混合物を室温に冷却した。存在する白色固体を濾過し、Et2Oで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、表題生成物を得て、それを次のステップでさらに精製せずに使用した。
4−モルホリン−4−イル−酪酸エチルエステル(約25mmol)を100mLのNaOH(10%)で懸濁させ、混合物を還流させながら10時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、AcOEtで洗浄した。水層を抽出によって回収し、HCl(37%)によって0℃でpH4へと酸性化し、減圧下で濃縮した。残渣をEtOHで処理し、沈殿した塩化ナトリウムを濾過した。粗製物をアセトンで処理し、濾過した。減圧下での溶媒の蒸発によって、3.2gの表題化合物を白色固体としてステップa)およびb)の72%全収率で得た
C8H15NO3
質量(計算値)[173];(実測値)[M+H+]=174
LC Rt=0.30分、100%(5分法)
1H−NMR(HCl塩:dmso−d6):1.86〜1.95(2H,m);2.29〜2.34(2H,m);2.94〜3.08(4H,m);3.34〜3.38(2H,m);3.74〜3.83(2H,m);3.88〜3.91(2H,m);11.24(1H,s)。
ω−アミノ酸(7.93mmol)の12,2−ジクロロエタン(20mL)懸濁液に、N,N’−カルボニルジイミダゾール(1.2g、7.4mmol)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した(全てのアミノ酸が活性化した場合、懸濁液の完全な溶解が概ね観察された)。次いで、3−アミノ−5−アリール/ヘテロアリールピラゾール(5.29mmol)を加え、反応物をさらに10時間撹拌した。(LC−MSによってモニターして)反応が完了し、2種の異性体の形成が観察された場合、(LC−MSによってモニターして)より安定的でない異性体の表題化合物への変換が観察されるまで混合物を50℃で加熱した。溶媒を飽和Na2CO3溶液で洗浄し、抽出し、減圧下で除去した。粗生成物を、CH3CNから再結晶させるか、あるいはSiO2カラムまたは分取HPLCによって精製した。
a)N−[4−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−アセトアミド
アセチルグアニジン(2.6g、25.7mmol、3.0当量)を無水DMF(40mL)に溶解し、2−ブロモ−1−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−エタノン(2.4g、8.6mmol、1.0当量)を加えた。混合物を室温で4日間撹拌した。DMFを減圧下で除去し、残渣を水で洗浄し、濾過し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、MeOHからの結晶化の後、0.7gの表題化合物を回収した(収率30%)
C12H10F3N3O2
1H−NMR(dmso−d6):2.14(3H,s);7.37〜7.40(3H,m);7.88〜7.91(2H,m);11.33(1H,s);11.78(1H,br s)。
N−[4−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−アセトアミド(0.7g、2.6mmol、1.0当量)を水(18mL)およびメタノール(18mL)に溶解し、20滴の硫酸を加えた。反応物を2日間還流させ、次いで混合物を乾燥させた。残渣を水で希釈し、NaOH(2N)でpHを8に調節し、生成物をDCMで抽出し、減圧下で濃縮し、0.6gの表題化合物を得た(収率98%)
C10H8F3N3O
1H−NMR(dmso−d6):5.73(2H,br s);7.10(1H,s);7.26(2H,d,J=8.0Hz);7.67〜7.69(2H,m)。
5−アゼパン−1−イル−ペンタン酸[5−(4−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−アミド
5−(4−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−イル−アミン(0.089g、0.45mmol)を、DCE:DMF4:1(2.5mL)に溶解し、5−ブロモバレリルクロリド(0.057mL、0.43mmol)を加え、次いでジイソプロピルエチルアミン(0.078mL、0.45mmol)を加える。反応物をN2下0℃で1時間撹拌する。次いで、アゼパン(0.152mL、1.35mmol)を、さらなるジイソプロピルエチルアミン(0.078mL、0.45mmol)と共に加える。反応物を+50℃で18時間撹拌する。(LC−MSによってモニターして)反応が完了すると、溶媒を減圧下で除去し、このように得られた油性残渣をDCM(20mL)に溶解し、飽和Na2CO3(2×20mL)および飽和NaCl(2×20mL)で洗浄し、有機層をNa2SO4上で乾燥させる。
C21H30N4O2 質量(計算値)[370.50];(実測値)[M+H+]=371
LC Rt=1.97、96%(10分法)
NMR(400MHz,dmso−d6):1.79〜1.71(6H,m);1.89(6H,m);3.17(2H,t);3.34(2H,m);3.82(3H,s);6.7(1H,s);6.98(2H,d);7.58(2H,d);8.26(1H,HCOOH,s);10.21(1H,s)。
5−(4−メチル−ピペリジン−1−イル)−ペンタン酸[5−(4−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−アミド
5−ブロモ−ペンタン酸[5−(4−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−アミド(0.106g、0.6mmol)をDMF(2mL)に溶解し、ヨウ化ナトリウム(0.045g、0.6mmol)を加え、続いて4−メチルピペリジン(0.054mL、1.5mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.052mL、0.6mmol、1当量)を加える。反応物をN2下+50℃で18時間撹拌する。
C21H30N4O2 質量(計算値)[370.50];(実測値)[M+H+]=371.26
LC Rt=1.73、100%(10分法)
NMR(400MHz,dmso−d6):0.84(3H,d,J=6.23Hz);1.13〜1.07(2H,m);1.33〜1.27(4H,m);1.45(1H,m);1.50(2H,m);1.96(2H,m);2.26(2H,m);2.35(2H,m);2.88(2H,m);3.14(3H,s);6.71(1H,s);6.96(2H,d);7.6(2H,d);8.17(1H,s,HCOOH);10.13(1H,s)。
5−(4−アセチル−[1,4]ジアゼパン−1−イル)−ペンタン酸(5−チオフェン−2−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド
ブロモバレリルクロリド(1.62mL、12.12mmol)をDMA(50mL)に溶解した。これに、5−チオフェン−2−イル−2H−ピラゾール−3−イルアミン(2g、12.12mmol)およびDIEA(2.1mL、12.12mmol)の溶液を0℃で一部ずつ加えた。反応混合物を0℃で1時間、次いで室温で2時間撹拌させた。全部で3時間後、PS−トリサミン(1g、約4mmol/g)を混合物に加え、2時間撹拌させた。次いで、N−アセチルホモピペラジン(4.3g、30.3mmol)を加え、混合物を室温でさらに60時間撹拌させた。減圧下でのDMA蒸発の後、水(50mL)を加え、これを酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。水層を固体NaOHで塩基性化し、pH=10、次いで、再びpH=11で酢酸エチルによって抽出した。全ての有機相を再び合わせ、乾燥させ、蒸発させた。酢酸エチル/メタノール9:1から酢酸エチル/メタノール8:2までの勾配で溶出するシリカクロマトグラフィーによって残渣を精製し、表題化合物を黄色がかった油(800mg、17%)として得た
C19H27N5O2S 質量(計算値)[389.52];(実測値)[M+H+]=390.11
NMR(400MHz,CDCl3):1.52(2H,m);1.77(2H,m);1.82(2H,m);2.13+2.09(3H,s);2.44(2H,m);2.56(2H,m);2.62(1H,m);2.76〜2.70(3H,m);3.51(2H,m);3.61(1H,m);3.64(1H,m);6.48(1H,s);6.56(1H,s);7.05〜7.02(2H,m);6.9〜7.26(2H,m);8.94(1H,s);9.53(1H,s)。
5−(4−アセチル−[1,4]ジアゼパン−1−イル)−ペンタン酸[5−(4−メトキシ−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イル]−アミド
a)第1のアプローチ
ai)5−ブロモ−ペンタン酸[5−(4−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−アミド
5−ブロモバレリルクロリド(2.1mL、15.7mmol、1当量)の乾燥DMA(35mL)溶液を、N2下−10℃(氷/水浴)に冷却した。5−(4−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−イルアミン(3.0g、15.7mmol、1当量)およびジイソプロピルエチルアミン(2.74mL、15.7mmol、1当量)の乾燥DMA(15mL)溶液を30分間にわたり加えた。−10℃で2時間後、LC−MSは反応の完了を示し、H2O(約50mL)を加えることによってこれをクエンチした。沈殿した固体を濾過し、Et2Oで洗浄し、4.68gの5−ブロモ−ペンタン酸[5−(4−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−アミドを白色粉末(13.3mmol、85%収率)として得た
mp=149.5〜151.5℃
C15H18BrN3O2 質量(計算値)[352.23];(実測値)[M+H+]=352.09/354.10
LC Rt=2,07、95%(5分法)
NMR(400MHz,dmso−d6):1.69〜1.63(2H,m);1.81〜1.75(2H,m);2.29(2H,t);3.52(2H,t);3.75(3H,s);6.75(1H,bs);6.96(2H,d);7.6(2H,d);10.28(1H,s);12.57(1H,s)。
7mLのDMA中の750mg(1.96mmol)の5−ブロモ−ペンタン酸[5−(4−メトキシ−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イル]−アミドに、N−アセチル−ジアゼピン(278mg、1.96mmol)およびNaI(240mg、1.96mmol)を加え、反応物を60℃で18時間加熱した。(LC−MSによってモニターして)完全に変換されると、混合物を20mLのDCMで希釈し、水で洗浄した。有機相を減圧下で濃縮し、残渣を得て、それをDCMからDCM−MeOH90:10の勾配で溶出するSiO2カラム(10g)で精製した。表題化合物(380mg)を純粋なものとして回収した(収率46%)
C22H31N5O3 質量(計算値)[413];(実測値)[M+H+]=414
LC Rt=1.91、100%(10分法)
1H−NMR(400MHz,dmso−d6):1.53〜1.75(4H,m)、1.90〜2.15(5H,m)、2.28〜2.42(2H,m)、2.90〜3.26(3H,m)、3.34〜3.58(3H,m)、3.71〜3.88(7H,m)。
bi)5−(4−アセチル−[1,4]ジアゼパン−1−イル)−ペンタン酸[5−(4−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−アミド(モノ塩酸塩)
5−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−3−イルアミン(12g、62.8mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(10.96mL、62.8mmol)の乾燥N,N−ジメチルホルムアミド(150mL)溶液に、−10℃で5−ブロモバレリルクロリド(8.4mL、62.8mmol)の乾燥N,N−ジメチルホルムアミド(50mL)溶液をゆっくりと加え(約40分)、反応混合物を−10〜0℃で8時間撹拌した。ヨウ化ナトリウム(9.44g、62.8mmol)を0℃で加え、続いてN−アセチルホモピペラジン(8.24mL、62.8mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(10.96mL、62.8mmol)を加え、反応混合物を50℃で18時間撹拌した。溶媒を真空中で除去した。残渣を塩化メチレン(500mL)および飽和水性炭酸水素ナトリウム(500mL)に溶解し、混合物を室温で30分間撹拌した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去し、25.8g(99%)の5−(4−アセチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)−N−(5−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル)ペンタンアミドを淡黄色の濃厚な油(未精製)として得た。
ci)3−(4−メトキシフェニル)−3−オキソプロパンニトリル
p−アニス酸メチルのアセトニトリル溶液を、−10℃に冷却した。リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(THF中1M)を最低3時間にわたり滴下した。反応が完了するまで混合物を−10〜0℃に維持した。反応混合物を水でクエンチし、濃HClでpHを3〜4に調節した。混合物を1時間撹拌した。生成物を濾過によって単離し、水で洗浄し、真空オーブン中で乾燥させた。収率は73%であった。
3−(4−メトキシフェニル)−3−オキソプロパンニトリルのエタノール懸濁液を60℃に加熱した。ヒドラジン水和物を60℃で最低30分にわたり滴下した。このように得られた溶液を、反応が完了するまで、一般に15〜18時間60℃に保持した。反応混合物を水でクエンチした。蒸留によってエタノールを約5容にまで除去した。生成物を濾過によって単離し、水で洗浄し、真空オーブン中で乾燥させた。収率は88〜95%であった。
5−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−3−アミンおよびジイソプロピルエチルアミンのアセトニトリル:DMFの9:1混合物(10容)溶液を−10℃に冷却した。5−ブロモバレリルクロリドを、−10℃で最低3時間にわたって滴下した。このように得られた溶液を、反応が完了するまで、一般に−10℃に2時間保持した。反応混合物を水でクエンチした。生成物を濾過によって単離し、水、TBMEで洗浄し、真空乾燥させた。生成物の湿式ケーキを、35℃で最低2時間TBME中で再スラリー化することによって精製した。収率は70〜80%であった。
ブロモピラゾールを10容のアセトン中でK2CO3およびKIと室温で混合し、N−アセチルホモピペラジンを1時間に亘り加えた。反応混合物を反応が完了するまで撹拌した。混合物を濾過し、無機物を除去し、アセトンで洗浄し、2容となるまで蒸留した。遊離塩基をメチルTHF/EtOH中に抽出し、NaClおよびNaHCO3で洗浄した。溶媒をEtOHと置換し、溶液の強度を決定し、利用可能な遊離塩基に基づいて0.93当量のHClをアセトン、エタノールおよび水の混合物に加えた。pHの注意深いモニタリングによって、結晶性生成物を70%の全収率および所望の形態1で得た。
di)5−(4−メトキシ−フェニル−1H−ピラゾール−3−イルアミン
中間体5−(4−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−イルアミンは、Sigma−Alrich(USA)から市販されているが、下記の基本手順を使用して作製することができる。
芳香族エステル(6.5mmol)の乾燥トルエン(6mL)溶液に、N2下でNaH(鉱油中の50〜60%分散物、624mg、13mmol)を注意深く加えた。混合物を80℃で加熱し、次いで、乾燥CH3CNを滴下した(1.6mL、30.8mmol)。反応物を18時間加熱し、全体として反応混合物から生成物が塩として沈殿した。反応物を室温に冷却し、形成された固体を濾過し、次いで水に溶解した。溶液を2NのHCl溶液で酸性化し、pHが2〜4に達すると、生成物が沈殿し、濾過した。沈殿が起こらない場合、生成物をDCMで抽出した。水系後処理の後、生成物は全体として、さらに精製せずに次のステップにおいて使用するのに十分に純粋であった。単離収率は概ね40〜80%であった。
β−ケトニトリル(7.5mmol)の無水EtOH(15mL)溶液に、ヒドラジン一水和物(0.44mL、9.0mmol)を加え、反応物を還流させながら18時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を20mLのDCMに溶解し、水で洗浄した。有機相を濃縮し、粗生成物を得て、それをSiO2カラムによって、またはEt2Oからの沈殿によって精製した。例えば、2−メトキシ誘導体を、DCM/MeOH勾配(100%DCMから90/10DCM/MeOH)で溶出するSiO2クロマトグラフィーによって精製した。3−メトキシ誘導体をEt2Oで粉砕した。収率は概ね65〜90%であった。
5−ブロモバレリルクロリド(2.1mL、15.7mmol)の乾燥ジメチルアセトアミド(DMA)(35mL)溶液を、N2下−10℃に冷却した(氷水浴)。5−(4−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−イルアミン(3.0g、15.7mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(2.74mL、15.7mmol)の乾燥DMA(15mL)溶液を、30分に亘り加えた。−10℃で2時間後、LCMSは、反応の完了を示す(ピラゾール環上のアシル化もまた検出した)。反応物をH2O(約50mL)を加えることによってクエンチし、水を加えることによって形成された濃厚な白色の沈殿物を濾過によって回収した。クエンチする前に反応物を室温にする場合、BrのClとの推定上の交換は、続くステップにおいて反応性の問題を引き起こした。Et2O(3×10mL)で洗浄することによって、副生成物(ピラゾール環上のアシル化)を効率的に除去した。4.68gの表題化合物を白色粉末(13.3mmol、85%収率)として得た。Mp=149.5〜151.5℃。
5−ブロモ−ペンタン酸[5−(4−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]アミド(1.5g、4.26mmol)をDMF(15mL)に溶解し、ヨウ化ナトリウム(0.64g、4.26mmol)、続いてN−アセチルホモピペラジン(0.56mL、4.26mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.74mL、4.26mmol)を加えた。反応物をN2下50℃で18時間撹拌した。(LCMSによってモニターして)反応が完了したら、溶媒を減圧下除去し、このように得られた油性残渣をDCM(20mL)に溶解し、飽和Na2CO3(2×20mL)および飽和NaCl(2×20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒が除去されると、1.7gの粗生成物を濃厚な油として得た。DCMおよびDCM:MeOH9:1を用いたSiO2クロマトグラフィー(ISTからの10gカートリッジ−flash SI II)によって生成物を精製し、0.92gの純粋な生成物および0.52gのより純粋でない生成物を得た。同一の溶離液を使用して、5gのSiO2カートリッジを使用して不純な画分の第2の精製を行った。全体的に、1.09gの5−(4−アセチル−[1,4]ジアゼパン−1−イル)−ペンタン酸[5−(4−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−アミドを、淡黄色の濃厚な油として得た(2.64mmol、62%収率)。MS(ES+):414.26(M+H)+。
5−(4−アセチル−[1,4]ジアゼパン−1−イル)−ペンタン酸[5−(4−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−アミド(1.05g、2.54mmol)を最少量のDCM(5mL)に溶解し、0℃に冷却した。HCl(Et2O中2.0M、1.4mL、2.89mmol)を加え、塩の沈殿が完了するまで混合物を室温で撹拌した(約10分)。固体を濾過し、Et2Oで数度洗浄し、乾燥器中で乾燥させ、1.09gの塩酸塩(2.42mmol、95%収率)を得た。試料の極度の吸湿性によって、融点は決定されなかった。MS(ES+):414.26(M+H)+。
ei)5−(4−アセチル−[1,4]ジアゼパン−1−イル)−N−[5−(4−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−ペンタンアミド
窒素不活性、撹拌器、冷却器/蒸留ヘッド、および温度制御を備えた円筒形のジャケット付き3L反応器に、5−ブロモ−ペンタン酸[5−(4−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]アミド(0.15kg、0.426mol)、炭酸カリウム(0.059kg、0.426mol)、ヨウ化カリウム(0.071kg、0.426mol)、およびアセトン(1.18kg、1.5L)を加え(20℃で)、白色混合物が形成した。混合物を25〜30℃で最低15分撹拌した(235rpm)。N−アセチルホモピペラジン(0.062kg、0.057L、0.434mol)を、添加漏斗によって反応器に最低45分にわたって加え、25〜30℃の範囲の温度を維持した。添加漏斗を0.05Lのアセトンですすいだ。白色混合物が残った。混合物を25〜30℃の範囲で最低16時間撹拌し(235rpm)、白色/黄色混合物が形成された。反応進行をHPLCによってモニターし、≦2%の出発物質(ブロモピラゾール)および≦2%のヨードピラゾールが存在する場合は完了していると考えた。
ステップiからの材料を含有する反応器に、メチルTHF(1.22kg、1.42L)およびエタノール(0.059kg、0.075L)の作製したての均一溶液(1.5L)を25℃で加え、濁った溶液が形成された。これに、水(0.43L)中の塩化ナトリウム(0.022kg)の5%溶液(0.45L)を25℃で加えた。このように得られた混合物を、撹拌しながら30〜35℃に最低15分間加熱し、透明な二相性溶液が形成された。撹拌を止めて層を沈殿させると、生成物は上層中にあった。層を分離し、上層の有機層中の任意のエマルジョンを保持した。有機層を保持した。水(0.57L)中の炭酸水素ナトリウム(0.03kg)の均一な5%溶液を25℃で使用して、有機層を洗浄し、10〜15℃で最低5分間撹拌した。撹拌を止め、層を沈殿させると、生成物は上層中にあった。層を分離し、上層の有機層中の任意のエマルジョンを保持した。有機層を保持し、0.35Lの容量まで濃縮すると、濁った溶液が形成された。混合物をエタノールでチェース(chased)し、残留水を除去した。
ステップiiからの材料を含有する反応器に、0.47kg(0.60L)のアセトンを加えた。このように得られた混合物を撹拌しながら25〜30℃に最低10分にわたって加熱し、濁った溶液が形成された。反応器の内容物を25〜30℃に維持しながら真空を用いて、ポリプロピレンパッドを通して空の2L吸引フラスコ中へと浄化して入れた。濾過が停止するまで吸引を維持した。反応器および濾過パッドをアセトン(0.05L)で20〜25℃にてすすいだ。吸引フラスコからの濾液を反応器に移し、アセトン(0.05L)を使用してすすいだ。5%HCl(0.042kg、0.036L)のアセトン(0.174L)溶液およびアルコール溶液(0.0174Lのエタノール:アセトン(91:9)v/v)を調製し、均一となるまで10℃で撹拌した。反応器に0.05Lの水を加えると、透明な溶液が形成した。5%HCl溶液(0.076L)の3分の1を最低20分に亘り反応器に加え、20〜25℃の範囲の温度に維持した。次いで、5%HCl溶液(0.076L)の第2の3分の1を反応器に最低20分間にわたって加え、20〜25℃の範囲の温度に維持した。反応器の内容物に、75mgの5−(4−アセチル−[1,4]ジアゼパン−1−イル)−N−[5−(4−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−ペンタンアミドHCl(例えば、形態1)を種晶として入れ、続いて5%HCl溶液(0.076L)の最後の3分の1を最低20分間にわたって加え、20〜25℃の範囲の温度に維持した。次いで、さらなる0.08当量の5%HCl溶液(0.023L)を反応器に最低30分間にわたって加え、20〜25℃の範囲の温度に維持した。pHの慎重なモニタリングを行い、5.2〜5.8の所望のpH範囲を得た。
本例は、5−(4−アセチル−[1,4]ジアゼパン−1−イル)−ペンタン酸[5−(4−メトキシ−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イル]−アミドの塩酸塩形態の調製について説明する。塩酸塩の形態は、容易に固形となった。実際、塩酸塩の形態について少なくとも4つの異なる結晶形(すなわち多形)が観察された(下記を参照されたい)。
本例は、5−(4−アセチル−[1,4]ジアゼパン−1−イル)−ペンタン酸[5−(4−メトキシ−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イル]−アミドの塩酸塩の2種の驚いたことに非吸湿性結晶形(形態IおよびII、上記のように)の特性決定を説明する。
本例は、5−(4−アセチル−[1,4]ジアゼパン−1−イル)−ペンタン酸[5−(4−メトキシ−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イル]−アミドの塩酸塩の結晶形Iの調製を説明する。
5−ピペリジン−1−イル−ペンタン酸[5−(3−ブロモ−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イル]−アミド
a)3−(3−ブロモ−フェニル)−3−クロロ−アクリロニトリル
0℃に冷却した30.9mLの乾燥DMF(400mmol)に、温度が常に10℃未満となるように、18.3mLのPOCl3(200mmol)を滴下した。19.9g(100mmol)の1−(3−ブロモフェニル)エタノンを混合物に滴下し、反応物を室温にした。
C9H5BrClN
1H−NMR(400MHz,dmso−d6):7.03(s,1H)、7.44〜7.54 m,1H)、7.72〜7.84(m,2H)、8.00(br s,1H)
収率68%
b)5−(3−ブロモ−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イルアミン
3−(3−ブロモ−フェニル)−3−クロロ−アクリロニトリル(10mmol)の無水EtOH(20mL)溶液に、ヒドラジン一水和物(1mL、20mmol)を加え、反応物を4時間還流させながら加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をEt2Oで粉砕し、1.8gの表題化合物を純粋な生成物(収率54%)として回収した。
1H−NMR(400MHz,dmso−d6):4.58、5.03(1H,2つの互変異性体ピーク)、5.64、5.84(1H,2つの互変異性体ピーク)、7.28(1H,s)、7.35(1H,s)、7.53〜7.65(1H,m)、7.77(1H,s)、11.56、11.97(1H,2つの互変異性体ピーク)。
0℃に冷却した5−ブロモ−バレリルクロリド(500μL、3.74mmol)のDMA(5mL)溶液に、5−(3−ブロモ−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イルアミン(890mg、3.74mmol)のDMA(3mL)溶液を加え、反応物を0℃で1時間撹拌させた。反応が完了したら、反応物を5mLで希釈し、生成物を20mLのDCMで抽出した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。DMAで湿った油性生成物を100%収率であると仮定して、次のステップでさらに精製せずに使用した。
C19H25BrN4O
質量(計算値)[405];(実測値)[M+H+]=405〜407
LC Rt=2.48、100%(10分法)
1H−NMR(400MHz,dmso−d6):1.24〜1.70(10H,m)、2.06〜2.41(6H,m)、3.15〜3.17(2H,m)、6.96(1H,s)、7.29〜7.45(1H,m)、7.46〜7.57(1H,m)、7.63〜7.83(1H,m)、7.94(1H,s)、10.43(1H,s)、12.89(1H,s)。
5−ピペリジン−1−イル−ペンタン酸[5−(1H−インドール−5−イル)−2H−ピラゾール−3−イル]−アミド
a)1−トリイソプロピルシラニル−1H−インドール−5−カルボン酸メチルエステル
1gのメチルインドール−5−カルボキシレート(5.7mmol)の乾燥DMF(10mL)溶液に、273mgのNaH(鉱油分散物50〜60%、5.7mmol)を加え、混合物を0℃に冷却した。トリイソプロピルクロロシラン(1.06g、5.7mmol)を滴下し、1時間後LC−MSは出発物質の表題生成物への完全な変換を示した。混合物を30mLのDCMで希釈し、飽和Na2CO3で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。n−ヘキサンで溶出するSiO2カラムで粗製物を精製した。表題化合物を得た(500mg、収率26%)
C19H29NO2Si
質量(計算値)[331];(実測値)[M+H+]=332
LC Rt=3.39、100%(5分法)
1H−NMR:(dmso−d6):1.06(d,18H,J=7.52)、1.75(五重線,3H,J=7.52)、6.75(m,1H)、7.48(m,1H)、7.60(m,1H)、7.72(m,1H)、8.25(s,1H)。
−78℃に冷却した無水CH3CN(7.5mmol)(393μL)の6mLの乾燥トルエン溶液に、ヘキサン溶液(1.6N)中の5.35mLのブチルリチウムを滴下した。混合物を−78℃で20分間撹拌させ、次いで500mgの1−トリイソプロピルシラニル−1H−インドール−5−カルボン酸メチルエステル(1.5mmol)の乾燥トルエン(2mL)溶液を加え、反応物を室温に到達させた。約20分後に反応が完了すると、混合物を0℃に冷却し、HCl(2N)を加えてpH2とした。有機相を分離し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、490mgの表題生成物を得て、それを次のステップでさらに精製せずに使用した(収率=96%)。
質量(計算値)[340];(実測値)[M+H+]=341[M−H+]=339
LC Rt=3.10、89%(5分法)
1H−NMR:(dmso−d6):1.06(18H,d,J=7.52)、1.76(3H,五重線,J=7.52)、4.76(1H,d)、7.78〜7.81(1H,m)、7.48〜7.52(1H,m)、7.60〜7.73(2H,m)、8.25(s,1H)。
3−オキソ−3−(1−トリイソプロピルシラニル−1H−インドール−5−イル)−プロピオニトリル(490mg、1.44mmol)の無水EtOH(15mL)溶液に、720μLのヒドラジン一水和物(14.4mmol)を加え、反応物を18時間還流させた。LC−MSは、アミノピラゾールへの完全な変換およびまたシリル脱保護を示した。混合物を減圧下で濃縮し、SiO2カラム(100%DCMからDCM:MeOH9:1の溶離液勾配)で精製し、表題化合物(120mg、収率:41%)を得た
C11H10N4
質量(計算値)[198];(実測値)[M+H+]=199
LC Rt=0.84、100%(3分法)。
0℃で冷却した5−ブロモバレリルクロリド(80μL、0.60mmol)のDMA(1mL)溶液に、5−(1H−インドール−5−イル)−2H−ピラゾール−3−イルアミン(120mg、0.60mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(104μL、1.20mmol)のDMA(2mL)溶液を加えた。反応物を1時間0℃で撹拌させ、次いでピペリジン(119μL,1.20mmol)およびNaI(90mg、0.60mmol)を加え、混合物を60℃で5時間加熱し、LC−MSがブロモ中間体の完全な変換を示した場合、溶媒を減圧下で除去した。
収率:22%
C21H27N5O
質量(計算値)[365];(実測値)[M+H+]=366
LC Rt=1.49、100%(10分法)
1H−NMR(400MHz,MeOH−d4):1.47〜1.91(10H,m)、2.44〜2.56(2H,m)、2.80〜3.01(2H,m)、3.07〜3.17(2H,m)、3.40〜3.60(2H,m)、6.48〜6.51(1H,m)、6.76(1H,s)、7.26〜7.30(1H,m)、7.40〜7.44(2H,m)、7.86(1H,s)、8.28(1H,s,HCOOH)。
5−(4−アセチル−[1,4]ジアゼパン−1−イル)−ペンタン酸(5−ピリジン−3−イル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミド
a)3−オキソ−3−ピリジン−3−イル−プロピオニトリル
アミノピラゾール合成(経路A1)のための基本手順に従って生成物を調製した。
アミノピラゾール合成(経路A2)のための基本手順に従って、生成物を調製した
粗生成物を、100%DCMからDCM−NH3(2NのMeOH溶液)95:5の勾配溶離を伴うSiO2カラム(5g)で精製した。表題生成物(371mg、68%収率)を得た
1H−NMR(400MHz,MeOH−d4):8.82(1H,d)、8.41(1H,dd)、7.98(1H,dt)、7.37(1H,dd)、5.82(2H,s)。
ω−アミノ−アルカン酸(1H−ピラゾール−3−イル−5−アリール)−アミドのワンポット合成のための一般合成法に従って、生成物を調製した。100%DCMからDCM−NH3(2NのMeOH溶液)95:5の勾配溶離を伴うSiO2カラム(5g)で粗生成物を精製した。
C20H28N6O2
質量(計算値)[384];(実測値)[M+H+]=385
LC Rt=1.91、100%(10分法)
1H−NMR(400MHz,MeOH−d4):8.89(1H,d)、8.49(1H,dd)、8.12(1H,d)、7.48(1H,dd)、6.81(1H,広幅)、3.60(1H,m)、3.55(3H,m)、2.72(3H,m)、2.63(1H,m)、2.55(2H,m)、2.43(2H,m)、2.07(3H,s)、1.90(1H,m)、1.80(1H,m)、1.70(m,2H)、1.57(2H,m)。
5−ピペリジン−1−イル−ペンタン酸[5−(4−メトキシ−フェニル)−4−メチル−2H−ピラゾール−3−イル]−アミド
a)3−(4−メトキシ−フェニル)−2−メチル−3−オキソ−プロピオニトリル
アミノピラゾール合成(経路A1)のための基本手順に従って生成物を調製した
粗生成物を、100%ヘキサンからヘキサン−AcOEt7:3への勾配溶離を伴うSiO2カラム(10g)によって精製し、1.43gの純粋な生成物(収率31%)を得た
1H−NMR(400MHz,MeOH−d4):7.97(2H,d)、6.98(1H,d)、4.31(1H,q,J=7.3Hz)、3.89(3H,s)、1.63(3H,d,J=7.3Hz)。
アミノピラゾール合成(経路A2)のための基本手順に従って、生成物を調製した
粗生成物を、100%DCMからDCM−MeOH8:2の勾配溶離を伴うSiO2カラム(10g)によって精製した。1.0gの純粋な生成物を得た(収率65%)
1H−NMR(400MHz,CDCl3):7.37(2H,d)、6.97(2H,d)、3.84(3H,s)、2.03(3H,s)。
ω−アミノ−アルカン酸(1H−ピラゾール−3−イル−5−アリール)−アミドのワンポット合成のための一般合成法に従って、生成物を調製した
粗生成物を、100%DCMからDCM−NH3(2NのMeOH溶液)95:5の勾配溶離を伴うSiO2カラム(2g)によって精製した
次いで、得られた粗製物を分取HPLCによって再び精製し、54mgの純粋な生成物(収率7%)を得た
C21H30N4O2
質量(計算値)[370];(実測値)[M+H+]=371
LC Rt=1.61、100%(10分法)
1H−NMR(400MHz,dmso−d6):9.57(1H,s)、8.12(1H,s)、7.47(2H,d)、7.02(2H,d)、3.78(3H,s)、2.41(4H,広幅)、2.37(2H,m)、2.29(2H,t)、1.91(3H,s)、1.57(2H,m)、1.50(6H,m)、1.38(2H,m)。
5−ピペリジン−1−イル−ペンタン酸(5−フラン−2−イル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミド
ω−アミノ−アルカン酸(1H−ピラゾール−3−イル−5−アリール)−アミドのワンポット合成のための一般合成法に従って、生成物を調製した
粗生成物を、分取HPLCによって精製した(収率15%)
C17H24N4O2
質量(計算値)[316];(実測値)[M+H+]=317
LC Rt=1.53、100%(10分法)
1H−NMR(400MHz,MeOH−d4):8.48(1H,s)、7.56(1H,s)、6.70(1H,s)、6.66(1H,s)、6.52(1H,m)、5.49(1H,s)、4.88(1H,s)、3.10(2H,m)、2.48(2H,m)、1.77(10,m)。
N−[5−(4−メトキシ−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イル]−4−ピペリジン−1−イル−ブチルアミド
a)4−ピペリジン−1−イル−酪酸エチルエステル
ピペリジン(5.4g、65mmol)のトルエン(15mL)溶液に、エチル4−ブロモブチレート(3.8mL、26mmol)を加え、反応混合物を10時間還流させた。混合物を室温に冷却し、存在する白色固体(ピペリジウムブロミド)を濾過し、エーテルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、表題生成物を得て、それを次のステップでさらに精製せずに使用した
C11H21NO2
質量(計算値)[199];(実測値)[M+H+]=200
LC Rt=0.2、100%(5分法)
1H−NMR(400MHz,MeOH−d4):1.22〜1.25(3H,m)、1.46〜1.47(2H,m)、1.57〜1.63(4H,m)、1.78〜1.84(2H,m)、2.30〜2.35(4H,m)、2.42(4H,m,広幅)、4.08〜4.14(2H,m)。
前のステップからの粗製物4−ピペリジン−1−イル−酪酸エチルエステル(約25mmol)の水(15mL)懸濁液に、NaOH(1.4g、25mmol)を加え、混合物を還流させながら16時間加熱した。次いで、反応物を室温に冷却し、溶液を0℃でHCl(6N)によって酸性化し、減圧下で濃縮した。残渣をEtOHで処理し、沈殿した塩化ナトリウムを濾過した。減圧下での溶媒の蒸発によって、2.8gの表題化合物を白色固体としてステップa)およびb)の58%の全収率を得た
C9H17NO2
質量(計算値)[171];(実測値)[M+H+]=172
LC Rt=0.23、100%(5分法)
1H−NMR(400MHz,dmso−d6):1.44〜1.51(2H,m);1.64〜1.80(6H,m);2.22〜2.25(2H,m);2.75〜2.78(2H,m,広幅);2.91〜2.94(2H,m,広幅);3.30〜3.40(2H,m)。
4−ピペリジン−1−イル−酪酸(1.32g、7.93mmol)の12,2−ジクロロエタン(20mL)懸濁液に、N,N’−カルボニルジイミダゾール(1.2g、7.4mmol)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した(全てのアミノ酸が活性化した場合、懸濁液の完全な溶解が概ね観察された)。次いで、3−アミノ−5−(4−メトキシフェニル)ピラゾール(1g、5.29mmol)を加え、反応物をさらに10時間撹拌した。(LC−MSによってモニターして)反応が完了したら、2種の異性体の形成が観察され、(LC−MSによってモニターして)より安定的でない異性体の表題化合物への変換が観察されるまで混合物を50℃で加熱した。溶媒を飽和Na2CO3溶液で洗浄し、抽出し、減圧下で除去した。粗製物をアセトニトリルから結晶化し、1.2gの表題化合物(収率:70%)を得た
C19H26N4O2
質量(計算値)[342];(実測値)[M+H+]=343
LC Rt=1.54、100%(10分法)
1H−NMR(400MHz,dmso−d6):1.34〜1.40(1H,m);1.52〜1.55(1H,m);1.62〜1.75(6H,m);1.94〜1.98(2H,m);2.37〜2.40(2H,m);2.81〜2.88(2H,m);2.97〜3.03(2H,m);3.39〜3.42(2H,m);3.77(3H,s);6.77(1H,s);6.98(2H,d,J=8.8Hz);7.61(2H,d,J=8.8Hz);10.47(1H,s)、12.66(1H,s)。
N−[5−(3−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−4−モルホリン−4−イル−ブチルアミド
a)3−(3−メトキシ−フェニル)−3−オキソ−プロピオニトリル
市販の3−メトキシ−安息香酸エチルエステル(3.2g、18mmol)の乾燥トルエン(25mL)溶液に、N2下でNaH(鉱油中の50〜60%分散物、1.44g、36mmol)を注意深く加えた。混合物を90℃で加熱し、無水CH3CNを滴下した(4.45mL、85.2mmol)。反応物を18時間加熱し、生成物が反応混合物からNa塩として沈殿した。反応物を室温に冷却し、形成された固体を濾過し、エーテルで洗浄し、次いでそれを水に再溶解し、溶液を2NのHCl溶液でpH3に酸性化し、そこで表題化合物の沈殿が観察された。水溶液からの固体の濾過によって、1.57gの表題生成物(50%収率)を得た
C10H9NO2
質量(計算値)[175];(実測値)[M+H+]=176
LC Rt=1.69、94%(5分法)。
3−(3−メトキシ−フェニル)−3−オキソ−プロピオニトリル(8.96mmol)の無水EtOH(20mL)溶液に、ヒドラジン一水和物(0.52mL、15mmol)を加え、反応物を還流させながら18時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。
C10H11N3O
質量(計算値)[189];(実測値)[M+H+]=190
LC Rt=1.13、100%(5分法)
1H−NMR(400MHz,MeOH−d4):3.82(3H,s);5.93(1H,s);6.86〜6.88(1H,m);7.19〜7.31(3H,m)。
4−ブロモブチリルクロリド(0.104mL、0.9mmol)の乾燥DMA(1mL)溶液を、N2下−10℃(氷/水浴)に冷却した。乾燥DMA(1ml)中の5−(3−メトキシ−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イルアミン(170mg、0.9mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.315mL、1.8mmol)を加えた。中間体4−ブロモ−N−[5−(3−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−ブチルアミド(LC−MSによってモニターして)へ完全に変換したら、モルホリン(0.079mL、0.9mmol)を加え、混合物を60℃で16時間加熱した。残渣をDCM(2mL)に溶解し、飽和Na2CO3溶液で洗浄した。有機相を減圧下で濃縮し、粗生成物SiO2カラム(アセトニトリル100%からMeCN/MeOH、NH390/10の勾配)によって精製した。表題化合物を含有する画分を集め、17mg(5.5%の収率)を得た
C18H24N4O3
質量(計算値)[344];(実測値)[M+H+]=345
LC Rt=1.36、95%(10分法)
1H−NMR(400MHz,MeOH−d4):1.77〜1.85(2H,m);2.34〜2.40(8H,m);3.59〜3.62(4H,m);3.76(3H,s);6.79〜6.85(2H,m);7.15〜7.29(3H,m)。
4−アゼパン−1−イル−N−[5−(3−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−ブチルアミド
4−ブロモブチリルクロリド(0.104mL、0.9mmol)の乾燥DMA(1mL)溶液を、N2下−10℃(氷/水浴)に冷却した。乾燥DMA(1ml)中の5−(3−メトキシ−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イルアミン(170mg、0.9mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.315mL、1.8mmol)を加えた。ω−ブロモアミド中間体(LC−MSによってモニターして)へ完全に変換したら、0.101mLのアゼピンを溶液に加え、混合物を60℃で16時間撹拌させた。
質量(計算値)[356];(実測値)[M+H+]=357
LC Rt=1.71、99%(10分法)
1H−NMR(400MHz,MeOH−d4):1.65〜1.68(4H,m);1.80〜1.90(4H,m);1.97〜2.04(2H,m);2.49〜2.52(2H,m);3.12〜3.16(2H,m);3.24〜3.30(4H,m,広幅);3.75(3H,s);6.76(1H,s);6.82〜6.85(1H,m);6.13〜6.15(2H,m);6.23〜6.27(1H,m);8.37(1H,s,ギ酸)。
4−アゼパン−1−イル−N−[5−(4−フルオロ−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イル]−ブチルアミド
ω−アミノ−アルカン酸(1H−ピラゾール−3−イル−5−アリール)−アミドのワンポット合成のための一般合成法に従って調製した。市販の5−(4−フルオロ−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イルアミンから出発し、手順に従って、分取HPLC精製後そのギ酸塩として25mgの表題化合物を回収した(7%収率)。
質量(計算値)[344];(実測値)[M+H+]=345
LC Rt=1.69、100%(10分法)
1H−NMR(400MHz,MeOH−d4):1.66〜1.69(4H,m);1.80〜1.90(4H,m,広幅);1.97〜2.05(2H,m);2.52〜2.54(2H,m);3.12〜3.18(2H,m);3.25〜3.30(4H,m,広幅);6.67(1H,s,広幅);7.08〜7.12(2H,m);7.59〜7.63(2H,m);8.43(1H,s,ギ酸)。
N−[5−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−4−ピペリジン−1−イル−ブチルアミド
a)3−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−3−オキソ−プロピオニトリル
3−オキソプロピオニトリルについての一般法に従ってオキソプロピオニトリルを合成した(経路A1)
C9H8N2O
質量(計算値)[160];(実測値)[M+H+]=161
LC Rt=0.63、100%(5分法)
1H−NMR(400MHz,dmso−d6):2.55(3H,s);4.65(2H,s);7.43〜7.45(m,1);8.13〜8.16(1H,m);8.94〜8.95(1H,m)。
経路A2に記載されている一般法に従って、アミノピラゾールを合成した
C9H10N4
質量(計算値)[174];(実測値)[M+H+]=175
LC Rt=0.23、100%(5分法)。
ω−アミノ−アルカン酸(1H−ピラゾール−3−イル−5−アリール)−アミドのワンポット合成のための一般合成法に従って調製し、分取HPLC精製後19mg(6%収率)の表題化合物をそのギ酸塩として得た
C18H25N5O
質量(計算値)[327];(実測値)[M+H+]=328
LC Rt=0.33、100%(10分法)
1H−NMR(400MHz,MeOH−d4):1.40〜1.90(6H,m);2.30〜2.54(5H,m);3.05〜3.09(4H,m);3.20〜3.24(2H,m);6.72(1H,s,広幅);7.30(1H,d J=8.0Hz);7.92〜7.94(1H,m);8.35(1H,s,ギ酸);8.67(1H,s)。
N−[5−(5−メチル−ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−4−ピペリジン−1−イル−ブチルアミド
a)3−(5−メチル−ピリジン−3−イル)−3−オキソ−プロピオニトリル
3−オキソプロピオニトリルについての一般法に従ってオキソプロピオニトリルを合成した(経路A1)
C9H8N2O
質量(計算値)[160];(実測値)[M+H+]=161
LC Rt=0.63、100%(5分法)
1H−NMR(400MHz,MeOH−d4):2.55(3H,s);4.65(2H,s);7.43〜7.45(m,1H);8.13〜8.16(1H,m);8.94〜8.95(1H,m)。
経路A2において記載されている一般法に従ってアミノピラゾールを合成した
C9H10N4
質量(計算値)[174];(実測値)[M+H+]=175
LC Rt=0.23、100%(5分法)。
ω−アミノ−アルカン酸(1H−ピラゾール−3−イル−5−アリール)−アミドのワンポット合成のための一般合成法に従って調製し、分取HPLC精製後に25mgの表題化合物をそのギ酸塩(7.4%収率)として得た
C18H25N5O
質量(計算値)[327];(実測値)[M+H+]=328
LC Rt=0.33、100%(10分法)
1H−NMR(400MHz,MeOH−d4):1.52〜1.70(2H,m,広幅);1.72〜1.84(4H,m,広幅);1.98〜2.06(2H,m);2.45(3H,s);2.48〜2.54(2H,m);3.04〜3.10(4H,m);3.20〜3.24(2H,m,広幅);6.74(1H,s,広幅);7.88(1H,s);7.28(1H,s);8.37(1H,s,ギ酸);8.67(1H,s)。
4−(4−アセチル−[1,4]ジアゼパン−1−イル)−N−[5−(6−メトキシ−ナフタレン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−ブチルアミド
a)6−メトキシ−ナフタレン−2−カルボン酸メチルエステル
6−メトキシ−ナフタレン−2−カルボン酸(1.01g、5mmol)のメタノール(10mL)溶液に、触媒量の硫酸を加えた。次いで、混合物を80℃で8時間加熱した。(LcMSによってモニターして)反応が完了したら、溶液をゆっくりと冷却し、生成物の沈殿を観察した。白色固体の濾過によって、1.01g(94%収率)の表題化合物を得た
C13H12O3
質量(計算値)[216];(実測値)[M+H+]=217
LC Rt=2.43、100%(5分法)。
6−メトキシ−ナフタレン−2−カルボン酸メチルエステル(1.0g、4.7mmol)の乾燥トルエン(8mL)溶液に、NaH(0.55mg、9.4mmol)を加え、混合物を90℃で加熱した。熱い溶液にアセトニトリル(1.2mL)を滴下した。次いで、反応物を18時間加熱し、生成物が反応混合物からそのナトリウム塩として沈殿した。
C13H12O3
質量(計算値)[225];(実測値)[M+H+]=226
LC Rt=2.13、90%(5分法)。
3−(6−メトキシ−ナフタレン−2−イル)−3−オキソ−プロピオニトリル(1.1g、4.8mmol)の無水EtOH(10mL)溶液に、ヒドラジン一水和物(0.96mL、19.2mmol)を加え、反応物を還流させながら18時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗製物をエーテルで処理し、濾過し、0.95gの表題化合物(83%の収率)を得た
C14H13N3O
質量(計算値)[239];(実測値)[M+H+]=240
LC Rt=1.49、90%(5分法)。
ω−ブロモ−アルカン酸(1H−ピラゾール−3−イル−5−アリール)−アミド合成のための一般法およびω−アミノ−アルカン酸(1H−ピラゾール−3−イル−5−アリール)−アミド合成のための一般法に従って、分取HPLCによる精製によって15mg(3%収率)の表題化合物をそのギ酸塩として得た
C25H31N5O3
質量(計算値)[449];(実測値)[M+H+]=450
LC Rt=1.91、100%(10分法)
1H−NMR(400MHz,MeOH−d4):1.88〜2.0(4H,m);2.06(3H,s);2.48〜2.52(2H,m);2.94〜3.02(2H,m);3.08〜3.18(4H,m);3.52〜3.58(2H,m);3.64〜3.72(2H,m);3.82(3H,s);6.78〜6.82(1H,m);7.04〜7.10(1H,m);7.16〜7.18(1H,m);7.62〜7.78(3H,m);7.98〜8.02(1H,m);8.28(1H,s,ギ酸)。
5−ピペリジン−1−イル−ペンタン酸[5−(3−フルオロ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−アミド
a)3−(3−フルオロ−フェニル)−3−オキソ−プロプリオニトリル
一般経路A1の改良によって生成物を調製した。メチル−3−フルオロベンゾエート(3g、18mmol)の乾燥トルエン(25mL)溶液に、N2下、NaH(鉱油中の50〜60%分散物、1.44g、36mmol)を注意深く加えた。
経路A2のわずかな改良によって生成物を調製した。3−(3−フルオロ−フェニル)−3−オキソ−プロピオニトリル(1.92g、11.77mmol)の無水EtOH(32mL)溶液に、ヒドラジン一水和物(0.685mL、14.12mmol)を加え、反応物を還流させながら2時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗製物をエーテルで処理し、濾過し、1.71gの表題化合物を回収した(82%収率)
C9H8FN3
質量(計算値)[177];(実測値)[M+H+]=190
LC Rt=1.13、69%(5分法)。
ω−アミノ−アルカン酸(1H−ピラゾール−3−イル−5−アリール)−アミドのワンポット合成のための一般合成法に従って、生成物を調製した。5−ブロモバレリルクロリド(0.125mL、0.94mmol)の乾燥DMA(1mL)溶液を、−10℃(氷/水浴)にN2下冷却した。乾燥DMA(1ml)中の5−(3−フルオロ−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イルアミン(177mg、0.94mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.324mL、1.88mmol)を加えた。
C19H25FN4O
質量(計算値)[344];(実測値)[M+H+]=345
LC Rt=1.64、100%(10分法)
1H−NMR(400MHz,dmso−d6):1.37〜1.58(10H,m);2.27〜2.31(2H,m);2.35〜2.44(6H,m);6.85(1H,s);7.14(1H,t,J=8.6Hz);7.45(1H,m)、7.53〜7.55(2H,m);8.21(1H,s,ギ酸);10.47(1H,s)。
5−アゼパン−1−イル−ペンタン酸(5−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド
3−オキソ−3−ピリジン−4−イル−プロピオニトリル
経路A1の改良によって生成物を調製した。イソニコチン酸メチルエステル(3g、22mmol)の乾燥トルエン(30mL)溶液にN2下、NaH(鉱油中の50〜60%分散物、1.75g、44mmol)を注意深く加えた。
有機相を合わせ、乾燥させ、蒸発させた。生成物を次のステップで直接使用した。粗生成物の収率:58%。
経路A2の改良に従って生成物を調製した。3−オキソ−3−ピリジン−4−イル−プロピオニトリル(1.86g、12.74mmol)の無水EtOH(35mL)溶液に、ヒドラジン一水和物(0.74mL、15.29mmol)を加え、反応物を還流させながら2時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた粗生成物をエーテルで洗浄し、表題化合物(収率:39%)を得た
C8H8N4
質量(計算値)[160];(実測値)[M+H+]=161
LC Rt=0.23、100%(5分法)
1H−NMR(400MHz,dmso−d6):5.02(2H,s);5.85(1H,s);7.59(2H,d,J=6Hz);8.50(2H,d,J=6Hz);11.93(1H,s)。
ω−アミノ−アルカン酸(1H−ピラゾール−3−イル−5−アリール)−アミドのワンポット合成のための一般合成法に従って、生成物を調製した。5−ブロモバレリルクロリド(0.125mL、0.94mmol)の乾燥DMA(1mL)溶液を、N2下−10℃(氷/水浴)に冷却した。乾燥DMA(1ml)中の5−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イルアミン(151mg、0.94mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.324mL、1.88mmol)を加えた。反応物を0℃で1時間撹拌させ、次いで、アゼパン(0.265mL、2.35mmol)およびNaI(0.94mmol、1当量)を加えた。
C19H27N5O
質量(計算値)[341];(実測値)[M+H+]=342
LC Rt=0.23、100%(10分法)
1H−NMR(400MHz,dmso−d6):1.58〜1.75(12H,m);2.34〜2.37(2H,t,J=6.6Hz);3.05〜3.09(4H,m);3.31(2H,m);7.09(1H,s);7.68(2H,d,J=4.8Hz);8.59(2H,d,J=4Hz);9.14(1H,s);10.52(1H,s);13.17(1H,s)。
6−(4−アセチル−[1,4]ジアゼパン−1−イル)−ヘキサン酸[5−(4−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−アミド
ω−アミノ−アルカン酸(1H−ピラゾール−3−イル−5−アリール)−アミドのワンポット合成のための一般合成法に従って生成物を調製した。5−ブロモヘキサノイルクロリド(0.144mL、0.94mmol)の乾燥DMA(1mL)溶液を、N2下−10℃(氷/水浴)に冷却した。5−(4−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−イルアミン(178mg、0.94mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.324mL、1.88mmol)を乾燥DMA(1ml)中に加えた。
C23H33N5O3
質量(計算値)[427];(実測値)[M+H+]=428
LC Rt=1.61、96%(10分法)
1H−NMR(400MHz,dmso−d6):1.24〜1.29(2H,m);1.36〜1.44(2H,m);1.54〜1.58(2H,m);1.62〜1.76(2H,m);1.94〜1.96(3H,m);2.25〜2.28(2H,m);2.35〜2.41(2H,m);2.51〜2.54(2H,m);2.60〜2.62(1H,m);3.38〜3.44(5H,m);3.77(3H,s);6.73(1H,s);6.98(2H,d,J=8.8Hz);7.61(2H,d,J=8.8);10.32(1H,s)。
N−[5−(4−メトキシ−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イル]−2−メチル−4−ピペリジン−1−イル−ブチルアミド
a)4−ブロモ−2−メチル−酪酸メチルエステル
4−ブロモ−2−メチル−酪酸(2.16g、1当量、J.Am.Chem.Soc.1990、112、2755において記載の手順によって調製)をMeOH(10mL)に溶解し、数滴の濃H2SO4を加えた。反応物を還流させながら16時間撹拌した。LC−MSによってモニターして反応完了後、MeOHを減圧下で除去し、油性残渣を水で希釈し、10%NaOHでpHを9に調節し、生成物をEt2O(2×20mL)で抽出し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒除去後、表題化合物を無色の油(1.29g、55%収率)として得た
C6H11BrO2
NMR(400MHz,CDCl3);1.19(3H,d);1.94〜1.89(2H,m);2.29〜2.23(2H,m);3.43〜3.40(1H,m);3.69(3H,s)。
メチル−4−ブロモ−2−メチル−酪酸(1.29g、1当量)をトルエン(15mL)に溶解し、ピペリジン(1.07mL、3当量)を加えた。反応物を3時間撹拌した。反応完了後、LC−MSによってモニターして、トルエンを減圧下で除去し、未精製エステルを1MのNaOH(14mL、1.1当量)およびMeOH(2mL)に溶解した。反応物を還流させながら16時間撹拌した。加水分解が完了した後、反応物を減圧下で濃縮し、6NのHClでpHを4に調節した。EtOHを加えてNaClの沈殿を助けた。有機相を濾過し、EtOHを減圧下で除去した。このように得られた油をEt2O中の2MのHClで処理し、2−メチル−4−ピペリジン−1−イル−酪酸、HCl(0.96g、66%収率)を得た
C10H19NO2
質量(計算値)[185.27];(実測値)[M+H+]=186.27
LC Rt=0.23、95%(5分法)。
2−メチル−4−ピペリジン−1−イル−酪酸、HCl(0.45g、1.2当量)を1,2−DCE(15mL)に懸濁させ、トリエチルアミン(0.29mL、1.2当量)を加えた。1,1’−カルボニルジイミダゾール(0.303g、1.1当量)を一度に加え、反応物を室温で2時間撹拌した。次いで、5−(4−メトキシ−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イルアミン(0.325g、1当量)を加え、反応物を室温でさらに16時間撹拌した。LC−MSによってモニターして反応完了後、溶媒を減圧下で除去し、未精製アミドをカラムクロマトグラフィー(Flash−SI10g;CH3CN:MeOH9:1、CH3CN:2NのNH3、MeOH9:1)によって精製し、表題化合物を無色の濃厚な油として得た(0.120g、0.33mmol)
C20H28N4O2
質量(計算値)[356.48];(実測値)[M+H+]=357.25
LC Rt=1.67、97%(10分法)
NMR(400MHz,dmso−d6);1.18(3H,d);1.35〜1.31(2H,m);1.46〜1.41(4H,m);1.77〜1.72(1H,m);2.19〜2.16(2H,m);2.27〜2.23(4H,m);2.61〜2.58(2H,m);3.76(3H,s);6.76(1H,s);6.92(2H,d);7.61(2H,d);10.33(1H,s)。
N−[4−(4−メトキシ−フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−4−ピペリジン−1−イル−ブチルアミド
4−ピペリジン−1−イル−酪酸(200mg、1.17mmol、1.0当量)の1,2−ジクロロエタン(2mL)懸濁液に、N,N’−カルボニルジイミダゾール(179.9mg、1.11mmol、0.95当量)を加え、アミノ酸の完全な活性化および懸濁液が溶解するまで混合物を室温で1時間撹拌した。4−(4−メトキシ−フェニル)−1H−イミダゾール−2−イルアミン(JOC 1994、59、24、7299において報告されている手順に従って調製した;110.5g、0.58mmol、0.50当量)を加え、反応物を50℃で1日撹拌した。ゆっくりとした変換がLC−MSによってモニターされた。さらなる分量の活性化酸(2mLの1,2−ジクロロエタン中の4−ピペリジン−1−イル−酪酸、200mgおよびカルボニルジイミダゾール、179.9mg)を加え、反応物を50℃でさらに2日間撹拌した。
LC Rt=1.00(および溶媒先端部)、99%(10分法)
1H−NMR(400MHz,DMSO):1.30〜1.36(2H,m);1.43〜1.49(4H,m);1.67〜1.75(2H,m);2.22〜2.34(8H,m);3.73(3H,s,−OCH3);6.87(2H,d,J=8.8Hz);7.10(1H,s);7.60(2H,d,J=8.8Hz);11.26(1H,s,NHCO)、11.52(1H,s,NH)
13C−NMR(400MHz,DMSO):21.54(1C);23.63(1C);24.92(2C);33.24(1C);53.6(1C,−OCH3);55.02(2C);57.46(1C);113.88(2C);125.18(2C)、141.13(1C);157.67(1C);162.33(2C);163.66(1C);171.15(1C,CO)。
N−(4−メチル−5−o−トリル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−ピロリジン−1−イル−ブチルアミド
a)2−メチル−3−オキソ−3−o−トリル−プロピオニトリル
アミノピラゾール合成(経路A1)のための基本手順に従って生成物を調製した。乾燥トルエン(20mL)中の2−メチル安息香酸メチル(3.0mL、20.0mmol、1.0当量)およびNaH(1.6g、40.0mmol、2.0当量)の混合物を、80℃で加熱し、次いでプロピオニトリル(6.7mL、94.4mmol、4.7当量)を滴下した。反応物を18時間加熱した。粗生成物を水で溶解し、DCMで抽出し、それを次のステップでさらに精製せずに使用した(3.04g、収率:88%)
C11H11NO
1H−NMR(dmso−d6):1.82(3H,s);2.26(3H,s);2.48〜2.49(1H,m);7.10〜7.42(4H,m)。
アミノピラゾール合成(経路A2)のための基本手順に従って、生成物を調製した。粗生成物を、100%酢酸エチル(EtOAc)からEtOAc−MeOH80:20の勾配溶離を伴うSiO2カラム(20g)によって精製した。表題生成物(1.2g、37%収率)を得た
C11H13N3
質量(計算値)[187];(実測値)[M+H+]=188
LC Rt=1.33分、100%(10分法)
1H−NMR(dmso−d6):1.68(3H,s);2.17(3H,s);4.36(2H,br s);7.14(1H,d,J=7.2Hz);7.20〜7.26(3H,m);11.24(1H,br s)。
4−ピロリジン−1−イル−酪酸(118.0mg、0.8mmol、1.5当量)の1,2−ジクロロエタン(3mL)懸濁液に、N,N’−カルボニルジイミダゾール(113.0mg、0.7mmol、1.4当量)を加え、混合物を室温で1時間撹拌し、次いでN,N−ジイソプロピルエチルアミン(87μL、0.5mmol、1.0当量)を加え、懸濁液が完全に溶解するまで、混合物を室温でさらに1時間撹拌した。4−メチル−5−o−トリル−2H−ピラゾール−3−イルアミン(93.5mg、0.5mmol、1.0当量)を加え、(LC−MSによってモニターして)より安定的でない環窒素−アシル化異性体の表題化合物への変換が観察されるまで、反応物を18時間、次いで50℃で1日撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、SiO2カラムによって粗製物を精製し、44.0mgの表題化合物(収率:27%)を得た
C19H26N4O
質量(計算値)[326];(実測値)[M+H+]=327、[M+2/2]=164。
1H−NMR(CD3OD):1.83(3H,s);2.07〜2.11(6H,m);2.22(3H,s);2.62(2H,t,J=7.2Hz);3.27〜3.39(6H,m);7.22〜7.28(2H,m);7.32〜7.34(2H,m)。
N−[5−(4−シクロプロピルメトキシ−3−フルオロ−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イル]−4−ピロリジン−1−イル−ブチルアミド
a)3−フルオロ−4−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル
3−フルオロ−4−ヒドロキシ−安息香酸(5g、32.0mmol)をMeOH(50mL)に溶解し、触媒量の硫酸(1mL)を加えた。混合物を一晩還流させ、その後、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗製物をDCMに溶解し、飽和NaHCO3で塩基性pHとなるまで洗浄した。有機相を乾燥し、減圧下で蒸発させ、残渣をさらに精製せずに使用した(収率85%)
C8H7FO3
1H−NMR(dmso−d6):3.78(3H,s);7.00〜7.02(1H,m);7.61〜7.64(2H,m);10.89(1,br s)。
3−フルオロ−4−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル(1.02g、6.0mmol、1.0当量)をアセトン(14mL)に溶解し、NaI(0.45g、3.0mmol、0.5当量)およびK2CO3(1.66g、12.0mmol、2.0当量)を加え、混合物を室温で20分間撹拌した。(ブロモメチル)シクロプロパン(0.53mL、5.4mmol、0.9当量)を加え、混合物を2日間還流させた。溶媒を減圧下で濃縮し、NaOH(10%)を加え、それをDCM抽出し、乾燥させた
0.91gの表題生成物(収率69%)を回収し、さらに精製せずに使用した
C12H13FO3
1H−NMR(dmso−d6):0.34〜0.37(2H,m);0.57〜0.62(2H,m);1.22〜1.26(1H,m);3.82(3H,s);3.99(2H,d,J=6.8Hz);7.26(1H,t,J=8.4Hz);7.67〜7.77(2H,m)。
アミノピラゾール合成のための基本手順に従って、4−シクロプロピルメトキシ−3−フルオロ−安息香酸メチルエステルから生成物を調製した(経路A1の2)。0.84gの表題生成物を水から抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ(収率88%)、次のステップで直接使用した
C13H12FNO2。
アミノピラゾール合成(経路A2)のための基本手順に従って、生成物を調製した。粗生成物を、100%酢酸エチルからEtOAc−MeOH90:10の勾配溶離を伴うSiO2カラムによって精製した。表題生成物(576mg、65%収率)を得た
C13H14FN3O
質量(計算値)[247];(実測値)[M+H+]=248
LC Rt=2.19分、99%(10分法)
1H−NMR(CD3OD):0.33〜0.38(2H,m);0.59〜0.65(2H,m);1.22〜1.31(1H,m);2.90〜3.92(2H,m);7.02〜7.20(2H,m);7.34〜7.40(2H,m)。
ω−アミノ−アルカン酸(1H−ピラゾール−3−イル−5−アリール)−アミドの合成のための一般合成法に従って、アミノ酸経路によって、5−(4−シクロプロピルメトキシ−3−フルオロ−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イルアミン(123.5mg、0.5mmol、1.0当量)から開始して生成物を調製した。分取HPLC精製後、130mgの表題化合物をそのギ酸塩として回収した(67%収率)
C21H27N4O2F
質量(計算値)[386];(実測値)[M+H+]=387
LC Rt=2.01分、100%(10分法)
1H−NMR(HCOOH塩:dmso−d6):0.32〜0.36(2H,m);0.56〜0.61(2H,m);1.21〜1.28(1H,m);1.73〜1.84(5H,m);2.36(2H,t,J=7.2Hz);2.67〜2.77(6H,m);3.92(3H,d,J=7.2Hz);6.79(1H,s);7.18(1H,t,J=8.8Hz);7.45〜7.47(1H,m);7.55〜7.59(1H,m);8.19(1H,s);10.49(1H,s)。
N−[4−(4−ジフルオロメトキシ−フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−4−ピロリジン−1−イル−ブチルアミド
a)N−[4−(4−ジフルオロメトキシ−フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−アセトアミド
アセチルグアニジン(2.6g、25.7mmol、3.0当量)を、無水DMF(40mL)に溶解し、2−ブロモ−1−(4−ジフルオロメトキシ−フェニル)−エタノン(2.3g、8.5mmol、1.0当量)を加えた。混合物を窒素下で室温にて4日間撹拌した。DMFを乾燥させた。残渣を水で洗浄し、濾過し、乾燥させた。粗製物をメタノールから結晶化させ、1.2gの表題化合物(収率:53%)を得た
C12H11F2N3O2
1H−NMR(dmso−d6):3.40(3H,br s);7.10〜7.47(4H,m);7.82(2H,d,J=8.4Hz);11.32(1H,s);11.73(1H,br s)。
N−[4−(4−ジフルオロメトキシ−フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−アセトアミド(1.2g、4.5mmol、1.0当量)を水(30mL)およびメタノール(30mL)に溶解し、30滴の硫酸を加えた。反応物を2日間還流させ、次いで、混合物を乾燥させた。残渣を水で希釈し、NaOH(2N)でpHを8に調節し、生成物をDCMで抽出し、減圧下で濃縮し、1.0gの表題化合物(収率:99%)を得た
C10H9F2N3O
1H−NMR(dmso−d6):5.59(2H,br s);6.98〜7.35(4H,m);7.60〜7.62(2H,m)。
4−ピロリジン−1−イル−酪酸(386mg、2.0mmol、4.0当量)の1,2−ジクロロエタン(3mL)懸濁液に、N,N’−カルボニルジイミダゾール(300mg、1.8mmol、3.7当量)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(87μL、0.5mmol、1.0当量)を加え、アミノ酸が完全に活性化し、懸濁液が溶解するまで混合物を室温で1時間撹拌した。
C18H22N4O2F2
質量(計算値)[364];(実測値)[M+H+]=365、[M/2]=183。
1H−NMR(dmso−d6):1.74〜1.84(6H,m);2.38(2H,t,J=7.6Hz);2.70〜2.79(6H,m);6.99〜7.37(4H,m);7.71(2H,d,J=8.8Hz);8.23(1H,br s)。
N−[5−(5−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イル]−4−cis−2,6−ジメチル−ピペリジン−1−イル)−ブチルアミド
a)4−(2,6−ジメチル−ピペリジン−1−イル)−酪酸エチルエステル
cis−2,6−ジメチルピペリジン(6.9mL、51.3mmol、2.5当量)のトルエン(25mL)溶液に、エチル4−ブロモブチレート(2.9mL、20.5mmol、1当量)を加え、反応混合物を2日間還流させた。混合物を室温に冷却し、存在する白色固体を濾過し、エーテルで洗浄した。粗製物をHCl(1N)(8mL、1当量)で希釈し、次いで、EtOAcで洗浄し、NaOH(1N)(16mL、2当量)で処理し、酢酸エチルで抽出した。得られた表題生成物(1.51g、収率32%)を、次のステップでさらに精製せずに使用した
C13H25NO2
1H−NMR(CD3OD):0.99(6H,d,J=6.0Hz);1.07〜1.21(6H,m);1.45〜1.58(5H,m);2.20(2H,t,J=6.8Hz);2.30〜2.35(2H,m);2.53〜2.57(2H,m);4.02(2H,q,J=7.2Hz)。
4−(2,6−ジメチル−ピペリジン−1−イル)−酪酸エチルエステル(1.5g、6.7mmol)の水(5mL)およびMeOH(1mL)懸濁液に、NaOH(266mg、6.7mmol、1.0当量)を加え、混合物を還流させながら22時間加熱した。次いで、反応物を室温に冷却し、HCl(2N)で0℃にてpHを4に調節し、混合物を減圧下で濃縮した。残渣をEtOHで処理し、沈殿した塩化ナトリウムを濾過した。減圧下での溶媒の蒸発によって、950mgの表題化合物を白色固体(51%収率)として得た
C11H21NO2
1H−NMR(CD3OD):1.28〜1.34(6H,m);1.46〜1.74(5H,m);1.81〜1.91(4H,m);2.36〜2.40(2H,m);3.20〜3.27(3H,m)。
市販の5−(5−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イルアミン(111.8mg、0.5mmol、1.0当量)および4−(2,6−ジメチル−ピペリジン−1−イル)−酪酸(149.0mg、0.8mmol、1.5当量)から出発して、ω−アミノ−アルカン酸(1H−ピラゾール−3−イル−5−アリール)−アミドのワンポット合成のための一般合成法に従って調製した。
C21H29N4O2Cl
質量(計算値)[404];(実測値)[M+H+]=405
LC Rt=2.03分、100%(10分法)
1H−NMR(HCOOH塩:dmso−d6):1.12(6H,d,J=6.4Hz);1.27〜1.32(3H,m);1.57〜1.59(3H,m);1.68〜1.74(2H,m);2.27〜2.31(2H,m);2.72〜2.82(4H,m);3.87(3H,s);6.92(1H,s);7.14(1H,d,J=9.2Hz);7.33〜7.36(1H,m);7.70(1H,d,J=2.8Hz);8.26(1H,s);10.48(1H,br s)。
N−[5−(4−ジフルオロメトキシ−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イル]−4−((S)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−ブチルアミド
a)4−((S)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−酪酸エチルエステル
(S)−2−メチル−ピロリジン塩酸塩(0.8g、6.6mmol、1.1当量)を2−ブタノン(20mL)に溶解し、炭酸カリウム(1.7g、12.6mmol、2.1当量)を加えた。エチル4−ブロモブチレート(0.86mL、6.0mmol、1.0当量)を加え、反応混合物を2日間還流させた。混合物を室温に冷却し、存在する任意の固体を濾過し、エーテルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、1.20gの表題化合物(収率99%)を得て、それを次のステップでさらに精製せずに使用した。
1H−NMR(dmso−d6):0.95(3H,d,J=6.0Hz);1.13〜1.17(3H,m);1.20〜1.28(1H,m);1.59〜1.64(4H,m);1.77〜1.86(1H,m);1.90〜2.00(2H,m);2.10〜2.23(1H,m);2.25〜2.31(2H,m);2.62〜2.66(1H,m);2.96〜2.99(1H,m);3.98〜4.03(2H,m)。
ω−アミノ酸合成のための基本手順に従って生成物を調製した(経路C2)。減圧下で水を蒸発させることによって、1.1gの表題化合物(76%収率)をその塩酸塩として得た
C9H17NO2
1H−NMR(HCl塩:dmso−d6):1.22〜1.27(3H,m);1.62〜1.64(1H,m);2.03〜2.09(6H,m);2.19〜2.28(1H,m);2.47〜2.58(1H,m);2.86〜2.92(1H,m);3.15〜3.40(1H,m);3.69〜3.75(2H,m);7.25(1H,s)。
C19H24N4O2F2
質量(計算値)[378];(実測値)[M+H+]=379
LC Rt=1.64分、98%(10分法)
1H−NMR(HCOOH塩:dmso−d6):1.04(3H,d,J=6.0Hz);1.30〜1.37(1H,m);1.65〜1.89(5H,m);2.16〜2.26(2H,m);2.28〜2.40(2H,m);2.80〜2.82(1H,m);3.12〜3.17(2H,m);6.79(1H,s);7.07〜7.44(3H,m);7.73〜7.75(2H,m);8.18(1H,s);10.44(1H,br s)。
N−[5−(1H−インドール−3−イル)−2H−ピラゾール−3−イル]−4−ピペリジン−1−イル−ブチルアミド
a)3−(1H−インドール−3−イル)−3−オキソ−プロピオニトリル
フラスコ中で、シアノ酢酸(5.0g、58.8mmol、1.2当量)を無水酢酸(50mL)に溶解し、50℃で加熱した。インドール(5.8g、50.0mmol、1.0当量)を加え、反応物を80℃で5分間加熱した。白色の沈殿物が溶液から生じた。反応物を室温に冷却し、次いで濾過した。得られた固体(620.0mg、85%収率)を次のステップでさらに精製せずに使用した
C11H8N2O
1H−NMR(dmso−d6):4.48(2H,s);7.21〜7.24(2H,m);7.48〜7.50(1H,m);8.12〜8.14(1H,m);8.37(1H,d,J=3.2Hz);12.17(1H,s)。
3−(1H−インドール−3−イル)−3−オキソ−プロピオニトリル(6.4g、34.7mmol、1.0当量)の無水EtOH(40mL)溶液に、ヒドラジン一水和物(5.0mL、104.1mmol、3.0当量)を加え、反応物を還流させながら24時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。固体を濾過し、Et2O/EtOAc10/1で洗浄し、3.0gの表題生成物(収率74%)を得た
C11H10N4
質量(計算値)[198];(実測値)[M+H+]=199
LC Rt=0.98分、90%(5分法)
1H−NMR(dmso−d6):4.57(2H,bs);5.70(1H,s);7.00〜7.19(2H,m);7.33〜7.46(1H,m);7.59(1H,s);7.69〜7.90(1H,bs);11.11〜11.36(1H,bs);11.37〜11.77(1H,bs)。
4−ピペリジン−1−イル−酪酸(621.0mg、3.0mmol、1.5当量)の1,2−ジクロロエタン(6mL)懸濁液に、N,N’−カルボニルジイミダゾール(453.0mg、2.8mmol、1.4当量)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。1,2−ジクロロエタン(6mL)中の5−(1H−インドール−3−イル)−2H−ピラゾール−3−イルアミン(400.0mg、2.0mmol、1.0当量)を加えた。反応物を室温で2日間、次いで70℃で1日撹拌し、アシル基を環窒素から環外窒素へ完全に転位させた。次いで、反応物を室温に冷却し、混合物を飽和Na2CO3で洗浄し、減圧下で蒸発させた。粗製物を分取HPLCによって精製し、320.0mg(収率:41%)の表題化合物をギ酸塩として得た。
質量(計算値)[351];(実測値)[M+H+]=352。
1H−NMR(HCOOH塩:dmso−d6):1.37〜1.39(2H,m);1.50〜1.54(4H,m);1.72〜1.80(2H,m);2.30〜2.34(2H,m);2.40〜2.48(6H,m);6.78(1H,s);7.08〜7.17(2H,m);7.43(1H,d,J=7.6Hz);7.71(1H,d,J=2.8Hz);7.76(1H,d,J=7.6Hz);8.19(1H,s);10.39(1H,s);11.39(1H,s)。
N−[5−(4−イソプロポキシ−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イル]−4−ピペリジン−1−イル−ブチルアミド
a)4−イソプロポキシ−安息香酸メチルエステル
3.0gの4−イソプロポキシ−安息香酸(16.7mmol、1.0当量)をMeOH(20mL)に溶解し、触媒量の硫酸を加えた。混合物を還流させながら2日間加熱した。次いで、溶媒を蒸発させ、残渣をDCMに溶解し、10%NaOHで洗浄した。有機相を乾燥させ、蒸発させて、2.2gの表題生成物(収率67%)を得た
C11H14O3
1H−NMR(dmso−d6):1.25(6H,d,J=6.4Hz);3.77(3H,s);4.67〜4.70(1H,m);6.96〜6.98(2H,m);7.84〜7.87(2H,m)。
4−イソプロポキシ−安息香酸メチルエステル(2.2g、11.2mmol、1.0当量)の乾燥トルエン(15mL)溶液に、N2下NaH(鉱油中の50〜60%分散物、1.1g、22.4mmol、2.0当量)を加えた。混合物を80℃で加熱し、次いで、乾燥CH3CNを滴下した(2.8mL、56.0mmol、5.0当量)。反応物を18時間加熱し、次いで室温に冷却し、HCl(2N)で酸性化した。有機相を回収し、2.0gの粗製物を得て、それをさらに精製せずに環化のために使用した
C11H14O3。
アミノピラゾール合成(経路A2)のための基本手順に従って、3−(4−イソプロポキシ−フェニル)−3−オキソ−プロピオニトリルから生成物を調製した。溶媒を減圧下で除去し、水(10mL)を加え、表題生成物(1.0g、94%収率)が黄色の固体として沈殿し、次のステップでさらに精製せずに使用した
C12H15N3O
質量(計算値)[217];(実測値)[M+H+]=218
LC Rt=1.36分、95%(5分法)
1H−NMR(dmso−d6):1.24(6H,d,J=6.0Hz);4.57〜4.69(3H,br m);5.64(1H,s);6.89(2H,d,J=8.8Hz);7.51(2H,d,J=8.8Hz)。
ω−アミノ−アルカン酸(1H−ピラゾール−3−イル−5−アリール)−アミドの合成のための一般合成法に従って、アミノ酸経路によって、5−(4−イソプロポキシ−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イルアミン(86.0mg、0.4mmol、1.0当量)から開始して生成物を調製した。分取HPLCによって粗生成物を精製した。表題生成物(56.0mg、38%収率)をギ酸塩として得た。
質量(計算値)[370];(実測値)[M+H+]=371、[M+2/2]=165。
1H−NMR(HCOOH塩:dmso−d6):1.25(6H,d,J=6Hz);1.33〜1.41(2H,m);1.48〜1.53(4H,m);1.71〜1.77(2H,m);2.29(2H,t,J=7.2Hz);2.35(2H,t,J=7.2Hz);2.42〜2.47(4H,m);4.60〜4.66(1H,m);6.71(1H,s);6.94(2H,d,J=8.8Hz);7.58(2H,d,J=8.8Hz);8.17(1H,s);10.38(1H,s)。
N−[5−(1−エチル−1H−インドール−3−イル)−2H−ピラゾール−3−イル]−4−ピロリジン−1−イル−ブチルアミド
a)1−エチル−1H−インドール−3−カルボン酸メチルエステル
NaH(鉱油中の50〜60%分散物、548.0mg、11.4mmol、2.0当量)のTHF(20mL)懸濁液に、1H−インドール−3−カルボン酸メチルエステル(1.0g、5.7mmol、1.0当量)を加え、20分後ヨウ化エチル(507.0μL、6.3mmol、1.1当量)もまた加えた。反応物を70℃で1時間加熱した。混合物を0℃に冷却し、水(10mL)を注意深く加えた。AcOEtを加え、有機相を集め、濃縮し、未精製化合物を得て、それを100%シクロヘキサンからシクロヘキサン−EtOAc80:20の勾配溶離を伴うSiO2カラム(10g)で精製した。表題生成物(860mg、74%収率)を得た
C12H13NO2
1H−NMR(dmso−d6):1.36(3H,t,J=7.2Hz);3.77(3H,s);4.26(2H,q,J=7.2);7.16〜7.27(2H,m);7.55〜7.59(1H,m);7.97〜7.99(1H,m);8.15(1H,s)。
アミノピラゾール合成(経路A1の2)のための基本手順に従って、1−エチル−1H−インドール−3−カルボン酸メチルエステル(860.0mg、4.2mmol、1.0当量)から生成物を調製した。820.0mgの表題生成物(収率91%)を得て、次のステップに直接使用した
C13H12N2O。
アミノピラゾール合成(経路A2)のための基本手順に従って、3−(1−エチル−1H−インドール−3−イル)−3−オキソ−プロピオニトリル(820mg、3.87mmol、1.0当量)から開始して生成物を調製した。溶媒を減圧下で除去した。固体残留物をEtOHで洗浄し、表題生成物を得た(612mg、70%収率)
C13H14N4
質量(計算値)[226];(実測値)[M+H+]=227
LC Rt=1.30分、69%(5分法)。
ω−アミノ−アルカン酸(1H−ピラゾール−3−イル−5−アリール)−アミドの合成のための一般合成法に従って、アミノ酸経路によって、5−(1−エチル−1H−インドール−3−イル)−2H−ピラゾール−3−イルアミン(99.0mg、0.5mmol、1.0当量)および4−ピロリジン−1−イル−酪酸(118mg、0.75mmol)から開始して生成物を調製した。分取HPLCによって粗生成物を精製した。表題生成物(77.0mg、42%収率)をギ酸塩として得た
C21H27N5O
質量(計算値)[365];(実測値)[M+H+]=366
LC Rt=1.83分、99%(10分法)
1H−NMR(HCOOH塩:dmso−d6):1.38(3H,t,J=7.2Hz);1.71〜1.81(6H,m);2.34(2H,t J=7.2Hz);2.59〜2.65(6H,m);4.23(2H,q,J=7.2Hz);6.76(1H,s);7.11〜7.22(2H,m);7.53(1H,d,J=8.4Hz);7.75〜7.79(2H,m);8.19(1H,br s);10.40(1H,s)。
N−[5−(4−シクロプロピルメトキシ−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イル]−4−ピペリジン(pyperidin)−1−イル−ブチルアミド
a)4−シクロプロピルメトキシ−安息香酸メチルエステル
4−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル(2.0g、13.1mmol、1.2当量)をアセトン(20mL)に溶解し、NaI(0.97g、6.5mmol、0.5当量)およびK2CO3(3.0g、21.8mmol、2.0当量)を加え、混合物を室温で20分間撹拌した。(ブロモメチル)シクロプロパン(1.1mL、10.3mmol、1.0当量)を加え、反応物を2日間還流させた。溶媒を減圧下で濃縮し、NaOH(10%)を加え、生成物をDCMで抽出した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。表題生成物(1.23g、収率79%)を回収し、さらに精製せずに使用した。
質量(計算値)[206];(実測値)[M+H+]=207
LC Rt=2.38分、86%(5分法)
1H−NMR(dmso−d6):033〜0.34(2H,m);0.57〜0.59(2H,m);1.21〜1.25(1H,m);3.81(3H,s);3.89(2H,d,J=6.8Hz);7.02(2H,d,J=8.8Hz);7.88(2H,d,J=8.8Hz)。
4−シクロプロピルメトキシ−安息香酸メチルエステル(1.17g、5.9mmol、1.0当量)から、生成物を基本手順(経路A1の2)に従って調製した。反応物を室温に冷却し、形成された固体を濾過し、H2Oに溶解した。溶液をpH4に酸性化し、形成された固体を濾過し、1.2gの3−(4−シクロプロピルメトキシ−フェニル)−3−オキソ−プロピオニトリルを得て、それを次のステップで直接使用した。
C13H15N3O。
ω−アミノ−アルカン酸(1H−ピラゾール−3−イル−5−アリール)−アミドの合成のための一般合成法に従って、アミノ酸経路によって、5−(4−シクロプロピルメトキシ−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イルアミン(152.9mg、0.7mmol、1.0当量)および4−ピペリジン−1−イル−酪酸(168mg、1.0mmol、1.5当量)から開始して生成物を調製した。分取HPLCによって粗生成物を精製した。72.0mgの表題生成物(28%収率)をギ酸塩として得た。
質量(計算値)[382];(実測値)[M+H+]=383
LC Rt=1.99分、100%(10分法)
1H−NMR(HCOOH塩:dmso−d6):033〜0.34(2H,m);0.55〜0.59(2H,m);1.19〜1.25(1H,m);1.38〜1.40(2H,m);1.49〜1.54(4H,m);1.70〜1.77(2H,m);2.28〜2.41(8H,m);3.84(2H,d,J=6.8Hz);6.74(1H,s);6.97(2H,d,J=8.8Hz);7.60(2H,d,J=8.8Hz);8.19(1H,s);10.40(1H,s)。
4−アゼパン−1−イル−N−[5−(4−ジフルオロメトキシ−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イル]−ブチルアミド
a)4−アゼパン−1−イル−酪酸エチルエステル
アゼパン(10.2mL、102.0mmol、4.0当量)のトルエン(30mL)溶液に、エチル4−ブロモブチレート(3.8mL、26.0mmol、1.0当量)を加え、反応混合物を10時間還流させた。混合物を室温に冷却し、存在する固体を濾過し、エーテルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、アミノエステルを得て、それを次のステップでさらに精製せずに使用した
C12H23NO2。
ω−アミノ酸合成のための基本手順に従って生成物を調製した(経路C2)。減圧下で水を蒸発させることによって、3.8gの表題化合物(80%収率)をその塩酸塩として得た
C10H19NO2
質量(計算値)[185];(実測値)[M+H+]=186
LC Rt=0.26分、100%(5分法)
1H−NMR(HCl塩:dmso−d6):1.53〜1.66(4H,m);1.77〜1.91(6H,m);2.30(2H,t,J=7.2Hz);2.98〜3.09(4H,m);3.27〜3.30(2H,m);10.42(1H,br s)。
N2流下、1.3gの4−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル(8.3mmol、1.0当量)および1.5gのクロロジフルオロ酢酸ナトリウム(10.0mmol、1.2当量)を、二口丸底フラスコ中でDMF(25mL)に溶解した。炭酸カリウム(1.4g、10.0mmol、1.2当量)を加え、混合物を125℃で3.5時間加熱した。次いで、混合物を水で希釈し、DCMで抽出した。有機相を乾燥させ、蒸発させ、粗製物をSiカラム(溶離液:シクロエキサン/EtOAc80/20)で精製し、0.77gの生成物を得て(収率46%)、それを次のステップで直接使用した
C9H8F2O3。
アミノピラゾール合成のための基本手順に従って、872.0mg(4.3mmol、1.0当量)の4−ジフルオロメトキシ−安息香酸メチルエステルから生成物を調製した(経路A1の2)。818.5mgの表題生成物(収率90%)を次のステップで直接使用した
C10H7F2NO2。
アミノピラゾール合成(経路A2)のための基本手順に従って、生成物を調製した。粗生成物を、100%EtOAcからEtOAc−MeOH80:20の勾配溶離を伴うSiO2カラムによって精製した。表題生成物を得た(826mg、59%収率)
C10H9F2N3O
質量(計算値)[225];(実測値)[M+H+]=226
LC Rt=1.34分、100%(5分法)
1H−NMR(dmso−d6):4.82(2H,br s)、5.71(1H,s)、7.15(2H,d,J=8.4Hz)、7.22(1H,t,J=74.0Hz)、7.67(2H,d,J=8.8Hz);11.58(1H,br s)。
ω−アミノ−アルカン酸(1H−ピラゾール−3−イル−5−アリール)−アミドの合成のための一般合成法に従って、アミノ酸経路によって、5−(4−ジフルオロメトキシ−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イルアミン(149.0mg、0.7mmol、1.0当量)から開始して生成物を調製した。分取HPLC精製の後、90.0mgの表題化合物をそのギ酸塩として回収した(35%収率)
C20H26F2N4O2
質量(計算値)[392];(実測値)[M+H+]=393、[M+2/2]=197。
1H−NMR(HCOOH塩:dmso−d6):1.51〜1.60(8H,m);1.72〜1.76(2H,m);2.31(2H,t,J=7.6Hz);2.56(2H,t,J=7.2Hz);2.69(4H,t,J=5.2Hz);6.80(1H,s);7.08〜7.45(3H,m);7.73〜7.76(2H,m);8.21(1H,s);10.50(1H,br s)。
Trans(±)−2−ピペリジン−1−イルメチル−シクロプロパンカルボン酸(5−o−トリル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミド
a)Trans(±)−2−ピペリジン−1−イルメチル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
N2雰囲気下、エチル2−ホルミル−1−シクロプロパンカルボキシレート(3.0g、21.1mmol、1.2当量)およびピペリジン(1.5g、17.6mmol、1.0当量)をDCM(45mL)に溶解した。2時間後室温で、混合物を0℃で冷却し、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(5.6g、26.4mmol、1.5当量)を滴下した。混合物を室温で2.5時間撹拌し、次いで有機相を水性NaOHおよび水で洗浄し、3.3gの表題生成物を得た(収率89%)
C12H21NO2
1H−NMR(CDCl3):0.70〜0.75(1H,m);1.20〜1.38(4H,m);1.39〜1.43(3H,m);1.53〜1.61(5H,m);2.22〜2.27(1H,m);2.34〜2.43(5H,m);4.08〜4.17(2H,m)。
ω−アミノ酸合成のための基本手順に従って生成物を調製した(経路C2)。減圧下で水を蒸発させ、ジエチルエーテルで粉砕することによって、1.3gの表題化合物(33%収率)をクロリドレート塩(chloridrate salt)として得た
C10H17NO2
質量(計算値)[183];(実測値)[M+H+]=184
LC Rt=0.19分(5分法)
1H−NMR(HCl塩:dmso−d6):0.96〜1.01(1H,m)、1.06〜1.11(1H,m)、1.27〜1.41(1H,m)、1.62〜1.85(7H,m)、2.82〜3.06(4H,m)、3.36〜3.37(2H,m)、10.88(1H,bs)、12.38(1H,bs)。
ω−アミノ−アルカン酸(1H−ピラゾール−3−イル−5−アリール)−アミドの合成のための一般合成法に従って、アミノ酸経路によって、市販の5−o−トリル−2H−ピラゾール−3−イルアミン(152.0mg、0.9mmol、1.0当量)から開始して生成物を調製した。分取HPLCおよび100%CH3CNからCH3CN/MeOH中のNH3(2N)80:20の勾配溶離を伴うSiO2カラムによって粗生成物を精製した。表題生成物を得た(18mg、6%収率)
C20H26N4O
質量(計算値)[338];(実測値)[M+H+]=339、[M+2/2]=170。
1H−NMR(dmso−d6):0.62(1H,br s);0.94〜0.97(1H,m);1.27〜1.37(3H,m);1.44〜1.49(4H,m);1.65〜1.68(1H,m);2.08〜2.13(1H,m);2.30〜2.35(8H,m);6.62(1H,s);7.24〜7.27(3H,m);7.38(1H,d,J=6.0Hz);10.64(1H,s);12.45(1H,s)。
Trans(±)−2−ピペリジン−1−イルメチル−シクロプロパンカルボン酸[5−(2−ジフルオロメトキシ−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イル]−アミド
a)2−ジフルオロメトキシ−安息香酸メチルエステル
2.0gの2−ジフルオロメトキシ−安息香酸(10.6mmol、1.0当量)をMeOH(15mL)に溶解し、触媒量の硫酸を加えた。混合物を還流させながら一晩加熱した。次いで、溶媒を蒸発させ、残渣をDCMに溶解し、飽和NaHCO3で洗浄した。有機相を乾燥し、蒸発させ、1.9gの表題生成物(収率87%)を得た
C9H8F2O3
1H−NMR(dmso−d6):3.82(3H,s);6.99〜7.40(2H,m);7.31(1H,d,J=8.4Hz);7.63〜7.67(1H,m);7.82〜7.84(1H,m)。
アミノピラゾール合成のための基本手順に従って、1.5g(7.4mmol、1.0当量)の2−ジフルオロメトキシ−安息香酸メチルエステル(経路A1の2)から生成物を調製した。粗生成物を次のステップで直接使用した
C10H7F2NO2。
アミノピラゾール合成(経路A2)のための基本手順に従って、生成物を調製した。粗生成物を、100%EtOAcからEtOAc−MeOH90:10の勾配溶離を伴うSiO2カラムによって精製した。表題生成物(1.3g、76%収率)を得た
C10H9F2N3O
1H−NMR(dmso−d6):4.82(2H,bs)、5.79(1H,s)、7.00〜7.37(4H,m)、7.79(1H,d)、11.74(1H,bs)。
ω−アミノ−アルカン酸(1H−ピラゾール−3−イル−5−アリール)−アミドの合成のための一般合成法に従って、アミノ酸経路によって、trans(±)−2−ピペリジン−1−イルメチル−シクロプロパンカルボン酸(99.1mg、0.6mmol、1.3当量)および5−(2−ジフルオロメトキシ−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イルアミン(125.7mg、0.4mmol、1.0当量)から開始して生成物を調製した。粗生成物を、100%DCMからDCM−MeOH中のNH3(2N)80:20の勾配溶離を伴うSiO2カラムによって精製した。表題生成物(39.9mg、23%収率)を得た。
質量(計算値)[390];(実測値)[M+H+]=391
LC Rt=1.68分、100%(10分法)
1H−NMR(dmso−d6):0.62〜0.65(1H,m);0.96〜1.00(1H,m);1.21〜1.69(7H,br m);2.13(1H,br s);2.30〜2.49(3H,m);3.29〜3.31(3H,m);6.91〜7.42(5H,m);7.72(1H,d,J=7.2Hz);10.67(1H,s);12.68(1H,s)。
N−[5−(4−クロロ−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イル]−2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−ブチルアミド
ω−アミノ−アルカン酸(1H−ピラゾール−3−イル−5−アリール)−アミドの合成のための一般合成法に従って、5−(4−クロロ−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イル−アミン(58.0mg、0.3mmol、1.0当量)および2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−酪酸(77.0mg、0.45mmol、1.5当量)から出発してアミノ酸経路によって生成物を調製した。分取HPLCでの精製後、21.1mgの表題化合物をギ酸塩として回収した(18%収率)
C18H23ClN4O
質量(計算値)[346];(実測値)[M+H+]=347、[M+2/2]=174
LC Rt=1.84分、100%(10分法)
1H−NMR(HCOOH塩:dmso−d6):1.07(3H,d,J=6.8Hz);1.47〜1.52(1H,m);1.64〜1.67(4H,m);1.74〜1.79(1H,m);2.38〜2.58(4H,m);3.79(3H,s);6.87〜6.90(1H,m);7.25〜7.27(2H,m);7.33(1H,t,J=8.4Hz);10.42(1H,br s)。
5−(4−アセチル−[1,4]ジアゼパン−1−イル)−2−メチル−ペンタン酸[5−(4−メトキシ−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イル]−アミド
a)5−アミノ−3−(4−メトキシ−フェニル)−ピラゾール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
DCM(3mL)中のジ−tert−ブチルジカーボネート(605.0mg、2.8mmol、1.0当量)を、5−アミノ−3−(4−メトキシ−フェニル)−ピラゾール(500.0mg、2.7mmol、1.0当量)、DCM(20mL)およびKOH4.5Mの水溶液(4.7mL、21.1mmol、8当量)の勢いよく撹拌した混合物に加えた。混合物を室温で20時間撹拌した。有機層を集め、水/ブライン1/1溶液で洗浄した。溶媒の蒸発によって粗生成物が生じ、SiO2カラム(溶出DCM)によって精製し、表題生成物(720mg、収率94%)を得た
C15H19N3O3
質量(計算値)[289];(実測値)[M+H+]=290
LC Rt=1.43分、100%(3分法)
1H−NMR(dmso−d6):1.58(9H,s);3.78(3H,s);5.69(1H,s);6.36(2H,s);6.96(2H,br d,J=8.8Hz);7.68(2H,br d,J=8.8Hz)。
鉱油中の60%のNaH(1.63g、40.8mmol、1.3当量)をヘキサンで3度洗浄し、次いで乾燥させた。乾燥THF(30mL)を加えた後、懸濁液を0℃に冷却した。メチルマロン酸ジメチル(4.7g、32.3mmol、1.0当量)をゆっくりと注意深く加え、ガス発生を観察した。混合物を15分間撹拌し、続いて1,3−ジブロモプロパン(24g、119.0mmol、3.7当量)を一度に加えた。混合物を室温にし、次いでさらに16時間撹拌した。NaOH(1.0M)溶液を加え、粗製物を酢酸エチルで抽出した。有機層を集め、乾燥させ、得られた油をSiO2カラム(溶出:シクロヘキサン、続いてEtOAc)によって精製した。表題生成物(6.6g、76%収率)を得た
C9H15BrO4
1H−NMR(dmso−d6):1.32(3H,s);1.67〜1.72(2H,m);1.861〜1.90(2H,m);3.51(2H,t,J=6.4Hz);3.64(6H,s)。
48%HBr水溶液(10mL、88.4mmol)を、室温で2−(3−ブロモ−プロピル)−2−メチル−マロン酸ジメチルエステル(1.80g、6.74mmol)に加え、混合物を撹拌し、120℃で24時間加熱した。室温に冷却した後に、NaOH溶液を加えpH3にし、混合物DCM:MeOH95:5を使用して生成物を抽出した。得られた粗製物(0.81g、62%収率)は、さらに精製せずに使用するのに十分に清浄であった
C6H11BrO2
1H−NMR(dmso−d6):1.05(3H,d,J=7.2Hz);1.41〜1.50(1H,m);1.61〜1.70(2H,m);1.75〜1.83(2H,m);2.31〜2.40(1H,m);3.52(2H,dd,J=6.8Hz,6.4Hz)。
塩化オキサリル(250.0μL、3.0mmol、1.5当量)を、5−ブロモ−2−メチル−ペンタン酸(390.0mg、2.0mmol、1.0当量)DCM(1mL)溶液に室温でゆっくり加え、混合物を窒素下で2時間撹拌した。溶媒および過剰な塩化オキサリルの蒸発によって、残渣を得て、それをDCM(1mL)に溶解し、5−アミノ−3−(4−メトキシ−フェニル)−ピラゾール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(656.0mg、2.3mmol、1.15当量)およびトリエチルアミン(0.28mL、2.0mmol、1.0当量)のDCM(1mL)溶液に滴下した。混合物を室温で48時間撹拌し、その後飽和NaHCO3溶液を加え、有機層を集め、乾燥させた。SiO2カラム(10:0〜1:1のシクロヘキサン−DCMの溶出)によって粗製物を精製し、表題化合物(237.0mg、収率25%)を得た。
質量(計算値)[466];(実測値)[M+H+]=467
LC Rt=1.83分、92%(3分法)
1H−NMR(dmso−d6):1.14(3H,d,J=6.8Hz);1.62(9H,s);1.72〜1.86(4H,m);2.63〜2.70(1H,m);3.55(2H,dd,J=6.8Hz,6.4Hz);3.78(3H,s);7.01(2H,br d,J=8.8Hz);7.07(1H,s);7.79(2H,br d,J=8.8Hz);10.09(1H,s)。
5−(5−ブロモ−2−メチル−ペンタノイルアミノ)−3−(4−メトキシ−フェニル)−ピラゾール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(280.0mg、0.6mmol、1.0当量)をDCM(3mL)に溶解した。トリエチルアミン(80μL、0.6mmol、1.0当量)および1−[1,4]−ジアゼパン−1−イル−エタノン(158μL、170.0mg、1.2mmol、2.0当量)を加え、混合物を室温で24時間、次いで50℃で16時間撹拌した。NaHCO3飽和溶液を加え、有機層を分離し、集めた。溶媒の蒸発によって粗生成物を得て、SiO2カラム(溶出、DCM、DCM:MeOH99:1〜96:4)を使用して精製し、表題生成物(181.3mg、収率54%)を得た。
質量(計算値)[527];(実測値)[M+H+]=528
LC Rt=1.63分、100%(5分法)
1H−NMR(dmso−d6):1.13(3H,d,J=6.4Hz);1.33〜1.50(4H,m);1.62(9H,s);1.65〜1.81(2H,m);1.96(3H,s);2.34〜2.44(1H,m);2.52〜2.67(3H,m);2.98〜3.13(3H,m);3.40〜3.46(4H,m);3.80(3H,s);7.01(2H,br d,J=8.8Hz);7.06(1H,s);7.79(2H,br d,J=8.8Hz);10.07(1H,s)。
5−[5−(4−アセチル−[1,4]ジアゼパン−1−イル)−2−メチル−ペンタノイルアミノ]−3−(4−メトキシ−フェニル)−ピラゾール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(181.0mg、0.34mmol、1.0当量)をDCM(3mL)に溶解し、ジオキサン(0.16mL、0.64mmol、1.9当量)中のHCl(4.0M)を室温で加えた。3時間後さらなる1.9当量のHClを加え、混合物をさらに3時間撹拌した。NaHCO3飽和溶液を加え、有機層を集め、乾燥させた。溶媒の蒸発によって、表題生成物(120mg;収率82%)を得た。
質量(計算値)[427];(実測値)[M+H+]=428
LC Rt=1.58分、100%(10分法)
1H−NMR(dmso−d6):1.05(3H,d,J=6.4Hz);1.26〜1.40(3H,m);1.50〜1.57(1H,m);1.62〜1.68(1H,m);1.70〜1.76(1H,m);1.96(3H,s);2.36〜2.42(2H,m);2.53〜2.50(2H,m);2.59〜2.62(1H,m);3.31〜3.34(2H,m);3.37〜3.47(4H,m);3.78(3H,s);6.80(1H,s);7.00(2H,br d,J=8.8Hz);7.63(2H,br d,J=8.8Hz);10.30(1H,s);12.6(1H,s)。
5−(4−アセチル−[1,4]ジアゼパン−1−イル)−2−メチル−ペンタン酸[5−(4−クロロ−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イル]−アミド
a)5−アミノ−3−(4−クロロ−フェニル)−ピラゾール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
5−アミノ−3−(4−クロロ−フェニル)−ピラゾール(2.8g、14.5mmol、1.0当量)のDCM(30mL)溶液に、水酸化カリウム(27mLの4.5M溶液)およびジ−tert−ブチルジカーボネート(3.5g、16.0mmol、1.1当量)を順に加えた。LC−MS分析によって完全な変換が観察されるまで、混合物を室温で撹拌した。有機層を水からの抽出によって回収し、減圧下で乾燥させた。固体をMeOHで洗浄し、濾過し、3.6gの白色固体(収率85%)を得た
C14H16ClN3O2
1H−NMR(dmso−d6):1.68(9H,br s);5.34(2H,br s);7.25〜7.27(1H,m);7.35(2H,d,J=8.4Hz);7.74(2H,d,J=8.4Hz)。
5−ブロモ−2−メチル−ペンタン酸(1.79g、9.2mmol、1当量)の無水DCM(8mL)溶液に、塩化オキサリル(1.0mL、12.0mmol、1.3当量)を滴下し、混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒および過剰な塩化オキサリルの蒸発後、残渣を無水DCM(8mL)に溶解し、5−アミノ−3−(4−クロロ−フェニル)−ピラゾール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(2.7g、9.2mmol、1.0当量)およびトリエチルアミン(1.7mL、12mmol、1.3当量)の溶液を0℃で滴下した。混合物を室温にし、室温で24時間撹拌し、その後さらなる0.5当量の活性化した5−ブロモ−2−メチル−ペンタン酸を加えた。HCl(1M)を加えた。粗製物をDCMで抽出し、SiO2カラム(溶離液DCM)によって精製し、3.3g(収率97%)の表題生成物を得た
C20H25BrClN3O3
質量(計算値)[370];(実測値)[M+H+]=370/372
LC Rt=2.33、95%(5分法)。
1−[1,4]ジアゼパン−1−イル−エタノン(1.4mL、10.8mmol、1.2当量)を、5−(5−ブロモ−2−メチル−ペンタノイルアミノ)−3−(4−クロロ−フェニル)−ピラゾール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(3.3g、9.0mmol、1.0当量)およびトリエチルアミン(1.25mL、9.0mmol、1.0当量)の2−ブタノン(15mL)溶液に加え、混合物を還流させながら48時間撹拌した。溶媒除去後、DCM(5mL)およびTFA(3mL)を加え、混合物を室温で3時間撹拌した。DCMおよびTFAを減圧下で蒸発させ、粗製物を飽和Na2CO3の溶液で処理し、EtOAcで抽出した。粗製物を、SiO2カラム(100%DCMからDCM−MeOH中のNH3(2N)92:8の勾配溶離)によって精製した。
C22H30ClN5O2
質量(計算値)[431];(実測値)[M+H+]=432
LC Rt=1.80分、90%(10分法)
1H−NMR(CDCl3):1.14〜1.21(3H,d,J=6.58Hz);1.36〜1.53(1H,m);1.53〜2.0(6H,m);2.1(3H,s);2.48〜3.07(6H,m);3.39〜3.77(4H,m);6.93(1H,s);7.49(2H,d,J=8.0Hz);7.71(2H,d,J=8.0Hz);10.40(1H,s);12.87(1H,s)。
4−ピロリジン−1−イル−ペンタン酸[5−(4−クロロ−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イル]−アミド
a)4−ピロリジン−1−イル−ペンタン酸メチルエステル
ピロリジン(3mL、36mmol、1.2当量)をDCM(50mL)に溶解し、レブリン酸メチル(4mL、30mmol、1.0当量)を加えた。溶液を室温で1時間撹拌し、次いでNa(OAc)3BH(7.6g、36.0mmol、1.2当量)を加えた。混合物を室温で16時間撹拌し、次いでブラインを加え、粗製物をDCMで抽出し、乾燥させた。2.0gの表題生成物を得た(34%収率)
C10H19NO2
1H−NMR(CDCl3):1.04(3H,d,J=6.4Hz);1.67〜1.90(6H,m);2.26〜2.43(3H,m);2.51〜2.54(4H,m);3.64(3H,s)。
4−ピロリジン−1−イル−ペンタン酸メチルエステル(2.0g、10.0mmol)の水(20mL)懸濁液に、NaOH(0.8g、20.0mmol、2.0当量)を加え、混合物を還流させながら10時間加熱した。次いで、反応物を室温に冷却し、HCl(37%)でpHを3に調節し、混合物を減圧下で濃縮した。残渣をEtOHで処理し、沈殿した塩化ナトリウムを濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させ、1.7gの表題化合物を白色固体(99%収率)として得た
C9H17NO2
1H−NMR(dmso−d6):1.22(3H,d,J=6.4Hz);1.64〜1.74(1H,m);1.81〜1.96(4H,m);1.97〜2.07(1H,m);2.23〜2.30(1H,m);2.36〜2.44(1H,m);2.97〜3.02(2H,m);3.20〜3.26(1H,m);3.35〜3.46(2H,m);10.80(1H,s)。
ω−アミノ−アルカン酸(1H−ピラゾール−3−イル−5−アリール)−アミドの合成のための一般合成法に従って、アミノ酸経路によって、5−(4−クロロ−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イルアミン(97.0mg、0.5mmol、1.0当量)および4−ピロリジン−1−イル−ペンタン酸(128.0mg、0.7mmol、1.5当量)から開始して生成物を調製した。反応物を室温で16時間、次いで50℃で8時間撹拌し、環外窒素アシル化異性体を完全に形成させた。分取HPLCによる精製後、150.3mgの表題化合物をギ酸塩(87%収率)として回収した。
質量(計算値)[346];(実測値)[M+H+]=347
LC Rt=1.69分、100%(10分法)
1H−NMR(ギ酸塩:dmso−d6):1.11(3H,d,J=6.4Hz);1.63〜1.80(5H,m);1.90〜1.99(1H,s);2.29〜2.42(2H,m);2.80〜2.86(5H,m);6.82(1H,s);7.46〜7.49(2H,m);7.70〜7.73(2H,m);8.19(1H,s);10.55(1H,br s)。
表3は、表の最後の欄に示される方法によって調製し、例1〜37の合成について実験手順において詳細を議論した、選択した合成化合物を示す。化合物がHCl塩として示されている場合、塩は、メタノール中の遊離塩基の溶解、エーテル中の1当量のHCl(1M)の添加、続いて溶媒の蒸発によって形成された。化合物がHCOOH(ギ酸)塩として示されている場合、化合物は分取HPLCによって精製した。
α7ニコチン性アセチルコリン受容体のクローニングおよび安定的な組換えα7nAChR発現細胞系の産生
α7ニコチン性アセチルコリン受容体をコードする完全長cDNAを、標準的な分子生物学技術を使用してラット脳cDNAライブラリーからクローン化した。次いで、ラットGH4C1細胞をラット受容体でトランスフェクトし、クローン化し、FLIPRアッセイを用いて機能的α7ニコチン性受容体発現を分析し、細胞内のカルシウム濃度の変化を測定した。アゴニスト(ニコチン)使用によってカルシウムによって仲介される最も高い蛍光シグナルを示す細胞クローンをさらにサブクローン化し、続いてテキサスレッドで標識したα−ブンガロトキシン(BgTX)で染色し、共焦点顕微鏡観察を使用してα7ニコチン性アセチルコリン受容体発現の程度および均一性を分析した。次いで、3種の細胞系を増殖させ、化合物スクリーニングのためにそれを引き続いて使用する前に1つを薬理学的に特性決定した(下記の表4を参照されたい)。
安定的な組換えGH4C1細胞系を用いるロバストな機能的FLIPRアッセイ(Z’=0.68)を開発し、α7ニコチン性アセチルコリン受容体をスクリーニングした。FLIPRシステムは、Ca2+感受性蛍光色素(Fluo4など)を使用して、生細胞中のリアルタイムのCa2+濃度変化の測定を可能にする。この装置は、GH4C1細胞中で安定的に発現しているα7nAChRチャネルのためのアゴニストおよびアンタゴニストのスクリーニングを可能にする。
ラット−α7−nAChR(上記を参照されたい)を安定的にトランスフェクトされたGH4C1細胞を使用した。これらの細胞は、粘着性が乏しく、したがってポリ−D−リシンによるフラスコおよびプレートの前処理を行った。細胞を、30mlの培地を充填した150cm2のT−フラスコ中で37℃および5%CO2下増殖させた。
S字状の濃度−反応(可変スロープ)式を用いるIDBS XLfit4.1ソフトウェアパッケージを使用して、EC50およびIC50値を計算した。
Y=Bottom+((Top−Bottom)/(1+((EC50/X)^HillSlope))
アッセイ検証
機能的FLIPRアッセイを、α7nAChRアゴニストであるニコチン、シチシン、DMPP、エピバチジン、コリンおよびアセチルコリンによって検証した。濃度反応曲線を、0.001〜30マイクロMの濃度範囲で得た。このように得られたEC50値を表2に一覧表示し、アゴニストの得られた順番は、公表されたデータと一致する(Quikら、1997、Mol.Pharmacol.、51、499〜506)。
α1(筋肉)およびα3(神経節)nACh受容体ならびに構造的に関連のある5−HT3受容体に対する化合物の選択性を試験するために、機能的FLIPRアッセイを開発した。横紋筋肉腫由来のTE671細胞系中に固有に発現しているα1受容体での活性を決定するために、膜電位感受性色素を用いたアッセイを使用し、一方α3の選択性は、固有のSH−SY5Y細胞系を使用したカルシウムモニタリングアッセイによって決定した。5−HT3受容体に対する選択性を試験するために、HEK293細胞中にヒト5−HT3A受容体を発現している組換え細胞系を構築し、カルシウムモニタリングFLIPRアッセイを用いた。
α7nAChRを発現している安定的な組換えGH4C1細胞系を用いた機能的FLIPR一次スクリーニングアッセイを使用して、化合物を試験した。同定されたヒットを、濃度反応曲線を作成することによってさらに検証した。機能的FLIPRスクリーニングアッセイにおいて測定すると、例1〜372からの化合物の効力は、10nM〜10マイクロMの範囲であることが見出され、大部分は100nM〜5マイクロMの範囲の効力を示した。
Claims (17)
- 式(I)
[式中、
Tは、オキソ基を任意選択で担持し、かつ1個または複数のハロゲン;ヒドロキシ基;(C1〜C5)アルキル、アルコキシ、フルオロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキリデン、フルオロアルキリデン基;(C3〜C6)シクロアルカン−1,1−ジイル、オキサシクロアルカン−1,1−ジイル基;(C3〜C6)シクロアルカン−1,2−ジイル、オキサシクロアルカン−1,2−ジイル基で任意選択で置換されている(C3〜C5)アルカン−α,ω−ジイルまたはアルケン−α,ω−ジイルであり(1,2−ジイル基の結合はT鎖と縮合環を形成し、ただしTがオキソ基を担持する場合、これはアミド結合の一部ではない)、
Zは、CH2、N、O、S、S(=O)、またはS(=O)2であり、
qおよびq’は、互いに独立に1〜4の整数であり、
pは、0、1、または2であり、
R’は、互いに独立に、p=2について、モノ−またはジ−[直鎖状、分岐状または環状(C1〜C6)アルキル]アミノカルボニル;直鎖状、分岐状または環状(C1〜C6)アルキル、アルコキシ、アシルからなる群から選択され、
Qは、式
R’’は、C1〜C3アルキルであり、
jは、0または1であり、
Rは、5員から10員の芳香族または芳香族複素環であり、
mは、0、1、2、または3であり、
Yは、互いに独立に、mが1を超える場合、ハロゲン;ヒドロキシ;メルカプト;シアノ;ニトロ;アミノ;直鎖状、分岐状または環状(C1〜C6)アルキル、トリハロアルキル、ジまたはトリハロアルコキシ、アルコキシ、またはアルキルカルボニル;(C3〜C6)シクロアルキル−(C1〜C6)アルコキシ;(C3〜C6)シクロアルキル−(C1〜C6)アルキル;直鎖状、分岐状または環状(C1〜C6)アルキルカルボニルアミノ;モノ−またはジ−、直鎖状、分岐状または環状(C1〜C6)アルキルアミノカルボニル;カルバモイル;直鎖状、分岐状または環状(C1〜C6)アルキルスルホニルアミノ;直鎖状、分岐状または環状(C1〜C6)アルキルスルホニル;モノ−またはジ−、直鎖状、分岐状または環状(C1〜C6)アルキルスルファモイル;直鎖状、分岐状または環状(C1〜C6)アルコキシ−(C1〜C6)アルキルを表し、あるいは、m=2である場合、2つのY置換基は、それらが結合しているR基の原子と一緒になって環を形成する場合がある]、
その塩、異性体、ジアステレオマー、ラセミ混合物および同位体組成物。 - 薬学的に許容される担体または賦形剤と共に請求項1から12に記載の化合物を含有する医薬組成物。
- 神経、神経変性、精神、認識力、免疫、炎症性、代謝、中毒、侵害性、および性的障害の治療のための薬剤の調製のための、請求項1から12に記載の化合物の使用。
- 老人性認知症、注意欠陥障害、アルツハイマー病および統合失調症の治療のための、請求項14に記載の使用。
- それを必要とする対象に有効量の請求項1から12に記載の化合物を投与することを含む、α7nAChRが関与する疾患、状態または機能障害の予防または治療方法。
- 老人性認知症、注意欠陥障害、アルツハイマー病および統合失調症の予防または治療のための、請求項16に記載の方法。
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US88062907P | 2007-01-16 | 2007-01-16 | |
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