JP2010514837A - グルタミン酸作動性シナプス反応を強化するための３−置換−［１，２，３］ベンゾトリアジノン化合物 - Google Patents

グルタミン酸作動性シナプス反応を強化するための３−置換−［１，２，３］ベンゾトリアジノン化合物 Download PDF

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Abstract

本発明は、高次挙動に関与する脳ネットワークにおけるシナプスで機能する受容体の強化を含む、脳の不全の防止及び治療に関する。これらの脳ネットワークは、パーキンソン病、統合失調症、及び情動障害などの障害において提唱されているように、様々な認知症、及び異なる脳領域間のニューロン活動の不均衡において観察されるような、記憶障害に関連した認知能力にかかわる。特定の態様としては、本発明は、こうした状態の治療に有用な化合物、及びこうした治療のためのこれらの化合物の使用方法に関する。

Description

本発明は、脳の機能不全の予防及び治療に使用するための化合物、薬剤組成物、及び方法に関し、高次挙動に関与する脳ネットワークにおいてシナプスで機能する受容体の強化を含む。この脳ネットワークは、認知能力と関係し、老化及び様々な認知症、異なる脳領域間でのニューロン活動の不均衡において観察されるような、パーキンソン病、統合失調症、注意欠陥及び情動障害又は気分障害のような障害並びに神経栄養因子の不足が関係する障害において提唱されるような、記憶障害に関わる。特定の態様においては、本発明は、こうした状態の治療に有用な化合物、及びこうした治療のためのこれらの化合物の使用方法に関する。
（関連出願）
この出願は、米国仮出願６０／８７８，６２６（２００７年１月３日出願）の優先権の利益を主張し、その全内容は、参照によって本明細書に含まれる。
哺乳類の前脳における多くの部位のシナプスでのグルタミン酸塩の放出は、２つの種類のシナプス後のイオンチャネル型受容体を刺激する。これらの種類は、通常、ＡＭＰＡ／キスカル酸受容体及びＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体と呼ばれる。ＡＭＰＡ／キスカル酸受容体は、電圧非依存高速興奮性シナプス後電流（高速ＥＰＳＣ）を媒介し、一方、ＮＭＤＡ受容体は、電圧依存低速興奮性電流を発生させる。海馬又は皮質の薄片で行われる研究は、高速ＥＰＳＣを媒介するＡＭＰＡ受容体が、一般にほとんどのグルタミン酸作動性シナプスにおいて、はるかに有力な要素であることを示している。
ＡＭＰＡ受容体は、脳全体にわたって均一に分布するのではなく、むしろ主として終脳及び小脳に限定される。非特許文献１において報告されるように、これらの受容体は、新皮質の表層、海馬の主要な各シナプスゾーン及び線条体の複合体において、高濃度であることが分かっている。動物及び人間における研究は、これらの構造が複雑な知覚運動過程を体系化して、高次挙動のための基礎を提供することを示している。したがって、ＡＭＰＡ受容体は、認知活動する主体に関与する脳ネットワークにおいて、伝達を媒介する。
上で述べられた理由から、ＡＭＰＡ受容体の機能を調節して強化する薬剤は、認知及び知的能力のために重要な利益を有し得る。こうした薬剤は、記憶の符号化も容易にしなければならない。非特許文献２によって報告されるような実験的研究は、ＡＭＰＡ受容体媒介シナプス反応の規模の上昇が、長期増強（ＬＴＰ）の誘導を強化することを示している。ＬＴＰは、学習の間に脳で起こることが知られているある種の反復的な生理学的活性に続く、シナプス接合の強度の安定した増大である。
グルタミン酸塩受容体のＡＭＰＡ形態の機能を強化する化合物は、多くの実例で測定されるように、齧歯動物及び人間におけるＬＴＰの誘導及び学習作業の習得を促進する。例えば、非特許文献３〜１５及び特許文献１を参照。ＬＴＰが記憶の基礎であることを示す多数の証拠がある。例えば、ＬＴＰを妨げる化合物は、動物において記憶形成を妨げる。また、非特許文献１６によって報告されるように、人間において学習を崩壊させる特定の薬剤は、ＬＴＰの安定化に反対に作用する。単純な作業を学ぶことは、高周波刺激によって生成されたＬＴＰを遮断する海馬においてＬＴＰを誘発し（非特許文献１７）、ＬＴＰを維持する作用が空間記憶を持続する（非特許文献１８）。学習の分野において非常に重要なのは、ポジティブＡＭＰＡ型グルタミン酸塩受容体の調節因子による生体治療が、中年動物における基底樹状突起のＬＴＰの安定を復元させることの発見である（非特許文献１９）。
興奮性シナプス伝達は、特定の脳領域内で神経栄養因子が上昇する主要な経路を与える。このように、調整因子によるＡＭＰＡ受容体機能の増強は、ニューロトロフィン、特に脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）のレベルを上昇させることが分かった。例えば、非特許文献２０、特許文献２、非特許文献２１及び非特許文献２２を参照。他の研究は、ＢＤＮＦレベルを、いくつかの神経障害、例えばパーキンソン病、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、自閉症、脆弱Ｘ症候群、及びレット症候群（ＲＴＴ）と結びつけた。例えば、非特許文献２３〜２６を参照。したがって、ＡＭＰＡ受容体増強剤は、これらの神経疾患及びグルタミン酸作動性の不均衡又は神経栄養因子の不足の結果である他の神経疾患にとって、有用であると考えられる。
ＡＭＰＡ受容体の機能を上昇させる化合物の試作品が、非特許文献２７に記載された。これらの著者は、向知性薬剤アニラセタム（Ｎ−アニソイル−２−ピロリジノン）が、γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）、カイニン酸（ＫＡ）、又はＮＭＤＡ受容体による反応に影響を及ぼすことなく、アフリカツメガエル卵母細胞で発現される脳ＡＭＰＡ受容体によって媒介される電流を上昇させることを見出した。海馬の薄片へのアニラセタムの注入は、静止膜特性を変えることなく高速シナプス電位の大きさを実質的に増やすことも示された。その後、アニラセタムが、海馬のいくつかの部位でシナプス反応を強化すること、及びそれがＮＭＤＡ受容体の媒介能力に影響を及ぼさないことが確認された（非特許文献２８及び非特許文献２９）。
アニラセタムは、極めて速やかな発現及びウォッシュアウト（washout）を有することが分かっている。そして、明らかな持続的影響がなく繰り返し用いることができる。これらは行動に関連した薬剤にとって望ましい特徴である。しかし、アニラセタムは、いくつかの欠点を示す。アニラセタムの末梢投与は、簡単に脳受容体には影響しない。薬剤は、高濃度（およそ１０００μＭ）でのみ働き、薬剤の約８０％が、人間では末梢投与後にアニソイル−ＧＡＢＡに変わる（非特許文献３０）。代謝物質であるアニソイル−ＧＡＢＡは、アニラセタムよりシナプス活性が少ないことが分かっている。これらの問題に加えて、アニラセタムは、脳における多くの他の神経伝達物質及び標的酵素に推定される効果を及ぼし、それはいずれの主張された薬剤の治療効果の作用をも不確実にする。例えば、非特許文献３１〜３６を参照。
アニラセタムに特有の低い効力と固有の不安定性を示さない、ある種類のＡＭＰＡ受容体調整化合物が述べられている（特許文献１）。「アンパカイン」（登録商標）と呼ばれるこれらの化合物は、置換ベンズアミドであり、例えば、１−（キノキサリン−６−イルカルボキシル）ピペリジン（ＣＸ５１６；アンパレックス（Ampalex）（登録商標））である。通常、それらはアニラセタムよりも化学的に安定であり、改善された生体への利用性を示す。ＣＸ５１６は、記憶障害、統合失調症、及び鬱病の治療に有効な薬剤を見つけるために用いられる動物試験において活性である。３つの別々の臨床試験において、ＣＸ５１６は、人の記憶の様々な状態を改善する有効性について証拠を示した（非特許文献１１〜１３）。
アンパカインの別の種類、ベンズオキサジンでは、認知強化を生じさせる可能性を評価する生体外及び生体内モデルにおいて、非常に高い活性を有することが発見された（特許文献３）。置換ベンズオキサジンは、柔軟ベンズアミド、ＣＸ５１６とは異なる受容体調節特性を持つ、強固ベンズアミド類似体である。
特定の置換ベンゾフラザン及びベンゾチアジアゾール化合物は、以前の化合物よりも統合失調症の動物モデルで著しく、驚くほど効力があることが分かり、認知強化にも有効である。これらの化合物は、特許文献３に開示される化合物と構造的に類似している。
１，３−ベンズオキサジン−４−オンの活性基を含有する既に明らかな構造は、ベンゼン部分が、窒素若しくは酸素のようなヘテロ原子により（特許文献３、４）、置換アルキル基により（特許文献５、６）置換されるか、又は非置換であった（特許文献７）。さらに別の種類の１，３−ベンズオキサジン化合物は、ベンゼン環構造上の置換基としてでなく、オキサジン環の外部にカルボニルを含有する（特許文献８）。新しい種類のトリアジノン化合物は、海馬のシナプス反応及びＡＭＰＡ受容体によって媒介されるニューロンの全細胞電流において顕著な活性を示すことが発見された。３−置換ベンゾ−［１、２、３］−トリアジン−４−オン化合物は、対応するビス−ベンズオキサジノンよりも代謝的に著しく安定である強力なＡＭＰＡ受容体調節物質である。
Figure 2010514837
米国特許第５，７４７，４９２号明細書 米国特許第６，０３０，９６８号明細書 米国特許第５，７３６，５４３号明細書 米国特許第５，９６２，４４７号明細書 米国特許第５，６５０，４０９号明細書 米国特許第５，７８３，５８７号明細書 ＰＣＴ国際公開特許ＷＯ９９／４２４５６公報 米国特許第６，１２４，２７８号明細書
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本発明のトリアジノン化合物の生物活性は予想外であり、ＡＭＰＡ受容体における効力は驚くほど高い。この種類における最も強力な化合物は、３ｎＭ程度の低い濃度においてＡＭＰＡ受容体電流を２倍にする。これらの化合物は、本明細書に開示される。
本発明は、１つの態様として、構造Ｉで示される化合物、及び以下に述べられる「発明を実施するための形態」の節ＩＩに記載される化合物を含む。この種類の化合物の投与は、ＡＭＰＡ受容体によって媒介されるシナプス反応を上昇させることが分かった。本発明の化合物は、初代神経培養及びラット海馬の薄片におけるＡＭＰＡ受容体機能の上昇、並びに遅延見本合わせ作業における能力のような認知能力の強化において、上述の化合物よりも、著しく予想以上に有効である。この予想以上の活性は、医薬品及び治療方法を含むその使用方法とされる。使用方法では、先行技術の組成物と比較して著しく低い濃度（モル対モル基準）で本化合物を利用する。
ＡＭＰＡ受容体媒介反応を上昇する本発明の化合物の能力により、化合物は様々な用途に有用である。これらとしては、グルタミン酸塩受容体に依存する挙動の学習を促進すること、ＡＭＰＡ受容体又はこの受容体を利用するシナプスの数又は能力が低減した状態を治療すること、小区域間での不均衡を回復させる又は神経栄養因子のレベルを上昇させるために興奮性シナプス活性を強化することが挙げられる。
別の態様においては、本発明は、低グルタミン酸作動性状態、又は興奮性シナプスの数若しくは強度の不足又はＡＭＰＡ受容体の数の不足を患っており、記憶又は他の認知機能が損なわれている哺乳類の対象を治療する方法を包む。こうした状態は、皮質／線条体の不均衡も引き起こし、統合失調症又は統合失調症様作用をもたらす可能性がある。本方法によれば、そのような対象は、薬学的に許容可能なキャリアでの、構造Ｉで示される化合物、及び以下に述べられる「発明を実施するための形態」の節ＩＩに記載される化合物の有効量で治療される。
別の態様においては、本発明は、呼吸抑制障害を有する対象における呼吸抑制障害を低減又は抑制する方法を包み、呼吸抑制障害を低減又は抑制するのに十分な量の本発明の化合物を対象に投与することを含む。本発明の一つの実施形態においては、対象は哺乳類である。別の実施形態においては、対象は人間である。
本発明及びその特徴は、以下の「発明を実施するための形態」を添付の図面と併せて読むことで、より十分に明らかになるであろう。
Ｉ．定義
以下の用語は、別に示されない限り、次の定義を有する。本発明を記載するために使用される他の用語は、当業者により一般に使用されるそれらの用語と同じ定義を有する。
用語「アルキル」は、本明細書では、１２個以下の炭素（好ましくは７個以下の炭素）及び水素を含有する完全飽和した一価ラジカルを指すために使用され、直鎖状又は分岐鎖状であってよい。アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−ブチル、ｎ−ヘプチル、イソプロピル、２−メチルプロピルである。
用語「シクロアルキル」は、本明細書では、環内に８個以下の炭素及び水素を含有する完全飽和した一価ラジカルを指すために使用される。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル及びシクロヘプチルである。
用語「アルケニル」は、本明細書では、１つ又は２つの不飽和の部位を含有する炭素及び水素を含有する一価ラジカルを指すために使用され、直鎖状、分岐鎖状又は環状であってよい。アルケニル基の例は、エテニル、ｎ−ブテニル、ｎ−ヘプテニル、イソプロペニル、シクロペンテニル、シクロペンテニルエチル及びシクロヘキセニルである。
用語「アルキニル」は、本明細書では、三重結合を含有する炭素及び水素を含有する一価ラジカルを指すために使用される。アルキニル基の例は、エチニル、ｎ−ブチニル、ｎ−ヘプチニル、プロパルギル、プロピニルである。
用語「置換アルキル」とは、低級アルキル（１〜６個の炭素原子を含有する）、アリール、置換アリール、アシル、ハロゲン（すなわちアルキルハロ、例えば、ＣＦ3）、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノ、アルキル及びジアルキルアミノ、アシルアミノ、アシロキシ、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、カルボキシアルキル、カルボキシアミド、チオ、チオエーテル、飽和及び不飽和の両方の環状炭化水素、複素環等のような、１つ以上の官能基を含むアルキルを指す。
用語「アリール」とは、単環（例えば、フェニル）又は複縮合環（例えば、ナフチル）を有する置換又は非置換一価芳香族ラジカルを指す。他の例としては、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリダジニル、ピリミジル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、イミダゾリル、フリル、ピロリル、ピリジル、チエニル及びインドリルのような環内に１つ以上の窒素、酸素、又は硫黄原子を有する複素環の芳香族環基が挙げられる。
本明細書において用語「置換アリール、置換芳香族、置換ヘテロアリール、又は置換ヘテロ芳香族」において使用される用語「置換」は、Ｈ以外の１つ以上の置換基が存在してよいことを示し、前記置換基は、原子及び基から選択され、これは存在するときに、化合物がＡＭＰＡ受容体機能の増強剤として機能することを妨げない。置換芳香族又は置換ヘテロ芳香族基に存在する可能性のある置換基の例としては、（Ｃ1−Ｃ7）アルキル、（Ｃ1−Ｃ7）アシル、アリール、ヘテロアリール、置換アリール及びヘテロアリール、ハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ1−Ｃ7）アルキルハロ（例えば、ＣＦ3）、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ7）アルコキシ、（Ｃ2−Ｃ14、好ましくはＣ2−Ｃ7）アルコキシアルキル、アミノ、アルキル及びジアルキルアミノ、アシルアミノ、アシロキシ、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、カルボキシアルキル、カルボキシアミド、チオ、チオエーテル、飽和及び不飽和の両方の（Ｃ3−Ｃ8）環状炭化水素、（Ｃ3−Ｃ8）複素環等の基が挙げられるが、これらに限定されない。
「複素環」又は「複素環の」は、１つ以上の炭素原子が、１つ以上の窒素、酸素、又は硫黄のようなヘテロ原子で置換された炭素環を指す。複素環の例としては、ピペリジン、ピロリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、２−ピロリジノン、［デルタ］−バレロラクタム、［デルタ］−バレロラクトン、及び２−ケトピペラジンが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「置換複素環」とは、低級アルキル、アシル、アリール、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノ、アルキル及びジアルキルアミノ、アシルアミノ、アシロキシ、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、カルボキシアルキル、カルボキシアミド、チオ、チオエーテル、飽和及び不飽和の両方の環状炭化水素、複素環等のような１つ以上の官能基（Ｈ以外）を含有する複素環を指す。
本明細書で使用される用語「化合物」は、本明細書に開示される特定の化学物質を指す。文脈でのその使用の範囲内において、通常この用語は１つの化合物を指すが、場合によっては、開示された化合物の立体異性体及び／又は光学異性体（ラセミ混合物、鏡像異性的に強化された混合物又は鏡像異性的に純粋な化合物を包む）も指す。関連する箇所において、用語化合物は、それらの薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物も包む。
用語「有効量」は、その使用の文脈中で与えられる化合物又は成分の量を指し、選択された式Ｉの化合物を包む好ましい実施形態に関しては、ＡＭＰＡ受容体活性を上昇させることによってグルタミン酸作動性シナプス反応を強化するために使用される量を指す。正確な使用量は、選択された特定の化合物及びその意図された用途、対象の年齢及び体重、投与経路等に依存して変化するが、通常の実験で容易に決定されるであろう。状態又は病状の治療の場合、有効量は、特定の状態又は病状を効果的に治療するために使用される量である。
用語「薬学的に許容可能なキャリア」は、投与される対象に容認し難いほど有毒でないキャリア又は賦形剤を指す。薬学的に許容可能な賦形剤は、Ｅ．Ｗ．マーチン（E.W. Martin）により、「レミントンの薬学（Remington's Pharmaceutical Sciences）」に詳細に記載されている。
本発明において意図されるアミン化合物の「薬学的に許容可能な塩」は、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、亜硫酸塩、硝酸塩、亜硝酸、リン酸塩等の無機アニオン、又は酢酸塩、マロン酸塩、ピルビン酸塩、プロピオン酸塩、フマル酸塩、ケイ皮酸塩、トシル酸塩等の有機アニオンを対イオンとして有するアンモニウム塩である。
用語「患者」又は「対象」は、動物、通常は人間を包む哺乳類動物を表すために本明細書を通して使用され、それに対し、本発明に従う化合物若しくは組成物での治療又は使用が提供される。特定の動物（特に、人間の対象又は患者など）に特有であるそれらの状態又は病状の治療又は使用に対しては、患者又は対象の用語は、その特定の動物を指す。
用語「感覚運動問題」は、運動及び行動を含む適した身体的応答を導くように、５つの既知の感覚から得られる外部の情報を集積することができないことから起こる、患者又は対象における問題を表すのに使用される。
用語「認知的作業」又は「認知機能」は、患者又は対象による思考又は認識を含んだ試み又は過程を表すのに使用される。頭頂葉、側頭葉、及び前頭葉の連合皮質の多様な機能は、全ての人間の脳組織のおよそ７５％を占め、感覚入力と運動出力の間の情報処理の多くに関与する。連合皮質の多様な機能は、認知と呼ばれることが多く、それは文字通り私たちが外界を知るようになる過程を意味する。特定の刺激に選択的に注意を向けること、これに関連した刺激特徴を認識して識別すること、並びに反応を計画及び経験することは、認知に関与する人間の脳によって達成される一部の過程又は能力である。
用語「脳ネットワーク」は、神経細胞のシナプス活性を通して互いに通信する脳の異なる解剖領域を表すのに使用される。
用語「ＡＭＰＡ受容体」は、いくつかの膜で見つかるタンパク質の集合体を指し、これは、ＮＭＤＡでなく、グルタミン酸塩又はＡＭＰＡ（ＤＬ−［α］−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソオキサゾールプロピオン酸）と結合して、陽イオンが膜を横切ることを可能にする。
用語「興奮性シナプス」は、１つの細胞による化学伝達物質の放出が、他の細胞の外部膜の脱分極を引き起こす、細胞−細胞間結合を表すのに使用される。興奮性シナプスは、閾値電位より正である逆転電位を有するシナプス後ニューロンを表し、その結果、こうしたシナプスにおいて、神経伝達物質は、興奮性シナプス後電位が起こるであろう可能性を上昇させる（ニューロンは発火して活動電位を生じるであろう）。逆転電位及び閾値電位は、シナプス後の興奮及び抑制を決定する。シナプス後電位（「ＰＳＰ」）での逆転電位が活動電位の閾値より正であるならば、伝達物質の影響は興奮性であり、興奮性シナプス後電位（「ＥＰＳＰ」）及びニューロンによる活動電位の発火を生じる。シナプス後電位での逆転電位が活動電位の閾値より負であるならば、伝達物質は抑制性であり、抑制性シナプス後電位（ＩＰＳＰ）を生じることがあり、したがってシナプスが活動電位を発火するであろう可能性が減る。シナプス後作用での一般的な法則は、逆転電位が閾値より正であるならば、興奮が起こり、逆転電位が閾値より負であるならば、抑制が起こる。例えば、デイル・パーベス（Dale Purves）編集、神経科学（Neuroscience）、７章、シナウア・アソシエイツ社（Sinauer Associates Inc.）、（マサチューセッツ州、サンダーランド（Sunderland））、１９９７年を参照。
用語「運動作業」は、患者又は対象によってなされる運動又は行動に関係する試みを表すために使用される。
用語「知覚作業」は、感覚入力に注意を傾ける患者又は対象による行為を表すために使用される。
用語「シナプス反応」は、密接関係にある細胞による化学伝達物質の放出の結果としての、別の細胞での生物物理学反応を表すのに使用される。
用語「低グルタミン酸作動性状態」は、グルタミン酸塩（又は関連のある興奮性アミノ酸）によって媒介される伝達が正常レベル未満に低減される状況又は状態を表すために使用される。伝達は、グルタミン酸塩の放出、シナプス後受容体への結合、及びそれらの受容体に不可欠なチャネルの開口から成る。最終的に低グルタミン酸作動性状態は、興奮性シナプス後電流を低減する。それは、上記３つの伝達の段階のいずれにも起因し得る。低グルタミン酸作動性状態とみなされる、本発明に従う化合物、組成物及び方法を使用して治療され得る状態又は病状としては、例えば、記憶喪失、認知症、鬱病、注意障害、性機能障害、パーキンソン病を含む運動障害、統合失調症又は統合失調症様挙動、記憶及び学習障害であり、これらは老化、精神的外傷、脳卒中及び神経変性障害による障害を含み、神経変性障害としては、薬剤誘発状態、神経毒剤、アルツハイマー病、及び老化に関連するようなものなどである。これらの状態は、当業者によって容易に認知及び診断される。
用語「皮質−線条体の不均衡」は、相互に連結した皮質とその下の線条体の複合体のニューロン活性のバランスが、通常見られるものから外れる状態を表すのに使用される。「活性」は、電気的記録又は分子生物学的手法によって評価できる。不均衡は、２つの構造に対してこれらの測定を適用することにより、又は機能（行動又は生理学的）基準により、規定され得る。
用語「情動障害」又は「気分障害」は、悲しみ若しくは高揚感が過度に激しく、これらが、ストレスの多い生活上の出来事での予期される影響を超えて続く状態、又は内因的に起こる状態を示す。本明細書においては、用語「情動障害」は、例えば、精神障害診断統計便覧（Diagnostic and Statistical Manual of Mental disorder）、第４版（ＤＳＭ ＩＶ）、３１７−３９１頁で記載される全ての種類の気分障害を包む。
用語「統合失調症」は、妄想及び幻覚のような思考過程における障害を特徴とする一般的な種類の精神病の状態、並びに他の人々及び外界からの個人の関心の大きな消退、並びに自分の中でのそれの封鎖を表すのに使用される。統合失調症は、現在、単独でなくむしろ精神障害のグループとみなされ、反応統合失調症と過程統合失調症とで区別される。本明細書においては、用語「統合失調症」又は「統合失調症の」は、外来統合失調症、緊張型統合失調症、***型統合失調症、潜在統合失調症、過程統合失調症、偽神経症性統合失調症、反応統合失調症、単純型統合失調症、及び統合失調症と類似しているがそれ自体が統合失調症と必ずしも診断されるわけではない関連した精神病的障害を含むあらゆる種類の統合失調症を包括する。統合失調症及び他の精神病的障害は、例えば、精神障害診断統計便覧（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders）、第４版（ＤＳＭ ＩＶ）節２９３．８１，２９３．８２，２９５．１０，２９５．２０，２９５．３０，２９５．４０，２９５．６０，２９５．７０，２９５．９０，２９７．１，２９７．３，２９８．８において確立されるガイドラインを使用して診断される。
用語「脳機能」は、外部刺激及び内部誘因過程の把握、統合、選別及び応答の組み合わされた作業を表すのに使用される。
用語「損なわれている」は、通常に満たない程度で働いている機能を表すのに使用される。損なわれている機能は、機能がかろうじて実行されるか、事実上存在しないか、又は通常よりも著しく劣る方法で働いているように、著しく影響され得る。損なわれている機能はまた、最適でないこともある。機能の障害は、患者ごとに及び治療される状態で、重症度が異なるであろう。
本明細書においては、用語「呼吸抑制障害」は、減少した呼吸頻度並びに頭蓋及び脊髄運動ニューロンへの減少した吸気運動を特徴とする様々な状態を指す。具体的には、呼吸抑制障害は、活動を引き起こす呼吸リズムと関連する延髄ニューラルネットワークが、血液中の二酸化炭素分圧（ＰＣＯ2）レベルの増加（又は酸素分圧（ＰＯ2）レベルの減少）に応答せず、引き続き肺の筋肉組織を制御する運動ニューロンを不十分な活性にする状態を指す。
ＩＩ．本発明の化合物
１つの態様においては、本発明は、ＡＭＰＡ受容体機能を強化する特性を有する化合物を対象とする。これらは、下記の式Ｉの構造を有する化合物である：
Figure 2010514837
ここで：
式の化合物において、Ｒ5及びＲ6が一緒になってモルホリノ環を形成し、かつＬが存在しない場合、Ｒ1及びＲ2のいずれも−Ｃ≡Ｃ−Ｈでなくてよく、
式の化合物において、Ｒ5がシクロプロピルである場合、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ6が全て水素でなくてよく、又はＱがメタ−フルオロフェニル、あるいは薬学的に許容可能なそれらの酸若しくは塩基の追加の塩でなくてよいという条件で、
Ｒ1及びＲ2は、独立して水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アルキニル、置換アルキニル、シアノ、アルコキシ、カルボキシアミド、置換カルボキシアミドであり、Ｒ1及びＲ2がアルキルである場合、Ｒ1及びＲ2は、化学結合又は−（ＣＨ2）m−により連結してシクロアルキルを生成することができ、
Ｒ3及びＲ4は、独立して水素、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、シアノ、フルオロであり、Ｒ3及びＲ4がアルキルである場合、Ｒ3及びＲ4は、化学結合又は−（ＣＨ2）m−により連結してシクロアルキルを生成することができ、
Ｑは、存在しないか、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、置換アルキニル、置換チオ、シアノ、チオニトリル、スルホンアミド、置換スルホンアミド、置換スルホニル、芳香族、置換芳香族、ヘテロ芳香族、置換ヘテロ芳香族、又はビシクロヘテロ芳香族とすることができ、
Ｒ5は、水素、アルキル、シクロアルキルであるか、又はＲ6もアルキルである場合、Ｒ6と一緒になってヘテロシクロアルキル環を形成することができ、
Ｒ6は、水素、アルキル、置換アルキル、又は−ＯＲ7とすることができ、
Ｒ7はアルキルであり、Ｒ5がアルキルである場合、Ｒ5と一緒になって５、６、又は７員環を形成し、
Ｌは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ＝、又は存在しないとすることができ、
Ｚは、炭素若しくは窒素、又は存在しないとすることができ、
ｍ＝１、２又は３であり、
ｎ＝０、１又は２であり、
ｎ＝０である場合、ＱはＺに直接結合することができる。
別の好ましい実施形態は、上記の式Ｉに従う化合物を包み、式中：
Ｒ5がシクロプロピルである場合、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ6の全てが水素でなくてもよく、又はＱがメタ−フルオロフェニルでなくてもよいという条件で、
Ｒ5は、水素、アルキル、シクロアルキルであり、又はＲ6と一緒になってシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環を形成することができ、Ｌは、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−Ｎ＝とすることができる。
他の好ましい実施形態は、上記の式Ｉに従う化合物を包み、式中：
Ｒ5及びＲ6が一緒になってモルホリノ環を形成するときに、Ｒ1及びＲ2のいずれも−Ｃ≡Ｃ−Ｈでなくてよいという条件で、Ｒ5は、水素、アルキル、シクロアルキルであり、又はＲ6と一緒になってシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環を形成することができ、Ｌは存在しない。
さらなる好ましい実施形態は、上記の式Ｉに従う化合物を包み、式中：
Ｌは−Ｏ−又は−Ｎ＝とすることができる。
他の好ましい実施形態は、上記の式Ｉに従う化合物を包み、式中：
ｎ＝１である。
より更なる好ましい実施形態は、上記の式Ｉに従う化合物を包み、式中：
Ｚは炭素であり、ｎ＝０であり、Ｑは直接Ｚに結合される。
他の好ましい実施形態は、上記の式Ｉに従う化合物を包み、式中：
Ｌは−Ｏ−であり、Ｚは炭素であり、ｎ＝１又は２である。
より更なる好ましい実施形態は、上記の式Ｉに従う化合物を包み、式中：
Ｌは−Ｎ＝であり、Ｚは炭素であり、ｎ＝１又は２である。
他の好ましい実施形態は、上記の式Ｉに従う化合物を包み、式中：
Ｒ1及びＲ2は、独立して水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アルキニル、置換アルキニル、シアノであり、Ｒ1及びＲ2がアルキルである場合、Ｒ1及びＲ2は、化学結合又は−（ＣＨ2）m−により連結してシクロアルキルを生成することができ、
Ｒ3及びＲ4は、独立して水素、アルキル、ヒドロキシル、フルオロであり、Ｒ3及びＲ4がアルキルである場合、Ｒ3及びＲ4は、化学結合又は−（ＣＨ2）m−により連結してシクロアルキルを生成することができ、
Ｑは水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、芳香族、置換芳香族、ヘテロ芳香族、置換ヘテロ芳香族、又はビシクロヘテロ芳香族とすることができ、Ｒ5は、アルキル、シクロアルキルであり、又はＲ6と一緒になってシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環を形成することができ、Ｒ6は、アルキル、置換アルキル、又は−ＯＲ7とすることができ、Ｌは−Ｏ−、−Ｓ−又は−Ｎ＝とすることができ、Ｚは炭素又は窒素とすることができ、ｍ＝１、２又は３であり、ｎ＝０、１又は２であり、ｎ＝０である場合、ＱはＺに直接結合することができる。
より更なる好ましい実施形態は、上記の式Ｉの化合物を包み、式中：
Ｚ＝炭素であり、ｎ＝１又は２である。
他の好ましい実施形態は、上記の式Ｉに従う化合物を包み、式中：
Ｒ5及びＲ6は一緒になってシクロアルキル環を形成し、
Ｌは−Ｏ−又は−Ｎ＝である。
他の好ましい実施形態は、上記の式Ｉに従う化合物を包み、式中：
Ｌは−Ｏ−である。
更に他の好ましい実施形態は、上記の式Ｉに従う化合物を包み、式中：
Ｒ5はアルキルであり、Ｒ6は−ＯＲ7であり、Ｒ7はＲ5と一緒になって５又は６員環を形成し、Ｌは−Ｏ−又は−Ｎ＝である。
他の好ましい実施形態は、上記の式Ｉに従う化合物を包み、式中：
Ｒ1は水素であり、Ｒ2はアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アルキニル、置換アルキニル、又はシアノであり、
Ｑは芳香族、置換芳香族、ヘテロ芳香族又は置換ヘテロ芳香族である。
さらなる好ましい実施形態は、上記の式Ｉに従う化合物を包み、式中：
Ｑは置換芳香族、ヘテロ芳香族又は置換ヘテロ芳香族である。
更に他の好ましい実施形態は、上記の式Ｉに従う化合物を包み、式中：
Ｒ2は、アルキル、シクロアルキル、アルキニル、又はシアノであり、Ｒ3は水素であり、
Ｒ4は、アルキル、ヒドロキシル、フルオロであり、Ｑは芳香族、置換芳香族、ヘテロ芳香族又は置換ヘテロ芳香族である。
また更に他の好ましい実施形態は、式Ｉに従う化合物を包み、式中：
Ｒ2は、アルキル、シクロアルキル、アルキニル、又はシアノであり、Ｒ3及びＲ4は、独立してアルキル、ヒドロキシル、フルオロであり、Ｒ3及びＲ4がアルキルである場合、Ｒ3及びＲ4は、化学結合又は−（ＣＨ2）m−により連結してシクロアルキルを生成することができる。
更なる好ましい実施形態は、上記式Ｉに従う化合物を包み、式中：
Ｒ2は、アルキル、シクロアルキル、アルキニル、又はシアノであり、Ｒ3及びＲ4は、独立してアルキル、ヒドロキシル、フルオロであり、Ｒ3及びＲ4がアルキルである場合、Ｒ3及びＲ4は、化学結合又は−（ＣＨ2）m−により連結してシクロアルキルを生成することができる。。
他の実施形態は、以下に述べられる本発明の更なる説明、特に、本明細書に記載される実施例から、容易に得られる。
ＩＩＩ．合成
３−置換ベンゾ［１，２，３］−トリアジン−４−オン化合物の合成は、好ましくは以下のスキーム１〜７により行われ、置換サリチルアミド（１）の合成は、有機合成の分野で周知である。当分野において存在する周知のやり方によって類推することにより、代わりの合成を使用してもよい。
スキーム１
Figure 2010514837
スキーム１において、ステップＡは標準状態下で、中でも、ホルムアルデヒドシントンの酸触媒挿入で実行されてよい。例えば、サリチルアミド（１）は、トリオキサン及び硫酸又は塩酸と共に好適な有機溶媒内に溶解され、加熱される。あるいは、Ｒがアルデヒド官能性を含有するならば、溶融シクロアルキルベンズオキサジン構造への閉環は、例えば、スキーム２に示すような周囲温度における６Ｎ塩酸での酸性状態下で実行され得る。
スキーム１及び２において、ステップＢは、有機合成における当業者に既知の穏やかな条件下で実行することができ、有機合成のための試薬（Reagents for Organic Synthesis）（フィーザー及びフィーザー（Fieser and Fieser））及び有機合成（Organic Syntheses）（ウェブサイトhttp://www.orgsyn.org/を参照）といった本に詳細に記載されているニトロ化反応である。ステップＣは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール及び過ヨウ素酸ナトリウム、それに続くオキソン又は過マンガン酸カリウムを用いた中間体アルデヒドを経由して、化合物３のメチル基のカルボン酸への２ステップ酸化を示す。ステップＤは、第一級アミンのニトロ酸へのカップリングを包み、それは熟練した化学者に既知の様々なカップリング剤を使用して達成され得る。一般に使用されるいくつかの限定されない例示としては、塩化チオニル、塩化オキサリル又はカルボニルジイミダゾールである。ステップＥは、アリールニトロのアニリンへの還元であり、Ｐｄ、Ｐｔ若しくはラネーＮｉ、又はＺｕ／Ｃｕなどの、ただしこれらに限定されない様々な触媒を用いての水素化によりもたらされ得る。ステップＦは、トリアジノン構造を形成し、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）内での亜硝酸イソアミルの添加によって行われることができる。Ｒ’＝Ｈである場合、基Ｒ”は、Ｒ”−Ｘでの反応によって入れられることができ、ここでＸは、有機塩基、例えばＤＢＵの存在下、ＤＭＦ若しくはＤＭＥなどの好適な溶媒中の臭素又はメシラートである。
スキーム２
Figure 2010514837
同様に、以下に示すようなアントラニルアミドを閉じるための化学文献で既知の他の方法は、本発明の範囲内である。例として、以下のスキーム３は、本発明のいくつかの実施例で採用される別の方法である。ステップＡは、スキーム１及び２のステップＥに類似する方法によって行われることができ、ステップＢは、多くの芳香族変換のために使用される一般的なジアゾ化反応である。スキーム３においては、ステップＣは、第一級アミンの添加、続いて第三級アミンのような好適な塩基の添加によって、中間体２の単離なしで実行され、トリアジノン生成物構造３を与える。
スキーム３
Figure 2010514837
出発物質がサリチル酸誘導体でない本発明の化合物を作るために使用される別の方法を、下のスキーム４に示す：
スキーム４
Figure 2010514837
スキーム４におけるステップＡは、５０〜１５０℃の範囲、好ましくは約９０℃の高温にて、第三級アミンのような塩基の存在下において、構造４と２−ブロモエチルイソシアネートを反応させることにより行われる。スキーム４におけるステップＢは、有機合成のための試薬（Reagents for Organic Syntheses）（フィーザー及びフィーザー（Fieser and Fieser））を含む多くの文章に記載されているように、当業者に既知のいくつかの方法によって実行され得る。好ましくは、この反応は、硝酸及び硫酸の混合物を使用して、周囲温度近くで行われる。スキーム３の最後の反応は、１つのステップＣにおいて行われることができ、ａ）ニトロ基は、新たに準備されたＺｎ／Ｃｕ触媒＋ギ酸を含む多くの試薬を使用して還元される、ｂ）得られるアニリンは、スキーム３におけるステップＢの状態によってジアゾ化される、及びｃ）ＲＮＨ2としての所望のアミンが挿入される、上記スキーム３のステップＣの方法によってトリアジノン構造（５）を形成する。時折、ステップＣのｃ）の間に開環が観察され、これはアルコールの臭化物への変換（ステップＤ）を必要とし、ステップＡのために述べた条件下での閉環がこれに続く。
スキーム５
Figure 2010514837
本発明の化合物の更なる種類の合成を、スキーム５に示す。スキーム５のステップＡは、アミンのカルボン酸へのカップリングに有用であることが知られているいくつかの異なる試薬を使用して行うことができる。こうした試薬は、有機合成のための試薬（Reagents for Organic Syntheses）（フィーザー及びフィーザー（Fieser and Fieser））を含むいくつかの文章に記載される。好ましい方法は、構造６の遊離カルボキシル基を活性化させるために、カルボジイミド試薬、最も好ましくは水溶性カルボジイミド、ＥＤＣＩを使用する。活性化は、溶媒としてのＤＭＦ中で、ＨＯＢＴ、トリエチルアミン及びＤＭＡＰによってもたらされるアシル転移条件下で成され、構造６を第一級又は第二級アミンに結合させ、構造７を与える。
構造７のエステルを構造８の遊離酸に変えるスキーム５のステップＢは、水性／有機溶媒中の穏やかな塩基性条件下で行われるので、新しく形成されたアミドもまた加水分解されない。好ましくは、エステルの加水分解は、塩基として炭酸ナトリウム又はカリウムを使用して、ＴＨＦ、メタノール及び水の溶媒混合液中で行われる。遊離酸は、濃ＨＣｌを使用する酸性化の後で単離される。
ステップＣは、カップリングが、構造９で与えられる第一級アミンに対するものでなければならない以外は、スキーム５のステップＡで設定された状態を使用して行われる。構造１０の最終生成物を与えるためにステップＤによって表される最終反応は、亜硝酸イソアミルを使用して完了される。
スキーム６
Figure 2010514837
本発明の化合物の更なる種類の合成を、上記のスキーム６に示す。スキーム６において、ステップＡは、塩基性条件下においてブロモアセトアルデヒドジエチルアセタールによりフタルイミド１１の標準的な縮合を含むことができる。ヒドラジンでの処理による誘導体１２のアミノ基の脱保護は、アミン１３を放出する（ステップＢ）。一般的な媒介物の１つ（例えば、ＣＤＩ）を使用する４−メチルサリチル酸によるアミン１３の縮合、それに続く酸性条件下での環化は、化合物１４を生じ（ステップＣ）、これが前述した条件を使用して連続してニトロ化されて誘導体１５を与える（ステップＤ）。以下のステップ（Ｅ〜Ｈ）は、スキーム１の対応するステップ（Ｃ〜Ｆ）に対して類推して行われることができ、化合物１６を与える。
スキーム７
Figure 2010514837
本発明の化合物のまた更なる種類の合成は、上記のスキーム７で表される。スキーム７では、アミノテレフタレート（４）は、無水酢酸及びギ酸の混合物を用いて適宜ホルミル化され得る（ステップＡ）。得られたホルムアミド１７は、高収率でニトロアミド１８を得るためにＣ−５で優先してニトロ化される（ステップＢ）。ニトロ基の還元（ステップＣ）は、アミン１９を与える。次に行われるシクロプロピルアミンによるシクロ縮合（ステップＤ）は、キナゾリノン２０を生じる。最後に、メトキシカルボキシル基は、アミドに変換されることができ、ジアゾ化試薬（例えば、亜硝酸イソペンチル）で続いて処理され、生成物２１を与える（ステップＥ）。
本出願に開示される全ての組成物は、当分野において既知の方法だけでなく、本明細書に記載される実施例に具体的に表わされた合成ステップに類似した合成ステップを使用して、上述された方法によって合成され得る。立体異性体及び／又は光学異性体の単離は、例えばキラル補助基によるものなど、様々な固定相の分別結晶化及びクロマトグラフィーのような当分野において周知の方法によって実行され得る。
ＩＩＩ．治療方法
本発明の１つの態様によると、治療方法は、低グルタミン酸作動性状態である、又は興奮性シナプスの数若しくは強度における、あるいはＡＭＰＡ受容体の数における不足を患う哺乳類対象を治療するために提供される。こうした対象においては、記憶若しくは他の認知機能が損なわれ、又は皮質／線条体の不均衡が生じている可能性があり、記憶喪失、認知症、鬱、注意障害、性的機能障害、運動障害、統合失調症又は統合失調症様挙動に至る。本発明に従って治療できる記憶障害及び学習障害としては、老化、精神的外傷、脳卒中及び神経変性障害から生じるそれらの障害が挙げられる。神経変性障害の例としては、薬剤誘発状態、神経毒剤、アルツハイマー病、及び老化に関連するものが挙げられるが、これらに限定されない。これらの状態は、当分野の通常の知識を有する者によって容易に認知及び診断され、本発明に従う１つ以上の化合物の有効量を患者に投与することによって治療される。
本発明の更なる態様によれば、治療方法は、疾患又は薬剤による対象における呼吸抑制障害（ＲＤ）を低減又は抑制するために提供される。
本発明においては、治療方法は、治療が必要な対象に、薬学的に許容可能なキャリアで、有効量の下記の式Ｉを有する化合物を投与することを含む：
Figure 2010514837
ここで：
式の化合物において、Ｒ5及びＲ6が一緒になってモルホリノ環を形成し、かつＬが存在しない場合、Ｒ1及びＲ2のいずれも−Ｃ≡Ｃ−Ｈでなくてよく、
式の化合物において、Ｒ5がシクロプロピルである場合、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ6が全て水素でなくてよく、又はＱがメタ−フルオロフェニル、あるいは薬学的に許容可能なそれらの酸若しくは塩基の追加の塩でなくてよいという条件で、
Ｒ1及びＲ2は、独立して水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アルキニル、置換アルキニル、シアノ、アルコキシ、カルボキシアミド、置換カルボキシアミドであり、Ｒ1及びＲ2がアルキルである場合、Ｒ1及びＲ2は、化学結合又は−（ＣＨ2）m−により連結してシクロアルキルを生成することができ、
Ｒ3及びＲ4は、独立して水素、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、シアノ、フルオロであり、Ｒ3及びＲ4がアルキルである場合、Ｒ3及びＲ4は、化学結合又は−（ＣＨ2）m−により連結してシクロアルキルを生成することができ、
Ｑは、存在しないか、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニル、置換アルキニル、置換チオ、シアノ、チオニトリル、スルホンアミド、置換スルホンアミド、置換スルホニル、芳香族、置換芳香族、ヘテロ芳香族、置換ヘテロ芳香族、又はビシクロヘテロ芳香族とすることができ、
Ｒ5は、水素、アルキル、シクロアルキルであるか、又はＲ6もアルキルである場合、Ｒ6と一緒になってヘテロシクロアルキル環を形成することができ、
Ｒ6は、水素、アルキル、置換アルキル、又は−ＯＲ7とすることができ、
Ｒ7はアルキルであり、Ｒ5がアルキルである場合、Ｒ5と一緒になって５、６、又は７員環を形成し、
Ｌは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ＝、又は存在しないとすることができ、
Ｚは、炭素若しくは窒素とすることができ、
ｍ＝１、２又は３であり、
ｎ＝０、１又は２であり、
ｎ＝０である場合、ＱはＺに直接結合することができる。
前述のように、本発明の方法に従う対象の治療は、ＡＭＰＡ受容体活性を強化するのに有用であり、したがって、ＡＭＰＡ受容体に依存する挙動の学習を促進するために、並びにＡＭＰＡ受容体、又はこれらの受容体を利用するシナプスの数若しくは効率が低減する記憶障害のような状態を治療するために、使用されることができる。また本方法は、統合失調症若しくは統合失調症様挙動、又は上記の他の挙動に現れ得る脳亜区間の不均衡を回復させるために、興奮性シナプス活性を強化するのにも有用でもある。本方法に従って投与される化合物は、下記の生体外及び生体内試験で示すように、ＡＭＰＡ受容体活性を強化することにおいて、従来の化合物よりも効果的であることが分かった。
ＩＶ．生物活性：ＡＭＰＡ受容体機能の強化
ＩＶａ．生体外分析
ＡＭＰＡ受容体によって媒介されるシナプス反応は、本明細書に記載の化合物を使用して本発明の方法に従って増加される。これらの化合物は、培養ニューロンにおけるＡＭＰＡ媒介全細胞電流及びラット海馬の薄片におけるＡＭＰＡ受容体機能を上昇させることにおいて、従来の化合物よりも実質的に強力であることが、以下に述べられる実施例において示される。本発明の化合物の生理学的効果は、以下の手順によって、ラット皮質若しくは海馬ニューロンの初代培養上、又はラット海馬の薄片上において、生体外にて試験された。
パッチクランプ電気生理学分析
皮質細胞を１８〜１９日胎児のスピローグ・ドーリー（Sprague-Dawley）ラットから用意し、培地での３日後に記録した。細胞外溶液（ＥＣＳ）は、ＮａＣｌ（１４５）、ＫＣｌ（５．４）、ＨＥＰＥＳ（１０）、ＭｇＣｌ２（０．８）、ＣａＣｌ２（１．８）、グルコース（１０）、スクロース（３０）を含有した（ｍＭにて）；ｐＨ：７．４。電位依存性のナトリウム電流を遮断するために、４０ｎＭのＴＴＸを記録溶液に添加した。細胞内液は、Ｋ−グルコン酸塩（１４０）、ＨＥＰＥＳ（２０）、ＥＧＴＡ（１．１）、ホスホクレアチン（５）、ＭｇＡＴＰ（３）、ＧＴＰ（０．３）、ＭｇＣｌ２（５）、及びＣａＣｌ２（０．１）を含有した（ｍＭにて）；ｐＨ：７．２。全ての試験化合物及びグルタミン酸塩溶液を、細胞外液から作った。
全細胞電流は、パッチクランプ増幅器（アクソパッチ（Axopatch）２００Ｂ）で測定され、２ｋＨｚでフィルターをかけ、５ｋＨｚでデジタル化され、ｐＣｌａｍｐ ８を備えたＰＣで記録された。細胞は−８０ｍＶで電圧固定された。溶液は、ＤＡＤ−１２システムが適用された。各細胞のための基本的な反応は、ＥＣＳに溶解された５００μＭグルタミン酸塩の１ｓパルスを使用して記録された。その後で、試験化合物への応答は、試験化合物の１０ｓパルス、続いて同一濃度の試験化合物＋５００μＭのグルタミン酸塩の１ｓパルス、その次に１０ｓの生理食塩水を適用することにより、測定された。安定した読みが得られるまで、あるいは、計算された最大変化が外挿できる十分なデータ点が測定されるまで、このパルスシーケンスを繰り返した。
グルタミン酸塩又は試験化合物に加えてグルタミン酸塩を適用した後の６００ｍｓ〜９００ｍｓ間のプラトー電流の平均値を計算し、薬剤効果を測定するパラメータとして使用した。試験化合物の濃度を変化させて、プラトー応答をベースライン応答で割り、増加％を計算した。３μＭ以下の試験濃度で、グルタミン酸塩単独の適用によって測定される定常電流の値が１００％超上昇するならば、化合物は、この試験で活性であると考えられる。グルタミン酸塩によって誘発された電流が１００％上昇する濃度は、一般に、ＥＣ２ｘ値と呼ばれる。上記の例の化合物は、０．００３〜１０μＭの範囲のＥＣ２x値を示した。
ラット海馬薄片分析
別の試験においては、興奮性応答（フィールドＥＰＳＰｓ）を海馬薄片で測定し、これを人工の脳脊髄液（ＡＣＳＦ）が連続的に還流される記録室で維持した。１５〜３０分間隔で、還流媒体を様々な濃度の試験化合物を含有する１つに移した。薬剤還流の直前及び薬剤還流の終了後に収集される応答を、ＥＰＳＰ振幅の増加％を計算するために重ね合わせた。
ＣＡ３の軸索の刺激後にＣＡｌ領域で記録されたフィールドＥＰＳＰ（興奮性シナプス後電位）は、シナプスに存在するＡＭＰＡ受容体によって媒介されることが知られている（ケスラー（Kessler）ら、ブレイン・リサーチ（Brain Research）第５６０巻：ｐ．３３７−３４１（１９９１年））。受容体を選択的に遮断する薬剤は、フィールドＥＰＳＰを選択的に遮断する（ミュラー（Muller）ら、上記サイエンス（Science））。アニラセタムは、ＡＭＰＡ受容体チャネルの平均開口時間を増加することが示されており、シナプス電流の振幅を増加し、その期間を延長する（タング（Tang）ら、上記サイエンス（Science））。これらの効果は、フィールドＥＰＳＰにおいて酷似している（例えば、ストーブリ（Staubli）ら、上記サイコバイオロジー（Psychobiology）；シヤオ（Xiao）ら、上記ヒポカンパス（hippocampus）；ストーブリ（Staubli）ら、ヒポカンパス（hippocampus）２：４９５８（１９９２年）参照）。類似の結果が、以前に開示されたアニラセタムの安定なベンズアミド類似物について報告された（リンチ（Lynch）及びロジャーズ（Rogers）、ＰＣＴ国際公開特許ＷＯ９４／０２４７５）。
シナプス反応における本発明の化合物の活性についてのデータを得るために、実施例３０に記載されるように、二極性ニクロム刺激電極は、亜領域ＣＡ３の境界の近くの海馬亜領域ＣＡｌの樹枝状層（dendritic layer）（放射状層（stratum radiatum））に配置された。刺激電極を通して電流パルス（０．１ｍｓｅｃ）は、シェーファー交連（Schaffer-commissural）（ＳＣ）線維群を活性化させ、これは小区域ＣＡ３におけるニューロンから発生し、ＣＡｌニューロンの樹状突起上のシナプスで終了する。これらのシナプスの活性化により、伝達物質グルタミン酸塩が放出する。グルタミン酸塩は、シナプス後ＡＭＰＡ受容体と結合し、その後、一時的に関連するイオンチャネルを開けて、ナトリウム電流をシナプス後細胞に入れる。この電流は、細胞外スペース（フィールドＥＰＳＰ）に電圧をもたらし、それはＣＡｌの放線状層の中央に位置するハイインピーダンス記録電極によって記録される。
刺激電流の強度は、ＥＰＳＰの最大の半分（通常は約１．５〜２．０ｍＶ）を生じるように調整した。実施例３０でさらに記載されるように、対の刺激パルスを、２００ｍｓｅｃのパルス間隔で４０秒おきに与えた。
海馬薄片を、人工の脳脊髄液（ＡＣＳＦ）を連続的に還流する記録室に維持した。１５〜３０分間隔で、還流媒体を、様々な濃度の試験化合物を含有する１つに移した。薬剤還流の直前及び薬剤還流の終了後に収集される応答を、ＥＰＳＰ振幅の増加％を計算するために重ね合わせた。
単シナプス（ここで報告されるような）及び二つ以上のシナプスが関連する反応でＡＭＰＡ調整因子の影響を比較した研究により、単シナプスのフィールドＥＰＳＰの振幅の１０％増加が３シナプスの反応での３００％増加に拡大されることが明らかにされた（セルビオ（Servio）ら、ニューロサイエンス（Neuroscience）第７４巻：ｐ．１０２５−１０３５（１９９６年））。さらにこれらの応答を引き起こした調整因子の濃度は、行動に関連した用量から血漿中で存在することが示された（グランガー（Granger）ら、上記シナプス（Synapse））。したがって、単シナプスのフィールドＥＰＳＰの振幅の１０％増加をもたらすのに十分な化合物の濃度は、行動に関連した血漿中の濃度を表すと考えられる。
ＩＶｂ．生体内生理学的試験
本発明の化合物の生理学的効果は、麻酔をかけられた動物の生体内で以下の手順によって試験された。
動物は、ハミルトン注射器ポンプを使用して投与されるフェノバルビタールによって、麻酔をかけられたままである。刺激電極及び記録電極を、海馬の有孔質路及び歯状回それぞれに挿入する。電極を埋め込んだら、刺激電極に３／分で加えられる一つの単相パルス（１００μsパルス持続時間）を使用して、誘発応答の安定した基準が引き出される。安定したベースライン得られるまで（約２０〜３０分）、フィールドＥＰＳＰを監視し、その後、ＨＰＣＤの試験化合物の溶液を腹膜内に注入し、引き起こされた電場電位を記録する。誘発電位は、薬剤投与後およそ２時間、又はフィールドＥＰＳＰの振幅がベースラインに戻るまで、記録する。後者の場合、同一試験化合物の適切な服用量で静脈注射投与が行われることも一般的である。
パッチクランプ電気生理学分析における選択された本発明の化合物の活性、ラット海馬薄片分析、及びラット生体内電気生理学分析を表１にまとめる。
Figure 2010514837
 １．パッチクランプ分析においてグルタミン酸塩誘発電流が１００％に上昇する濃度
２．ラット海馬薄片のＣＡ１領域のフィールドＥＰＳＰの振幅の増加％
３．５ｍｐｋ i.p.におけるラット歯状回のフィールドＥＰＳＰの振幅の増加％
４．５ｍｐｋ i.v.におけるラット歯状回のフィールドＥＰＳＰの振幅の増加％
ＮＴ＝試験せず
本発明は、特定の方法及び実施形態に関して記載されるが、本発明から逸脱することなく様々な修正がなされ得ることが理解される。
Ｖ．投与、用量及び処方
上記のように、本発明の化合物及び方法は、ＡＭＰＡ受容体媒介応答を増加し、低グルタミン酸作動性状態の治療に有用である。それらは、興奮性シナプスの数又は強度、若しくはＡＭＰＡ受容体の数の不足によってもたらされる記憶又は他の認知機能の障害などの状態の治療にも有用である。それらはまた、皮質／線条体の不均衡から生じる統合失調症又は統合失調症様挙動の治療において、及びＡＭＰＡ受容体に依存する挙動の学習の促進においても使用されることができる。
本化合物、薬剤組成物及び方法で治療される対象では、記憶又は他の認知機能が損なわれている可能性があり、あるいは記憶喪失、認知症、鬱、注意障害、性的機能障害、運動障害、統合失調症又は統合失調症様挙動に至る皮質／線条体の不均衡が生じている可能性がある。本発明に従って治療できる記憶障害及び学習障害としては、老化、精神的外傷、脳卒中及び神経変性障害から生じるそれらの障害が挙げられる。神経変性障害の例としては、薬剤誘発状態、神経毒性剤、アルツハイマー病、及び老化に関連するものが挙げられるが、これらに限定されない。これらの状態は、当業者によって容易に認知及び診断され、本発明に従う１つ以上の化合物の有効量を患者に投与することによって治療される。
一般に、化合物の用量及び投与経路は、対象の大きさ及び状態に従って、標準薬務により決定されると考えられる。採用される服用レベルは大きく異なり、当業者が容易に決定することができる。通常、グラム量までのミリグラムの量が用いられる。組成物は、様々な経路により対象に投与されることができ、例えば、経口、経皮、神経周囲又は非経口、すなわち、静脈内、皮下、腹膜内、若しくは筋肉内注射によるが、特に、口腔、直腸及び経皮投与が挙げられる。本発明の方法に従う治療が意図される対象としては、人間、ペット、実験動物等である。
本発明の化合物を含有する製剤は、固体、半固体、凍結乾燥粉末、又は液体剤形、例えば、錠剤、カプセル、粉末、持続放出製剤、溶液、懸濁液、乳剤、座薬、クリーム、軟膏、ローション、エアゾール、パッチ等の形態で服用されることができ、好ましくは正確な用量の簡素な投与に適した単位剤形で服用される。
通常、本発明に従う薬剤組成物は、従来の医薬キャリア又は賦形剤を包み、追加的に他の薬剤、キャリア、助剤、添加剤等を包んでもよい。好ましくは、組成物は、本発明の化合物（単数又は複数）が約０．５〜７５重量％であり、残りは基本的に好適な医薬品賦形剤からなる。経口投与では、こうした賦形剤は、医薬品等級のマンニトール、ラクトース、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、滑石粉、セルロースグルコースゼラチン、スクロース、炭酸マグネシウム等である。必要に応じて、組成物は、少量の湿潤剤、乳化剤又は緩衝剤のような非毒性補助物質を含有してもよい。
液体組成物は、化合物（約０．５重量％〜約２０重量％又はそれ以上）及び任意の補助薬を、例えば、水性食塩水、水性ブドウ糖、グリセロール、又はエタノールのようなキャリアに溶解又は分散することによって調製でき、溶液又は懸濁液を形成する。経口液体製剤のためには、組成物は、溶液、懸濁液、乳剤、又はシロップとして調製されることができ、液体形態又は水若しくは生理食塩水での水和に適した乾燥形態で供給される。
組成物が経口投与のために固体製剤の形態で用いられるとき、製剤は錠剤、顆粒、粉末、カプセル等とすることができる。錠剤製剤において、通常、組成物は添加物と共に処方される。添加物としては、例えば、糖類又はセルロース製剤のような賦形剤、澱粉ペースト又はメチルセルロースのような結合剤、充填材、分解剤、及び一般的に医学調合剤の生成において使用される他の添加剤である。
非経口投与のための注射可能な組成物は、通常、滅菌生理食塩溶液のような好適な静脈注射溶液内に化合物を含有することができる。また組成物は、脂質又はリン脂質の懸濁液として、リポソーム懸濁液又は水性乳剤で処方されてもよい。
こうした剤形を調製するための方法は既知であり、又は当業者にとって明らかであろう；例えば、レミントンの薬学（Remington’s Pharmaceutical Sciences）（１７版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂ． Ｃｏ．，１９８５）を参照。投与される組成物は、対象に増加したＡＭＰＡ受容体電流をもたらすために、薬学的に有効な量で、選択された化合物の量を含有する。
以下の実施例は例証であり、決して本発明を制限することを意図しない。別に規定されない限り、全ての温度は摂氏温度で与えられる。別に記載されない限り、1Ｈ ＮＭＲスペクトルは、内部標準としてトラメチルシランを使用して、溶媒として重水素化クロロホルム又は重水素化ＤＭＳＯで得られる。実施例化合物の全ての名前は、ＩＵＰＡＣ命名法に従い、ＡＣＤ Ｌａｂｓによるコンピュータソフトウェア、ケムスケッチ（ChemSketch）によって与えられる。
３−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−４，１１−ジオン
Figure 2010514837
６−メチル−１，２，３，３ａ−テトラヒドロ−９Ｈ−ピロロ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾキサジン−９−オン
４−メチルサリチル酸（１０ｇ、６６ｍｍｏｌ）をクロロホルム（８０ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ；１２．２ｇ、７５ｍｍｏｌ）を添加した。周囲温度にて７０分間攪拌後、真空下でＣＯ2を除去した。４−アミノブチルアルデヒドジメチルアセタール（１０．３ｇ、７７ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１５ｍＬ）に溶解し、３０分間かけて添加した。混合物を周囲温度にて２時間攪拌し、その後、６Ｍ ＨＣｌ（１５０ｍＬ）を激しく攪拌しながら添加した。ＴＬＣを使用して監視し、反応が完了したら有機相を分離し、水相をクロロホルム（２００ｍＬ）で洗浄した。有機相を合わせて飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。クロロホルムを真空下で除去し、残留物を酢酸エチルに溶解し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル／へキサンを使用して結晶化して、１１．２ｇのベンゾキサジノンを得た。
６−メチル−７−ニトロ−１．２．３．３ａ−テトラヒドロ−９Ｈ−ピロロ［２．１−ｂ］［１，３］ベンゾキサジン−９−オン
ベンゾキサジノン（１１．２ｇ、５５ｍｍｏｌ）をクロロホルム（３５ｍＬ）、酢酸（２５ｍＬ）及び無水酢酸（２５ｍＬ）に溶解し、氷浴を使用して冷却した。硝酸（４ｍＬ、９０％）を滴下すると、オレンジ溶液が生成された。反応は３０分後に完了し、ＴＬＣにより確認された。反応混合物をクラッシュアイス（６５０ｇ）上に注ぎ、クロロホルム（３×２５０ｍＬ）で抽出し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（５００ｍＬ）で洗浄し、重炭酸ナトリウム上で乾燥し、シリカゲルの１ｃｍ層を通して濾過した。溶媒を真空下で除去し、残留物を酢酸エチルから結晶化した。所望の５−ニトロ異性体の収率は、６．３ｇ（２５ｍｍｏｌ）であった。母液は、３．６ｇ（１４ｍｍｏｌ）の３−及び５−ニトロ異性体（１：１）の両方を含有した。
前ステップの多重反復からのニトロ誘導体（２０．２ｇ、８１．４ｍｍｏｌ）、無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（４８ｇ、０．４０ｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下にて１２５℃で２４時間加熱した。反応混合物を冷却し、揮発性物質を真空下で除去した。得られた残留物をＴＨＦ（３００ｍＬ）に溶解し、周囲温度で１５分間、過ヨウ素酸ナトリウムの水溶液（４４ｇ、２０６ｍｍｏｌ）で処理した。得られたベージュ色のスラリーを濾過し、固体を水（２００ｍＬ）及びクロロホルム（３００ｍＬ）で更に攪拌した。混合物を濾過し、２つの濾液を組み合わせた。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、シリカゲルの２ｃｍ床を通して濾過し、真空下で約２００ｍＬに濃縮した。酢酸エチル（２００ｍＬ）を添加し、結晶化が始まるまで、溶液を約１００ｍＬに更に濃縮した。結晶を濾過により回収し、少量の酢酸エチルで洗浄し、空気乾燥して１７．６ｇ（６７．２ｍｍｏｌ）のニトロアルデヒド誘導体を得た。
７−ニトロ−９−オキソ−１，２，３，３ａ−テトラヒドロ−９Ｈ−ピロロ［２，１−ｂ］［１，３］ベンズオキサジン−６−カルボン酸
前ステップからのニトロアルデヒド誘導体（１６ｇ、６１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３００ｍＬ）に溶解し、周囲温度にて１８時間、オキソン（４５ｇ、７３ｍｍｏｌ、１．２等量）で処理した。クロロホルム（２５０ｍＬ）を添加し、攪拌を１０分間続けた。固体を静めるために、混合物を３０分間取り退けた。混合物を濾過し、固体を１５０ｍＬのＤＭＦ／クロロホルム（１／１）で洗浄し、濾液を真空下で約２５ｍＬに濃縮した。クロロホルム（４０ｍＬ）を添加し、激しく攪拌しながら、溶液を水（４００ｍＬ）に注いだ。攪拌を２０分間続けた後、生成物を濾過により収集した。固体を高真空下で１８時間乾燥し、１５．５ｇ（５６ｍｍｏｌ）の淡黄色粉末を得た。
ＣＤＩ（３．５ｇ、２２ｍｍｏｌ）をクロロホルム（６０ｍＬ）中のニトロ酸誘導体（３．１ｇ、１１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、溶液を２時間攪拌した。メタノール（１０ｍＬ）を添加し、溶液を一晩攪拌した。水（１５０ｍＬ）を添加し、２ＭのＨ2ＳＯ4を使用してｐＨを２に調整し、混合物をクロロホルム（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、揮発性物質を１０ｇのシリカゲルから蒸発させた。移動相として酢酸エチル／へキサン（１：１）、それに続いて酢酸エチル／塩化メチレン／へキサン（５：１：４）を有するフラッシュ・クロマトグラフィーを使用して、生成物を精製した。溶媒を真空下で蒸発させたが、乾燥させなかった。濃縮溶液から白色結晶が生じた（１．３４ｇ、４．６ｍｍｏｌ）。
前ステップからのメチルエステル（１．１ｇ、３．８ｍｍｏｌ）をクロロホルム（２５ｍＬ）及びメタノール（２５ｍＬ）の混合物に溶解した。パラジウム（パラジウム炭素１０％、３８０ｍｇ）を添加し、混合物を周囲温度にて３．５時間水素化した。固体を濾過により除去し、メタノール（２０ｍＬ）で洗浄した。揮発性物質を蒸発させ、黄色固体としてアミノエステルを得て、これをクロロホルム（１０ｍＬ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）の混合物に溶解した。水（１０ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（３００ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を１０℃に冷却した。激しく攪拌しながら、濃ＨＣｌ（１０滴）を添加した。１５分後、３−フルオロフェネチルアミン（１ｍＬ、７ｍｍｏｌ）を添加し、続いてトリエチルアミン（３ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）を添加し、茶色混合物を得て、これを周囲温度にて１８時間攪拌した。水（１００ｍＬ）を添加し、濃ＨＣｌを使用してｐＨを２に調整した。混合物をクロロホルム（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。移動相として酢酸エチル／クロロホルム／へキサン（２：１：１）を有するフラッシュ・クロマトグラフィー使用して、生成物を精製した。真空下で溶媒を除去し、残留物をクロロホルム／メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルから再結晶化した。白色固体（１９５ｍｇ）は以下の特性を有した：ＭＰ：１６２−１６４℃；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．７４（１Ｈ，ｓ）、７．８４（１Ｈ、ｓ）、７．３−６．８（４Ｈ，ｍ）、５．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）、４．６７（２Ｈ，ｍ）、３．９２（１Ｈ，ｍ）、３．７０（１Ｈ，ｍ）、３．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）、２．５４（１Ｈ，ｍ）、２．３６（１Ｈ，ｍ）、２．１９（１Ｈ，ｍ）及び２．０４ｐｐｍ（１Ｈ，ｍ）
３−（４，１１−ジオキソ−４，６ａ，７，８，９，１１−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−３−イル）プロパンニトリル
Figure 2010514837
０．９６ｇ（３．３ｍｍｏｌ）のニトロエステル誘導体を使用して、実施例１の手順に従って、アミノエステル中間体を生成した。これをクロロホルム（１０ｍＬ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）の混合物に溶解し、水（１０ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（０．２９ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を氷浴で０℃に冷却した。ＨＣｌ（２Ｍ、３ｍＬ）を添加し、混合物を３０分間攪拌した。３−アミノプロピオニトリル（０．４６ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を添加し、続いてトリエチルアミンを添加し（ｐＨ７〜８に到達するのに十分に）、混合物を周囲温度にて３０分間攪拌し、茶色スラリーを得た。水（１００ｍＬ）を添加し、スラリーをクロロホルム（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。移動層としてクロロホルム／酢酸エチル、８５／１５を有するフラッシュ・クロマトグラフィーを使用して、生成物を精製し、３つの生成物を得た。第二生成物（中間体）の留分を合わせ、トリエチルアミン（１ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を周囲温度にて３日間放置すると、中間体は生成物ＩＩＩに変わった。生成物ＩＩＩの溶液を組み合わせ、溶媒を除去し、黄色残留物を得た。これを、移動相としてクロロホルム／酢酸エチル／へキサン、６／３／１を有するフラッシュ・クロマトグラフィー（５０ｇシリカゲル）を使用して、更に精製した。色を除去するためには、第二クロマトグラフィー精製が必要であった（クロロホルム／アセトン、９／１）。真空下で溶媒を除去し（少量の溶媒が残っている場合、生成物を結晶化させた）、生成物をクロロホルム／酢酸エチル／へキサンから再結晶化させ、次の特性を持つ白色粉末（１４２ｍｇ）を得た：ＭＰ：１８４−１８６℃；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．７８（１Ｈ，ｓ），７．８６（１Ｈ，ｓ），５．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．７３（２Ｈ，ｍ），３．９３（１Ｈ，ｍ），３．７０（１Ｈ，ｍ），３．０４（２Ｈ，ｍ），２．５４（１Ｈ，ｍ），２．３６（１Ｈ，ｍ），２．１９（１Ｈ，ｍ）及び２．０４ｐｐｍ（１Ｈ，ｍ）。
３−シクロブチル−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−４，１１−ジオン
Figure 2010514837
ニトロ酸誘導体（実施例１を参照；０．７０ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（４０ｍＬ）に懸濁した。５滴のＤＭＦ、続いて塩化チオニル（１．８２ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度にて一晩攪拌した。揮発性物質を真空下で除去し、黄色固体を得て、これを塩化メチレン（２０ｍＬ）に溶解した。シクロブチルアミン塩酸塩（１．４５ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３．５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３０ｍＬ）に溶解し、黄色固体の溶液をゆっくり添加した。周囲温度で１時間攪拌後、反応は完了した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌで洗浄し、続いて重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。それを硫酸マグネシウム上で乾燥して、濃縮し、０．６０ｇの黄色固体を得た。
次のやり方でＺｎ／Ｃｕ試薬を調製した：激しく攪拌しながら、濃ＨＣｌ（３ｍＬ）を、１００ｍＬの水中の１０ｇの亜鉛に添加した。攪拌を２分間続け（塊が形成し始めた）、その後、水を静かに移した。激しく攪拌しながら更なる１００ｍＬの水を添加した。すべての残りの塊をへらで押しつぶした。濃ＨＣｌ（３ｍＬ）を添加し、攪拌を２分間続けた。デカンテーションにより水を除去した後、固体を追加の１００ｍＬの水で洗浄した。水（５０ｍＬ）を固体に添加し、ＣｕＳＯ4の溶液（５０ｍＬの水中３００ｍｇ）をゆっくり添加しながら、攪拌を続けた。亜鉛が黒くなった後、水をデカンテーションにより除去した。残留物をメタノール（５０ｍＬ）及びＴＨＦ（５０ｍＬ）で連続して洗浄した。
前ステップ（０．６０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）からの黄色固体を５０℃に温めることによってＴＨＦ（５０ｍＬ）及びメタノール（７０ｍＬ）の混合物に溶解した。溶液を新しく準備したＺｎ／Ｃｕ試薬（６ｇ、上を参照）に添加した。ギ酸（４０滴）を添加し、混合物を周囲温度にて１時間攪拌した後に還元が完了した。ＤＭＦ（１０ｍＬ）を添加し、混合物を２ｃｍのシリカゲルを通して濾過した。濾液を蒸発乾固し、ＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解した。過剰の亜硝酸イソアミル（８ｍＬ）を添加し、混合物を一晩攪拌した。ＤＭＦを真空下で除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（６０ｇシリカゲル、酢酸エチル：へキサン３：１）により精製した。生成物の留分を合わせ、真空下で溶媒を除去した。生成物を塩化メチレン：メチルｔ−ブチルエーテルから再結晶化し、次の特性を持つ０．３１ｇの白色固体を得た：ＭＰ：２１６−２１８℃；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．７５（１Ｈ，ｓ），７．８３（１Ｈ，ｓ），５．６１（１Ｈ，ｍ），５．５１（１Ｈ，ｍ），４．０−３．６（２Ｈ，ｍ）及び２．９−１．９（１０Ｈ，ｍ）ｐｐｍ（４Ｈ，ｍ）。
３−シクロプロピル−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−４，１１−ジオン
Figure 2010514837
ニトロアルデヒド誘導体（実施例１参照；０．７３ｇ、２．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、オキソン（１．９７ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩攪拌した。クロロホルム（５０ｍＬ）を添加し、混合物を濾過した。濾液を高真空下にて濃縮した。残留物を塩化メチレン（３０ｍＬ）に溶解した。塩化チオニル（２ｍＬ）及びＤＭＦ（５滴）を添加し、混合物を一晩攪拌した。混合物を真空下で濃縮してＤＭＦを除去し、残留物を塩化メチレン（３０ｍＬ）に懸濁させ、安定させた。シクロプロピルアミン（２ｍＬ）及びトリエチルアミン（２ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３０ｍＬ）に溶解した。酸塩化物溶液をゆっくり添加し、後に固体を残した。溶液を１時間攪拌した。塩化メチレン溶液を１Ｎ ＨＣｌ（２×２０ｍＬ）で洗浄し、続いて重炭酸ナトリウム溶液（２×２０ｍＬ）で洗浄した。これを硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して０．６１ｇのベージュ色の固体を得た。
ニトロ基のアミンへの還元及びそれに続く閉環を実施例３のように行い、次の特性を持つ１４８ｍｇの薄ピンク色の結晶を得た：ＭＰ：２１５_２１７℃；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．７４（１Ｈ，ｓ），７．８６（１Ｈ，ｓ），５．６１（１Ｈ，ｍ），４．０−３．６（３Ｈ，ｍ），２．６−１．９（４Ｈ，ｍ）及び１．４−１．１ｐｐｍ（４Ｈ，ｍ）。
３−エチル−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−４，１１−ジオン
Figure 2010514837
０．７０ｇ（２．５２ｍｍｏｌ）のニトロ酸誘導体、及びシクロブチルアミンの代わりのエチルアミンを使用して、実施例３のように合成を行った。反応により、次の特性を持つ０．３２９ｍｇのベージュ色の固体を得た：ＭＰ：１８６−１８８℃；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．７５（１Ｈ，ｓ）７．８６（１Ｈ，ｓ）５．６１（１Ｈ，ｍ）４．５１（２Ｈ，ｍ）４．０−３．６（２Ｈ，ｍ）２．６−１．９（４Ｈ，ｍ）及び１．５１ｐｐｍ（３Ｈ，ｍ）。
３−（シクロプロピルメチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−４，１１−ジオン
Figure 2010514837
クロロホルム（１５ｍＬ）中の７−ニトロ−９−オキソ−１，２，３，３ａ−テトラヒドロ−９Ｈ−ピロロ［２，１−ｂ］ベンズオキサジン−６−カルボン酸（実施例１より、１．１２ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）の懸濁液を塩化チオニル（２．０ｍＬ、２７．４ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．１ｍＬ）で処理した。混合物を還流しながら３０分間加熱した。揮発性物質を減圧下で除去した。クロロホルム（１０ｍＬ）中の残留物の溶液をシクロプロパンメチルアミン（１．０ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間攪拌した。反応混合物を１Ｍの重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）に注ぎ、１０分間攪拌し、クロロホルム（２×５０ｍＬ）で抽出した。抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、９４３ｍｇのアミドを得た。
エタノール／ジクロロメタン（５０＋５０ｍＬ）中の得られたアミド（３８２ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の溶液を５０ｐｓｉで２４時間水素化した（１０％Ｐｄ／Ｃ、１００ｍｇ）。溶液をセリットのパッドを通して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解し、溶液を亜硝酸イソアミル（３ｍＬ）及び酢酸（０．５ｍＬ）で処理した。室温で１８時間後、揮発性物質を減圧下で除去し、残留物をクロマトグラフにかけ（クロロホルム／酢酸エチル、８０：２０）、白色固体としてトリアジノン（１２５ｍｇ）を得た；ＭＰ：１３９−１４０℃。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ０．５１（２Ｈ，ｍ），０．５９（２Ｈ，ｍ），１．４５（１Ｈ，ｍ），２．０２（１Ｈ，ｍ），２．１９（１Ｈ，ｍ），２．３５（１Ｈ，ｍ），２．５３（１Ｈ，ｍ），３．６７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝５．１，８．１，及び１２．９Ｈｚ），３．９３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．７及び７．２Ｈｚ），４．３０（２Ｈ，ｍ），５．６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｓ），及び８．７６（１Ｈ，ｓ）。
３−ｔｅｒｔ−ブチル−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−４，１１−ジオン
Figure 2010514837
クロロホルム（１５ｍＬ）中のニトロ酸（実施例１から、１．１５ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）の懸濁液を塩化チオニル（２．０ｍＬ、２７．４ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．１ｍＬ）で処理した。混合物を還流しながら３０分間加熱した。揮発性物質を減圧下で除去した。クロロホルム（２０ｍＬ）中の残留物の溶液を氷／メタノール浴中で冷却し、ｔｅｒｔ−ブチルアミン（２．０ｍＬ、１９．０ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。混合物を室温で２４時間攪拌し、その後、１Ｍの重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、２０分間攪拌し、クロロホルム（２×５０ｍＬ）で抽出した。抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して１．２５ｇのアミドを得た。
エタノール／ジクロロメタン（１００＋１００ｍＬ）中の得られたアミド（１．２５ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）の溶液を５０ｐｓｉで２４時間水素化した（１０％Ｐｄ／Ｃ、２５０ｍｇ）。溶液をセリットのパッドを通して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、溶液を亜硝酸イソアミル（３ｍＬ）及び酢酸（０．５ｍＬ）で処理した。室温で３日間攪拌後、揮発性物質を減圧下で除去し、残留物をクロマトグラフ（クロロホルム／酢酸エチル、１：１）にかけ、白色固体としてトリアジノン（２４１ｍｇ）を得た；ＭＰ：２２４_２２５℃。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．８０（９Ｈ，ｓ），２．０２（１Ｈ，ｍ），２．１８（１Ｈ，ｍ），２．３４（１Ｈ，ｍ），２．５２（１Ｈ，ｍ），３．６９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝４．８，８．１及び１２．１Ｈｚ），３．９２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．１及び７．３Ｈｚ），５．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｓ），及び８．７１（１Ｈ，ｓ）。
３−（ジメチルアミノ）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−４，１１−ジオン
Figure 2010514837
Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラジン（１０ｍＬ）及びトリエチルアミン（１０ｍＬ、７２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５０ｍＬ）に溶解し、塩化メチレン（１０ｍＬ）中の酸塩化物誘導体（１．５ｇ、５ｍｍｏｌ、実施例３参照）の溶液を添加した。混合物を１８時間攪拌し、その後、希硫酸（１００ｍＬ、ｐＨ約３）を添加した。中間体をクロロホルム（２×１００ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で乾燥させた。残留物をＴＨＦ（５０ｍＬ）及びメタノール（５０ｍＬ）の混合物に溶解した。溶液を新しく準備したＺｎ／Ｃｕ試薬（１０ｇ、実施例３参照）に添加した。ギ酸（４０滴）を添加し、混合物を周囲温度にて１５分間攪拌して、還元を完了させた。混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固し、その後、ＤＭＦ（４０ｍＬ）に溶解した。過剰の亜硝酸イソアミル（４ｍＬ）を添加し、混合物を一晩攪拌した。ＤＭＦを真空下で除去し、生成物をフラッシュ・クロマトグラフィー（酢酸エチル：クロロホルム：メタノール、５０：４８：２）を使用して精製した。合わせた生成物留分を真空下で濃縮し、その後、クロロホルム：メチル−ｔ−ブチルエーテルから結晶化させ、次の特性を持つ白色結晶性物質（１０１ｍｇ）を得た：ＭＰ：１８０℃（褐変）；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．７７（１Ｈ，ｓ）７．９１（１Ｈ，ｓ）５．６１（１Ｈ，ｍ）４．０−３．６（２Ｈ，ｍ）３．０８（６Ｈ，ｓ）及び２．６−１．９ｐｐｍ（４Ｈ，ｍ）。
３−プロプ−２−イン−１−イル−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−４，１１−ジオン
Figure 2010514837
７３０ｍｇ（２．６ｍｍｏｌ）のニトロ酸誘導体、及びシクロブチルアミンの代わりの（１ｇ）プロパギルアミンを使用して、実施例３のように合成を行った。生成物をフラッシュ・クロマトグラフィー（酢酸エチル：クロロホルム：へキサン、７０：１０：２０）を使用して精製した。合わせた生成物留分を真空下で濃縮し、その後、塩化メチレン：メチル−ｔ−ブチルエーテルから結晶化し、次の特性を持つ３０８ｍｇの白色固体を得た：ＭＰ：１８６−１８８℃，しかし１６０℃超過で褐変した；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．７８（１Ｈ，ｓ），７．８８（１Ｈ，ｓ），５．６２（１Ｈ，ｍ），５．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），４．０−３．６（２Ｈ，ｍ）及び２．６−１．９ｐｐｍ（５Ｈ，ｍ）。
（４，１１−ジオキソ−４，６ａ，７，８，９，１１−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−３−イル）アセトニトリル
Figure 2010514837
１．０ｇ（３．６ｍｍｏｌ）のニトロ酸誘導体、及びシクロブチルアミンの代わりの硫酸水素アミノアセトニトリル（１．９４ｇ）を使用して、実施例３のように合成を行った。生成物をフラッシュ・クロマトグラフィー（酢酸エチル：へキサン、７５：２５）を使用して精製した。合わせた生成物留分を真空下で濃縮し、その後、塩化メチレン：メチル−ｔ−ブチルエーテルから結晶化し、次の特性を持つ２２２ｍｇの白色固体を得た：ＭＰ：２１０−２１２℃；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．８０（１Ｈ，ｓ），７．８８（１Ｈ，ｓ），５．６５（１Ｈ，ｍ），５．２８（２Ｈ，ｓ），４．０−３．６（２Ｈ，ｍ）及び２．６−１．９（４Ｈ，ｍ）。
２−（４，１１−ジオキソ−４，６ａ，７，８，９，１１−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−３−イル−プロパンニトリル
Figure 2010514837
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の実施例１０からのニトリル（５７０ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）の懸濁液をヨウ化メチル（０．４ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）及び鉱物油中の６０％ＮａＨ（８４ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物をアルゴン下で２０℃にて３時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残留物をクロマトグラフにかけ（クロロホルム／酢酸エチル、８：２）、ジメチル誘導体及び出発物質からモノメチル化生成物を分離した。同じ溶離液を使用して、ジアステレオマーの得られた混合物を慎重に再びクロマトグラフにかけた。極性のより大きいジアステレオマーが豊富な留分からの物質を、エタノール（７０ｍＬ）から再結晶化し、白色粉末としてモノメチル化トリアジノン（５９ｍｇ）を得た；ＭＰ：２２０_２２１℃。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．９７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．０２（１Ｈ，ｍ），２．１８（１Ｈ，ｍ），２．３６（１Ｈ，ｍ），２．５４（１Ｈ，ｍ），３．６９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝５．１，８．４，及び１２．３Ｈｚ），３．９２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．７及び７．２Ｈｚ），５．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），６．０５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｓ），及び８．８１（１Ｈ，ｓ）。
極性のより小さいジアステレオマーが豊富な留分の濃縮により、白色結晶(１２ｍｇ)を得た；ＭＰ：２００_２０１℃。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．９８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．０２（１Ｈ，ｍ），２．１８（１Ｈ，ｍ），２．３６（１Ｈ，ｍ），２．５４（１Ｈ，ｍ），３．６９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝５．１，８．４及び１２．３Ｈｚ），３．９２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．７及び７．２Ｈｚ），５．６４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），６．０７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｓ），及び８．８１（１Ｈ，ｓ）。
２−（４，１１−ジオキソ−４，６ａ，７，８，９，１１−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−３−イル）−２−メチルプロパンニトリル
Figure 2010514837
ニトロ酸誘導体（１．１ｇ、４．０ｍｍｏｌ、実施例１参照）を５０ｍＬのクロロホルムに懸濁し、４ｍＬの塩化チオニル及び３０滴のＤＭＦを添加し、混合物を室温で１８時間攪拌した。溶媒の蒸発後、残留物を１０ｍＬのクロロホルムに溶解した。この溶液を、５００ｍｇ（５．９４ｍｍｏｌ）の２−アミノ−２−メチルプロパンニトリル、２ｍＬのＮＥｔ3、及び６０ｍＬのクロロホルムの混合物にゆっくり添加し、２５℃で６０分間攪拌した。溶液を１００ｍＬのクロロホルムで希釈し、希硫酸（ｐＨ２、１００ｍＬ）で洗浄し、続いて重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。水相をクロロホルム（１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。
残留物をメタノール／ＴＨＦ／ＤＭＦ（３０ｍＬ／３０ｍＬ／３０ｍＬ）に溶解した。ニトロ基の還元（１Oｇの新しく準備したＺｎ／Ｃｕ試薬を使用）及びそれに続く閉環（亜硝酸イソアミルを使用）を実施例３のように行った。粗生成物を、フラッシュ・クロマトグラフィー（５０ｇシリカゲル、酢酸エチル／クロロホルム／へキサン５０／４０／１０→クロロホルム／ＴＨＦ６０／４０）を使用して精製した。生成物留分を合わせ、真空下で濃縮し、生成物を結晶化した（６１４ｍｇ）。得られた白色物質は、以下の特性を有した：ＭＰ：２４０−２４２℃；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．７７（１Ｈ，ｓ），７．８９（１Ｈ，ｓ），５．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．９８−３．８９（１Ｈ，ｍ），３．７４−３．６６（１Ｈ，ｍ），２．１５（６Ｈ，ｓ）及び２．６１−１．９７ｐｐｍ（４Ｈ，ｍ）。
３−［（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−４，１１−ジオン、及び３−［（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−４，１１−ジオン
Figure 2010514837
ニトリル（実施例１０）誘導体（３６８ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのトルエン及び１５ｍＬのＤＭＦに懸濁した。３２２ｍｇ（４．９５ｍｍｏｌ）のＮａＮ3及び５００ｍｇのＥｔ3Ｎ・ＨＣｌを添加し、混合物を１１５℃で１８時間攪拌した。溶媒の蒸発後、水（５０ｍＬ）を残留物に添加し、ＨＣｌを使用してｐＨを２に調整した。水相を、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）及びクロロホルム／ＭｅＯＨ ９５／５（１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。ＭｅＯＨでの練和により、１６０ｍｇのベージュ色の固体が生成した。
残留物をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、１６０ｍｇのＫ2ＣＯ3及び０．３ｍＬのヨウ化メチルを添加し、４５℃で１８時間加熱した。溶媒を蒸発させ、３０ｍＬの水を添加した。水相を塩化メチレン（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュ・クロマトグラフィー（２０ｇシリカゲル、酢酸エチル／クロロホルム，３／１）を使用して精製した。生成物留分を合わせて真空下で濃縮した。
極性のより小さい生成物を、塩化メチレン／エーテル／へキサンから結晶化させ、次の特性を持つ８７ｍｇの白色固体を生成した：ＭＰ：１６６−１６７℃；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．７９（１Ｈ，ｓ），７．８６（１Ｈ，ｓ），５．８９（２Ｈ，ｓ），５．６２１Ｈ，ｔ），４．３２（３Ｈ，ｓ），３．９８−３．８７（１Ｈ，ｍ），３．７５−３．６４（１Ｈ，ｍ）及び２．６０−１．９３ｐｐｍ（４Ｈ，ｍ）。
極性のより大きい生成物をエーテルで練和し、次の特性を持つ５６ｍｇの白色固体を生成した：ＭＰ：２５４−２５５℃；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＋ＣＤＣｌ3）δ８．７４（１Ｈ，ｓ），７．８１（１Ｈ，ｓ），５．８９（２Ｈ，ｓ），５．６６１Ｈ，ｔ），４．２９（３Ｈ，ｓ），３．９５−３．８５（１Ｈ，ｍ），３．７５−３．６２（１Ｈ，ｍ）及び２．６０−１．９６ｐｐｍ（４Ｈ，ｍ）。
３−（２−シクロヘキシ−１−エン−１−イルエチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−４，１１−ジオン
Figure 2010514837
ニトロ酸誘導体（１．０ｇ、３．６０ｍｍｏｌ、実施例１参照）をＤＭＦ（１８ｍＬ）に、続いてＣＤＩ（０．７６ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ）に、その後２−（１−シクロヘキセニル）エチルアミン（０．５５ｍＬ、３．９６ｍｍｏｌ）に溶解した。トリエチルアミン（１．５ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を溶液に添加し、これを４時間攪拌した。ジクロロメタン（１００ｍＬ）を添加し、溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。真空下で溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラム（ジクロロメタン：メタノール、９８：２）で精製し、５６８ｍｇの中間体を得た。
新しく作られたＺｎ／Ｃｕ試薬及び亜硝酸イソアミルを使用して、閉環反応を、実施例３のように行った。粗生成物をシリカゲルカラム（クロロホルム：ＴＨＦ、１９：１）で精製した。生成物留分を合わせ、真空下で濃縮した。残留物をジエチルエーテルで練和し、次の特性を持つ固体（１０５ｍｇ）を得た：ＭＰ：１２４−１２４．５℃；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．７４（１Ｈ，ｓ），７．８４（１Ｈ，ｓ），５．６１（１Ｈ，ｍ），５．３７（１ＨＢｒｏａｄ），４．５２（２Ｈ，ｍ），３．９１（１Ｈ，ｍ），３．６９（１Ｈ，ｍ）及び２．６−１．４ｐｐｍ（１４Ｈ，ｍ）。
３−（２−シクロヘキシルエチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−４，１１−ジオン
Figure 2010514837
以下のやり方で、Ｎ−エチルシクロへキシルアミン塩酸塩を、２−（１−シクロヘキセニル）エチルアミンから合成した：アミン（３００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）をメタノール（２５ｍＬ）に溶解した。パラジウム（パラジウム炭素１０％、１５０ｍｇ）及び酢酸（０．２５ｍＬ）を添加した。混合物を周囲温度にて３日間水素化した。反応は、ＮＭＲに従って約７５％完了された。追加の１５０ｍｇの触媒を添加し、水素化を４時間続けた。混合物を濾過して触媒を除去し、濾液を真空下で濃縮した。ジクロロメタン中のＨＣｌの溶液を添加し、アセテート対イオンをＨＣｌと交換し、混合物を真空下で濃縮した。白色結晶性生成物が形成するまで、このステップを数回繰り返した。
２−（１−シクロヘキセニル）エチルアミンの代わりにＮ−エチルシクロへキシルアミン塩酸塩を使用し、６６７ｍｇ（２．４ｍｍｏｌ）のニトロ酸誘導体で開始して、トリアジノン合成を実施例１４と同じやり方で行った。生成物を塩化メチレン：ジエチルエーテルから再結晶化し、次の特性を持つ３８ｍｇの結晶性物質を得た：ＭＰ：１６９．５−１７０．５℃；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．７５（１Ｈ，ｓ），７．８５（１Ｈ，ｓ），５．６０（１Ｈ，ｍ），４．４７（２Ｈ，ｍ），３．９１（１Ｈ，ｍ），３．６９（１Ｈ，ｍ）及び２．６−０．９ｐｐｍ（１７Ｈ，ｍ）。
（６ａＲ）−３−［（２Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）ブタ−３−イン−２−イル］−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−４，１１−ジオン
Figure 2010514837
（Ｓ）−［２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（メトキシメチルカルバモイル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
窒素下０℃にて、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のＢｏｃ−３，５−ジフルオロ−Ｌ−フェニルアラニン（５．０ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）のよく攪拌した溶液を、固体でＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（３．１０ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）に添加した。二酸化炭素の発生が観察され、この混合物を周囲温度に温め、３時間攪拌した。固体Ｎ−Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２．０６ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃に再び冷却し、トリエチルアミン（２．８９ｍＬ、２０．７ｍｍｏｌ）を注射器を通してゆっくり添加した。濁ったスラリーをジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、透明な溶液を得て、周囲温度まで温め、１時間攪拌した。反応混合物を１０％クエン酸（７５ｍＬ）に注ぎ入れ、相を分離し、水相をジクロロメタン（４×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥して濃縮し、固体として粗生成物を得た。この物質をシリカゲルのクロマトグラフィー（メルクキーセルゲル（Merck Kieselgel）６０、２３０−４００メッシュ、３５０ｇ、３０％のＥｔＯＡｃ／へキサンでの溶出）にかけ、白色結晶性固体として５．６５ｇの（Ｓ）−［２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（メトキシメチル−カルバモイル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．４１（９Ｈ，ｓ），２．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，７．４６Ｈｚ），３．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．６及び５．４９Ｈｚ），３．２１（３Ｈ，ｓ），３．７４（３Ｈ，ｓ），４．９２（１Ｈ，ｍ），５．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ），６．６９ｐｐｍ（３Ｈ，ｍ）。
（Ｓ）−［１−（３，５−ジフルオベンジル）−２−オキソエチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
乾燥ジエチルエーテル（１８０ｍＬ）中の（Ｓ）−［２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（メトキシメチル−カルバモイル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．６５ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）の冷たい（−４５℃；ＡＣＮ／ＣＯ2浴）よく攪拌したスラリーに、注射器を通してＬｉＡｌＨ4（ジエチルエーテル中１．０Ｍ、２１ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。この混合物を−４５℃で１時間攪拌し、水（１００ｍＬ）中の硫酸水素カリウム（３．９４ｇ、２９ｍｍｏｌ）の溶液でゆっくり注意深く急冷した。このスラリーを周囲温度に温め、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、セリットプラグを通して濾過した。固体を酢酸エチルで洗浄し、濾液を組み合わせた。有機相を１０％クエン酸、飽和重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。白色固体として、４．６５ｇの（Ｓ）−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−オキソ−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
（Ｓ）−［３，３−ジブロモ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）アリル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
窒素下で火力乾燥した５００ｍＬのＳＮフラスコに、トリフェニルホスフィン（１７．４ｇ、６６．２ｍｍｏｌ）、四臭化炭素（１１．０ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（１００ｍＬ）を充填した。このよく攪拌した混合物を−３２℃に冷却し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の［２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−ホルミル−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．６５ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）の溶液を１時間かけて滴下した。反応混合物を−３２℃で更に２時間攪拌し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で急冷した。混合物を周囲温度に温め、相を分離し、水相をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、シリカゲルプラグ（５０ｇ、ジクロロメタンでの溶出）を通して濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲル（メルクキーセルゲル（Merck Kieselgel）６０；２３０−４００メッシュ、３００ｇ、ジクロロメタンでの溶出）でクロマトグラフにかけ、２．９５ｇの白色固体を得た。生成物をＭＴＢＥ／へキサンから再結晶化し、細かい白色結晶性生成物として、１．７９ｇの鏡像異性的に純粋な（Ｓ）−［３，３−ジブロモ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−アリル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．４３（９Ｈ，ｓ），２．８３（１Ｈ，ｍ），２．９６（１Ｈ，ｍ），４．４５（１Ｈ，ｍ），４．６４（１Ｈ，ｍ），６．４３（１Ｈ，ｍ）及び６．７６ｐｐｍ（３Ｈ，ｍ）。Ｃ15Ｈ17Ｂｒ2Ｆ2ＮＯ2についてのＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ４６３．７（Ｍ＋Ｎａ）+。
（Ｓ）［１−（３．５−ジフルオロベンジル）プロプ−２−イニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
窒素下で、乾燥テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の（Ｓ）−［３，３−ジブロモ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−アリル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．７２ｇ、３．９ｍｍｏｌ）の冷たい（−４５℃）よく攪拌した溶液に、へキサン（８．７ｍＬ）中の１．４３Ｍのｎ−ブチルリチウムを１５分間で滴下して添加した。反応混合物を−４５℃で２．５時間攪拌し、続いて飽和塩化アンモニウム（３０ｍＬ）で急冷した。この混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、周囲温度に温めた。相を分離し、水相を追加の酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥して、濃縮した。残留物をシリカゲルのクロマトグラフにかけ（Ｉｓｃｏ Ｒｅｄｉｓｅｐ ４０ｇ、２０％酢酸エチル／へキサンでの溶出）、６５０ｍｇの精製した生成物を得た。混合した留分を再びシリカゲルのクロマトグラフ（Ｉｓｃｏ Ｒｅｄｉｓｅｐ ４０ｇ、１０％酢酸エチル／へキサンでの溶出）にかけ、さらに３５５ｍｇを得た。生成物の組み合わせで、白色固体として１．０５ｇの（Ｓ）−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）−プロプ−２−イニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ１．４６（９Ｈ，ｓ），２．３４（１Ｈ，ｓ），２．９８（２Ｈ，ｍ），４．７０（２Ｈ，ｍ），６．７３（１Ｈ，ｍ），６．８２（２Ｈ，ｍ）。Ｃ15Ｈ17Ｆ2ＮＯ2についてのＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ３０４．１（Ｍ＋Ｎａ）+。
（Ｓ）−［１−（３，５−ジフルオロベンジル）プロプ−２−イニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．９６ｇ、３．４ｍｍｏｌ）をクロロホルム（２５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を添加した。１時間後、溶媒を真空により蒸発させ、塩化メチレン（３０ｍＬ、ＨＣｌガスで飽和）を添加し、その後、真空により除去した。最後のステップを１回繰り返して白色固体を得て、これをＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、置いておいた。実施例１からのニトロ酸誘導体（１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４０ｍＬ）に溶解し、続いてＤＭＡＰ（０．４２ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．４５ｇ、３．３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（３．０ｇ、１６ｍｍｏｌ）を溶解した。溶液を４６℃で１５分間加熱し、その後、白色固体のＤＭＦ溶液を添加した。混合物を４６℃で４日間攪拌した。ＤＭＦを真空下で除去し、水（１００ｍＬ）を添加し、２Ｍ硫酸を使用してｐＨを２に調整した。生成物を酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出し、重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮してジアステレオマーの１：１混合物（１．５ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を得た。
前ステップからのジアステレオマー混合物（０．７５ｇ、１．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）及びメタノール（２５ｍＬ）の混合物に溶解した。新しいＺｎ／Ｃｕ試薬（１０ｇ、実施例３参照）をジアステレオマー溶液に添加し、周囲温度で攪拌し、氷酢酸（４５滴）を添加し、混合物を１５分間攪拌した。固体を濾過により除去し、ＴＨＦ（２０ｍＬ）及びメタノール（１０ｍＬ）の混合物で洗浄し、真空下で濃縮した。黄色固体をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解し、約１０ｍＬの溶媒を留去した。過剰の亜硝酸イソアミル（１０ｍＬ）を添加した。周囲温度で４時間、ＴＬＣ（酢酸エチル／クロロホルム、６５／３５）は不完全な反応を示した。別の亜硝酸イソアミル５ｍＬを添加し、混合物を一晩置いた。ＤＭＦを真空下で除去し、移動相として酢酸エチル／クロロホルム／へキサン、４／３／３を有するフラッシュ・クロマトグラフィーを使用して、生成物を精製した。真空下で溶媒を除去し、生成物を塩化メチレン／メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルから結晶化し、白色固体（３０６ｍｇ）を得た。
ＮＭＲは微量の不純物を示す。移動相としてＴＨＦ／クロロホルム／へキサン、３５／１５／５０を持つＭＰＬＣを使用して、生成物を更に精製した。真空下で溶媒を除去し、生成物を塩化メチレン／メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルから結晶化し、次の特性を持つ５４ｍｇの極性のより大きい異性体を得た：ＭＰ：１２０−１４３℃；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．７７（１Ｈ，ｓ），７．８１（１Ｈ，ｓ），６．７９（２Ｈ，ｍ），６．６６（１Ｈ，ｍ），６．０８（１Ｈ，ｍ），５．６１（１Ｈ，ｍ），４．０−３．６（２Ｈ，ｍ），３．４８（２Ｈ，ｍ），２．４９（１Ｈ，ｓ）及び２．６−１．９ｐｐｍ（４Ｈ，ｍ）。
３−［（２Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）ブタ−３−イン−２−イル］−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−４，１１−ジオン
Figure 2010514837
（Ｓ）−［２−（３−フルオロフェニル）−１−（メトキシメチルカルバモイル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
周囲温度、窒素下で、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のＢｏｃ−３−フルオロ−L−フェニルアラニン（２．００ｇ、７．０６ｍｍｏｌ）のよく攪拌した溶液に、固体でＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（１．３２ｇ、８．１４ｍｍｏｌ）を添加した。二酸化炭素の発生が観察され、混合物を周囲温度で３時間攪拌した。固体のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．８７８ｇ、８．８２ｍｍｏｌ）を添加し、続いて注射器を通してトリエチルアミン（１．２３ｍＬ、８．８２ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。濁ったスラリーをジクロロメタン（５ｍＬ）で希釈し、透明な溶液を得て、これを周囲温度で１時間攪拌した。反応混合物を１０％クエン酸（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、ジクロロメタン（４×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して固体として粗生成物を得た。この物質をシリカゲルのクロマトグラフィー（メルクキーセルゲル（Merck Kieselgel）６０、２３０−４００メッシュ、９０ｇ、２５％ＥｔＯＡｃ／へキサンでの溶出）にかけ、白色結晶性固体として２．２５ｇの（Ｓ）−［２−（３−フルオロフェニル）−１−（メトキシメチル−カルバモイル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．４１（９Ｈ，ｓ），２．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５８，７．３６Ｈｚ），３．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．６，５．７０Ｈｚ），３．２０（３Ｈ，ｓ），３．７１（３Ｈ，ｓ），４．９４（１Ｈ，ｍ），５．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７１Ｈｚ），６．９３（３Ｈ，ｍ），７．２６ｐｐｍ（１Ｈ，ｍ）。Ｃ16Ｈ23ＦＮ2Ｏ4についてのＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ３４９．１（Ｍ＋Ｎａ）+。
（Ｓ）−［１−（３−フルオロベンジル）−２−オキソエチル］１カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
乾燥ジエチルエーテル（３００ｍＬ）中の（Ｓ）−［２−（３−フルオロフェニル）−１−（メトキシメチルカルバモイル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１．４６ｇ、３５．１ｍｍｏｌ）の冷たい（−４５℃；ＡＣＮ−ドライアイス浴）よく攪拌したスラリーに、ＬｉＡｌＨ4（ジエチルエーテル中１．０Ｍ、４３．９ｍｍｏｌ）を注射器を通してゆっくり添加した。この混合物を−４５℃で１時間攪拌し、水（８０ｍＬ）中の硫酸水素カリウム（８．３７ｇ、６１．４ｍｍｏｌ）の溶液でゆっくり注意深く急冷した。このスラリーを周囲温度に温め、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、セリットプラグを通して濾過した。固体を酢酸エチルで洗浄し、濾液を組み合わせ、分離した。有機相を、１０％クエン酸、飽和重炭酸ナトリウム、及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥して、濃縮した。白色固体として９．３０ｇの（Ｓ）−［１−（３−フルオロベンジル）−２−オキソ−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルが得られた。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．４５（９Ｈ，ｓ），３．１４（２Ｈ，ｍ），４．４３（１Ｈ，ｍ），５．０８（１Ｈ，ｍ），６．９６（３Ｈ，ｍ），７．２８（１Ｈ，ｍ），９．６５ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ）。Ｃ14Ｈ18ＦＮＯ3についてのＭＳ（ＥＳＩ−） ｍ／ｚ２６６．２（Ｍ−Ｈ）-。
（Ｓ）−［３，３−ジブロモ−１−（３−フルオロベンジル）アリル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
窒素下で、四臭化炭素（２３．３ｇ、７０．２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３６．８ｇ、０．１４０ｍｏｌ）及びジクロロメタン（５００ｍＬ）の冷たい（−３３℃；ＦＴＳフレキシクール（Flexicool））よく攪拌した混合物に、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の（Ｓ）−［１−（３−フルオロベンジル）−２−オキソ−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９．３８ｇ、３５．１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加した。攪拌を１時間続け、反応を飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）で急冷し、塩化メチレン（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、シリカゲルプラグ（約１００ｇ）を通過させた。このプラグを更なるジクロロメタン（２００ｍＬ）で洗浄し、濾液を組み合わせ、濃縮した。残留物をシリカゲルのクロマトグラフにかけ（メルクキーセルゲル（Merck Kieselgel）６０、２３０−４００メッシュ、３５０ｇ、ジクロロメタンでの溶出）、混合留分を同様に再びクロマトグラフにかけた。両方のカラムからの純粋な留分を合わせ、白色固体として１０．０５ｇの（Ｓ）−［３，３−ジブロモ−１−（３−フルオロベンジル）−アリル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。生成物を１：１のへキサン／エーテルから再結晶化し、４．４ｇの鏡像異性的に純粋な生成物を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．４３（９Ｈ，ｓ），２．９１（２Ｈ，ｍ），４．４９（１Ｈ，ｍ），４．５７（１Ｈ，ｍ），６．４１（１Ｈ，ｍ），６．９５（３Ｈ，ｍ），７．３１ｐｐｍ（１Ｈ，ｍ）。Ｃ15Ｈ18Ｂｒ2ＦＮＯ2についてのＭＳ（ＥＳＩ−） ｍ／ｚ４４５．９（Ｍ＋Ｎａ）+。
（Ｓ）−［１−（３−フルオロベンジル）プロプ−２−イルニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の（Ｓ）−［３，３−ジブロモ−l−（３−フルオロベンジル）アリル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．２５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の冷たい（−７８℃）よく攪拌した溶液に、へキサン（２３．８ｍＬ）中の１．３５Ｍのｎ−ブチルリチウムを１５分間かけて添加した。−７８℃で２．５時間後に、この反応を飽和塩化アンモニウム（３０ｍＬ）で急冷し、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）で希釈した。この混合物を周囲温度に温め、ジエチルエーテル（４×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルのクロマトグラフにかけ（メルクキーセルゲル（Merck Kieselgel）６０、２３０−４００メッシュ、１５０ｇ、２０％酢酸エチル／へキサンでの溶出）、２．４５ｇの（Ｓ）−［１−（３−フルオロベンジル）−プロプ−２−イニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得て、これを真空下で凝固させた。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．４５（９Ｈ，ｓ），２．３２（１Ｈ，ｓ），２．９７（２Ｈ，ｍ），４．７０（２Ｈ，ｍ），７．０１（３Ｈ，ｍ），７．３０ｐｐｍ（１Ｈ，ｍ）。13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１６２．６７（ｄ，Ｊ＝２４６Ｈｚ），１５４．５２，１３８．８４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１２９．６８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），１２５．４３（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），１１６．６８（ｄ，Ｊ＝２１．２Ｈｚ），１１３．８１（ｄ，Ｊ＝２０．５Ｈｚ），８２．３８，８０．１５，７２．５０，４３．７０，４１．４２，２８．２９ｐｐｍ（３Ｃ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｆｏｒＣ15Ｈ18ＦＮＯ2ｍ／ｚ２８６．１（Ｍ＋Ｎａ）＋。
（Ｓ）−［１−（３−フルオロベンジル）プロプ−２−イニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１ｇ、４．２ｍｍｏｌ）をクロロホルム（２５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を添加した。１時間後、溶媒を真空により蒸発させ、塩化メチレン（２０ｍＬ、ＨＣｌガスで飽和）を添加し、その後、高真空により除去した。最後のステップを１回繰り返し、固体を得て、これをＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、置いておいた。実施例１からのニトロ酸誘導体（１．２ｇ、４．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解し、その後、ＤＭＡＰ（０．５０ｇ、４．１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．５４ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（３．０ｇ、１６ｍｍｏｌ）を溶解した。溶液を４６℃に加熱した後、先の固体のＤＭＦ溶液を添加した。混合物を４６℃で１８時間攪拌した。ＤＭＦを真空下で除去し、水（２００ｍＬ）を添加し、２Ｍ硫酸を使用してｐＨを２に調整した。生成物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出し、重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。酸性相を酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で２回抽出し、生成物を重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮し、いくらかの不純物を伴う黄色発泡体（１．９ｇ、＜４．２ｍｍｏｌ）を得た。
前ステップからの生成物（１．９１ｇ、＜４．２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２５ｍＬ）及びメタノール（５０ｍＬ）の混合物に溶解した。Ｚｎ／Ｃｕ試薬を実施例３の手順に従って調製した。新しいＺｎ／Ｃｕ試薬を上記溶液に添加し、周囲温度で攪拌した。氷酢酸（９０滴）を１０分かけて添加し、混合物を更に５分間攪拌した。固体を濾過除去し、最初にＴＨＦ（３５ｍＬ）及びメタノール（３５ｍＬ）の混合物で洗浄し、その後ＤＭＦ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空下で乾燥するまで濃縮した。固体をＤＭＦ（６０ｍＬ）に溶解し、亜硝酸イソアミル（５ｍＬ）を添加した。周囲温度で１８時間後、ＤＭＦを真空下で除去し、移動相として酢酸エチル／へキサン、３５／６５を有するフラッシュ・クロマトグラフィーを使用して、生成物を精製した。真空下で溶媒を除去し、黄色固体（１．３ｇ）を得て、これを塩化メチレン／メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルから再結晶化し、白色固体を得た。塩化メチレン／メタノールを使用して結晶化を１回繰り返した。移動相としてクロロホルム／酢酸エチル、９０／１０を有するフラッシュ・クロマトグラフィーを使用して、生成物を更に精製した。真空下で溶媒を除去し、生成物を塩化メチレン／メタノールから結晶化し、次の特性を持つ２つの異性体の１：１混合物５００ｍｇを得た：ＭＰ：１７１−１７３℃；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．７６（１Ｈ，ｓ），７．７９（１Ｈ，ｓ），７．４−６．８（４Ｈ，ｍ），６．１１（１Ｈ，ｍ），５．６０（１Ｈ，ｍ），４．０−３．６（２Ｈ，ｍ），３．４８（２Ｈ，ｍ），２．４８（１Ｈ，ｓ）及び２．６−１．９ｐｐｍ（４Ｈ，ｍ）。
３−［（１Ｓ）−２−（３−フルオロフェニル）−１−イソキサゾール−３−イルエチル］−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−４，１１−ジオン
Figure 2010514837
８．５ｇ（３２ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−［１−（３−フルオロベンジル）−２−オキソ−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１７参照）を３００ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、２１．０ｇ（１４０ｍｍｏｌ）のＫ2ＣＯ3及び９．１７ｇ（１３３ｍｍｏｌ）のＮＨ2ＯＨ．ＨＣｌ（１６０ｍＬの水に溶解）を０℃にて添加した。混合物を一晩攪拌した。その後、全量を蒸発により１／３に減らし、その後、２×５０ｍＬの塩化メチレンで抽出した。有機溶液を水で洗浄し、蒸発乾燥させた。残留物をへキサン：ＥｔＯＡｃ（１：１）から再結晶化し、２．３５ｇのオキシムを得た。
３３３ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ）のＮ−クロロサクシンイミド（ＮＣＳ）を５ｍＬのａｂｓ．ＤＭＦ中のオキシムの１．１３ｇ（４ｍｍｏｌ）溶液に添加した。３０分後、反応混合物の色が淡緑色に変化したら、３３３ｍｇのＮＣＳの別の部分を添加し、攪拌しながら、反応を室温で３時間維持した。この混合物に２０ｍＬの氷水を添加し、その後、３×２０ｍＬのエーテルで抽出した。抽出物を水で洗浄し、蒸発乾燥させて１．３ｇの油を得て、これを放置して凝固させた。
１．３ｇ（４ｍｍｏｌ）のヒドロキサム酸塩化物を２０ｍＬのトルエンに溶解した。５ｍＬのトルエン中の８６０ｍｇ（１０ｍｍｏｌ）のエチルビニルケトンを１０分間で滴下して添加した。次に、１０ｍＬのトルエン中の５００ｍｇのトリエチルアミンを１時間に２ｍＬの速度で添加した。その後、３ｍＬの１Ｎ ＨＣｌを添加することにより、混合物を急冷した。更に１時間攪拌した後、有機相を分離し、飽和ＮａＨＣＯ3と水で洗浄し、乾燥させた。蒸発後、ＥｔＯＡｃ：へキサンの混合物から生成物を結晶化し、１９０ｍｇのイソキサゾリンを得た。この物質を濃ＨＣｌで処理し、４５ｍｇのイソキサゾールを得た。
ニトロ酸誘導体（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、実施例１参照）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解し、これにＤＭＡＰ（２５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．５ｍＬ）、ＥＤＣＩ（７００ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）及びイソキサゾール４５ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１８時間攪拌した。ＤＭＦを真空下で除去し、酢酸エチル（５０ｍＬ）を添加した。溶液を希硫酸（ｐＨ２、５０ｍＬ）で洗浄し、続いて重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。水相を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮し、１２５ｍｇのアミドを得て、これを更なる精製しないで次のステップで使用した。
前ステップからの生成物（１２５ｍｇ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）及びメタノール（２５ｍＬ）の混合物に溶解した。Ｚｎ／Ｃｕ試薬（２ｇ）を実施例３の手順に従って調製した。新しいＺｎ／Ｃｕ試薬を上記溶液に添加し周囲温度で攪拌した。ギ酸（０．３ｍＬ）を添加し、混合物を２５℃で２０分間攪拌した。固体を濾過除去し、ＴＨＦ（５ｍＬ）及びメタノール（５ｍＬ）の混合物で洗浄し、濾液を真空下で濃縮乾燥した。固体をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、亜硝酸イソアミル（１ｍＬ）を添加した。周囲温度で１８時間後、ＤＭＦを真空下で除去し、移動相として酢酸エチル／へキサン、６０／４０を有するフラッシュ・クロマトグラフィーを使用して、生成物を精製した。真空下で溶媒を除去し、物質を塩化メチレン／メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルから再結晶化し、次の特性を持つ２つの異性体の１：１混合物としてオフホワイトの固体（４５ｍｇ）を得た：ＭＰ：１７０−１８０℃；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．７３（１Ｈ，ｓ），８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｓ），７．２０−６．７２（４Ｈ，ｍ），６．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），５．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．９５−３．６４（４Ｈ，ｍ），３．１７−３．０８（１Ｈ，ｍ），及び２．５６−１．９５ｐｐｍ（４Ｈ，ｍ）。
（２Ｓ）−２−［（６ａＳ）−４，１１−ジオキソ−４，６ａ，７，８，９，１１−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−３−イル］−３−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルプロパンアミド、及び（２Ｓ）−２−［（６ａＲ）−４，１１−ジオキソ−４，６ａ，７，８，９，１１−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−３−イル）−３−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルプロパンアミド
Figure 2010514837
クロロホルム（３０ｍＬ）中のＢｏｃ−３−フルオロ−L−フェニルアラニン（１．４１ｇ、５．０ｍｍｏｌ、ペプテック（Peptech））のよく攪拌した溶液に、周囲温度で、固体でＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（１．３ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を添加した。二酸化炭素の発生が観察され、混合物を周囲温度で１．５時間攪拌した。１０ｍＬのＴＨＦ中の約５ｍｌのメチルアミンの溶液を添加し、混合物を１０分間攪拌した。反応混合物を１００ｍＬの水に注ぎ入れ、硫酸で酸性化し（→ｐＨ２）、クロロホルム（２×７５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、粗生成物を得た。この物質をシリカゲルのクロマトグラフィー（メルクキーセルゲル（Merck Kieselgel）６０、２３０−４００メッシュ、５０ｇ、ＥｔＯＡｃ／クロロホルム １／１での溶出）にかけ、白色結晶性固体として１．４８ｇ（ｑｕａｎｔ．）の（Ｓ）−［２−（３−フルオロフェニル）］−ロキシ−１−（メチルアミノ）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
前ステップからのアミド（１．０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）をクロロホルム（４０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を添加した。３５分後、溶媒を真空により蒸発させ、塩化メチレン（８０ｍＬ、ＨＣｌガスで飽和）を添加し、その後、高真空により除去した。最後のステップを１回繰り返し、固体を得て、これをＤＭＦ（６０ｍＬ）に溶解し、実施例１からのニトロ酸誘導体（９７７ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＤＭＡＰ（４１６ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（４６０ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（２．０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４５℃で１８時間攪拌した。ＤＭＦを真空下で除去し、水（１００ｍＬ）を添加し、２Ｍの硫酸を使用してｐＨを２に調整した。生成物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。酸性相を酢酸エチル（１００ｍＬ）で２回抽出し、生成物を重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮し、黄色発泡体を得た。移動相として酢酸エチルを有するフラッシュ・クロマトグラフィーを使用して、生成物を更に精製した。真空下で溶媒を除去し、２つの異性体の１：１混合物１０４６ｍｇを得た。
前ステップからの生成物（７５４ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）及びメタノール（５０ｍＬ）の混合物に溶解した。Ｚｎ／Ｃｕ試薬（１０ｇ）を実施例３の手順に従って調製した。新しいＺｎ／Ｃｕ試薬を上記溶液に添加し、周囲温度で攪拌した。ギ酸（３ｍＬ）を添加し、混合物を更に１５分間攪拌した。固体を濾過除去し、初めにＴＨＦ（３５ｍＬ）及びメタノール（３５ｍＬ）の混合物で洗浄した。真空下で濾液を乾燥するまで濃縮した。固体をＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解し、亜硝酸イソアミル（４ｍＬ）を添加した。周囲温度で１８時間後、ＤＭＦを真空下で除去し、移動相として酢酸エチルを有するフラッシュ・クロマトグラフィーを使用して、生成物を精製した。
真空下で溶媒を除去し、次の特性を持つ白色固体（２１０ｍｇ）として、極性のより小さい異性体Ａを得た；ＭＰ：１４７−１５０℃；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．４９（１Ｈ，ｓ），７．６３（１Ｈ，ｓ），７．１５−６．７５（４Ｈ，ｍ），６．７１（１Ｈ，ｍ），５．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４及び１０．２Ｈｚ），５．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．９２−３．５０（４Ｈ，ｍ），２．８４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），２．５５−１．９０ｐｐｍ（４Ｈ，ｍ）。
極性のより大きい異性体Ｂを塩化メチレン／ＭＴＢＥから結晶化し、次の特性を持つ白色固体（１２５ｍｇ）を得た；ＭＰ：１９６−１９７℃；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．７２（１Ｈ，ｓ），７．７５（１Ｈ，ｓ），７．１９−６．８１（４Ｈ，ｍ），６．１１（１Ｈ，ｍ），５．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５及び９．０Ｈｚ），５．６０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），３．９５−３．６０（４Ｈ，ｍ），２．８１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），２．６０−１．９６ｐｐｍ（４Ｈ，ｍ）。
（２Ｓ）−２−［（６ａＳ）−４，１１−ジオキソ−４，６ａ，７，８，９，１１−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−３−イル］−３−（３−フルオロフェニル）プロパンアミド、及び（２Ｓ）−２−［（６ａＲ）−４，１１−ジオキソ−４，６ａ，７，８，９，１１−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−３−イル］−３−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルプロパンアミド
Figure 2010514837
周囲温度で、クロロホルム（３０ｍＬ）中のＢｏｃ−３−フルオロ−L−フェニルアラニン（１．５ｇ、５．３ｍｍｏｌ）のよく攪拌した溶液に、固体でＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（１．５ｇ、９．３ｍｍｏｌ）を添加した。二酸化炭素の発生が観察され、混合物を周囲温度で１．５時間攪拌した。３０ｍＬのＴＨＦ中の約１０ｍＬのアンモニアの溶液を添加し、混合物を１０分間攪拌した。反応混合物を２５０ｍＬの水に注ぎ入れ、硫酸で酸性化し（→ｐＨ２）、クロロホルム（１００ｍＬ）で抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、１．５ｇの白色（ｑｕａｎｔ．）生成物を得た。
次に前実施例（１９）の全ステップで、アミドの１：１混合物を得て、これを移動相として酢酸エチルを有するフラッシュ・クロマトグラフィーを使用して精製した。
真空下で溶媒を除去し、次の特性を持つ白色固体として極性のより小さい異性体Ａを得た（５７０ｍｇ）；ＭＰ：１３５−１３９℃；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．４４（１Ｈ，ｓ），７．６１（１Ｈ，ｓ），７．１５−６．７６（５Ｈ，ｍ），５．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４及び１０．５Ｈｚ），５．６９（１Ｈ，ＮＨ），５．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．９２−３．５１（４Ｈ，ｍ）及び２．５５−１．９２ｐｐｍ（４Ｈ，ｍ）。
極性のより大きい異性体ＢをＡｃＯＥｔ／ＭＴＢＥから結晶化し、次の特性を持つ白色固体を得た（５８５ｍｇ）：ＭＰ：分解＞１９１℃；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．７０（１Ｈ，ｓ），７．７５（１Ｈ，ｓ），７．２０−６．８１（４Ｈ，ｍ），６．１２（１Ｈ，ＮＨ），５．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１及び９．６Ｈｚ），５．６０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），５．６０（１Ｈ，ＮＨ），３．９５−３．６２（４Ｈ，ｍ）及び２．５６−１．９６ｐｐｍ（４Ｈ，ｍ）。
（２Ｓ）−２−［（６ａＲ）−４，１１−ジオキソ−４，６ａ，７，８，９，１１−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］［ベンゾトリアジン−３−イル］−３−（３−フルオロフェニル）−プロパンニトリル
Figure 2010514837
前実施例（２０）からの２９０ｍｇ（０．６８ｍｍｏｌ）の異性体Ｂをクロロホルム（２５ｍＬ）に溶解し、固体で６００ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ）のバージェス試薬を添加し、２５℃で３日間攪拌した。５ｇのシリカゲル上で混合物を蒸発させ、カラム（４５ｇ）の上面に物質を置き、ＡｃＯＥｔ／へキサン，６５／３５で溶出した。生成物留分の蒸発により、無色の油を得た。塩化メチレン／ＭＴＢＥからの結晶化により、次の特性を持つ２１０ｍｇの白色結晶を得た：ＭＰ：１８２−１８４℃；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．７７（１Ｈ，ｓ），７．８１（１Ｈ，ｓ），７．３０−６．９４（４Ｈ，ｍ），６．１４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），５．６４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．９７−３．５２（４Ｈ，ｍ）及び２．６１−１．９７ｐｐｍ（４Ｈ，ｍ）。
（６ａＳ）−３−［（２Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）―３―ヒドロキシプロパン−２−イル］−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−４，１１−ジオン、及び（６ａＲ）−３−［（２Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）―３―ヒドロキシプロパン−２−イル］−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−４，１１−ジオン
Figure 2010514837
１５ｍＬのＴＨＦ中の１ｇのＬｉＡｌＨ4の溶液に、５ｍＬのＴＨＦ中の２．７ｇの（Ｓ）−［１−（３−フルオロベンジル）−２−オキソ−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液を添加した。添加後、溶液を１時間還流した。その後、１ｍＬの水、１ｍＬの１５％ＮａＯＨ及び３ｍＬの水を添加した。固体を濾過除去し、ＴＨＦ溶液を蒸発させ、白色固体の形態で２．３ｇのアルコールを得た。
前ステップからのアルコール（７００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１００ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を添加した。３０分後、溶媒を真空により蒸発させ、塩化メチレン（１５０ｍＬ、ＨＣｌガスで飽和）を添加し、その後、高真空により除去した。最後のステップを１回繰り返し、固体を得て、これをＤＭＦ（８０ｍＬ）に溶解し、実施例１からのニトロ酸誘導体（７２３ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＤＭＡＰ（３１７ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３５１ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（１．３４ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４５℃で１８時間攪拌した。ＤＭＦを真空下で除去し、水（１００ｍＬ）を添加し、２Ｍの硫酸を使用してｐＨを２に調整した。生成物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。酸性相を酢酸エチル（１００ｍＬ）で２回抽出し、生成物を重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮し、オレンジ色の油を得た。移動相として酢酸エチルを有するフラッシュ・クロマトグラフィーを使用して、生成物を更に精製した。真空下で溶媒を除去し、２つの異性体の約１：１混合物７００ｍｇを得た。
前ステップからの生成物（７００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）及びメタノール（３０ｍＬ）の混合物に溶解した。Ｚｎ／Ｃｕ試薬（７ｇ）を実施例３の手順に従って調製した。新しいＺｎ／Ｃｕ試薬を上記溶液に添加し、周囲温度で攪拌した。ギ酸（１ｍＬ）を添加し、混合物を更に１５分間攪拌した。固体を濾過除去し、ＴＨＦ（５０ｍＬ）及びメタノール（５０ｍＬ）の混合物で洗浄し、真空下で濾液を濃縮して乾燥した。固体をＤＭＦ（７０ｍＬ）に溶解し、亜硝酸イソアミル（４ｍＬ）を添加した。周囲温度で１８時間後、ＤＭＦを真空下で除去し、移動相としてＴＨＦ／へキサン／ＣＨＣｌ3（５０／３０／２０）を有するフラッシュ・クロマトグラフィーを使用して生成物を精製した。
真空下で溶媒を除去し（約１ｍＬ、結晶化させる）、次の特性を持つ白色固体として、極性のより小さい異性体Ａを得た（１２０ｍｇ）：ＭＰ１７２−１７４℃；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．６２（１Ｈ，ｓ），７．７３（１Ｈ，ｓ），７．２２−６．８２（４Ｈ，ｍ），５．５６−５．４９（２Ｈ，ｍ），４．２５−４．０７（２Ｈ，ｍ），３．９６−３．８７（１Ｈ，ｍ），３．６７−３．６０（１Ｈ，ｍ），３．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．８５−１．９４ｐｐｍ（５Ｈ，ｍ）。
続いて、極性のより大きい異性体Ｂを結晶化し、次の特性を持つ白色固体（１１０ｍｇ）を得た；ＭＰ：１８１−１８３℃；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．７３（１Ｈ，ｓ），７．７９（１Ｈ，ｓ），７．２２−６．８３（４Ｈ，ｍ），５．６０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），５．５０−５．４１（１Ｈ，ｍ），４．１８−４．０６（２Ｈ，ｍ），３．９６−３．８７（１Ｈ，ｍ），３．７３−３．６５（１Ｈ，ｍ），３．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），２．５９−１．９４ｐｐｍ（５Ｈ，ｍ）。
３−［１−（３−ニトロフェニル）ブタ−３−イン−２−イル］−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−４，１１−ジオン
Figure 2010514837
ニトロメチルエステル誘導体（０．７ｇ、２．４ｍｍｏｌ、実施例１参照）を温かいメタノール：ＴＨＦ（１００ｍＬ、３：１）の混合物に溶解し、新しいＺｎ／Ｃｕ試薬（１０ｇ、実施例３の手順に従って調製）を添加し、続いて激しく攪拌しながらギ酸（５０滴）を添加した。１０分後、Ｚｎ／Ｃｕ試薬を濾過により除去し、メタノール（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液をシリカゲル（約５ｇ）上で蒸発させ、これをカラム（５０ｇシリカゲル）に移動した。中間生成物をクロロホルム：酢酸エチル（７０：３０）で溶出した。合わせた生成物留分を真空下で濃縮し、５２０ｍｇの黄色粉末を得た。
前ステップからの粉末をメタノール（５０ｍＬ）に溶解し、水（１０ｍＬ）中の水酸化カリウム（１．０ｇ）の溶液を添加した。混合物を３時間攪拌した後、塩酸の水溶液（ｐＨ約２）を添加した。メタノール及び水を高真空下で除去した。ＤＭＦ（２００ｍＬ）を添加し、その後、真空下で蒸発させてアントラニル酸中間体を得て、これを［１−（３−ニトロベンジル）プロプ−２−イニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルとのカップリングに使用した。
（Ｓ）−［１−ヒドロキシメチル−２−（３−ニトロフェニル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
乾燥窒素下、周囲温度にて、テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（３−ニトロフェニル）プロピオン酸（３．０ｇ、９．７ｍｍｏｌ）及びＰｙ−ＢＯＰ（６．２９ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）のよく攪拌したスラリーに、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．１０ｍＬ、１２．１ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、水素化ホウ素ナトリウム（０．４７５ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を添加し、２時間攪拌を続けた。反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に再溶解し、１０％クエン酸、飽和重炭酸ナトリウム及び塩水で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー（シリサイクル（Silicycle）、２３０−４００メッシュ、１５０ｇ、３０％ＥｔＯＡｃ／へキサンでの溶出）により、２．４５ｇの白色固体を得た。
（Ｓ）−［１−ホルミル−２−（３−ニトロフェニル）−エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
湿った塩化メチレン（９０ｍＬ）中の（Ｓ）−［１−ヒドロキシメチル−２−（３−ニトロフェニル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．２５ｇ、７．５９ｍｍｏｌ）及びデス−マーチンペルヨージナン（Dess−Martin periodinane）（６．７６ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）のスラリーを、周囲温度で１時間攪拌した。ＴＬＣ（１：１ ＥｔＯＡｃ／へキサン）は、出発物質の完全な消費を示した。この反応をジエチルエーテル（１００ｍＬ）で希釈し、８０％飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）中のチオ硫酸ナトリウム１３ｇを含有する溶液で急冷した。両相が透明になるまで、この混合物を急速に攪拌した。相を分離し、水相を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム、水、及び塩水で洗浄した。溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、更に精製しないですぐに利用できる油として粗アルデヒド２．２３ｇを得た。
［１−（３−ニトロベンジル）プロプ−２−イニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
周囲温度、窒素下において、無水アセトニトリル（８０ｍＬ）中の炭酸カリウム（３．１４ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）及び４−アセトアミドベンゼンスルホニルアジド（２．７３ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）のよく攪拌したスラリーに、注射器を通してホスホ酸ジメチル２−オキソプロピル（１．５７ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。混合物を周囲温度にて２時間攪拌した。その後、無水メタノール／アセトニトリル（１：２、６０ｍＬ）中の（Ｓ）−［１−ホルミル−２−（３−ニトロフェニル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．２３ｇ、７．６ｍｍｏｌ）の溶液を、１０分かけて滴下して添加した。混合物を周囲温度にて一晩攪拌した。次の日、混合物を濃縮し、酢酸エチル／水（１００ｍＬ、１：１）に分配し、水相を酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、１０％クエン酸、飽和重炭酸塩、及び塩水で洗浄した。溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残留物をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解し、１５０ｇの中圧シリカゲルカラムに与えた。生成物を２０％酢酸エチル／へキサンで溶出し、９３０ｍｇ（３．２ｍｍｏｌ）の無色透明な油を得て、放置して凝固させた。
凝固油（５８１ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。混合物を周囲温度で１時間放置した。真空下で溶媒を除去し、ＨＣｌ（気体）で飽和した塩化メチレン（３０ｍＬ）を添加した。最後のステップを１回繰り返し、真空下で溶媒を除去した。残留物をＤＭＦ（８０ｍＬ）に溶解し、アミノ酸中間体（上を参照）をＤＭＡＰ（２４５ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２７０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２ｍＬ）及びＥＤＣＩ（２ｇ）と共に添加した。混合物を周囲温度で３日間攪拌し、その後、高真空下で濃縮した。水（２００ｍＬ、硫酸にてｐＨ約２）を添加し、混合物を酢酸エチル（４×１５０ｍＬ）で抽出した。有機留分を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮して９５０ｍｇの黄色固体を得た。固体をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解し、亜硝酸イソアミル（５ｍＬ）を添加した。混合物を周囲温度で５時間攪拌した。真空下で溶媒を除去し、残留物をカラム（１００ｇシリカゲル）に移動させた。生成物を酢酸エチル：へキサン、６５：３５（５００ｍＬ）で溶出し、続いて、クロロホルム：ＴＨＦ、８０：２０で溶出した。所望の生成物を含有する留分を合わせ、真空下で濃縮した。残留物をクロロホルム：酢酸エチルから再結晶化し、次の特性を持つ２５０ｍｇのオフホワイトの固体を得た：ＭＰ：２１２−２１４℃（分解）；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．７７（１Ｈ，ｓ），８．２０−８．０５（２Ｈ，ｍ）７．８０３（０．５Ｈ，ｓ），７．７９５（０．５Ｈ，ｓ），７．６０（１Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｍ），６．１４（１Ｈ，ｍ），５．６１（１Ｈ，ｍ），４．００−３．８６（１Ｈ，ｍ），３．７６−３．５０（３Ｈ，ｍ）及び２．６−１．９ｐｐｍ（５Ｈ，ｍ）。
３−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−フェニルプロパン−２−イル］−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−４，１１−ジオン
Figure 2010514837
ニトロ酸（４０５ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、実施例１参照）をジクロロメタンに懸濁し、トリエチルアミン（４０６μL、２．９２ｍｍｏｌ）を添加し、均一溶液を得た。（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノ−１−フェニル−１−プロパノール（２００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）及びＨＢＴＵ（６０８ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４５分間攪拌した。混合物をＨＣｌ（１Ｍ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。
新しく作ったＺｎ／Ｃｕ試薬及び亜硝酸イソアミルを使用した閉環反応を、実施例３と同様に行った。シリカゲルカラム（ジクロロメタン：メタノール、９８：２）上で粗生成物を精製した。生成物留分を合わせ、真空下で濃縮した。残留物をへキサンと練和し、次の特性を持つ６５ｍｇの淡黄色固体を得た：ＭＰ：２３５−２３８℃；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．７３（１Ｈ，ｓ），７．７８（１Ｈ，ｍ），７．５−７．２（５Ｈ，ｍ），５．６０（１Ｈ，ｍ），５．４２（１Ｈ，ｍ），５．２７（１Ｈ，ｍ），３．９２（１Ｈ，ｍ），３．６９（１Ｈ，ｍ），３．２２（１Ｈ，ｍ），２．５２（１Ｈ，ｍ），２．３４（１Ｈ，ｍ），２．１９（１Ｈ，ｍ），２．０５（１Ｈ，ｍ）及び１．５９ｐｐｍ（３Ｈ，ｍ）。
エリスロ−３−［１−（３−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−４，１１−ジオン
Figure 2010514837
ニトロ酸（２２３ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、実施例１参照）をジクロロメタンに懸濁させ、その後、ＤＩＰＥＡ（４２８μL、２．４６ｍｍｏｌ）を添加し、均一溶液を得た。ラセミ（エリスロ）−２−アミノ−１−（３−フルオロフェニル）−１−プロパノール（３００ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ、ＥＰ９６０８７６、アナレン（Annalen）、１９２９、４７０、１６８及び有機化学ジャーナル（J.org.chem.）１９８２、４７、２６４３−７に従って合成：アセトニトリルから結晶化した）及びＨＢＴＵ（３７１ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４５分間攪拌した。混合物をＨＣｌ（１Ｍ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。
新しく作ったＺｎ／Ｃｕ試薬及び亜硝酸イソアミルを使用して、実施例３のように閉環反応を行った。シリカゲルカラム（ジクロロメタン：メタノール、９９：１→９６：４）にて粗生成物を精製した。生成物留分を合わせ、真空下で濃縮した。残留物をへキサンと練和し、次の特性を持つ７６ｍｇの淡黄色固体を得た：ＭＰ：１９７−２０４℃；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．７５（１Ｈ，ｓ），７．８２（１Ｈ，ｓ），７．３０−６．９０（４Ｈ，ｍ），５．６３−５．５９（１Ｈ，ｍ），５．４２−５．３４（１Ｈ，ｍ），５．３０−５．２５（１Ｈ，ｍ），３．９７−３．８８（１Ｈ，ｍ），３．７４−３．６６（１Ｈ，ｍ），３．４４（１Ｈ，ＯＨ），２．６０−１．９２（４Ｈ，ｍ）及び１．５９−１．５５ｐｐｍ（３Ｈ，ｍ）。
３−｛［１−（３−フルオロフェニル）シクロプロピル］メチル｝−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−４，１１−ジオン
Figure 2010514837
実施例１と同じやり方でニトロ酸誘導体の合成を行った。次のとおり１−（３−フルオロフェニル）シクロプロピルメチルアミンの合成を行った：
周囲温度、窒素下にて、ジメチルスルホキシド（１５０ｍＬ、２．１ｍｏｌ）中の水素化ナトリウム（５．９０ｇ、０．２４６ｍｏｌ、油を含まない、へキサン洗浄）のよく攪拌したスラリーに、３−フルオロ−ベンゼンアセトニトリル（１１．４ｍＬ、０．０９８３ｍｏｌ）を注射器を通して滴下して添加した。３０分後、１，２−ジブロモエタン（１２．７ｍＬ、０．１４８ｍｏｌ）を１時間かけて添加し、攪拌を更に４時間続けた。この反応を氷水（３００ｍＬ）に注ぎ入れ、ジエチルエーテル（４×１００ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。これにより、赤色がかった固体として、１４．４ｇ（８５ｍｍｏｌ）の粗１−（３−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボニトリルを得て、これを更なる精製なしに使用した。
乾燥窒素下にて、乾燥テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中の１−（３−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボニトリル（１４．４ｇ、８５ｍｍｏｌ）の冷たい（０℃）よく攪拌した溶液に、ジエチルエーテル（８９．１ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウムを１時間かけてゆっくり添加した。反応混合物を０℃で２時間攪拌し、ジエチルエーテル（２００ｍＬ）で希釈し、その後、注意深く急冷し（気体発生）、連続して水（３．２ｍＬ）、１０％ＮａＯＨ（３．２ｍＬ）及び水（９．６ｍＬ）で希釈した。反応混合物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、濾液を０．４ＭのＨＣｌ（４×１００ｍＬ）で抽出した。これらの抽出物を合わせ、ジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）で洗浄した。酸性水相を固体のＮａＯＨ（６．４ｇ）にて塩基性にし、その後、ジエチルエーテル（４×１００ｍＬ）で抽出した。エーテル抽出物を合わせ、水（５０ｍＬ）、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。スラリーを濾過し、濃縮して、赤色がかった油として、９．８０ｇ（５９ｍｍｏｌ）の所望の１−（３−フルオロフェニル）シクロプロピルメチルアミンを得て、これを更なる精製なしに使用した。
ニトロ酸誘導体（６９５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１５ｍＬ）に懸濁させた。ＤＭＦ（１０滴）を添加し、続いて塩化チオニル（１．８ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩攪拌した。得られた溶液を真空下で濃縮し、塩化チオニルを除去した。残留物を塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶解し、その後、塩化メチレン（１０ｍＬ）中の１−（３−フルオロフェニル）シクロプロピルメチルアミン（８２６ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を周囲温度で２時間攪拌した。反応混合物を１Ｍ ＨＣｌ及びｓａｔ．重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。乾燥残留物を、酢酸エチル：塩化メチレン（１：１）の混合物に懸濁し、素早く攪拌した。濾過により黄色固体（５１７ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を得た。
ニトロ基の還元及びそれに続く閉環反応（新しく作ったＺｎ／Ｃｕ試薬及び亜硝酸イソアミルを使用）を実施例３のように行った。シリカゲルカラム（５０ｇシリカゲル、最初にクロロホルム、その後クロロホルム：酢酸エチル、８：１）で、粗生成物を精製した。生成物留分を合わせ、真空下で濃縮し、黄色発泡体を得て、これを塩化メチレン／ジエチルエーテルから再結晶化して、次の特性を持つ３８０ｍｇの生成物を得た：ＭＰ：１６２−１６３℃；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．７０（１Ｈ，ｓ），７．７６（１Ｈ，ｓ），７．２−６．８（４Ｈ，ｍ），５．６０（１Ｈ，ｍ），４．６２（２Ｈ，ｍ），３．９５−３．６４（２Ｈ，ｍ），２．６−１．９（４Ｈ，ｍ），１．２１（２Ｈ，ｍ）及び０．９８ｐｐｍ（２Ｈ，ｍ）。
３−［（２Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）ブタン−２−イル］−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−４，１１−ジオン
Figure 2010514837
（Ｓ）−［１−（３−フルオロベンジル）プロプ−２−イニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７２８ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ、実施例１７参照）をクロロホルム（３０ｍＬ）に溶解した。パラジウム炭素（１０％、４００ｍｇ）を添加し、混合物を周囲温度にて１８時間水素化した。触媒を濾過により除去した。トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を溶液に添加し、周囲温度にて１時間放置した。真空下で溶媒を除去し、塩化メチレン（３０ｍＬ ＨＣｌガスで飽和）を添加した。真空下で溶媒を除去し、最後のステップを１回繰り返し、油を得て、更なる精製なしで次のステップで使用した。
ニトロ酸誘導体（８００ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ、実施例１参照）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解し、これに、ＤＭＡＰ（３３０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３６０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（２．２ｇ、１１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４６℃で２０分間攪拌した。ＤＭＦ（５ｍＬ）中の油の溶液（前段落から）を添加し、混合物を４６℃で１８時間攪拌した。ＤＭＦを真空下で除去し、酢酸エチル（２００ｍＬ）を添加した。溶液を希硫酸（ｐＨ２、１５０ｍＬ）で洗浄し、続いて重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。水相を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮し、１．２５ｇの黄色油を得て、これを更なる精製なしに次のステップで使用した。
黄色油（１．２５ｇ、＜１．７６ｍｍｏｌ）をメタノール／ＴＨＦ（５０ｍＬ：３０ｍＬ）に溶解した。ニトロ基の還元（新しく準備したＺｎ／Ｃｕ試薬を使用）、及びそれに続く閉環（亜硝酸イソアミルを使用）を実施例３のように行った。フラッシュ・クロマトグラフィー（１００ｇシリカゲル、酢酸エチル：へキサン ５０：５０を５００ｍＬ；６０：４０を２５０ｍＬ；７０：３０を２５０ｍＬ）を使用して、粗生成物を精製した。生成物留分を合わせ、真空下で濃縮して黄色油を得て、これを塩化メチレン、ジエチルエーテル及びへキサンの混合物から一晩結晶化し、次の特性を持つ５１０ｍｇの結晶を得た：ＭＰ：１１７−１１９℃；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．７２（１Ｈ，ｓ），７．７５（１Ｈ，ｓ），７．２−６．２（４Ｈ，ｍ），５．５９（１Ｈ，ｍ），５．３６（１Ｈ，ｍ），４．０−３．６（２Ｈ，ｍ），３．４−３．１（２Ｈ，ｍ），２．６−１．９（６Ｈ，ｍ）及び０．８９ｐｐｍ（３Ｈ，ｍ）。
３−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−４，１１−ジオン
Figure 2010514837
実施例１からのニトロ酸誘導体（１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を７０ｍＬのＤＭＦに溶解し、続いてＤＭＡＰ（４４０ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（４８６ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２ｍＬ）、（Ｒ）−１−フェニルエチルアミン（１ｍＬ）及びＥＤＣＩ（１．９ｇ、１０ｍｍｏｌ）を溶解した。混合物を２５℃で１８時間攪拌した。ＤＭＦを真空下で除去し、水（１００ｍＬ）を添加し、２Ｍ硫酸を使用してｐＨを２に調整した。生成物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。水相を１００ｍＬの酢酸エチルで再び抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。
前ステップからの生成物をＴＨＦ（３０ｍＬ）及びメタノール（４０ｍＬ）の混合物に溶解した。Ｚｎ／Ｃｕ試薬（１０ｇ）を実施例３の手順に従って調製した。新しいＺｎ／Ｃｕ試薬を上記溶液に添加し、周囲温度で攪拌した。ギ酸（２ｍＬ）を添加し、混合物を１０分間攪拌した。固体を濾過除去し、メタノール（５０ｍＬ）で洗浄した。真空下で濾液を乾燥するまで濃縮した。ＤＭＦ（３０ｍＬ）及び亜硝酸イソアミル（５ｍＬ）の混合物を添加した。周囲温度にて１８時間後、ＤＭＦを真空下で除去し、移動相としてＡｃＯＥｔ／へキサン／ＣＨＣｌ3（４０／４０／２０）を有するフラッシュ・クロマトグラフィーを使用して、生成物を精製した。真空下で溶媒を除去し、次の特性を持つ２０６ｍｇの白色結晶を得た（異性体の１：１混合物として）；ＭＰ：１１２−１１９℃；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．７３（１Ｈ，ｓ），７．８２（１Ｈ，ｓ），７．５４−７．２６（５Ｈ，ｍ），６．４３−６．３４（１Ｈ，ｍ），５．６１−５．５５（１Ｈ，ｍ），３．９６−３．８７（１Ｈ，ｍ），３．７２−３．６５（１Ｈ，ｍ）及び２．５６−１．９５ｐｐｍ（７Ｈ，ｍ）。
（６ａＳ）−３−［（１Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）エチル］−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−４，１１−ジオン、及び（６ａＲ）−３−［（１Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）エチル］−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−４，１１−ジオン
Figure 2010514837
２．５ｇの３−フルオロアセトフェノンを５０ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、５０ｍＬのＮａＨＣＯ3溶液中の５．０ｇヒドロキシルアミン塩酸塩の溶液を添加し、１８時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られたオキシムを５０ｍＬのＴＨＦに溶解し、５０ｍＬのエーテル中の４ｇのＬｉＡｌＨ4の懸濁液にゆっくり添加し、２時間攪拌した。３０ｍＬのへキサンを添加し、この反応を４ｍＬのＮａＯＨ溶液で急冷した。少量のセリットを添加し、固体を濾過除去し、少量のＴＨＦで洗浄した。３ｍＬのＮＥｔ3を添加し、溶液を置いておいた。
その間に、ニトロ酸誘導体（９３７ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ、実施例１参照）を５０ｍＬのクロロホルムに懸濁させ、４ｍＬの塩化チオニル及び３０滴のＤＭＦを添加し、混合物を室温にて１８時間攪拌した。溶媒の蒸発後、残留物を１０ｍＬのクロロホルムに溶解した。この溶液をアミンの混合物にゆっくり添加し、その後、２５℃にて１８時間攪拌した。溶液を１５０ｍＬクロロホルムで希釈し、希硫酸（ｐＨ２、１００ｍＬ）で洗浄し、続いて重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。水相をクロロホルム（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。フラッシュ・クロマトグラフィー（１００ｇシリカゲル、酢酸エチル／へキサン７０／３０→１００／０）を使用して、粗生成物を精製した。生成物留分を合わせ、真空下で濃縮し、１．４ｇの発泡体を得た。
残留物をメタノール／ＴＨＦ（５０ｍＬ／５０ｍＬ）に溶解した。ニトロ基の還元（１０ｇの新しく準備したＺｎ／Ｃｕ試薬、１ｍＬのＨＣＯＯＨを使用）及びそれに続く閉環（４ｍＬの亜硝酸イソアミルを使用）を実施例８のように行った。フラッシュ・クロマトグラフィー（１２５ｇシリカゲル、酢酸エチル／クロロホルム／へキサン，４５／２０／３５）を使用して、粗生成物を精製した。
極性のより小さい異性体Ａ（ラセミ）を含有する生成物留分を合わせ、真空下で濃縮し、いくらかのＭＴＢＥを添加し、混合物を置いておくと、生成物Ａが結晶化した（２５４ｍｇ）。得られた白色物質は、以下の特性を有した：ＭＰ：１６６−１６８℃；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．７４（１Ｈ，ｓ），７．８２（１Ｈ，ｓ），７．３２−６．９２（４Ｈ，ｍ），６．３６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），５．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．９７−３．８８（１Ｈ，ｍ），３．７３−３．６５（１Ｈ，ｍ），２．５８−１．９５（４Ｈ，ｍ）及び１．９９ｐｐｍ（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）．
極性のより大きい異性体Ｂ（ラセミ）を含有する生成物留分を合わせ、真空下で濃縮し、いくらかのＭＴＢＥを添加し、混合物を置いておくと、生成物Ｂが結晶化した（２００ｍｇ）。得られた白色物質は、以下の特性を有した：ＭＰ：２０１−２０３℃；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．７４（１Ｈ，ｓ），７．８２（１Ｈ，ｓ），７．３１−６．９３（４Ｈ，ｍ），６．３５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），５．６０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．９６−３．８７（１Ｈ，ｍ），３．７３−３．６５（１Ｈ，ｍ），２．５８−１．９５（４Ｈ，ｍ）及び１．９９ｐｐｍ（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）。
（６ａＳ）−３−［（１Ｒ）−１−（３．５−ジフルオロフェニル）エチル］−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−４，１１−ジオン、及び（６ａＲ）−３−［（１Ｒ）−１−（３．５−ジフルオロフェニル）エチル］−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−４，１１−ジオン
Figure 2010514837
前実施例２９の手順を使用して、３，５−ジフルオロアセトフェノンから始めて両方の異性体を合成した。フラッシュ・クロマトグラフィー（７５ｇシリカゲル、酢酸エチル／クロロホルム／へキサン４５／１０／４５）を使用して、粗生成物を精製した。極性のより小さい異性体Ａ（ラセミ）を含有する生成物留分を合わせ、真空下で濃縮し、いくらかのＭＴＢＥを添加し、混合物を置いておくと、生成物Ａが結晶化した（７７ｍｇ）。得られた白色物質は、以下の特性を有した；ＭＰ：１９９−２０１℃；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．７５（１Ｈ，ｓ），７．８３（１Ｈ，ｓ），７．０３−６．６９（３Ｈ，ｍ），６．３２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．９７−３．８８（１Ｈ，ｍ），３．７３−３．６５（１Ｈ，ｍ），２．５９−１．９５（４Ｈ，ｍ）及び１．９８ｐｐｍ（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
極性のより大きい異性体Ｂ（ラセミ）を含有する生成物留分を合わせ、真空下で濃縮し、いくらかのＭＴＢＥを添加し、混合物を置いておくと、生成物Ｂが結晶化した（９４ｍｇ）。得られた白色物質は、以下の特性を有した：ＭＰ：１９９−２０１℃；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．７５（１Ｈ，ｓ），７．８２（１Ｈ，ｓ），７．０４−６．６９（３Ｈ，ｍ），６．３１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．６０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．９７−３．８８（１Ｈ，ｍ），３．７３−３．６５（１Ｈ，ｍ），２．５９−１．９５（４Ｈ，ｍ）及び１．９７ｐｐｍ（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
３−（２．５−ジフルオロベンジル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−４，１１−ジオン
Figure 2010514837
実施例１からのニトロ酸誘導体（５００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を７０ｍＬのＤＭＦに溶解し、続いてＤＭＡＰ（２２０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２４５ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１ｍＬ）、２，５−ジフルオロベンジルアミン（５００ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（１．２ｍｇ、６．３ｍｍｏｌ）を溶解した。混合物を２５℃で１９時間攪拌した。ＤＭＦを真空下で除去し、水（１００ｍＬ）を添加し、２Ｍ硫酸を使用してｐＨを２に調整した。生成物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。水相を１００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。
前ステップからの生成物をＴＨＦ（３０ｍＬ）及びメタノール（３０ｍＬ）の混合物に溶解した。Ｚｎ／Ｃｕ試薬（１０ｇ）を実施例３の手順に従って調製した。新しいＺｎ／Ｃｕ試薬を上記溶液に添加し、周囲温度で攪拌した。ギ酸（２ｍＬ）を添加し、混合物を１５分間攪拌した。固体を濾過除去し、ＴＨＦ（５０ｍＬ）及びメタノール（５０ｍＬ）の混合物で洗浄した。真空下で濾液を乾燥するまで濃縮した。ＤＭＦ（２５ｍＬ）及び亜硝酸イソアミル（５ｍＬ）の混合物を添加した。周囲温度にて１８時間後、真空下でＤＭＦを除去し、水（１００ｍＬ）を添加し、２Ｍ硫酸を使用してｐＨを２に調整した。生成物をクロロホルム／ＴＨＦ、３／２（２５０＋１７５ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。クロロホルム／酢酸エチルからの結晶化により、次の特性を持つ４６３ｍｇのオフホワイトの結晶を得た；ＭＰ：２３５−２３７℃；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．７６（１Ｈ，ｓ），７．８４（１Ｈ，ｓ），７．１０−６．９３（３Ｈ，ｍ），５．６７−５．５９（３Ｈ，ｍ），３．９７−３．８８（１Ｈ，ｍ），３．７４−３．６５（１Ｈ，ｍ）及び２．５９−１．９４ｐｐｍ（４Ｈ，ｍ）。
３−（１−ピリジン−３−イルエチル−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−４，１１−ジオン
Figure 2010514837
３−アセチルピリジン（３．３ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）及びギ酸アンモニウム（６．３０ｇ、１００ｍｍｏｌ）の混合物を１７５−１８５℃で２時間加熱し、その後、１Ｍの炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。抽出物を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。濃縮ＨＣｌ（６ｍＬ）中の残留物の溶液を１時間還流して加熱した。混合物を氷水浴で冷却し、１０ＮのＮａＯＨ（２０ｍＬ）で処理し、クロロホルム（２×５０ｍＬ）で抽出した。抽出物を炭酸ナトリウム上で乾燥し、クロマトグラフ（クロロホルム／メタノール／濃水酸化アンモニウム、９０：９：１）にかけ、３−（１−アミノエチル）ピリジン（３９９ｍｇ）を得た。クロロホルム（１０ｍＬ）中のニトロ酸（実施例１から、１．０２ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）の懸濁液を塩化チオニル（１．０ｍＬ、１３．７ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１滴）で処理した。混合物を２時間還流して加熱した。揮発性物質を減圧下で除去した。クロロホルム（２０ｍＬ）中の残留物の溶液を３−（１−アミノエチル）ピリジン（３３０ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．５ｍＬ）で処理し、室温で２時間攪拌した。反応混合物を１Ｍ重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、１０分間攪拌し、クロロホルム（２×５０ｍＬ）で抽出した。抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、クロマトグラフ（クロロホルム／酢酸エチル／エタノール／トリエチルアミン、５０：３５：１０：５）にかけ、３４７ｍｇのアミドを得た。
エタノール／ジクロロメタン（２０＋２０ｍＬ）中のアミドの溶液を５０ｐｓｉで２時間水素化した（１０％Ｐｄ／Ｃ、１００ｍｇ）。溶液をセリットのパッドを通して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、溶液を亜硝酸イソアミル（１ｍＬ）及び酢酸（０．５ｍＬ）で処理した。室温にて１６時間後、揮発性物質を減圧下で除去し、残留物をクロマトグラフ（クロロホルム／酢酸エチル／エタノール／トリエチルアミン、５０：４５：３：２）にかけ、ＭＰ：１９５−１９６℃を持つ白色固体（４異性体）として所望の生成物を得た（１６２ｍｇ）。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．９６（１Ｈ，ｍ），２．０３（３Ｈ，２ｄｏｕｂｌｅｔｓ），２．１８（１Ｈ，ｍ），２．３４（１Ｈ，ｍ），２．５２（１Ｈ，ｍ），３．６９（１Ｈ，ｍ），３．９１（１Ｈ，ｍ），５．５９（１Ｈ，ｍ），６．４１（１Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｓ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），８．５４（１Ｈ，ｍ），８．７４（１Ｈ，ｓ），及び８．７７（１Ｈ，ｍ）。
３−（１−ピリジン−４−イルエチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−４，１１−ジオン
Figure 2010514837
４−アセチルピリジン（２．２１ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．７３ｇ、２５ｍｍｏｌ）、及びピリジン（２５ｍＬ）の混合物を１６時間還流しながら加熱した。揮発性物質を減圧下で除去した。残留物を水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させ、２．３７ｇの純粋なオキシムを得た。
エタノール（５０ｍＬ）及び酢酸（２０ｍＬ）の混合物中のオキシム（２．３０ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、亜鉛末（３．１０ｇ、４７ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。室温で一晩攪拌後、固体を濾過除去し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を１０ＮのＮａＯＨに溶解し、ＴＨＦ／ベンゼン（５０＋５０ｍＬ）で抽出した。抽出物を炭酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で溶媒を蒸発させ、純粋な４−（１−アミノエチル）ピリジン（２．００ｇ）を得た。
クロロホルム（３０ｍＬ）中のニトロ酸（実施例１から、１．２５ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）の懸濁液を、塩化チオニル（２．０ｍＬ、２７．４ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（３滴）で処理した。混合物を３０分間還流しながら加熱した。揮発性物質を減圧下で除去した。クロロホルム（５０ｍＬ）中の残留物の溶液を４−（１−アミノエチル）ピリジン（１．９０ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を６０℃で３０分間加熱した。反応混合物を１Ｍの重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、３０分間攪拌し、クロロホルム（２×５０ｍＬ）で抽出した。抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、クロマトグラフ（クロロホルム／酢酸エチル／エタノール／トリエチルアミン、５０：３５：１０：５）にかけ、１．４６ｇのアミドを得た。
メタノール（１００ｍＬ）中の得られたアミド（７３０ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）の溶液を５０ｐｓｉで１６時間水素化した。溶液をセリットのパッドを通して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、溶液を亜硝酸イソアミル（５ｍＬ）及び酢酸（０．５ｍＬ）で処理した。室温で６時間後、揮発性物質を減圧下で除去し、残留物をクロマトグラフ（クロロホルム／酢酸エチル／エタノール／トリエチルアミン、５０：４５：３：２）にかけ、２つのジアステレオマーの混合物として所望の生成物を得た（６３８ｍｇ、９２％）。溶離液としてクロロホルム／ＴＨＦ（１：１）を使用して、この生成物（３１２ｍｇ）の試料を再びクロマトグラフにかけた。極性のより小さいジアステレオマー（ラセミ）をエタノール（５ｍＬ）から再結晶化し、５６ｍｇの白色結晶を得た；ＭＰ：１９７−１９８℃。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．９９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．０２（１Ｈ，ｍ），２．１８（１Ｈ，ｍ），２．３４（１Ｈ，ｍ），２．５２（１Ｈ，ｍ），３．６９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝４．８，７．７，及び１２．５Ｈｚ），３．９２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．１及び７．３Ｈｚ），５．６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．３１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．３６（２Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｓ），８．５７（２Ｈ，ｍ），及び８．７６（１Ｈ，ｓ）。
極性のより大きいジアステレオマーをエタノール（３ｍＬ）から再結晶化し、４５ｍｇの白色結晶を得た；ＭＰ：２１２−２１３℃。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．９９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．０１（１Ｈ，ｍ），２．１８（１Ｈ，ｍ），２．３４（１Ｈ，ｍ），２．５２（１Ｈ，ｍ），３．６９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝５．１，８．１，及び１２．１Ｈｚ），３．９２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．７及び７．３Ｈｚ），５．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），６．３２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｓ），８．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），及び８．７６（１Ｈ，ｓ）。
３−［１−（１，３−チアゾール−２−イル）エチル］−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−４，１１−ジオン
Figure 2010514837
２−アセチルチアゾールのそのオキシムへの変換、及び実施例３３の２ステップ手順に従う亜鉛末での連続還元により、収率９０％で、２−（１−アミノエチル）チアゾールを調製した。
クロロホルム（３０ｍＬ）中のニトロ酸（実施例１から、１．２５ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、塩化チオニル（２．０ｍＬ、２７．４ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（３滴）で処理した。混合物を３０分間還流させながら加熱した。揮発性物質を減圧下で除去した。クロロホルム（５０ｍＬ）中の残留物の溶液を、２−（１−アミノエチル）チアゾール（１．００ｇ、７．８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．０ｍＬ）で処理し、３０分間還流させながら加熱した。反応混合物を１Ｍの重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、１０分間攪拌し、クロロホルム（２×５０ｍＬ）で抽出した。抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、１．２７ｇのアミドを得た。
濃ＨＣｌ（２０ｍＬ）中のアミドの溶液をスズ粉末（１．１８ｇ、１０ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を１５分間還流させながら加熱した。反応混合物をクラッシュアイス（２００ｇ）上に注ぎ、１０ＮのＮａＯＨで中和し、１Ｍの重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）で処理し、クロロホルム（３×１００ｍＬ）で抽出した。抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解し、溶液を亜硝酸イソアミル（６ｍＬ、４４ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．５ｍＬ）で処理した。室温で１６時間後、揮発性物質を減圧下で除去し、残留物をクロマトグラフ（クロロホルム／酢酸エチル、１：１）にかけた。極性のより大きいジアステレオマーが豊富な留分からの物質を、エタノール（２０ｍＬ）からの再結晶化により、更に精製し、白色固体としてトリアジノン（１３０ｍｇ、４異性体の混合物として）を得た；ＭＰ：１６６−１６８℃。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２．０３（１Ｈ，ｍ），２．１３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．１８（１Ｈ，ｍ），２．３４（１Ｈ，ｍ），２．５３（１Ｈ，ｍ），３．７０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝５．１，７．８，及び１２．６Ｈｚ），３．９２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．０及び７．５Ｈｚ），５．６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｓ），及び８．７６（１Ｈ，ｓ）。
（２Ｒ）−２−（４，１１−ジオキソ−４，６ａ，７，８，９，１１−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−３−イル）プロピルチオシアネート
Figure 2010514837
実施例１からのニトロ酸誘導体（６．０ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）を１５０ｍＬのＤＭＦに溶解し、続いてＤＭＡＰ（２．６４ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１．３５ｇ、１０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４ｍＬ）、（Ｒ）−２−アミノプロパノール（２．２５ｇ、３０ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（１０ｇ、５２ｍｍｏｌ）を溶解した。混合物を４５℃で１８時間攪拌した。ＤＭＦを真空下で除去し、水（２００ｍＬ）を添加し、２Ｍ硫酸を使用してｐＨを２に調整した。生成物を酢酸エチル／ＴＨＦ／ＥｔＯＨ、７０／２０／１０（２００ｍＬ）で抽出し、重炭酸ナトリウム溶液（１６０ｍＬ）で洗浄した。この手順を５回繰り返した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮し、オフホワイトの固体を得た。
前ステップからの生成物を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）及びメタノール（１００ｍＬ）及びＤＭＦ（５０ｍＬ）の混合物に溶解した。Ｚｎ／Ｃｕ試薬（２５ｇ）を実施例３の手順に従って調製した。新しいＺｎ／Ｃｕ試薬を上記溶液に添加し、周囲温度で攪拌した。ギ酸（１０ｍＬ）を添加し、混合物を１５分間攪拌した。固体を濾過除去し、初めにＴＨＦ（５０ｍＬ）及びメタノール（５０ｍＬ）の混合物で洗浄した。真空下で濾液を約５０ｍＬに濃縮し、ＤＭＦ（５０ｍＬ）及び亜硝酸イソアミル（２５ｍＬ）の混合物を添加した。周囲温度で１８時間後、ＤＭＦを真空下で除去し、移動相としてＴＨＦ／ＥｔＯＨ／ＣＨＣｌ3（１８／２／８０→２２／３／７５）を有するフラッシュ・クロマトグラフィーを使用して、生成物を精製した。真空下で溶媒を除去し、異性体の１：１混合物として、６．４ｇのアルコールを得た。
前ステップからのアルコール（１．１５ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１００ｍＬ）及びＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解した。トリフェニルホスフィン（２．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びＮＢＳ（１．８ｇ、１０ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した（約２０分間）。混合物を周囲温度で６０分間攪拌した。その後、水（１００ｍＬ）を添加し、混合物をクロロホルム（３×７０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。フラッシュ・クロマトグラフィー（１００ｇシリカゲル）を使用して生成物を精製し、トルエン／アセトン（８０／２０）で溶出した。生成物留分を合わせ、濃縮し、６００ｍｇの臭化物を得た。
前ステップからの臭化物（６００ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６０ｍＬ）に溶解し、２．０ｇのＮａＳＣＮを添加した。混合物を５０℃で３日間攪拌した。溶媒を蒸発させ、水（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＡｃＯＥｔ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。
クロロホルム／ＴＨＦ（９５／５→９３／７）を使用するフラッシュ・クロマトグラフィー（１００ｇシリカゲル）を使用して、生成物を精製した。生成物留分を合わせ、濃縮し、次の特性を持つ５２２ｍｇの生成物を得た；ＭＰ：１８３−１８９℃；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．７８（１Ｈ，ｓ），７．８７（１Ｈ，ｓ），５．６４−５．５３（２Ｈ，ｍ），３．９７−３．８９（１Ｈ，ｍ），３．７４−３．６４（２Ｈ，ｍ），３．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５及び１３．８Ｈｚ），２．６１−１．９５（４Ｈ，ｍ）及び１．７３ｐｐｍ（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）。
３−［２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−４，１１−ジオン
Figure 2010514837
Ｎ−（２−ブロモエチル）フタルイミド（１０．６４ｇ、４１．９ｍｍｏｌ）及びピラゾール（８．５６ｇ、１２６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。水素化ナトリウム（６０％、３．３６ｇ、８４ｍｍｏｌ）を少しずつゆっくり添加すると、水素ガスが発生した。混合物を１５分間攪拌し、その後、２時間かけて周囲温度になった。塩酸（１Ｍ、２００ｍＬ）を添加し、生成物をクロロホルム（３×３００ｍＬ）で抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。クロロホルム：メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを使用して、残留物を結晶化し、黄色固体を得た（４．４１ｇ、所望の生成物でない）。母液を真空下で濃縮し、４．７ｇのピラゾールを得た。
前ステップからの生成物をエタノール（１００ｍＬ）に溶解した。ヒドラジン（３．０ｍＬ、９６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃で３時間加熱した。形成した沈殿物を濾過し、塩化メチレンで洗浄し、真空下で濃縮した。残留物を部分的にクロロホルムに再溶解し、固体を濾過により取り除いた。固体をクロロホルムで洗浄し、濾液を真空下で濃縮し、４．８ｇの黄色油を得て、放置して凝固させた。３週間後、結晶を収集し、更にシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール：アンモニア、９０：９：１）を使用して精製し、０．５０ｇの黄色油を得た。
１．２３ｇ（４．４ｍｍｏｌ）のニトロ酸、及びシクロブチルアミンの代わりの黄色油（前段落から）を使用し、実施例３と同様にして、それに続く反応を行った。シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：へキサン，３：１により、続いて純粋な酢酸エチルにより）を使用して、粗生成物を精製した。生成物留分を合わせ、真空下で濃縮し、２３０ｍｇの黄色発泡体を得た。発泡体をメタノール：クロロホルムに再溶解し、真空下で濃縮した。酢酸エチルを濃縮物に添加し、真空下で溶媒を除去した。固体残留物をエチルエーテルと混合し、濾過して、次の特性を持つ９４ｍｇの固体物質を得た：融点を決定するには吸湿性すぎる；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ＝３５３．２（Ｍ＋ＡＣＮ）ｍ／ｚ＝３９４．２；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．７２（１Ｈ，ｓ），７．８３（１Ｈ，ｓ），７．４５（１Ｈ，ｄ，ｍ），７．２９（１Ｈ，ｍ），６．１８（１Ｈ，ｔ），５．６１（１Ｈ，ｔ），４．８７（２Ｈ，ｍ），４．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．９１（１Ｈ，ｍ），３．６９（１Ｈ，ｍ）及び２．６−１．９（４Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
３−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−４，１１−ジオン、及び３−［（２Ｒ）−１−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−イル］−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−４，１１−ジオン
Figure 2010514837
クロロホルム（２０ｍＬ）中の実施例３５からのアルコール（５００ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ピリジン（０．８０８ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）及びメタンスルホン酸無水物（５５０ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴン下で２時間、混合物を攪拌した。反応混合物をクラッシュアイス（５０ｇ）に注ぎ入れ、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ１まで酸性化し、クロロホルム（２×５０ｍＬ）で抽出した。抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、メシラート（５０６ｍｇ）を得た。
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の得られたメシラート（５００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の溶液をテトラゾール（７００ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）及び６０％ＮａＨ（３２０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物をアルゴン下で攪拌し、６０℃で２４時間加熱した。揮発性物質を減圧下で除去し、残留物をクロマトグラフ（クロロホルム／ＴＨＦ、４：１）にかけ、２つの位置異性体の生成物を得た。
極性のより小さい位置異性体Ａを含有するクロマトグラフの留分を合わせ、濃縮し、残留物を再びクロマトグラフにかけた（クロロホルム／ＴＨＦ、９：１）。得られた生成物をエタノール（４ｍＬ）から再結晶化し、２−テトラゾール誘導体Ａを得た（１２２ｍｇ）、ＭＰ：１３９−１４０℃，２つのジアステレオマーの混合として。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．７４（１．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．７５（１．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．０３（１Ｈ，ｍ），２．１８（１Ｈ，ｍ），２．３５（１Ｈ，ｍ），２．５２（１Ｈ，ｍ），３．７０（１Ｈ，ｍ），３．９３（１Ｈ，ｍ），５．１０（１Ｈ，ｍ），５．３３（１Ｈ，ｍ），５．６０（０．５Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），５．６１（０．５Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），５．７８（１Ｈ，ｍ），７．７６（０．５Ｈ，ｓ），７．７８（０．５Ｈ，ｓ），８．４０（０．５Ｈ，ｓ），８．４１（０．５Ｈ，ｓ），及び８．７５（１Ｈ，ｓ）。
クロマトグラフィーから回収した極性のより大きい物質を、エタノール（２．５ｍＬ）から再結晶化し、テトラゾール−１−イル異性体Ｂ（７８ｍｇ）の２つのジアステレオマーの当モルの混合物を得た。、ＭＰ：１７０−１７５℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．７０（１．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．７２（１．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．０３（１Ｈ，ｍ），２．１８（１Ｈ，ｍ），２．３５（１Ｈ，ｍ），２．５３（１Ｈ，ｍ），３．７０（１Ｈ，ｍ），３．９３（１Ｈ，ｍ），４．８８（１Ｈ，ｍ），５．１９（１Ｈ，ｍ），５．６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），５．７７（１Ｈ，ｍ），７．７５（０．５Ｈ，ｓ），７．７７（０．５Ｈ，ｓ），８．５４（０．５Ｈ，ｓ），８．５６（０．５Ｈ，ｓ），８．７４（０．５Ｈ，ｓ），及び８．７５（０．５Ｈ，ｓ）。
６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−４，１１−ジオン
Figure 2010514837
ニトロ酸（３．０ｇ、１０．８ｍｍｏｌ、実施例１参照）を、塩化チオニル（６ｍＬ）の存在下で塩化メチレンに懸濁させ、３０滴のＤＭＦを添加した。混合物を周囲温度で一晩攪拌した。真空下で（続いて、高真空で）溶媒を除去した。残留物をクロロホルム（５０ｍＬ）に溶解した。ドライアイストラップを使用して、アンモニアガス（１０ｍＬ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に濃縮した。クロロホルム溶液をゆっくり添加し、混合物を１０分間攪拌した。真空下で溶媒を除去した。水（２５０ｍＬ）を添加し、混合物を２０分間攪拌した。ニトロアミド中間体をフィルター上に収集し、その後、ＤＭＦに溶解した。ＤＭＦ溶液を真空下で濃縮し、微量の水を除去した。残留物をＤＭＦ（２００ｍＬ）に溶解し、パラジウム炭素（１０％、１．０ｇ）と共にクロロホルム（１００ｍＬ）を添加した。混合物を周囲温度で２４時間水素化した。固体を濾過により除去し、ＤＭＦで洗浄した。濾液中のクロロホルムを真空下で除去した。亜硝酸イソアミル（６ｍＬ）を添加し、溶液を一晩置き、閉環を完了させた。ＤＭＦを真空下で除去し、残留物をクロロホルム：メタノールに溶解し、シリカゲル（１０ｇ）上で蒸発させた。シリカゲルをカラム（１００ｇシリカゲル）に移動し、クロロホルム：メタノール ９３：７を使用して生成物を溶出した。生成物留分を合わせ、濃縮し、次の特性を持つ１．１５ｇの黄色固体を得た：ＭＰ：２５３℃（分解）；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１４．５（１Ｈ，ｓｂ），８．６９（１Ｈ，ｓ），７．８０（１Ｈ，ｓ），５．６４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．９５−３．８６（１Ｈ，ｍ），３．７３−３．６４（１Ｈ，ｍ），２．６５−１．９８ｐｐｍ（４Ｈ，ｍ）。
３−（１−フェニルペンタ−３−イン−２−イル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−４，１１−ジオン
Figure 2010514837
３首丸底フラスコにコールドトラップ、窒素注入口、及び付加漏斗を備え付けた。ドライアイス／アセトン浴を使用して、フラスコを−７８℃に冷却し、ＴＨＦ（１００ｍＬ、無水）を添加した。プロピン（１１．２ｇ、２８０ｍｍｏｌ）を冷却したＴＨＦ中で濃縮した。臭化エチルマグネシウム（５０ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ、エーテル中３．０Ｍ）をゆっくり添加し、内部温度を−６０℃未満に制御した。混合物を３０分間攪拌し、冷水浴を取り除き、さらに１時間攪拌を続けた。反応混合物は淡灰色ペーストになった。ＴＨＦ（５０ｍＬ、無水）を添加し、続いてフェニルアセトアルデヒド（２０ｍＬのＴＨＦ中１２ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、−３０℃未満にした。その後、混合物を周囲温度で６０分間攪拌した。冷たい２Ｍ ＨＣＬ（２００ｍＬ）を使用して反応を急冷し、続いて、ｐＨ２に達するまで１０％酢酸で酸性化した。混合物を塩化メチレン（３×２００ｍＬ）で抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で濃縮し、１６．７ｇの薄黄色油を得た。油は、更なる精製なしに使用した。
前ステップからの油（６．２ｇ、約３９ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１００ｍＬ、無水）に溶解した。塩化メタンスルホニル（３．５ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（４．５ｇ、３７ｍｍｏｌ）を添加し、続いてピリジン（４．５ｍＬ、３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応は、穏やかな発熱性であった。混合物を周囲温度で一晩攪拌し、その後、１Ｍ ＨＣｌ（１００ｍＬ）を使用して急冷した。生成物を塩化メチレン（１００ｍＬ）で抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：へキサン、１：４）を使用して更に精製した。生成物留分を合わせ、真空下で濃縮し、黄色液体の形態で５．３８ｇのメシラートを得た。
非置換トリアジノン誘導体（３８７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、実施例３８参照）をＤＢＵ（４５７ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）及びジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）に溶解した。メシラート（５３６ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を一晩攪拌した。ＨＣｌ（１Ｍ）を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーを使用して、粗生成物を精製した。２つの主要な留分のうち、最初の１つは出発物質であり、２つめは生成物であった。２つめの留分を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：へキサン、１：２）を使用して再精製した。生成物留分を真空下で濃縮し、塩化メチレン：酢酸エチルから再結晶化し、次の特性を持つ薄ピンク色の固体（９０ｍｇ）を得た：ＭＰ：１６０−１６２℃；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．７７（１Ｈ，ｓ），７．７６（１Ｈ，ｓ），７．４−７．１（５Ｈ，ｍ），６．０９（１Ｈ，ｍ），５．５９（１Ｈ，ｍ），４．０−３．６（２Ｈ，ｍ），３．４６（２Ｈ，ｍ），２．６−１．９（４Ｈ，ｍ）及び１．８４ｐｐｍ（３Ｈ，ｓ）。
３−メチル−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−４，１１−ジオン
Figure 2010514837
実施例３８からのトリアジノン（０．５０ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解した。酸化銀（Ｉ）（２ｇ、８．６ｍｍｏｌ、新しく準備した）及びヨウ化メチル（２ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３日間攪拌した。固体を濾過により除去し、ＤＭＦ（２０ｍＬ）で洗浄し、濾液を真空下で濃縮した。フラッシュ・クロマトグラフィー（５０ｇシリカゲル、クロロホルム：ＴＨＦ ８５：１５）を使用して、生成物を精製した。生成物留分を合わせ、真空下で容積３ｍＬにゆっくり濃縮し（加熱なし）、結晶化を開始した。母液を結晶から除去し、結晶を高真空下にて乾燥し、次の特性を持つ１６０ｍｇのオフホワイトの固体を得た；ＭＰ：２４９−２５１℃；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．７４（１Ｈ，ｓ），７．８４（１Ｈ，ｓ），５．６２（１Ｈ，ｍ），４．０３（３Ｈ，ｓ），４．０−３．６（２Ｈ，ｍ）及び２．６−１．９ｐｐｍ（４Ｈ，ｍ）。
３−（３−フルオロベンジル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−４，１１−ジオン
Figure 2010514837
非置換トリアジノン（０．４５ｇ、１．７４ｍｍｏｌ、実施例３８参照）をジメチルアセトアミド（２５ｍＬ）に溶解した。ＤＢＵ（０．５６ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）及び３−フルオロベンジル臭化物（０．４７ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を一晩置いた。真空下で溶媒を除去した。水（１００ｍＬ）及び２Ｍ硫酸をｐＨが２に到達するまで添加した。生成物をクロロホルム：ＴＨＦ ８０：２０（２×１００ｍＬ）で抽出し、フラッシュ・クロマトグラフィー（１００ｇシリカゲル、酢酸エチル：へキサン ５０：５０ ５００ｍＬ、続いて酢酸エチル：クロロホルム：へキサン ３０：４０：３０）を使用して更に精製した。生成物留分を合わせ、溶媒を真空下で除去した。生成物をクロロホルム：酢酸エチルから結晶化し、次の特性を持つ０．３１ｇの白色のふわふわな固体を得た；ＭＰ：１８３−１８５℃；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．７５（１Ｈ，ｓ），７．８３（１Ｈ，ｓ），７．４−６．９（４Ｈ，ｍ），５．５７（３Ｈ，ｍ），４．０−３．８（２Ｈ，ｍ）及び２．６−１．９ｐｐｍ（４Ｈ，ｍ）。
３−［３−（３−フルオロフェニル）プロピル］−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−４，１１−ジオン
Figure 2010514837
３−フルオロ桂皮酸（１１．４ｇ、６８．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８０ｍＬ）及び塩化メチレン（８０ｍＬ）に溶解した。触媒としてパラジウム炭素（１０％、１．１ｇ）を使用して、周囲温度で一晩水素化することにより、混合物を還元した。触媒を濾過により除去した。濾液を真空下で濃縮し、ＴＨＦ（８０ｍＬ）に再溶解した。４−メチルモルホリン（７．４３ｇ、７３．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を−１０℃に冷却した。クロロギ酸エチル（７．９７ｇ、７３．４ｍｍｏｌ）をゆっくり添加すると、白色沈殿物が形成した。混合物を−１０℃で２５分間攪拌し、その後、グラスフリットを通してゆっくり濾過し、水素化ホウ素ナトリウム（５．６４ｇ、１４９ｍｍｏｌ）の水／氷溶液（１５０ｍＬ）に入れた。反応混合物を温めると、気泡が形成した。１０分後、濾過ケーキを、ＴＨＦ：水（１００ｍＬ、１：１）を用いた溶液に移した。混合物を１０分間攪拌し、メタノール（１００ｍＬ）を添加し、塩酸を使用してｐＨをゆっくり２に調整した。ＴＨＦ及びメタノールを真空下で除去し、残りの水相を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機相を真空下で濃縮し、無色の油（１１．４ｇ、７４ｍｍｏｌ）を得た。無色の油を塩化メチレン（２００ｍＬ）に溶解した。トリフェニルホスフィン（３７ｇ、１５１ｍｍｏｌ）及びＮＢＳ（２６ｇ、１４６ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。その後、混合物をシリカゲル上で蒸発させたが、粉末にまで乾燥しなかった。メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１５０ｍＬ）を添加し、混合物を１５分間攪拌し、その後、シリカゲルの２ｃｍプラグを通過させて濾過した。プラグをメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた。フラッシュ・クロマトグラフィー（へキサン：メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、９０：１０）を使用して、生成物を精製した。生成物留分を合わせ、真空下で濃縮し、無色の油（９．３ｇ、４３ｍｍｏｌ）を得た。クーゲルロール装置を使用して蒸留し、無色の液体（８．４ｇ、３９ｍｍｏｌ）を得た。
最終反応では、０．４ｇ（１．５５ｍｍｏｌ）のトリアジノン、及び３−フルオロベンジル臭化物に代えて上記の無色の油を使用して、実施例４１の手順に従った。クロロホルム：メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルから生成物を結晶化し、次の特性を持つ３０５ｍｇの白色粉末を得た；ＭＰ：１４５−１４８℃；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．７４（１Ｈ，ｓ），７．８４（１Ｈ，ｓ），７．４−６．８（４Ｈ，ｍ），５．６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．４８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．１−３．６（２Ｈ，ｍ），２．７６及び（２Ｈ，ｍ）２．６−１．９ｐｐｍ（６Ｈ，ｍ）。
３−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルメチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２’，１’，：２，３］［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−４，１１−ジオン
Figure 2010514837
０．４４ｇ（１．７０ｍｍｏｌ）のトリアジノン、及び３−フルオロベンジル臭化物の代わりに５７０ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ）の２−（ブロモメチル）−１，３−ベンゾチアゾールを使用して、実施例４１の手順に従った。メタノールから生成物を結晶化した。結晶から母液を除去し、続いて高真空下にて乾燥し、次の特性を持つ０．５８ｇのベージュ色の固体を得た：ＭＰ：２２４−２２７℃；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．５３−７．４１（２Ｈ，ｍ），６．０３（２Ｈ，ｓ），５．８０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．８１−３．５２（２Ｈ，ｍ）及び２．５６−１．８９（４Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
３−（２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−イルメチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−４，１１−ジオン
Figure 2010514837
０．４４ｇ（１．７０ｍｍｏｌ）のトリアジノン、及び３−フルオロベンジル臭化物の代わりに５３３ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ）の５−（ブロモメチル）−２，１，３−ベンゾオキサジアゾールを使用して、実施例４１の手順に従った。メタノールからの結晶化により、生成物を精製した。結晶から母液を除去し、続いて、高真空下において乾燥し、次の特性を持つ６１８ｍｇのベージュ色の粉末を得た：ＭＰ：２５０−２６２℃（分解）；1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｓ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），５．７９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），５．７０（２Ｈ，ｓ），３．８０−３．５２（２Ｈ，ｍ）及び２．５７−１．８９（４Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
３−［４，１１−ジオキソ−４，６ａ，７，８，９，１１−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−３−イル］メチル］ベンゾニトリル
Figure 2010514837
１５０ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）のトリアジノン、及び３−フルオロベンジル臭化物の代わりに３３０ｍｇの３−シアノ−ベンジル臭化物を使用して、実施例４１の手順に従った。フラッシュ・クロマトグラフィー（５０ｇシリカゲル、酢酸エチル：クロロホルム ４０：６０）を使用して、生成物を精製した。生成物留分を合わせ、溶媒を真空下にて除去した。クロロホルム：酢酸エチルから生成物を結晶化し、次の特性を持つ１００ｍｇの白色固体を得た：ＭＰ：２１４−２１７℃；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．７７（１Ｈ，ｓ），７．８３（１Ｈ，ｓ），７．８０−７．４４（４Ｈ，ｍ），５．６７−５．５５（３Ｈ，ｍ），３．９７−３．８８（１Ｈ，ｍ），３．７４−３．６６（１Ｈ，ｍ）及び２．６０−１．９５ｐｐｍ（４Ｈ，ｍ）。
２−［（４，１１−ジオキソ−４，６ａ，７，８，９，１１−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−３−イル）メチル］ベンゾニトリル
Figure 2010514837
１５０ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）のトリアジノン、及び３−フルオロベンジル臭化物の代わりに３３０ｍｇの２−シアノ−ベンジル臭化物を使用して、実施例４１の手順に従った。フラッシュ・クロマトグラフィー（５０ｇシリカゲル、酢酸エチル：クロロホルム ３５：６５）を使用して、生成物を精製した。生成物留分を合わせ、溶媒を真空下で除去した。クロロホルム：酢酸エチルから生成物を結晶化し、次の特性を持つ８６ｍｇのオフホワイトの固体を得た：ＭＰ：２５７−２６０℃（分解）；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．７８（１Ｈ，ｓ），７．８５（１Ｈ，ｓ），７．７３−７．３９（４Ｈ，ｍ），５．８３（２Ｈ，ｓ），５．６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．９７−３．８８（１Ｈ，ｍ），３．７４−３．６６（１Ｈ，ｍ）及び２．６０−１．９５ｐｐｍ（４Ｈ，ｍ）。
３−（ピリジン−３−イルメチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−４，１１−ジオン
Figure 2010514837
１５０ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）のトリアジノン、及び３−フルオロベンジル臭化物の代わりに３６０ｍｇの３−ブロモメチル−ピリジン＊ＨＢｒを使用して、実施例４１の手順に従った。フラッシュ・クロマトグラフィー（５０ｇシリカゲル、酢酸エチル：メタノール，９５／５→９０／１０）を使用して、粗生成物を精製した。生成物留分を合わせ、溶媒を真空下で除去した。メタノール：酢酸エチルから生成物を結晶化し、次の特性を持つ９６ｍｇの白色固体を得た：ＭＰ：２０３−２０５℃；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．８０（１Ｈ，ｓ）８．７５（１Ｈ，ｓ），８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｓ），７．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２及び８．１Ｈｚ），５．６５−５．５５（３Ｈ，ｍ），３．９６−３．８７（１Ｈ，ｍ），３．７３−３．６５（１Ｈ，ｍ）及び２．６０−１．９５ｐｐｍ（４Ｈ，ｍ）。
３−（ピリジン−２−イルメチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−４，１１−ジオン
Figure 2010514837
１６０ｍｇ（０．６２ｍｍｏｌ）のトリアジノン、及び３−フルオロベンジル臭化物の代わりに３８０ｍｇの２−ブロモメチル−ピリジン＊ＨＢｒを使用して、実施例４１の手順に従った。フラッシュ・クロマトグラフィー（５０ｇシリカゲル、酢酸エチル：メタノール ９５／５）を使用して粗生成物を精製した。生成物留分を合わせ、溶媒を真空下で除去した。メタノール：酢酸エチルから生成物を結晶化し、次の特性を持つ７７ｍｇの白色固体を得た：ＭＰ：１８４−１８６℃；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．７９（１Ｈ，ｓ）８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｓ），７．６９−７．６４（１Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２２−７．１８（１Ｈ，ｍ），５．７５（２Ｈ，ｓ），５．６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．９７−３．８８（１Ｈ，ｍ），３．７４−３．６６（１Ｈ，ｍ）及び２．６０−１．９５ｐｐｍ（４Ｈ，ｍ）。
３−（ピラジン−２−イルメチル−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−４，１１−ジオン
Figure 2010514837
３０ｍＬのクロロホルム中の２．０ｇのメチルピラジン及び１．８ｇのトリクロロイソシアヌル酸の溶液を１８時間還流した。得られた固体を濾過除去し、溶媒を蒸発させた。残留物を７ｍＬのＤＭＦに溶解し、１６０ｍｇ（０．６２ｍｍｏｌ）のトリアジノン（実施例３８参照）及び１ｍＬのＤＢＵを添加し、１８時間攪拌した。溶媒の蒸発後、フラッシュ・クロマトグラフィー（５０ｇシリカゲル、酢酸エチル：クロロホルム ５／１５）を使用して粗生成物を精製した。生成物留分を合わせ、溶媒を真空下で除去した。クロロホルム：酢酸エチルから生成物を結晶化し、次の特性を持つ１３０ｍｇの白色固体を得た：ＭＰ：２２９−２３１℃；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．７９（１Ｈ，ｓ）８．７１（１Ｈ，ｓ），８．５１（２Ｈ，ｓ），７．８５（１Ｈ，ｓ），５．７８（２Ｈ，ｓ），５．６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．９７−３．８８（１Ｈ，ｍ），３．７４−３．６６（１Ｈ，ｍ）及び２．６０−１．９５ｐｐｍ（４Ｈ，ｍ）。
３−［（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−４，１１−ジオン
Figure 2010514837
エチルエーテル（２０ｍＬ）中の３−ブロモピラゾール（１．００ｇ、６．８ｍｍｏｌ）の溶液を、３７％のホルムアルデヒド（０．３ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を室温で一晩置いた。揮発性物質を減圧下で蒸発させた。トルエン（５ｍＬ）を添加し、蒸発を繰り返した。得られた油をエチルエーテル（３ｍＬ）と練和し、結晶化させた。結晶をデカンテーションにより分離し、乾燥し、３−ブロモ−１−（ヒドロキシメチル）ピラゾール（３７１ｍｇ、３７％）を得た。クロロホルム（５ｍＬ）中の得られた生成物の懸濁液を塩化チオニル（０．５ｍＬ）で処理し、１時間還流させながら加熱した。揮発性物質を減圧下で除去し、粗３−ブロモ−１−（クロロメチル）ピラゾールを得た。ＤＭＦ（３ｍＬ）中の実施例３８からの非置換トリアジノン（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の懸濁液を６０％ＮａＨ（１８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）で処理し、続いて３−ブロモ−１−（クロロメチル）ピラゾール（８２ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）で処理した。室温で１時間攪拌後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をクロマトグラフにかけた（クロロホルム／酢酸エチル、１：１）。得られた物質をエタノール（５ｍＬ）から再結晶化させ、７０ｍｇの所望の生成物を得た；ＭＰ：１８０−１８１℃。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２．０３（１Ｈ，ｍ），２．１９（１Ｈ，ｍ），２．３５（１Ｈ，ｍ），２．５３（１Ｈ，ｍ），３．７０（１Ｈ，ｍ），３．９１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．３及び７．２Ｈｚ），５．６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ），６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｓ），７．８５（１Ｈ，ｓ），７．８７（１Ｈ，ｓ），及び８．７７（１Ｈ，ｓ）。
３−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−８，９−ジヒドロ−３Ｈ−［１，３］オキサゾロ［２’，３’：２，３］［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−４，１１−ジオン
Figure 2010514837
４−メチルサリチル酸（１７ｇ、１１２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１２０ｍＬ）に懸濁させ、酢酸（７ｍＬ）と共に無水酢酸（３５ｍＬ）を添加した。氷浴を使用して混合物を冷却した。硝酸（７ｍＬ、９０％）を１分間かけて添加し、混合物を１０分間攪拌し、反応混合物が透明になるまで硝酸（４ｍＬ）をゆっくり添加した。周囲温度で６０分間攪拌を続け、沈殿物が形成した。へキサン（１２０ｍＬ）を添加し、攪拌を１０分間続けた。濾過により固体を収集し、少量のへキサンで洗浄した。残りの溶媒を高真空下で除去し、７．５ｇの白色固体を得た。この反応を繰り返し、更なる合成のためにより多くの出発物質を得た。
５−ニトロ−４−メチルサリチル酸（９．７ｇ、４９ｍｍｏｌ）をエタノール（１５０ｍＬ）に溶解し、塩化チオニル（９ｍＬ）を添加した。混合物を２４時間還流させながら加熱した。真空下で溶媒を除去し、残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ）中の重炭酸ナトリウム（２００ｍＬ）の溶液に溶解した。相を分離し、水相を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮し、１０．７ｇ（４８ｍｍｏｌ）の固体エチルエステル中間体を得た。その固体をジオキサン（１００ｍＬ）及びトルエン（２００ｍＬ）の混合物に溶解し、真空下で容積を約８０ｍＬに減らした。ＤＭＦ（２０ｍＬ）及びトルエン（１５０ｍＬ）を炭酸カルシウム（２０ｇ）及び４−塩化メトキシベンジル（９．０ｇ、５７ｍｍｏｌ）と共に添加した。ヨウ化ナトリウム（１．０ｇ）を添加し、混合物を３日間攪拌した。固体を濾過により除去し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、少量のクロロホルムに溶解し、その後、フラッシュ・クロマトグラフィー（１７０ｇシリカゲル、へキサン：クロロホルム：酢酸エチル、６０：３５：５）を使用して精製した。清浄な生成物留分及び混合留分を溶出した。生成物留分を合わせ、真空下で濃縮した。へキサンを添加して残留物を溶解し、溶液をゆっくり濃縮すると結晶が形成した。結晶を濾過により収集し、１２．４ｇの４−メトキシベンジルエーテル誘導体を得た。フラッシュ・クロマトグラフィーを使用して更なる精製を行うことにより、別の０．９４ｇを母液及び混合留分から回収した。
前ステップからの生成物（１３．３ｇ、３８．６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセテート（２５ｇ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に添加し、１２５℃で１８時間維持した。真空下で溶媒を除去し、残留物をＴＨＦ（１２０ｍＬ）に溶解した。水（２５０ｍＬ）中の過ヨウ素酸ナトリウム（３０ｇ、１４０ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を３０分間攪拌した。酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加し、固体を濾過により除去した。相を分離し、水相を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、茶色の粘着性の固体を得た。メタノール（１００ｍＬ）を添加し、不溶性物質を濾過により収集した（２．４５ｇ）。濾液を濃縮し、粘着性の茶色の油（１２．９ｇ）を得た。これを少量のクロロホルムに溶解し、シリカゲル（１５ｇ）上で蒸発させた。シリカゲルをカラム（１００ｇシリカゲル）に移動し、５００ｍＬへキサン：クロロホルム：酢酸エチル、６０：３５：５、その次に、４０：５５：５を使用して精製した。生成物留分を真空下で濃縮し、少量が残ると、結晶化が開始した。メタノール（１００ｍＬ）を添加し、固体を濾過により収集した。固体を高真空下で乾燥し、３．４ｇのオフホワイトの固体を得た。母液から更に４．４５ｇを回収した。従って、全部で７．９５ｇのニトロアルデヒド中間体を回収した。
前ステップからのニトロアルデヒド誘導体（３．４ｇ、９．５ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解し、オキソン（６．７６ｇ、１１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１８時間攪拌し、クロロホルム（１５０ｍＬ）を添加した。固体を濾過により除去し、濾液を真空により濃縮し、約３０ｍＬの容積が残った。このＤＭＦ溶液に、ＤＭＡＰ（１．１６ｇ、９．５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１．２８ｇ、９．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）、３−フルオロフェネチルアミン（１．７ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（５ｇ、２６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で一晩攪拌した。真空下で溶媒を除去し、水（３００ｍＬ）を２Ｍ硫酸（ｐＨを２にするのに十分）と共に添加した。溶液を酢酸エチル（２×２５０ｍＬ）で抽出し、有機相を重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、約１２ｍＬに濃縮した。少量のクロロホルムを添加し（生成物を溶液中に保持するため）、生成物をフラッシュ・クロマトグラフィー（１００ｇシリカゲル、酢酸エチル：へキサン、５００ｍＬ ４０：６０、２５０ｍＬ ５０：５０、２５０ｍＬ ６０：４０）を使用して精製した。生成物留分を合わせ、真空下で濃縮し、白色固体（３．４５ｇ）のアミド誘導体の結晶化が開始した。
１０ｇのＺｎ／Ｃｕを使用するニトロ基のアミンへの還元、及び亜硝酸イソアミルを使用するそれに続く閉環を、前ステップからの生成物１．１３ｇ（２．２７ｍｍｏｌ）を使用して、実施例３のように行った。反応により、０．９３ｇの黄色がかった固体が得られた。
前ステップからのトリアジノン（０．９３ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で６０分間攪拌した。真空下で溶媒を除去し、クロロホルム（２０ｍＬ）を添加し、溶媒を再び蒸発させた。残留物をＴＨＦ（１０ｍＬ）及びメタノール（１５ｍＬ）に溶解し、水酸化カリウムの溶液（３．０ｇ、５３ｍｍｏｌ、１５ｍＬ）を添加した。混合物を周囲温度で９０分間放置した。有機溶媒を真空下で除去し、水性残留物をメチルｔ−ブチルエーテル（３０ｍＬ）で洗浄した。ｐＨが３になるまで塩酸を添加すると、生成物が沈殿を開始した。生成物をクロロホルム：ＴＨＦ、３：１（２×４０ｍＬ）で抽出し、真空下で（続いて高真空で）一定重量に濃縮し、６２４ｍｇの黄色固体を得た。このステップを繰り返し、次のステップのためのより多くの出発物質を得た。
前ステップからのサリチル酸（０．７８１ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）をクロロホルム（３０ｍＬ）及び酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解した。透明な溶液が得られるまで、ＣＤＩ（２．０ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＤＭＦ（約１０ｍＬ）を添加した。溶液を周囲温度で２時間攪拌後、エタノールアミン（２０ｍＬのＴＨＦ中５ｍＬ）を添加した。混合物を３日間攪拌した。真空下で溶媒を除去し、２Ｎ塩酸（４０ｍＬ）を添加した。生成物をクロロホルム：メタノール、５：１（２×７５ｍＬ）で抽出し、真空下で（続いて高真空で）溶媒を除去し、１．０９ｇ（＜２．９ｍｍｏｌ）の粗アミド誘導体を得た。
粗前ステップからの生成物（１．０９ｇ）をトルエン（１００ｍＬ）及びジオキサン（３０ｍＬ）の混合物に溶解した。溶液を蒸留装置内に入れた。触媒としてトルエンスルホン酸（５０ｍｇ）を添加し、蒸留が開始するまで溶液を過熱した。オルトギ酸トリメチル（６ｍＬトルエン中４ｍＬ）を１０分間かけて添加した。全部で約９０ｍＬを蒸留除去し、反応が完了した。溶液を周囲温度に冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加した。反応混合物を重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、結晶が形成し始めるまで濃縮した。結晶化が完了した後、結晶を収集してクロロホルム（１２ｍＬ）に溶解し、２ｍｍのシリカゲルを通して濾過した。シリカを少量のクロロホルムで洗浄し、その後、酢酸エチルを濾液に添加し、結晶が形成し始めるまで溶液をゆっくり濃縮した。浮遊物を除去し、結晶を高真空下で乾燥し、１７０ｍｇの生成物を得た。繰り返して合成した生成物を合わせ、更にフラッシュ・クロマトグラフィー（５０ｇシリカゲル、クロロホルム：ＴＨＦ ９６：４）を使用して精製し、クロロホルム：メチルｔ−ブチルエーテルから結晶化し、次の特性を持つ白色固体を得た：ＭＰ：１９１−１９３℃；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．７４（１Ｈ，ｓ），７．９５（１Ｈ，ｓ），７．２９−６．８９（４Ｈ，ｍ），６．３５（１Ｈ，ｓ），４．７１−４．６６（２Ｈ，ｍ），４．４２−４．２７（３Ｈ，ｍ），３．７３−３．６３（１Ｈ，ｍ）及び３．２５−３．２０ｐｐｍ（２Ｈ，ｍ）。
８−エチル−３−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−［１，３］オキサジノ［６，５ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−４，９−ジオン
Figure 2010514837
４−メチルサリチル酸（２５ｇ、１６４ｍｍｏｌ）をクロロホルム（２５０ｍＬ）に溶解し、ＣＤＩ（２５ｇ、１５４ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。混合物を周囲温度で９０分間攪拌した。エチルアミン塩酸塩（５０ｇ、６１３ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウムビーズ（７５ｇ、１．８７ｍｏｌ）を混合し、ヒートガンで加熱し、ドライアイストラップを使用して、攪拌したクロロホルム溶液において得られたエチルアミンを濃縮した。混合物を一晩攪拌し続けた。次の日、水（２００ｍＬ）を添加し、２Ｍ硫酸を使用してｐＨを１に調整し、相を分離した。水相をクロロホルム（２００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、重炭酸ナトリウム溶液（１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、２４．６ｇの粗中間体を得た。その中間体をクロロホルム（２５０ｍＬ）に溶解して、トリオキサン（５０ｇ、０．５ｍｏｌ）、硫酸ナトリウム（５０ｇ）及び濃硫酸（５０滴）を添加した。混合物を１時間還流させながら加熱した。別の５０滴の硫酸を添加し、加熱を１時間続けた。このステップを３回繰り返した後、トリオキサン（２５ｇ）を添加し、加熱を１８時間続けた。シリカゲル（２ｃｍ相）を通して反応混合物を濾過し、シリカを酢酸エチル（２５０ｍＬ）で洗浄し、濾液を組み合わせ、シリカゲル（３０ｇ）上で蒸発させた。フラッシュ・クロマトグラフィー（１５５ｇシリカゲル）を使用して生成物を精製し、酢酸エチル／へキサン、２：８、１Ｌで溶出し、続いて酢酸エチル／へキサン、３：７、５００ｍＬで溶出し、最終的に酢酸エチル／へキサン、１：１で溶出した。生成物留分を合わせ、濃縮し、１２．６ｇの無色の油を得た。
前ステップからの油（１２．６ｇ、６６ｍｍｏｌ）を、酢酸（１０ｍＬ）及び無水酢酸（２５ｍＬ）を含有するクロロホルム（２５ｍＬ）に溶解した。濃硫酸（１０ｍＬ）をゆっくり添加すると、混合物が温まった。従って、氷浴を設置し、混合物の冷却を維持した。硝酸（７ｍＬ、９０％）をゆっくり添加し、混合物を２時間以内に周囲温度まで温めた。ＴＬＣは、いくらかのジニトロ化が起こったことを示した。混合物を水（２５０ｍＬ）に注ぎ、生成物をクロロホルム（２×２００ｍＬ）で抽出し、高真空で濃縮して酢酸を除去し、フラッシュ・クロマトグラフィー（１７０ｇシリカゲル、トルエン：アセトン、９５：５）を使用して精製し、トルエンから再結晶化して３．５６ｇのモノニトロ化生成物を得た。別の１．６ｇを母液から結晶化した（清浄な５−ニトロ誘導体の総収率：２２％）。
前ステップからの５−ニトロ誘導体（２．７ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセテート（１５ｍＬ）に溶解し、１２０℃で２４時間加熱した。真空下で溶媒を除去し、ＴＨＦ（２５ｍＬ）を添加した。過ヨウ素酸塩（６．５ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）を水（５０ｍＬ）に溶解し、溶液に添加して、これを周囲温度で４５分間攪拌した。過マンガン酸カリウム（８ｇ、５０．６ｍｍｏｌ）を水（２００ｍＬ）に溶解し、反応混合物にゆっくり添加し、これを更に６０分間攪拌して濃茶色のスラリーを得た。クロロホルム（２００ｍＬ）及び濃塩酸（１２ｍＬ）を添加し、続いて、溶液が黄色に色あせて、透明になるまで、メタ重亜酸ナトリウム（１５ｇ）を少しずつ添加した。相を分離し、水相をクロロホルム（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、濃色油として３．８ｇの粗ニトロ酸誘導体を得た。
ニトロ酸誘導体（１．９ｇ、７ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＴＨＦ及び２０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、ＤＭＡＰ（１．１ｇ、９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１．２２ｇ、９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．５ｍＬ）及びＥＤＣＩ（３．８ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４５℃で３０分間攪拌し、２ｍＬ（１４ｍｍｏｌ）の３−フルオロフェネチルアミンを添加し、混合物を４５℃で１８時間維持した。ＤＭＦを真空下で除去し、水（２００ｍＬ）を添加し、２Ｍ硫酸を使用してｐＨを２に調整した。生成物をクロロホルム（２×２００ｍＬ）で抽出し、重炭酸ナトリウム溶液（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、１０ｇのシリカゲル上で蒸発させた。移動相として酢酸エチル／へキサン（６０／４０→１００／０）を有するフラッシュ・クロマトグラフィーを使用して、生成物を更に精製した。真空下で溶媒を除去し、１．２６ｇのベージュ色の固体を得た。
このフェネチルアミド誘導体（１．２６ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１００ｍＬ）に溶解し、１０％のパラジウム炭素（９００ｍｇ）を添加した。混合物を周囲温度で２時間水素化した。固体を濾過除去し、メタノール（１０ｍＬ）で洗浄し、濾液を濃縮して黄色固体（７１４ｍｇ）を得た。
前ステップからの固体（７１４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解した。亜硝酸イソアミル（２７０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ、１ｍＬのＴＨＦに溶解）を添加し、続いて酢酸（３滴）を添加した。混合物を周囲温度で一晩攪拌した。ＤＭＦ（真空）の蒸発後、残留物を酢酸エチル／ＴＨＦに溶解し、シリカゲル（１０ｇ）上で蒸発させた。そのゲルをシリカゲルカラム（９０ｇシリカゲル）の上面に移し、５００ｍＬの酢酸エチル：へキサン、１：１で溶出し、続いて２５０ｍＬの酢酸エチル：へキサン、７：３で溶出し、その後、純粋な酢酸エチルで溶出した。生成物留分を濃縮し、次の特性を持つ３４０ｍｇの結晶を得た；ＭＰ：１６１−１６３℃；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．７８（１Ｈ，ｓ），７．８４（１Ｈ，ｓ），７．３０−６．８５（４Ｈ，ｍ），５．３４（２Ｈ，ｓ），４．６７（２Ｈ，ｍ），３．６７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．２２（２Ｈ，ｍ）及び１．３０ｐｐｍ（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
８−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−［１，３］オキサジノ［６，５ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−４，９−ジオン
Figure 2010514837
２００ｍＬのトルエン中のＲ−２−アミノプロパノール（１０．０５ｇ、１３４ｍｍｏｌ）の溶液に無水フタル酸（１９．８３ｇ、１３４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を、ディーン−スターク装置を備えたフラスコ内で３時間還流させながら加熱した。この期間、油浴の温度を１３０℃に維持し、水を分離した。全ての揮発性物質は、その後、真空下で蒸発され、固体残留物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に入れ、２Ｎ ＨＣｌ（２×１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ3（２×１００ｍＬ）及び水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、真空下で濃縮し、２２．０ｇの白色固体を得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．８５（２Ｈ，ｍ），７．７２（２Ｈ，ｍ），４．５４（１Ｈ，ｍ），４．０２（１Ｈ，ｍ），３．９２（１Ｈ，ｍ），２．６４（１ＨＢｒｓ）及び１．４５（３Ｈ，ｄ）。
Ｎ2下で、乾燥ＴＨＦ中のアルコール（３．５ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）、テトラゾール（１．８ｇ、１．５等量）、ジフェニル−２−ピリジルフォスフィン（６．７ｇ、１．５等量）の溶液に、ＤＩＡＤ（５ｍＬ）を滴下して添加した。混合物を室温で一晩（１８時間）攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をクロロホルム（２００ｍＬ）に溶解し、６Ｎ ＨＣｌ（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）て濃縮し、黄色油を得た。フラッシュ・クロマトグラフィー（１００ｇシリカゲル、クロロホルム／ＴＨＦ １００／０→８０／２０）を使用して油を精製した。溶媒の蒸発により、半固体形態の２．７ｇの極性のより小さい２−テトラゾリル異性体を得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．４０（１Ｈ，ｓ），７．８０（２Ｈ，ｍ），７．７０（２Ｈ，ｍ），５．４０（１Ｈ，ｍ），４．９５（２Ｈ，ｍ）及び１．６５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）。
溶媒の蒸発により、１．９ｇの半固体形態の極性のより大きい１−テトラゾリル異性体を得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．６０（１Ｈ，ｓ），７．８０（２Ｈ，ｍ），７．７０（２Ｈ，ｍ），５．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２及び１４．１Ｈｚ），４．９２（１Ｈ，ｍ），４．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８及び１４．１Ｈｚ）及び１．６２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）。
極性のより小さい２−テトラゾリル異性体（２．７ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのエタノールに溶解した。ヒドラジン水和物（２ｍＬ）を添加し、混合物を９０℃で４時間還流させた。白色ゼラチン状沈殿物が形成した。固体を濾過し、ＣＨ2Ｃｌ2（１５０ｍＬ）で洗浄し、溶媒を蒸発させた。残留物をＣＨ2Ｃｌ2（１５０ｍＬ）に再溶解し、濾過して半固体の（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）−２−アミノプロパン（１．３ｇ）を得た；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．５３（１Ｈ，ｓ），６．４０（１ＨＢｒｓ），４．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８及び１３．２Ｈｚ），４．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５及び１３．２Ｈｚ），３．５９（１Ｈ，ｍ）及び１．２６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）。
極性のより大きい１−テトラゾリル異性体（１．９ｇ、７．３９ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのエタノールに溶解した。ヒドラジン水和物（２ｍＬ）を添加し、混合物を９０℃で４時間還流させた。白色ゼラチン状沈殿物が形成した。固体を濾過し、ＣＨ2Ｃｌ2（１５０ｍＬ）で洗浄し、溶媒を蒸発させた。残留物をＣＨ2Ｃｌ2（１５０ｍＬ）に再溶解し、濾過し、溶媒を蒸発させ、半固体の（２Ｒ）−１−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−２−アミノプロパン（１．０ｇ）を得た；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．７８（１Ｈ，ｓ），６．５０（１ＨＢｒｓ），４．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．９及び３．９Ｈｚ），４．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５及び４．０Ｈｚ），３．４５（１Ｈ，ｍ）及び１．２７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）。
４−メチルサリチル酸（４２．６ｇ、２８０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２５０ｍＬ）に溶解し、ＣＤＩ（４５．４ｇ、２８０ｍｍｏｌ）を少しずつ添加すると、ＣＯ2が放出した。混合物を周囲温度で２４時間攪拌した。トリエチルアミン（１０ｍＬ、７２ｍｍｏｌ）中のｔ−ブチルアミン（２０．７ｇ、２８０ｍｍｏｌ）の溶液を混合物に添加し、これを２４時間攪拌した。反応混合物を６Ｎ塩酸（１５０ｍＬ）で酸性化した。相を分離し、水相をクロロホルム（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を重炭酸ナトリウム溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーでオフホワイトの白色固体として１５．２ｇのアミドを得た。
アミド（１５．２ｇ、７３．４ｍｍｏｌ）及びトリオキサン（２２．３ｇ、０．２４ｍｏｌ）をクロロホルム（１５０ｍＬ）に溶解し、これを周囲温度で攪拌した。硫酸ナトリウム（２０ｇ）及び濃硫酸（５０滴）を添加し、混合物を３０分間還流させ、その後、濃硫酸（２５〜３０滴）及び１０ｇのトリオキサンを添加し、一晩還流し、固体を濾過により除去し、酢酸エチルで洗浄した。合わせた溶媒を真空下で除去し、１９ｇの油を得た。油をフラッシュ・クロマトグラフィー（１５０ｇシリカゲル、酢酸エチル：へキサン ３０：７０、その後、４０：６０）を使用して精製し、白色固体として６．０ｇのベンゾキサジノンを得た。
ベンゾキサジノン４ｇ（１８．３ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（８０ｍＬ）、無水酢酸（８ｍＬ）に溶解し、氷浴中で０℃に冷却した。硝酸（６ｍＬ、９０％）をゆっくり添加すると、オレンジ溶液が生成された。反応は９０分間で完了し、ＴＬＣにより確認された。反応混合物をクラッシュアイス（３００ｇ）上に注ぎ、クロロホルム（２００ｍＬ）で抽出し、飽和重炭酸ナトリウム（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、真空下で濃縮すると、オフホワイトの固体としてモノニトロ化合物３．５ｇ（単一異性体）が得られた。
３．５ｇ（１３．２５ｍｍｏｌ）の前ステップからの固体をジメチルホルムアミドジメチルアセタール（２５ｍＬ）に溶解し、１２５℃で一晩加熱した。オレンジ溶液を真空下で除去し、ＴＨＦ（４０ｍＬ）を添加した。過ヨウ素酸塩（７．８３ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）を８０ｍＬの水に溶解し、溶液に添加し、室温で３０分間攪拌した。これをＣＨＣｌ3（３００ｍＬ）で抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、真空下で濃縮し半固体を得た。ＭＴＢＥからの結晶化により、２．５ｇの純粋な５−ニトロアルデヒドを得た。このアルデヒド（２．５ｇ、８．８６ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのＤＭＦ中のオキソン（６．５２ｇ、１．２等量）で一晩処理した。５０ｍＬのＣＨＣｌ3を添加し、固体を濾過除去した。溶媒を蒸発させ、残留物を水に注ぎ入れた。形成された固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥し（真空）、２．６８ｇのオフホワイトのニトロ酸を得た。
前反応からの５８８ｍｇ（２ｍｍｏｌ）のニトロ酸をクロロホルム／ＤＭＦ（２０ｍＬ及び１ｍＬ）に溶解し、ＨＯＢＴ（２７０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２４４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、１ｍＬのＴＥＡ、（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）−２−アミノプロパン（３８０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（１．１４ｇ、３．０等量）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。混合物をＣＨＣｌ3（５０ｍＬ）で希釈し、２Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。真空下で濃縮し、黄色油として１．０ｇの粗アミドを得た。
ニトロアミドをＴＨＦ／ＭｅＯＨ（５０ｍＬ、１：１）に溶解し、１５ｇの新しく準備したＺｎ／Ｃｕ及び１ｍＬのギ酸（実施例３参照）を使用して還元し、鮮黄色の固体を得た。この固体を３０ｍＬのＤＭＦに溶解し、過剰の亜硝酸イソアミル（８ｍＬ）を添加し、一晩攪拌して、周囲温度にて生成物を閉環した。ＤＭＦを真空下で除去し、フラッシュ・クロマトグラフィー（へキサン：ＥｔＯＡｃ １：１）を使用して、生成物を精製した。真空下で溶媒を除去し、生成物をエーテルから結晶化し、次の特性を持つオフホワイトの固体１４０ｍｇを得た：ＭＰ：１５３−１５５℃；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．７９（１Ｈ，ｓ），８．４０（１Ｈ，ｓ），７．７５（１Ｈ，ｓ），５．８４−５．７２（１Ｈ，ｍ），５．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），５．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），５．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０及び１４．０Ｈｚ），５．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８及び１４．０Ｈｚ），１．７４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．６０（９Ｈ，ｓ）。
８−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−１−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−イル］−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−［１，３］オキサジノ［６，５ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−４，９−ジオン
Figure 2010514837
（２Ｒ）−１−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−２−アミノプロパン（３８０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を使用して、実施例５３の手順に従って、１−テトラゾリル誘導体の合成を行った。クロマトグラフィー及びエーテルからの結晶化後、１３０ｍｇの次の特性を持つオフホワイトの固体を得た：ＭＰ：２４４−２４６℃；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．７９（１Ｈ，ｓ），８．５３（１Ｈ，ｓ），７．７４（１Ｈ，ｓ），５．８２−５．７１（１Ｈ，ｍ），５．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），５．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），５．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６及び１４．４Ｈｚ），４．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ及び１４．４Ｈｚ），１．７１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．５９（９Ｈ，ｓ）。
８−シクロプロピル−３−（２−メトキシエチル）−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−［１，３］オキサジノ［６，５ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−４，９−ジオン
Figure 2010514837
４−メチルサリチル酸（２１．３ｇ、１４０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１２０ｍＬ）に溶解し、ＣＤＩ（２２．７ｇ、１４０ｍｍｏｌ）を少しずつ添加すると、ＣＯ2が放出した。混合物を周囲温度で２４時間攪拌し、その後、短時間で沸騰するまで加熱した。トリエチルアミン（５ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）中のシクロプロピルアミン（８．０ｇ、１４０ｍｍｏｌ）の溶液を混合物に添加し、これを３日間攪拌した。水（２００ｍＬ）を添加し、１２Ｍ塩酸を使用してｐＨを２に調整した。相を分離し、水相をクロロホルム（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。濃縮すると、オフホワイトの固体として２２．７ｇのアミドが得られた。ＮＭＲはいくらかの汚染物質を示した。
粗アミド（２２．７ｇ、１１９ｍｍｏｌ）及びトリオキサン（３６ｇ、０．４ｍｏｌ）をクロロホルム（２５０ｍＬ）に溶解し、これを周囲温度で攪拌した。硫酸ナトリウム（３２ｇ）及び濃硫酸（８０滴）を添加し、混合物を３０分間還流させ、その後、濃硫酸（４０滴）を添加した。９０分後、固体を濾過により除去し、酢酸エチルで洗浄した。真空下で溶媒を除去し、３０ｇの油を得た。フラッシュ・クロマトグラフィー（２５０ｇシリカゲル、酢酸エチル：へキサン ３０：７０、その後４０：６０）を使用して、油を精製し、無色の油として２０．１ｇのベンゾキサジノンを得た。
前ステップからの１６ｇ（７９ｍｍｏｌ）の油、３０ｍＬのＡｃ2Ｏ及び１４ｍＬの硝酸（９０％）を使用して、実施例１のようにベンゾキサジノンのニトロ化を行った。クロロホルム／酢酸エチルからの結晶化の後、オフホワイトの固体として９．４ｇの清浄な５−ニトロ誘導体を得た。
前ステップからの９．４ｇ（３７．８ｍｍｏｌ）の固体、６０ｍＬのジメチルホルムアミドジメチルアセタール、２２．５ｇ（１０５ｍｍｏｌ）のＮａＩＯ4及び３７．７ｇのＫＭｎＯ4を使用して、実施例５２の手順に従って、ニトロ酸の形成を行った。反応により、７．５ｇのベージュ色／オレンジ色の酸が得られた。
ニトロ基を還元するために、前ステップからのニトロ酸（１．４ｇ、５．０ｍｍｏｌ）をクロロホルム：ＴＨＦ（５０ｍＬ及び５０ｍＬ）に溶解し、パラジウム炭素（１０％、５９０ｍｇ）を添加した。混合物を周囲温度で１８時間水素化した。触媒を濾過除去し、濾液を真空下で濃縮して、２．０ｇの黄色固体を得て、これを更なる精製なしに使用した。
前反応からの２．０ｇの生成物、６１１ｍｇ（５ｍｍｏｌ）のＤＭＡＰ、６７６ｍｇ（５ｍｍｏｌ）のＨＯＢＴ、１ｍＬのＮＥｔ3、２．０ｇ（１０．４ｍｍｏｌ）のＥＤＣＩ及び２−メトキシエチルアミン（３ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）を使用して、実施例２７のようにアミドの形成を行った。反応により、黄色油として５７５ｍｇのアミドを得た。
前ステップからのアミド（０．５７５ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍＬ）及び亜硝酸イソアミル（２ｍＬ）に溶解し、周囲温度で１８時間放置した。真空下で溶媒を除去し、残留物をフラッシュ・クロマトグラフィー（酢酸エチル：へキサン、８：２）を使用して精製した。生成物留分を合わせ、約１ｍＬに濃縮した。メチルｔ−ブチルエーテル（８ｍＬ）を添加し、溶媒をゆっくり蒸発させ、次の特性を持つ２０６ｍｇの白色結晶を得た；ＭＰ：１０３−１０５℃；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．８０（１Ｈ，ｓ），７．８４（１Ｈ，ｓ），５．３２（２Ｈ，ｓ），４．６４（２Ｈ，ｍ），３．８７（２Ｈ，ｍ），３．３７（３Ｈ，ｓ），２．７６（１Ｈ，ｍ）及び１．１−０．８ｐｐｍ（４Ｈ，ｍ）。
８−シクロプロピル−３−［（２Ｓ）］−１−（３−フルオロフェニル）ブタ−３−イン−２−イル］−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−４，９−ジオン
Figure 2010514837
前反応からの９５０ｍｇ（３．８３ｍｍｏｌ）のアミノ酸、４５０ｍｇ（３．７ｍｍｏｌ）のＤＭＡＰ、５００ｍｇ（３．７ｍｍｏｌ）のＨＯＢＴ、２ｍＬのＮＥｔ3、２．０ｇ（１０．４ｍｍｏｌ）のＥＤＣＩ及び（Ｓ）−２−アミノ−１−（３−フルオロフェニル）−３−ブチン（６５０ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ、実施例１７参照）を使用して、実施例２７のようにアミドの合成を行った。反応により、１．０３ｇのアミドを黄色油として得た。この物質を２０ｍＬのＤＭＦに溶解し、２ｍＬの亜硝酸イソペンチルを添加した。周囲温度にて１８時間後、ＤＭＦを真空下で除去し、移動相としてクロロホルム／酢酸エチル（８０／２０→７０／３０）を有するフラッシュ・クロマトグラフィーを使用して生成物を精製した。真空下で溶媒を除去し、物質を塩化メチレン／メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルから結晶化し、次の特性を持つピンクがかった結晶を得た：ＭＰ：１６８−１８０℃；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．８１（１Ｈ，ｓ），７．７７（１Ｈ，ｓ），７．３−６．８（４Ｈ，ｍ），６．１１（１Ｈ，ｍ），５．３２（２Ｈ，ｓ），３．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．７６（１Ｈ，ｍ），２．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），及び１．１−０．８ｐｐｍ（４Ｈ，ｍ）。
８−シクロプロピル−３−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−４，９−ジオン、及び８−シクロプロピル−３−［（２Ｒ）−１−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−イル］−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−４，９−ジオン
Figure 2010514837
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の実施例５５からのアミノ酸（２．８７ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＭＡＰ（１．４０ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．５４ｇ、４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．８ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−アミノ−１−プロパノール（３．０６ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（５．７５ｇ、３０ｍｍｏｌ）で処理した。アルゴン下で攪拌後、４０℃で１６時間加熱し、反応混合物を１０％ＮａＣｌ（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、６Ｎ ＨＣｌで中和し、クロロホルム−アセトン−メタノール（５：１：１、２０×１００ｍＬ）で抽出した。抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、残留物をクロマトグラフにかけて、１．７０ｇの所望のアミドアルコールを得た。
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のアミドアルコール（１．７０ｇ、５．５６ｍｍｏｌ）の溶液を、亜硝酸イソアミル（１０ｍＬ）及び酢酸（０．５ｍＬ）で処理した。混合物を室温で１８時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、所望のトリアジノン−アルコール（１．５８ｇ）を得た。
ピリジン（２．４ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を、クロロホルム（３０ｍＬ）中のトリアジノン−アルコール（１．５８ｇ、５．０ｍｍｏｌ）及びメタンスルホン酸無水物（１．３６ｇ、１０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。混合物は温まった（４０℃）。その後、攪拌を室温で４時間続けた。反応混合物をクラッシュアイス（２００ｇ）に注ぎ、６Ｎ ＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、クロロホルム（２×１００ｍＬ）で抽出した。抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮し、残留物をクロマトグラフにかけ（クロロホルム／酢酸エチル、５：１）、所望のメシラートを得た（７６７ｍｇ）。
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のメシラート（５３２ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）及びテトラゾール（７００ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液を、６０％ＮａＨ（３２０ｍｇ、８ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物をアルゴン下で６０℃にて２０時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残留物をクロマトグラフにかけた（クロロホルム／ＴＨＦ、４：１）。
極性のより小さい位置異性体Ａを含有する留分を合わせ、溶離液としてエチルエーテルを使用して再びクロマトグラフにかけた。エチルエーテル（１０ｍＬ）中の集めた物質の溶液を冷凍庫で一晩保存し、１０５ｍｇの２−テトラゾリル誘導体の白色結晶を得た。ＭＰ１１３−１１５℃。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ０．８６（２Ｈ，ｍ），１．０２（２Ｈ，ｍ），１．７４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．７７（１Ｈ，ｍ），５．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．８及び４．８Ｈｚ），５．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５及び９．０Ｈｚ），５．３３（２Ｈ，ｓ），５．７７（１Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｓ），８．４０（１Ｈ，ｓ），及び８．８０（１Ｈ，ｓ）。
極性のより大きい位置異性体Ｂが豊富な留分を合わせ、減圧下で濃縮し、残留物をアセトニトリル−エチルエーテルから再結晶化し、５０ｍｇの１−テトラゾリル異性体を得た。ＭＰ：１４８−１４９℃。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ０．８６（２Ｈ，ｍ），１．０２（２Ｈ，ｍ），１．７１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．７６（１Ｈ，ｍ），４．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．４及び４．８Ｈｚ），５．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．１及び９．３Ｈｚ），５．３３（２Ｈ，ｓ），５．７６（１Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｓ），８．５３（１Ｈ，ｓ），及び８．８０（１Ｈ，ｓ）。
８−シクロプロピル−３−（２Ｒ）−１−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル］−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−４，９−ジオン
Figure 2010514837
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の実施例５７からのメシラート（６１１ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）及び４−ニトロピラゾール（８６６ｍｇ、７．７ｍｍｏｌ）の溶液を、６０％ＮａＨ（１６０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物をアルゴン下６０℃で１６時間攪拌した。反応混合物をクラッシュアイス（５０ｇ）に注いだ。得られた結晶性物質を濾過除去し、乾燥し、クロマトグラフにかけた（クロロホルム／酢酸エチル、４：１）。
エタノール（１５ｍＬ）からの再結晶化による最終的な精製により、３１８ｍｇのニトロピラゾール誘導体が得られた。ＭＰ：１５９−１６０℃。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ０．８５（２Ｈ，ｍ），１．０２（２Ｈ，ｍ），１．６７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．７６（１Ｈ，ｍ），４．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．９及び５．１Ｈｚ），４．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．９及び９．５Ｈｚ），５．３３（２Ｈ，ｓ），５．７７（１Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｓ），７．９５（１Ｈ，ｓ），８．０２（１Ｈ，ｓ），及び８．８０（１Ｈ，ｓ）。
８−シクロプロピル−３−（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロ［１，２，３］トリアジノ−［４，５−ｇ］キナゾリン−４，９−ジオン
Figure 2010514837
ギ酸（２０ｍＬ、５３０ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（２０ｍＬ、２１１ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１時間加熱した。ジメチルアミノテレフタレート（２０．９２ｇ、１００ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７５℃で１８時間加熱した。反応混合物をエチルエーテル（３００ｍＬ）に注ぎ入れ、１５分間攪拌し、冷凍庫で１時間冷却した。得られた沈殿物を濾過除去し、エーテル（１００ｍＬ）で洗浄し、真空デシケーター内で乾燥したホルムアミド（２３．０ｇ）を得た。
上記ホルムアミド（２３．０ｇ、９７ｍｍｏｌ）を９５％硫酸（１００ｍＬ）に溶解し、冷却した（−１０℃〜−５℃）。温度が０℃を超えないように、９０％硝酸（５．２ｍＬ、１２４ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。添加後、混合物を１０℃にゆっくり温め更に１時間攪拌し、その後、クラッシュアイス（６００ｇ）上に注ぎ入れた。沈殿物を濾過除去し、その後、水（４００ｍＬ）に懸濁し、濃水酸化アンモニウムで処理し（ｐＨ８へ）、酢酸で酸性化し（ｐＨ５へ）、濾過除去し、水（１００ｍＬ）で洗浄した。乾燥せずに、得られた粗ニトロ誘導体を、ジクロロメタン（２００ｍＬ）及びメタノール（２００ｍＬ）の混合物に懸濁し、５０ｐｓｉにて１０％Ｐｄ／Ｃで水素化した。得られた溶液をセリットのパッドを通して濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をエタノール（１２０ｍＬ）から再結晶化し、アミノ−ホルムアミド（１６．８ｇ）を得た。
アミノ−ホルムアミド（１．２６ｇ、５ｍｍｏｌ）の試料を、シクロプロピルアミン（０．７ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）、シアン化ナトリウム（４９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、及びエタノール（０．５ｍＬ）で処理し、圧力管内に密閉し、１１０℃で９０分間加熱した。反応混合物のカラムクロマトグラフィーによりキナゾリノン（４２４ｍｇ）が得られた。
メタノール／ＴＨＦ（１０＋１０ｍＬ）中のキナゾリノン（４００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）の溶液を２８％のＫＯＨ（１．５ｇ、７．６ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２０時間攪拌した。混合物を濃ＨＣｌで酸性化し、揮発性物質を減圧下で除去した。ＤＭＦ（２０ｍＬ）を添加し、減圧下での蒸発を繰り返し、全ての湿分を除去した。ＤＭＦ（２０ｍＬ）の別の部分を添加し、続いてＥＤＣＩ（１．１５ｇ、６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１３５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２４２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．７ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）及び（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）−２−アミノプロパン（３１７ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、実施例５３参照）を添加した。混合物を４０℃で３日間攪拌した。酢酸（１．０ｍＬ）及び亜硝酸イソペンチル（２．０ｍＬ、１４．９ｍｍｏｌ）を添加した。最終反応混合物を室温で一晩攪拌し、その後、水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ３に酸性化し、クロロホルム（３×５０ｍＬ）で抽出した。抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、揮発性物質を減圧下で除去した。残留物をクロマトグラフにかけた（クロロホルム／酢酸エチル／エタノール／トリエチルアミン、５０：４５：３：２）。得られた生成物をエタノール（２０ｍＬ）から再結晶化し、１２５ｍｇの白色固体を得た；ＭＰ：１８０−１８１℃。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．００（２Ｈ，ｍ），１．２８（２Ｈ，ｍ），１．７７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．３１（１Ｈ，ｍ），５．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．９及び４．８Ｈｚ），５．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．９及び８．８Ｈｚ），５．８１（１Ｈ，ｍ），８．２４（１Ｈ，ｍ），８．４０（１Ｈ，ｓ），８．５５（１Ｈ，ｓ），及び９．１０（１Ｈ，ｓ）。
３−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−８，９−ジヒドロ−３Ｈ−［１，３］オキサゾロ［２，３−ｂ］［１，２，３］トリアジノ［４，５−ｇ］キナゾリン−４，１１−ジオン
Figure 2010514837
ジメチルアミノテレフタレート（３．５ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）及び２−ブロモエチルイソシアネート（３．５ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（５０ｍＬ）に溶解した。混合物を加熱して３時間還流させた（９０℃）。トリエチルアミン（５ｍＬ）を添加し、混合物を還流させながら更に２４時間加熱した。混合物をシリカゲル（１０ｇ）上で蒸発させ、これをシリカゲルカラム（１００ｇ）に移し、クロロホルム：ＴＨＦ、８０：２０を使用して溶出した。生成物留分を合わせ、真空下で濃縮し、２．６ｇ（７３％）のオフホワイトの固体を得た。
前段落からの固体（１．５６ｇ、６．３ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１５０ｍＬ）に溶解した。硝酸及び硫酸の混合物（１：１、２３ｍＬ）を滴下して添加した。２時間の攪拌の間、溶液温度は、４０℃に上昇した。この反応を氷／水に注ぎ入れ、生成物をクロロホルムで抽出した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶液を真空下で濃縮し、１．６３ｇの白色固体を得た。
前段落からの固体（１．６３ｇ、５．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ：ＭｅＯＨ（１：１、１００ｍＬ）に溶解し、実施例３のようにニトロ基の還元（新しく準備したＺｎ／Ｃｕ試薬を使用）を行った。３−アミノプロピオニトリルの代わりに３−フルオロフェネチルアミンを使用して、最終生成物の合成を実施例２のように行った。茶色の反応混合物をクロロホルム（２００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）で希釈した。相を分離し、水相をクロロホルム（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機相を組み合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を塩化メチレン（５０ｍＬ）中で練和した。固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、続いて酢酸エチルで洗浄し、高真空下で乾燥し、０．９２ｇのベージュ色の固体を得た。塩化メチレン中で固体を練和し、次の特性を持つ白色固体を得た：ＭＰ：２２６−２２８℃；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．９８（１Ｈ，ｓ），８．４１（１Ｈ，ｓ），７．４−６．８（４Ｈ，ｍ），４．８７（２Ｈ，ｍ），４．６９（２Ｈ，ｍ），４．４６（２Ｈ，ｍ）及び３．２３ｐｐｍ（２Ｈ，ｍ）。
３−［（２Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）ブタ−３−イン−２−イル−８，９−ジヒドロ−３Ｈ［１，３］オキサゾロ［２，３−ｂ］［１，２，３］トリアジノ［４，５−ｇ］キナゾリン−４，１１−ジオン
Figure 2010514837
メチル７−ニトロ−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−［１，３］オキサオゾロ［２，３−ｂ］キナゾリン−８−カルボン酸塩（５００ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、実施例６０参照）をＴＨＦ／メタノール（１００及び５０ｍＬ）に溶解した。５０ｍＬの水中の２．０ｇの炭酸ナトリウムの溶液を添加し、混合物を６０℃で１８時間攪拌した。反応をＨＣｌで急冷し（→ｐＨ３）、溶媒を蒸発させた。水相を４×１００ｍＬのＴＨＦ／ＣＨＣｌ3（２：１）で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶液を真空下で濃縮し、黄色固体を得て、これを１００ｍＬのＤＭＦに溶解し、溶媒を蒸発させた。
この物質をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解し、ＤＭＡＰ（２３０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２５０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）、（１Ｓ）−１−（３フルオロベンジル）プロプ−２−イニルアミン（４００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、実施例１７参照）及びＥＤＣＩ（１．５ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１８時間攪拌した。ＤＭＦを真空下で除去し、酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加した。溶液を希硫酸（ｐＨ２、１００ｍＬ）で洗浄し、続いて重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。水相を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮し、６００ｍｇの粗生成物を得て、これを更なる精製なしに次のステップで使用した。
前ステップからの固体（６００ｍｇ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）及びメタノール（２０ｍＬ）の混合物に溶解した。溶液を新しく準備したＺｎ／Ｃｕ試薬（５ｇ、実施例３参照）に添加した。ギ酸（０．５ｍＬ）を添加し、混合物を周囲温度で１５分間攪拌すると、還元が完了した。混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固して、ＤＭＦ（６０ｍＬ）に溶解した。過剰の亜硝酸イソアミル（３ｍＬ）を添加し、混合物を一晩攪拌した。ＤＭＦを真空下で除去し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル）で粗生成物を精製した。生成物留分を合わせ、真空下で溶媒を除去し、４０８ｍｇの生成物を得た。
この物質を１２０ｍＬのクロロホルム／２０ｍＬのＴＨＦに溶解し、７８７ｍｇのＰｈ3Ｐ及び５３４ｍｇのＮＢＳを添加し、混合物を１時間攪拌した。フラッシュ・クロマトグラフィー（５０ｇシリカゲル、酢酸エチル：へキサン３５：６５）を使用して、粗生成物を精製した。生成物留分を合わせ、真空下で濃縮し、３４９ｍｇの物質を得て、これを６０ｍＬの１，２−ジクロロエタンに溶解し、２ｍＬのトリエチルアミン及び８滴のＤＢＵを添加し、混合物を９０℃で１８時間加熱した。フラッシュ・クロマトグラフィー（５０ｇシリカゲル、酢酸エチル／クロロホルム／ＴＨＦ ７５／２５／０→４０／２５／３５）を使用して、粗生成物を精製した。生成物留分を合わせ、真空下で約５ｍＬに濃縮すると、生成物が結晶化した。オフホワイトの粉末（１２５ｍｇ）は、以下の特性を有した；ＭＰ：分解 ２３０℃超過；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ９．０１（１Ｈ，ｓ），８．３８（１Ｈ，ｓ），７．２３−６．８７（４Ｈ，ｍ），６．１３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．８及び２．４Ｈｚ），４．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），４．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），３．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．４９ｐｐｍ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）。
３−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２イル］−８，９−ジヒドロ−３Ｈ−［１，３］オキサゾロ［２，３−ｂ］［１，２，３］トリアジノ［４，５−ｇ］キナゾリン−４，１１−ジオン
Figure 2010514837
１．０ｇ（３．８３ｍｍｏｌ、実施例６０参照）のアミノエステルを、３０ｍＬのＴＨＦに溶解し、水（１０ｍＬ）中のＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏの溶液（４９５ｍｇ、３．０等量）を添加し、混合物を室温で２時間攪拌した。反応を２Ｎ ＨＣｌ（３０ｍＬ）で急冷し、溶媒を真空下で蒸発させ、黄色固体を得た。これを２５ｍＬの８：２ ＣＨ2Ｃｌ2／ＤＭＦに溶解し、ＣＤＩ（６５４ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、混合物を室温で２時間攪拌した。（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）−２−アミノプロパン（５１３ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ、実施例５３参照）及びＴＥＡ（２ｍＬ）を反応混合物にゆっくり添加し、室温で一晩（窒素下）攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を１００ｍＬのＣＨＣｌ3に溶解し、２Ｎ ＨＣｌ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、真空下で濃縮し、黄色固体を得た。固体を３０ｍＬのＤＭＦに溶解し、８ｍＬの亜硝酸イソアミルを添加し、混合物を２５℃で一晩攪拌してトリアジノンを生成した。フラッシュ・クロマトグラフィー（１００ｇシリカゲル、ＣＨＣｌ3中２０％ＴＨＦ）を使用して、粗生成物を精製した。生成物留分を合わせ、真空下で濃縮し、３００ｍｇの薄黄色の固体を得た。この化合物（３００ｍｇ）を５０ｍＬの１：１ ＴＨＦ／ＣＨＣｌ3に溶解し、Ｎ−ブロモサクシンイミド（６００ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（９００ｍｇ）を少しずつ添加し、室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、生成物をフラッシュ・クロマトグラフィー（ＣＨＣｌ3中２０％ＴＨＦ）により更に精製し、４２０ｍｇのブロモ誘導体を得た。ブロモ誘導体を５０ｍＬの１，２−ジクロロエタンに溶解し、２ｍＬのＴＥＡ及び１０滴のＤＢＵを添加し、混合物を一晩還流させながら加熱した（９０℃）。溶媒を蒸発させ、フラッシュ・クロマトグラフィー（１００ｇシリカゲル、ＣＨＣｌ3中の３０％ＴＨＦ）を使用して粗生成物を精製した。生成物留分を合わせ、真空下で濃縮して所望の生成物を得て、これをエーテルから再結晶化し、次の特性を持つオフホワイトの固体（４０ｍｇ）を得た：ＭＰ：２１６−２１８℃；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．９９（１Ｈ，ｓ），８．４３（１Ｈ，ｓ），８．３３（１Ｈ，ｓ），５．８６−５．７５（１Ｈ，ｍ），５．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０及び１３．８Ｈｚ），５．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８及び１３．８Ｈｚ），４．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），１．７２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）。
（４，１１−ジオキソ−４，８，９，１１−テトラヒドロ−３Ｈ−［１，３］オキサゾロ［２，３−ｂ］［１，２，３］トリアジノ［４，５−ｇ］キナゾリン−３−イル）アセトニトリル
Figure 2010514837
９００ｍｇ（３．４４ｍｍｏｌ、実施例６０参照）のアミノエステルを３０ｍＬのメタノールに溶解し、１Ｍ ＮａＯＨ（７ｍＬ）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を１０ｍＬのＨ2Ｏで希釈し、１Ｎ ＨＣｌで酸性化し（ｐＨ約２）、真空下で蒸発させ、黄色固体としてアミノ酸を得た。９００ｍｇ（３．６４ｍｍｏｌ）の前反応からの生成物を使用して、実施例６２のようにアミドの形成を行い、室温で一晩、ＤＭＦ中の硫酸水素アミノアセトニトリル（６４８ｍｇ，４．２ｍｍｏｌ）で処理した。反応により、黄色固体として１．０ｇの粗アミドを得て、それに続く閉環（亜硝酸イソアミルを使用）を実施例６２のように行った。フラッシュ・クロマトグラフィー（１００ｇシリカゲル、ＣＨＣｌ3中２０％ＴＨＦ）を使用して、粗生成物を精製した。生成物留分を合わせ、真空下で濃縮し、２５０ｍｇの薄黄色トリアジノンを得た。この物質（２５０ｍｇ）を５０ｍＬの１：１ ＴＨＦ／ＣＨＣｌ3に溶解し、Ｎ−ブロモサクシンイミド（４２７ｍｇ、３等量）及びトリフェニルホスフィン（６３０ｍｇ、３等量）を少しずつ添加し、室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、生成物をフラッシュ・クロマトグラフィー（ＣＨＣｌ3中２０％ＴＨＦ）で更に精製し、４５０ｍｇのブロモ誘導体を得た。ブロモ誘導体を５０ｍＬの１，２−ジクロロエタンに溶解し、２ｍＬのＴＥＡ及び１０滴のＤＢＵを添加し、混合物を一晩還流させながら加熱した（９０℃）。溶媒を蒸発させ、フラッシュ・クロマトグラフィー（１００ｇシリカゲル、ＣＨＣｌ3中２０％ＴＨＦ）を使用して、粗生成物を精製した。生成物留分を合わせ、真空下で濃縮し、所望の生成物を得て、これをエーテルから再結晶化し、次の特性を持つオフホワイトの固体を得た（２０ｍｇ）：ＭＰ：２４０−２４２℃；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ９．１７（１Ｈ，ｓ），８．５６（１Ｈ，ｓ），５．３７（２Ｈ，ｓ），５．０３（２Ｈ，ｍ），４．５８（２Ｈ，ｍ）。
３−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−イル］６ａ，７，９，１０−テトラヒドロ−３Ｈ−［１，４］オキサジノ［３’，４’：２，３］［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−４，１１−ジオン
Figure 2010514837
水素化ナトリウム（６０％、１６ｇ、４００ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２５０ｍＬ）中のＮ−（２−ヒドロキシエチル）フタルイミド（５５．３ｇ、２８９ｍｍｏｌ）の溶液に少しずつ添加し、アルゴン下で攪拌した。水素の発生が終わった後、混合物を５０℃に予備加熱し、酢酸ブロモアルデヒドジエチルアセタール（７０ｍＬ、４６６ｍｍｏｌ）を、反応温度が５０〜７０℃の範囲内に維持される速度で滴下して添加した。添加が終わった後、混合物を５０℃で更に１時間攪拌し、その後、減圧下で濃縮した。残留物を氷水（５００ｍＬ）に注ぎ入れ、エチルエーテル（３×２００ｍＬ）で抽出した。抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を蒸発させ、クロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル、９：１）により残留物を精製し、Ｎ−［２−（２，２−ジエトキシエトキシ）エチル］フタルイミド（５０．６ｇ）を得た。
エタノール（２００ｍＬ）中の得られたフタルイミド（１５．２ｇ、４９．４ｍｍｏｌ）及びヒドラジン水和物（５．０ｇ、８５ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で１６時間加熱した。固体を濾過除去し、エタノール（５０ｍＬ）で洗浄した。減圧下で濾液を濃縮した後、残留物をエチルエーテル（１００ｍＬ）で処理し、沈殿させた。新しい固体を濾過除去し、エチルエーテル（５０ｍＬ）で洗浄した。エーテル溶液を組み合わせ、溶媒を蒸発させ、油性物質として（２−アミノエトキシ）アセトアルデヒドジエチルアセタールを得た（７．３９ｇ）。
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４−メチルサリチル酸（５．３２ｇ、３５ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（５．６７ｇ、３５ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン下で攪拌し、４０℃で３時間加熱した。（２−アミノエトキシ）アセトアルデヒドジエチルアセタール（６．４５ｇ、３６．４ｍｍｏｌ）を添加し、４０℃での加熱を２４時間続けた。反応混合物をクラッシュアイス（１００ｇ）に注ぎ入れ、濃ＨＣｌ（１００ｍＬ）で処理し、１時間攪拌した。混合物を塩水で希釈し、１時間攪拌した。沈殿物を濾過除去し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、５．８９ｇのモルホリノベンズオキサジンを得た。
攪拌して氷−メタノール浴中で冷却した９５％硫酸（３０ｍＬ）をモルホリノベンズオキサジン（５．８０ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）に少しずつ添加した。完全な溶解後、反応温度が０〜５℃の範囲内に維持される速度で、９０％硝酸（１．４０ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。その後、混合物を０〜１０℃で３０分間攪拌し、クラッシュアイス（５００ｇ）に注ぎ入れ、室温で一晩置いた。沈殿物を濾過除去し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥して所望のニトロ（６．６２ｇ）を得た。
ＤＭＦ（２００ｍＬ）及びジメチルホルムアミドジメチルアセタール（８０ｍＬ、５６６ｍｍｏｌ）中のニトロ誘導体（純度９０％、３５．２ｇ、１２０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１３０℃で１８時間加熱した。揮発性物質を減圧下で蒸発させた。ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の得られたエナミンの懸濁液を、水（５００ｍＬ）中の過ヨウ素酸ナトリウム（６４．１ｇ、３００）の溶液に少しずつ添加し、室温で激しく攪拌した。添加後、４０〜５０℃で２時間混合物を攪拌し、その後、水（５００ｍＬ）で希釈し、クロロホルム（３×５００ｍＬ）で抽出した。抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ）と練和した。固体を濾過により分離し、乾燥した。濾液を濃縮し、更に所望のアルデヒド（２７．９ｇ）を得た。
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のアルデヒド（８．３４ｇ、３０ｍｍｏｌ）の溶液をオキソン（１８．４４ｇ、３０ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を攪拌し、４０℃で９０分間加熱し、その後、減圧下で濃縮した。残留物を水（２００ｍＬ）に懸濁し、１５分間攪拌した。沈殿物を濾過して取り出し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥して所望のニトロ酸を得た（８．５８ｇ）。
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のニトロ酸（２．３５ｇ、８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＥＤＣＩ（２．８７ｇ、１５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ（０．５４ｇ、４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．９７ｇ、８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）、及び（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）−２−アミノプロパン（６６０ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ、実施例５３参照）で処理した。反応混合物を４０℃で３日間攪拌し、その後、水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、６Ｎ ＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、クロロホルム（２×１００ｍＬ）で抽出した。溶媒及び他の揮発性物質を減圧下で除去し、残留物をクロマトグラフにかけ（クロロホルム／酢酸エチル／エタノール、５０：４５：５）、所望のニトロ−アミド（１．５５ｇ）を得た。
得られたニトロ−アミドの試料（６５０ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）及びメタノール（５０ｍｍｏｌ）の混合物に溶解し、５０ｐｓｉで１時間、１０％のＰｄ／Ｃにて水素化した。溶液をセリットのパッドを通して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の得られたアミノ−アミドの溶液を、亜硝酸イソペンチル（３．０ｍＬ、２２．３ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．２ｍＬ）で処理し、室温で１６時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残留物をクロマトグラフにかけた（クロロホルム／酢酸エチル／エタノール、５０：４８：２）。エタノール（２０ｍＬ）からの再結晶化による、得られた物質の最終精製により、２つのジアステレオマーの混合物として標記の化合物（３７０ｍｇ）が得られた；ＭＰ：１８８−１９０℃。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．６７（３Ｈ，２ｄ），３．２０（１Ｈ，ｍ），３．６５（２Ｈ，ｍ），４．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４及び３．９Ｈｚ），４．３１（２Ｈ，ｍ），５．１１（１Ｈ，ｍ），５．３３（１Ｈ，ｍ），５．４５（１Ｈ，ｍ），５．７８（１Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｓ），８．４１（１Ｈ，ｓ），及び８．８０（１Ｈ，ｓ）。
３−［（２Ｒ）−１−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−イル］６ａ，７，９，１０−テトラヒドロ−３Ｈ−［１，４］オキサジノ［３’，４’：２，３］［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−４，１２−ジオン
Figure 2010514837
ニトロ酸（１．７６ｇ、６．０ｍｍｏｌ、実施例６４参照）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、ＨＯＢＴ（１３５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルカルボジイミド（１．０１ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）、及び（２Ｒ）−１−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−２−アミノプロパン（５９６ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ、実施例５３参照）で処理した。得られた混合物をアルゴン下３０℃で５時間攪拌し、クロロホルム（５０ｍＬ）で希釈した。固体を濾過して取り出し、クロロホルム（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して所望のニトロ−アミド（１．１７ｇ）を得た。
ニトロ酸の還元及び亜硝酸イソアミルによるシクロ縮合を、実施例６４で示した対応する手順と同様にして実行した。クロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル／エタノール、５０：４５：５）により最終粗生成物を精製し、エタノール（２５ｍＬ）から再結晶化し、２つのジアステレオマーの混合物、２５０ｍｇを得た；ＭＰ：２００−２０３℃。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．７０（３Ｈ，２ｄ），３．２０（１Ｈ，ｍ），３．６５（２Ｈ，ｍ），４．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７及び３．６Ｈｚ），４．３１（２Ｈ，ｍ），４．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．４及び４．８Ｈｚ），５．１９（１Ｈ，ｍ），５．４５（１Ｈ，ｍ），５．７８（１Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｓ），８．５５（１Ｈ，ｓ），及び８．７９（１Ｈ，ｓ）。
３−［２−（３−フルオロフェニル）エチル−７−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン
Figure 2010514837
１−メチル−２−アミノテレフタレート（２．９３ｇ、１５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６０ｍＬ）に溶解した。ＤＭＡＰ（１．８ｇ、１５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１．７ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）及びモルホリン（５ｍＬ、５７ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＥＤＣＩ（５ｇ、２６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で一晩攪拌した。ＤＭＦを真空下で除去し、ｐＨが２に達するように、水（１５０ｍＬ）及び２Ｍ硫酸を添加した。混合物を酢酸エチル（４×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮して油を得た。油を高真空下で更に乾燥し、アミド誘導体の結晶（２．８ｇ）を得た。
前ステップからのアミド誘導体（１．０ｇ、３．８ｍｍｏｌ）をメタノール及びＴＨＦ（各３０ｍＬ）の混合物に溶解した。炭酸ナトリウム（５ｇ、４７ｍｍｏｌ、５０ｍＬ水中）を添加した。混合物を周囲温度で５日間攪拌した。ｐＨが３に達するまで１Ｎ塩酸を添加した。混合物を、微量のメタノールを含有する酢酸エチル（６×１５０ｍＬ）で抽出した（有機相への溶解性を改善する）。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をＤＭＦ（８０ｍＬ）に溶解し、濃縮し、残りの微量の水を除去した。残留物をＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解し、ＤＭＡＰ（４６２ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（５１１ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１ｍＬ）、３−フルオロフェニルエチルアミン（１ｍＬ）及びＥＤＣＩ（１．５ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４５℃で１８時間攪拌し、その後、高真空下で濃縮した。水（１００ｍＬ、硫酸にてｐＨ約２）を添加し、混合物を酢酸エチル（４×１５０ｍＬ）で抽出した。有機留分を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。フラッシュ・クロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／へキサン ８０／２０→１００／０）を使用して、生成物を精製し、７００ｍｇの黄色油を得た。
この物質をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、亜硝酸イソアミル（１ｍＬ）を添加した。混合物を周囲温度で１８時間攪拌した。真空下で溶媒を除去し、残留物をカラム（１００ｇシリカゲル）に移した。生成物を酢酸エチル：へキサン（６０：４０→８０：２０）で希釈し、続いて第二クロマトグラフィー（クロロホルム：ＴＨＦ、９５：５）にかけた。所望の生成物を含有する留分を合わせ、真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタン／ＭＴＢＥから再結晶化し、次の特性を持つ１１０ｍｇの黄色がかった固体を得た；ＭＰ：１７５−１７７℃；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝Ｉ．２Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１及び１．５Ｈｚ），７．３−６．９（４Ｈ，ｍ），４．７１（２Ｈ，ｍ）４．０−３．３（８Ｈ，ｍ）及び３．２３ｐｐｍ（２Ｈ，ｍ）。

Claims (36)

  1. 次の式に従う化合物であって：
    Figure 2010514837
     式の化合物において、Ｒ5及びＲ6が一緒になってモルホリノ環を形成し、かつＬが存在しない場合、Ｒ1及びＲ2のいずれも−Ｃ≡Ｃ−Ｈでなくてよく、
    式の化合物において、Ｒ5がシクロプロピルである場合、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ6が全て水素でなくてよく、又はＱがメタ−フルオロフェニル、あるいは薬学的に許容可能なそれらの酸若しくは塩基の追加の塩でなくてよいという条件で、
    Ｒ1及びＲ2は、独立して水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アルキニル、置換アルキニル、シアノ、アルコキシ、カルボキシアミド、置換カルボキシアミドであり、Ｒ1及びＲ2がアルキルである場合、Ｒ1及びＲ2は、化学結合又は−（ＣＨ2）m−により連結してシクロアルキルを生成することができ、
    Ｒ3及びＲ4は、独立して水素、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、シアノ、フルオロであり、Ｒ3及びＲ4がアルキルである場合、Ｒ3及びＲ4は、化学結合又は−（ＣＨ2）m−により連結してシクロアルキルを生成することができ、
    Ｑは、存在しないか、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、置換チオ、シアノ、チオニトリル、スルホンアミド、置換スルホンアミド、置換スルホニル、芳香族、置換芳香族、ヘテロ芳香族、置換ヘテロ芳香族、又はビシクロヘテロ芳香族とすることができ、
    Ｒ5は、水素、アルキル、シクロアルキルであるか、又はＲ6もアルキルである場合、Ｒ6と一緒になってヘテロシクロアルキル環を形成することができ、
    Ｒ6は、水素、アルキル、置換アルキル、又は−ＯＲ7とすることができ、
    Ｒ7はアルキルであり、Ｒ5がアルキルである場合、Ｒ5と一緒になって５、６、又は７員環を形成し、
    Ｌは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ＝、又は存在しないとすることができ、
    Ｚは、炭素若しくは窒素、又は存在しないとすることができ、
    ｍ＝１、２又は３であり、
    ｎ＝０、１又は２であり、
    ｎ＝０である場合、ＱはＺに直接結合することができる
    化合物。
  2. Ｒ5がシクロプロピルである場合、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ6の全てが水素でなくてもよく、又はＱがメタ−フルオロフェニルでなくてもよいという条件で、
    Ｒ5は、水素、アルキル、シクロアルキルであり、又はＲ6と一緒になってシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環を形成することができ、
    Ｌは、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−Ｎ＝とすることができる、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ5及びＲ6が一緒になってモルホリノ環を形成するときに、Ｒ1及びＲ2のいずれも−Ｃ≡Ｃ−Ｈでなくてよいという条件で、
    Ｒ5は、水素、アルキル、シクロアルキルであり、又はＲ6と一緒になってシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環を形成することができ、
    Ｌは存在しない、請求項１に記載の化合物。
  4. Ｌが−Ｏ−又は−Ｎ＝である、請求項２に記載の化合物。
  5. Ｚが炭素であり、ｎ＝１又は２である、請求項４に記載の化合物。
  6. ｎ＝１である、請求項５に記載の化合物。
  7. Ｚが炭素であり、ｎ＝０であり、ＱがＺに直接結合する、請求項４に記載の化合物。
  8. Ｌが−Ｏ−であり、Ｚが炭素であり、ｎ＝が１又は２である、請求項４に記載の化合物。
  9. Ｌが−Ｎ＝であり、Ｚが炭素であり、ｎ＝１又は２である、請求項４に記載の化合物。
  10. Ｒ1及びＲ2は、独立して水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アルキニル、置換アルキニル、シアノであり、Ｒ1及びＲ2がアルキルである場合、Ｒ1及びＲ2は、化学結合又は−（ＣＨ2）m−により連結してシクロアルキルを生成することができ、
    Ｒ3及びＲ4は、独立して水素、アルキル、ヒドロキシル、フルオロであり、Ｒ3及びＲ4がアルキルである場合、Ｒ3及びＲ4は、化学結合又は−（ＣＨ2）m−により連結してシクロアルキルを生成することができ、
    Ｑは水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、芳香族、置換芳香族、ヘテロ芳香族、置換ヘテロ芳香族、又はビシクロヘテロ芳香族とすることができ、
    Ｒ5は、アルキル、シクロアルキルであり、又はＲ6と一緒になってシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環を形成することができ、
    Ｒ6は、アルキル、置換アルキル、又は−ＯＲ7とすることができ、
    Ｌは−Ｏ−、−Ｓ−又は−Ｎ＝とすることができ、
    Ｚは炭素又は窒素とすることができ、
    ｍ＝１、２又は３であり、
    ｎ＝０、１又は２であり、ｎ＝０である場合、
    ＱはＺに直接結合することができる、請求項１に記載の化合物。
  11. Ｚが炭素であり、ｎ＝１又は２である、請求項１０に記載の化合物。
  12. Ｒ5及びＲ6が一緒になってシクロアルキル環を形成し、Ｌが−Ｏ−又は−Ｎ＝である、請求項１１に記載の化合物。
  13. Ｌが−Ｏ−である、請求項１２に記載の化合物。
  14. Ｒ5がアルキルであり、Ｒ6が−ＯＲ7であり、Ｒ7がＲ5と一緒になって５又は６員環を形成し、Ｌが−Ｏ−又は−Ｎ＝である、請求項１１に記載の化合物。
  15. Ｒ1が水素であり、
    Ｒ2がアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アルキニル、置換アルキニル、又はシアノであり、
    Ｑが芳香族、置換芳香族、ヘテロ芳香族又は置換ヘテロ芳香族である、請求項１２に記載の化合物。
  16. Ｑが置換芳香族、ヘテロ芳香族又は置換ヘテロ芳香族である、請求項１５に記載の化合物。
  17. Ｒ2がアルキル、シクロアルキル、アルキニル、又はシアノであり、
    Ｒ3が水素であり、
    Ｒ4がアルキル、ヒドロキシル、フルオロであり、
    Ｑが芳香族、置換芳香族、ヘテロ芳香族又は置換ヘテロ芳香族である、請求項１５に記載の化合物。
  18. Ｒ2がアルキル、シクロアルキル、アルキニル、又はシアノであり、
    Ｒ3及びＲ4が、独立してアルキル、ヒドロキシル、フルオロであり、Ｒ3及びＲ4がアルキルである場合、Ｒ3及びＲ4が、化学結合又は−（ＣＨ2）ｍ−により連結してシクロアルキルを生成することができる、請求項１５に記載の化合物。
  19. Ｒ2がアルキル、シクロアルキル、アルキニル、又はシアノであり、
    Ｒ3及びＲ4が、独立してアルキル、ヒドロキシル、フルオロであり、Ｒ3及びＲ4がアルキルである場合、Ｒ3及びＲ4が、化学結合又は−（ＣＨ2）ｍ−により連結してシクロアルキルを生成することができる、請求項１５に記載の化合物。
  20. ３−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−４、１１−ジオン；
    ３−（４，１１−ジオキソ−４，６ａ，７，８，９，１１−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−３−イル）プロパンニトリル；
    ３−シクロブチル−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−４，１１−ジオン；
    ３−シクロプロピル−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−４，１１−ジオン；
    ３−エチル−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２’１’：２，３］［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１．２．３］ベンゾトリアジン−４，１１−ジオン；
    ３−（シクロプロピルメチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−４，１１−ジオン；
    ３−ｔｅｒｔ−ブチル−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−４，１１−ジオン；
    ３−（ジメチルアミノ）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−４，１１−ジオン；
    ３−プロプ−２−イン−１−イル−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−４，１１−ジオン；
    （４，１１−ジオキソ−４，６ａ，７，８，９，１１−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−３−イル）アセトニトリル；
    ２−（４，１１−ジオキソ−４，６ａ，７，８，９，１１−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−３−イル）プロパンニトリル；
    ２−（４，１１−ジオキソ−４，６ａ，７，８，９，１１−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−３−イル）−２−メチルプロパンニトリル；
    ３−［（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈピロロ［２’，１’：２，３］［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−４，１１−ジオン及び３−［（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−４，１１−ジオン；
    ３−（２−シクロヘキシ−１−エン−１−イルエチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−４，１１−ジオン；
    ３−（２−シクロへキシルエチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−４，１１−ジオン；
    （６ａＲ）−３−［（２Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）ブタ−３−イン−２−イル］−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−４，１１−ジオン；
    ３−［（２Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）ブタ−３−イン−２−イル］−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−４，１１−ジオン；
    ３−［（１Ｓ）−２−（３−フルオロフェニル）−１−イソオキサゾール−３−イルエチル］−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−４，１１−ジオン；
    （２Ｓ）−２−［（６ａＳ）−４，１１−ジオキソ−４，６ａ，７，８，９，１１−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−３−イル］−３−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルプロパンアミド；
    （２Ｓ）−２−［（６ａＲ）−４，１１−ジオキソ−４，６ａ，７，８，９，１１−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−３−イル］−３−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルプロパンアミド；
    （２Ｓ）−２−［（６ａＳ）−４，１１−ジオキソ−４，６ａ，７，８，９，１１−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−３−イル］−３−（３−フルオロフェニル）プロパンアミド；
    （２Ｓ）−２−［（６ａＲ）−４，１１−ジオキソ−４，６ａ，７，８，９，１１−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−３−イル］−３−（３−フルオロフェニル）プロパンアミド；
    （２Ｓ）−２−［（６ａＲ）−４，１１−ジオキソ−４，６ａ，７，８，９，１１−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−３−イル］−３−（３−フルオロフェニル）プロパンニトリル；
    （６ａＳ）−３−［（２Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロパン−２−イル］−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−４，１１−ジオン；
    （６ａＲ）−３−［（２Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロパン−２−イル］−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−４，１１−ジオン；
    ３−［１−（３−ニトロフェニル）ブタ−３−イン−２−イル］−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−４，１１−ジオン；
    ３−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−フェニルプロパン−２−イル］−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−４，１１−ジオン；
    エリスロ−３−［１−（３−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−４，１１−ジオン；
    ３−{［１−（３−フルオロフェニル）シクロプロピル］メチル}−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−４，１１−ジオン；
    ３−［（２Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）ブタン−２−イル］−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−４，１１−ジオン；
    ３−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−４，１１−ジオン；
    （６ａＳ）−３−［（１Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）エチル］−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−４，１１−ジオン；
    （６ａＲ）−３−［（１Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）エチル］−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−４，１１−ジオン；
    （６ａＳ）−３−［（１Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル］−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−４，１１−ジオン；
    （６ａＲ）−３−［（１Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル］−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２’１’：２，３］［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−４，１１−ジオン；
    ３−（２，５−ジフルオロベンジル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−４，１１−ジオン；
    ３−（１−ピリジン−３−イルエチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−４，１１−ジオン；
    ３−（１−ピリジン−４−イルエチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−４，１１−ジオン；
    ３−［１−（１，３−チアゾール−２−イル）エチル］−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−４，１１−ジオン；
    （２Ｒ）−２−（４，１１−ジオキソ−４，６ａ，７，８，９，１１−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２’１’：２，３］［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−３−イル）プロピルチオシアネート；
    ３−［２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２’１’：２，３］［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−４，１１−ジオン；
    ３−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−４，１１−ジオン；
    ３−［（２Ｒ）−１−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−イル］−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−４，１１−ジオン；
    ６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−４，１１−ジオン；
    ３−（１−フェニルペント−３−イン−２−イル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−４，１１−ジオン；
    ３−メチル−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−４，１１−ジオン；
    ３−（３−フルオロベンジル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−４，１１−ジオン；
    ３−［３−（３−フルオロフェニル）プロピル］−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−４，１１−ジオン；
    ３−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルメチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−４，１１−ジオン；
    ３−（２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−イルメチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−４，１１−ジオン；
    ３−［（４，１１−ジオキソ−４，６ａ，７，８，９，１１−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−３−イル）メチル］ベンゾニトリル；
    ２−［（４，１１−ジオキソ−４，６ａ，７，８，９，１１−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−３−イル）メチル］ベンゾニトリル；
    ３−（ピリジン−３−イルメチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−４，１１−ジオン；
    ３−（ピリジン−２−イルメチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−４，１１−ジオン；
    ３−（ピラジン−２−イルメチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−４，１１−ジオン；
    ３−［（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−６ａ，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−４，１１−ジオン；
    ３−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−８，９−ジヒドロ−３Ｈ−［１，３］オキサゾロ［２’，３’：２，３］［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−４，１１−ジオン；
    ８−エチル−３−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−４，９−ジオン；
    ８−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−４，９−ジオン；
    ８−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｒ）−１−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−イル］−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−４，９−ジオン；
    ８−シクロプロピル−３−（２−メトキシエチル）−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−４，９−ジオン；
    ８−シクロプロピル−３−［（２Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）ブタ−３−イン−２−イル］−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−４，９−ジオン；
    ８−シクロプロピル−３−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−４，９−ジオン；
    ８−シクロプロピル−３−［（２Ｒ）−１−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−イル］−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−４，９−ジオン；
    ８−シクロプロピル−３−［（２Ｒ）−１−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル］−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−４，９−ジオン；
    ８−シクロプロピル−３−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−３，８−ジヒドロ［１，２，３］トリアジノ［４，５−ｇ］キナゾリン−４，９−ジオン；
    ３−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−８，９−ジヒドロ−３Ｈ−［１，３］オキサゾロ［２，３−ｂ］［１，２，３］トリアジノ［４，５−ｇ］キナゾリン−４，１１−ジオン；
    ３−［（２Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）ブタ−３−イン−２−イル］−８，９−ジヒドロ−３Ｈ−［１，３］オキサゾロ［２，３−６］［１，２，３］トリアジノ［４，５−ｇ］キナゾリン−４，１１−ジオン；
    ３−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−８，９−ジヒドロ−３Ｈ−［１，３］オキサゾロ［２，３−ｂ］［１，２，３］トリアジノ［４，５−ｇ］キナゾリン−４，１１−ジオン；
    （４，１１−ジオキソ−４，８，９，１１−テトラヒドロ−３Ｈ−［１，３］オキサゾロ［２，３−６］［１，２，３］トリアジノ［４，５−ｇ］キナゾリン−３−イル）アセトニトリル；
    ３−［（２Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−６ａ，７，９，１０−テトラヒドロ−３Ｈ−［１，４］オキサジノ［３’，４’：２，３］［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−４，１２−ジオン；
    ３−［（２Ｒ）−１−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−イル］−６ａ，７，９，１０−テトラヒドロ−３Ｈ−［１，４］オキサジノ［３’，４’：２，３］［１，３］オキサジノ［６，５−ｇ］［１，２，３］ベンゾトリアジン−４，１２−ジオン；又は、
    ３−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−７−（モルホリン−４−イルカルボキシル）−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン、
    又はこれらの酸若しくは塩基の薬学的に許容可能な追加の塩である化合物。
  21. 哺乳類対象の治療方法であって、前記哺乳類対象が、低グルタミン酸作動性状態である、又は興奮性シナプスの数若しくは強度において、あるいはＡＭＰＡ受容体の数において不足しているために、記憶又は他の認知機能が損なわれており、前記治療方法が、薬学的に許容可能なキャリアで、有効量の請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物を前記哺乳類対象に投与することを含む、哺乳類対象の治療方法。
  22. 哺乳類対象の治療方法であって、前記哺乳類対象が、低グルタミン酸作動性状態である、又は興奮性シナプスの数若しくは強度において、あるいはＡＭＰＡ受容体の数において不足しているために、皮質／線条体の不均衡を生じて、統合失調症又は統合失調症様挙動を引き起こしており、前記治療方法が、薬学的に許容可能なキャリアで、有効量の請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物を前記哺乳類対象に投与することを含む、哺乳類対象の治療方法。
  23. 前記哺乳類対象の状態が統合失調症である、請求項２２に記載の方法。
  24. 前記哺乳類対象の状態がパーキンソン病である、請求項２２に記載の方法。
  25. 前記哺乳類対象の状態がアルツハイマー病である、請求項２２に記載の方法。
  26. 有効量の請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物を、薬学的に許容可能なキャリア、添加剤又は賦形剤と組み合わせて含む、薬剤組成物。
  27. 前記化合物が前記組成物の約０．５重量％〜約７５重量％を構成し、前記キャリア、添加剤又は賦形剤が前記組成物の約２５重量％〜約９５．５重量％を構成する、請求項２６に記載の組成物。
  28. 低グルタミン酸作動性状態である、又は興奮性シナプスの数若しくは強度において、あるいはＡＭＰＡ受容体の数において不足しているために、記憶又は他の認知機能が損なわれている哺乳類対象の治療に使用する薬剤の生成における、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  29. 統合失調症の治療に使用する薬剤の生成における、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  30. パーキンソン病の治療に使用する薬剤の生成における、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物の使用
  31. 注意欠陥多動性障害の治療に使用する薬剤の生成における、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  32. レット症候群の治療に使用する薬剤の生成における、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  33. 脆弱Ｘ症候群の治療に使用する薬剤の生成における、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  34. 呼吸抑制障害の治療に使用する薬剤の生成における、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  35. 認知障害の治療に使用する薬剤の生成における、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  36. アルツハイマー病害の治療に使用する薬剤の生成における、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
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