JP2010513471A - 免疫グロブリンFc及びヒトアポリポタンパク質クリングル断片の融合タンパク質 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明の目的は、抗癌及び転移抑制能を有しているヒトアポリポタンパク質(a)クリングル断片であるLK8タンパク質のC末端に遺伝子融合技術を用いてヒト免疫グロブリンIgG1のFcタンパク質を融合して、生体内有用性が増強されたLK8−Fc融合タンパク質を提供することにある。
の容量にし、且つ、投与期間を少なくとも1週間に1回投与した場合でさえ、抗癌及び転移効能を期待することができる。しかしながら、上記の条件は限定的なものではなく、患者の年齢及び性別、健康状態、疾患の種類及び進行の度合いによって調節可能である。
LK8とFcを融合させた融合タンパク質をコード化するベクターを製造するために、本発明者らは、既に製造したLK8遺伝子(配列番号1)を含むベクターであるpET11Bベクター(WO2001/019868)を鋳型として用いたPCRによりLK8遺伝子を得た。また、pRC13−Hpaベクター(大韓民国登録特許第467706号)を鋳型として用いたPCRによりFcをコード化する遺伝子(配列番号2)を得た。それぞれのPCR反応に用いられたプライマーは、下記表1に示した。
LK8−Fc融合タンパク質を産生する動物細胞株を確立するために、実施例1に従い製造されたpMSG/LK8−Fcを、DHFR(dihydrofolate reductase)遺伝子(Columbia University, USA)と共に、Dosper(Roche, Switzerland)を用いて、DHFR遺伝子が欠失された細胞株であるCHODG44細胞(Columbia university, USA)にトランスフェクさせた。次いで、10%血清を含有しているMEM−α最少培地(GIBCO、USA)において適応されたコロニーを1次選別した後、選別されたコロニーを50nM及び1μM濃度など段階的に増加されたMTX(methotrexate;ChoongWae Pharma Corporation, Korea)の濃度において継代培養しながら、MTXに対する耐性を示すコロニーの中で標的タンパク質を多量分泌する細胞株を2次選別した。選別された細胞株を、タンパク質の量産の便宜性を図るために、無血清培地であるHyQ−SFM−CHO培地(Promega, USA)含有スピナーフラスコにおいて培養し、最終的に選別された細胞株をCHO/LK8−Fcと命名した。
LK8−Fc融合タンパク質を精製するために、CHO/LK8−Fc細胞株に対し、実施例2の方法と同様にしてHyQ−SFM−CHO培地においてスピナー培養を行った。図2に示すように、細胞の成長及び生存率を観察しながら培養していて、培養6日目に遠心分離によって上澄液を得た後、上澄液に含まれているLK8−Fc融合タンパク質を下記の方法により精製した。LK8−Fc融合タンパク質中のFc部分がプロテインGセファロース(Amersham Pharmacia, USA)に対する親和性を有しているという点を用いて、親和性カラムクロマトグラフィを行った。具体的に、20〜100mMナトリウムホスフェイト(pH6〜8)からなる結合バッファの条件下において、上澄液に含まれているLK8−Fc融合タンパク質を前記プロテインGセファロースカラムに結合させた後、pH2〜5のグリシンバッファを用いてカラムから溶出させた(図3)。
組み換えタンパク質LK8−Fcが血管新生抑制能を有するかどうかを分析するために、試験管内においてヒト内皮細胞であるHUVEC細胞(Human Umbilical Vein Endothelial Cell, Cambrex, USA)を用いて創傷移動分析(wounding migration assay)を実施した(Kim et al., J. Biol. Chem., 278:29000, 2003)。1.5%ゲラチンがコーティンクされた24ウェル組織培養平板の各ウェルにEGM−2(Cambrex, USA)培地で懸濁させたHUVEC細胞を入れ、細胞が90%以上に成長するまで培養した後、0.1%のFBS入りEBM−2(Cambrex, USA)培地に交換した。前記条件下において約15時間培養した後、マイクロピペットチップを用いて細胞を掻き取り、培養平板から離れた細胞をPBSにより2回洗い取った。引っ掻かれた部分は写真撮影をしておき、表示線を引いておいた。その後、8時間細胞をさらに培養し、細胞の移動抑制の度合いを観察して写真撮影した後、表示線を越えて移動した細胞の数を計数した。前記実験は3回繰り返し行い、その結果を図5及び図6に示した。図5中、X軸は処理済み試料の種類及び濃度であり、Y軸は表示線を越えて移動した細胞数を示す。また、図6は、図5のデータを百分率(%)にて示すグラフであり、具体的に、試料処理なしのPBS単独処理群における細胞移動数を各データからいずれも排除した後、bFGF単独処理群の細胞移動数を100%に換算して、LK8−Fcタンパク質を濃度別に処理時の細胞移動の相対的な阻害度を示した。LK8タンパク質を陽性対照群として使用した。
LK8−Fc融合タンパク質が生体内において血管形成を阻害するかを確認するために、有精卵の絨毛尿膜(以下、「CAM」と略称する。)におけるLK8−Fc融合タンパク質の血管形成への影響を観察した(Kim et al., J. Biol. Chem., 278:29000, 2003)。有精卵の卵白アルブミンの一部を除去した後、タンパク質処理及び観察のための窓を作った後、37℃培養器において48時間培養した。LK8−Fc融合タンパク質及びLK8タンパク質をサーマノックスカバースリップ(Nunc、USA)に載せ、乾燥させて準備した後、それぞれ胚芽CAMに注入、48時間さらに培養した後、脂肪乳液を胚芽の絨毛尿膜に注入してサーマノックス周辺の血管形成を観察した。このとき、1群当たりに60個の有精卵を使用した(図7)。
LK8−Fc融合タンパク質の薬物動態(PK)を観察するために、LK8−Fc融合タンパク質及びLK8タンパク質を6週齢のSD雄ラット(日本チャールス・リバー株式会社)に単回投与後、時間別に血漿に含まれているLK8−Fc融合タンパク質の濃度を測定した。具体的に、タンパク質の探知のために、LK8−Fc融合タンパク質及びLK8タンパク質にFITC(Sigma, USA)を標識し、標識されたタンパク質であるLK8−Fc−FITCとLK8−FITCタンパク質180μgをそれぞれSDラット(1群当たりに3匹)に単回に亘って筋肉注射した。タンパク質投与後、0.017、0.051、0.085、0.17、0.51、1、2、4、6、8、24、48、72、120、168(h)の間隔にて眼内出血により200μlの血液を試料採取した後、血漿を確保した。血漿に含まれているタンパク質の濃度は、FITCの励起波長である490nmと放射波長である535nmの条件下において蛍光光度計(PerkinElmer, USA)を用いて吸光度を測定し、標準曲線を用いて濃度を算出した(表2)。
ヒト大腸癌細胞が異種移植された腫瘍モデルを用いて、LK8−Fc融合タンパク質が固形癌の生長に抑制能があるかどうかを観察した。具体的に、10%FBS(GIBCO、USA)入りDMEM(GIBCO、USA)培地において培養された約5x106個のLS174Tヒト大腸癌細胞(ATCCLS174T、USA)をBALB/cヌードマウス(日本チャールス・リバー株式会社)の背側近位中央部に皮下接種した。大腸癌細胞移植後10日経過時、LK8−Fc融合タンパク質及びLK8タンパク質を投与した。LK8−Fc融合タンパク質及びLK8タンパク質はそれぞれ35mg/kg/回及び10mg/kg/回にて処理することにより、同じモル濃度にて投与し、投与スケジュールは、LK8−Fc融合タンパク質の場合、実施例6のPK実験結果に基づいて1週間に1回投与し、LK8−Fc融合タンパク質とLK8タンパク質との効能比較のために、LK8タンパク質は、1週間に1回投与群と、以前の実験において効能が確認されたスケジュールである1日1回投与群を陽性対照群として設定して投与した。1群あたりに5匹を使用し、腫瘍を移植後約1ヶ月間癌の生長を観察した。処理過程は20日間継続され、その後、腫瘍のサイズを3〜4日おきに1回ずつ測定し、全ての実験は2回繰り返し行った。
LK8−Fc融合タンパク質が大腸癌細胞株の肝転移に対して抑制能があるかどうかを観察するために、BALB/cヌードマウス(日本チャールス・リバー株式会社)の脾臟に結腸癌を移植させた動物モデルを用いて、癌の肝転移の度合いを観察した。具体的に、BALB/cヌードマウスをケタミン(Sigma, USA)を用いて麻酔した後、脾臟に3x105個のLS174Tヒト大腸癌細胞を移植し、1日経過後に各LK8−Fc融合タンパク質の投与を開始した。タンパク質の投与濃度は、固形癌モデルの場合と同様に、35mg/kg/回の濃度にて実施例6のPK実験結果に基づいて1週間に1回投与した。腫瘍移植14日後、マウスを解剖して肝を摘出した後、癌を観察し、且つ、転移された癌の結節数を計数して転移の度合いを測定した。
Claims (11)
- LK8タンパク質とヒト免疫グロブリンIgG1のFc部分とが融合したLK8−Fc融合タンパク質。
- LK8−Fc融合タンパク質を細胞外に分泌するIgκリーダー部位をさらに含有することを特徴とする請求項1に記載の融合タンパク質。
- 請求項1または請求項2に記載のLK8−Fc融合タンパク質をコードする遺伝子。
- 請求項3に記載の遺伝子を含有する組み換えベクター。
- 請求項4に記載の組み換えベクターで形質転換された細胞。
- 前記細胞は動物細胞であることを特徴とする請求項5に記載の細胞。
- 前記動物細胞はCHO/LK8−Fcであることを特徴とする請求項6に記載の細胞。
- 請求項5に記載の細胞を培養することを特徴とするLK8−Fc融合タンパク質の製造方法。
- 請求項1または2に記載のLK8−Fc融合タンパク質を含有する癌治療用組成物。
- 前記癌は、結腸直腸癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、黒色腫、前立腺癌の骨転移癌及び卵巣癌よりなる群から選択されることを特徴とする請求項9に記載の組成物。
- 請求項1または2に記載のLK8−Fc融合タンパク質を含有する血管新生抑制用組成物。
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