JP2010513337A - 選択的11β−HSD1阻害剤としての2−アダマンチル−ブチルアミド誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、酵素11−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1型(11β−HSD−1)の選択的阻害剤としての2−アダマンチル−ブチルアミド誘導体、ならびに、メタボリック症候群、糖尿病、インスリン抵抗性、肥満、脂質障害、緑内障、骨粗鬆症、認知障害、不安症、鬱病、免疫障害、高血圧ならびに他の疾患および状態の処置および予防のためのかかる化合物の使用に関する。
ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ(HSD)は、ステロイドホルモンをそれらの不活性な代謝物に変換することによって、ステロイドホルモン受容体の占有率および活性化を調節する。最近の概説については、Nobel et al., Eur. J. Biochem. 2001, 268:4113-4125を参照のこと。
多数のクラスのHSDが存在する。11−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ(11β−HSD)は、活性な糖質コルチコイド(コルチゾルおよびコルチコステロンなど)と、それらの不活性な形態(コルチゾンおよび11−デヒドロコルチコステロンなど)との相互転換を触媒する。アイソフォームである11−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1型(11β−HSD1)は、肝臓、脂肪組織、脳、肺、および他の糖質コルチコイド組織において広く発現されるが、一方、アイソフォーム2(11β−HSD2)の発現は、腎臓、腸および胎盤などの鉱質コルチコイド受容体を発現する組織に限定される。そして、11β−HSD2の阻害は、高血圧などの深刻な副作用に関連する。
高レベルのコルチゾルの効果はまた、クッシング症候群を有する患者において観察される。クッシング症候群は、血流中の高レベルのコルチゾルにより特徴付けられる代謝疾患である。クッシング症候群を有する患者は、しばしばNIDDMを発症する。
本発明の化合物はまた、インスリン抵抗性を低下させ、血清ブドウ糖を正常濃度に維持することにより、2型糖尿病およびインスリン抵抗性に伴う状態(メタボリック症候群、肥満、反応性低血糖および糖尿病性脂質異常症を含む)の処置および予防において有用性を有する。
2−アダマンチル−アミド誘導体は、例えばWO05014529、WO0043354、WO05102332、WO05102331、WO03045367、WO0192229、WO03092679およびDothanger R. S. et al. (J. Am. Chem. Soc. 2005 Jun 22; 127(24): 8686-96に開示されている。しかし、これらの刊行物の開示は、本発明の2−アダマンチル−ブチルアミド誘導体を包含せず、本開示の化合物の11β−HSD1阻害剤としての使用も包含しない。
さらに、2−アダマンチル誘導体は例えば、WO06050908、WO06049952、WO05108361、WO04089470、WO04056744、WO04056745、WO05108359、US2005277647、US2005261302、US2005245533、US2005245532およびWO05108368に、11β−HSD1阻害剤として開示されている。しかし、これらの刊行物の開示は、本発明の2−アダマンチル−ブチルアミド誘導体を、11β−HSD1阻害剤として包含してはいない。
本願におけるあらゆる引用は、その引用文献が本願に対する先行技術であるという承認ではない。
驚くべきことに、本発明の化合物は、非常に活性な11β−HSD1阻害剤であることが見出された。したがって、本発明の一態様は、式I:
R1は、H、A、Ar、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルオキシ、アリールオキシ、Hal、OR7、SR7、N(R7)2、NO2、CN、(CH2)mCOOR7、(CH2)mCON(R7)2、NR7COR7、NR7CON(R7)2、NR7SO2R7、COR7、COAr、SO2NH2、OSO3R7、SO2R7、SO3R7、SO2N(R7)2、OCOR7またはOCON(R7)2であり、
R2は、HまたはAであり、
R3、R4は、互いに独立して、H、Hal、C1〜C4アルキルもしくはC1〜C4アルキルオキシであり、または、R3、R4およびこれらが結合するCは、C3〜C9シクロアルキルもしくはC3〜C9シクロアルキルオキシを形成し、およびR3、R4またはシクロアルキル環もしくはシクロアルキルオキシ環は、随意にR5もしくはR6により一、二もしくは三置換されており、
R5、R6は、互いに独立して、H、A、Ar、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルオキシ、アリールオキシ、Hal、OR7、SR7、N(R7)2、NO2、CN、(CH2)mCOOR7、(CH2)mCON(R7)2、NR7COR7、NR7CON(R7)2、NR7SO2R7、COR7、COAr、SO2NH2、OSO3R7、SO2R7、SO3R7またはSO2N(R7)2であり、
R7は、Hまたはアルキルであり、ここで随意に1〜7個のH原子はHalにより置換されており、
nは、1または2であり、
mは、0、1、2、3、4または5である、
で表される化合物、またはその生理学的に受容可能な塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物もしくは立体異性体、またはそれらの全ての比率での混合物である。
本発明の好ましい態様は、Wが、CONR5R6、オキサジアゾリルまたはR5およびR6により置換されたフェノキシである、式Iで表される化合物、またはその生理学的に受容可能な塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物もしくは立体異性体、またはそれらの全ての比率での混合物である。
本発明のさらなる好ましい態様は、R2がHまたはMeである、式Iで表される化合物、またはその生理学的に受容可能な塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物もしくは立体異性体、またはそれらの全ての比率での混合物である。
R2が、HまたはMeであり、
R3、R4が、互いに独立して、Halもしくはメチルであるか、または、R3、R4およびこれらが結合するCが、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを形成し、
Wが、CONR5R6、オキサジアゾリルまたはR5およびR6により置換されたフェノキシである、
式Iで表される化合物、またはその生理学的に受容可能な塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物もしくは立体異性体、またはそれらの全ての比率での混合物である。
a)N−アダマンタン−2イル−2−[1−(イソブチルカルバモイル−メチル)−シクロペンチル−アセトアミド
b)4−(アダマンタン−2−イルカルバモイル)−3,3−ジメチル−酪酸
c)[1−(アダマンタン−2−イルカルバモイルメチル)−シクロペンチル]−酢酸
d)[1−(アダマンタン−2−イルカルバモイルメチル)−シクロヘキシル]−酢酸
e)2−[1−(アダマンタン−2−イルカルバモイルメチル)−シクロペンチル]−N−(4−フルオロ−フェニル)−アセトアミド
f)2−[1−(アダマンタン−2−イルカルバモイルメチル)−シクロペンチル]−N−ベンジル−N−メチル−アセトアミド
g)2−[1−(アダマンタン−2−イルカルバモイルメチル)−シクロペンチル]−N−(2−メトキシ−フェニル)−アセトアミド
h)2−[1−(アダマンタン−2−イルカルバモイルメチル)−シクロペンチル]−N−(4−メトキシ−フェニル)−アセトアミド
i)2−[1−(アダマンタン−2−イルカルバモイルメチル)−シクロペンチル]−N−(4−フルオロ−ベンジル)−アセトアミド
j)2−[1−(アダマンタン−2−イルカルバモイルメチル)−シクロペンチル]−N−ピリジン−2−イルメチル−アセトアミド
k)2−[1−(アダマンタン−2−イルカルバモイルメチル)−シクロペンチル]−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド
l)2−[1−(アダマンタン−2−イルカルバモイルメチル)−シクロペンチル]−N−イソブチル−アセトアミド
m)2−[1−(アダマンタン−2−イルカルバモイルメチル)−シクロペンチル]−N−シクロプロピル−アセトアミド
o){1−[(5−ヒドロキシ−アダマンタン−2−イルカルバモイル)−メチル]−シクロヘキシル}−酢酸
p)3,3−ジメチル−ペンタン二酸アダマンタン−2−イルアミドシクロプロピルアミド
q)3,3−ジメチル−5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−5−オキソ−ペンタン酸アダマンタン−2−イルアミド
r)5−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−3,3−ジメチル−5−オキソ−ペンタン酸アダマンタン−2−イルアミド
s)3,3−ジメチル−ペンタン二酸アダマンタン−2−イルアミドピペリジン−1−イルアミド
t)N−アダマンタン−2−イル−2−{1−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−シクロヘキシル}−アセトアミド
u)N−アダマンタン−2−イル−2−{1−[2−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−シクロヘキシル}−アセトアミド
w)N−アダマンタン−2−イル−2−{1−[2−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−シクロペンチル}−アセトアミド
x)N−アダマンタン−2−イル−2−[1−(ピペリジン−1−イルカルバモイルメチル)−シクロペンチル]−アセトアミド
y)2−(1−シクロプロピルカルバモイルメチル−シクロペンチル)−N−(5−ヒドロキシ−アダマンタン−2−イル)−アセトアミド
z)2−(1−シクロプロピルカルバモイルメチル−シクロペンチル)−N−(5−ヒドロキシ−アダマンタン−2−イル)−アセトアミド
aa)N−アダマンタン−2−イル−2−(1−シクロプロピルカルバモイルメチル−シクロヘキシル)−アセトアミド
bb)3,3−ジメチル−5−((S)−3−メチル−ピペリジン−1−イル)−5−オキソ−ペンタン酸アダマンタン−2−イルアミド
cc)3,3−ジメチル−5−((R)−3−メチル−ピペリジン−1−イル)−5−オキソ−ペンタン酸アダマンタン−2−イルアミド
ee)N−アダマンタン−2−イル−2−{1−[2−((R)−3−メチル−ピペリジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−シクロペンチル}−アセトアミド
ff)N−アダマンタン−2−イル−2−{1−[2−((S)−3−メチル−ピペリジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−シクロヘキシル}−アセトアミド
gg)N−アダマンタン−2−イル−2−{1−[2−((R)−3−メチル−ピペリジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−シクロヘキシル}−アセトアミド
hh)3,3−ジメチル−ペンタン二酸シクロプロピルアミド(5−ヒドロキシ−アダマンタン−2−イル)−アミド
ii)N−アダマンタン−2−イル−4−(4−クロロ−2−メトキシ−フェノキシ)−3,3−ジメチル−ブチルアミド
jj)N−アダマンタン−2−イル−4−(2−クロロ−フェノキシ)−3,3−ジメチル−ブチルアミド
kk)N−アダマンタン−2−イル−4−(2,4−ジクロロ−フェノキシ)−3,3−ジメチル−ブチルアミド
ll)N−アダマンタン−2−イル−4−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−3,3−ジメチル−ブチルアミド
nn)N−アダマンタン−2−イル−3,3−ジメチル−4−(3−ピリジン−2−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ブチルアミド
oo)N−アダマンタン−2−イル−3,3−ジメチル−4−(3−m−トリル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ブチルアミド
pp)N−アダマンタン−2−イル−3,3−ジメチル−4−(3−p−トリル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ブチルアミド
qq)N−アダマンタン−2−イル−4−[3−(4−メトキシ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−3,3−ジメチル−ブチルアミド
rr)N−アダマンタン−2−イル−4−[3−(4−クロロ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−3,3−ジメチル−ブチルアミド
ss)N−アダマンタン−2−イル−2−[1−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)−シクロペンチル]−アセトアミド
uu)N−アダマンタン−2−イル−2−[1−(3−ピリジン−2−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)−シクロペンチル]−アセトアミド
vv)N−アダマンタン−2−イル−2−[1−(3−m−トリル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)−シクロペンチル]−アセトアミド
ww)N−アダマンタン−2−イル−2−[1−(3−p−トリル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)−シクロペンチル]−アセトアミド
xx)N−アダマンタン−2−イル−2−{1−[3−(4−メトキシ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル]−シクロペンチル}−アセトアミド
から選択される前記化合物、またはその生理学的に受容可能な塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物もしくは立体異性体、またはそれらの全ての比率での混合物である。
化合物、特に本発明による化合物を定義するために本明細書において使用される命名法は、一般に、化学化合物および特に有機化合物のためのIUPAC組織の規則に基づく。
C3〜C9シクロアルキルは、アルキルのサブセットであり、3〜9個の炭素原子を有する飽和単環式炭化水素を意味するものとして理解される。シクロアルキルの例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどが挙げられる。シクロアルキル基は、他に記されない限りにおいて、一般に単環式である。シクロアルキル基は、他に定義されない限りにおいて、飽和している。C4〜C8シクロアルキルラジカルは、例えば、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルである。
用語「アリールオキシ」は、炭素環原子を有する単環式または多環式の芳香族環系のアルコキシ基を意味する。「アリール」基の例は、フェニルオキシ、2−ナフチルオキシ、1−ナフチルオキシ、ビフェニルオキシ、インダニルオキシならびにこれらの置換誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。最も好ましいアリールオキシはフェニルオキシである。
用語「組成物」とは、医薬組成物においては、活性成分(単数または複数)、およびキャリアを構成する不活性成分(単数または複数)、ならびに、任意の産物であって、任意の2もしくは3以上の成分の組合せ、錯体形成もしくは凝集から、1もしくは2以上の成分の解離から、または1もしくは2以上の成分の他の型の反応もしくは相互作用から直接的または間接的に生じるものを含む前記産物を包含することを意図する。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と薬学的に受容可能なキャリアとを混合することによって製造されるあらゆる組成物を包含する。
本明細書において使用される場合、用語「有効量」とは、例えば研究者または医師によって求められている、組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を惹起する、薬物または薬剤の量を意味する。さらに、用語「治療有効量」とは、かかる量を受けていない対応する被験体と比較した場合に、疾患、障害もしくは副作用の処置の改善、治癒、予防もしくは寛解、または疾患もしくは障害の進行の速度の低下をもたらす、あらゆる量を意味する。この用語はまた、その範囲内に、正常な生理学的機能を増強するために有効な量を包含する。
本明細書において記載される化合物の一部は、ケト・エノール互変異性体などの互変異性体として存在してもよい。個々の互変異性体ならびにそれらの混合物は、構造式Iの化合物のうちに包含される。構造式Iの化合物を、例えば、好適な溶媒、例えばメタノールもしくはエチルアセテートもしくはそれらの混合物からの分別結晶化によって、または必要に応じて光学的に活性な固定相を用いるキラルクロマトグラフィーを介して、個々のジアステレオマーに分離してもよい。結晶産物または誘導体化された結晶中間産物のX線結晶学によって、必要であれば公知の絶対配置の非対称中心を含有する試薬を用いて、絶対立体化学を決定してもよい。
化合物は、以下に示す一般法1、2および3により製造することができる。全ての調製方法において、全ての出発物質は既知であるか、または既知の出発物質から容易に製造することができる。
a)(一般法1)式IIで表されるアミン(式中、R1およびR2は上に定義のとおりである)を、式IIIで表される無水物(式中、R3およびR4は上に定義のとおりである)と反応させて、式IVで表されるカルボン酸誘導体(式中、R1、R2、R3およびR4は上に定義のとおりである)を得、前記カルボン酸誘導体を、標準のカルボジイミドにより、続いて式Vで表わされるアミン(式中、R5およびR6は上に定義のとおりである)を用いた処理により活性化させること、
e)式Iで表される化合物を、酸または塩基を用いて単離および/または処理して、その塩を得ること。
製造プロセスのさらに詳細な説明については、例および以下の好ましい条件の一般的な説明も参照されたい。
また、式Iの化合物の生理学的に受容可能な塩を、酸または塩基との記載される反応によって得られた式Iの化合物を単離および/または処理することにより、得ることができる。
反応時間は、一般に、対応する化合物の反応性および対応する反応条件に依存して、数分間から数日間の間の範囲である。好適な反応時間は、当該分野において公知の方法、例えば反応のモニタリングにより、容易に決定される。上記で与えられる反応温度に基づいて、好適な反応時間は、一般に、10分間から48時間の間の範囲にある。
一方、式Iの化合物を、対応する金属塩、特に、アルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩へ、または、対応するアンモニウム塩へ、塩基(例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム)を用いて変換してもよい。好適な塩は、さらに、置換アンモニウム塩、例えば、ジメチル−、ジエチル−およびジイソプロピルアンモニウム塩、モノエタノール−、ジエタノール−およびジイソプロパノールアンモニウム塩、シクロヘキシル−およびジシクロヘキシルアンモニウム塩、ジベンジルエチレンジアンモニウム塩、さらに、例えばアルギニンまたはリジンとの塩である。
さらなる酸性の基が分子中に存在しない限り、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムなどの強塩基による処置によって、その塩から遊離させることができる。式Iの化合物が遊離の酸基を有する場合は、塩形成を、塩基による処置によって同様に達成することができる。好適な塩基は、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、または一級アミン、二級アミンまたは三級アミンの形態における有機塩基である。
本発明のさらなる好ましい態様は、医薬の製造のための本発明の化合物の使用である。
本発明のさらなる好ましい態様は、高コルチゾルレベルによって引き起こされるか、媒介されるか、および/または進行する疾患の処置および/または予防のための医薬の製造のための、本発明の化合物の使用である。
本発明のさらなる好ましい態様は、生理学的に受容可能な賦形剤、助剤、アジュバント、希釈剤、キャリアおよび本発明による化合物以外の医薬活性剤からなる群より選択される1または2以上のさらなる化合物をさらに含むことを特徴とする医薬組成物である。
a)本発明による1または2以上の化合物の治療有効量、および
b)本発明による化合物以外の1または2以上のさらなる医薬活性剤の治療有効量。
式Iの化合物と組み合わせることができるカンナビノイドCB1受容体アンタゴニスト類として、PCT公開WO 03/007887;米国特許第5,624,941号において開示されるもの、例えばリモナバン;PCT公開WO 02/076949において開示されるもの、例えばSLV-319;米国特許第6,028,084号;PCT公開WO 98/41519;PCT公開WO 00/10968;PCT公開WO 99/02499;米国特許第5,532,237号;および米国特許第5,292,736号において開示されるものが挙げられる。
本発明の別の局面において、高コレステロール血症、アテローム性硬化症、低HDLレベル、高LDLレベル、高脂血症、高中性脂肪血症および脂質異常症からなる群より選択される状態を、かかる処置を必要とする哺乳動物患者において処置する方法が開示される。この方法は、患者に、構造式Iにおいて定義される化合物の治療有効量と、HMG-CoAレダクターゼ阻害剤とを投与することを含む。
さらにとりわけ、アテローム性硬化症の発症を遅延させるか発症する危険性を低下させる処置を必要とするヒト患者において、アテローム性硬化症の発症を遅延させるか発症する危険性を低下させるための方法が開示され、ここで、HMG-CoAレダクターゼ阻害剤は、スタチンである。
さらによりとりわけ、アテローム性硬化症の発症を遅延させるか発症する危険性を低下する処置を必要とするヒト患者において、アテローム性硬化症の発症を遅延させるか発症する危険性を低下させるための方法が開示され、ここで、スタチンは、シンバスタチンである。
さらにとりわけ、本発明の別の局面において、アテローム性硬化症の発症を遅延させるか発症する危険性を低下する処置を必要とするヒト患者において、アテローム性硬化症の発症を遅延させるか発症する危険性を低下させるための方法が開示され、ここで、HMG-CoAレダクターゼ阻害剤はスタチンであり、コレステロール吸収阻害剤はエゼチミブである。
錠剤:
活性成分(単数または複数)と助剤とを混合し、この混合物を錠剤へ圧縮し(直接圧縮法)、必要に応じて圧縮の前に混合物の一部を造粒する。
カプセル剤:
活性成分(単数または複数)と助剤とを混合して流動性を有する粉末を得、必要に応じて粉末を造粒し、粉末/顆粒を開放したカプセル中に充填し、カプセルをキャップする。
活性成分(単数または複数)を水性または脂質のキャリア中に溶解/分散する;その後、水相/脂肪相と相補的な脂肪相/水相とを混合し、均質化する(クリームのみ)。
坐剤(直腸および膣用):
活性成分(単数または複数)を、熱により液化したキャリア材料(直腸:キャリア材料は通常ワックスである;膣用:キャリアは通常ゲル化剤の加熱溶液である)中に溶解/分散し、この混合物を坐剤の型に流し入れ(cast)、焼鈍し、型から坐剤を取り出す。
エアロゾル:
活性成分(単数または複数)を、噴霧剤中に溶解/分散し、この混合物をアトマイザーに詰める。
吸入用スプレー剤としての投与のために、活性成分が、噴霧用ガスまたは噴霧用ガス混合物(例えばCO2もしくはクロロフルオロカーボン)中に溶解または懸濁されているスプレーを使用することができる。活性成分は、ここで、微粒子化した形態において有利に用いられる。この場合、1または2以上のさらなる生理学的に受容可能な溶媒、例えばエタノールが存在してもよい。吸入用溶液を、従来の吸入器により投与することができる。
宿主または患者は、哺乳動物種からのもの、例えば、霊長類の種、特にヒト;マウス、ラットおよびハムスターを含む齧歯類;ウサギ;ウマ、ウシ、イヌ、ネコなどであってよい。動物モデルは、実験的研究のために重要であり、ヒト疾患の処置のためのモデルを提供する。
さらなる説明がなくとも、当業者は、上記の説明を最も広い範囲で用いることができるとみなす。したがって、好ましい態様は、説明的な開示としてのみみなされるべきであり、決して限定するものではない。
質量分析(MS): ESI(エレクトロスプレーイオン化)(M+H)+
AcOH:酢酸、anh:無水物、atm:気圧、BOC:tert−ブトキシカルボニル、CDI:1,1’−カルボニルジイミダゾール、conc:濃縮、d:日、dec:分解、DMAC:NN−ジメチルアセトアミド、DMPU:1,3−ジメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2(IH)−ピリミジノン、DMF:NN−ジメチルホルムアミド、DMSO:ジメチルスルホキシド、DPPA:ジフェニルホスホリルアジド、EDCI:1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド、EtOAc:酢酸エチル、EtOH:エタノール(100%)、Et2O:ジエチルエーテル、Et3N:トリエチルアミン、h:時間、MeOH:メタノール、pet.ether:石油エーテル(沸騰範囲30〜60℃)、temp.:温度、THF:テトラヒドロフラン、TFA:トリフルオロAcOH、Tf:トリフルオロメタンスルホニル。
本発明の化合物を、以下に示す一般法1、2および3により製造することができる。全ての製造方法において、全ての出発物質は公知であるか、または公知の出発物質から容易に製造することができる。
N−アダマンタン−2イル−2−[1−(イソブチルカルバモイル−メチル)−シクロペンチル−アセトアミドおよびアナログの合成
トルエン(30ml)中の2−アダマンチルアミン(2.8g、15mmol)、無水物(3.0g、18mmol)およびトリエチルアミン(2ml、15mmol)の混合物を還流下で一晩加熱した。反応物を濃縮し、残留物をシリカゲルのショートベッド(short bed)上でろ過した。残留物をEt2Oで粉砕し、沈殿物をろ過し、真空下で乾燥して、4.8g(69%)の白色固体を得た。
HPLC−MS (M+H+)320.4
イソプロピルアミン(31μl、0.3mmol)およびHOBt(46mg、0.3mmol)を、THF(1ml)中の上記で調製した酸(100mg、0.3mmol)の溶液に加えた。混合物を−5℃に冷却し、THF(1ml)中のDCC(64mg、0.3mmol)溶液を、1滴ずつ加えた。反応混合物をrtで一晩撹拌した。形成された尿素沈殿物をろ過して除去し、ろ液を濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィで精製して、白色粉末117mg(24%)を得た。
N−アダマンタン−2−イル−4−(4−クロロ−2−メトキシ−フェノキシ)−3,3−ジメチル−ブチルアミドおよびアナログの合成
1−ブタノール(160g)中のフェノール(65g、0.4mol)およびNaOH(16g、0.4mol)の混合物を、130〜140℃で撹拌し、ブタノール/H2Oを留去した。ラクトン(62.4g、0.54mol)を一度に加えた。温度を160〜170℃に10時間かけて上昇させた。80℃に冷却後、水を加え、次に1NのHClを加えた。反応混合物をDCMで抽出し、有機相を水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥して濃縮した。茶色の残留物を真空下で蒸留して、黄色の油を得、これは静置すると結晶化した(110g、33%)。
THF(1ml)中のDCC(166mg、0.80mmol)の溶液を、THF(3ml)中の2−アダマンチルアミン(151mg、0.80mmol)、カルボン酸(200mg、0.73mmol)、HOBt(108mg、0.8mmol)およびトリエチルアミン(110μl、0.80mmol)の混合物中に、1滴ずつ加えた。反応混合物をrtで一晩撹拌し、ろ過した。ろ液を濃縮し、残留物をEtOAcに溶解した。EtOAc溶液を1NのNaOH溶液、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥して濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィで精製して、白色粉末(297mg、64%)を得た。
N−アダマンタン−2−イル−3,3−ジメチル−4−(3−ピリジン−2−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5イル)−ブチルアミドおよびアナログの合成
HOBt(110mg、0.8mmol)およびDCC(168mg、0.8mmol)を、溶媒混合物DCM/DMF(9/1)(3.3ml)中の酸(200mg、0.6mmol)およびアミドキシム(69mg、0.6mmol)の−10℃の溶液に加えた。反応物を−10℃で20分間、およびrtで2時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、EtOAcを残留物に加え、得られた沈殿物をろ過して除いた。有機性のろ液をNaHCO3溶液、水、0.5NのNaHSO4溶液、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥して濃縮した。
HPLC−MS (M+H+)413.5
DMF(3ml)中のアシルアミドキシム(185mg、0.49mmol)の溶液を、110℃で48時間加熱した。反応物を水で急冷し、EtOAcで抽出し、水で洗浄して濃縮した。残留物を分取LCMSで精製して、5mg(2.8%)の白色粉末を得た。
ヒト組換え11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1型(11β−HSD1)酵素を大腸菌に発現させた。マウス肝臓ミクロソーム画分はTEBUから購入した。
11β−HSD1酵素アッセイを、1mMのEDTAを含む30mMのHEPES緩衝液(pH7.4)、基質混合物コルチゾン/NADPH(200nM/200μM)、G−6−P(1mM)および連続希釈した阻害剤を含む、全容積100μlの96ウェルマイクロタイタープレート中で行った。大腸菌からの10μlの11β−HSD1(3μg)の添加により、またはマウスの肝臓からのミクロソーム画分(2.5μg)として、反応を開始した。混合の後に、プレートを37℃で150分間振盪した。10μlの酸−18βグリシルレチン停止溶液で、反応を停止させた。11β−HSD1調製物中のコルチゾルレベルの決定を、HTRF(Cis bio international製HTRFコルチゾルアッセイ)でモニタリングした。
・N−アダマンタン−2イル−2−[1−(イソブチルカルバモイル−メチル)−シクロペンチル−アセトアミド:h−11β−HSD−1 IC50=9nM
・N−アダマンタン−2−イル−4−(4−クロロ−2−メトキシ−フェノキシ)−3,3−ジメチル−ブチルアミド:h−11β−HSD−1 IC50=45nM
・N−アダマンタン−2−イル−3,3−ジメチル−4−(3−ピリジン−2−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5イル)−ブチルアミド:h−11β−HSD−1 IC50=57nM
・N−アダマンタン−2−イル−4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−3,3−ジメチル−ブチルアミド:h−11β−HSD−1 IC50=9nM
100gの本発明の活性化合物の溶液および5gのリン酸水素二ナトリウムを3リットルの二回蒸留水に溶解した溶液を、2Nの塩酸を用いてpH6.5に調節し、無菌ろ過し、注射バイアル中に分注し、無菌条件下において凍結乾燥し、無菌条件で密封する。各々の注射バイアルは、5mgの活性化合物を含有する。
20gの本発明の活性化合物と100gのダイズレシチンと1400gのカカオバターとの混合物を溶融し、鋳型へ注入し、冷却する。各々の坐剤は、20mgの活性化合物を含有する。
例7:溶液
940mlの二回蒸留水中、1gの本発明の活性化合物、9.38gのNaH2PO4・2H2O、28.48gのNa2HPO4・12H2O、および0.1gの塩化ベンズアルコニウムの溶液を調製する。これを、pH6.8に調製し、1リットルにし、放射線により滅菌する。この溶液を、点眼剤の形態において用いることができる。
500mgの本発明の活性化合物を、99.5gのワセリンと、無菌条件下において混合する。
例9:錠剤
1kgの本発明の活性化合物、4kgの乳糖、1.2kgの馬鈴薯デンプン、0.2kgのタルク、および0.1kgのステアリン酸マグネシウムの混合物を、各々の錠剤が10mgの活性化合物を含むように、慣用的な用法において圧縮して錠剤を得る。
前の例と同様に、錠剤を打錠し、次いで、ショ糖、馬鈴薯デンプン、タルク、トラガカントおよび着色料のコーティングを用いて、通常の方法で被覆する。
例12:カプセル剤
2kgの本発明の活性化合物を、硬質ゼラチンのカプセル中に、各々のカプセルが20mgの活性化合物を含むように、通常の方法で分注する。
Claims (16)
- 式I:
R1は、H、A、Ar、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルオキシ、アリールオキシ、Hal、OR7、SR7、N(R7)2、NO2、CN、(CH2)mCOOR7、(CH2)mCON(R7)2、NR7COR7、NR7CON(R7)2、NR7SO2R7、COR7、COAr、SO2NH2、OSO3R7、SO2R7、SO3R7、SO2N(R7)2、OCOR7またはOCON(R7)2であり、
R2は、HまたはAであり、
R3、R4は、互いに独立して、H、Hal、C1〜C4アルキルもしくはC1〜C4アルキルオキシであり、または、R3、R4およびこれらが結合するCは、C3〜C9シクロアルキルもしくはC3〜C9シクロアルキルオキシを形成し、およびR3、R4またはシクロアルキル環もしくはシクロアルキルオキシ環は、随意にR5もしくはR6により一、二もしくは三置換されており、
Wは、Ar、ヘテロアリール、アリールオキシ、アルコキシまたはチオアリールであり、随意にR5もしくはR6により一、二もしくは三置換されているか、または、Wは、COOR5、COR5、CHOHR5、SO2R5、SO2NR5R6、CO2NR5R6およびCONR5R6からなる群から選択され、
R5、R6は、互いに独立して、H、A、Ar、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルオキシ、アリールオキシ、Hal、OR7、SR7、N(R7)2、NO2、CN、(CH2)mCOOR7、(CH2)mCON(R7)2、NR7COR7、NR7CON(R7)2、NR7SO2R7、COR7、COAr、SO2NH2、OSO3R7、SO2R7、SO3R7またはSO2N(R7)2であり、
R7は、Hまたはアルキルであり、ここで随意に1〜7個のH原子はHalにより置換されており、
nは、1または2であり、
mは、0、1、2、3、4または5である、
で表される化合物、またはその生理学的に受容可能な塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物もしくは立体異性体、またはそれらの全ての比率での混合物。 - Wが、CONR5R6、オキサジアゾリルまたはR5およびR6により置換されたフェノキシである、請求項1に記載の化合物、
またはその生理学的に受容可能な塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物もしくは立体異性体、またはそれらの全ての比率での混合物。 - R3、R4が、互いに独立して、Halもしくはメチルであるか、または、R3、R4およびこれらが結合するCが、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを形成する、請求項1に記載の化合物、
またはその生理学的に受容可能な塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物もしくは立体異性体、またはそれらの全ての比率での混合物。 - R1が、H、Hal、OR7、SR7、N(R7)2、CN、(CH2)mCOOR7、(CH2)mCON(R7)2、NR7COR7、NR7CON(R7)2、NR7SO2R7、COR7、SO2NH2、OSO3R7、SO2R7、SO3R7、SO2N(R7)2、OCOR7またはOCON(R7)2である、請求項1に記載の化合物、
またはその生理学的に受容可能な塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物もしくは立体異性体、またはそれらの全ての比率での混合物。 - R2がHまたはMeである、請求項1に記載の化合物、
またはその生理学的に受容可能な塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物もしくは立体異性体、またはそれらの全ての比率での混合物。 - R1が、H、Hal、OR7、SR7、N(R7)2、CN、(CH2)mCOOR7、(CH2)mCON(R7)2、NR7COR7、NR7CON(R7)2、NR7SO2R7、COR7、SO2NH2、OSO3R7、SO2R7、SO3R7、SO2N(R7)2、OCOR7またはOCON(R7)2であり、
R2が、HまたはMeであり、
R3、R4が、互いに独立して、Halもしくはメチルであるか、または、R3、R4およびこれらが結合するCが、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを形成し、
Wが、CONR5R6、オキサジアゾリルまたはR5およびR6により置換されたフェノキシである、
請求項1に記載の化合物、またはその生理学的に受容可能な塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物もしくは立体異性体、またはそれらの全ての比率での混合物。 - 以下からなる群より選択される化合物:
a)N−アダマンタン−2イル−2−[1−(イソブチルカルバモイル−メチル)−シクロペンチル−アセトアミド
b)4−(アダマンタン−2−イルカルバモイル)−3,3−ジメチル−酪酸
c)[1−(アダマンタン−2−イルカルバモイルメチル)−シクロペンチル]−酢酸
d)[1−(アダマンタン−2−イルカルバモイルメチル)−シクロヘキシル]−酢酸
e)2−[1−(アダマンタン−2−イルカルバモイルメチル)−シクロペンチル]−N−(4−フルオロ−フェニル)−アセトアミド
f)2−[1−(アダマンタン−2−イルカルバモイルメチル)−シクロペンチル]−N−ベンジル−N−メチル−アセトアミド
g)2−[1−(アダマンタン−2−イルカルバモイルメチル)−シクロペンチル]−N−(2−メトキシ−フェニル)−アセトアミド
h)2−[1−(アダマンタン−2−イルカルバモイルメチル)−シクロペンチル]−N−(4−メトキシ−フェニル)−アセトアミド
i)2−[1−(アダマンタン−2−イルカルバモイルメチル)−シクロペンチル]−N−(4−フルオロ−ベンジル)−アセトアミド
j)2−[1−(アダマンタン−2−イルカルバモイルメチル)−シクロペンチル]−N−ピリジン−2−イルメチル−アセトアミド
k)2−[1−(アダマンタン−2−イルカルバモイルメチル)−シクロペンチル]−N−チアゾール−2−イル−アセトアミド
l)2−[1−(アダマンタン−2−イルカルバモイルメチル)−シクロペンチル]−N−イソブチル−アセトアミド
m)2−[1−(アダマンタン−2−イルカルバモイルメチル)−シクロペンチル]−N−シクロプロピル−アセトアミド
n)N−アダマンタン−2−イル−2−[1−(2−オキソ−2−ピロリジン−1−イル−エチル)−シクロペンチル]−アセトアミド
o){1−[(5−ヒドロキシ−アダマンタン−2−イルカルバモイル)−メチル]−シクロヘキシル}−酢酸
p)3,3−ジメチル−ペンタン二酸アダマンタン−2−イルアミドシクロプロピルアミド
q)3,3−ジメチル−5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−5−オキソ−ペンタン酸アダマンタン−2−イルアミド
r)5−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−3,3−ジメチル−5−オキソ−ペンタン酸アダマンタン−2−イルアミド
s)3,3−ジメチル−ペンタン二酸アダマンタン−2−イルアミドピペリジン−1−イルアミド
t)N−アダマンタン−2−イル−2−{1−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−シクロヘキシル}−アセトアミド
u)N−アダマンタン−2−イル−2−{1−[2−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−シクロヘキシル}−アセトアミド
v)N−アダマンタン−2−イル−2−{1−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−シクロペンチル}−アセトアミド
w)N−アダマンタン−2−イル−2−{1−[2−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−シクロペンチル}−アセトアミド
x)N−アダマンタン−2−イル−2−[1−(ピペリジン−1−イルカルバモイルメチル)−シクロペンチル]−アセトアミド
y)2−(1−シクロプロピルカルバモイルメチル−シクロペンチル)−N−(5−ヒドロキシ−アダマンタン−2−イル)−アセトアミド
z)2−(1−シクロプロピルカルバモイルメチル−シクロペンチル)−N−(5−ヒドロキシ−アダマンタン−2−イル)−アセトアミド
aa)N−アダマンタン−2−イル−2−(1−シクロプロピルカルバモイルメチル−シクロヘキシル)−アセトアミド
bb)3,3−ジメチル−5−((S)−3−メチル−ピペリジン−1−イル)−5−オキソ−ペンタン酸アダマンタン−2−イルアミド
cc)3,3−ジメチル−5−((R)−3−メチル−ピペリジン−1−イル)−5−オキソ−ペンタン酸アダマンタン−2−イルアミド
dd)N−アダマンタン−2−イル−2−{1−[2−((S)−3−メチル−ピペリジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−シクロペンチル}−アセトアミド
ee)N−アダマンタン−2−イル−2−{1−[2−((R)−3−メチル−ピペリジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−シクロペンチル}−アセトアミド
ff)N−アダマンタン−2−イル−2−{1−[2−((S)−3−メチル−ピペリジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−シクロヘキシル}−アセトアミド
gg)N−アダマンタン−2−イル−2−{1−[2−((R)−3−メチル−ピペリジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−シクロヘキシル}−アセトアミド
hh)3,3−ジメチル−ペンタン二酸シクロプロピルアミド(5−ヒドロキシ−アダマンタン−2−イル)−アミド
ii)N−アダマンタン−2−イル−4−(4−クロロ−2−メトキシ−フェノキシ)−3,3−ジメチル−ブチルアミド
jj)N−アダマンタン−2−イル−4−(2−クロロ−フェノキシ)−3,3−ジメチル−ブチルアミド
kk)N−アダマンタン−2−イル−4−(2,4−ジクロロ−フェノキシ)−3,3−ジメチル−ブチルアミド
ll)N−アダマンタン−2−イル−4−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−3,3−ジメチル−ブチルアミド
mm)N−アダマンタン−2−イル−4−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−3,3−ジメチル−ブチルアミド
nn)N−アダマンタン−2−イル−3,3−ジメチル−4−(3−ピリジン−2−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ブチルアミド
oo)N−アダマンタン−2−イル−3,3−ジメチル−4−(3−m−トリル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ブチルアミド
pp)N−アダマンタン−2−イル−3,3−ジメチル−4−(3−p−トリル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ブチルアミド
qq)N−アダマンタン−2−イル−4−[3−(4−メトキシ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−3,3−ジメチル−ブチルアミド
rr)N−アダマンタン−2−イル−4−[3−(4−クロロ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル]−3,3−ジメチル−ブチルアミド
ss)N−アダマンタン−2−イル−2−[1−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)−シクロペンチル]−アセトアミド
tt)N−アダマンタン−2−イル−2−[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)−シクロペンチル]−アセトアミド
uu)N−アダマンタン−2−イル−2−[1−(3−ピリジン−2−イル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)−シクロペンチル]−アセトアミド
vv)N−アダマンタン−2−イル−2−[1−(3−m−トリル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)−シクロペンチル]−アセトアミド
ww)N−アダマンタン−2−イル−2−[1−(3−p−トリル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)−シクロペンチル]−アセトアミド
xx)N−アダマンタン−2−イル−2−{1−[3−(4−メトキシ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル]−シクロペンチル}−アセトアミド
またはその生理学的に受容可能な塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物もしくは立体異性体、またはそれらの全ての比率での混合物。 - 請求項1〜7のいずれかに記載の化合物の製造方法であって、
a)式IIで表されるアミン(式中、R1およびR2は上に定義のとおりである)を、式IIIで表される無水物(式中、R3およびR4は上に定義のとおりである)と反応させて、式IVで表されるカルボン酸誘導体(式中、R1、R2、R3およびR4は上に定義のとおりである)を得、前記カルボン酸誘導体を、標準のカルボジイミドにより、続いて式Vで表わされるアミン(式中、R5およびR6は上に定義のとおりである)を用いた処理により活性化させること、
e)式Iで表される化合物を、酸または塩基を用いて単離および/または処理して、その塩を得ること、
を特徴とする、前記方法。 - 11β−HSD1阻害剤としての、請求項1〜7のいずれかに記載の化合物の使用。
- 医薬の製造のための、請求項1〜7のいずれかに記載の化合物の使用。
- 高コルチゾルレベルによって引き起こされるか、媒介されるかおよび/または進行する疾患の、処置および/または予防のための医薬の製造のための、請求項1〜7のいずれかに記載の化合物の使用。
- メタボリック症候群、糖尿病、特にインスリン非依存性糖尿病、糖尿病前症、インスリン抵抗性、耐糖能の低下、高血糖、肥満および体重に関連する障害、脂質障害、例えば脂質異常症、高脂血症、高中性脂肪血症、高コレステロール血症、低HDLレベルまたは高LDLレベル、緑内障、骨粗鬆症、糖質コルチコイド媒介性の神経機能に対する作用、例えば、認知障害、不安症または鬱病、神経変性疾患、免疫障害、例えば、結核、ハンセン病または乾癬、高血圧、アテローム性動脈硬化症およびその続発症、血管再狭窄、心血管疾患、膵炎、網膜症、神経障害および腎障害からなる群より選択される1または2以上の疾患または状態の、処置および/または予防のための医薬の製造のための、請求項1〜7のいずれかに記載の化合物の使用。
- 治療有効量の請求項1〜7のいずれかに記載の1または2以上の化合物を含むことを特徴とする、医薬組成物。
- 生理学的に受容可能な賦形剤、助剤、アジュバント、希釈剤、キャリア、および請求項1〜7のいずれかに記載の化合物以外の医薬活性剤からなる群より選択される1または2以上のさらなる化合物を含むことを特徴とする、請求項13に記載の医薬組成物。
- 以下の別々のパケットからなるセット(キット):
a)請求項1〜7のいずれかに記載の1または2以上の化合物の治療有効量、および
b)請求項1〜7のいずれかに記載の化合物以外の1または2以上のさらなる医薬活性剤の治療有効量。 - 請求項1〜7のいずれかに記載の1または2以上の化合物、ならびに、固体、液体または半液体の賦形剤、助剤、アジュバント、希釈剤、キャリア、および請求項1〜7のいずれかに記載の化合物以外の医薬活性剤からなる群より選択される1または2以上の化合物が、好適な投与形態に変換されることを特徴とする、医薬組成物の製造方法。
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