KR101586045B1 - 신규 페닐티아졸 기반 히드록삼산 및 이를 유효성분으로 포함하는 항암용 조성물 - Google Patents

신규 페닐티아졸 기반 히드록삼산 및 이를 유효성분으로 포함하는 항암용 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신규의 페닐티아졸 기반 히드록삼산 화합물 및 이를 유효성분으로 포함하는 항암용 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 히드록삼산 화합물은 히스톤 탈아세틸화 효소(histone deacetylase, HDAC)의 억제 활성을 가지며, 다양한 암세포에서 세포독성을 나타내어 항암 효능을 발휘하므로, 강력한 항암제의 활성성분으로 개발될 수 있다.

Description

신규 페닐티아졸 기반 히드록삼산 및 이를 유효성분으로 포함하는 항암용 조성물{Novel Phenylthiazole-Based Hydroxamic Acids and Anti-Cancer Composition Comprising the Same As Active Ingredient}
본 발명은 신규 페닐티아졸 기반 히드록삼산 및 이를 유효성분으로 포함하는 항암용 조성물에 관한 것이다.
히스톤 탈아세틸화효소(histone deacetylases, HDACs)는 아세틸화 또는 탈아세틸화가 염색체 구조를 열고 유전자를 전사 가능한 상태로 만드는 것과 관련되어 있기 때문에 유전자 전사에 있어서 매우 중요한 역할을 한다[1]. 인간에서는 18개의 HDAC 효소들이 확인되었고, 이들은 효모 HDAC와의 상동성에 기초하여 4가지의 클래스로 나뉜다. 클래스 Ⅰ은 HDAC 1, 2, 3, 및 8을 포함하고, 클래스 Ⅱ는 HDAC 4, 5, 6, 7, 9 및 10을 포함한다. Sirtuin으로 알려진 클래스 Ⅲ HDACs은 NAD+-의존성 효소인 Sirt1-7을 포함한다. 클래스 Ⅳ는 오직 하나의 효소 HDAC11을 포함하는데, 이 효소는 클래스 I 및 클래스 Ⅱ HDACs 모두의 특성을 나타낸다[1]. 이들 효소가 염색체 구조 및 유전자 발현을 조절할 뿐만 아니라 악성 종양을 생성하는 세포 주기 진행 및 발암 과정도 조절한다는 사실을 증명하는 여러 증거들이 밝혀지고 있다[2, 3].
이들 HDACs가 세포 분화, 아폽토시스 및 세포주기정지가 유도된다는 것이 알려져 있다. 따라서 HDAC 억제제가 현재 항암제로서 주목받고 있다[3-6]. 세포증식성 질환의 치료에 대해 치료적 가능성에 기반하여 다양한 종류의 신규 HDAC 억제제들 예컨대, trichostatin A, SAHA (Vorinostat), MS-27-275 (Entinostat), LBH-589 (Panobinostat), PXD-101, 및 oxamflatin 등이 개발되었다[7-12](도 1 참조). 이들 중에서 SAHA는 몇가지 타입의 림프종 치료제로서 2006년에 허가되었다. 따라서, HDACs는 항암 약물 발견을 위한 매력적인 타겟이 되고 있다[4-6]. 의약 화학자들이 다양한 HDAC 억제제를 개발하기 위해 연구한 결과, trichostatin A, SAHA (Vorinostat), MS-27-275 (Entinostat), LBH-589 (Panobinostat), PXD-101, 및 oxamflatin과 같은 화합물을 개발하였다[7-9]. 이들 중에서 SAHA는 피부 T-세포 림프종을 포함하여 몇가지 타입의 림프종을 치료하기 위한 약제로 2006년에 FDA에 의해 허가되었다. 지금까지, 적어도 12개의 다른 HDAC 억제자들이 폐암, 유방암, 췌장암, 신장암, 방광암, 흑색종, 교모세포종, 백혈병, 림프종 및 다발성 골수종과 같은 혈액 종양 및 고형 종양 환자를 대상으로 제1치료제 또는 다른 화학요법제 또는 방사선 치료제와 조합한 병용제로서 임상 시험 중에 있다.
HDAC 억제제의 대부분의 공통의 약물특이분자단(pharmacophore)은 다음 3가지의 구분되는 도메인으로 구성된다: 효소의 활성결합자리의 바닥에서 Zn2+ 이온과 상호작용하는 금속 결합 헤드 그룹(ZBG); 좁은 소수성 튜브 채널을 차지하는 긴 지방족 링커; 및 표면 인지 그룹(SRG, 캡 그룹)(도 2) [9]. 표면 인지 도메인은 효소의 활성 포켓의 입구에서 아미노산 사슬을 인지하고 결합하는데 있어서 필수적이다. 이러한 약물특이분자단에 기초하여 다수의 표면 인지 그룹이 연구되었다.
본 명세서 전체에 걸쳐 다수의 논문 및 특허문헌이 참조되고 그 인용이 표시되어 있다. 인용된 논문 및 특허문헌의 개시 내용은 그 전체로서 본 명세서에 참조로 삽입되어 본 발명이 속하는 기술 분야의 수준 및 본 발명의 내용이 보다 명확하게 설명된다.
대한민국 공개특허 제2009-0094383호 대한민국 등록특허 제10-1261305호 대한민국 공개특허 제2007-0043978호
1. De Ruijter AJM, Gennip AHV, Caron HN, Kemp S, Kuilenburg ABPV. Histone deacetylases (HDACs): characterization of the classical HDAC family. Biochem J 2003; 370: 737-739. 2. Johnstone RW. Histone-deacetylase inhibitors: Novel drugs for the treatment of cancer. Nature Rev Drug Disc 2002; 1: 287-299. 3. Marks PA, Rifkind RA, Richon VM, Breslow R, Miller T, Kelly WK. Histone deacetylases and cancer: Causes and Therapies. Nature Rev Cancer 2001; 1: 194-202. 4. Witt O, Deubzer HE, Milde T, Oehme I. HDAC family: What are the cancer relevant targets? Cancer Lett 2009; 277: 8-21. 5. Dokmanovic M, Marks PA. Histone deacetylase inhibitors: discovery and development as anticancer agents. Expert Opin Investi. Drug 2005; 14: 1497-1511. 6. Glaser, K.B. HDAC inhibitors: clinical update and mechanism-based potential. Biochem Pharmacol 2007; 74: 659-871. 7. Dallavalle S, Cincinelli R, Nannei R, Merlini L, Morini G, Penco S, Pisano C, Vesci L, Barbarino M, Zuco V, De Cesare M, Zunino F. Design, synthesis, and evaluation of biphenyl-4-yl-acrylohydroxamic acid derivatives as histone deacetylase (HDAC) inhibitors. Eur J Med. Chem 2009; 44: 1900-1912. 8. Bracker TU, Sommer A, Fichtner I, Faus H, Haendler B, Hess-Stumpp H. Efficacy of MS-275, a selective inhibitor of class I histone deacetylases, in human colon cancer models. Int J Oncol 2009; 35: 909-920. 9. Finnin MS, Donigian JR, Cohen A, Richon VM, Rifkind RA, Marks PA, Breslow R, Pavietich NP. Structures of a histone deacetylase homologue bound to the TSA and SAHA inhibitors. Nature 1999; 401: 188-193. 10. Oanh DTK, Hai HV, Hue VTM, Park SH, Kim HJ, Han BW, Kim HS, Hong JT, Han SB, Nam NH. Benzothiazole-containing hydroxamic acids as histone deacetylase inhibitors and antitumor agents. Bioorg Med Chem Lett 2001; 21: 7509-7512. 11. Skehan P, Storeng R, Scudiero D, Monk A, MacMahon J, Vistica D, Warren JT, Bokesch H, Kenney S, Boyd MR. New colorimetric cytotoxicity assay for anticancer drug screening. J. Natl Cancer Inst 1990; 82: 1107-1112. 12. Nam NH, Kim Y, You YJ, Hong DH, Kim HM, Ahn BZ. New Contituents from Crinumlatifolium with Inhibitory Activity against Tube-like Formation of Human Umbilical Endothelial Cells. Nat Prod Res 2004; 18: 485-491. 13. Wu L, Smythe AM, Stinson SF, Mullendore LA, Monks A, Scudiero DA, Paull KD, Koutsoukos AD, Rubinstein LV, Boyd MR, Shoemaker RH. Multidrug-resistant phenotype of diseaseoriented panels of human tumor cell lines used for anticancer drug screening. Cancer Res 1992; 52: 3029-3034. 14. Trott O, Olson AJ. AutoDock Vina: improving the speed and accuracy of docking with a new scoring function, efficient optimization, and multithreading. J Comput Chem 2010; 31: 455-461. 15. Somoza JR, Skene RJ, Katz BA, Mol C, Ho JD, Jennings AJ, Luong C, Arvai A, Buggy JJ, Chi E, Tang J, Sang BC, Verner E, Wynands R, Leahy EM, Dougan DR, Snell S, Navre M, Knuth MW, Swanson RV, McRee DE, Tari LW. Structural snapshots of human HDAC8 provide insights into the class I histone deacetylases. Structure 2004; 12: 1325-1334. 16. Schuttelkopf AW, van Aalten DM. PRODRG: a tool for high-throughput crystallography of protein-ligand complexes. Acta crystallographica. Section D, Biological crystallography 2004; 60: 1355-1363. 17. Guan P, Sun F, Hou X, Wang F, Yi F, Xu W, Fang H. Design, synthesis and preliminary bioactivity studies of 1,3,4-thiadiazole hydroxamic acid derivatives as novel histone deacetylase inhibitors. Bioorg Med Chem. 2012; 20: 3865-3872. 18. Holm L, Rosenstrom P. Dali server: conservation mapping in 3D. Nucleic Acids Res 2010; 38: W545-549.
본 발명자들은 히스톤 탈아세틸화 효소(histone deacetylase, HDAC)에 대한 강력한 억제효과를 갖는 신규의 히드록삼산을 개발하기 위해 연구 노력하였다. 그 결과, 페닐티아졸 기반의 새로운 히드록삼산을 합성하는데 성공하였고, 합성한 히드록삼산 화합물들이 히스톤 탈아세틸화 효소의 활성을 억제하며 다양한 종류의 암세포주에 대해 항암 활성을 가진다는 것을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 신규의 페닐티아졸 기반 히드록삼산을 제공하는데 있다.
본 발명의 다른 목적은 상기 신규의 페닐티아졸 기반 히드록삼산을 유효성분으로 포함하는 항암용 조성물을 제공하는데 있다.
본 발명의 목적 및 장점은 하기의 발명의 상세한 설명, 청구의 범위 및 도면에 의해 보다 명확하게 된다.
본 발명의 일 양태에 따르면, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 페닐티아졸 기반 히드록삼산 화합물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112013069303830-pat00001
상기 화학식 1에서 R은 수소, 1개 또는 2개의 할로겐, C1-C5 알킬, 1개 내지 3개의 C1-C5 알콕시, 1개 또는 2개의 C1-C5 알킬로 치환된 아미노, C2-C5 알킬에테르, 또는 니트로이다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 상기 할로겐은 플루오르(F), 염소(Cl), 또는 브롬(Br)이다.
본 발명의 다른 바람직한 구현예에 따르면, 상기 화학식 1로 표시되는 페닐티아졸 기반 히드록삼산 화합물은 다음의 화합물 중 어느 하나이다:
N1-히드록시-N8-(5-페닐-1,3,4-티아다이아졸-2-일)옥탄다이아미드;
N1-히드록시-N8-(5-(2-클로로페닐)-1,3,4-티아다이아졸-2-일)옥탄다이아미드;
N1-히드록시-N8-(5-(3-클로로페닐)-1,3,4-티아다이아졸-2-일)옥탄다이아미드;
N1-히드록시-N8-(5-(4-클로로페닐)-1,3,4-티아다이아졸-2-일)옥탄다이아미드;
N1-히드록시-N8-(5-(4-플루오로페닐)-1,3,4-티아다이아졸-2-일)옥탄다이아미드;
N1-히드록시-N8-(5-(4-브로모페닐)-1,3,4-티아다이아졸-2-일)옥탄다이아미드;
N1-히드록시-N8-(5-(4-메틸페닐)-1,3,4-티아다이아졸-2-일)옥탄다이아미드;
N1-히드록시-N8-(5-(4-메톡시페닐)-1,3,4-티아다이아졸-2-일)옥탄다이아미드;
N1-히드록시-N8-(5-(4-다이메틸아미노)페닐)-1,3,4-티아다이아졸-2-일)옥탄다이아미드;
N1-히드록시-N8-(5-(2-니트로페닐)-1,3,4-티아다이아졸-2-일)옥탄다이아미드;
N1-히드록시-N8-(5-(4-니트로페닐)-1,3,4-티아다이아졸-2-일)옥탄다이아미드;
N1-히드록시-N8-(5-(2,6-다이클로로페닐)-1,3,4-티아다이아졸-2-일)옥탄다이아미드;
N1-히드록시-N8-(5-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-일)옥탄다이아미드;
N1-히드록시-N8-(5-(2,3,4-트리메톡시페닐)-1,3,4-티아다이아졸-2-일)옥탄다이아미드; 및
N1-히드록시-N8-(5-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1,3,4-티아다이아졸-2-일)옥탄다이아미드.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 본 발명은 상기 설명된 화학식 1로 표시되는 페닐티아졸 기반 히드록삼산 화합물을 유효성분으로 포함하는 항암용 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 화합물은 히스톤 탈아세틸화 효소(histone deacetylase)의 억제를 통해 히스톤의 아세틸화를 촉진하는 효능을 갖는다. 즉, 본 발명의 페닐티아졸 기반 히드록삼산 화합물은 히스톤 탈아세틸화 효소의 활성을 억제하며, 이로 인해 세포내 히스톤을 고아세틸화 상태로 유도한다.
본 발명의 화합물은 하기 구체적인 일 실시예에서 입증되는 바와 같이, 다양한 암세포주에 대해 세포독성 효과를 나타내어 항암 효능을 발휘한다.
본 발명의 약제학적 조성물에 의한 치료 대상 질병인“암(cancer)”은 세포가 정상적인 성장 한계를 무시하고 분열 및 성장하는 공격적(aggressive) 특성, 주위 조직에 침투하는 침윤적(invasive) 특성, 및 체내의 다른 부위로 퍼지는 전이적(metastatic) 특성을 갖는 세포에 의한 질병을 총칭하는 의미이다.
본 발명의 바람직한 구현예에 의하면, 상기 치료 대상 암은 유방암, 폐암, 위암, 간암, 혈액암, 뼈암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 피부 또는 안구 흑색종, 자궁육종, 난소암, 직장암, 항문암, 대장암, 난관암, 자궁내막암, 자궁경부암, 소장암, 내분비암, 갑상선암, 부갑상선암, 신장암, 연조직종양, 요도암, 전립선암, 기관지암, 또는 골수암이다. 보다 바람직하게는 대장암, 유방암, 전립선암, 췌장암, 또는 폐암이다.
본 발명의 항암용 약제학적 조성물은 (i) 상기 설명된 화학식 1로 표시되는 페닐티아졸 기반 히드록삼산 화합물의 약제학적 유효량; 및 (ii) 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물의 형태로 제공될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물에 포함되는 약제학적으로 허용되는 담체는 제제시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 약제학적 조성물은 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다. 적합한 약제학적으로 허용되는 담체 및 제제는 Remington's Pharmaceutical Sciences (19th ed., 1995)에 상세히 기재되어 있다.
본 발명의 약제학적 조성물의 적합한 투여량은 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 따라 다양한 방법으로 처방될 수 있다. 한편, 본 발명의 약제학적 조성물의 투여량은 바람직하게는 1일 당 0.001-1000 mg/kg(체중)이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 경구 또는 비경구로 투여할 수 있고, 비경구로 투여되는 경우, 정맥내 주입, 피하 주입, 근육 주입, 복강 주입, 경피 투여 등으로 투여할 수 있다.
본 발명의 조성물에 포함되는 유효성분의 농도는 치료 목적, 환자의 상태, 필요 기간, 질환의 위중도 등을 고려하여 결정하며 특정 범위의 농도로 한정되지 않는다.
본 발명의 약제학적 조성물은 당해 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있는 방법에 따라, 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 이용하여 제제화 함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기내에 내입시켜 제조될 수 있다. 이때 제형은 오일 또는 수성 매질중의 용액, 현탁액 또는 유화액 형태이거나 엑스제, 분말제, 과립제, 정제 또는 캅셀제 형태일 수도 있으며, 분산제 또는 안정화제를 추가적으로 포함할 수 있다.
본 발명은 신규의 페닐티아졸 기반 히드록삼산 화합물 및 이를 유효성분으로 포함하는 항암용 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 히드록삼산 화합물은 히스톤 탈아세틸화 효소(histone deacetylase, HDAC)의 억제 활성을 가지며, 다양한 암세포에서 세포독성을 나타내어 항암 효능을 발휘하므로, 강력한 항암제의 활성성분으로 개발될 수 있다.
도 1은 지금까지 알려진 히스톤 탈아세틸화 효소(HDAC) 억제제들(HDACI)의 화학구조를 보여준다.
도 2는 HDAC 억제제(HDACI)의 약물특이분자단(pharmacophore) 모티프를 보여준다(패널 A). 또한, HDAC 억제제로서 벤조티아졸/5-치환 페틸-1,3,4-티아다이아졸-기반 히드록삼산의 구조를 보여준다(패널 B 및 패널 C).
도 3은 SW620 세포에서 히스톤 아세틸화에 대한 본 발명의 합성 화합물들의 영향을 확인한 결과이다. 세포를 화합물 10μM의 농도로 24시간 동안 처리하였다. 총 세포 용해물에서 아세틸화된 히스톤-H3 및 히스톤-H4의 수준을 웨스턴 블롯 분석으로 측정하였다.
도 4는 HDAC8에 대해, SAHA의 실제 결합 포즈 및 화합물 5b(A) 및 화합물 5c(B)의 시뮬레이션된 도킹 포즈의 입체 구조를 보여준다. SAHA는 탄소, 질소 및 산소 원자를 노란색, 파란색 및 빨간색으로 각각 표시하여 스틱 모델로 표시하였다. 화합물 5b 및 화합물 5c는 탄소 원자를 각각 자홍색 및 회색으로 표시하여 스틱 모델로 나타내었다. 화합물 5b 및 화합물 5c의 질소 및 산소 원자들은 파란색 및 빨간색으로 표시하였다. HDAC8의 상호작용 부분은 탄소, 질소 및 산소를 각각 녹색, 파란색 및 빨간색으로 나타낸 스틱 모델로 보여주었다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.
실시예
I. 실험방법 및 재료
모든 생성물들은 균일하게 얻었으며, Whatman® 250 Jm Silica Gel GF Uniplates상에서 박막 크로마토그래피(thin-layer chromatography, TLC)를 행하고 λ254 nm 에서의 UV광 하에서 시각화하여 확인하였다. 끓는점은 Gallenkamp Melting Point apparatus를 사용하여 측정하였다. 핵자기공명스펙트럼(1H NMR)은 다르게 지정하지 않으면 테트라메틸실란을 내부표준물질로 사용하고 디메틸설폭사이드-d6(DMSO-d6)를 용매로 사용하여 Bruker DPX 500 MHz FT NMR spectrometer상에서 측정한 결과이다. 화학적 이동(chemical shift)은 내부표준물질인 테트라메틸실란으로부터의 다운필드로 ppm(parts per million)으로 기록하였다. 분할패턴(splitting pattern)은 다음과 같이 지정하였다: s, singlet; d, doublet; t, triplet; q, quartet; m, multiplet. 전자이온화(electron ionization, EI), 전기분무이온화(electrospray ionization, ESI) 및 고해상도 질량스펙트럼은 각각 PE Biosystems API 2000 및 Marinerㄾ mass spectrometers를 사용하여 측정하였다. 시약 및 용매는 Aldrich 또는 Fluka Chemical Corp. (Milwaukee, WI, USA)으로부터 구입하여 추가 정제과정 없이 직접 사용하였다. 세포배양용 배지, 혈청 및 다른 시약들은 GIBCO Co. Ltd으로부터 구입하였다.
N1-히드록시-N8-(5-치환된 페닐-1,3,4-티아다이졸-2-일)옥탄다이아미드 시리즈 화합물(화합물 5a - 화합물 5o)는 하기 반응식 1에 도시된 합성과정에 따라 합성하였 다.
[반응식 1]
Figure 112013069303830-pat00002
제조예 1. 화합물 5a: N 1 -히드록시-N 8 -(5-페닐-1,3,4-티아다이아졸-2-일)옥탄다이아미드의 합성
1. 화합물 2a: 2-페닐리덴 히드라진 카르보티오아미드의 합성
화합물 5a의 합성은 출발물질로서 벤즈알데히드(1a)를 사용하였다. 아세트산 2 방울을 에탄올(15 mL)내에서 화합물 1a (0.2 mL, 2 mmoL) 및 티오세미카르바아지드(0.218 g, 2.4 mmoL)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 약 4시간 동안 환류시켰다. 완료되었을때 반응혼합물을 상온으로 냉각시켰다. 물(15 mL)을 가하여 침전을 유도하였다. 침전물을 여과하고 물로 2회 세정한 후에 60℃에서 건조시켜 백색-노란색의 고체의 화합물 2a를 수득하였다. mp: 165-163℃; Rf = 0.54 (DCM/MeOH = 9/1).
2. 화합물 3a: 5-페닐-1,3,4-티아다이아졸-2-아민의 합성
화합물 3a는 Fe3+ 시약을 사용하여 화합물 2a로부터 수득하였다. 다음과 같이 합성하였다. 에탄올내의 FeCl3.12H2O 현탁액에 에탄올내의 화합물 2a 용액을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 15분간 환류하고, 상온으로 냉각시킨 후 물(15mL)을 첨가하여 희석하고, NaOH 10% 용액으로 알칼리화한 후, 메틸렌클로라이드(40 ml)로 추출하였다. 추출물을 모은 후에 메틸렌클로라이드를 감압하에서 증발시켰다. 잔여물을 에탄올로부터 재결정화시켜 노란색 고체의 화합물 3a를 수득하였다. 수율: 72.5%; mp: 225.0-227.0℃; Rf = 0.66 (DCM/MeOH = 9/1). IR (KBr, cm-1): 3277 (NH2), 1514, 1468 (C=C).
3. 화합물 4a: 메틸 8-옥소-8-[(5-페닐-1,3,4-티아다이아졸-2-일)아미노]옥타노에이트의 합성
화합물 4a는 다음과 같이 수득하였다. CDI (162 mg, 1 mmol)를 DCM에 용해시키고, 수베린산 모노에틸 에테르(1.9 ml, 1 mmol)를 가하였다. 혼합물을 10분간 교반하고, DMF(2 ml)내의 화합물 3a (180 mg) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 24시간 동안 교반하였다. DCM을 감압하에서 증발시키고, 혼합물을 20 ml의 냉각수에 부었다. 나타난 침전물을 여과하고 세정한 후에 70℃에서 건조시켜 백-분홍색의 고체로서 화합물 4a를 수득하였다. 수율: 58.5%; mp: 162.0-164.0℃; Rf = 0.80 (DCM/MeOH = 9/1). IR (KBr, cm-1): 3162 (NH), 2853 (CH2), 1737 (C=O), 1562, 1436 (C=C); CI-MS (m/z): 347.0 [M+].
4. 화합물 5a: N 1 -히드록시-N 8 -(5-페닐-1,3,4-티아다이아졸-2-일)옥탄다이아마이드의 합성
화합물 5a는 화합물 4a로부터 수득하였다. 화합물 5a는 다음과 같이 합성하였다. MeOH(5 ml) 및 DMF(3 ml)의 혼합물내의 화합물 4a(173 mg, 0.5 mmol)의 용액에 NH2OH.HCl(490 mg, 7 mmol)을 첨가하였다. 초음파를 사용하여 혼합물을 용해시켰다. 혼합물을 소금과 잘게 부순 얼음내에서 냉각시키고 H2O(1 ml)내의 NaOH(17 mmol)를 첨가하였다. 반응혼합물을 0℃에서 1시간 30분간 교반하고, 30 ml의 냉각수에 천천히 부은 후에, HCl 5％을 사용하여 산성화시켜 pH 5로 맞추었다. 나타난 침전물을 여과하고 세정하였다. 에탄올로부터 재결정화하여 백색의 결정을 수득하였다. 생성물을 40℃에서 20분간 진공 오븐에서 건조시켰다. 수율: 52.0％; mp: 202.5-204.0℃; Rf = 0.62 (DCM/MeOH= 9/1). IR (KBr, cm-1): 3251 (OH, acid), 3050 (NH), 2927, 2865 (CH, CH2), 1650, 1629 (C=O), 1558 (C=C). CI-MS (m/z): 347.1 [M-H]+. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 1.25-1.26 (4H, m, CH2), 1.46-1.49 (2H, m, CH2), 1.56-1.59 (2H, m, CH2), 1.91-1.94 (2H, m, CH2), 2.39-2.42 (2H, m, CH2), 7.51-7.52 (3H, m), 7.92-7.93 (2H, m), 8.65 (1H, s, OH), 10.36 (1H, s, NH), 12.61 (1H, s, NH). 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 171.6 (C-5"), 169.2 (C-8), 161.7 (C-1), 158.4 (C-2'), 130.5 (C-1"), 130.3 (C-2",C-6"), 129.4 (C-3", C-5"), 126.9 (C-4"), 32.3 (C-7), 34.8 (C-2), 28.3 (C-3, C-6), 25.0, 24.5 (C-4, C-5). Anal. Calcd. For C16H20N4O3S (348.13): C, 55.16; H, 5.79; N, 16.08. Found: C, 55.21; H, 5.75; N, 16.14.
화합물 5b 내지 화합물 5o는 상기 화합물 5a에서 설명된 과정과 유사한 방식으로 각각 중간체인 화합물 2b 내지 화합물 2o, 화합물 3b 내지 화합물 3o 및 화합물 4b 내지 화합물 4o를 거쳐 합성하였다. 하기에서 최종 화합물인 화합물 5b 내지 화합물 5o에 대한 데이터를 기재한다.
제조예 2. 화합물 5b: N 1 -히드록시-N 8 -(5-(2-클로로페닐)-1,3,4-티아다이아졸-2-일)옥탄다이아미드의 합성
백색결정; 수율: 62.1%; mp: 163.5-165.0℃; Rf = 0.52 (DCM/MeOH = 9/1). IR (KBr, cm-1): 3288 (OH, acid), 3030 (NH), 2927 (CH, CH2), 2857 (CH, CH2), 1650, 1630 (C=O), 1584 (C=C). CI-MS (m/z): 381.5 [M-H]+. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 1.25-1.30 (4H, m, CH2), 1.46-1.51 (2H, m, CH2), 1.58-1.62 (2H, m, CH2), 1.92-1.95 (2H, m, CH2), 2.18-2.21 (2H, m, CH2), 7.50-7.58 (2H, m), 7.68 (1H, d, J = 7.75 Hz), 8.09 (1H, d, J = 7.50 Hz), 8.68 (1H, s, OH), 10.34 (1H, s, NH), 12.67 (1H, s, NH). 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 171.7 (C-5"), 169.1 (C-8), 159.9 (C-1), 157.6 (C-2'), 131.7 (C-1"), 131,0 (C-2"), 130.8 (C-4"), 130.5 (C-6"), 128.9 (C-3"), 127.8 (C-5"), 34.7 (C-7), 33.6 (C-2), 28.2 (C-3, C-6), 24.9, 24.3 (C-4, C-5). Anal. Calcd. For C16H19ClN4O3S (382.87): C, 50.19; H, 5.00; N, 14.63. Found: C, 50.15; H, 5.11; N, 14.45.
제조예 3. 화합물 5c: N 1 -히드록시-N 8 -(5-(3-클로로페닐)-1,3,4-티아다이아졸-2-일)옥탄다이아미드의 합성
백색 결정; 수율: 62.1%; mp: 163.5-165.0℃; Rf = 0.52 (DCM/MeOH = 9/1). IR (KBr, cm-1): 3430 (OH), 3040 (NH), 2927, 2862 (CH, CH2), 1645, 1635 (C=O), 1567 (C=C). CI-MS (m/z): 381.6 [M-H]+, 340.5 [M-C3H5]+. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 1.23-1.26 (6H, m, CH2); 1.48-1.51 (2H, m, CH2); 1.57-1.60 (2H, m, CH2); 1.92-1.95 (2H, m, CH2); 7.55-7.57 (2H, m); 7.88 (1H, d, J = 6.0 Hz); 7.97 (1H, s); 8.68 (1H, s, OH); 10.36 (1H, s, NH); 12.69 (1H, s, NH). 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 171.7 (C-5'), 169.2 (C-8), 160.2 (C-1), 158.8 (C-2'), 134.0 (C-1"), 132.2 (C-3"), 131.3 (C-2"), 130.3 (C-6"), 126.1 (C-5"), 125.8 (C-4"), 34.9 (C-7), 32.2 (C-2), 28.2 (C-3, C-6), 25.0, 24.5 (C-4, C-5). Anal. Calcd. For C16H19ClN4O3S (382.87): C, 50.19; H, 5.00; N, 14.63. Found: C, 50.21; H, 5.04; N, 14.59.
제조예 4. 화합물 5d: N 1 -히드록시-N 8 -(5-(4-클로로페닐)-1,3,4-티아다이아졸-2-일)옥탄다이아미드의 합성
백색분말; 수율: 58.4%; mp: 231.5-233.0℃; Rf = 0.53 (DCM/MeOH = 9/1). IR (KBr, cm-1): 3340 (OH acid, 3171 (NH), 2936, 2853 (CH, CH2), 1630, 1620 (C=O), 1581 (C=C). CI-MS (m/z): 381.2 [M-H]+, 340.1 [M+-C3H5]. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 1.26-1.27 (6H, m, CH2); 1.45-1.50 (2H, m, CH2); 1.57-1.61 (2H, m, CH2); 1.92-1.95 (2H, m, CH2); 7.58 (2H, d, J = 8.0 Hz); 7.94 (2H, d, J = 8.0 Hz); 8.69 (1H, s, OH); 10.36 (1H, s, NH); 12.66 (1H, s, NH). 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 171.7 (C-5'), 169.2 (C-8), 160.6 (C-1), 158.6 (C-2'), 135.1 (C-4"), 129.4 (C-1"), 129.1 (C-3", C-5"), 128.6 (C-2", C-6"), 34.9 (C-7), 33.2 (C-2), 28.3 (C-3, C-6), 25.0, 24.4 (C-4, C-5). Anal. Calcd. For C16H19ClN4O3S (382.87): C, 50.19; H, 5.00; N, 14.63. Found: C, 50.25; H, 5.10; N, 14.48.
제조예 5. 화합물 5e: N 1 -히드록시-N 8 -(5-(4-플루오로페닐)-1,3,4-티아다이아졸-2-일)옥탄다이아미드의 합성
백색결정; 수율: 60.0%; mp: 212.0-213.0℃; Rf = 0.55 (DCM/MeOH = 9/1). IR (KBr, cm-1): 3400 (OH), 3239, 3054 (NH), 2939, 2853 (CH2), 1687, 1628 (C=O), 1597, 1557, 1515 (C=C). CI-MS (m/z): 756.0 [2M+Na]+, 363.8 [M-2H]+.1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 1.25-1.26 (4H, m, CH2), 1.46-1.50 (2H, m, CH2), 1.56-1.60 (2H, m, CH2), 1.93-1.96 (2H, m, CH2), 2.47-2.50 (2H, m, CH2), 7.34 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.97 (2H, d, J = 8.0 Hz), 10.42 (1H, s, NH), 12.63 (1H, s, NH). 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 171.6 (C-5'), 169.2 (C-8), 162.3 (C-1), 160.6 (C-4"), 158.3 (C-2'), 129.2 (C-3", C-5"), 126.2 (C-1"), 116.4 (C-2", C-6"), 34.8 (C-7), 33.6 (C-2), 28.3 (C-3, C-6), 24.3 (C-4, C-5, overlap). Anal. Calcd. For C16H19FN4O3S (366.41): C, 52.45; H, 5.23; N, 15.29. Found: C, 52.50; H, 5.27; N, 15.32.
제조예 6. 화합물 5f: N 1 -히드록시-N 8 -(5-(4-브로모페닐)-1,3,4-티아다이아졸-2-일)옥탄다이아미드의 합성
백색 분말; 수율: 60.5%; mp: 202.5-204.0℃; Rf = 0.57 (DCM/MeOH = 9/1).IR (KBr, cm-1): 3400 (OH), 3163, 3049 (NH), 2923, 2850 (CH2), 1691, 1616 (C=O), 1571, 1557, 1469 (C=C). CI-MS (m/z): 425.9 [M-H]+. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 1.27-1.29 (4H, m, CH2), 1.45-1.49 (2H, m, CH2), 1.59-1.61 (2H, m, CH2), 1.94-2.16 (2H, m, CH2), 2.48-2.50 (2H, m, CH2), 7.71 (2H, d, J = 8.00 Hz); 7.86-7.88 (2H, d, J = 8.00 Hz), 10.37 (1H, s, NH), 12.68 (1H, s, NH). 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 174.3 (C-5'), 171.6 (C-8), 160.6 (C-1), 158.6 (C-2'), 132.3 (C-3", C-5"), 129.4 (C-1"), 128.7 (C-2", C-6"), 128.6 (C-3", C-5"), 123.8 (C-4"), 34.7 (C-7), 33.6 (C-2), 32.1, 28.2 (C-3, C-6), 25.0, 24.3 (C-4, C-5). Anal. Calcd. For C16H19BrN4O3S (427.32): C, 44.97; H, 4.48; N, 13.11. Found: C, 45.03; H, 4.51; N, 13.07.
제조예 7. 화합물 5g: N 1 -히드록시-N 8 -(5-(4-메틸페닐)-1,3,4-티아다이아졸-2-일)옥탄다이아미드의 합성
백색 고체; 수율: 65.0%; mp: 170.0-172.0℃; Rf = 0.52 (DCM/MeOH = 9/1).IR (KBr, cm-1): 3500 (OH), 3162, 3023 (NH), 2929, 2862 (CH2), 1702, 1650, 1615 (C=O), 1560, 1463 (C=C). CI-MS (m/z): 359.8 [M-2H]+, 344.9 [M-OH]+. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 1.27-1.29 (4H, m, CH2), 1.47-1.50 (2H, m, CH2), 1.58-1.61 (2H, m, CH2), 1.94-1.90 (1H, t, CH2a), 2.19-2.16 (1H, t, CH2b), 2.35 (3H, s, -CH3), 2.47-2.50 (2H, m, CH2), 7.32 (2H, d, J = 8.50 Hz); 7.80 (2H, d, J = 8.50 Hz), 10.36 (1H, s, NH), 12.59 (1H, s, NH). 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 174.4 (C-5'), 169.1 (C-8), 161.7 (C-1), 158.0 (C-2'), 140.1 (C-1"), 129.9 (C-3", C5"), 127.5 (C-4"), 126.8 (C-2", C-6"), 34.8 (C-7), 33.6 (C-2), 32.2 (CH3), 28.3, 28.2 (C-3, C-6), 24.3, 24.3 (C-4, C-5). Anal. Calcd. For C17H22N4O3S (362.14): C, 56.33; H, 6.12; N, 15.46. Found:
제조예 8. 화합물 5h: N 1 -히드록시-N 8 -(5-(4-메톡시페닐)-1,3,4-티아다이아졸-2-일)옥탄다이아미드의 합성
백색 결정; 수율: 62.5%; mp: 178.0-179.0℃; Rf = 0.58 (DCM/MeOH = 9/1). IR (KBr, cm-1): 3400 (OH), 3183, 3071 (NH), 2938, 2856 (CH2), 1693, 1611 (C=O), 1580, 1563, 1519 (C=C). ESI-MS (m/z): 401.3369 [M+Na]+, 377.3847 [M+H]+. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 1.26-1.30 (4H, m, CH2), 1.46-1.50 (2H, m, CH2), 1.56-1.60 (2H, m, CH2), 1.95 (2H, t, CH2), 2.46-2.50 (2H, m, CH2), 3.81 (3H, s, OCH3); 7.05 (2H, d, J = 8.00 Hz), 7.85 (2H, d, J = 8.00 Hz). 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 171.7 (C-5"), 169.0 (C-8), 161.3 (C-1), 160.9 (C-4"), 158.0 (C-2'), 128.4 (C-2", C-6"), 122.9 (C-1"), 114.7 (C-3", C-5"), 55.4 (OCH3), 35.0 (C-7), 32.2 (C-2), 28.2 (C-3, C-6), 25.0, 24.3 (C-4, C-5). Anal. Calcd. For C17H22N4O4S (378.45): C, 53.95; H, 5.86; N, 14.80. Found: C, 53.90; H, 5.84; N, 14.83.
제조예 9. 화합물 5i: N 1 -히드록시-N 8 -(5-(4-다이메틸아미노)페닐)-1,3,4-티아다이아졸-2-일)옥탄다이아미드의 합성
백색 분말; 수율: 61.0%; mp: 180.0-181.0℃; Rf = 0.45 (DCM/MeOH = 9/1). IR (KBr, cm-1): 3350 (OH), 3227 (NH), 2926, 2853 (CH2), 1652 (C=O), 1609, 1570, 1539 (C=C). CI-MS (m/z): 389.0 [M-2H]+. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 1.27-1.31 (4H, m, CH2), 1.47-1.50 (2H, m, CH2), 1.58-1.61 (2H, m, CH2), 1.95 (2H, t, CH2), 2.46-2.50 (2H, m, CH2), 2.98 (6H, s, 2CH3), 6.79 (2H, d, J = 7.80 Hz), 7.71 (2H, d, J = 7.80 Hz), 10.37 (1H, s, NH), 12.41 (1H, s, NH). 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 171.3 (C-5'), 169.1 (C-8), 162.2 (C-1), 156.6 (C-2'), 151.5 (C-4"), 127.8 (C-2", C-6"), 114.4 (C-3", C-5"), 40.2 (2CH3), 34.8 (C-7), 32.2 (C-2), 28.2 (C-3, C-6), 24.3 (C-4, C-5, overlap). Anal. Calcd. For C18H25N5O3S (391.17): C, 55.22; H, 6.44; N, 17.89. Found: C, 55.25; H, 6.41; N, 17.85.
제조예 10. 화합물 5j: N 1 -히드록시-N 8 -(5-(2-니트로페닐)-1,3,4-티아다이아졸-2-일)옥탄다이아미드의 합성
노란색 고체; 수율: 52.0%; mp: 175.0-176.5℃; Rf = 0.50 (DCM/MeOH = 9/1). IR (KBr, cm-1): 3300 (OH), 3097, 3012 (NH), 2935, 2866 (CH2), 1709, 1698 (C=O), 1537, 1470 (C=C). CI-MS (m/z): 391.5 [M-H]+; 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 1.25-1.29 (4H, m, CH2), 1.46-1.52 (2H, m, CH2), 1.58-1.63 (2H, m, CH2), 1.94-1.91 (2H, m, CH2), 2.50-2.53 (2H, m, CH2), 7.78 (1H, t, J = 7.50 Hz), 7.84 (1H, t, J = 7.50 Hz); 7.88 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.06 (1H, d, J = 7.50 Hz), 10.34 (1H, s, NH), 12.76 (1H, s, NH). 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 171.9 (C-5'), 169.1 (C-8), 159.7 (C-1), 156.8 (C-2'), 148.5 (C-2"), 133.1 (C-5"), 131.9 (C-1"), 131.5 (C-4"), 124.5 (C-6"), 123.4 (C-3"), 34.8 (C-7), 32.2 (C-2), 28.2 (C-3, C-6), 25.0, 24.3 (C-4, C-5). Anal. Calcd. For C16H19N5O5S (393.11): C, 48.85; H, 4.87; N, 17.80. Found: C, 48.88; H, 4.91; N, 17.77.
제조예 11. 화합물 5k: N 1 -히드록시-N 8 -(5-(4-니트로페닐)-1,3,4-티아다이아졸-2-일)옥탄다이아미드의 합성
노란색 분말; 수율: 53.5%; mp: 170.0-172.0oC; Rf = 0.52 (DCM/MeOH = 9/1). IR (KBr, cm-1): 3410 (OH), 2925, 2853 (CH2), 1691, 1624 (C=O), 1599, 1547, 1519 (C=C). CI-MS (m/z): 391.5 [M-H]-; 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 10.42 (1H, s, NH), 9.70 (1H, brs, OH), 8.32 (2H, d, J = 8.30 Hz), 8.16 (2H, d, J = 8.30 Hz), 2.45 (2H, t, CH2), 2.06 (1H, t, CH2b), 1.95 (1H, t, CH2a), 1.58-1.59 (2H, m, CH2), 1.47 (2H, m, CH2), 1.21-1.26 (4H, m, CH2). 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 173.9 (C-5'), 169.7 (C-8), 162.9 (C-1), 152.2 (C-2'), 147.7 (C-4"), 137.6 (C-1"), 127.1 (C-2", C-6"), 124.2 (C-3", C-5"), 40.0 (C-7), 34.9 (C-2), 28.2 (C-3, C-6), 24.3 (C-4, C-5, overlap). Anal. Calcd. For C16H19N5O5S (393.11): C, 48.85; H, 4.87; N, 17.80. Found: C, 48.91; H, 4.86; N, 17.82. HRMS (ESI) calcd for [M-H] C16H19N5O5S, m/z: 392.1029, observed: 392.1021.
제조예 12. 화합물 5l: N 1 -히드록시-N 8 -(5-(2,6-다이클로로페닐)-1,3,4-티아다이아졸-2-일)옥탄다이아미드의 합성
백색 고체; 수율: 50.0%; mp: 175.0-176.0℃; Rf = 0,56 (DCM/MeOH = 9/1). IR (KBr, cm-1): 3350 (OH), 3155 (NH), 2927, 2856 (CH2), 1701, 1629 (C=O), 1534 (C=C). CI-MS (m/z): 416.3 [M-H]+, 499.3 [M-OH]+; 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 1.22-1.29 (4H, m, CH2), 1.47-1.49 (2H, m, CH2), 1.59-1.61 (2H, m, CH2), 1.95-1.93 (2H, m, CH2), 2.50-2.54 (2H, m, CH2), 7.61 (1H, t, J = 7.30 Hz), 7.67 (2H, d, J = 7.30 Hz), 8.75 (1H, s, OH), 9.71 (1H, s, br, NH), 10.46 (1H, s, NH). 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 172.0 (C-5'), 169.0 (C-8), 160.5 (C-1), 155.3 (C-2'), 135.1 (C-2", C-6"), 132.9 (C-4"), 128.7 (C-3", C-5"), 34.9 (C-7), 32.2 (C-2), 28.2 (C-3, C-6), 25.0, 24.3 (C-4, C-5). Anal. Calcd. For C16H18Cl2N4O3S (416.05): C, 46.05; H, 4.35; N, 13.43. Found: C, 46.21; H, 4.39; N, 13.40.
제조예 13. 화합물 5m: N 1 -히드록시-N 8 -(5-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-일)옥탄다이아미드의 합성
백색 고체; 수율: 55.0%; mp: 190.5-192.0℃; Rf = 0,54 (DCM/MeOH = 9/1). IR (KBr, cm-1): 3340-3300 (OH), 3161, 3032 (NH), 2923, 2854 (CH2), 1692, 1637 (C=O), 1574, 1505, 1458 (C=C). CI-MS (m/z): 393.12 [M]+, 391.12 [M-H]+, 376.13 [M-OH]+; 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 1.18-1.27 (4H, m, CH2), 1.48-1.49 (2H, m, CH2), 1.59-1.61 (2H, m, CH2), 1.90-1.94 (1H, m, CH2), 2.15-2.18 (1H, m, CH2), 2.43-2.47 (2H, m, CH2), 6.10 (2H, s, CH2), 7.01 (1H, d, J = 7.50 Hz), 7.39 (1H, d, J = 7.50 Hz), 7.46 (1H, s). 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 171.4 (C-5'), 169.1 (C-8), 161.7 (C-1), 157.8 (C-2'), 149.2 (C-3"), 148.0 (C-4"), 124.3 (C-1"), 121.8 (C-6"), 108.9 (C-5"), 106.4 (C-2"), 101.8 (-OCH2O-), 34.8 (C-7), 32.2 (C-2), 28.3, 28.2 (C-3, C-6), 25.0, 24.4 (C-4, C-5). Anal. Calcd. For C17H20N4O5S (392.12): C, 52.03; H, 5.14; N, 14.28. Found: C, 52.09; H, 5.11; N, 14.25.
제조예 14. 화합물 5n: N 1 -히드록시-N 8 -(5-(2,3,4-트리메톡시페닐)-1,3,4-티아다이아졸-2-일)옥탄다이아미드의 합성
백색 고체; 수율: 50.0%; mp: 175.0-176.0℃; Rf = 0,51 (DCM/MeOH = 9/1). IR (KBr, cm-1): 3424 (OH), 3171, 3044 (NH), 2940, 2860 (CH2), 1688, 1659 (C=O),1594, 1576, 1552 (C=C). CI-MS (m/z): 437.3 [M-H]+; 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 1.25-1.28 (4H, m, CH2), 1.49-1.51 (2H, m, CH2), 1.58-1.61 (2H, m, CH2), 1.95-1.98 (2H, m, CH2), 2.48-2.50 (2H, m, CH2), 3.82 (3H, s, CH3), 3.87 (3H, s, CH3), 3.93 (3H, s, CH3), 6.99 (1H, d, J = 7.50 Hz), 7.94 (1H, d, J = 7.50 Hz), 8.60 (1H, s, OH), 10.32 (1H, s, NH), 12.30 (1H, s, NH). 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 174.5 (C-5'), 169.1 (C-8), 159.6 (C-1), 156.2 (C-2"), 155.1 (C-4"), 150.1 (C-2"), 141.6 (C-3"), 121.9 (C-6"), 116.8 (C-1"), 108.9 (C-5"), 60.8 (-OCH3), 60.5 (-OCH3), 56.1 (-OCH3), 34.8 (C-7), 32.2 (C-2), 28.3 (C-3, C-6), 24.5, 24.3 (C-4, C-5). Anal. Calcd. For C16H20N4O3S (438.16): C, 52.04; H, 5.98; N, 12.78. Found: C, 52.09; H, 5.95; N, 12.74.
제조예 15. 화합물 5o: N 1 -히드록시-N 8 -(5-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1,3,4-티아다이아졸-2-일)옥탄다이아미드의 합성
백색 고체; 수율: 53.5%; mp: 177.0-178.0℃; Rf = 0,54 (DCM/MeOH = 9/1). IR (KBr, cm-1): 3480 (OH), 3210 (NH), 2939, 2860 (CH2), 1708, 1651 (C=O), 1572, 1515, 1467 (C=C). CI-MS (m/z): 437.41 [M-H]+; 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 1.27-1.28 (4H, m, CH2), 1.47-1.49 (2H, m, CH2), 1.59-1.60 (2H, m, CH2), 1.91-1.94 (2H, m, CH2), 2.47-2.50 (2H, m, CH2), 3.72 (3H, s, CH3), 3.87 (6H, s, OCH3), 7.18 (2H, s), 8.67 (1H, s, OH), 10.34 (1H, s, NH), 12.59 (1H, s, NH). 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 171.5 (C-5'), 169.1 (C-8), 161.6 (C-1), 158.3 (C-2"), 153.4 (C-3", C-5"), 139.4 (C-4"), 125.7 (C-1"), 104.2 (C-2", C-6"), 116.8 (C-1"), 108.9 (C-5"), 60.1 (-OCH3), 56.1 (-2OCH3), 34.8 (C-7), 32.2 (C-2), 28.3 (C-3, C-6), 24.5, 24.3 (C-4, C-5). Anal. Calcd. For C16H20N4O3S (438.16): C, 52.04; H, 5.98; N, 12.78. Found: C, 52.05; H, 5.97; N, 12.76.
Ⅱ. 생물학적 활성의 측정
1. 암세포에 대한 세포독성 측정을 통한 항암활성 평가
인간 암세포주, NCI-H460 (폐암), PC3 (전립선암), SW620 (대장암), MCF-7 (유방암), 및 AsPC-1 (췌장암) 세포주는 American Type Culture Collection (ATCC, Manassas, VA, USA)으로부터 구입하였다. 세포들을 96웰 플레이트에서 9 x 103 세포/웰의 농도로 플레이팅하고, 하룻밤 인큐베이션하여 48 시간 동안 시료로 처리하였다. 화합물은 디메틸설폭사이드(dimethyl sulfoxide, DMSO)에 용해시켜 사용하였다. 세포독성은 문헌 [Skehan P, Storeng R, Scudiero D, Monk A, MacMahon J, Vistica D, Warren JT, Bokesch H, Kenney S, Boyd MR. New colorimetric cytotoxicity assay for anticancer drug screening. J. Natl Cancer Inst 1990; 82: 1107-1112]에 기술된 방법을 약간 변형한 방법[12]을 통해 측정하였다. IC50 값은 Probits 방법[13]에 따라 산출하였다. 각 화합물에 대해 측정한 값은 3회의 독립적 측정결과의 평균값이다.
2. 웨스턴 블롯 분석을 통한 HDAC 억제 활성 측정
RIPA 완충액(50 mM Tris-Cl [pH 8.0], 5 mM EDTA, 150 mM NaCl, 1% NP-40, 0.1% SDS, 및 1 mM phenylmethylsulfonyl fluoride)내에서 세포를 용해시켜 총 단백질 추출물을 얻었다. 용해물내의 단백질 농도는 제조사의 지시서에 따라 Bio-Rad 단백질 분석 키트(Bio-Rad Laboratories Inc., Hercules, CA, USA)를 사용하여 측정하였다. 시료를 SDS-PAGE에서 분리하고 니트로셀룰로오스 멤브레인으로 이동시켰다. 멤브레인을 블로킹 완충액(0.2% Tween-20 및 3% 탈지유를 포함하는 TBS)과 함께 인큐베이션한 후, 아세틸 히스톤-H3, -H4, 및 GAPDH에 대한 각각의 1차 항체를 사용하여 탐색하였다. 세정후에 멤브레인을 서양고추냉이 퍼옥시다아제-컨쥬게이트된 2차 항체를 사용하여 탐색하였다. 검출은 ECL(enhanced chemiluminescent protein) 검출 시스템(Amersham Biosciences, Little Chalfont, UK)을 사용하여 행하였다.
3. 도킹 연구를 통한 화합물의 HDAC 억제 구조 분석
AutoDock Vina program [14]을 사용하여 도킹 연구(docking study)를 수행하였다. HDAC8 효소의 초기 구조는 Protein Data Bank (PDB) (PDB ID: 1T69) [15]으로부터 얻었고, 화합물에 대한 좌표는 GlycoBioChem PRODRG2 Server (http://davapc1.bioch.dundee.ac.uk/prodrg/)[16]를 사용하여 생성하였다. 도킹 연구에 대한 그리드 맵(grid map)은 SAHA 결합자리상의 중앙에 위치하게 하였고, 복합체 구조로부터 SAHA를 제거한 후에 1.0Å 공간으로 26 x 26 x 22 포인트를 포함하였다[10]. AutoDock Vina program을 four-way multithreading으로 수행시키고, AutoDock Vina program 에서의 다른 파라미터들은 디폴트 세팅에 두었다.
Ⅲ. 실험결과 및 고찰
1. 화합물의 합성
5-치환된페닐-1,3,4-티아다이아졸-기반 히드록삼산(화합물 5a - 화합물 5o)은 4-단계 경로를 통해 합성하였다(상기 반응식 1 참조). 첫 번째 단계에서 단순 벤즈알데히드 화합물 1a - 1o를 티오세미카르바지드와 축합시켜 티오세미카르바존 화합물 2a - 2o를 수득하였다. 에탄올내에서 페릭 클로라이드를 사용하여 화합물 2a - 2o를 분자내 고리화를 천천히 진행시켜 2-아미노-5-페닐-1,3,4-티아다이아졸 유도체 화합물 3a-3o를 수득하였다. 카르복시산 활성화 시약으로서 1,1'-카르보이미다졸(CDI)을 사용하여 화합물 3a - 3o를 수베르산 모노메틸 에스테르와 커플링시켜 에스테르 중간체 화합물 4a - 4o를 생성시켰다. 알카리 조건하에서 에스테르 화합물 4a - 4o를 히드록실아민과 반응시켜 최종 화합물 5a - 5o를 좋은 수율로 얻었다. 페닐고리상에서 니트로 치환체가 존재하는 경우 전체공정의 수율이 약간 낮아졌다. 얻어진 화합물들의 구조는 IR, MS, 1H NMR, 13C NMR 및 원소분석 등을 포함하는 스펙트럼 연구를 통해 직접적으로 명확하게 확인하였다.
2. 암세포주에 대한 세포독성 측정의 결과
SRB (sulforhodamine B) 세포 증식 분석을 사용하여 합성한 화합물들의 항증식 활성을 평가하였다. 화합물 5a - 5o들을 30μM의 농도에서 SW620 (인간 대장암) 세포주에 대해 이 암세포의 성장을 억제하는지 스크리닝하였다. 모든 화합물들이 상기 농도에서 SW620 세포들의 성장을 50％ 이상 억제하였기 때문에, 이들 화합물 모두를 5 종류의 상이한 농도(30, 10, 3, 1, 0.3μM)에서 SW620 및 추가 4 종류의 인간 암세포주인, MCF-7 (유방암), PC-3 (전립선암), AsPC-1 (췌장암), 및 NCI-H460 (폐암) 세포주에 대해서 암세포 증식 억제 활성을 측정하였다. 각 화합물의 IC50 (50％의 세포 증식 억제를 달성하는 농도)값을 측정하고 표 1에 정리하였다.
화합물 R 분자량 세포독성(IC50,1 μM)/세포주2 LogP3
SW620 MCF-7 PC3 AsPC-1 NCI-H460
5a H 384.42 0.70 1.80 0.88 2.71 1.07 1.35
5b 2-Cl 382.86 0.34 1.23 0.42 0.63 0.11 1.99
5c 3-Cl 382.86 0.45 1.23 1.76 1.10 1.94 1.99
5d 4-Cl 382.86 1.62 0.73 0.84 1.34 1.50 1.99
5e 4-F 366.41 3.58 8.05 2.92 1.88 4.79 1.55
5f 4-Br 427.32 0.72 1.27 0.83 0.08 1.42 2.24
5g 4-CH3 362.45 11.52 20.78 14.90 6.38 13.16 1.90
5h 4-OCH3 378.45 1.46 2.46 1.63 0.80 1.97 1.43
5i 4-N(CH3)2 391.49 6.61 6.67 7.35 7.16 8.18 1.53
5j 2-NO2 393.42 19.23 31.18 14.69 33.47 16.69 1.17
5k 4-NO2 393.42 26.71 76.25 25.57 76.25 76.25 1.17
5l 2,6-Cl2 417.31 16.21 16.29 15.18 14.95 14.38 2.64
5m 3,4-CH2OCH2- 390.46 1.89 2.15 2.54 3.04 3.34 1.41
5n 2,3,4-(OCH3)3 438.50 2.29 4.15 1.77 2.11 3.21 0.86
5o 3,4,5-(OCH3)3 438.50 4.31 3.50 1.89 6.02 10.20 0.86
SAHA 264.32 3.70 6.42 4.31 3.66 2.77 1.44
표 1에 나타난 실험데이터에 따르면 화합물 5a는 테스트한 5가지 모든 세포주에 대해 강한 세포독성 활성을 나타내었다. 특히, SW620 및 PC3 암세포주에 대해서 상기 화합물은 SAHA에 비하여 거의 5배 더 강력한 세포독성 활성을 나타내었다. 따라서, 페닐고리와 아미드 부분 사이에 1,3,4-티아다이아졸 헤테로고리를 도입함으로써 세포독성의 면에서는 SAHA보다 더 우수한 유사체를 제조할 수 있었다.
페닐 고리상의 2번, 3번, 또는 4번 위치에 할로겐 원자가 존재하는 경우 세포독성이 유지되었으며 세포독성이 약간 더 증가한 경우도 있었다(화합물 5b-5d, 및 화합물 5f). 2번 위치에서 치환되는 경우가 세포독성 측면에서 가장 유리한 것으로 확인되었다. 예를 들어, 2번 및 3번 위치에서 염소로 치환된 화합물 5b 및 화합물 5c는 SW620 세포주에서 화합물 5a 보다 세포독성이 더욱 우수하였다(IC50 값, 0.34 및 0.45μM vs. 0.70μM). 화합물 5b의 경우에는 NCI-460 세포주에 대해 화합물 5a 보다 약 10배 더 세포독성 활성이 우수하였다(IC50 값, 0.11μM vs. 1.07μM). 특히, 화합물 5f는 AsPC-1 암세포주에 대해 화합물 5a 보다 약 30 배 더 강력한 세포독성을 나타내었다(IC50 값, 0.08μM vs. 2.71μM). 4-플루오르 치환기를 갖는 화합물 5e의 경우 화합물 5a와 비교하여 암세포주에 대한 세포독성 활성이 감소하였다. 그럼에도 불구하고, 이 화합물의 세포독성은 테스트한 5개의 암세포주에 대해 SAHA와 비견할 만한 활성을 나타내었다. 그러나, 6번 위치에 염소를 추가적으로 도입한 경우(화합물 5l)는 암세포에 대한 세포독성이 극적으로 크게 감소하였다. 합성한 화합물 시리즈중에서 니트로 치환기를 갖는 2개의 화합물(화합물 5j, 화합물 5k)는 세포독성 활성이 가장 낮았다. 페닐고리상에 4-메틸 치환기를 갖는 화합물 5g와, 부피가 큰 4-다이메틸아미노 치환기를 갖는 화합물 5i의 경우 화합물 5a에 비하여 세포독성이 거의 10배 정도 감소하였다. 그러나, 화합물 5h, 및 화합물 5m - 5o가 테스트한 모든 5 가지 종류의 암세포주에 대해 SAHA 보다 세포독성 활성이 동등하거나 약간 더 우수하게 나타남으로써, 3,4-메틸렌다이옥시, 4-메톡시 또는 폴리메톡시 치환체의 경우 비교적 세포독성활성을 유지한다는 것을 확인하였다.
3. HDAC 효소 활성에 대한 억제 효과
웨스턴 블롯 분석을 통해 화합물들의 HDAC 활성에 대한 영향을 측정하였다. 아세틸 히스톤-H3, -H4 및 GAPDH에 대한 1차 항체를 사용하여 전체 세포 시스템에서 HDAC 억제에 대한 활성을 평가한 결과, 화합물 5a-5f, 5i 및 5m-5o가 존재하였을 시에 히스톤-H3, 및 히스톤-H4의 아세틸화가 증가하였는데 이는 HDAC 활성이 억제되었다는 것을 의미한다(도 3). 한편, 화합물 5g, 5j-5l가 존재하는 경우, 아세틸-H3 및 아세틸-H4는 관찰되지 않았는데, 이는 HDAC 활성이 억제되지 않아 히스톤 H3 및 H4가 완전히 탈아세틸화 되었다는 것을 지시한다. 상기 결과들은 세포독성 결과와 상관관계를 보여주는데, 즉 4개의 화합물 5g, 5j-5l이 5개의 암세포주에 대해 11.52μM 보다 높은 IC50 값을 가져 세포독성이 가장 낮았던 것과 일치한다. 이와 대조적으로, 다른 화합물들 5a-5f, 5h, 5i 및 5m-5o는 테스트한 모든 5개 암세포주에서 마이크로몰 이하의 낮은 농도 범위의 IC50 값을 가져, 더욱 강한 세포독성을 보여주었다(표 1). 상기 결과는 HDAC 억제가 이들 화합물들의 세포독성의 중요한 메카니즘일 것을 예측케 한다. 화합물의 약물 유사 특성과 관련하여, 모든 화합물들은 500 KDa 이하의 분자량을 가지고 있으며, logP 값도 0.86 - 2.64의 범위에 있었다. 수소결합 도너(3) 및 수소결합 억셉터(8)의 갯수도 Lipinsky's rule of five내에 있었다. 그러나, logP 값과 화합물들의 생물활성간의 명확한 상관관계는 관찰되지 않았다.
4. 도킹 연구(Docking study)
합성한 화합물과 HDAC 사이의 상호작용을 조사하기 위해, HDAC의 활성자리를 사용하여 도킹 실험을 수행하였다. 도킹 주형으로서, SAHA와 복합체를 형성한 HDAC8의 구조를 선택하였는데, 선택한 이유는 이 결정 구조를 입수하기 쉬우며(Protein Data Bank ID: 1T69) [15], HDAC4에 대해 구조적 유사도가 높고(DALI Z score = 40.4 and r.m.s.d. = 2.1 A)[18] 아미노산 서열의 유사도도 46％으로 높기 때문이다. 선행문헌 등에 공지된 바와 같이[10], SAHA를 복합체 구조로부터 제거한 후에 AutoDock Vina program [14]을 사용하여 HDAC8의 결정구조에 대해 SAHA와 함께 대조군 도킹 실험을 수행하였다. 2개의 화합물 5b 및 화합물 5c가 SAHA의 것 보다 더욱 안정한 에너지를 가지면서 활성자리에 위치하였으며, 이들 화합물들의 지방족 링커가 SAHA의 억제 모드와 같이 HDAC8의 활성자리 터널에 있는 잔기와 상호작용하는 것처럼 보였다[15]. 화합물 5b 및 화합물 5c에 대한 예상 결합 모드의 안정화 에너지는 각각 -6.4 및 -7.1 kcal/mol 이었으며, 반면 SAHA에 대한 값은 -4.4 kcal/mol 이었다. 따라서, 도킹 결과에 의하면, 화합물 5b 및 5c는 HDAC8에 대해서 SAHA 보다 높은 친화도를 가진다는 것을 보여주었다.
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현 예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims (7)

  1. 삭제
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. [화학식 1]
    Figure 112015114071475-pat00009

    상기 화학식 1에서 R이 벤젠환의 2번 탄소 위치에서 염소(Cl)인 화합물인, N1-히드록시-N8-(5-(2-클로로페닐)-1,3,4-티아다이아졸-2-일)옥탄다이아미드을 유효성분으로 포함하는 폐암의 치료 또는 예방용 약제학적 조성물.
  5. 삭제
  6. 제 4 항에 있어서, 상기 화합물은 히스톤 탈아세틸화효소(histone deacetylase)의 억제를 통해 히스톤의 아세틸화를 촉진하는 활성을 갖는 것을 특징으로 하는 폐암의 치료 또는 예방용 약제학적 조성물.
  7. 삭제
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