JP2010509236A - 慢性関節リウマチの処置のための可溶性エポキシドヒドロラーゼ阻害剤 - Google Patents
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Abstract
慢性関節リウマチが挙げられる、自己免疫により誘導された炎症を低下させることを必要とする被験体において、自己免疫により誘導された炎症を低下させる治療を行うための方法が開示される。1つの局面において、本発明は、慢性関節リウマチの症状の処置または軽減を必要とする被験体において、慢性関節リウマチの症状を処置または軽減するための方法を提供し、この方法は、有効量の本発明の化合物または組成物を投与することによる。
Description
本願は、米国特許法のもとで、2006年11月3日に出願された米国仮特許出願番号60/856,619の利益を主張する。この米国仮特許出願は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
(発明の分野)
本発明は、一般に、ある種類の尿素化合物および関連する組成物、ならびに自己免疫障害(例えば、慢性関節リウマチ)の症状を処置および軽減するために有用な方法に関する。
本発明は、一般に、ある種類の尿素化合物および関連する組成物、ならびに自己免疫障害(例えば、慢性関節リウマチ)の症状を処置および軽減するために有用な方法に関する。
(技術水準)
アラキドン酸カスケードは、様々な細胞外および/または細胞内シグナルに応答してアラキドン酸が原形質膜の脂質貯蔵から遊離される、広範に分布する脂質シグナル伝達カスケードである。次いで、遊離されたアラキドン酸は、炎症において重要な役割をするシグナル伝達脂質へとアラキドン酸を転換する様々な酸化酵素に対する基質として作用するために役に立つ。脂質に至る経路の破壊は、多数の炎症性障害を処置するために使用される多くの市販薬にとって依然として重要な戦略である。例えば、非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)は、シクロオキシゲナーゼ(COX1およびCOX2)を阻害することによりアラキドン酸のプロスタグランジンへの転換を中断する。新たな喘息薬、例えば、SINGULAIRTMは、リポキシゲナーゼ(LOX)を阻害することによりアラキドン酸のロイコトリエンへの転換を破壊する。
アラキドン酸カスケードは、様々な細胞外および/または細胞内シグナルに応答してアラキドン酸が原形質膜の脂質貯蔵から遊離される、広範に分布する脂質シグナル伝達カスケードである。次いで、遊離されたアラキドン酸は、炎症において重要な役割をするシグナル伝達脂質へとアラキドン酸を転換する様々な酸化酵素に対する基質として作用するために役に立つ。脂質に至る経路の破壊は、多数の炎症性障害を処置するために使用される多くの市販薬にとって依然として重要な戦略である。例えば、非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)は、シクロオキシゲナーゼ(COX1およびCOX2)を阻害することによりアラキドン酸のプロスタグランジンへの転換を中断する。新たな喘息薬、例えば、SINGULAIRTMは、リポキシゲナーゼ(LOX)を阻害することによりアラキドン酸のロイコトリエンへの転換を破壊する。
ある種のシトクロムP450依存性酵素がアラキドン酸をエポキシエイコサトリエン酸(EET)として公知である一連のエポキシド誘導体に転換する。これらのEETは、内皮細胞(動脈および血管床を構成する細胞)、腎臓、および肺に特に広く行き渡っている。プロスタグランジンおよびロイコトリエン経路の多くの最終生成物と対照的に、EETは、様々の抗炎症特性および抗高血圧特性を有し、強力な血管拡張薬および血管透過性のメディエーターであることが公知である。
EETはインビボで強力な効果を有する一方、EETのエポキシド部分は、可溶性エポキシドヒドロラーゼ(sEH)と呼ばれる酵素によって、活性がより少ないジヒドロキシエイコサトリエン酸(DHET)形態に急速に加水分解される。sEHの阻害は、高血圧動物の血圧を著しく低下させ(非特許文献1および非特許文献2を参照)、炎症促進性の一酸化窒素(NO)、サイトカイン、および脂質メディエーターの産生を低下させ、インビボでリポキシンA4産生を増強することによって炎症消散に寄与する(非特許文献3を参照)ことが見いだされている。
sEH活性の調節に関連する細胞事象および生化学事象のカスケードにより影響を受ける炎症性疾患のうちのいずれも、慢性関節リウマチ(RA)ほど広汎ではない。慢性関節リウマチは、主として、多数の関節部の滑膜および関節構造、ならびに他の器官が関与する、決定されていない病因の慢性全身性自己免疫疾患である。RAはしばしば、進行性であり、そして関節の疼痛、硬直および腫脹を生じる。この疾患の後期段階において、変形および強直症が発症し得る。
関節炎は、個人とより大きい社会との両方に対する、有意な財政上の影響および社会的影響を有する。有病率は、米国において1%と見積もられており、すなわち、約3百万人の人々がRAを罹患していると見積もられている(非特許文献4)。
炎症誘発性サイトカイン(とりわけ、インターロイキン1(IL−1)および腫瘍壊死因子−α(TNF−α))は、慢性関節リウマチの関節における炎症および破壊プロセスを開始および発症させる際に重要な役割を果たす。これらのサイトカインは、他のサイトカイン、細胞接着分子、免疫調節分子、および炎症誘発性メディエーターの発現を制御する、核性因子κB(NF−κB)誘導遺伝子を調節する。シクロオキシゲナーゼ−2(COX2)および誘導一酸化炭素シンターゼ(iNOS)の発現、ならびにこれらによるプロスタグランジン(PG)およびNOの産生は、サイトカインにより調節される。PGE2およびNOは、炎症をさらに促進し、そしておそらく、リウマチの関節における破壊機構に関与する。いくつかの実験系において、IL−1およびTNF−αの効果は相乗的であるようであり、そしてこれに対応して、両方のサイトカインの同時の阻害は、相加的な抗関節炎効果より大きいものを提供する(非特許文献5)。活動慢性関節リウマチを罹患する被験体において、いずれかのサイトカインの遮断は、臨床的改善を生じ、そしてX線によれば進行がより少なくなる(非特許文献6)。他のサイトカイン(例えば、IL−6およびGM−CSF)ならびにケモカイン(例えば、IL−8)もまた、慢性関節リウマチにおいて上昇したレベルで見出される。逆に、特定の他の抗炎症性サイトカイン(例えば、IL−10およびTGFβ)ならびにサイトカイン阻害剤(例えば、IL−1raおよび可溶性TNF−R)が、しばしば存在するが、一般に、炎症を促進するサイトカインの影響を克服するほど充分なレベルではない(非特許文献7)。
RAの発生に関連する要因としては、感染性トリガ、遺伝的素因、および自己免疫応答が挙げられる。サイトカイン(例えば、腫瘍壊死因子α(TNF−α)およびインターロイキン−1)の産生を導く免疫カスケードの刺激は、一般に、CD4+ T細胞の自己免疫活性化からの媒介を包含する。炎症の主要な標的は、滑膜および関節構造である。他の器官もまた同様に影響を受ける。炎症、増殖、および変性は、滑膜の関与の代表である。関節の変形および障害は、滑膜および関節表面の侵食および破壊から生じる。
American College of Rheumatologyは、RAの処置に関する指針を刊行した。この指針は、疾患修飾抗リウマチ薬(DMARD)を強調する(非特許文献8)。これらの薬物のほとんどは、それらの使用に対する厳しい制限を有する。その金基準は、低用量のメトトレキサートであり、メトトレキサートは、肝損傷の高い発生数に関連するので、肝破壊の証拠についての一定の監視を必要とする。抗TNFα治療は、注射を必要とし、したがって、被験体の観点からはさほど望ましくない。したがって、疼痛、炎症および関節破壊の予防に対する影響を有する、効果的な抗炎症抗関節延在に対する必要性が存在する。本発明は、当該分野におけるこの必要性および他の必要性を満たし、そして関連する利点もまた提供する。
Yuら、Circ.Res.87:992〜8頁(2000年)
Sinalら、J.Biol.Chem.275:40504〜10頁(2000年)
Schmelzerら、Proc.Nat’l Acad.Sci.USA 102(28):9772〜7頁(2005年)
Yurdakel,J.Rheumatol.33:1710(2006)
HendersonおよびPettipher,Clin.Exp.Immunol.75:306−310(1989)
Bingham,J.Rheumatol.補遺.65:3−9(2002)
Feldmanら,Ann.Rev.Immunol.14:397−440(1996)
SchooffおよびWickersham,Am.Fam.Physician 68:849−850(2003)
(発明の要旨)
本発明は、慢性関節リウマチに関連する症状を、臨床レベルおよび臨床レベル未満で処置するか、減少させるか、または軽減させる、化合物および組成物を提供する。これらの化合物および組成物はまた、さらなる自己免疫障害に関連する症状を処置するため、軽減するため、または減少させるために有用である。
本発明は、慢性関節リウマチに関連する症状を、臨床レベルおよび臨床レベル未満で処置するか、減少させるか、または軽減させる、化合物および組成物を提供する。これらの化合物および組成物はまた、さらなる自己免疫障害に関連する症状を処置するため、軽減するため、または減少させるために有用である。
1つの局面において、本発明は、慢性関節リウマチの症状の処置または軽減を必要とする被験体において、慢性関節リウマチの症状を処置または軽減するための方法を提供し、この方法は、有効量の本発明の化合物または組成物を投与することによる。別の局面において、本発明は、自己免疫により誘導された炎症の減少を必要とする被験体において、自己免疫により誘導された炎症を減少させるための方法を提供し、この方法は、この被験体に、有効量の本発明の化合物または組成物を投与することによる。さらなる局面において、慢性関節リウマチなどの自己免疫障害を有する被験体において、自己免疫誘導サイトカインレベルを低下させるための方法が提供され、この方法は、この被験体に、有効量の本発明の化合物または組成物を投与することによる。
当業者に明らかであるように、任意の治療剤の量および投薬スケジュールは、処置されるべき疾患、個体およびその個体の一般的な健康状態と共に変動する。したがって、これらの一般的なパラメータ以内で、本明細書中に記載される方法は、有効量の化合物またはこの化合物を含有する組成物の投与を必要とし、ここで、この化合物は、式(I):
R1NHC(=Q)NHR2 (I)
の自己免疫により誘導された炎症を減少させる化合物であり、式(I)において、
Qは、OまたはSであり;そして
R1およびR2は、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、および置換ヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択される。
R1NHC(=Q)NHR2 (I)
の自己免疫により誘導された炎症を減少させる化合物であり、式(I)において、
Qは、OまたはSであり;そして
R1およびR2は、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、および置換ヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択される。
式(II):
R1は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、および置換ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され;
Xは、CまたはNであり;ただし、XがCである場合、環Aはフェニルであり、そしてXがNである場合、環Aはピペリジニルであり;
Yは、COおよびSO2からなる群より選択され;そして
R3は、アルキル、置換アルキル、またはヘテロシクロアルキルからなる群より選択される。
本発明の特定の局面において、投与されるべき化合物は、1−[3−(モルホリン−4−カルボニル)−フェニル]−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−尿素である。
慢性関節リウマチなどの自己免疫障害に関連する症状を処置または軽減するための潜在的薬剤を同定するための方法もまた、提供される。
本発明のこれらおよび他の局面および実施形態は、以下の本文にさらに記載される。
(発明の詳細な説明)
本開示全体にわたって、種々の刊行物、特許および特許出願公開は、引用を識別することにより参照される。これらの刊行物、特許および特許出願公開は、本発明が属する分野の技術水準をより完全に説明するために、本開示に参考として援用される。
本開示全体にわたって、種々の刊行物、特許および特許出願公開は、引用を識別することにより参照される。これらの刊行物、特許および特許出願公開は、本発明が属する分野の技術水準をより完全に説明するために、本開示に参考として援用される。
本明細書中で使用される場合、特定の用語は、以下の定義された意味を有する。
本明細書および特許請求の範囲において使用される場合、単数形「a」、「an」および「the」は、その文脈が明らかに違うことを示さない限り、複数の言及を含む。
本明細書中で使用される場合、用語「含む」は、その組成物および方法が、列挙された要素を含むが、他のものを排除しないことを意味することが意図される。「から本質的になる」とは、組成物および方法を規定するために使用される場合、その組み合わせのために重要な任意の本質的な他の要素を排除することを意味する。従って、本明細書中に規定されるような要素から本質的になる組成物は、単離および精製方法から生じる微量な含有物、ならびに薬学的に受容可能なキャリア(例えば、リン酸緩衝化生理食塩水、防腐剤など)を排除しない。「からなる」は、他の成分の微量な要素以外のもの、および本発明の組成物を投与するための実質的な方法工程以外のものを排除することを意味する。これらの移行句の各々により規定される実施形態は、本発明の範囲内である。
全ての数字の表現(例えば、pH、温度、時間、濃度、および分子量(範囲を含む))は、0.1の増分で、(+)または(−)に変動する近似値である。常に明白に言及されるわけではないが、全ての数字の表現は、用語「約」により先行されると理解されるべきである。常に明白に言及されるわけではないが、本明細書中に記載される試薬は、単に例示的であり、このような試薬の等価物が当該分野において公知であることもまた、理解されるべきである。
「シス−エポキシエイコサトリエン酸」(「EET」)は、シトクロムP450エポキシゲナーゼによって合成されるバイオメディエーターである。
「エポキシドヒドロラーゼ」(「EH」;EC3.3.2.3)は、水をエポキシドと呼ばれる3員の環状エーテルに付加するα/βヒドロラーゼフォールドファミリーにおける酵素である。
「可溶性エポキシドヒドロラーゼ」(「sEH」)は、内皮、平滑筋および他の細胞型において、EETをジヒドロキシエイコサトリエン酸(「DHET」)と呼ばれるジヒドロキシ誘導体に転換する酵素である。マウスのsEHのクローニングおよび配列は、Grantら、J.Biol.Chem.268(23):17628〜17633頁(1993年)に示されている。ヒトsEH配列のクローニング、配列および登録番号は、Beethamら、Arch.Biochem.Biophys.305(1):197〜201頁(1993年)に示されている。ヒトsEHのアミノ酸配列はまた、米国特許第5,445,956号の配列番号2として示されており;ヒトsEHをコードする核酸配列は、その特許の配列番号1のヌクレオチド42〜1703として示されている。この遺伝子の進化および命名は、Beethamら、DNA Cell Biol.14(1):61〜71頁(1995年)において検討されている。可溶性エポキシドヒドロラーゼは、齧歯動物とヒトとの間に90%を超える相同性を有する高度に保存された単一の遺伝子産物を表す(Arandら、FEBS Lett.、338:251〜256頁(1994年))。
「アルキル」は、1から10個の炭素原子、好ましくは1から6個の炭素原子を有する一価の飽和脂肪族ヒドロカルビル基をいう。この用語には、例として、直鎖および分枝鎖のヒドロカルビル基、例えば、メチル(CH3−)、エチル(CH3CH2−)、n−プロピル(CH3CH2CH2−)、イソプロピル((CH3)2CH−)、n−ブチル(CH3CH2CH2CH2−)、イソブチル((CH3)2CHCH2−)、sec−ブチル((CH3)(CH3CH2)CH−)、t−ブチル((CH3)3C−)、n−ペンチル(CH3CH2CH2CH2CH2−)、およびネオペンチル((CH3)3CCH2−)が含まれる。
「アルケニル」は、2から6個の炭素原子、好ましくは2から4個の炭素原子を有し、かつ少なくとも1個、好ましくは1から2個のビニル(>C=C<)不飽和の部位を有する直鎖または分枝鎖のヒドロカルビル基をいう。このような基は、例えば、ビニル、アリル、およびブタ−3−エン−1−イルによって例示される。この用語の範囲内には、シスおよびトランス異性体またはこれらの異性体の混合物が含まれる。
「アルキニル」は、2から6個の炭素原子、好ましくは2から3個の炭素原子を有し、かつ少なくとも1個、好ましくは1から2個のアセチレン性(−C≡C−)不飽和の部位を有する直鎖または分枝鎖の一価ヒドロカルビル基をいう。このようなアルキニル基の例には、アセチレニル(−C≡CH)、およびプロパルギル(−CH2C≡CH)が含まれる。
「置換アルキル」は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、(カルボキシルエステル)アミノ、(カルボキシルエステル)オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、複素環式、置換複素環式、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、SO3H、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、および置換アルキルチオからなる群から選択される1から5個、好ましくは1から3個、またはより好ましくは1から2個の置換基を有するアルキル基を指し、ここで、該置換基は本明細書に定義されている。
「置換アルケニル」は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、(カルボキシルエステル)アミノ、(カルボキシルエステル)オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、複素環式、置換複素環式、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、SO3H、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、および置換アルキルチオからなる群から選択される、1から3個の置換基、好ましくは1から2個の置換基を有するアルケニル基を指し、ここで、該置換基は本明細書に定義されており、但し、いずれのヒドロキシ置換もチオール置換もビニル(不飽和)炭素原子に結合していないことを条件とする。
「置換アルキニル」は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、(カルボキシルエステル)アミノ、(カルボキシルエステル)オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、複素環式、置換複素環式、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、SO3H、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、および置換アルキルチオからなる群から選択される、1から3個の置換基、好ましくは1から2個の置換基を有するアルキニル基を指し、ここで、該置換基は本明細書に定義されており、但し、いずれのヒドロキシ置換もチオール置換もアセチレン性炭素原子に結合していないことを条件とする。
「アルコキシ」は、アルキルが本明細書に定義されている基−O−アルキルをいう。アルコキシには、例として、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、t−ブトキシ、sec−ブトキシ、およびn−ペントキシが含まれる。
「置換アルコキシ」は、置換アルキルが本明細書に定義されている基−O−(置換アルキル)をいう。
「アシル」は、基H−C(O)−、アルキル−C(O)−、置換アルキル−C(O)−、アルケニル−C(O)−、置換アルケニル−C(O)−、アルキニル−C(O)−、置換アルキニル−C(O)−、シクロアルキル−C(O)−、置換シクロアルキル−C(O)−、シクロアルケニル−C(O)−、置換シクロアルケニル−C(O)−、アリール−C(O)−、置換アリール−C(O)−、ヘテロアリール−C(O)−、置換ヘテロアリール−C(O)−、複素環式−C(O)−、および置換複素環式−C(O)−を指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式は、本明細書に定義されたとおりである。アシルには、「アセチル」基CH3C(O)−が含まれる。
「アシルアミノ」は、基−NRC(O)アルキル、−NRC(O)置換アルキル、−NRC(O)シクロアルキル、−NRC(O)置換シクロアルキル、−NRC(O)シクロアルケニル、−NRC(O)置換シクロアルケニル、−NRC(O)アルケニル、−NRC(O)置換アルケニル、−NRC(O)アルキニル、−NRC(O)置換アルキニル、−NRC(O)アリール、−NRC(O)置換アリール、−NRC(O)ヘテロアリール、−NRC(O)置換ヘテロアリール、−NRC(O)複素環式、および−NRC(O)置換複素環式を指し、ここで、Rは水素またはアルキルであり、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式は、本明細書に定義されたとおりである。
「アシルオキシ」は、基アルキル−C(O)O−、置換アルキル−C(O)O−、アルケニル−C(O)O−、置換アルケニル−C(O)O−、アルキニル−C(O)O−、置換アルキニル−C(O)O−、アリール−C(O)O−、置換アリール−C(O)O−、シクロアルキル−C(O)O−、置換シクロアルキル−C(O)O−、シクロアルケニル−C(O)O−、置換シクロアルケニル−C(O)O−、ヘテロアリール−C(O)O−、置換ヘテロアリール−C(O)O−、複素環式−C(O)O−、および置換複素環式−C(O)O−を指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式は、本明細書に定義されたとおりである。
「アミノ」は、基−NH2をいう。
「置換アミノ」は、R’およびR”が、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、置換複素環式、−SO2−アルキル、−SO2−置換アルキル、−SO2−アルケニル、−SO2−置換アルケニル、−SO2−シクロアルキル、−SO2−置換シクロアルキル、−SO2−シクロアルケニル、−SO2−置換シクロアルケニル、−SO2−アリール、−SO2−置換アリール、−SO2−ヘテロアリール、−SO2−置換ヘテロアリール、−SO2−複素環式、および−SO2−置換複素環式からなる群から独立に選択される基−NR’R”を指し、ここで、R’およびR”は、それらに結合した窒素と一緒になって場合により連結されて、複素環式基または置換複素環式基を形成し、但し、R’およびR”は、両方が水素であることはないことを条件とし、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式は、本明細書に定義されたとおりである。R’が水素であり、R”がアルキルである場合、該置換アミノ基は本明細書においてアルキルアミノといわれることもある。R’およびR”がアルキルである場合、該置換アミノ基は本明細書においてジアルキルアミノといわれることもある。一置換アミノをいう場合、R’またはR”のいずれかが水素であるが、両方ではないことが意味される。二置換アミノをいう場合、R’またはR”のいずれも水素でないことが意味される。
「アミノカルボニル」は、R10およびR11が、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式からなる群から独立に選択され、R10およびR11が、それらに結合した窒素と一緒になって場合により連結されて複素環式基または置換複素環式基を形成する基−C(O)NR10R11を指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式は、本明細書に定義されたとおりである。
「アミノチオカルボニル」は、R10およびR11が、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式からなる群から独立に選択され、R10およびR11が、それらに結合した窒素と一緒になって場合により連結されて複素環式基または置換複素環式基を形成する基−C(S)NR10R11を指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式は、本明細書に定義されたとおりである。
「アミノカルボニルアミノ」は、Rが水素またはアルキルであり、R10およびR11が、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式からなる群から独立に選択され、R10およびR11が、それらに結合した窒素と一緒になって場合により連結されて複素環式基または置換複素環式基を形成する基−NRC(O)NR10R11を指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式は、本明細書に定義されたとおりである。
「アミノチオカルボニルアミノ」は、Rが水素またはアルキルであり、R10およびR11が、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式からなる群から独立に選択され、R10およびR11が、それらに結合した窒素と一緒になって場合により連結されて複素環式基または置換複素環式基を形成する基−NRC(S)NR10R11を指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式は、本明細書に定義されたとおりである。
「アミノカルボニルオキシ」は、R10およびR11が、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式からなる群から独立に選択され、R10およびR11は、それらに結合した窒素と一緒になって場合により連結されて複素環式基または置換複素環式基を形成する基−O−C(O)NR10R11を指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式は、本明細書において定義されたとおりである。
「アミノスルホニル」は、R10およびR11が、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式からなる群から独立に選択され、R10およびR11が、それらに結合した窒素と一緒になって場合により連結されて複素環式基または置換複素環式基を形成する基−SO2NR10R11を指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式は、本明細書に定義されたとおりである。
「アミノスルホニルオキシ」は、R10およびR11が、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式からなる群から独立に選択され、R10およびR11は、それらに結合した窒素と一緒になって場合により連結されて複素環式基または置換複素環式基を形成する基−O−SO2NR10R11を指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式は、本明細書に定義されたとおりである。
「アミノスルホニルアミノ」は、Rが水素またはアルキルであり、R10およびR11が、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式からなる群から独立に選択され、R10およびR11が、それらに結合した窒素と一緒になって場合により連結されて複素環式基または置換複素環式基を形成する基−NR−SO2NR10R11を指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式は、本明細書に定義されたとおりである。
「アミジノ」は、R10、R11、およびR12が、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式からなる群から独立に選択され、R10およびR11が、それらに結合した窒素と一緒になって場合により連結されて複素環式基または置換複素環式基を形成する基−C(=NR12)NR10R11を指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式は、本明細書に定義されたとおりである。
「アリール」または「Ar」は、単一の環(例えば、フェニル)または縮合環が芳香族であってもなくてもよい(例えば、2−ベンゾオキサゾリノン、2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン−7−イルなど)複数の縮合した環(例えば、ナフチルまたはアントリル)を有する6から14個の炭素原子の一価芳香族炭素環式基を指し、但し、その結合点は芳香族炭素原子にあることを条件とする。好ましいアリール基にはフェニルおよびナフチルが含まれる。
「置換アリール」は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、(カルボキシルエステル)アミノ、(カルボキシルエステル)オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、複素環式、置換複素環式、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、SO3H、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、および置換アルキルチオからなる群から選択される1から5個、好ましくは1から3個、またはより好ましくは1から2個の置換基で置換されているアリール基を指し、ここで、該置換基は本明細書に定義されている。
「アリールオキシ」は、アリールが本明細書に定義されたとおりである基−O−アリールをいう。これには、例として、フェノキシおよびナフトキシが含まれる。
「置換アリールオキシ」は、置換アリールが本明細書に定義されたとおりである基−O−(置換アリール)をいう。
「アリールチオ」は、アリールが本明細書に定義されたとおりである基−S−アリールをいう。
「置換アリールチオ」は、置換アリールが本明細書に定義されたとおりである基−S−(置換アリール)をいう。
「カルボニル」は、−C(=O)−と同等である二価の基−C(O)−をいう。
「カルボキシ」または「カルボキシル」は、−COOHまたはその塩をいう。
「カルボキシルエステル」または「カルボキシエステル」は、基−C(O)O−アルキル、−C(O)O−置換アルキル、−C(O)O−アルケニル、−C(O)O−置換アルケニル、−C(O)O−アルキニル、−C(O)O−置換アルキニル、−C(O)O−アリール、−C(O)O−置換アリール、−C(O)O−シクロアルキル、−C(O)O−置換シクロアルキル、−C(O)O−シクロアルケニル、−C(O)O−置換シクロアルケニル、−C(O)O−ヘテロアリール、−C(O)O−置換ヘテロアリール、−C(O)O−複素環式、および−C(O)O−置換複素環式を指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式は、本明細書に定義されたとおりである。
「(カルボキシルエステル)アミノ」は、基−NR−C(O)O−アルキル、−NR−C(O)O−置換アルキル、−NR−C(O)O−アルケニル、−NR−C(O)O−置換アルケニル、−NR−C(O)O−アルキニル、−NR−C(O)O−置換アルキニル、−NR−C(O)O−アリール、−NR−C(O)O−置換アリール、−NR−C(O)O−シクロアルキル、−NR−C(O)O−置換シクロアルキル、−NR−C(O)O−シクロアルケニル、−NR−C(O)O−置換シクロアルケニル、−NR−C(O)O−ヘテロアリール、−NR−C(O)O−置換ヘテロアリール、−NR−C(O)O−複素環式、および−NR−C(O)O−置換複素環式を指し、ここで、Rはアルキルまたは水素であり、かつアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式は、本明細書に定義されたとおりである。
「(カルボキシルエステル)オキシ」は、基−O−C(O)O−アルキル、O−C(O)O−置換アルキル、−O−C(O)O−アルケニル、−O−C(O)O−置換アルケニル、−O−C(O)O−アルキニル、−O−C(O)O−置換アルキニル、−O−C(O)O−アリール、−O−C(O)O−置換アリール、−O−C(O)O−シクロアルキル、−O−C(O)O−置換シクロアルキル、−O−C(O)O−シクロアルケニル、−O−C(O)O−置換シクロアルケニル、−O−C(O)O−ヘテロアリール、−O−C(O)O−置換ヘテロアリール、−O−C(O)O−複素環式、および−O−C(O)O−置換複素環式を指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式は、本明細書に定義されたとおりである。
「シアノ」は基−CNをいう。
「シクロアルキル」は、単一の環または複数の環式環(縮合環系、架橋環系、およびスピロ環系を含む)を有する3から10個の炭素原子の環式アルキル基をいう。環のうちの1個または複数は、アリール、ヘテロアリール、または複素環式であることができ、但し、その結合点が、非芳香族の、非複素環式環である炭素環式環を介することを条件とする。好適なシクロアルキル基の例には、例えば、アダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロオクチルが含まれる。シクロアルキル基の他の例には、ビシクロ[2,2,2]オクタニル基、ノルボルニル基、およびスピロ[4,5]デク−8−イル:
「シクロアルケニル」は、単環または多環式環を有し、かつ少なくとも1個の>C=C<の環不飽和、好ましくは1から2個の>C=C<の環不飽和の部位を有する3から10個の炭素原子の非芳香族環式アルキル基をいう。
「置換シクロアルキル」および「置換シクロアルケニル」は、オキソ、チオン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、(カルボキシルエステル)アミノ、(カルボキシルエステル)オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、複素環式、置換複素環式、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、SO3H、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、および置換アルキルチオからなる群から選択される1から5個、好ましくは1から3個の置換基を有するシクロアルキル基またはシクロアルケニル基を指し、ここで、該置換基は本明細書に定義されている。
「シクロアルキルオキシ」は−O−シクロアルキルをいう。
「置換シクロアルキルオキシ」は、−O−(置換シクロアルキル)をいう。
「シクロアルキルチオ」は、−S−シクロアルキルをいう。
「置換シクロアルキルチオ」は、−S−(置換シクロアルキル)をいう。
「シクロアルケニルオキシ」は、−O−シクロアルケニルをいう。
「置換シクロアルケニルオキシ」は、−O−(置換シクロアルケニル)をいう。
「シクロアルケニルチオ」は−S−シクロアルケニルをいう。
「置換シクロアルケニルチオ」は−S−(置換シクロアルケニル)をいう。
「グアニジノ」は、基−NHC(=NH)NH2をいう。
「置換グアニジノ」は、それぞれのR13が、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式からなる群から独立に選択され、かつ共通のグアニジノ窒素原子に結合した2個のR13基が、それらに結合した窒素と一緒になって場合により連結されて複素環式基または置換複素環式基を形成する−NR13C(=NR13)N(R13)2を指し、但し、少なくとも1個のR13は水素でないことを条件とし、ここで該置換基は本明細書に定義されたとおりである。
「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを指し、好ましくはフルオロまたはクロロである。
「ハロアルキル」は、1から5個、1から3個、または1から2個のハロ基で置換されたアルキル基を指し、ここで、アルキルおよびハロは本明細書に定義されたとおりである。
「ハロアルコキシ」は、1から5個、1から3個、または1から2個のハロ基で置換されたアルコキシ基を指し、ここで、アルコキシおよびハロは本明細書に定義されたとおりである。
「ハロアルキルチオ」は、1から5個、1から3個、または1から2個のハロ基で置換されたアルキルチオ基を指し、ここで、アルキルチオおよびハロは本明細書に定義されたとおりである。
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、基−OHをいう。
「ヘテロアリール」は、環内に1から10個の炭素原子、および酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される1から4個のヘテロ原子を有する芳香族基をいう。このようなヘテロアリール基は、単一の環(例えば、ピリジニルまたはフリル)または複数の縮合した環(例えば、インドリジニルまたはベンゾチエニル)を有することができ、ここで、該縮合環は芳香族であってもなくてもよく、かつ/またはヘテロ原子を含んでも含まなくてもよく、但し、その結合点が芳香族ヘテロアリール基の原子を介することを条件とする。1つの実施形態において、ヘテロアリール基の窒素および/または硫黄の環原子(複数可)は、場合により酸化されて、N−オキシド部分(N→O)、スルフィニル部分、またはスルホニル部分を与える。好ましいヘテロアリールには、ピリジニル、ピロリル、インドリル、チオフェニル、およびフラニルが含まれる。
「置換ヘテロアリール」は、置換アリールについて定義された置換基の同じ基からなる群から選択される1から5個、好ましくは1から3個、またはより好ましくは1から2個の置換基で置換されているヘテロアリール基をいう。
「ヘテロアリールオキシ」は−O−ヘテロアリールをいう。
「置換ヘテロアリールオキシ」は、基−O−(置換ヘテロアリール)をいう。
「ヘテロアリールチオ」は基−S−ヘテロアリールをいう。
「置換ヘテロアリールチオ」は、基−S−(置換ヘテロアリール)をいう。
「複素環」または「複素環式」または「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロシクリル」は、1から10個の環炭素原子、および窒素、硫黄、または酸素からなる群から選択される1から4個の環ヘテロ原子を有する飽和または部分的に飽和であるが芳香族ではない基をいう。複素環は、単一の環または複数の縮合した環(縮合環系、架橋環系およびスピロ環系を含む)を包含する。縮合環系において、1個または複数の環は、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであることができ、但し、その結合点が非芳香族環を介することを条件とする。1つの実施形態において、複素環式基の窒素原子および/または硫黄原子(複数可)は、場合により酸化されてN−オキシド部分、スルフィニル部分、またはスルホニル部分を与える。
「置換複素環式」または「置換ヘテロシクロアルキル」または「置換ヘテロシクリル」は、1から5個または好ましくは1から3個の、置換シクロアルキルについて定義された置換基と同じ置換基で置換されているヘテロシクリル基をいう。
「ヘテロシクリルオキシ」は、基−O−ヘテロシクリルをいう。
「置換ヘテロシクリルオキシ」は、基−O−(置換ヘテロシクリル)をいう。
「ヘテロシクリルチオ」は、基−S−ヘテロシクリルをいう。
「置換ヘテロシクリルチオ」は、基−S−(置換ヘテロシクリル)をいう。
複素環およびヘテロアリールの例には、限定されないが、アゼチジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、ジヒドロインドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、フタルイミド、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン、チアゾール、チアゾリジン、チオフェン、ベンゾ[b]チオフェン、モルホリニル、チオモルホリニル(チアモルホリニルとも呼ばれる)、1,1−ジオキソチオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジン、およびテトラヒドロフラニルが含まれる。
「ニトロ」は、基−NO2をいう。
「オキソ」は、原子(=O)または(−O−)をいう。
「スピロ環系」は、両環に共通の一個の環炭素原子を有する二環式環系をいう。
「スルホニル」は、二価の基−S(O)2−をいう。
「置換スルホニル」は、基−SO2−アルキル、−SO2−置換アルキル、−SO2−アルケニル、−SO2−置換アルケニル、−SO2−シクロアルキル、−SO2−置換シクロアルキル、−SO2−シクロアルケニル、−SO2−置換シクロアルケニル、−SO2−アリール、−SO2−置換アリール、−SO2−ヘテロアリール、−SO2−置換ヘテロアリール、−SO2−複素環式、−SO2−置換複素環式を指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式は、本明細書に定義されたとおりである。置換スルホニルには、メチル−SO2−、フェニル−SO2−、および4−メチルフェニル−SO2−などの基が含まれる。「アルキルスルホニル」という用語は、−SO2−アルキルをいう。「ハロアルキルスルホニル」という用語は、ハロアルキルが本明細書において定義されている−SO2−ハロアルキルをいう。「(置換スルホニル)アミノ」という用語は、−NH(置換スルホニル)を指し、ここで、置換スルホニルは本明細書に定義されたとおりである。
「スルホニルオキシ」は、基−OSO2−アルキル、−OSO2−置換アルキル、−OSO2−アルケニル、−OSO2−置換アルケニル、−OSO2−シクロアルキル、−OSO2−置換シクロアルキル、−OSO2−シクロアルケニル、−OSO2−置換シクロアルケニル、−OSO2−アリール、−OSO2−置換アリール、−OSO2−ヘテロアリール、−OSO2−置換ヘテロアリール、−OSO2−複素環式、−OSO2−置換複素環式を指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式は、本明細書に定義されたとおりである。
「チオアシル」は、基H−C(S)−、アルキル−C(S)−、置換アルキル−C(S)−、アルケニル−C(S)−、置換アルケニル−C(S)−、アルキニル−C(S)−、置換アルキニル−C(S)−、シクロアルキル−C(S)−、置換シクロアルキル−C(S)−、シクロアルケニル−C(S)−、置換シクロアルケニル−C(S)−、アリール−C(S)−、置換アリール−C(S)−、ヘテロアリール−C(S)−、置換ヘテロアリール−C(S)−、複素環式−C(S)−、および置換複素環式−C(S)−を指し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式は、本明細書に定義されたとおりである。
「チオール」は、基−SHをいう。
「チオカルボニル」は、−C(=S)−と同等である二価の基−C(S)−をいう。
「チオン」は、原子(=S)をいう。
「アルキルチオ」は、基−S−アルキルを指し、ここで、アルキルは本明細書に定義されたとおりである。
「置換アルキルチオ」は、基−S−(置換アルキル)を指し、ここで、置換アルキルは本明細書に定義されたとおりである。
特に断りのない限り、本明細書において明示的に定義されていない置換基の命名は、その結合点の方向に官能基の末端部分に続けて隣接する官能基を命名することによって導き出される。例えば、「アリールアルキルオキシカルボニル」という置換基は、基(アリール)−(アルキル)−O−C(O)−をいう。
上記に定義された置換された基の全てにおいて、それらに対するさらなる置換基で置換基を定義することによって導き出されるポリマー(例えば、置換アリール基でそれ自体置換されている置換基として置換アリール基を有する置換アリール、これが置換アリール基によってさらに置換されている、など)は、本明細書において含めることを意図されないことが理解される。このような場合、このような置換の最大数は3である。例えば、2個の他の置換アリール基での置換アリール基の一連の置換は、−置換アリール−(置換アリール)−置換アリールに限られる。
同様に、上記定義は、許されない置換様式(例えば、5個のフルオロ基で置換されたメチル)を含むことは意図されないことが理解される。このような許されない置換様式は、当業者に周知である。
「立体異性体(単数または複数)」は、1つ以上の立体中心のキラリティーが異なる化合物をいう。立体異性体には、エナンチオマーおよびジアステレオマーが含まれる。
「互変異性体」は、エノール−ケト互変異性体およびイミン−エナミン互変異性体などの、プロトンの位置が異なる化合物の交互型、またはピラゾール、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、トリアゾール、およびテトラゾールなどの、環−NH−部分および環=N−部分の両方に結合した環原子を含むヘテロアリール基の互変異性型をいう。
「薬学的に受容可能な塩」は、化合物の薬学的に受容可能な塩を指し、その塩は当該分野で周知である様々な有機および無機の対イオンから誘導され、そして、例のみとして、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、およびテトラアルキルアンモニウムの塩;ならびに該分子が塩基性の官能基を含む場合、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシレート、酢酸塩、マレイン酸塩、およびシュウ酸塩などの有機または無機酸の塩を含む。
「薬学的組成物」は、活性薬剤とキャリアとの組合せを包含することが意図される。このキャリアは、不活性または活性であり、この組成物を、インビトロ、インビボまたはエキソビボでの診断的使用または治療的使用のために適切にする。
本明細書中で使用される場合、用語「薬学的に受容可能なキャリア」は、標準的な薬学的キャリア(例えば、リン酸緩衝化生理食塩水、水、およびエマルジョン(例えば、油/水エマルジョンまたは水/油エマルジョン)、ならびに種々の型の湿潤剤)のうちの任意のものを包含する。これらの組成物はまた、安定剤および防腐剤を含有し得る。キャリア、安定剤およびアジュバントの例については、Martin,Remington’s Pharm.Sci.,第15版(Mack Publ.Co.,Easton(1975))を参照のこと。
「賦形剤」は、活性成分のより容易な投与のために薬学的組成物に添加される不活性物質をいう。
「被験体」、「個体」または「患者」は、本明細書中で交換可能に使用され、そして脊椎動物(例えば、哺乳動物あるいはヒト)をいう。哺乳動物としては、マウス、ラット、サル、ヒト、家畜動物、スポーツ用動物およびペットが挙げられるが、これらに限定されない。
「有効量」は、「治療有効量」と同義であり、そして有利な結果または所望の結果をもたらすために充分な量を意図する。有効量は、1回以上の投与、適用または投薬で投与され得る。これはまた、以下の効果のうちの1つ以上を惹起する量をいう:赤み、熱、水腫、膨潤および疼痛の、全身性および/または局所的な減少により示されるように、自己免疫誘導炎症を減少させること、炎症性サイトカインのレベルを低下させること、ならびに抗炎症性サイトカインのレベルを増加させること。
「炎症」とは、疼痛、赤み、膨潤および時々機能の損失により特徴付けられる、刺激、損傷または感染に対する、組織の局所的な保護反応をいう。
「自己免疫疾患」とは、炎症および機能不全に関連する他の状態が、少なくとも部分的に、免疫系による自己の認識の失敗により生じる状態をいう。自己免疫疾患の例としては、例えば、慢性関節リウマチ、セリアック病、クローン病、炎症性腸疾患、膵臓炎、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、心筋炎、橋本甲状腺炎および多発性硬化症が挙げられる。
「慢性関節リウマチ」または「RA」とは、末梢関節の非特異的な、通常は全身性の炎症により特徴付けられ、潜在的に、関節構造および関節周囲構造の進行性破壊を生じる、慢性自己免疫障害である。根本的な原因は様々であり得るが、一般に、自己免疫欠損に関連し、自己免疫欠損は、健常な細胞を攻撃させ、炎症の指標である因子の放出を誘発する。「ラテックス試験」は、慢性関節リウマチを診断するために使用される。この試験は、リウマチ因子と呼ばれる、血液中の抗体を検出する。リウマチ因子は、慢性関節リウマチの排他的な産物というわけではないが、疼痛および炎症症状と結び付けられる状態についての陽性指標である。
疾患または状態の「処置する」または「処置」は、処置されるべき疾患または状態、および処置されるべき個体に依存する。一般に、処置は、(1)臨床パラメータまたは臨床未満パラメータにより測定される場合に、疾患または状態の進行を阻害すること、(2)臨床パラメータまたは臨床未満パラメータにより測定される場合に、疾患の発生を止めること、(3)臨床パラメータまたは臨床未満パラメータにより測定される場合に、疾患または状態を軽減するかまたは後退を引き起こすこと、あるいは(4)臨床パラメータにより測定される場合に、被験体に対する疼痛または不快を減少させることのうちの1つ以上を意図する。
(治療方法)
本発明は、自己免疫疾患または状態(例えば、慢性関節リウマチ)に関連する症状および不快の軽減、減少および/または処置を必要とする被験体において、自己免疫疾患または状態(例えば、慢性関節リウマチ)に関連する症状および不快を軽減、減少および/または処置する化合物および組成物を提供する。本明細書中で使用される場合、「必要とする被験体」とは、自己免疫により誘導された炎症の特徴的な症状を提示するヒト患者、あるいは健康管理人員によりこのような状態を罹患すると診断されたヒト患者などの、被験体を意図する。
本発明は、自己免疫疾患または状態(例えば、慢性関節リウマチ)に関連する症状および不快の軽減、減少および/または処置を必要とする被験体において、自己免疫疾患または状態(例えば、慢性関節リウマチ)に関連する症状および不快を軽減、減少および/または処置する化合物および組成物を提供する。本明細書中で使用される場合、「必要とする被験体」とは、自己免疫により誘導された炎症の特徴的な症状を提示するヒト患者、あるいは健康管理人員によりこのような状態を罹患すると診断されたヒト患者などの、被験体を意図する。
1つの局面において、この被験体は、上昇したレベルの「自己免疫誘導サイトカイン」を有し、これらのサイトカインとしては、被験体における増加した産生が自己免疫疾患に関連する任意のサイトカインが挙げられ、例えば、TNF−α、IL−1、IL−6、IL−11、IL−12、IL−17、IL−23、RANTES、MIP−1a、GMCSF、およびMCP−1が挙げられる。これらのレベルを決定するための方法は当該分野において公知であり、そして単純な間接的な赤血球凝集反応、ラテックス凝集、ELISAおよび率比濁法(rate nephelometry)が挙げられるが、これらに限定されない。サイトカインのアレイの分析は、多重化サイトカインアレイ法(例えば、Luminex技術(Clin.Diag.Lab.Immunol.(2003)10:133−139およびCytometry B Clin.Cytom.(2004)1:35−39))を使用して実施され得る。
自己免疫疾患の臨床証拠または臨床未満証拠を提示する被験体は、これらの疾患または状態を処置するために有効な量の本発明の化合物または組成物を受容することによって、処置される。
自己免疫疾患の症状は、疾患の型に依存して広く変動する。さほど特異的ではない症状の群は、しばしば、特に膠原血管型の自己免疫疾患を伴い、そして疲労、眩暈感および全身性倦怠感が挙げられる。自己免疫疾患に関連する状態および自己免疫疾患の予定診断の指標は、とりわけ、全身性エリテマトーデス(SLE)、グレーヴズ病、橋本甲状腺機能低下症、セリアック病、グルテン不耐性/過敏性腸症候群、円形脱毛症、完全脱毛症、多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)、アディソン病、クッシング病、強皮症、シェーグレン症候群、多発性硬化症、線維筋痛症、慢性疲労症候群およびインスリン依存性1型糖尿病である。
自己免疫疾患の症状は、身体の本質的に全ての系に影響を与える。上記疾患に代表的に関連するものは、熱および体温の維持の困難;毛髪および頭皮の異常;皮膚の問題(色素の異常、発疹、かゆみおよび日光感受性が挙げられる);眼および視力の異常、頭部、頸部、咽喉および声の機能不全および疼痛;疲労および睡眠障害;骨、筋肉、腱および関節の腫脹および衰弱;体重の増加または損失を生じる代謝の変化;胃腸の症状、血圧の上昇または低下;神経系の障害(例えば、振せん、しびれ、眩暈感、めまいおよび精神的明瞭の困難);婦人科学的症状、不妊症および低下した***である。
自己免疫疾患についてスクリーニングするために通常使用される試験はまた、被験体の特定の病訴の提示に依存するが、C反応性タンパクについてのアッセイおよび貧血についてのスクリーニングを包含し得る。全ての自己免疫障害の共通の性質は、原因となる病原体の同時の出現なしで、体液媒介因子および細胞媒介因子の過剰増殖を伴うので、感染性因子またはアレルギー性病歴は、自己免疫疾患の確定診断がなされる前に、排除される必要がある。
1つの局面において、自己免疫により誘導された炎症は、被験体において、自己免疫により誘導された炎症を減少させる有効量の以下に記載される化合物または組成物の投与によって、減少する。別の局面において、本発明の化合物は、有効量の別の活性薬剤(例えば、sEHの阻害剤)と一緒に投与される。
1つの局面において、本発明の方法は、慢性関節リウマチ、セリアック病、クローン病、炎症性腸疾患、膵臓炎、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、心筋炎、橋本甲状腺炎および多発性硬化症のうちの1つ以上の診断に関連する炎症を、処置または減少させる。
化合物の量、投薬スケジュールおよび投与経路は、処置する医師により決定され得、そして活性薬剤およびその薬理特性、処置されるべき状態、その状態の重篤度、被験体の全体的な一般健康状態、被験体の年齢、体重および性別により変動する。所望の応答を達成するために有効な量が投与されることが理解されるべきである。
処置がその規定された目的のために有効であったか否かを、疼痛、赤み、腫脹、および可動性または機能の損失の減少などの1つ以上の臨床症状に注目することにより、決定し得る。以下に記載される式の化合物または組成物の投与は、これらの化合物または組成物が、臨床症状を、その被験体における投与前のレベルの少なくとも50%、あるいは少なくとも約60%、あるいは少なくとも約70%、あるいは少なくとも約75%、あるいは少なくとも約80%、あるいは少なくとも約85%、あるいは少なくとも約90%、あるいは少なくとも約95%減少させる能力に基づいて、さらに選択され得る。慢性関節リウマチが処置される場合、炎症の減少は、関節および滑膜に局在し得る。
別の局面において、これらの方法および組成物は、自己免疫誘導サイトカインのレベル(減少または増加している)を、投与前のレベルから、有効量の本発明の化合物または組成物を投与することによって調節する。別の局面において、この化合物または組成物は、 有効量の別の活性薬剤(例えば、sEHの阻害剤)と一緒に投与される。
このようなサイトカインの例としては、TNF−α、IL−1、IL−6、IL−11、IL−12、IL−17、IL−23、RANTES、MIP−1a、GMCSF、およびMCP−1が挙げられるが、これらに限定されない。特定の患者については、有効量の化合物または組成物の投与は、抗炎症性サイトカインのレベルの割合を、投与前のレベルから増加させる。このようなサイトカインの例としては、IL−10およびIL−13が挙げられるが、これらに限定されない。
1つの局面において、被験体の異常なサイトカインレベルは、慢性関節リウマチ、セリアック病、クローン病、炎症性腸疾患、膵臓炎、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、心筋炎、橋本甲状腺炎および多発性硬化症のうちの1つ以上の診断に関連する。別の局面において、異常なサイトカインレベルは、慢性関節リウマチの診断に関連する。
化合物の量、投薬スケジュールおよび投与経路は、処置する医師により決定され得、そして活性薬剤およびその薬理特性、処置されるべき状態、その状態の重篤度、被験体の全体的な一般健康状態、被験体の年齢、体重および性別と共に変動する。所望の応答を達成するために有効な量が投与されることが理解されるべきである。
特定の実施形態において、有効量の化合物の投与は、サイトカインレベルを、処置前のレベルと比較して、少なくとも約50%、あるいは少なくとも約60%、あるいは約70%、あるいは約75%、あるいは約80%、あるいは約85%まで、あるいは約90%、あるいは95%のサイトカインレベルを変更または調節する。
これらの方法により減少させられるべきこのようなサイトカインの例としては、TNF−α、IL−1、IL−6、IL−11、IL−12、IL−17、IL−23、RANTES、MIP−1a、GMCSF、およびMCP−1が挙げられるが、これらに限定されない。特定の患者については、有効量の化合物または組成物は、投与前のレベルと比較して、IL−10、IL−4およびIL−13のレベルを増加させるように投与される。これらのサイトカインのレベルは、活動性炎症に逆に関連することが報告されている(Bohoun,Ann.Pharm.Fr.59:191−197(2001))。
したがって、別の局面において、本発明は、これらのサイトカインの割合を、処置前のレベルと比較して、少なくとも約50%、あるいは少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、あるいは約80%, あるいは約85%まで、あるいは約90%、あるいは95%調節(増加または減少)する方法を提供する。
1つの局面において、被験体の異常なサイトカインレベルは、慢性関節リウマチ、セリアック病、クローン病、炎症性腸疾患、膵臓炎、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、心筋炎、橋本甲状腺炎および多発性硬化症のうちの1つ以上の診断に関連する。別の局面において、異常なサイトカインレベルは、慢性関節リウマチの診断に関連する。
本発明の別の実施形態において、炎症性サイトカインは、処置前のレベルと比較して、少なくとも約50%、あるいは少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、あるいは約80%、あるいは約82%、あるいは約85%まで、あるいは約90%、あるいは95%だけ、TNF−α、IL−1、IL−6、IL−11、IL−12、IL−17、IL−23、RANTES、MIP−1a、GMCSF、およびMCP−1から選択される自己免疫誘導サイトカインのレベルを低下させ、そして同時に、しかし独立して、IL−10、IL−14およびIL−13から選択される抗炎症性サイトカインのレベルを増加させることによって、調節される。
慢性関節リウマチに関連する症状を処置または軽減するための方法もまた提供され、この方法は、以下に記載される有効量の化合物を被験体に投与して、この症状を処置または軽減することによる。化合物の量、投薬スケジュールおよび投与経路は、処置する医師により決定され得、そして活性薬剤およびその薬理特性、処置されるべき状態、その状態の重篤度、被験体の全体的な一般健康状態、被験体の年齢、体重および性別と共に変動する。これらの化合物および組成物は、他の公知または未発見の治療レジメンと一緒に施され得る。
1つの局面において、以下に提供される式の、上に記載された方法において使用するための化合物はまた、比較的低濃度で、インビトロアッセイにおける基質の変換を阻害する能力を示すことで特徴付けられる。理論により束縛されることを意図しないが、与えられた酵素インヒビターが基質を産物に変換させる触媒作用を防止する有効性は、そのインヒビターの濃度に関連することが周知である。従って、sEH活性を50%阻害するために必要とされるsEHインヒビターの濃度は、IC50と呼ばれ、与えられた化合物の治療効力の尺度を提供する。本発明の1つの実施形態において、自己免疫により誘導される炎症、サイトカインレベルの調節および/または任意の関連する疾患の処置のうちの1つ以上が、上記のように、以下に規定される式の化合物の投与によって、これらを必要とする被験体において減少される。ここでこの化合物は、代表的に約25nM未満、あるいは約10nM未満のIC50を有する。本発明の化合物のIC50を決定するための技術的手順は、当該分野において公知であり、以下の実施例に詳述されている。
他の尿素誘導体の抗高血圧効果が認識されているが、本発明の化合物およびEETのクラスの他の化合物は、自己免疫疾患および関連する炎症を処置するために投与されていない。なぜなら、EETが何らかの有用な効果を示すには内因性sEHはEETをあまりに速く加水分解すると考えられたからである。意外なことに、本発明の基礎をなす研究の過程の間に、EETのレベルが体外EETの投与によってさらに上昇させられ得るように、体外から投与されたsEHの阻害剤が十分にsEHを阻害することに成功することが見いだされた。これらの所見は、慢性関節リウマチの発症および進行を阻害することに関して上に記載されたsEH阻害剤およびEETの共投与の基礎となる。これは処置を増強するのに重要な改善である。内因性EETのレベルがsEH阻害剤の作用によって生じたsEH活性の阻害とともに上昇し、したがって、症状または病変の少なくとも一部の改善をもたらすことが予想される一方、慢性関節リウマチの進行を完全に、または意図された程度に阻害することは全ての例で十分であるとは限らないこともある。これは、疾患または他の因子がEETの体内濃度を健常な個体に通常存在するもの未満に低下させた場合、特に当てはまる。したがって、sEH阻害剤と併用した体外EETの投与は、慢性関節リウマチの進行を減少させるのに有用であり、かつsEH阻害剤の効果を増強させることが予想される。
上記の疾患または障害の処置における使用のために本明細書中に記載される化合物または組成物を含む医薬もまた提供され、これは、任意の一つ以上の臨床的または臨床未満パラメータを言及することで同定され得る。
推定治療剤の治療効果および薬理学を、以下に記載される化合物の治療利益および薬理学と比較することによって、新たな潜在的な治療剤を同定する方法が、さらに提供される。1つの局面において、この治療剤は、適切な動物モデルに、様々な用量および投薬計画で投与され、そして炎症を処置または減少させるその効果が、上で同定されたような任意の1つ以上のパラメータにより決定される。このインビボアッセイの前または後に、この推定治療剤がsEH活性を阻害する能力が、sEHをこの推定治療剤とインビトロで接触させ、そしてこの推定治療剤のIC50を決定することによって、決定され得る。この化合物のIC50およびそのインビボ動物モデルでのスコアが、の本明細書中に記載された化合物と比較される。単独または組合せで、同じスコアまたは類似のスコアを有するものは、さらなる研究および開発のため、または他のアッセイおよび方法において使用するために、選択され得る。
(治療方法において使用するための化合物)
上記実施形態の各々において、有効量の化合物、または化合物を含有する組成物は、それを必要とする被験体に投与される。これらの化合物は、以下の一般式または具体的な式のうちの少なくとも1つによって、記載される。
上記実施形態の各々において、有効量の化合物、または化合物を含有する組成物は、それを必要とする被験体に投与される。これらの化合物は、以下の一般式または具体的な式のうちの少なくとも1つによって、記載される。
1つの局面において、この化合物は、式(I):
R1NHC(=Q)NHR2 (I)
の群のメンバーであり、式(I)において、
Qは、OまたはSであり;そして
R1およびR2は、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、および置換ヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択される。
R1NHC(=Q)NHR2 (I)
の群のメンバーであり、式(I)において、
Qは、OまたはSであり;そして
R1およびR2は、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、および置換ヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択される。
いくつかの局面において、QはOである。
1つの局面において、この化合物は、式(II):
R1は、置換アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、および置換ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され;
Xは、CまたはNであり;ただし、XがCである場合、環Aはフェニルであり、そしてXがNである場合、環Aはピペリジニルであり;
Yは、COおよびSO2からなる群より選択され;そして
R3は、アルキル、置換アルキル、またはヘテロシクロアルキルからなる群より選択される。
式(I)または式(II)のいくつかの局面において、R1は、ハロ、アルキル、アシル、アシルオキシ、カルボキシルエステル、アシルアミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、(カルボキシルエステル)アミノ、アミノスルホニル、(置換スルホニル)アミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、シアノ、およびアルキルスルホニルから独立して選択される1個〜3個の基で必要に応じて置換されたフェニルである。
いくつかの局面において、R1は4−トリフルオロフェニルである。
いくつかの局面において、R1はシクロアルキルである。いくつかのこのような局面において、R1はアダマンチルである。
他の局面において、R3はアルキルである。いくつかのこのような局面において、R3はメチルである。
他の局面において、R3はヘテロシクロアルキルである。いくつかのこのような局面において、R3はモルホリノである。
別の実施形態において、投与されるべき化合物は、表1から選択される化合物、立体異性体、もしくはその薬学的に受容可能な塩である。
これらの組成物は、一般に、少なくとも1種の薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤と組み合わせた本発明の化合物からなる。受容可能なキャリアは当該分野において公知であり、そして上に記載されている。受容可能な賦形剤は、非毒性であり、投薬を補助し、該化合物の治療利点に悪影響を及ぼさない。このような賦形剤は、当業者に一般に利用可能な、固体、液体、半固体のいずれかの賦形剤、またはエアロゾル組成物の場合には、ガス状賦形剤であってもよい。
固体医薬賦形剤には、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルクなどが含まれる。液体および半固体の賦形剤は、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールおよび(石油、動物、植物または合成起源の油、例えば、ピーナッツ油、大豆油、鉱油、ゴマ油などを含む)様々な油から選択される。特に注射用液のために好ましい液体キャリアには、水、生理食塩水、水性デキストロース、およびグリコールが含まれる。
これらの化合物は、任意の適切な製剤(例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、半固体、ゲル、経皮パッチまたは液剤、散剤、徐放製剤、溶液、懸濁剤、エリキシル剤またはエアロゾル)として投与され得る。最も適切な製剤は、処置されるべき疾患または障害、および処置されるべき個体により決定される。
圧縮ガスは、本発明の化合物をエアロゾル形態で分散するために使用され得る。この目的のために適切な不活性気体は、窒素、二酸化炭素などである。他の適切な薬学的賦形剤およびそれらの処方は、Remington’s Pharmaceutical Sciences,E.W.Martin編(Mack Publishing Company,第l8版,l990)に記載されている。
以下は、本発明の化合物を含む代表的医薬製剤である。
(錠剤製剤)
以下の成分を十分に混合し、割線が一本入った錠剤に押圧する
以下の成分を十分に混合し、割線が一本入った錠剤に押圧する
本発明の化合物とWitepsol(登録商標)H−15(飽和植物性脂肪酸のトリグリセリド;Riches−Nelson,Inc.、New York)を混合することによって総重量2.5gの坐薬を調製し、以下の組成を有する:
炎症状態が付随する疾病の症状と一緒に存在する場合のより一般化された治療目的で、併用療法がしばしば望ましい。併用療法は、本発明の化合物と1種以上のさらなる活性薬剤とを含有する単一の薬学的投薬製剤の投与、または治療(例えば、熱、光など)と、独自の別々の薬学的投薬製剤中の化合物および各活性薬剤の投与とを含む。例えば、本発明の化合物と1種以上の他の薬剤(例えば、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、コルチコステロイドおよび疾患修飾抗リウマチ薬(DMARD)など)とは、ヒト被験体に、単一の経口投薬組成物(例えば、錠剤またはカプセル剤)中で投与され得るか、または各薬剤が、別々の経口投薬製剤中で投与され得る。別々の投薬製剤が使用される場合、この化合物と1種以上のさらなる薬剤とは、本質的に同じ時点で(すなわち、同時に)投与され得るか、または別々にずれた時点で(すなわち、連続的に)投与され得る。併用療法は、これらの全ての投薬計画を包含すると理解される。本発明のsEH阻害剤と組み合わせられ得る代表的なDMARDとしては、モノクローナル抗体、(インフリキシマブ、エタネルセプトまたはアダリムマブ(adalimumab))、IL−1アンタゴニスト(アナキンラ(anakinra))、TNFアンタゴニスト、レフルノミド、抗マラリア薬、金塩、スルファサラジン、D−ペニシラミン、シクロスポリンA、シクロホスファミドおよびアザチオプリン(azathiopine)が挙げられるが、これらに限定されない。
補完的化合物および相乗的化合物は、EETのレベルを増加させる能力によって選択され得る。このことは、EETが、本発明の方法において炎症を減少させるために、本明細書中に記載されるような1種以上のsEH阻害剤と組み合わせて使用されることを可能にする。このことはさらに、本明細書中に記載される臨床影響および臨床未満影響を減少させるために、1種以上のsEH阻害剤と組み合わせてEETが使用されることを可能にする。したがって、1種以上のsEH阻害剤と組み合わせて投与され得るEETの医薬が作製され得るか、または1種以上のsEH阻害剤を含む医薬が必要に応じて、1種以上のEETを含み得る。
(投薬および投与)
本発明は、治療の必要がある被験体に有効量の本明細書中に記載される化合物を投与する工程を一般に包含する、治療方法を提供する。このような投与の用量、頻度およびタイミングは、大部分が、選択された治療剤、処置されるべき状態の性質、被験体の状態(年齢、体重および他の状態もしくは疾患の存在が挙げられる)、治療剤の処方および看護する医師の判断に依存する。本発明の組成物、ならびに本発明の化合物およびその薬学的に受容可能な塩は、経口経路、非経口経路、皮下経路、筋肉内経路、静脈内経路、または局所経路を介して投与される。一般に、これらの化合物は、1日あたり約2mg〜約2000mgの範囲の投薬量で投与されるが、上記のように、標的組織、被験体、および投与経路に依存して、変動が必然的に起こる。投薬量は、1日あたり、体重1kgあたり約0.05mg〜約20mgの範囲、あるいは約0.05mg〜約0.2mgの範囲で、経口投与される。局所投与のための投薬量は、処置される領域のサイズ、処置されるべき障害、および処置される個体に必然的に依存する。
本発明は、治療の必要がある被験体に有効量の本明細書中に記載される化合物を投与する工程を一般に包含する、治療方法を提供する。このような投与の用量、頻度およびタイミングは、大部分が、選択された治療剤、処置されるべき状態の性質、被験体の状態(年齢、体重および他の状態もしくは疾患の存在が挙げられる)、治療剤の処方および看護する医師の判断に依存する。本発明の組成物、ならびに本発明の化合物およびその薬学的に受容可能な塩は、経口経路、非経口経路、皮下経路、筋肉内経路、静脈内経路、または局所経路を介して投与される。一般に、これらの化合物は、1日あたり約2mg〜約2000mgの範囲の投薬量で投与されるが、上記のように、標的組織、被験体、および投与経路に依存して、変動が必然的に起こる。投薬量は、1日あたり、体重1kgあたり約0.05mg〜約20mgの範囲、あるいは約0.05mg〜約0.2mgの範囲で、経口投与される。局所投与のための投薬量は、処置される領域のサイズ、処置されるべき障害、および処置される個体に必然的に依存する。
有効量のEETの投与と組み合わせられる場合、EETは、その化合物と同時か、その化合物の投与後か、またはその化合物の投与前に投与され得るか、あるいはその逆である。全ての薬物と同様に、阻害剤は、身体で代謝されるかまたは身体から***される速度によって定義される半減期を有すること、および阻害剤が有効であるのに十分な量で存在する投与後の期間を有することが理解される。したがって、阻害剤が投与された後にEETが投与される場合、EETの加水分解を遅らせるのに有効な量で阻害剤が存在する期間中にEETが投与されることが望ましい。通常、EETは、sEH阻害剤投与の48時間以内に投与される。あるいは、EETは、阻害剤投与の24時間以内に投与され、さらに代替的には12時間以内に投与される。望ましさの増加する順で、EETは、阻害剤投与後10時間、8時間、6時間、4時間、2時間、1時間、または30分以内に投与される。EETは、阻害剤と同時に投与され得る。
1つの実施形態において、EET、本発明の化合物、または両方は、それらがより長い持続時間の作用を与えるために時間をかけて放出されることを可能にする材料中で提供される。徐放コーティングは医薬業界で周知であり;特定の徐放コーティングの選択は本発明の実施に重要ではない。
EETは酸性条件下で分解を受ける。したがって、EETが経口投与される場合、胃における分解から保護することが望ましい。好都合なことに、経口投与のためのEETは、コーティングされ、それらが胃の酸性環境を通過して腸の塩基性環境に入ることを可能にし得る。このようなコーティングは当該分野で周知である。例えば、いわゆる「腸溶コーティング」でコーティングしたアスピリンは、広く市販されている。このような腸溶コーティングを用いて、胃を通過中のEETを保護し得る。例示的なコーティングは、本実施例中に示される。
以下の実施例は、本発明の特定の局面を説明するため、および本発明を実施するのに当業者を補助するために提供される。これらの実施例は、本発明の範囲を限定すると考えられることを意図しない。
(実験実施例)
(合成化学)
本発明の化合物は、以下の一般的な方法および手順を用いて容易に入手可能な出発物質から調製され得る。典型的または好ましいプロセス条件(すなわち、反応温度、時間、反応物質のモル比、溶媒、圧力など)が与えられる場合、他のプロセス条件も特に断らない限り用いられ得ることが理解される。最適反応条件は、使用される特定の反応物質または溶媒で変り得るが、このような条件は、慣用的な最適化手順により当業者によって決定され得る。
(合成化学)
本発明の化合物は、以下の一般的な方法および手順を用いて容易に入手可能な出発物質から調製され得る。典型的または好ましいプロセス条件(すなわち、反応温度、時間、反応物質のモル比、溶媒、圧力など)が与えられる場合、他のプロセス条件も特に断らない限り用いられ得ることが理解される。最適反応条件は、使用される特定の反応物質または溶媒で変り得るが、このような条件は、慣用的な最適化手順により当業者によって決定され得る。
さらに、当業者には明らかであるように、従来の保護基は、特定の官能基が望ましくない反応を起こすことを防止するのに必要であり得る。様々な官能基の好適な保護基ならびに特定の官能基を保護および脱保護する好適な条件は、当該分野で周知である。例えば、多数の保護基がT.W.GreeneおよびG.M.Wuts、Protecting Groups in Organic Synthesis、第3版、Wiley、New York、1999年およびそこに引用された参考文献に記載されている。
さらに、本発明の化合物は、1つ以上のキラル中心を含み得る。したがって、必要に応じて、このような化合物は、純粋な立体異性体、すなわち、個々のエナンチオマーもしくはジアステレオマーとして、または立体異性体豊富化混合物として、調製または単離され得る。このような立体異性体(および豊富化混合物)の全ては、特に断らない限り、本発明の範囲内に含まれる。純粋立体異性体(または豊富化混合物)は、例えば、当該分野で周知である光学的に活性な出発物質または立体選択性反応物質を用いて調製され得る。あるいは、このような化合物のラセミ混合体は、例えば、キラルカラムクロマトグラフィー、キラル分割剤などを用いて分離され得る。
以下の反応のための出発物質は一般的に公知の化合物であるか、または公知の手順もしくはその明らかな変更によって調製され得る。例えば、多くの出発物質が、Aldrich Chemical Co.(Milwaukee、Wisconsin、USA)、Bachem(Torrance、California、USA)、Emka−ChemceまたはSigma(St.Louis、Missouri、USA)などの商業的供給業者から入手可能である。他のものは、FieserおよびFieserのReagents for Organic Synthesis、第1〜15巻(John Wiley and Sons、1991年)、RoddのChemistry of Carbon Compounds、第1〜5巻および補遺(Elsevier Science Publishers、1989年)、Organic Reactions、第1〜40巻(John Wiley and Sons、1991年)、MarchのAdvanced Organic Chemistry,(John Wiley and Sons、第4版)、ならびにLarockのComprehensive Organic Transformations(VCH Publishers Inc.、1989年)などの標準的参考教科書に記載される手順、またはその明らかな変更によって調製され得る。
本発明の様々な出発物質、中間体、および化合物は、適切な場合に、沈殿、ろ過、結晶化、エバポレーション、蒸留、およびクロマトグラフィーなどの従来の技術を用いて、単離および精製され得る。これらの化合物の特徴づけは、融点、質量スペクトル、核磁気共鳴、および様々な他の分光分析によるなどの従来の方法を用いて行われ得る。
(スキーム1)
(スキーム2)
(スキーム3)
以下の実施例は、本発明の特定の局面を説明するため、および本発明を実施するのに当業者を補助するために提供される。これらの実施例は、本発明の範囲を限定すると考えられることを意図しない。
以下の実施例ならびに本出願を通して、以下の略語は以下の意味を有する。定義されない場合、それらの用語はそれらの一般に認められた意味を有する。
aq. =水性
bd =広い二重線
bm =広い多重線
brs =広い一重線
bt =広い三重線
Boc =tert−ブトキシカルボニル
d =二重線
DCM =ジクロロメタン
DMAP =ジメチルアミノピリジン
DMF =ジメチルホルムアミド
DMSO =ジメチルスルホキシド
eq. =当量
EtOAc=酢酸エチル
g =グラム
HPLC =高速液体クロマトグラフィー
LCMS =液体クロマトグラフィー質量分析
m =多重線
M =モル濃度
mg =ミリグラム
MHz =メガヘルツ
mL =ミリリットル
mM =ミリモル濃度
mmol =ミリモル
m.p. =融点
MS =質量分析
N =規定
NMR =核磁気共鳴
s =一重線
t =三重線
TLC =薄層クロマトグラフィー
μL =マイクロリットル。
bd =広い二重線
bm =広い多重線
brs =広い一重線
bt =広い三重線
Boc =tert−ブトキシカルボニル
d =二重線
DCM =ジクロロメタン
DMAP =ジメチルアミノピリジン
DMF =ジメチルホルムアミド
DMSO =ジメチルスルホキシド
eq. =当量
EtOAc=酢酸エチル
g =グラム
HPLC =高速液体クロマトグラフィー
LCMS =液体クロマトグラフィー質量分析
m =多重線
M =モル濃度
mg =ミリグラム
MHz =メガヘルツ
mL =ミリリットル
mM =ミリモル濃度
mmol =ミリモル
m.p. =融点
MS =質量分析
N =規定
NMR =核磁気共鳴
s =一重線
t =三重線
TLC =薄層クロマトグラフィー
μL =マイクロリットル。
(実施例1)
以下の実施例の全ての場合において、「化合物X」(ここでXは、1〜5の数である)との指定は、上記表1において識別されるとおりの化合物を表す。
以下の実施例の全ての場合において、「化合物X」(ここでXは、1〜5の数である)との指定は、上記表1において識別されるとおりの化合物を表す。
(1−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−尿素)
4−アミノピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルの調製
4−アミノピペリジン(5.0g,50mmol,1当量)を、Dean−Starkトラップおよび冷却器を備える250mLの三口フラスコ中のベンズアルデヒド(5.1mL,50mmol,1当量)のトルエン(130mL)中の溶液に添加した。窒素ラインをこの冷却器の頂部に接続し、そしてこの反応物を3時間還流し、この時間の間に、水がDean−Starkトラップ中で凝縮するのが見られた。この反応物を室温まで冷却し、そしてBoc無水物(5.8mL,50mmol,1当量)を5分間かけて添加した。この反応物を、N2のブランケット下で一晩攪拌した。次いで、その溶媒を減圧下で除去し、そしてNaHSO4(水中1M,50mL)をその残渣に添加した。得られた混合物を2時間激しく攪拌し、その後、ジエチルエーテル(250mL)と水(250mL)との間で分配した。その水層を分離し、ジエチルエーテル(3×150mL)で洗浄し、pHが約11になるまでNaOH溶液で塩基性化した。得られた溶液をDCM(4×200mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、8.0gの4−アミノピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルを黄色油状物として得た。
4−アミノピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルの調製
4−アミノピペリジン(5.0g,50mmol,1当量)を、Dean−Starkトラップおよび冷却器を備える250mLの三口フラスコ中のベンズアルデヒド(5.1mL,50mmol,1当量)のトルエン(130mL)中の溶液に添加した。窒素ラインをこの冷却器の頂部に接続し、そしてこの反応物を3時間還流し、この時間の間に、水がDean−Starkトラップ中で凝縮するのが見られた。この反応物を室温まで冷却し、そしてBoc無水物(5.8mL,50mmol,1当量)を5分間かけて添加した。この反応物を、N2のブランケット下で一晩攪拌した。次いで、その溶媒を減圧下で除去し、そしてNaHSO4(水中1M,50mL)をその残渣に添加した。得られた混合物を2時間激しく攪拌し、その後、ジエチルエーテル(250mL)と水(250mL)との間で分配した。その水層を分離し、ジエチルエーテル(3×150mL)で洗浄し、pHが約11になるまでNaOH溶液で塩基性化した。得られた溶液をDCM(4×200mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、8.0gの4−アミノピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルを黄色油状物として得た。
4−(3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルの調製
4−トリフルオロメチルイソシアン酸フェニル(1.0当量)を、4−アミノピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル (1当量)のエタノール(10容量)中の溶液に添加した。この反応混合物を50℃で一晩攪拌した。その溶媒を減圧下で除去し、そして粗製生成物をジエチルエーテル中で結晶化させて、4−(3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルを白色固体として得た。
4−トリフルオロメチルイソシアン酸フェニル(1.0当量)を、4−アミノピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル (1当量)のエタノール(10容量)中の溶液に添加した。この反応混合物を50℃で一晩攪拌した。その溶媒を減圧下で除去し、そして粗製生成物をジエチルエーテル中で結晶化させて、4−(3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルを白色固体として得た。
1−(ピペリジン−4−イル)−3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素の調製
4−(3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルを、MeOH/HCl中で一晩攪拌した。その溶媒を除去し、そしてその残渣を、白色の固体沈殿物が見られるまでジエチルエーテル中で攪拌し、その沈殿物を濾過により収集して、1−(ピペリジン−4−イル)−3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素をその塩酸塩として得た。
4−(3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルを、MeOH/HCl中で一晩攪拌した。その溶媒を除去し、そしてその残渣を、白色の固体沈殿物が見られるまでジエチルエーテル中で攪拌し、その沈殿物を濾過により収集して、1−(ピペリジン−4−イル)−3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素をその塩酸塩として得た。
1−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−尿素(化合物3)の調製
氷水浴で冷却した、1−(ピペリジン−4−イル)−3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(10.3g,35.8mmol)のDCM(150mL)中の溶液に、Et3N(14.9mL,107mmol)および無水酢酸(5.0mL,53.8mmol)を順番に添加した。室温で18時間攪拌した後に、生じた沈殿物を濾過し、DCM(2×50mL)で洗浄し、高真空下で4時間乾燥させて、1−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−尿素を白色固体として得た(8.4g,71%)。HPLC純度99.0%;m.p.:240−248℃;MS:330[M+H]+;1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ: 8.79(s,1H,NH),7.62−7.48(m,4H),6.18(d,1H, J=7.5Hz,NH),4.11(d,J=15Hz,1H),3.89−3.72(m,2H),3.08(t,1H),2.91(m,1H),1.99(s,3H),1.85−1.77(m,2H),1.45−1.07(m,2H)。
氷水浴で冷却した、1−(ピペリジン−4−イル)−3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(10.3g,35.8mmol)のDCM(150mL)中の溶液に、Et3N(14.9mL,107mmol)および無水酢酸(5.0mL,53.8mmol)を順番に添加した。室温で18時間攪拌した後に、生じた沈殿物を濾過し、DCM(2×50mL)で洗浄し、高真空下で4時間乾燥させて、1−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−尿素を白色固体として得た(8.4g,71%)。HPLC純度99.0%;m.p.:240−248℃;MS:330[M+H]+;1H NMR(300MHz,DMSO−d6) δ: 8.79(s,1H,NH),7.62−7.48(m,4H),6.18(d,1H, J=7.5Hz,NH),4.11(d,J=15Hz,1H),3.89−3.72(m,2H),3.08(t,1H),2.91(m,1H),1.99(s,3H),1.85−1.77(m,2H),1.45−1.07(m,2H)。
(実施例2)
1−(1−メタンスルホニル−ピペリジン−4−イル)−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−尿素(化合物4)
氷水浴で冷却した、1−(ピペリジン−4−イル)−3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(10.8g,37.6mmol)のDCM(150mL)中の溶液に、Et3N(15.7mL,113mmol)およびメタンスルホニルクロリド(4.37mL,56.4mmol)を順番に添加した。この反応物を室温で18時間攪拌した。水(200mL)を添加し、そしてこの混合物をさらに18時間攪拌した。生じた沈殿物を濾過により収集し、水(2×50mL)で洗浄し、そして18時間乾燥させて、表題生成物を得た(3.6g)。濾液からの上清の相を分離した。この有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、さらに4.0gの生成物を得た。合わせた粗製生成物(7.6g)をEtOAcから再結晶して、純粋な生成物を白色固体として得た(3.15g,23%)。HPLC純度93.8%;MS:366[M+H]+;1H NMR(300MHz,CDCl3+ DMSO−d6):δ8.03(s,1H,NH),7.12−7.00(m,4H),5.86(s,1H),3.37−3.20(m,3H),2.95−2.82(m,1H),2.58−2.41(m,4H),1.72−1.58(m,2H),1.24−1.08(m,2H)。
1−(1−メタンスルホニル−ピペリジン−4−イル)−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−尿素(化合物4)
氷水浴で冷却した、1−(ピペリジン−4−イル)−3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(10.8g,37.6mmol)のDCM(150mL)中の溶液に、Et3N(15.7mL,113mmol)およびメタンスルホニルクロリド(4.37mL,56.4mmol)を順番に添加した。この反応物を室温で18時間攪拌した。水(200mL)を添加し、そしてこの混合物をさらに18時間攪拌した。生じた沈殿物を濾過により収集し、水(2×50mL)で洗浄し、そして18時間乾燥させて、表題生成物を得た(3.6g)。濾液からの上清の相を分離した。この有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、さらに4.0gの生成物を得た。合わせた粗製生成物(7.6g)をEtOAcから再結晶して、純粋な生成物を白色固体として得た(3.15g,23%)。HPLC純度93.8%;MS:366[M+H]+;1H NMR(300MHz,CDCl3+ DMSO−d6):δ8.03(s,1H,NH),7.12−7.00(m,4H),5.86(s,1H),3.37−3.20(m,3H),2.95−2.82(m,1H),2.58−2.41(m,4H),1.72−1.58(m,2H),1.24−1.08(m,2H)。
(実施例3)
1−[3−(モルホリン−4−カルボニル)−フェニル]−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−尿素(化合物1)
4−トリフルオロメチルイソシアン酸フェニル(350mg,1.87mmol)および3−アミノシクロヘキサンカルボン酸(450mg,3.28mmol)の、DMF(10mL)中の溶液を、70℃で一晩温めた。この反応をTLCにより監視した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして水(5mL)および1N水性HCl(5mL)を氷浴で冷却しながら添加し、そして1時間攪拌した。得られた固体を濾過し、水、ヘキサンで洗浄しそして真空オーブン内で乾燥させた。その粗製生成物をアセトン/ヘキサンから再結晶させて、310mg(51%)の生成物を白色固体として得た。m.p. 271−274。
1−[3−(モルホリン−4−カルボニル)−フェニル]−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−尿素(化合物1)
4−トリフルオロメチルイソシアン酸フェニル(350mg,1.87mmol)および3−アミノシクロヘキサンカルボン酸(450mg,3.28mmol)の、DMF(10mL)中の溶液を、70℃で一晩温めた。この反応をTLCにより監視した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして水(5mL)および1N水性HCl(5mL)を氷浴で冷却しながら添加し、そして1時間攪拌した。得られた固体を濾過し、水、ヘキサンで洗浄しそして真空オーブン内で乾燥させた。その粗製生成物をアセトン/ヘキサンから再結晶させて、310mg(51%)の生成物を白色固体として得た。m.p. 271−274。
化合物(4.3)(254mg,0.782mmol)、モルホリン(150mg,1.72mmol)、およびDMAP(102mg,0.831mmol)の、DCM(15mL)中の溶液に、N−[(ジメチルアミノ)プロピル]−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(190mg,0.991mmol)を室温で添加した。この反応混合物を一晩攪拌した。この反応混合物を濃縮し、そしてその残渣を酢酸エチルに溶解し、そして1N水性NaOH、1N水性HCl、および水で洗浄した。その酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮して、粗製生成物を得、これを、EtOAc/MeOHを使用してシリカゲルでのクロマトグラフィーで分離して、138mg(45%)の生成物を白色固体として得た。m.p.:167−171;質量394[M+1]、1HNMR(300MHz;CDCl3);δ: 3.5−3.9(m,8H,4*CH2,);6.94−7.5(m,8H,Ar.CH);7.8および8.2(brs,2H,2*NH);LCMS純度:98%。
(IC50の決定)
それぞれの阻害剤のIC50は、以下の手順に従った:
基質:
それぞれの阻害剤のIC50は、以下の手順に従った:
基質:
標準的な96ウェルプレートは、代表的に文字により識別される横列、および数字により識別される縦列を有する。従って、ウェルA2とは、そのプレートの第一横列第二縦列のウェルをいう。
黒色の96ウェルプレートにおいて、全てのウェルを150μLの緩衝液Aで満たした(緩衝液A:0.1mg/mLのBSAを含むBis/Tris HCl 25mM、pH7.0)。ウェルA2およびA3にDMSO(2μL)を添加し、次いで、A1およびA4からA12に2μLの阻害剤溶液を添加した。横列Aに150μLの緩衝液Aを添加し、次いで、数回混合し、150μLの溶液を横列Bに移した。この混合および移動を横列Hまで繰り返した。縦列1および2に20μLの緩衝液Aを添加し、次いで、縦列3から12に20μLの酵素溶液を添加した。プレートをプレートリーダー中、30℃で5分間インキュベートした。インキュベーションの間に、3.68mLの緩衝液Aを266μLの0.5mM基質溶液と混合して基質の作業溶液を調製した。時間=0で、30μLの基質作業溶液を添加し、読み取りを開始した([S]final:5μM)。30秒毎に10分間ex:330nm(帯域幅20nm)およびem:465nm(帯域幅20nm)で、経口プレートリーダー(Spectromax M5,Molecular Devices)を使用して読み取った。この速度を用いて、解析し、IC50を計算した。
表2は、50nMで試験された場合の、化合物1〜5(表1に示されるとおり)の阻害の百分率を示す。
動物の血流中へのTNF−αおよびIL−6の両方の放出は、炎症の事象と関連している。同様に、炎症性応答は、多数の素因状態(自己免疫疾患および感染性疾患が挙げられるがこれらに限定されない)と関連している。リポ多糖類(LPS)の細菌内毒素成分は、グラム陰性細菌による感染に対する敗血性応答における主要な誘引物質(trigger)として転嫁されている。治療剤に対する応答性を試験するための動物モデルは、LPSへの曝露に応答したサイトカインの放出をアッセイする。処置前後のサイトカインレベルは、例えば、新規抗生物質化合物の有効性の指標となる(Prins et al.,Infect.Immun.(1995)63:2236−2242)。
炎症性疾患状態を呈する被験体の処置の有効性のレベルを決定するために、本発明の方法は、放出されたサイトカインの検出および評価のための標準的なアッセイを採用する。もっぱら例示目的のために、TNF−αおよびIL−6の血液もしくは血清アッセイのための方法が本明細書中に記載される。当業者は、同様の方法が他のサイトカインについてのアッセイ手順に応用されることを認識し、したがって、以下の記載は、限定的であることは意図されない。
TNF−αをアッセイするために(Engelberts et al.,Lymphokine Cytokine Res.(1991)10:69−76)、TNF−αの26kdまたは17kdの形態に対する抗TNF−α抗体を固定化し、次いで、未知濃度のTNF−αを含む血清または血液サンプルと共にインキュベートする(Engelberts et al.,Lymphokine Cytokine Res.(1991)10:69−76)。適切なインキュベーション期間にわたり抗原−抗体複合体を形成させた後、固定化した抗体を、標識された二次抗TNF−α抗体(モノクローナルまたはポリクローナルのいずれか)を含む指示薬溶液と共にインキュベートする。この二次抗TFN−α抗体を、十分な期間にわたり固定化した抗体と共にインキュベートさせ、標識された抗体と、固定化したモノクローナル抗体により結合された任意のTNF−αとの間で抗原−抗体複合体を形成させる。このインキュベーションの後、固定化したモノクローナル抗体をあらゆる非結合の標識された抗体から分離し、そして、固定化した抗体に結合したままの標識の量を測定する。この測定は、固定化した抗体上に存在する標識の量に関連する比色シグナルまたは分光測定シグナルを測定することによりなされ得る。したがって、シグナルは、流体試験サンプル中のTNF−αの量の測定を提供する。
同様に、IL−6は、最も一般的には、例えば、Quantikine IL−6アッセイキット(R&D Systems,Minneapolis,Minn.)のような市販のキットで提供されるようなELISAによってアッセイされる。簡単に述べると、マイクロタイタープレート上にコーティングした、IL−6に特異的なモノクローナル抗体を用いて、各サンプル中に含まれるあらゆるIL−6を捕捉する。洗浄した後、酵素を結合させたIL−6に特異的なポリクローナル抗体を加えて、あらゆる結合したIL−6の検出を可能にする。サンプルの光学密度値を記録し(例えば、Hewlett Packard製のマイクロタイタープレートリーダーを用いて)、そして、IL−6標準曲線(10〜2000pg/mL)のものと比較する。この方法では、抗IL−6に結合するIL−6の血清、血漿もしくは全血供給源は、比色測定により定量され得る。
臨床的な実務において、リウマチ因子は、赤血球凝集反応、ラテックス凝集、ELISA、Waaler Roseまたはヒツジ細胞凝集(sheep−cell agglutination)試験、および、比濁法によって決定されており、これらの手順に対する別法は、開発が継続中である(Spiritus et al Ann.Rheum.Dis.63:1169−1171(2004))。Waaler Roseアッセイに対する1つの別法は、血清反応の特異性を改善するために、赤血球をゼラチン粒子で置き換えることを必要とする(Serodia−RA,Fujirebio,Inc.Japan)。別の比較的最近のアッセイは、リウマチ因子の検出を、循環血中のシトルリン付加ペプチドに対する抗体の検出を組み合わせている(Kroot Arthritis Rheum.43:1831−1835(2000))。
本発明の方法において利用されるイムノアッセイは、あるいは、本明細書中に開示される抗体を用いたサンドイッチアッセイであるが、当該分野で公知の他のアッセイ形式もまた使用され得る。さらに、本明細書中に記載されるイムノアッセイは、Luminex Technologies製のもののような蛍光粒子ソーティング装置を用いて、サイトカインの量の定量を可能にする蛍光タグを含む固体樹脂に適合され得る。
(炎症支援関節炎モデルのマウスモデル:LPSにより誘導されたサイトカイン産生に対する処置の作用の研究)
マウス(C57−B6マウス、約7〜8週齢、雄性、Charles River Labs、22〜28g)を隔離し、そして、72時間の隔離期間の間に、毎日検査した。臨床的な苦痛、疾患もしくは障害のあらゆる徴候を、毎日書き留めた。これらの徴候をいずれも呈さないマウスを研究に適切とみなした。適切とみなしたマウスを慣用的な維持に移し、そして、各ケージにつき5匹で収容した。各マウスを、イヤータグで識別した。
マウス(C57−B6マウス、約7〜8週齢、雄性、Charles River Labs、22〜28g)を隔離し、そして、72時間の隔離期間の間に、毎日検査した。臨床的な苦痛、疾患もしくは障害のあらゆる徴候を、毎日書き留めた。これらの徴候をいずれも呈さないマウスを研究に適切とみなした。適切とみなしたマウスを慣用的な維持に移し、そして、各ケージにつき5匹で収容した。各マウスを、イヤータグで識別した。
試験化合物のためのビヒクルまたは薬学的に受容可能なキャリアは、皮下および腹腔内経路(第6群〜第9群)については、20% ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンであった。第1群〜第5群については、この研究において使用した「ビヒクル」は、0.1% Tween 80および1% カルボキシメチルセルロース(CMC)である。0.1% Tween 80および1% カルボキシメチルセルロース(CMC)は、第1群および第2群のマウスにおいて使用したビヒクルであった。
化合物を、25gのマウスにつき0.2mLの用量(体重1kgあたり8.0mL)となるように予め処方した物質と共に投与した。最終的な用量は、体重1kgあたりおよそ50mgであった。研究の開始時(T=0)に、動物を秤量し、そして、試験物質またはビヒクルを投与した。5種類の時点ごとに各処置群につき5匹のマウスの群を揃えた。
最初の時点(T=24時間)では、動物に、上述のようにして、試験物質またはビヒクルを再度投与した[25gのマウスにつき0.2mL(体重1kgあたり8.0mL)]
T=25時間の時点では、動物に、2mL/kgのLPS溶液(5mg/mL,Escherichia coli 0111:B4由来のリポ多糖類;滅菌したPBS中に溶解)またはビヒクルを、腹腔内経路により投与した。この時点で、第1群のマウスには、非LPSコントロールとしてビヒクルのみを与え、そして、第2群〜第9群のマウスには、LPSと、ビヒクル(第2群)または試験物質とを与えた。
T=30時間の時点では、第1群〜第9群のマウスに麻酔をかけて、EDTA処理したマイクロテナー(microtainer)管内へと採血した。
肺を観察して、適切な経口投薬が行われたことを確認し、そして、各マウスからの血液を血漿へと処理し、そして、2つの画分に分けた。血漿サンプルは、試験まで−20℃に保存した。Linco製のビーズを用いて、Luminexサイトカイン多重測定により血漿IL−6を測定した。
(結果)
ポジティブコントロールであるSKF86002は、LPSに応答したIL−6の放出を、ビヒクルコントロールに対して66%抑制した。同様に、化合物番号2および化合物番号1は、経口投与した場合、IL−6の放出を51%および55%抑制できた。注目すべきことは、皮下投与した場合、化合物番号1は、IL−6の放出を94%抑制まで劇的に抑制したのに対し、化合物番号2は、IL−6の放出をわずか51%抑制するに過ぎない。結果を図2に棒グラフとして示す。
ポジティブコントロールであるSKF86002は、LPSに応答したIL−6の放出を、ビヒクルコントロールに対して66%抑制した。同様に、化合物番号2および化合物番号1は、経口投与した場合、IL−6の放出を51%および55%抑制できた。注目すべきことは、皮下投与した場合、化合物番号1は、IL−6の放出を94%抑制まで劇的に抑制したのに対し、化合物番号2は、IL−6の放出をわずか51%抑制するに過ぎない。結果を図2に棒グラフとして示す。
(コラーゲンにより誘導された慢性関節リウマチ(RA)のマウスモデル)
以下のようにして、コラーゲンを用いてマウスを免疫した。1容量のCFAを等量のコラーゲン溶液と混合することにより、コラーゲン(ウシII型、酢酸中0.05M)をCFA(完全Freundアジュバント)で乳化した。安定で密度の高いエマルジョンが得られるまで混合を継続した。エマルジョンの所望の安定性を確認するために、1滴のエマルジョンを、水を満たしたビーカーに加えた。エマルジョンは、水中に固体として留まった場合、安定であるとみなした。21日目のコラーゲンの腹腔内ブーストのために、ウシII型コラーゲン(Condrex,Seattle,WA)を一晩4℃にて解凍させ、次いで、供給されたPBSと1:1で混合した。200μLを各マウスに腹腔内注射した。
以下のようにして、コラーゲンを用いてマウスを免疫した。1容量のCFAを等量のコラーゲン溶液と混合することにより、コラーゲン(ウシII型、酢酸中0.05M)をCFA(完全Freundアジュバント)で乳化した。安定で密度の高いエマルジョンが得られるまで混合を継続した。エマルジョンの所望の安定性を確認するために、1滴のエマルジョンを、水を満たしたビーカーに加えた。エマルジョンは、水中に固体として留まった場合、安定であるとみなした。21日目のコラーゲンの腹腔内ブーストのために、ウシII型コラーゲン(Condrex,Seattle,WA)を一晩4℃にて解凍させ、次いで、供給されたPBSと1:1で混合した。200μLを各マウスに腹腔内注射した。
7〜8週齢の10匹のマウスの4つの群(合計40匹)を、研究の開始前に、最低でも5日間馴化させた。12:12の明暗周期(全ての作業は、BioBubble HoodTMにおいて行った)で、マイクロアイソレーター内で各ケージごとに5匹で動物を収容した。標準的な維持用マウス固形飼料(Harlan Teklad 8640)を与えた。水および食料は自由に与えた。
(関節炎の発症および重篤度)
一般に、ウシII型コラーゲンでの免疫から3〜5週間後に関節炎を発症する高CIA感受性DBA/1マウスを利用した。赤みを帯びかつ腫れ上がった脚を含む完全に発症した関節炎が、発症から3〜5日後に観察された。活性な炎症性関節炎が、3〜4週間より長く継続した。炎症は最終的には鎮まるが、関節は一般に治癒せず、そして、強直症が永続する。
一般に、ウシII型コラーゲンでの免疫から3〜5週間後に関節炎を発症する高CIA感受性DBA/1マウスを利用した。赤みを帯びかつ腫れ上がった脚を含む完全に発症した関節炎が、発症から3〜5日後に観察された。活性な炎症性関節炎が、3〜4週間より長く継続した。炎症は最終的には鎮まるが、関節は一般に治癒せず、そして、強直症が永続する。
(実験群:各群につきN=10匹のマウス)
試験化合物またはコントロールの投薬を、最初のコラーゲン注射の20日後に開始し、21日目には、投薬の1時間後に2回目のコラーゲンの投薬を行った。投薬の時間は、以後、研究の終了まで毎日ほぼ同じにした。実験期間を通して、マウスの群に以下のように給餌した:
第1群)固形飼料(図1で「Vehicle」として示す)
第2群)固形飼料(ポジティブコントロール−デキサメタゾン(DEXA))−適切に投薬する。
試験化合物またはコントロールの投薬を、最初のコラーゲン注射の20日後に開始し、21日目には、投薬の1時間後に2回目のコラーゲンの投薬を行った。投薬の時間は、以後、研究の終了まで毎日ほぼ同じにした。実験期間を通して、マウスの群に以下のように給餌した:
第1群)固形飼料(図1で「Vehicle」として示す)
第2群)固形飼料(ポジティブコントロール−デキサメタゾン(DEXA))−適切に投薬する。
第3群)化合物番号2 Lot番号5、50mg/kgで、20日目〜27日目に毎日経口投与(「PO QD」)、その後、50mg/kgで、28日目〜42日目に1日に2回(「BID」)に用量を増加させた
第4群)化合物番号1 Lot番号4、50mg/kgで、20日目〜27日目にPO QD、その後、50mg/kgで、28日目〜42日目にBIDに用量を増加させた。
第4群)化合物番号1 Lot番号4、50mg/kgで、20日目〜27日目にPO QD、その後、50mg/kgで、28日目〜42日目にBIDに用量を増加させた。
化合物番号2および化合物番号1を、0.1% Tween 80、1%カルボキシメチルセルロース中の懸濁物として投薬した。投薬用の溶液は、週に2回作製し、投薬の間4℃に保存した。
測定は、ブーストから週に2回行い、そして、以下を含めた:体重の測定、および、0〜4のスケールの関節炎スコア。関節炎スコア0〜4(0=正常;1=1〜2本の指が腫脹し、穏やかに赤みを帯びている;2=中指もしくは足首に赤みおよび腫脹;3=>3本の脚および足首の関節が腫脹し、極めて赤い);4=全ての関節が腫脹し、動物は脚を使用していない。
関節炎の発症時に、ノギスを用いて脚の測定を行った。全ての視覚的な評価が0であるときに、ベースラインのノギス測定を行った。測定値を直接エクセル(登録商標)スプレッドシートに入力する電子ノギスを用いて測定を行った。
最初のコラーゲン注射から42日目に研究を終結させた。各マウスから心臓の血液を採取し、そして、採取から15分以内にEDTA内で血漿を調製した。サイトカインおよびエイコサトリエン酸の将来的な解析のために、血漿を−20℃で凍結した。全ての左後脚を切除し、そして、将来的な組織学研究のためにホルマリン中に保存した。
(結果)
化合物番号2で処置したマウスについての関節炎スコアは、1日に1回投薬されようと、1日に2回投薬されようと、ビヒクル処置した動物と有意に異ならなかった。対照的に、化合物番号1は、1日に2回投薬されると、関節炎スコアを有意に低下させた(p<0.01)。投薬を増やす前には、ビヒクルとは有意な差はなかった。ポジティブコントロールであるデキサメタゾンは、この実験において、脚の炎症を防止した。全ての結果を図1に図式的に示す。
化合物番号2で処置したマウスについての関節炎スコアは、1日に1回投薬されようと、1日に2回投薬されようと、ビヒクル処置した動物と有意に異ならなかった。対照的に、化合物番号1は、1日に2回投薬されると、関節炎スコアを有意に低下させた(p<0.01)。投薬を増やす前には、ビヒクルとは有意な差はなかった。ポジティブコントロールであるデキサメタゾンは、この実験において、脚の炎症を防止した。全ての結果を図1に図式的に示す。
(マウスにおける薬物動態研究)
用量の投与前に、全ての動物を秤量した。化合物番号1および2を、経口強制飼養のために、水中、0.1% Tween 80、1%カルボキシメチルセルロース中に懸濁させた。皮下投薬のために、化合物番号1および2を、20%ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン中に溶解させた。次いで、化合物番号1および2の投薬用溶液を、第1群では経口強制飼養によって、そして、第2群においては皮下投薬によって、マウスに投与した。
用量の投与前に、全ての動物を秤量した。化合物番号1および2を、経口強制飼養のために、水中、0.1% Tween 80、1%カルボキシメチルセルロース中に懸濁させた。皮下投薬のために、化合物番号1および2を、20%ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン中に溶解させた。次いで、化合物番号1および2の投薬用溶液を、第1群では経口強制飼養によって、そして、第2群においては皮下投薬によって、マウスに投与した。
屠殺時に、心臓穿刺により血液(約0.5mL)を採取し、そして、略述した時点において、ヘパリンナトリウムを含むバキュテナー(vacutainer)管内に移した(図3を参照のこと)。採血の後、血液サンプルを2〜8℃にて、約1000×gで約15分間遠心分離した。各血漿標本を集め、2本のマイクロ遠心管に分注し、そして、LC/MS(液体クロマトグラフィー/質量分析法)による解析まで約−20℃にて保存した。
薬物速度論のための定量法を以下にまとめる:DMSO中0.5mg/mLの化合物番号1および2の個々の溶液を調製し、−25℃で保存し、そして、機能する標準物質(working standard)として用いた。定量のための校正用標準物質を調製するために、機能する標準物資を、ラットの血漿中、5μg/mLに1:100希釈し(5μL+495μL)、次いで、3倍の段階希釈により、同じ媒体でさらに希釈した。合計7回の希釈を行い、2.29ng/mL〜5000ng/mLの範囲の8つの校正用標準物質を得た。校正用標準物質3、5および7を、それぞれ、低、中および高のQCサンプルとして用いた。
校正用標準物質、QCサンプルおよび研究サンプルを、3倍容量(75μL)の氷冷内部標準溶液を用いて血漿(25μL)を沈殿させることにより、HPLC注入用に調製した。6100gで30分間の遠心分離の後、各上清40μLを深底マイクロプレートに移し、そして、水中0.2%のギ酸200μLで希釈した。以下のLC/MS/MSの条件および機器のパラメータを用いて、サンプルを解析した:
HPLC:Shimadzu VP System
移動相:水中0.2%のギ酸(A)およびメタノール中0.18%のギ酸(B)
カラム:2×10mm Peeke Scientific DuroGel G C18ガードカートリッジ
注入容量:100μl
勾配:0.5分間、5%のB、次いで、2分間で5〜95%のB
流速:400μl/分
質量分析計:Applied Biosystems/MDS SCIEX API 3000
インターフェース:400℃におけるターボスプレー(ESI)
イオン化モード:ポジティブイオン
血漿を、上述のようにして、LC/MSにより、化合物番号2または化合物番号1について解析した。
HPLC:Shimadzu VP System
移動相:水中0.2%のギ酸(A)およびメタノール中0.18%のギ酸(B)
カラム:2×10mm Peeke Scientific DuroGel G C18ガードカートリッジ
注入容量:100μl
勾配:0.5分間、5%のB、次いで、2分間で5〜95%のB
流速:400μl/分
質量分析計:Applied Biosystems/MDS SCIEX API 3000
インターフェース:400℃におけるターボスプレー(ESI)
イオン化モード:ポジティブイオン
血漿を、上述のようにして、LC/MSにより、化合物番号2または化合物番号1について解析した。
(結果)
両方の化合物がマウスの血漿において検出可能であったが、化合物番号1は、化合物番号2よりもかなり強くかつより長い露出を有した。Cmaxは、化合物番号2について6486ng/mLであったのに対し、化合物番号1については9916ng/mLであり、ほぼ2倍であった。より劇的なことに、化合物番号1についての曲線下面積(AUC)は、化合物番号2の20倍を上回っている。平均滞留時間(MRT)もまた、化合物番号2について1.3時間であったのに対し、化合物番号1については5.6時間であり、顕著により高かった(図3を参照のこと)。化合物番号1および2は、それぞれ9nMおよび8nMの、sEHに対するほぼ同じIC50を有した。1日2回の投薬は、1日1回の投薬よりも有効であったので、コラーゲンにより誘導された関節炎モデルにおける効能の差は、曝露における差に起因するものであるようである。
両方の化合物がマウスの血漿において検出可能であったが、化合物番号1は、化合物番号2よりもかなり強くかつより長い露出を有した。Cmaxは、化合物番号2について6486ng/mLであったのに対し、化合物番号1については9916ng/mLであり、ほぼ2倍であった。より劇的なことに、化合物番号1についての曲線下面積(AUC)は、化合物番号2の20倍を上回っている。平均滞留時間(MRT)もまた、化合物番号2について1.3時間であったのに対し、化合物番号1については5.6時間であり、顕著により高かった(図3を参照のこと)。化合物番号1および2は、それぞれ9nMおよび8nMの、sEHに対するほぼ同じIC50を有した。1日2回の投薬は、1日1回の投薬よりも有効であったので、コラーゲンにより誘導された関節炎モデルにおける効能の差は、曝露における差に起因するものであるようである。
(サイトカイン分泌アッセイ)
本発明の化合物は、自己免疫サイトカインレベルを減らすことによって自己免疫により誘導された炎症を軽減させることが企図され、ここで、自己免疫誘導サイトカインは、TNF−α、IL−1、IL−6、IL−11、IL−12、IL−17およびIL−23、RANTES、MIP−1α、GMCSFおよびMCP−1からなる群より選択される。試験化合物およびLPSでの処理の際の細胞からのサイトカインの分泌に対する、sEH阻害剤化合物の作用は、以下の手順から評価され得る。
凍結ヒトPBMCを溶解し、そして、96ウェルプレートの各ウェルに10,000細胞で播種する。次いで、この溶解した細胞を37℃、5% CO2で15分間インキュベートし、続いて、試験化合物と共に30分間インキュベートし、その後、LPS(50pg/mL)を用いて誘導する。LPSとの24時間のインキュベーションの後、上清を回収し、遠心分離し、そして、−80℃で凍結する。培養上清中の分泌されたサイトカインのプロフィールを、5−plex ImmunoSignalアッセイ(Luminex)を用いてアッセイする。5種のサイトカイン(IL−1β、IL−6、MIP−1a、IL−8およびTNF−α)からのデータを、二連で6点の曲線にプロットする。アラマーブルー毒性アッセイを行い、同時に評価する。
本発明の化合物は、自己免疫サイトカインレベルを減らすことによって自己免疫により誘導された炎症を軽減させることが企図され、ここで、自己免疫誘導サイトカインは、TNF−α、IL−1、IL−6、IL−11、IL−12、IL−17およびIL−23、RANTES、MIP−1α、GMCSFおよびMCP−1からなる群より選択される。試験化合物およびLPSでの処理の際の細胞からのサイトカインの分泌に対する、sEH阻害剤化合物の作用は、以下の手順から評価され得る。
凍結ヒトPBMCを溶解し、そして、96ウェルプレートの各ウェルに10,000細胞で播種する。次いで、この溶解した細胞を37℃、5% CO2で15分間インキュベートし、続いて、試験化合物と共に30分間インキュベートし、その後、LPS(50pg/mL)を用いて誘導する。LPSとの24時間のインキュベーションの後、上清を回収し、遠心分離し、そして、−80℃で凍結する。培養上清中の分泌されたサイトカインのプロフィールを、5−plex ImmunoSignalアッセイ(Luminex)を用いてアッセイする。5種のサイトカイン(IL−1β、IL−6、MIP−1a、IL−8およびTNF−α)からのデータを、二連で6点の曲線にプロットする。アラマーブルー毒性アッセイを行い、同時に評価する。
ビヒクルコントロール(N=3)および5−plex Luminexアッセイ(LPSパネル番号2)を上記のようにして行う。
本発明は、上記実施形態と組み合わせて記載されたが、上記説明および実施例は、本発明の例示であることが意図され、本発明の範囲を限定することを意図されないことが理解されるべきである。本発明の範囲内である他の局面、利点および改変は、本発明が属する技術分野の当業者に明らかである。
Claims (21)
- 自己免疫により誘導された炎症の減少を必要とする被験体において、自己免疫により誘導された炎症を減少させるための方法であって、該方法は、該被験体に、有効量の式(I):
R1NHC(=Q)NHR2 (I)
の自己免疫により誘導された炎症を減少させる化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含し、式(I)において、
Qは、OまたはSであり;そして
R1およびR2は、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、および置換ヘテロシクロアルキルからなる群より独立して選択される、
方法。 - 前記化合物が、自己免疫サイトカインレベルを低下させることによって、自己免疫により誘導された炎症を減少させ、該自己免疫誘導サイトカインは、TNF−α、IL−1、IL−6、IL−11、IL−12、IL−17およびIL−23、RANTES、MIP−1a、GMCSF、およびMCP−1からなる群より選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記自己免疫誘導サイトカインレベルが少なくとも75%低下させられる、請求項2に記載の方法。
- 前記自己免疫誘導サイトカインレベルが少なくとも95%低下させられる、請求項3に記載の方法。
- 前記化合物が、抗炎症性サイトカインレベルの割合を増加させることによって、自己免疫により誘導された炎症を低下させ、該抗炎症性サイトカインは、IL−10およびIL−13からなる群より選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記抗炎症性サイトカインレベルの増加した割合が約75%より大きい、請求項5に記載の方法。
- 前記抗炎症性サイトカインレベルの増加した割合が約95%より大きい、請求項6に記載の方法。
- 前記化合物が、自己免疫誘導サイトカインレベルを75%低下させ、そして抗炎症性サイトカインレベルを75%増加させる、請求項1に記載の方法。
- 前記必要とする患者が、慢性関節リウマチ、セリアック病、クローン病、炎症性腸疾患、膵臓炎、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、心筋炎、橋本甲状腺炎および多発性硬化症からなる群より選択される自己免疫障害を有すると診断されている、請求項1、2および5のいずれか1項に記載の方法。
- 前記自己免疫障害が慢性関節リウマチである、請求項9に記載の方法。
- 自己免疫により誘導された炎症の減少を必要とする被験体において、自己免疫により誘導された炎症を減少させるための方法であって、該方法は、該被験体に、有効量の式(II):
R1は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、および置換ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され;
Xは、CまたはNであり;ただし、XがCである場合、環Aはフェニルであり、そしてXがNである場合、環Aはピペリジニルであり;
Yは、COおよびSO2からなる群より選択され;そして
R3は、アルキル、置換アルキル、またはヘテロシクロアルキルからなる群より選択される、
方法。 - 前記化合物が、自己免疫サイトカインレベルを低下させることによって、自己免疫により誘導された炎症を減少させ、該自己免疫誘導サイトカインは、TNF−α、IL−1、IL−6、IL−11、IL−12、IL−17およびIL−23、RANTES、MIP−1a、GMCSF、およびMCP−1からなる群より選択される、請求項11に記載の方法。
- 前記自己免疫誘導サイトカインレベルが少なくとも75%低下させられる、請求項12に記載の方法。
- 前記自己免疫誘導サイトカインレベルが少なくとも95%低下させられる、請求項13に記載の方法。
- 前記化合物が、抗炎症性サイトカインレベルの割合を増加させることによって、自己免疫により誘導された炎症を減少させ、該抗炎症性サイトカインは、IL−10およびIL−13からなる群より選択される、請求項11に記載の方法。
- 前記抗炎症性サイトカインレベルの増加した割合が約75%より大きい、請求項15に記載の方法。
- 前記抗炎症性サイトカインレベルの増加した割合が約95%より大きい、請求項16に記載の方法。
- 前記化合物が、自己免疫誘導サイトカインレベルを75%低下させ、そして抗炎症性サイトカインレベルを75%増加させる、請求項11に記載の方法。
- 前記必要とする患者が、慢性関節リウマチ、セリアック病、クローン病、炎症性腸疾患、膵臓炎、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、心筋炎、橋本甲状腺炎および多発性硬化症からなる群より選択される自己免疫障害を有すると診断されている、請求項11、12、および15のいずれか1項に記載の方法。
- 前記自己免疫障害が慢性関節リウマチである、請求項19に記載の方法。
- 前記化合物が、1−[3−(モルホリン−4−カルボニル)−フェニル]−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−尿素、1−(1−アセチルピペリジン−4−イル)−3−(アダマンタ−1−イル)尿素、1−(1−アセチルピペリジン−4−イル)−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素、1−[1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素および1−[1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル]−3−(アダマンタ−1−イル)尿素からなる群より選択される、請求項11に記載の方法。
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