JP2010506876A - 糖尿病のための１１β−ＨＳＤ１阻害剤としてのイミダゾロン及びイミダゾリジノン誘導体 - Google Patents

糖尿病のための１１β−ＨＳＤ１阻害剤としてのイミダゾロン及びイミダゾリジノン誘導体 Download PDF

Info

Publication number
JP2010506876A
JP2010506876A JP2009532768A JP2009532768A JP2010506876A JP 2010506876 A JP2010506876 A JP 2010506876A JP 2009532768 A JP2009532768 A JP 2009532768A JP 2009532768 A JP2009532768 A JP 2009532768A JP 2010506876 A JP2010506876 A JP 2010506876A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
imidazolidin
adamantan
methyl
phenyl
hydroxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2009532768A
Other languages
English (en)
Other versions
JP5079011B2 (ja
Inventor
アッカーマン，ジャン
アムライン，クルト
フンツィカー，ダニエル
クーン，ベルント
マイヴェーク，アレクサンダー・ファオ
ナイトハルト，ヴェルナー
忠勝 高橋
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Publication of JP2010506876A publication Critical patent/JP2010506876A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP5079011B2 publication Critical patent/JP5079011B2/ja
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4174—Arylalkylimidazoles, e.g. oxymetazolin, naphazoline, miconazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms with alkyl radicals, containing more than four carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/10—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms with alkyl radicals, containing more than four carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/06—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems

Abstract

式（Ｉ）[式中、Ｒ１〜Ｒ６は、請求項１と同義である]の化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステルを、医薬組成物の形態で使用することができる。

Description

本発明は、１１β−ＨＳＤ１阻害剤（Ｔ２Ｄ）として有用な、新規イミダゾロン／イミダゾリジノン誘導体に関する。
本発明は、特に、式（Ｉ）：
Figure 2010506876
［式中、
Ｒ１は、
ａ）ボルニル、ノルボルニル、アダマンチルであるか、又はヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−アミノ、ハロアルキル−Ｓ（Ｏ）２−アミノ、アルコキシカルボニルアミノ−Ｓ（Ｏ）２−アミノ、アミノ−Ｓ（Ｏ）２−アミノ、ヒドロキシアルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ及びハロアルコキシより独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されているアダマンチルであるか；
ｂ）トリフルオロメチルフェニル、メトキシフェニル、ハロアルコキシフェニル又はジフルオロフェニル（ここで、トリフルオロメチルフェニル、ハロアルコキシフェニル及びジフルオロフェニルは、場合により、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ及びハロアルコキシより独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されている）であるか；
ｃ）トリフルオロメチルフェニルアルキルであるか、又はアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ及びハロアルコキシより独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されているトリフルオロメチルフェニルアルキルであるか；
ｄ）フェニルシクロアルキルであるか、又はアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ及びハロアルコキシより独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルシクロアルキルであるか；
ｅ）シアノフェニル、又はハロゲンで置換されているシアノフェニルであるか；あるいは
ｆ）ジハロフェニル、アミノカルボニルフェニル又はヒドロキシフェニル（ここで、アミノカルボニルフェニル及びヒドロキシフェニルは、場合により、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ及びハロアルコキシより独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されている）であり；
Ｒ２は、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ピリジニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル又はフェニルアルキルであるか、あるいはＲ２は、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル及びハロアルコキシより独立して選択される１〜３個の置換基でいずれも置換されているピリジニルアルキル又はフェニルアルキルであり；
Ｒ３及びＲ４のうちの一方は、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキルであるか又は存在せず、他方は、
ａ）水素、アルキル、ピリジニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル又はハロアルキルであるか；
ｂ）フェニルであるか、又はフルオロ、クロロ、ブロモ、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルキル及びハロアルコキシより独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルであるか；
ｃ）フェニルアルキル又はピリジニルアルキル（ここで、フェニルアルキル及びピリジニルアルキルは、場合により、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル及びヒドロキシより独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている）であるか；
ｄ）オキセタン、又はアルキルで置換されているオキセタンであるか；
ｅ）ナフチル又はテトラヒドロナフチルであるか；
ｆ）フェニルアルコキシアルキルであるか、又はアルキル及びハロゲンより独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルアルコキシアルキルであるか；
ｇ）ヒドロキシアルキルであるか；又は
ｈ）ピリジニルオキシアルキルであるか、又はシアノで置換されているピリジニルオキシアルキルであるか；あるいは
Ｒ３とＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒に、シクロアルカン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、インダン又はオキセタン（ここで、シクロアルキル、ピペリジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、インダン及びオキセタンは、場合により、アルキル、アリール及びアリールアルキルより独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている）を形成し；
Ｒ５及びＲ６のうちの一方は、水素、イソプロピル、イソブチル、シクロアルキル又はハロアルキルであり、他方が水素であるか又は存在しない］
で示される化合物、ならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステル（但し、１，３−ジヒドロ−４−フェニル−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２Ｈ−イミダゾール−２−オンは除外され、またＲ３及びＲ４のうちの一方が、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はｎ−ブチルであり、他方が水素であるか又は存在しない場合、Ｒ２は、水素又はメチルではない）に関する。
グルココルチコイド（ヒトではコルチゾール、マウス及びラットではコルチコステロン）は、多くの代謝及び恒常性維持過程を調節し、ストレス応答の重要な成分を形成するアドレノコルチコステロイドの重要な分類である。グルココルチコイドは、細胞内グルココルチコイド受容体、及び一部の組織では鉱質コルチコイド受容体（両者とも核内の転写因子である）を介して作用する。標的組織に対するグルココルチコイドの作用は、血中ステロイドの濃度及び受容体の細胞発現だけでなく、グルココルチコイドによる活性受容体への接近の度合いを大きく決定づける細胞内酵素にも依存する。１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（１１β−ＨＳＤ）は、主たる活性１１−ヒドロキシ−グルココルチコイド（ヒトではコルチゾール）とそれらの不活性１１−ケト代謝産物（ヒトではコルチゾン）の間の相互変換を触媒する。
酵素１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼＩ型（１１β−ＨＳＤ１）は、不活性グルココルチコイドを活性グルココルチコイドに相互変換し、それにより細胞内のアゴニスト濃度の局所的な調節において主要な役割を果たし、したがって標的組織におけるコルチコステロイド受容体を活性化する。F. Hoffmann-La Rocheにより行われた近年の研究において、インスリン抵抗性又は新陳代謝の変化に関連し得る遺伝子発現の特異的変化を同定するために、遺伝子アレイ技術を用いて、やせた人と肥満の人の間の遺伝子発現の差異を分析した。この研究により、１１β−ＨＳＤ１のｍＲＮＡが、肥満個体の脂肪組織において約２倍に上方制御されていることが明らかとなった。その上、マウスの脂肪細胞における１１β−ＨＳＤ１の過剰発現が、内臓肥満及びＸ症候群様の表現型をもたらした（Masuzaki H. et al., Science. 2001 Dec 7; 294(5549): 2166-70）。総括すると、これらのデータは、肥満の誘導、ならびにグルコース恒常性及び脂質パラメータの障害における１１β−ＨＳＤ１の重要な役割を非常に強く裏付けている。したがって、この酵素の選択的阻害により、II型糖尿病患者の血糖レベルを低下させ、上昇した脂質パラメータを正常化し、及び／又は肥満対象の体重を減量することが可能である。
ヒトにおける１１β−ＨＳＤ１阻害が有益な効果を有し得るという最初の薬理学的兆候は、１１β−ＨＳＤ１及び関連酵素１１β−ＨＳＤ２の両方を阻害する抗潰瘍薬であるカルベノキソロンを使用することにより得られた。カルベノキソロンでの処置は、１１β−ＨＳＤ１の阻害により細胞内コルチゾールレベルを低下させることができることを示していてそれゆえその有害作用の一部を最小限に抑える、インスリン感受性の上昇をもたらした（Walker et al., 1995; J. Clin. Endocrinol. Metab. 80, 31155-3159）。
１１β−ＨＳＤ１は、肝臓、脂肪組織、血管平滑筋、膵臓及び脳を含む多くの組織で発現される。その活性は、ＮＡＤＰ（Ｈ）に依存し、それは、比較的低い基質に対する親和性を有する（１１β−ＨＳＤ２と比較して）。組織ホモジェネート中及び精製されたとき、１１β−ＨＳＤ１は双方向性で、１１β−デヒドロゲナーゼ及び１１β−リダクターゼの両反応を示し、デヒドロゲナーゼ活性安定性がより高い（P.M. Stewart and Z. S. Krozowski, Vitam. Horm. 57 (1999), pp. 249-324）。しかし、酵素活性をインタクト細胞でテストした場合、不活性１１−ケト型から活性グルココルチコイドを再生する１１β−リダクターゼ活性が優勢である。そのようなグルココルチコイド再生は、有効な細胞内グルココルチコイドレベルを上昇させ、それによりグルココルチコイド活性を増幅させる。肝臓グルコース産生、脂肪細胞分化及びインスリン抵抗性の上昇をもたらす可能性があるのは、この細胞内コルチゾール濃度の増加である。
１１β−ＨＳＤ１の阻害は、典型的なＸ症候群／糖尿病に関連する症状を低減するだけでなく、安全であり、主要な副作用を含まないはずである。非特異的阻害剤、カルベノキソロンを用いた研究は、特異的１１β−ＨＳＤ１阻害剤を開発する重要性を強調する。１１β−ＨＳＤ２酵素の阻害は、耐容性が不良であり、血圧上昇をもたらす。これに対して、１１β−ＨＳＤ１ノックアウトマウスは健常で、肥満又はストレスによって発症した高血糖に抵抗性であることが見出されたため、１１β−ＨＳＤ１の阻害は、耐容性が良好なはずである（Kotelevtsev Y. et al., Proc Natl Acad Sci USA. 1997 Dec 23; 94(26): 14924-9）。同様に、絶食時にはこれらのマウスは、糖新生に関与する重要な肝臓酵素の活性化の減少を示した。加えて、これらのマウスは、脂質及びリポタンパク質プロファイルの改善を示し、ＨＳＤ１の阻害が非常に有効かつ安全であることが示唆された。近年の報告で、１１β−ＨＳＤ１阻害剤が高血圧を低下させ（Masuzaki H. et al., J Clin Invest. 2003 July; 112(1): 83-90; Rauz S. et al., QJM. 2003 July; 96(7): 481-90）、認知を改善し（Sandeep TC. et al., Proc Natl Acad Sci USA. 2004 Apr. 27; 101 (17):6734-9）又はアルツハイマー病関連欠損を改善することでも有益となり得ることが示された。総括すると、１１β−ＨＳＤ１の阻害は、糖尿病、肥満、及び他の疾患の症状を処置するための安全で有効なアプローチとなり得る。
式Ｉの化合物、ならびにそれらの薬学的に許容しうる塩及びエステルは新規であり、有益な薬理学的性質を有する。特にそれらは、１１β−ＨＳＤ１阻害剤（Ｔ２Ｄ）であり、それらは、関連する１１β−ＨＳＤ２酵素に対する選択性を示す。それゆえ、特異的な１１β−ＨＳＤ１阻害剤（Ｔ２Ｄ）である化合物は、例えば、標的組織（肝臓、脂肪組織）における活性グルココルチコイドすなわちコルチゾールの局所濃度を調節することにより、II型糖尿病患者の血中グルコースレベルを低下して脂質パラメータを正常化するアプローチを表す。
本発明の化合物は、代謝障害、肥満、異脂肪血症、高血圧、及び／又は糖尿病、特にII型糖尿病の予防及び／又は治療に使用することができる。
本発明の化合物は、さらに、高眼圧、認知症、アルツハイマー病及び／又は神経変性の予防及び／又は治療に使用することができる。
また、本発明の化合物は、特に局所適用による傷の治癒の促進のために使用することができる。さらに、本発明の化合物は、認知障害、特に年齢と共に発症した障害の改善、及び記憶力の改善のために使用することができる。
また、本発明の化合物は、アテローム性動脈硬化の予防及び／又は治療に使用することができる。
本発明の目的は、式Ｉの化合物、前述したそれらの塩及びエステル自体、治療活性物質としてのそれらの使用、前記化合物、中間体、医薬組成物の製造方法、前記化合物、それらの薬学的に許容しうる塩及びエステルを含む医薬、疾病の予防及び／又は治療、特に摂食障害、肥満、異脂肪血症、高血圧及び／又は糖尿病、特にII型糖尿病の治療又は予防用の前記化合物、エステル及び塩の使用、ならびに代謝障害、肥満、異脂肪血症、高血圧及び／又は糖尿病、特にII型糖尿病の治療又は予防用の医薬を製造するための前記化合物、塩及びエステルの使用である。
本発明の化合物は、さらに、ＰＰＡＲ（α、γ、δ）アゴニスト、ＤＨＥＡ（デヒドロエピアンドロステロン）、ＤＰＰＩＶ阻害剤、インスリン及び／又はリパーゼ阻害剤、特にオルリスタットと組み合わせることができる。
本明細書において、用語「アルキル」は、単独で又は組み合わされて、１〜８個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基、好ましくは１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基、特に好ましくは１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基を意味する。直鎖及び分枝鎖Ｃ１−Ｃ８アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、異性体のペンチル類、異性体のヘキシル類、異性体のヘプチル類、及び異性体のオクチル類であり、好ましくはメチル及びエチルであり、最も好ましくはメチルである。
本明細書において、用語「アルケニル」は、単独で又は組み合わされて、２〜８個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基、好ましくは２〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基、特に好ましくは２〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基（ここで、１個の炭素炭素単結合が炭素炭素二重結合により置き換えられている）を意味する。直鎖及び分枝鎖Ｃ２−Ｃ８アルキル基の例は、エテニル、アリル、ブテニルであり、好ましくはアリルである。
用語「シクロアルキル」は、単独で又は組み合わされて、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル環、好ましくは３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル環を意味する。Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルの例は、シクロプロピル、メチル−シクロプロピル、ジメチルシクロプロピル、シクロブチル、メチルシクロブチル、シクロペンチル、メチル−シクロペンチル、シクロヘキシル、メチル−シクロヘキシル、ジメチルシクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルであり、好ましくはシクロプロピルである。
用語「アルコキシ」は、単独で又は組み合わされて、式：アルキル−Ｏ−（ここで、用語「アルキル」は、先に示した意味を有する）の基、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec.ブトキシ、及びtert.ブトキシを表し、好ましくはメトキシ及びエトキシ、最も好ましくはメトキシを意味する。
用語「ハロアルキル」は、単独で又は組み合わされて、前記と同義のアルキル基（ここで、１〜５個の水素原子は、ハロゲン、好ましくはフルオロにより置換されている）を意味する。好ましい例は、ペンタフルオロエチル、特にトリフルオロメチルである。
用語「ハロアルコキシ」は、単独で又は組み合わされて、前記と同義のアルコキシ基（ここで、１〜５個の水素原子は、ハロゲン、好ましくはフルオロにより置換されている）を意味する。好ましい例は、ペンタフルオロエトキシ、特にトリフルオロメトキシ及びトリフルオロエトキシである。
用語「ヒドロキシアルキル」は、単独で又は組み合わされて、前記と同義のアルキル基（ここで、１個以上の水素原子、好ましくは１個の水素原子は、ヒドロキシ基により置き換えられている）を意味する。ヒドロキシアルキルの例は、ヒドロキシメチル及びヒドロキシエチルである。
用語「アリール」は、単独で又は組み合わされて、フェニル又はナフチル基、好ましくは、場合により、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、シアノ、カルバモイル、アルコキシカルバモイル、メチレンジオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、ヒドロキシ、ニトロ、アルキル−ＳＯ2−、アミノ−ＳＯ2−、シクロアルキル等よりそれぞれ独立して選択される１個以上、好ましくは１〜３個の置換基を有するフェニル基を意味する。例えば、フェニル又はナフチル、特に、場合により、アルキル、ハロゲン、アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ニトロ及びトリフルオロメチルより独立して選択される１〜３個、好ましくは１もしくは２個の置換基で置換されているフェニルである。
用語「ジハロフェニル」は、単独で又は組み合わされて、２個の水素原子がハロゲンにより置き換えられているフェニル基を意味する。例えば、ジクロロフェニル及びクロロフルオロフェニルである。特に好ましいのは、２，５−ジクロロフェニル及び２−クロロ−５−フルオロフェニルである。
用語「アリールオキシ」は、単独で又は組み合わされて、アリール−Ｏ−基（ここで、用語「アリール」は上記の意味を有する）を意味する。
用語「ヘテロシクリル」は、単独で又は組み合わされて、窒素、酸素及び硫黄より選択される１個以上のへテロ原子を含む、飽和、部分不飽和、又は芳香族５〜１０員複素環を意味する。所望であれば、それは、１個以上の炭素原子上で、例えば、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、オキソ等により、及び／又は第二級窒素原子（即ち−ＮＨ−）上で、アルキル、シクロアルキル、アラルコキシカルボニル、アルカノイル、フェニル、もしくはフェニルアルキルにより、又は第三級窒素原子（即ち＝Ｎ−）上で、オキシドにより置換されることができ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル及びアルコキシが好ましい。そのようなヘテロシクリル基の例は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラゾイル、イミダゾイル（例えばイミダゾール−４−イル及び１−ベンジルオキシカルボニル−イミダゾール−４−イル）、ピラゾイル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ヘキサヒドロ−ピリミジニル、フリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、インドリル（例えば２−インドリル）、キノリル（例えば、２−キノリル、３−キノリル及び１−オキシド−２−キノリル）、イソキノリル（例えば１−イソキノリル及び３−イソキノリル）、テトラヒドロキノリル（例えば１，２，３，４−テトラヒドロ−２−キノリル）、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−オキソ−イソキノリル）、及びキノキサリニルである。
用語「アミノ」は、単独で又は組み合わされて、窒素原子を介して結合した第一級、第二級又は第三級アミノ基（ここで、第二級アミノ基は、アルキル又はシクロアルキル置換基を有し、そして第三級アミノ基は、２個の同様又は異なるアルキル又はシクロアルキル置換基を有するか、あるいは２個の窒素置換基が一緒になって、環を形成している）を意味し、例えば、−ＮＨ２、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチル−エチルアミノ、ピロリジン−１−イル、又はピペリジノ等、好ましくは、第一級アミノ、ジメチルアミノ及びジエチルアミノ、特にジメチルアミノである。
用語「ハロゲン」は、単独で又は組み合わされて、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素、好ましくはフッ素、塩素又は臭素を意味する。
用語「カルボニル」は、単独で又は組み合わされて、−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。
用語「アラルキル」は、単独で又は組み合わされて、アリール−アルキル基（ここで、用語「アリール」及び「アルキル」は、上記と同義である）を意味する。
用語「ヒドロキシ」は、単独で又は組み合わされて、−ＯＨ基を意味する。
用語「オキシ」は、単独で又は組み合わされて、−Ｏ−基を意味する。
用語「ニトロ」は、単独で又は組み合わされて、−ＮＯ２基を意味する。
用語「シアノ」は、単独で又は組み合わされて、基：−ＣＮを意味する。
用語「薬学的に許容しうる塩」は、生物学的効果を保持し、生物学的又は他の面で望ましくないものでない、遊離塩基又は遊離酸の特性を保持する塩を指す。塩は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など、好ましくは塩酸、ならびに有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステインなどで形成されている。加えて、これらの塩は、無機塩基又は有機塩基を遊離酸に加えて調製してもよい。無機塩基から誘導される塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などが挙げられるが、これらに限定されない。有機塩基から誘導される塩としては、第１級、第２級及び第３級アミン、置換アミン（天然に存在する置換アミンを含む）、環状アミン及び塩基イオン交換樹脂、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リジン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリミン樹脂などの塩が挙げられるが、これらに限定されない。式Ｉの化合物は、両性イオンの形態で存在することもできる。式Ｉの化合物の特に好ましい薬学的に許容しうる塩は塩酸塩である。
式Ｉの化合物を溶媒和化、例えば、水和することもできる。溶媒和は、製造過程で実施することができるか、又は例えば、最初は無水である式Ｉの化合物の吸湿性の結果として発生しうる（水和）。薬学的に許容しうる塩という用語は、また、生理学的に許容しうる溶媒和物を含む。
「薬学的に許容しうるエステル」は、一般式（Ｉ）の化合物が官能基において誘導体化され、インビボで親化合物に再変換されうる誘導体を提供できることを意味する。そのような化合物の例には、生理的に許容され、代謝的に置換活性なエステル誘導体が含まれ、例えば、メトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステル及びピバロイルオキシメチルエステルである。加えて、代謝的に置換活性なエステルと同様であり、インビボで一般式（Ｉ）の親化合物を産生することができる、一般式（Ｉ）の化合物の生理学的に許容しうるあらゆる等価物が、本発明の範囲内である。
式Ｉの化合物は、数個の不斉中心を含むことができ、光学的に純粋な鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、例えばラセミ化合物、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性ラセミ化合物又はジアステレオ異性ラセミ化合物の混合物の形態で存在することができる。
用語「不斉炭素原子」（Ｃ＊）は、４個の異なる置換基を有する炭素原子を意味する。カーン・インゴールド・プレローグ表示法によると、不斉炭素原子は、「Ｒ」又は「Ｓ」配置であることができる。
好ましいのは、式Ｉの化合物及びその薬学的に許容しうる塩であり、特に式Ｉの化合物である。
式（Ｉ）：
Figure 2010506876
［式中、Ｒ１〜Ｒ６は、前記と同義である］中の点線（＊で表示）は、炭素炭素単結合又は炭素炭素二重結合を表す。したがって、式（Ｉ）の化合物は、以下の式（II）及び（III）：
Figure 2010506876
［式中、Ｒ１〜Ｒ６は、前記と同義である］で示されるうちの一つの化合物である。
好ましい式（Ｉ）の化合物は、式（II）の化合物である。特に好ましいのは、式（III）の化合物である、式Ｉのそれらの化合物である。
さらに好ましいのは、Ｒ１が、
ａ）ボルニル、ノルボルニル、アダマンチルであるか、又はヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン及びアルキルより独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されているアダマンチルであるか；
ｂ）トリフルオロメチルフェニル、メトキシフェニル、ハロアルコキシフェニル又はジフルオロフェニル（ここで、トリフルオロメチルフェニル、ハロアルコキシフェニル及びジフルオロフェニルは、場合により、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ及びハロアルコキシより独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されている）であるか；
ｃ）トリフルオロメチルフェニルアルキルであるか、又はアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ及びハロアルコキシより独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されているトリフルオロメチルフェニルアルキルであるか：あるいは
ｄ）フェニルシクロアルキルであるか、又はアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ及びハロアルコキシより独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルシクロアルキルである、
式Ｉの化合物である。
本発明の別の好ましい局面は、Ｒ２が、水素、アルキル、ハロアルキル、ピリジニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル又はフェニルアルキルであるか、あるいはＲ２が、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン及びハロアルキルより独立して選択される１〜３個の置換基でいずれも置換されているピリジニルアルキル又はフェニルアルキルである、式Ｉの化合物である。
さらに好ましいのは、Ｒ３及びＲ４のうちの一方が、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキルであるか又は存在せず、他方が、
ａ）水素、アルキル、ピリジニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル又はハロアルキルであるか；
ｂ）フェニルであるか、又はフルオロ、ハロアルキル及びヒドロキシより独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルであるか；
ｃ）フェニルアルキル又はピリジニルアルキル（ここで、フェニルアルキル及びピリジニルアルキルは、場合により、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル及びヒドロキシより独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている）であるか；又は
ｄ）オキセタン、又はアルキルで置換されているオキセタンであるか；あるいは
Ｒ３とＲ４が、それらが結合している炭素原子と一緒に、シクロアルカン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、インダン又はオキセタン（ここで、シクロアルキル、ピペリジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、インダン及びオキセタンは、場合により、アルキル及びアリールアルキルより独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている）を形成する、式Ｉの化合物である。
好ましいのは、Ｒ１が、
ａ）ボルニル、ノルボルニル、アダマンチルであるか、又はヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン及びアルキルより独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されているアダマンチルであるか；
ｂ）トリフルオロメチルフェニル、メトキシフェニル、ハロアルコキシフェニル又はジフルオロフェニル（ここで、トリフルオロメチルフェニル、ハロアルコキシフェニル及びジフルオロフェニルは、場合により、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ及びハロアルコキシより独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されている）であるか；
ｃ）トリフルオロメチルフェニルアルキルであるか、又はアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ及びハロアルコキシより独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されているトリフルオロメチルフェニルアルキルであるか；あるいは
ｄ）フェニルシクロアルキルであるか、又はアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ及びハロアルコキシより独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルシクロアルキルであり；
Ｒ２が、水素、アルキル、ハロアルキル、ピリジニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル又はフェニルアルキルであるか、あるいはＲ２が、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン及びハロアルキルより独立して選択される１〜３個の置換基でいずれも置換されているピリジニルアルキル又はフェニルアルキルであり；
Ｒ３及びＲ４のうちの一方が、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキルであるか又は存在せず、他方が、
ａ）水素、アルキル、ピリジニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル又はハロアルキルであるか；
ｂ）フェニルであるか、又はフルオロ、ハロアルキル及びヒドロキシより独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルであるか；
ｃ）フェニルアルキル又はピリジニルアルキル（ここで、フェニルアルキル及びピリジニルアルキルは、場合により、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル及びヒドロキシより独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている）であるか；又は
ｄ）オキセタン、又はアルキルで置換されているオキセタンであるか；あるいは
Ｒ３とＲ４が、それらが結合している炭素原子と一緒に、シクロアルカン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、インダン又はオキセタン（ここで、シクロアルキル、ピペリジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、インダン及びオキセタンは、場合により、アルキル及びアリールアルキルより独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている）を形成し；
Ｒ５及びＲ６のうちの一方が、水素、イソプロピル、イソブチル、シクロアルキル又はハロアルキルであり、他方が水素であるか又は存在しない、式Ｉの化合物、ならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステルであるが、但し、１，３−ジヒドロ−４−フェニル−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２Ｈ−イミダゾール−２−オンは除外され、またＲ３及びＲ４のうちの一方が、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はｎ−ブチルであり、他方が水素であるか又は存在しない場合、Ｒ２は、水素又はメチルではない。
さらに好ましいのは、Ｒ１が、アダマンチル又はヒドロキシアダマンチルである、式Ｉの化合物である。
さらに好ましい式Ｉの化合物は、Ｒ１が、（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イルである化合物である。特に好ましいのは、Ｒ１が、（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イルである、式Ｉの化合物である。
また好ましいのは、Ｒ１がトリフルオロメチルフェニルである、式Ｉの化合物である。
本発明の別の好ましい局面は、Ｒ２が水素である、式Ｉの化合物である。
好ましいのは、Ｒ２が、メチル、エチル又はシクロプロピルである、さらなる式Ｉの化合物である。
別の好ましい局面は、Ｒ３及びＲ４のうちの一方が、水素又はメチルであり、他方が、イソプロピル、シクロプロピル又はシクロプロピルメチルである、式Ｉの化合物である。
さらに好ましいのは、Ｒ３及びＲ４がメチルであるか、あるいはＲ３とＲ４が、それらが結合している炭素原子と一緒に、シクロペンタン又はインダンを形成する、式Ｉの化合物である。
さらに好ましいのは、Ｒ３及びＲ４のうちの一方がメチルであり、他方がフルオロ及びクロロより独立して選択される１もしくは２個のハロゲンで置換されているフェニルである、式Ｉの化合物である。
また好ましいのは、Ｒ３とＲ４がそれらが結合している炭素原子と一緒に、シクロヘキサン又はシクロヘプタンを形成する、式Ｉの化合物である。
好ましいのは、Ｒ５及びＲ６のうちの一方が水素であり、他方が水素であるか又は存在しない、式Ｉの化合物である。
好ましい式（Ｉ）の化合物の例は：
１）１−アダマンタン−２−イル−３−ベンジル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン；
２）１−アダマンタン−２−イル−３−ピリジン−２−イルメチル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン；
３）１−アダマンタン−２−イル−３−イソプロピル−４−フェニル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン；
４）１−アダマンタン−２−イル−３−シクロプロピル−４−フェニル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン；
５）１−アダマンタン−２−イル−３−シクロプロピル−４−（３−フルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン；
６）１−アダマンタン−２−イル−３−シクロプロピル−４−ピリジン−２−イル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン；
７）１−アダマンタン−２−イル−４−tert−ブチル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン；
８）１−アダマンタン−２−イル−４−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン；
９）１−アダマンタン−２−イル−４−フェニル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン；
１０）１−アダマンタン−２−イル−４−イソブチル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン；
１１）１−アダマンタン−２−イル−４−（３−フルオロ−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン；
１２）１−アダマンタン−２−イル−４−［（Ｓ）−sec−ブチル］−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン；
１３）１−アダマンタン−２−イル−４−（２，２−ジメチル−プロピル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン；
１４）１−アダマンタン−２−イル−４−シクロヘキシル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン；
１５）１−アダマンタン−２−イル−４−シクロプロピル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン；
１６）１−アダマンタン−２−イル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン；
１７）１−アダマンタン−２−イル−４−シクロプロピルメチル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン；
１８）４−イソブチル−１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン；
１９）４−イソプロピル−１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン；
２０）１−アダマンタン−１−イル−４−イソブチル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン；
２１）１−アダマンタン−１−イル−４−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン；
２２）１−（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ／１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル−４−tert−ブチル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン；
２３）１−アダマンタン−２−イル−３−シクロプロピルメチル−４−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン；
２４）１−アダマンタン−２−イル−４−イソプロピル−３−ピリジン−２−イルメチル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン；
２５）１−アダマンタン−２−イル−３−シクロプロピル−４−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン；
２６）１−アダマンタン−２−イル−３−シクロブチルメチル−４−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン；
２７）１−アダマンタン−２−イル−４−シクロプロピル−３−シクロプロピルメチル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン；
２８）３−シクロプロピル−１−（５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−メチル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン；
２９）３−シクロプロピル−４−メチル−１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン；
３０）１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロピル］−４−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン；
３１）１−アダマンタン−２−イル−４−ベンジル−５−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン；
３２）１−アダマンタン−２−イル−３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン；
３３）１−アダマンタン−２−イル−３−シクロプロピルメチル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン；
３４）１−アダマンタン−２−イル−４−シクロプロピル−３−メチル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン；
３５）３−シクロプロピルメチル−４−イソプロピル−１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン；
３６）３−シクロプロピルメチル−４−イソブチル−１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン；
３７）４−イソブチル−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン；
３８）４−イソブチル−３−メチル−１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン；
３９）３−シクロブチルメチル−４−イソブチル−１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン；
４０）１−［（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−４−イソブチル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン；
４１）１−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−４−イソブチル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン；
４２）４−イソブチル−１−（２−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン；
４３）３−シクロプロピルメチル−４−イソブチル−１−（２−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン；
４４）４−イソブチル−１−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン；
４５）３−シクロプロピルメチル−４−イソブチル−１−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン；
４６）１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−４−イソブチル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン；
４７）４−イソブチル−１−（２−メチル−６−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン；
４８）１−アダマンタン−２−イル−３−シクロプロピル−４−イソブチル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン；
４９）３−シクロプロピル−４−イソプロピル−１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン；
５０）４−イソブチル−１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾリジン−２−オン；
５１）１−アダマンタン−２−イル−４−イソプロピル−イミダゾリジン−２−オン；
５２）（Ｒ）−１−アダマンタン−２−イル−４−イソプロピル−イミダゾリジン−２−オン；
５３）（Ｓ）−１−アダマンタン−２−イル−４−イソプロピル−イミダゾリジン−２−オン；
５４）（Ｓ）−１−アダマンタン−２−イル−４−イソプロピル−３−メチル−イミダゾリジン−２−オン；
５５）（Ｒ）−１−アダマンタン−２−イル−４−イソプロピル−３−メチル−イミダゾリジン−２−オン；
５６）１−アダマンタン−２−イル−３−イソブチル−４−イソプロピル−イミダゾリジン−２−オン；
５７）１−アダマンタン−２−イル−３−シクロプロピルメチル−４−イソプロピル−イミダゾリジン−２−オン；
５８）１−アダマンタン−２−イル−４−イソブチル−イミダゾリジン−２−オン；
５９）１−アダマンタン−２−イル−４−シクロプロピルメチル−イミダゾリジン−２−オン；
６０）１−アダマンタン−２−イル−４，４−ジメチル−イミダゾリジン−２−オン；
６１）１−［（Ｅ／Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−４，４−ジメチル−イミダゾリジン−２−オン；
６２）３−アダマンタン−２−イル−１，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノナン−２−オン；
６３）３−シクロプロピル−４−イソプロピル−１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾリジン−２−オン；
６４）３，４−ジシクロプロピル−１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾリジン−２−オン；
６５）１−アダマンタン−２−イル−４−シクロプロピル−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン；
６６）１−アダマンタン−２−イル−３，４−ジシクロプロピル−イミダゾリジン−２−オン；
６７）３，４−ジシクロプロピル−１−［（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−イミダゾリジン−２−オン；
６８）３，４−ジシクロプロピル−１−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−イミダゾリジン−２−オン；
６９）４−シクロプロピル−１−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン；
７０）４−シクロプロピル−１−［（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン；
７１）４−シクロプロピル−１−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−３，４−ジメチル−イミダゾリジン−２−オン；
７２）１−アダマンタン−２−イル−４−イソプロピル−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン；
７３）１−［（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−４−イソプロピル−３−メチル−イミダゾリジン−２−オン；
７４）１−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−４−イソプロピル−３−メチル−イミダゾリジン−２−オン；
７５）１−アダマンタン−２−イル−３，４−ジシクロプロピル−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン；
７６）３−シクロプロピル−１−［（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−４，４−ジメチル−イミダゾリジン−２−オン；
７７）３−シクロプロピル−１−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−４，４−ジメチル−イミダゾリジン−２−オン；
７８）１−アダマンタン−２−イル−３−シクロプロピル−４，４−ジメチル−イミダゾリジン−２−オン；
７９）３，４−ジシクロプロピル−１−［（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン；
８０）３，４−ジシクロプロピル−１−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン；
８１）３−［（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−１，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノナン−２−オン；
８２）３−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−１，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノナン−２−オン；
８３）４，４−ジシクロプロピル−１−［（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−イミダゾリジン−２−オン；
８４）４，４−ジシクロプロピル−１−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−イミダゾリジン−２−オン；
８５）３−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−１−メチル−１，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノナン−２−オン；
８６）４−シクロプロピル−１−［（Ｅ）−５−メトキシ−アダマンタン−２−イル］−３，４−ジメチル−イミダゾリジン−２−オン；
８７）３−エチル−１−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−４，４−ジメチル−イミダゾリジン−２−オン；
８８）３−（２−フルオロ−エチル）−１−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−４，４−ジメチル−イミダゾリジン−２−オン；
８９）１−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−３，４，４−トリメチル−イミダゾリジン−２−オン；
９０）１−［（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−４−イソプロピル−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン；
９１）１−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−４−イソプロピル−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン；
９２）１−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−４−イソプロピル−３，４−ジメチル−イミダゾリジン−２−オン；
９３）３−エチル−１−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−４−イソプロピル−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン；
９４）（Ｒ又はＳ）−４−シクロプロピル−３−エチル−１−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン；
９５）１−シクロプロピル−３−［（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−１，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノナン−２−オン；
９６）１−シクロプロピル−３−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−１，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノナン−２−オン；
９７）７−ベンジル−３−［（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−１，３，７−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；
９８）７−ベンジル−３−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−１，３，７−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；
９９）７−ベンジル−３−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−１−メチル−１，３，７−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；
１００）１’，３’−ジヒドロ−１−［（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−［２Ｈ］インデン］−２−オン；
１０１）１’，３’−ジヒドロ−１−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−［２Ｈ］インデン］−２−オン；及び
１０２）１’，３’−ジヒドロ−１−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−３−メチル−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−［２Ｈ］インデン］−２−オンである。
特に好ましい式（Ｉ）の化合物の例は：
（Ｓ）−１−アダマンタン−２−イル−４−イソプロピル−イミダゾリジン−２−オン；
（Ｒ）−１−アダマンタン−２−イル−４−イソプロピル−３−メチル−イミダゾリジン−２−オン；
１−アダマンタン−２−イル−４−シクロプロピルメチル−イミダゾリジン−オン；
１−アダマンタン−２−イル−４，４−ジメチル−イミダゾリジン−２−オン；
３−アダマンタン−２−イル−１，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノナン−２−オン；
３−シクロプロピル−４−イソプロピル−１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾリジン−２−オン；
３，４−ジシクロプロピル−１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾリジン−２−オン；
１−アダマンタン−２−イル−４−シクロプロピル−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン；
１−アダマンタン−２−イル−３，４−ジシクロプロピル−イミダゾリジン−２−オン；
３，４−ジシクロプロピル−１−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−イミダゾリジン−２−オン；
４−シクロプロピル−１−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン；
４−シクロプロピル−１−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−３，４−ジメチル−イミダゾリジン−２−オン；
１−アダマンタン−２−イル−４−イソプロピル−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン；
１−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−４−イソプロピル−３−メチル−イミダゾリジン−２−オン；
１−アダマンタン−２−イル−３，４−ジシクロプロピル−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン；
３−シクロプロピル−１−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−４，４−ジメチル−イミダゾリジン−２−オン；
３，４−ジシクロプロピル−１−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン；
３−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−１，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノナン−２−オン；
３−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−１−メチル−１，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノナン−２−オン；
３−エチル−１−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−４，４−ジメチル−イミダゾリジン−２−オン；
１−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−３，４，４−トリメチル−イミダゾリジン−２−オン；
１−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−４−イソプロピル−３，４−ジメチル−イミダゾリジン−２−オン；
３−エチル−１−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−４−イソプロピル−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン；
（Ｒ又はＳ）−４−シクロプロピル−３−エチル−１−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン；
１−シクロプロピル−３−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−１，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノナン−２−オン；
７−ベンジル−３−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−１−メチル−１，３，７−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；及び
１’，３’−ジヒドロ−１−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−３−メチル−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−［２Ｈ］インデン］−２−オンである。
本発明の好ましい化合物のさらなる例は：
１−［（Ｅ）−５−アミノアダマンタン−２−イル］−１’，３’−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−２−オン；
１−［（Ｚ）−５−アミノアダマンタン−２−イル］−１’，３’−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−２−オン；
Ｎ−［（Ｅ）−４−（２−オキソ−１’，３’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イミダリジン−４，２’−インデン］−１−イル）アダマンタン−１−イル］アセトアミド；
Ｎ−［（Ｚ）−４−（２−オキソ−１’，３’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−１−イル）アダマンタン−１−イル］アセトアミド；
Ｎ−［（Ｅ）−４−（２−オキソ−１’，３’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−１−イル）アダマンタン−１−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［（Ｚ）−４−（２−オキソ−１’，３’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−１−イル）アダマンタン−１−イル］メタンスルホンアミド；
１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−［（Ｅ）−４−（２−オキソ−１’，３’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−１−イル）アダマンタン−１−イル］メタンスルホンアミド；
１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−［（Ｚ）−４−（２−オキソ−１’，３’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−１−イル）アダマンタン−１−イル］メタンスルホンアミド；
tert−ブチル（｛［（Ｅ）−４−（２−オキソ−１’，３’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−１−イル）アダマンタン−１−イル］アミノ｝スルホニル）カルバマート；
tert−ブチル（｛［（Ｚ）−４−（２−オキソ−１’，３’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−１−イル）アダマンタン−１−イル］アミノ｝スルホニル）カルバマート；
Ｎ−［（Ｅ）−４−（２−オキソ−１’，３’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−１−イル）アダマンタン−１−イル］スルファミド；
Ｎ−［（Ｚ）−４−（２−オキソ−１’，３’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−１−イル）アダマンタン−１−イル］スルファミド；
２−ヒドロキシ−Ｎ−［（Ｅ）−４−（２−オキソ−１’，３’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−１−イル）アダマンタン−１−イル］アセトアミド；
２−ヒドロキシ−Ｎ−［（Ｚ）−４−（２−オキソ−１’，３’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−１−イル）アダマンタン−１−イル］アセトアミド；
１−［（Ｅ）−４−（２−オキソ−１’，３’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−１−イル）アダマンタン−１−イル］ウレア；
１−［（Ｅ）−５−（ジメチルアミノ）アダマンタン−２−イル］−３−メチル−１’，３’−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−２−オン；
１−［（Ｅ）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）アダマンタン−２−イル］−１’，３’−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−２−オン；
１−［（Ｚ）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）アダマンタン−２−イル］−１’，３’−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−２−オン；
３−クロロ−４−（２−オキソ−１’，３’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−１−イル）ベンゾニトリル；
３−（５，７−ジヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−オン；
１’，３’−ジヒドロ−１−［（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−３−メチル−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−［２Ｈ］インデン］−２−オン；
１−［（Ｅ）−５−アミノアダマンタン−２−イル］−３−メチル−１’，３’−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−２−オン；
１−［（Ｚ）−５−アミノアダマンタン−２−イル］−３−メチル−１’，３’−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−２−オン；
Ｎ−［（Ｅ）−４−（３−メチル−２−オキソ−１’，３’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−１−イル）アダマンタン−１−イル］アセトアミド；
Ｎ−［（Ｚ）−４−（３−メチル−２−オキソ−１’，３’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−１−イル）アダマンタン−１−イル］アセトアミド；
Ｎ−［（Ｅ）−４−（３−メチル−２−オキソ−１’，３’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−１−イル）アダマンタン−１−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［（Ｚ）−４−（３−メチル−２−オキソ−１’，３’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−１−イル）アダマンタン−１−イル］メタンスルホンアミド；
１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−［（Ｅ）−４−（３−メチル−２−オキソ−１’，３’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−１−イル）アダマンタン−１−イル］メタンスルホンアミド；
１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−［（Ｚ）−４−（３−メチル−２−オキソ−１’，３’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−１−イル）アダマンタン−１−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［（Ｅ）−４−（３−メチル−２−オキソ−１’，３’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−１−イル）アダマンタン−１−イル］スルファミド；
Ｎ−［（Ｚ）−４−（３−メチル−２−オキソ−１’，３’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−１−イル）アダマンタン−１−イル］スルファミド；
２−ヒドロキシ−Ｎ−［（Ｅ）−４−（３−メチル−２−オキソ−１’，３’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−１−イル）アダマンタン−１−イル］アセトアミド；
２−ヒドロキシ−Ｎ−［（Ｚ）−４−（３−メチル−２−オキソ−１’，３’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−１−イル）アダマンタン−１−イル］アセトアミド；
１−［（Ｅ）−４−（３−メチル−２−オキソ−１’，３’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−１−イル）アダマンタン−１−イル］ウレア；
１−［（Ｚ）−４−（３−メチル−２−オキソ−１’，３’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−１−イル）アダマンタン−１−イル］ウレア；
メチル（Ｅ／Ｚ）−４−（２−オキソ−１’，３’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−１−イル）アダマンタン−１−カルボキシラート；
（Ｅ／Ｚ）−４−（２−オキソ−１’，３’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−１−イル）アダマンタン−１−カルボン酸；
（Ｅ／Ｚ）−４−（２−オキソ−１’，３’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−１−イル）アダマンタン−１−カルボキサアミド；
１−［５−（Ｅ／Ｚ）−（ヒドロキシメチル）アダマンタン−２−イル］−１’，３’−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−２−オン；
（Ｅ／Ｚ）−４−（２−オキソ−１，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノン−３−イル）−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル；
（Ｅ／Ｚ）−４−（２−オキソ−１，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノン−３−イル）−アダマンタン−１−カルボン酸；
（Ｅ／Ｚ）−４−（２−オキソ−１，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノン−３−イル）−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
３−［（Ｅ／Ｚ）−５−ヒドロキシメチル−アダマンタン−２−イル］−１，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノナン−２−オン；
（Ｅ／Ｚ）−４−（１−エチル−２−オキソ−１，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノン−３−イル）−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル；
（Ｅ／Ｚ）−４−（１−エチル−２−オキソ−１，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノン−３−イル）−アダマンタン−１−カルボン酸；
（Ｅ／Ｚ）−４−（２−オキソ−１，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノン−３−イル）−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
３−（３−クロロ−ベンジル）−１−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４，４−ジメチル−イミダゾリジン−２−オン；
１−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４，４−ジメチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−イミダゾリジン−２−オン；
（Ｒ）−３−（４−ブロモ−ベンジル）−４−シクロプロピル−１−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン；
Ｎ−［（Ｅ）−４−（４−イソプロピル−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−アダマンタン−１−イル］−アセトアミド；
Ｎ−［（Ｚ）−４−（４−イソプロピル−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−アダマンタン−１−イル］−アセトアミド；
５−ベンジル−７−（（Ｅ／Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−２−オキサ−５，７−ジアザ−スピロ［３．４］オクタン−６−オン；
４−（１−シクロプロピル−２−オキソ−１，３−ジアザ−スピロ［４．６］ウンデカ−３−イル）−ベンズアミド；
１−シクロプロピル−３−（４−メトキシ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３−ジアザ−スピロ［４．６］ウンデカン−２−オン；
４−（３−シクロプロピル−４−イソプロピル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−ベンズアミド；
４−（１−シクロプロピル−３−（４−メトキシ−フェニル）−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；
４−（１−シクロプロピル−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；
３−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１−シクロプロピル−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；
３−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−シクロプロピル−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；
１−シクロプロピル−３−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；
１−シクロプロピル−３−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；
３−シクロプロピル−１−（２，５−ジクロロ−フェニル）−４−イソプロピル−イミダゾリジン−２−オン；
３−シクロプロピル−４−イソプロピル−１−（４−メトキシ−フェニル）−イミダゾリジン−２−オン；
３−シクロプロピル−４−イソプロピル−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−イミダゾリジン−２−オン；
３−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−４−イソプロピル−イミダゾリジン−２−オン；
１−シクロプロピル−３−（４−メトキシ−フェニル）−８−フェニル−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；
４−ベンジル−３−シクロプロピル−１−（２，５−ジクロロ−フェニル）−イミダゾリジン−２−オン；
３−ベンジル−１−（２−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−４−イソプロピル−イミダゾリジン−２−オン；
１−アリル−３−（２−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−５−イソプロピル−イミダゾリジン−２−オン；
１−ベンジル−３−（２，５−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−イミダゾリジン−２−オン；
１−（２，５−ジクロロ−フェニル）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−４−イソプロピル−イミダゾリジン−２−オン；
１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−１’，３’−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−２−オン；
１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−１’，３’−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−２−オン；
（Ｅ／Ｚ）−４−［４−（３−クロロ−フェニル）−４−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル］−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル；
（Ｅ）−４−［４−（３−クロロ−フェニル）−４−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
４−（４−フルオロ−フェニル）−１−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン；
４−（２−フルオロ−フェニル）−１−（（Ｅ／Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン；
４−（３−クロロ−フェニル）−１−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン；
（Ｅ／Ｚ）−４−［４−（２−フルオロ−フェニル）−４−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル］−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル；
４−（２−クロロ−フェニル）−１−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン；
１−［（Ｅ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−３’，４’−ジヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，１’−ナフタレン］−２−オン；
１−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−メチル−４−ナフタレン−２−イル−イミダゾリジン−２−オン；
（Ｅ／Ｚ）−４−［４−（４−フルオロ−フェニル）−４−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル］−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル；
（Ｅ／Ｚ）−４−［４−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル］−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル；
（Ｅ／Ｚ）−４−（４−メチル−４−ナフタレン−２−イル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル；
メチル（Ｅ／Ｚ）−４−（２−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１Ｈ，２’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，１’−ナフタレン］−１−イル）アダマンタン−１−カルボキシラート；
（Ｅ／Ｚ）−４−［４−（２−クロロ−フェニル）−４−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル］−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル；
（Ｅ）−４−（２−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１Ｈ，２’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，１’−ナフタレン］−１−イル）アダマンタン−１−カルボキサアミド；
（Ｅ）−４−［４−（２−フルオロ−フェニル）−４−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
４−（３−クロロ−フェニル）−１−（（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン；
４−（４−クロロ−フェニル）−１−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン；
（Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン；
（Ｅ／Ｚ）−４−［４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−４−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル］−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル；
１−（（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−メチル−４−フェニル−イミダゾリジン−２−オン；
１−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−メチル−４−フェニル−イミダゾリジン−２−オン；
４−エチル−１−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−フェニル−イミダゾリジン−２−オン；
１−（（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−メチル−４−フェネチル−イミダゾリジン−２−オン；
１−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−メチル−４−フェネチル−イミダゾリジン−２−オン；
１−（（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−（２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン；
１−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−（２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン；
（１−（（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−メトキシメチル−４−フェニル−イミダゾリジン−２−オン；
１−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−メトキシメチル−４−フェニル−イミダゾリジン−２−オン；
４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン；
４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン；
（Ｅ）−４−（４−メチル−４−ナフタレン−２−イル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（Ｅ）−４−［４−（２−クロロ−フェニル）−４−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（Ｅ）−４−［４−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（Ｅ）−４−［４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−４−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
４−（３−フルオロ−フェニル）−１−（（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン；
４−（３−フルオロ−フェニル）−１−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン；
４−（３−ブロモ−フェニル）−１−（（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン；
（４−（３−ブロモ−フェニル）−１−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン；
４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン；
４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン；
（Ｅ）−４−［４−（３−フルオロ−フェニル）−４−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン；
１−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−（３−メトキシ−フェニル）−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン；
１−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−（４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン；
１−（（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−メチル−４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−イミダゾリジン−２−オン；
１−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−メチル−４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−イミダゾリジン−２−オン；
１−（（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−メチル−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾリジン−２−オン；
１−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−メチル−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾリジン−２−オン；
４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−（（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン；
４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン；
（Ｅ／Ｚ）−４−［４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−４−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル］−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル；
（Ｅ）−４−［４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−４−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（Ｅ／Ｚ）−４−［４−（３−フルオロ−フェニル）−４−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル］−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル；
１−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−メチル−４−ｍ−トリル−イミダゾリジン−２−オン；
１−（（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−メチル−４−ナフタレン−２−イル−イミダゾリジン−２−オン；
（Ｅ／Ｚ）−４−［４−（３−ブロモ−フェニル）−４−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル］−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル；
（Ｚ）−４−（４−メチル−４−ナフタレン−２−イル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（Ｅ／Ｚ）−４−［４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル］−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル；
１−（（Ｅ／Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−メチル−４−ピリジン−３−イル−イミダゾリジン−２−オン；
（Ｅ／Ｚ）−４−［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル］−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル；
（Ｅ）−４−［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン；
４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（（Ｅ）−５−ヒドロキシメチル−アダマンタン−２−イル）−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン；
４−（２−クロロ−フェニル）−１−（（Ｅ）−５−ヒドロキシメチル−アダマンタン−２−イル）−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン；
４−（２−フルオロ−フェニル）−１−（（Ｅ）−５−ヒドロキシメチル−アダマンタン−２−イル）−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン；
１−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−３，４−ジメチル−４−フェニル−イミダゾリジン−２−オン；
１−（（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−３，４−ジメチル−４−フェニル−イミダゾリジン−２−オン；
４−（４−クロロ−フェニル）−１−（（Ｅ／Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−３，４−ジメチル−イミダゾリジン−２−オン；
４−（４−フルオロ−フェニル）−１−（（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−３，４−ジメチル−イミダゾリジン−２−オン；
４−（４−フルオロ−フェニル）−１−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−３，４−ジメチル−イミダゾリジン−２−オン；
４−（４−フルオロ−フェニル）−１−（（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−３，４−ジメチル−イミダゾリジン−２−オン；
４−（２−フルオロ−フェニル）−１−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−３，４−ジメチル−イミダゾリジン−２−オン；
３−ベンジル−１−（（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−メチル−４−フェニル−イミダゾリジン−２−オン；
３−ベンジル−１−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−メチル−４−フェニル−イミダゾリジン−２−オン；
（Ｅ／Ｚ）−４−（３，４−ジメチル−２−オキソ−４−フェニル−イミダゾリジン−１−イル）−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル；
（Ｅ／Ｚ）−４−［４−（４−クロロ−フェニル）−３，４−ジメチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル］−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル；
（Ｅ）−４−（３，４−ジメチル−２−オキソ−４−フェニル−イミダゾリジン−１−イル）−アダマンタン−１−カルボン酸；
（Ｅ）−４−（４−ベンジルオキシメチル−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
１−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−ヒドロキシメチル−３−メチル−イミダゾリジン−２−オン；及び
６−［１−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イルメトキシ］−ニコチノニトリルである。
本発明の特に好ましい化合物のさらなる例は：
１−［（Ｅ）−４−（２−オキソ−１’，３’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−１−イル）アダマンタン−１−イル］ウレア；
Ｎ−［（Ｅ）−４−（３−メチル−２−オキソ−１’，３’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−１−イル）アダマンタン−１−イル］アセトアミド；
Ｎ−［（Ｅ）−４−（３−メチル−２−オキソ−１’，３’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−１−イル）アダマンタン−１−イル］メタンスルホンアミド；
Ｎ−［（Ｅ）−４−（３−メチル−２−オキソ−１’，３’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−１−イル）アダマンタン−１−イル］スルファミド；
２−ヒドロキシ−Ｎ−［（Ｅ）−４−（３−メチル−２−オキソ−１’，３’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−１−イル）アダマンタン−１−イル］アセトアミド；
（Ｅ／Ｚ）−４−（２−オキソ−１’，３’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−１−イル）アダマンタン−１−カルボキサアミド；
１−［５−（Ｅ／Ｚ）−（ヒドロキシメチル）アダマンタン−２−イル］−１’，３’−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−２−オン；
３−［（Ｅ／Ｚ）−５−ヒドロキシメチル−アダマンタン−２−イル］−１，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノナン−２−オン；
４−（１−シクロプロピル−２−オキソ−１，３−ジアザ−スピロ［４．６］ウンデカ−３−イル）−ベンズアミド；
４−（３−シクロプロピル−４−イソプロピル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−ベンズアミド；
４−（１−シクロプロピル−３−（４−メトキシ−フェニル）−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；
４−（１−シクロプロピル−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；
３−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−シクロプロピル−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；
１−シクロプロピル−３−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；
３−シクロプロピル−１−（２，５−ジクロロ−フェニル）−４−イソプロピル−イミダゾリジン−２−オン；
（Ｅ）−４−［４−（３−クロロ−フェニル）−４−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
４−（２−フルオロ−フェニル）−１−（（Ｅ／Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン；
４−（３−クロロ−フェニル）−１−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン；
４−（２−クロロ−フェニル）−１−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン；
（Ｅ）−４−［４−（２−フルオロ−フェニル）−４−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン；
（Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン；
１−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−メチル−４−フェニル−イミダゾリジン−２−オン；
１−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−メチル−４−フェネチル−イミダゾリジン−２−オン；
（Ｅ）−４−（４−メチル−４−ナフタレン−２−イル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（Ｅ）−４−［４−（２−クロロ−フェニル）−４−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（Ｅ）−４−［４−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（Ｅ）−４−［４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−４−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（Ｅ）−４−［４−（３−フルオロ−フェニル）−４−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（Ｅ）−４−［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（Ｅ）−４−［（Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−４−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（Ｅ）−４−［（Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−４−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
（Ｅ）−４−［（Ｒ）−４−（３−フルオロ−フェニル）−４−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；及び
（Ｅ）−４−［（Ｓ）−４−（３−フルオロ−フェニル）−４−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル］−アダマンタン−１−カルボン酸アミドである。
式Ｉの化合物の製造方法は、本発明の目的である。
本発明の式Ｉの化合物の調製は、連続的又は集中的な合成経路で実施してもよい。本発明の合成を、以下のスキームに示す。得られる生成物の反応及び精製を実施するのに必要な技能は、当業者に公知である。以下の方法の説明で用いられる置換基及び指数は、反対に示されない限りは、上記の意味を有する。置換基の指数の後にダッシュ記号又はダブルダッシュ記号が続く場合（例えば、Ｒ２’又はＲ２”）、それは、反応順序を、上記の項で定義された、対応する置換基ＲＸのサブセットを用いて実施したことを含意する。代替的な反応順序を、ＲＸの異なるサブセットに用いることもできた（詳細については、実施例の項を参照）。
式（Ｉ）の化合物は、式（II）のイミダゾロン及び式（III）のイミダゾリジノンからなる。式（II）のイミダゾロンは、以下の一般スキーム１、エントリー１］に従って得ることができる。この第１の合成手法において重要な構造は、適切に置換されたアミノ酸エステル（Ｃ）である。そのような化合物の誘導体は文献中で公知であり、例えば、適当に置換されたアミンＲ２’−ＮＨ２との反応による適切なα−ハロ酢酸エステル（Ａ）からか、あるいはメタノール又はエタノールなどの低級アルコールＲ８−ＯＨの存在下、ＳＯＣｌ２などの公知の条件下での適切に置換されたアミノ酸（Ｂ）のエステル化のいずれかにより入手することができる。次に、アミノ酸エステル（Ｃ）を、ＤＭＦ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＴＨＦ又はジエチルエーテル等の適切な溶媒中で、適当なイソシアナートＲ１−ＮＣＯ（Ｄ）と反応させて、尿素（Ｅ）を得る。この物質を、その後、水素化ジイソブチルアルミニウム又はナトリウムジヒドリド−ビス−メトキシ−エトキシアルミナートなどの適切な還元剤を用いて還元し、続いてＨＣｌ、ＨＢｒ又はＨ２ＳＯ４などの強鉱酸を用いて処理することにより、イミダゾロン（IIａ）に変換する。いくつかの場合においては、この物質は既に、所望の式（IIａ）のイミダゾロンである。場合により、Ｒ２’が構造（Ｆ）中などのＨであるならば、さらなる置換基Ｒ２”を、標準的なアルキル化条件下での窒素のアルキル化により導入することができる。標準的なアルキル化条件は、イミダゾロン（Ｆ）を、例えばＮａＨ、ＫＯｔＢｕ、ＣｓＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３などの塩基、続いてＸがハロゲン化物又はスルホン酸エステルである、適切なアルキル化剤Ｒ２”−Ｘで処理して、所望の式（IIｄ）の化合物を得ることからなる（スキーム１、エントリー２］）。
Figure 2010506876
尿素中間体（Ｅ）を得るための、スキーム１に記載のカップリング反応に必要とされるイソシアナートＲ１−ＮＣＯ（Ｄ）は、種々の条件下で、クルチウス又はホフマン転移などの分解反応により、適切なカルボン酸誘導体（Ｇ）から入手可能である。これらの反応のための条件は周知であり、文献に見出すことができる。スキーム２は、例えば、ジフェニルホスホリルアジド及びＮＥｔ３を用いた処理により、カルボン酸から出発するイソシアナート形成を例示する。代替的には、イソシアナート（Ｄ）は、当業者に公知の条件下で、ホスゲン、あるいはジホスゲン又はトリホスゲンなどのホスゲン同等物を用いた処理により、適切なアミンＲ１−ＮＨ２（Ｈ）からも作ることができる。
Figure 2010506876
Ｒ５≠Ｈである式（IIｃ）の化合物は、以下の経路により入手することができる：α−アミノケトン（Ｉ）を、エステル（Ｃ）の代わりに出発物質として使用する。α−アミノケトン（Ｉ）の入手は文献中で公知であり、例えば適切に置換されたアミノ酸と適切なカルボン酸無水物とのデーキン・ウェスト（Dakin-West）反応に基づくことができる。スキーム１に概説した順序と同様にして、アミノケトン（Ｉ）を、適切なイソシアナート（Ｄ）で処理して、尿素（Ｋ）を得て、それを、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ２ＳＯ４などの鉱酸で処理することにより、式（II）のイミダゾロンに環化する（スキーム３、エントリー１］）。
アルキル化剤の性質に強く依存する個々の事例においては、Ｒ５≠Ｈであるイミダゾロン化合物は、先に記載したアルキル化条件下での、対応する非置換イミダゾロン前駆体（Ｆ）のＣ−アルキル化により入手可能であった（スキーム３、エントリー２］）。
Ｒ１がベンジル型置換基である式（IIｂ）のイミダゾロン化合物は、スキーム３、エントリー３］に記載された特別な経路により入手可能である。置換基Ｒ２及びＲ３をそれぞれ有するイミダゾロンコアは、ＤＭＦ、ＴＨＦなどの溶媒中、０℃〜１２０℃の範囲の温度での、α−クロロアセトン誘導体（Ｌ）、アミン（Ｍ）及びカリウムイソシアナートの３成分反応により入手可能であり、イミダゾロン（Ｎ）を得る。先に記載した条件下で、適切なベンジルアルキル化剤Ｒ９−Ｘを用いた中間体イミダゾロン（Ｎ）の非置換窒素のアルキル化により、ベンジル型Ｒ１置換基を有する式（IIｂ）のイミダゾロン化合物を得る。
Figure 2010506876
いくつかの式（III）のイミダゾリジノンは、白金担持炭、パラジウム担持炭等の触媒の存在下、広範な溶媒中、種々の温度及び圧力での、水素を用いた接触水素化により、対応する式（IIｅ）のイミダゾロンから直接入手可能である（スキーム４）。
Figure 2010506876
式（III）の他のイミダゾリジノンは、スキーム５に概説された以下の一般反応順序に従って、作ることができる：反応順序の最初の工程は、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、トリメチルシリルシアニド等の存在下、アンモニア又はアミン（Ｐ）での、適当なアルデヒド又はケトン（Ｏ）のストレッカー（Strecker）合成からなり、適切に置換されたα−アミノニトリル（Ｑ）を得る。次に、ニトリル（Ｑ）を、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化アルミニウムリチウムなどの適切な金属水素化物で処理することにより、あるいは代替的には接触水素化により還元してジアミン（Ｒ）とする。次に、ジアミン（Ｒ）を、還元的アミノ化方法（中間体イミンを形成し、次にそれを、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの適切な還元剤で還元してアミン（Ｔ）にすることからなる）において、位置選択的に適切なケトン（Ｓ）に結合する。必要であれば、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３などの塩基の存在下、−１０℃〜１５０℃の範囲の温度での、ホスゲン、あるいはジホスゲン、トリホスゲン又はカルボニルジイミダゾールなどのホスゲン同等物を用いた、このジアミン（Ｔ）の処理により、既に所望の構造（IIIｂ）の化合物でありうるイミダゾリジノンが形成される。場合により、Ｒ２’が、化合物（Ｕ）中などのＨである場合、さらなる置換基Ｒ２”を、標準的なアルキル化条件下での窒素のアルキル化により導入することができる。標準的なアルキル化条件は、イミダゾリジノン（Ｕ）を、例えば、ＮａＨ，ＫＯｔＢｕ、ＣｓＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３などの塩基で処理し、続いて、Ｘがハロゲン化物又はスルホン酸エステルである適当なアルキル化剤Ｒ２”−Ｘで処理して、所望の式（IIIｂ）の化合物を得ることからなる。例えば、適切なアルキル化剤を欠いていることなどにより、Ｎ−アルキル化を介してＲ２”を導入することができない場合、ストレッカー合成における適当な出発物質を使用して、反応順序の最初において、置換基Ｒ２を導入することが必要となる。
Figure 2010506876
いくつかのジアミン中間体（Ｔ）は、このＲ１の型に対するケトン構成単位（Ｓ）が存在しないという事実により、この還元的アミノ化経路によっては入手することはできない。Ｒ１置換基の特定の組を有するこれらの例のうちのいくつかを作るための代替的な経路を、以下のスキーム６に示す。この方法は、文献中で周知のアミドカップリング条件を使用して、適切なアミン又はアニリン（Ｖ）と保護アミノ酸（Ｗ）との間にアミド結合を最初に形成し、保護アミド（Ｘ）を得ることからなる。選択した保護基に依存する適切な条件下で、（Ｘ）を脱保護することにより、脱保護アミド（Ｙ）を得る。スキーム６に例示するように、適切な保護基は、例えばtert−ブトキシカルボニル基（ＢＯＣ−基）であり、この基は、例えば、ＣＨ２Ｃｌ２又はジオキサンなどの溶媒中で、トリフルオロ酢酸又はＨＣｌなどの酸で処理することにより除去することができる。脱保護アミド（Ｙ）を、ＢＨ３−ＴＨＦ錯体、ＢＨ３ジメチルスルフィド錯体、水素化アルミニウムリチウムなどの適当な還元剤で処理することにより、ジアミン（Ｚ）に還元することができる。次に、ジアミン（Ｚ）を、先のスキーム５において記載及び概説したように、それぞれ、所望のイミダゾリジノン（Ｏ）又は（III）に変換する。
Figure 2010506876
この発明の例のいくつかを作るためのさらに別の代替的な経路を、下記のスキーム７に概説する。α−アミノニトリル（ＡＡ）を、文献中で周知の方法を使用して、遊離酸（ＡＢ）に加水分解することができる。酸（ＡＢ）の直接的な還元、あるいは代替的には先に概説した条件を伴いうるエステル化／還元順序（α−アミノ−エステル（ＡＣ）による）により、アミノエタノール（ＡＤ）を得る。先に記載した条件下での、構成単位（ＡＤ）の適切なイソシアナートＲ４−ＮＣＯ（Ｄ）とのカップリングにより、尿素（ＡＥ）を得る。ＴＨＦ、ＤＭＦ又はエーテルなど中、−４０℃〜１３０℃の範囲の温度で、ｐ−トルエンスルホニルクロリド又はメタンスルホニルクロリドなどのスルホニルクロリドの存在下、カリウムtert−ブチラート、ナトリウムエチラート、水素化ナトリウムなどの適切な塩基で、尿素（ＡＥ）を処理して、式（IIIｃ）のイミダゾリジノンを形成する。Ｒ２’が水素である場合、最終環化工程において、位置異性体環化生成物の形成を考慮する必要があることに留意されたい。
この発明の化合物を作るためのまたさらに代替的な経路は、α−アミノニトリル（ＡＡ）を、トリエチルアミン又は水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、ソシアナート（Ｄ）とカップリングして、加水分解の後、イミダゾリジン−２，４−ジオン（ＡＦ）を得ることからなる（スキーム７）。次に、これを、選択的還元により（IIIｃ）に変換することができ、いずれも、実験部分において記載する通り、２工程の方法で行い、まずメタノール中の水素化ホウ素ナトリウム又はＴＨＦ中のＤＩＢＡＨで処理し、続いてトリフルオロ酢酸中、水素化ホウ素ナトリウムを用いて、あるいはShenら（Biorg. Med. Chem. Lett., 2005, 4564）により記載の手順と同様に、還元剤としてＬｉＡｌＨ４／ＡｌＣｌ３を使用することにより、ヒドロキシルイミダゾリジン−２−オン中間体を還元する。
式Ｄのイソシアナートは市販されているか、文献中で公知であるか、又は公知の手順と同様にして得ることができる。したがって、実験部分に記載の通り、Ｒ１が置換アリールである式Ｄの化合物を、クロロギ酸トリクロロメチルとの反応により各置換アミンから得ることができる。上記と同義のＲ１の各置換基は、出発物質中に存在するか、又は公知の方法に従った官能基変換により得ることができる。したがって、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ中のＬｉＯＨを用いてエステル加水分解し、その後、例えば、酢酸アンモニウム及びカップリング試薬として１，１−カルボニルジイミダゾールを用いてアミド形成反応に付することにより、対応するアルキルオキシ−カルボニル中間体から、Ｒ１が４−アミノカルボニルフェニルである化合物を調製することができる。
Figure 2010506876
Ｒ５及び／又はＲ６が水素でない式（III）の化合物をスキーム７と同様に調製することができ、ここでは、遊離ヒドロキシ基に対してα位にあるＲ５及び／又はＲ６で置換されている、各中間体（ＡＤ）及び（ＡＥ）の適切な類似体を使用する。そのような類似体を、有機金属試薬を加えることにより、適切に保護されたα−アミノ酸エステル又は酸又はその誘導体（（ＡＣ）の誘導体）から、あるいは酸化し、続いて適切な有機金属試薬を加えて、Ｒ５及び／又はＲ６を導入することにより、適切に保護された２−アミノアルカン−１−オール（中間体（ＡＤ）の誘導体）から作ることができる。アミン官能基の置換パターンに応じて、イソシアナート（Ｄ）とのカップリングの前に、さらなる脱保護工程が必要となりうる。先に記載した条件に加えて、酸、ルイス酸又は適切な金属を用いた処理などの代替的な反応条件下、あるいは最終的には塩化物、臭化物、スルホン酸塩などの形成による活性化の下で、非水素置換基Ｒ５及び／又はＲ６が存在するイミダゾリジノンIIIの形成を実施することが必要となりうる。
定義されたＲ１が置換アダマンチルであるこの発明の化合物を、各置換アダマンチルアミン又は多環式ケトンから出発し、スキーム５、６又は７に従って、あるいはスキーム８に記載の通りに調製することができる。
Figure 2010506876
したがって、スキーム５及び６に従って調製した一般式（IIIｆ）の化合物を、Jirgensonsら（Synthesis, 12, 2000, 1709）の手順により、酢酸及び硫酸の存在下でクロロアセトニトリルと反応させ、続いてチオ尿素及び酢酸でアミドを開裂して、一般式（IIIｇ）の化合物を得てもよい。
一般式（IIIｇ）の化合物を、ハロゲン化アシル（Ｒ９ＣＯＸ；Ｒ９＝場合により置換されているアルキル基、Ｘ＝ハロゲン化物）及び塩基と、カルボン酸無水物（（Ｒ９ＣＯ）２Ｏ；Ｒ９＝場合により置換されているアルキル基）及び塩基と、あるいはカップリング試薬の存在下でカルボン酸（Ｒ９ＣＯＯＨ；Ｒ９＝場合により置換されているアルキル基）と反応させて、一般式（IIIｈ）のアミド誘導体を得てもよい。適切な塩基には、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ピリジン、２，６−ルチジン、２，４，６−コリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルモルホリンなどが含まれる。適切なカップリング試薬には、ＥＤＣ、ＴＢＴＵ、ＨＡＴＵ、ＨＯＢＴなどが含まれる。
一般式（IIIｇ）の化合物を、ハロゲン化スルホニル（Ｒ９ＳＯ２Ｘ；Ｒ９＝場合により置換されているアルキル基、Ｘ＝ハロゲン化物）及び塩基と、またスルホン酸無水物（（Ｒ９ＳＯ２）２Ｏ；Ｒ９＝場合により置換されているアルキル基）と反応させて、一般式（IIIｉ）のスルホンアミド誘導体を得てもよい。適切な塩基には、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ピリジン、２，６−ルチジン、２，４，６−コリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルモルホリンなどが含まれる。
一般式（IIIｇ）の化合物を、イソシアナート（Ｒ１０ＮＣＯ；Ｒ１０＝場合により置換されているアルキル基）と反応させて、一般式（IIIｊ）の尿素誘導体を得てもよい。一般式（IIIｊ）の非置換尿素（Ｒ１０＝水素）の形成のために、一般式（IIIｇ）の化合物を、トリクロロアセチルイソシアナートと反応させ、続いて塩基で加水分解してもよい。加水分解のための適切な塩基には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどが含まれる。
一般式（IIIｇ）の化合物を、４−（ジメチルアミノ）−１−［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］スルホニル］−ピリジニウム内塩及び塩基と反応させ、続いて酸を用いて処理して、一般式（IIIｋ）のスルファミド誘導体を得てもよい。適切な塩基には、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ピリジン、２，６−ルチジン、２，４，６−コリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルモルホリンなどが含まれる。適切な酸には、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸などが含まれる。
式Ｉの化合物が鏡像異性体の混合物の形態でラセミ化合物として存在する場合、これらは、キラルＨＰＬＣにより、対応する光学的に純粋な鏡像異性体に分離することができる。
前記の式Ｉ（式中、Ｒ１〜Ｒ６は、前記と同義である）の化合物の好ましい調製方法には、以下の反応工程：
ａ）式（IIｅ）：
Figure 2010506876
で示される化合物を、Ｒ２−Ｘ（ここで、Ｘは、ハロゲン化物又はスルホン酸であり、好ましくはクロロ又はブロモである）の存在下、好ましくは塩基、好ましくはＮａＨ、ＫＯｔＢｕ、ＣｓＣＯ３又はＮａ２ＣＯ３の存在下で反応させて、式（II）：
Figure 2010506876
で示される化合物を得る工程；
ｂ）式（Ｋａ）：
Figure 2010506876
で示される化合物を、酸、好ましくは、例えばＨＣｌ、ＨＢｒ又はＨ２ＳＯ４などの鉱酸の存在下で反応させて、式（II）：
Figure 2010506876
で示される化合物を得る工程；
ｃ）式（IV）：
Figure 2010506876
で示される化合物を、塩基、好ましくは、例えばカリウムtert−ブチラート、ナトリウムエチラート、水素化ナトリウムの存在下、好ましくはｐ−トルエンスルホニルクロリド又はメタンスルホニルクロリドなどのスルホニルクロリドの存在下で反応させて、式（III）：
Figure 2010506876
で示される化合物を得る工程
のうちの一つが含まれる。
好ましい中間体は：
（３−アダマンタン−２−イル−１−ベンジル−ウレイド）−酢酸エチルエステル
（３−アダマンタン−２−イル−１−ピリジン−２−イルメチル−ウレイド）−酢酸エチルエステル
（３−アダマンタン−２−イル−１−イソプロピル−ウレイド）−フェニル−酢酸メチルエステル
シクロプロピルアミノ−フェニル−酢酸メチルエステル
（３−アダマンタン−２−イル−１−シクロプロピル−ウレイド）−フェニル−酢酸メチルエステル
シクロプロピルアミノ−（３−フルオロ−フェニル）−酢酸メチルエステル
（３−アダマンタン−２−イル−１−シクロプロピル−ウレイド）−（３−フルオロ−フェニル）−酢酸メチルエステル
シクロプロピルアミノ−ピリジン−２−イル−酢酸メチルエステル
（３−アダマンタン−２−イル−１−シクロプロピル−ウレイド）−ピリジン−２−イル−酢酸メチルエステル
（Ｓ）−２−（３−アダマンタン−２−イル−ウレイド）−３，３−ジメチル−酪酸メチルエステル
２−（３−アダマンタン−２−イル−ウレイド）−３−メチル−酪酸メチルエステル
（３−アダマンタン−２−イル−ウレイド）−フェニル−酢酸メチルエステル
（Ｓ）−２−（３−アダマンタン−２−イル−ウレイド）−４−メチル−ペンタン酸メチルエステル
（Ｒ）−２−（３−アダマンタン−２−イル−ウレイド）−３−（３−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル
（２Ｓ，３Ｓ）−２−（３−アダマンタン−２−イル−ウレイド）−３−メチル−ペンタン酸メチルエステル
Ｈ−β−tert−ブチル−Ｄ，Ｌ−アラニンメチルエステル塩酸塩
２−（３−アダマンタン−２−イル−ウレイド）−４，４−ジメチル−ペンタン酸メチルエステル
（３−アダマンタン−２−イル−ウレイド）−シクロヘキシル−酢酸メチルエステル
（Ｓ）−（３−アダマンタン−２−イル−ウレイド）−シクロプロピル−酢酸メチルエステル
２−アミノ−４，４，４−トリフルオロ−酪酸メチルエステル塩酸塩
２−（３−アダマンタン−２−イル−ウレイド）−４，４，４−トリフルオロ−酪酸メチルエステル
（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロプロピル−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩
（Ｓ）−２−（３−アダマンタン−２−イル−ウレイド）−３−シクロプロピル−プロピオン酸メチルエステル
（Ｓ）−４−メチル−２−［３−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−ペンタン酸メチルエステル
３−メチル−２−［３−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−酪酸メチルエステルエステル
（Ｓ）−２−（３−アダマンタン−１−イル−ウレイド）−４−メチル−ペンタン酸メチルエステル
２−（３−アダマンタン−１−イル−ウレイド）−３−メチル−酪酸メチルエステル
（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ／１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−３−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルウレイド）−３，３−ジメチル−酪酸メチルエステル（２つのジアステレオマーの１：１混合物）
２−シクロプロピルアミノ−３−メチル−酪酸エチルエステル
２−（３−アダマンタン−２−イル−１−シクロプロピル−ウレイド）−３−メチル−酪酸エチルエステル
１−シクロプロピル−５−メチル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン
２−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロピル］−ウレイド｝−３−メチル−酪酸メチルエステル
１−アダマンタン−２−イル−３−（１−ベンジル−３−メチル−２−オキソ−ブチル）−尿素
（Ｓ）−２−［３−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−ウレイド］−４−メチル−ペンタン酸メチルエステル
（Ｓ）−２−［３−［（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−ウレイド］−４−メチル−ペンタン酸メチルエステル
（Ｓ）−２−［３−（２−メトキシ−フェニル）−ウレイド］−４−メチル−ペンタン酸メチルエステル
（Ｓ）−４−メチル−２−［３−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ウレイド］−ペンタン酸メチルエステル
（Ｓ）−２−［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ウレイド］−４−メチル−ペンタン酸メチルエステル
２−メチル−６−トリフルオロメチル−フェニル−イソシアナート
（Ｓ）−４−メチル−２−［３−（２−メチル−６−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−ペンタン酸メチルエステル
２−シクロプロピルアミノ−４−メチル−ペンタンニトリル塩酸塩
３−アダマンタン−２−イル−１−（１−シアノ−３−メチル−ブチル）−１−シクロプロピル−尿素
２−［１−シクロプロピル−３−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−３−メチル−酪酸メチルエステル
Ｎ１−アダマンタン−２−イル−２−メチル−プロパン−１，２−ジアミン
（Ｅ／Ｚ）−４−（２−アミノ−２−メチル−プロピルアミノ）−アダマンタン−１−オール
［１−（アダマンタン−２−イルカルバモイル）−シクロペンチル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル
１−アミノ−シクロペンタンカルボン酸アダマンタン−２−イルアミド
アダマンタン−２−イル−（１−アミノ−シクロペンチルメチル）−アミン
２−シクロプロピルアミノ−３−メチル−ブタン−１−オール
１−シクロプロピル−１−（１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピル）−３−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素
シクロプロピル−シクロプロピルアミノ−アセトニトリル
シクロプロピル−シクロプロピルアミノ−酢酸
２−シクロプロピル−２−シクロプロピルアミノ−エタノール
１−シクロプロピル−１−（１−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−エチル）−３−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素
２−シクロプロピル−プロパン−１，２−ジアミン
Ｎ１−アダマンタン−２−イル−２−シクロプロピル−プロパン−１，２−ジアミン
１，Ｎ１−ジシクロプロピル−エタン−１，２−ジアミン
Ｎ２−アダマンタン−２−イル−１，Ｎ１−ジシクロプロピル−エタン−１，２−ジアミン
（Ｅ／Ｚ）−４−（２−シクロプロピル−２−シクロプロピルアミノ−エチルアミノ）−アダマンタン−１−オール
（Ｅ／Ｚ）−４−（２−アミノ−２−シクロプロピル−プロピルアミノ）−アダマンタン−１−オール
［１−（アダマンタン−２−イルカルバモイル）−１，２−ジメチル−プロピル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル
Ｎ−アダマンタン−２−イル−２−アミノ−２，３−ジメチル−ブチルアミド
Ｎ１−アダマンタン−２−イル−２，３−ジメチル−ブタン−１，２−ジアミン
３，Ｎ２−ジメチル−ブタン−１，２−ジアミン
（Ｅ／Ｚ）−４−（３−メチル−２−メチルアミノ−ブチルアミノ）−アダマンタン−１−オール
２−シクロプロピル−２−シクロプロピルアミノ−プロピオニトリル
２，Ｎ２−ジシクロプロピル−プロパン−１，２−ジアミン
Ｎ１−アダマンタン−２−イル−２，Ｎ２−ジシクロプロピル−プロパン−１，２−ジアミン
２−（シクロプロピルアミノ）−２−メチル−プロパンニトリル
Ｎ２−シクロプロピル−２−メチル−プロパン−１，２−ジアミン
（Ｅ／Ｚ）−４−（２−シクロプロピルアミノ−２−メチル−プロピルアミノ）−アダマンタン−１−オール
Ｎ１−アダマンタン−２−イル−Ｎ２−シクロプロピル−２−メチル−プロパン−１，２−ジアミン
２−シクロプロピル−２−シクロプロピルアミノ−プロピオニトリル
２，Ｎ２−ジシクロプロピル−プロパン−１，２−ジアミン
（Ｅ／Ｚ）−４−（２−シクロプロピル−２−シクロプロピルアミノ−プロピルアミノ）−アダマンタン−１−オール
１−アミノメチル−シクロペンチルアミン
（Ｅ／Ｚ）−４−［（１−アミノ−シクロペンチルメチル）−アミノ］−アダマンタン−１−オール
α−アミノ−α−シクロプロピル−シクロプロパンアセトニトリル
１，１−ジシクロプロピル−エタン−１，２−ジアミン
（Ｅ／Ｚ）−４−（２−アミノ−２，２−ジシクロプロピル−エチルアミノ）−アダマンタン−１−オール
（Ｅ／Ｚ）−４−（２−アミノ−２，３−ジメチル−ブチルアミノ）−アダマンタン−１−オール
１−シクロプロピルアミノ−シクロペンタンカルボニトリル
（１−アミノメチル−シクロペンチル）−シクロプロピル−アミン
（Ｅ／Ｚ）−４−［（１−アミノ−シクロペンチルメチル）−アミノ］−アダマンタン−１−オール
３−アミノメチル−１−ベンジル−ピペリジン−３−イルアミン
（Ｅ／Ｚ）−４−［（３−アミノ−１−ベンジル−ピペリジン−３−イルメチル）−アミノ］−アダマンタン−１−オール及び
（Ｅ／Ｚ）−４−［（２−アミノ−インダン−２−イルメチル）−アミノ］−アダマンタン−１−オールである。
治療上活性な物質として使用するための上記の式Ｉの化合物は、本発明のさらなる目的である。
さらに、本発明の目的は、酵素１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１（１１ｂＨＳＤ１）に関連する障害により引き起こされる疾病の予防及び治療用の医薬の調製のための上記の化合物である。
さらに、本発明の目的は、上記の式Ｉの化合物及び治療上不活性な担体を含む医薬組成物である。
本発明のさらに好ましい実施態様は、糖尿病、肥満、摂食障害、異脂肪血症及び高血圧症の治療及び予防用の医薬の調製のための上記の式Ｉの化合物の使用である。
特に好ましいのは、II型糖尿病の治療及び予防用の医薬の調製のための上記の式Ｉの化合物の使用である。
本発明のさらなる目的は、記載された方法のいずれか１つに従って製造される、上記の式Ｉの化合物を含む。
さらに、本発明の目的は、糖尿病、肥満、摂食障害、異脂肪血症及び高血圧症の治療及び予防のための方法であって、その方法は、上記の式Ｉの化合物の有効量を投与することを含む。
特に好ましいのは、II型糖尿病の治療及び予防のための方法であって、その方法は、上記の式Ｉの化合物の有効量を投与することを含む。
アッセイ手順
一過性発現及び部分精製：
ヒト１１β−ＨＳＤ１タンパク質をコードするｃＤＮＡを、発現ベクターｐｃＤＮＡ３（Stratagene）にクローン化した。このコンストラクト（詳細は、Alex Odermatt et al.; J Biol Chem., 1999, Vol. 274, Issue 40, 28762-28770を参照）を、リポフェクタミンを用いて、ＨＥＫ２９３細胞（ATCC番号：CRL-1573、Graham, F.L., Smiley, J., Russell, W.C., Nairn, R.; (1977)に記載）においてタンパク質を一過性に発現するために使用した。トランスフェクションの４８時間後、細胞を氷冷ＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）で２回洗浄した。ＰＢＳ中の１容量の細胞懸濁液に、２容量の氷***解用緩衝液（５０mMトリス；ｐＨ７．５；１mM ＥＤＴＡ；１００mM ＮａＣｌ）を加えた。細胞を、ポッター−ホモジナイズ（Potter-homogenization）により溶解した（２０ストローク）。得られたホモジネートをチップソニケーターで超音波処理し（１０％出力；２×３０秒）、低速遠心分離（１０分×９０００ｇ；４℃）で透明化した。ミクロソーム画分を高速遠心分離（６０分×１１０'０００ｇ）で回収した。得られたペレットを保存用緩衝液（２０mMトリス ｐＨ７．５；１mM ＥＤＴＡ；１０％グリセロール）に再懸濁し、遠心分離を繰り返した。ミクロソーム画分を含有する得られたペレットを、再度、保存用緩衝液に取り、使用するまでアリコートを液体窒素中で凍結状態に保持した。
１１β−ＨＳＤ１を発現する安定な細胞系の生成
ヒト１１β−ＨＳＤ１の一過性発現用に使用したのと同じコンストラクトを同様に使用して、タンパク質を安定的に発現する細胞系を樹立した。簡潔に述べると、（ＨＥＫ２９３）細胞を、製造者の指示に従って、リポフェクタミン試薬（Gibco BRL）を使用して、１１β−ＨＳＤ１コンストラクトでトランスフェクトした。トランスフェクションの２日後に、ジェネチシン（geneticin）選択（０．８mg/ml）を開始し、いくつかの安定なクローンを単離した。一つのクローンを、さらに、薬理学的な特徴付けに使用した。
ミクロソームアッセイ
ヒト１１β−ＨＳＤ１を一過性発現するＨＥＫ２９３細胞から単離されたミクロソーム（詳細は上記参照）を、異なる濃度の試験物質と共に、アッセイ用緩衝液（１００mM ＮａＣｌ；１mM ＥＤＴＡ；１mM ＥＧＴＡ；１mM ＭｇＣｌ；２５０mMスクロース；２０mMトリスｐＨ７．４；コルチゾン５０〜２００nM及びＮＡＤＰＨ 1mM）中でインキュベートした。３７℃で６０分間インキュベートした後、アッセイを、８０℃（５分間）まで加熱し阻害剤カルベノキソロン（１uM）を加えることにより停止した。このアッセイで産生したコルチゾールの量を、市販のＥＬＩＳＡ系コルチゾール検出キット（Assay Design, Inc.により頒布）を用いて測定した。阻害剤を、ＩＣ５０値、例えば、コルチゾールの産生が５０％減少する濃度で特徴付けした。
このテストにおいて、上記の好ましい化合物は、１０００nM未満のＩＣ５０値を有し；より好ましい化合物は、１００nM未満のＩＣ５０値を有する。最も好ましい化合物は、１０nM未満のＩＣ５０値を有する。
細胞アッセイ
無傷細胞における阻害剤の効果を測定するために、ヒト１１β−ＨＳＤ１を安定的に発現するＨＥＫ２９３細胞（上記参照）を、ＤＭＥＭ中、９６ウエルプレート中で培養した。最初に阻害剤を、６０分後にコルチゾンを細胞に加えた。５％ＣＯ２雰囲気中、３７℃で６０分間インキュベートした後、培地の一部を除去し、コルチゾンからコルチゾールへの変換を、市販のＥＬＩＳＡキット（Assay Design, Inc.により頒布）を用いて測定した。
試験化合物として本発明の代表的な化合物を使用したミクロソームアッセイにおいて得られた結果を、以下の表に示す。
Figure 2010506876
これらの結果は、前記の試験を用いて得られた。上記の化合物は、０．０１nM〜５０００nMのＩＣ５０値を有し；好ましい化合物は、０．０１nM〜１００nMのＩＣ５０値を有する。より好ましい化合物は、１０nM未満のＩＣ５０値を有する。
式Ｉの化合物、ならびにそれらの薬学的に許容しうる塩及びエステルは、医薬として（例えば、医薬製剤の形態で）使用することができる。医薬製剤は、経口的（例えば、錠剤、コーティング剤、糖衣剤、硬質及び軟質ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形）、経鼻的（例えば、鼻腔スプレーの剤形）又は直腸的（例えば、坐剤の剤形）のように内部的に投与することができる。しかし、投与は、筋肉内又は静脈内（例えば、注射剤の剤形）のように非経口的に実施することもできる。
式Ｉの化合物、ならびにそれらの薬学的に許容しうる塩及びエステルは、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、及び硬質ゼラチンカプセルの製造用の薬学的に不活性な無機又は有機佐剤と共に加工することができる。例えば、錠剤、糖衣錠及び硬質ゼラチンカプセル剤用のそのような佐剤として、ラクトース、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などを使用することができる。
軟質ゼラチンカプセル剤用の適切な佐剤は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体物質、及び液体ポリオールなどである。
液剤及びシロップの製造用の適切な佐剤は、例えば、水、ポリオール、サッカロース、転化糖、グルコースなどである。
注射剤用の適切な佐剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などである。
坐剤用の適切な佐剤は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半固体又は液体ポリオールなどである。
その上、医薬製剤は、防腐剤、可溶化剤、粘度上昇物質、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、香料、浸透圧を変動させる塩、緩衝剤、マスキング剤、又は抗酸化剤を含むことができる。それらは、更に他の治療上有益な物質を含むこともできる。
本発明に従って、式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に許容しうる塩を、関節炎、心臓血管疾患、糖尿病、腎不全、特に摂食障害及び肥満の予防及び治療のために使用することができる。用量は、広い範囲で変化させることができ、当然ながら各特定の症例における個々の要件に適合することができる。一般的に、経口投与の場合、例えば同じ容量からなる、好ましくは１〜３個の個別容量に分割された、体重１kg当たり約０．１mg〜２０mg、好ましくは体重１kg当たり約０．５mg〜４mg（例えば、１人当たり約３００mg）の１日投与量が適当である。しかし、必要性が示される場合、示された上限を超えることができることは明らかである。
以下、本発明を実施例により説明するが、それらは限定的性格を有するものではない。
実施例
概説
５−ヒドロキシ−２−アミノ−アダマンタン誘導体における（Ｅ／Ｚ）−立体化学：２−アミノ−５−ヒドロキシアダマンタン部分での（Ｅ）の立体化学の帰属は、４−シクロプロピル−１−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−３，４−ジメチル−イミダゾリジン−２−オン（実施例７１）のＸ線構造により確認され、その結果、その直接的な前駆体である４−シクロプロピル−１−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン（実施例６９）についても確認された。（Ｅ）及び（Ｚ）の立体化学の他の全ての帰属は、これらの実施例と同様にして行われた。帰属は以下の所見に基づいた：１）（Ｚ）及び（Ｅ）イミダゾリジノンのクロマトグラフィーによる分離の間、最初に（Ｚ）異性体がより極性の小さい成分として、続いて（Ｅ）異性体がより極性の大きい成分として溶離し；２）（Ｚ）誘導体は、生物学的インビトロアッセイにおいて、常に（Ｅ）誘導体よりも活性が小さく；３）Ｘ線により、実施例７１及び６９についての（Ｅ）の立体化学が確認された。
絶対配置：最終生成物における絶対配置の立体記述語は、それが与えられる場合、鏡像異性体が分離されていることを示す。しかし、その場合、絶対立体化学は通常一時的なものとして帰属される。
実施例１： １−アダマンタン−２−イル−３−ベンジル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン
工程Ａ］ （３−アダマンタン−２−イル−１−ベンジル−ウレイド）−酢酸エチルエステル
２−アダマンチル−イソシアナート（CAS 71189-14-5, Eur. J. Med. Chem. 28 (1), 1993, 37-45に従って、２−アミノアダマンタンから生成した、５００mg）及び市販のベンジルアミノ−酢酸エチルエステル（５７２mg）を、アルゴン下、無水エーテル（２５mL）に溶解し、室温で１２時間撹拌した。無色の沈殿物が形成した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をヘキサン類（３０mL）で１時間粉砕した。懸濁液を濾過し、固体を減圧下で乾燥させて、（３−アダマンタン−２−イル−１−ベンジル−ウレイド）−酢酸エチルエステル（８２３mg）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３７１．２（ＭＨ＋）。
工程Ｂ］ １−アダマンタン−２−イル−３−ベンジル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン
（３−アダマンタン−２−イル−１−ベンジル−ウレイド）−酢酸エチルエステル（４５０mg）を、アルゴン下、乾燥ＤＣＭ（５mL）及びトルエン（５mL）に溶解し、−７８℃に冷却した。水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＣＭ中１M 溶液、１．４６mL）を５分間かけて１滴ずつ加え、混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。冷却浴を取り外し、１０分間後、酒石酸ナトリウムカリウム水溶液（１M、１５mL）を添加して反応混合物をクエンチした。混合物をクロロホルムで２回抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄した。合わせた有機層を２５％ＨＣｌ（３０mL）と共に５分間振とうし、層を分離した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得て、それを溶離剤としてヘプタン中の２０％〜８０％酢酸エチルの勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する画分を合わせ、蒸発させて、１−アダマンタン−２−イル−３−ベンジル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オンを白色の固体（２７６mg）として得た。ＭＳ（ＥＩ）：３０８．２（Ｍ＋）
実施例２： １−アダマンタン−２−イル−３−ピリジン−２−イルメチル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン
工程Ａ］ （３−アダマンタン−２−イル−１−ピリジン−２−イルメチル−ウレイド）−酢酸エチルエステル
この物質を、実施例１、工程Ａ］と同様にして、２−アダマンチルイソシアナート（５００mg）及び市販の（ピリジン−２−イルメチル）アミノ−酢酸エチルエステル（５７５mg）から、明黄色の粉末（６８０mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３７２．１（ＭＨ＋）。
工程Ｂ］ １−アダマンタン−２−イル−３−ピリジン−２−イルメチル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン
この物質を、実施例１、工程Ｂ］と同様にして、（３−アダマンタン−２−イル−１−ピリジン−２−イルメチル−ウレイド）−酢酸エチルエステル（３５０mg）から、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＣＭ中１M 溶液の１．１３mL）での処理により得た。粗物質の精製を、溶離剤としてヘプタン中の２０％〜８０％酢酸エチル、続いて酢酸エチル中の５％メタノール、続いて０．５％ＮＨ４ＯＨを含む酢酸エチル中の５％メタノールの勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより実施した。１−アダマンタン−２−イル−３−ピリジン−２−イルメチル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オンを明黄色の固体（７３mg）として得た。ＭＳ（ＥＩ）：３０９．１（Ｍ＋）
実施例３： １−アダマンタン−２−イル−３−イソプロピル−４−フェニル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン
工程Ａ］ （３−アダマンタン−２−イル−１−イソプロピル−ウレイド）−フェニル−酢酸メチルエステル
この物質を、実施例１、工程Ａ］と同様にして、２−アダマンチルイソシアナート（５００mg）及びイソプロピルアミノ−フェニル−酢酸メチルエステル（５８５mg、CAS 78907-08-1, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 22, 1993, 2761-2772に従って、メチル−α−ブロモフェニル酢酸及びイソプロピルアミンから生成した）から、下記の変更を伴って得た：溶離剤としてヘプタン中の１０〜５０％酢酸エチルの勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより、精製を達成した。（３−アダマンタン−２−イル−１−イソプロピル−ウレイド）−フェニル−酢酸メチルエステルを明黄色の液体（９４８mg）として得た。ＭＳ（ＥＩ）：３８５．２（Ｍ＋Ｈ＋）
工程Ｂ］ １−アダマンタン−２−イル−３−イソプロピル−４−フェニル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン
この場合、実施例１、工程Ｂ］に記載の、（３−アダマンタン−２−イル−１−イソプロピル−ウレイド）−フェニル−酢酸メチルエステルの水素化ジイソブチルアルミニウムでの処理は、結果的に所望の物質の形成をしなかった。その代わりに、（３−アダマンタン−２−イル−１−イソプロピル−ウレイド）−フェニル−酢酸メチルエステル（２００mg）を、アルゴン下、ＤＣＭ（３mL）及びトルエン（３mL）に溶解し、ジヒドリド−ビス−（２−メトキシエトキシ）−アルミン酸ナトリウム（Red-Al（商標）、トルエン中３．５M、０．０９mL）で−７８℃で処理した。還元剤の添加後、混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次に０℃に温まるにまかせた。反応混合物を１M 酒石酸ナトリウムカリウム溶液（１０mL）でクエンチし、少量の氷を含む２５％ ＨＣｌ（２５mL）に注いだ。水溶性混合物をＮａＣｌで飽和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて粗生成物を得た。この物質を、溶離剤としてヘプタン中の１０〜４０％酢酸エチルの勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィー、続いてＤＣＭを使用する第二フラッシュクロマトグラフィー、続いてＤＣＭ／ＣＨ３ＣＮ ９：１を使用するフラッシュクロマトグラフィーに付した。この手順により３−アダマンタン−２−イル−１−イソプロピル−５−フェニル−イミダゾリジン−２，４−ジオン（１１６mg）を主要生成物として得た一方、所望物質の１−アダマンタン−２−イル−３−イソプロピル−４−フェニル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オンは微量成分（無色の油状物、１４mg）として得た。ＭＳ（ＥＩ）：３３６．２（Ｍ＋）
実施例４： １−アダマンタン−２−イル−３−シクロプロピル−４−フェニル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン
工程Ａ］ シクロプロピルアミノ−フェニル−酢酸メチルエステル
J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 22, 1993, 2761-2772に概説された手順と同様にして、メチル−α−ブロモフェニル酢酸（２．０ｇ）をＣＨ３ＣＮに溶解し、氷浴により０℃に冷却した。この溶液にトリエチルアミン（１．７mL）を滴下し、混合物を３０分間撹拌した。次にＣＨ３ＣＮ中のシクロプロピルアミンの溶液を、０℃で５分間かけて滴下し、撹拌を２時間続けた。混合物を氷／水に注ぎ、ＮａＣｌで飽和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、ヘプタン中の酢酸エチル（０％〜５０％酢酸エチル）の勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する画分を合わせ、蒸発させて、シクロプロピルアミノ−フェニル−酢酸メチルエステルを明黄色の液体（１．７４ｇ）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２０６．０（ＭＨ＋）。
工程Ｂ］ （３−アダマンタン−２−イル−１−シクロプロピル−ウレイド）−フェニル−酢酸メチルエステル
この物質を、実施例３、工程Ａ］と同様にして、２−アダマンチルイソシアナート（５００mg）及びシクロプロピルアミノ−フェニル−酢酸メチルエステル（５７９mg）から得た。（３−アダマンタン−２−イル−１−シクロプロピル−ウレイド）−フェニル−酢酸メチルエステルを無色のガム状物（３９６mg）として得た。ＭＳ（ＥＩ）：３８３．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
工程Ｃ］ １−アダマンタン−２−イル−３−シクロプロピル−４−フェニル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン
この物質を、実施例１、工程Ｂ］と同様にして、（３−アダマンタン−２−イル−１−シクロプロピル−ウレイド）−フェニル−酢酸メチルエステルエステル（１００mg）から、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＣＭ中１M 溶液０．３１mL）及び濃ＨＣｌでの処理により得た。１−アダマンタン−２−イル−３−シクロプロピル−４−フェニル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オンを無色のガム状物（４３mg）として得た。ＭＳ（ＥＩ）：３３４．２（Ｍ＋）
実施例５： １−アダマンタン−２−イル−３−シクロプロピル−４−（３−フルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン
工程Ａ］ シクロプロピルアミノ−（３−フルオロ−フェニル）−酢酸メチルエステル
この物質を、実施例４、工程Ａ］と同様にして、α−ブロモ−（３−フルオロフェニル）−酢酸メチルエステル（１．０ｇ、CAS 503541-03-5, Tetrahedron, 58, 2002, 10113-10126に従って、（３−フルオロ−フェニル）−酢酸メチルエステルの臭素化により生成した）及びシクロプロピルアミン（３４７mg）から得て、シクロプロピルアミノ−（３−フルオロ−フェニル）−酢酸メチルエステルを明黄色の液体（６２７mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２２３．９（ＭＨ＋）。
工程Ｂ］ （３−アダマンタン−２−イル−１−シクロプロピル−ウレイド）−（３−フルオロ−フェニル）−酢酸メチルエステル
この物質を、実施例３、工程Ａ］と同様にして、２−アダマンチルイソシアナート（４８７mg）及びシクロプロピルアミノ−（３−フルオロ−フェニル）−酢酸メチルエステル（６１４mg）から得た。（３−アダマンタン−２−イル−１−シクロプロピル−ウレイド）−（３−フルオロ−フェニル）−酢酸メチルエステルを白色の泡状物（８８０mg）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：４０１．５（ＭＨ＋）。
工程Ｃ］ １−アダマンタン−２−イル−３−シクロプロピル−４−（３−フルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン
この物質を、実施例１、工程Ｂ］と同様にして、（３−アダマンタン−２−イル−１−シクロプロピル−ウレイド）−（３−フルオロ−フェニル）−酢酸メチルエステル（５２０mg）から、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＣＭ中１M 溶液 １．５６mL）及び濃ＨＣｌでの処理により得た。１−アダマンタン−２−イル−３−シクロプロピル−４−（３−フルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オンを無色のガム状物（１９９mg）として得た。ＭＳ（ＥＩ）：３５２．２（Ｍ＋）
実施例６： １−アダマンタン−２−イル−３−シクロプロピル−４−ピリジン−２−イル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン
工程Ａ］ シクロプロピルアミノ−ピリジン−２−イル−酢酸メチルエステル
この物質を、実施例４、工程Ａ］と同様にして、α−ブロモ−ピリジン−２−イル−酢酸メチルエステル（１．０ｇ、CAS 52458-81-8, Tetrahedron, 58, 2002, 10113-10126に従って、ピリジン−２−イル−酢酸メチルエステルの臭素化により生成した）及びシクロプロピルアミン（３７２mg）から得て、シクロプロピルアミノ−ピリジン−２−イル−酢酸メチルエステルを明黄色の液体（５１５mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２０６．９（ＭＨ＋）。
工程Ｂ］ （３−アダマンタン−２−イル−１−シクロプロピル−ウレイド）−ピリジン−２−イル−酢酸メチルエステル
この物質を、実施例３、工程Ａ］と同様にして、２−アダマンチルイソシアナート（７１５mg）及びシクロプロピルアミノ−ピリジン−２−イル−酢酸メチルエステル（３７０mg）から得た。（３−アダマンタン−２−イル−１−シクロプロピル−ウレイド）−ピリジン−２−イル−酢酸メチルエステルを黄色の泡状物（２７９mg）として得た。ＭＳ（ＥＩ）：３８４．３（Ｍ＋Ｈ＋）
工程Ｃ］ １−アダマンタン−２−イル−３−シクロプロピル−４−ピリジン−２−イル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン
この物質を、実施例１、工程Ｂ］と同様にして、（３−アダマンタン−２−イル−１−シクロプロピル−ウレイド）−ピリジン−２−イル−酢酸メチルエステル（２７３mg）から、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＣＭ中１M 溶液 ０．８５mL）及び濃ＨＣｌでの処理により得た。１−アダマンタン−２−イル−３−シクロプロピル−４−ピリジン−２−イル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オンを白色の固体（５０mg）として得た。ＭＳ（ＥＩ）：３３６．１（ＭＨ＋）。
３−アダマンタン−２−イル−１−シクロプロピル−５−ピリジン−２−イル−イミダゾリジン−２，４−ジオンを、この反応工程の副産物（６６mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３５２．２（ＭＨ＋）。
実施例７： １−アダマンタン−２−イル−４−tert−ブチル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン
工程Ａ］ （Ｓ）−２−（３−アダマンタン−２−イル−ウレイド）−３，３−ジメチル−酪酸メチルエステル
Ｌ−（＋）−メチル−tert−ロイシナート塩酸塩（５６４mg）を、無水ＤＭＦに溶解し、次にＮ−エチル−ジイソプロピルアミン（０．６８mL）を一滴ずつ加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、次に２−アダマンチルイソシアナート（５００mg）を一度に加えた。撹拌を室温で一晩続けた。反応混合物を蒸発乾固し、残留ＤＭＦをトルエンとの同時蒸発により除去した。残留物を、溶離液としてＤＣＭ中の５％メタノールを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）−２−（３−アダマンタン−２−イル−ウレイド）−３，３−ジメチル−酪酸メチルエステル（８３４mg）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：３２２．４（Ｍ＋）
工程Ｂ］ １−アダマンタン−２−イル−４−tert−ブチル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン
この物質を、実施例１、工程Ｂ］と同様にして、（Ｓ）−２−（３−アダマンタン−２−イル−ウレイド）−３，３−ジメチル−酪酸メチルエステル（４００mg）から、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＣＭ中１M 溶液 １．４９mL）及び濃ＨＣｌでの処理により得た。１−アダマンタン−２−イル−４−tert−ブチル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オンを白色の固体（８０mg）として得た。ＭＳ（ＥＩ）：２７４．３（Ｍ＋）
実施例８： １−アダマンタン−２−イル−４−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン
工程Ａ］ ２−（３−アダマンタン−２−イル−ウレイド）−３−メチル−酪酸メチルエステル
この物質を、実施例７、工程Ａ］と同様にして、Ｄ，Ｌ−バリンメチルエステル塩酸塩（４１６mg）及び２−アダマンチルイソシアナート（４００mg）から得た。２−（３−アダマンタン−２−イル−ウレイド）−３−メチル−酪酸メチルエステルを白色の固体（７７３mg）として単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３０９．３（ＭＨ＋）。
工程Ｂ］ １−アダマンタン−２−イル−４−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン
この物質を、実施例１、工程Ｂ］と同様にして、２−（３−アダマンタン−２−イル−ウレイド）−３−メチル−酪酸メチルエステル（４００mg）から、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＣＭ中１M 溶液 １．５６mL）及び濃ＨＣｌでの処理により得た。１−アダマンタン−２−イル−４−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オンを白色の固体（１６６mg）として得た。ＭＳ（ＥＩ）：２６０．３（Ｍ＋）。
実施例９： １−アダマンタン−２−イル−４−フェニル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン
工程Ａ］ （３−アダマンタン−２−イル−ウレイド）−フェニル−酢酸メチルエステル
この物質を、実施例７、工程Ａ］と同様にして、（Ｓ）−（＋）−フェニグリシンメチルエステル塩酸塩（４７８mg）及び２−アダマンチルイソシアナート（４００mg）から明黄色の半固体（８５２mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３４３．１（ＭＨ＋）。
工程Ｂ］ １−アダマンタン−２−イル−４−フェニル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン
この物質を、実施例１、工程Ｂ］と同様にして、（３−アダマンタン−２−イル−ウレイド）−フェニル−酢酸メチルエステル（４８０mg）から、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＣＭ中１M 溶液 １．６８mL）及び濃ＨＣｌでの処理により、白色の固体（３０mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２９５．３（ＭＨ＋）。
実施例１０： １−アダマンタン−２−イル−４−イソブチル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン
工程Ａ］ （Ｓ）−２−（３−アダマンタン−２−イル−ウレイド）−４−メチル−ペンタン酸メチルエステル
この物質を、実施例７、工程Ａ］と同様にして、Ｌ−ロイシンメチルエステル塩酸塩（４３０mg）及び２−アダマンチルイソシアナート（４００mg）から明黄色の半固体（９０２mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３２３．５（ＭＨ＋）。
工程Ｂ］ １−アダマンタン−２−イル−４−イソブチル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン
この物質を、実施例１、工程Ｂ］と同様にして、（Ｓ）−２−（３−アダマンタン−２−イル−ウレイド）−４−メチル−ペンタン酸メチルエステル（８９３mg）から、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＣＭ中１M 溶液 ３．３２mL）及び濃ＨＣｌでの処理により明黄色の固体（９３mg）として得た。ＭＳ（ＥＩ）：２７４．２（Ｍ＋）
実施例１１： １−アダマンタン−２−イル−４−（３−フルオロ−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン
工程Ａ］ （Ｒ）−２−（３−アダマンタン−２−イル−ウレイド）−３−（３−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル
この物質を、実施例７、工程Ａ］と同様にして、メタ−フルオロ−Ｄ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩（５５４mg）及び２−アダマンチルイソシアナート（４００mg）から明黄色の固体（７８４mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３７５．４（ＭＨ＋）。
工程Ｂ］ １−アダマンタン−２−イル−４−（３−フルオロ−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン
この物質を、実施例１、工程Ｂ］と同様にして、（Ｒ）−２−（３−アダマンタン−２−イル−ウレイド）−３−（３−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（７８０mg）から、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＣＭ中１M 溶液 ２．５mL）及び濃ＨＣｌでの処理により明黄色の固体（２２０mg）として得た。ＭＳ（ＥＩ）：３２６．３（Ｍ＋）
実施例１２： １−アダマンタン−２−イル−４−［（Ｓ）−sec−ブチル］−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン
工程Ａ］ （２Ｓ，３Ｓ）−２−（３−アダマンタン−２−イル−ウレイド）−３−メチル−ペンタン酸メチルエステル
この物質を、実施例７、工程Ａ］と同様にして、Ｌ−イソロイシンメチルエステル塩酸塩（４１０mg）及び２−アダマンチルイソシアナート（４００mg）から明黄色の液体（９４５mg）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：３２３．４（ＭＨ＋）。
工程Ｂ］ １−アダマンタン−２−イル−４−［（Ｓ）−sec−ブチル］−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン
この物質を、実施例１、工程Ｂ］と同様にして、（２Ｓ，３Ｓ）−２−（３−アダマンタン−２−イル−ウレイド）−３−メチル−ペンタン酸メチルエステル（２９０mg）から、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＣＭ中１M 溶液 １．０８mL）及び濃ＨＣｌでの処理により白色の固体（７８mg）として得た。ＭＳ（ＥＩ）：２７４．３（Ｍ＋）
実施例１３： １−アダマンタン−２−イル−４−（２，２−ジメチル−プロピル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン
工程Ａ］ Ｈ−β−tert−ブチル−Ｄ，Ｌ−アラニンメチルエステル塩酸塩
チオニルクロリド（２．０mL）を、アルゴン下、氷／メタノール浴（−１０℃）により冷却しながら、一滴ずつメタノール（２３mL）に加えた。５分間後、Ｈ−β−tert−ブチル−Ｄ，Ｌ−アラニン（２．０ｇ）を一度に加えた。混合物を加熱還流し、この温度で一晩保った。次にそれを室温に冷まし、減圧下で蒸発させた。残留物を酢酸エチル／ヘキサン ２：８で１時間粉砕し、次に濾過した。得られた白色の固体を減圧下で乾燥させて、Ｈ−β−tert−ブチル−Ｄ，Ｌ−アラニンメチルエステル塩酸塩（１．８１ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：１６０．３（ＭＨ＋，遊離塩基）。
工程Ｂ］ ２−（３−アダマンタン−２−イル−ウレイド）−４，４−ジメチル−ペンタン酸メチルエステル
この物質を、実施例７、工程Ａ］と同様にして、Ｈ−β−tert−ブチル−Ｄ，Ｌ−アラニンメチルエステル塩酸塩（５５２mg）及び２−アダマンチルイソシアナート（５００mg）から明黄色の泡状物（８１４mg）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：３３７．４（ＭＨ＋）。
工程Ｃ］ １−アダマンタン−２−イル−４−（２，２−ジメチル−プロピル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン
この物質を、実施例１、工程Ｂ］と同様にして、２−（３−アダマンタン−２−イル−ウレイド）−４，４−ジメチル−ペンタン酸メチルエステル（７９８mg）から、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＣＭ中１M 溶液 ２．８５mL）及び濃ＨＣｌでの処理により白色の固体（２２７mg）として得た。ＭＳ（ＥＩ）：２８８．３（Ｍ＋）
実施例１４： １−アダマンタン−２−イル−４−シクロヘキシル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン
工程Ａ］ Ｄ，Ｌ−シクロヘキシルグリシンメチルエステル塩酸塩
この公知の物質（CAS 322392-74-5）を、実施例１３、工程Ａ］と同様にして、Ｄ，Ｌ−シクロヘキシルグリシン（５５２mg）から、メタノール中のＳＯＣｌ２での処理により白色の粉末（１．４６ｇ）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：１７２．４（ＭＨ＋、遊離塩基）
工程Ｂ］ （３−アダマンタン−２−イル−ウレイド）−シクロヘキシル−酢酸メチルエステル
この物質を、実施例７、工程Ａ］と同様にして、Ｄ，Ｌ−シクロヘキシルグリシンメチルエステル塩酸塩（５２７mg）及び２−アダマンチルイソシアナート（４５０mg）から白色の泡状物（８６６mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３４９．３（ＭＨ＋）。
工程Ｃ］ １−アダマンタン−２−イル−４−シクロヘキシル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン
この物質を、実施例１、工程Ｂ］と同様にして、（３−アダマンタン−２−イル−ウレイド）−シクロヘキシル−酢酸メチルエステル（８５９mg）から、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＣＭ中１M 溶液 ２．９６mL）及び濃ＨＣｌでの処理により白色の固体（４４mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３０１．１（ＭＨ＋）。
実施例１５： １−アダマンタン−２−イル−４−シクロプロピル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン
工程Ａ］ Ｌ−シクロプロピルグリシンメチルエステル塩酸塩
この公知の物質（CAS 138326-68-8）を、実施例１３、工程Ａ］と同様にして、Ｌ−シクロプロピルグリシン（５００mg）から、メタノール中のＳＯＣｌ２での処理により白色の固体（６１４mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２５９．１（２Ｍ＋Ｈ＋，遊離塩基）
工程Ｂ］ （Ｓ）−（３−アダマンタン−２−イル−ウレイド）−シクロプロピル−酢酸メチルエステル
この物質を、実施例７、工程Ａ］と同様にして、Ｌ−シクロプロピルグリシンメチルエステル塩酸塩（６５０mg）及び２−アダマンチルイソシアナート（６０７mg）から白色の固体（９８７mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３０７．２（ＭＨ＋）。
工程Ｃ］ １−アダマンタン−２−イル−４−シクロプロピル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン
この物質を、実施例１、工程Ｂ］と同様にして、（Ｓ）−（３−アダマンタン−２−イル−ウレイド）−シクロプロピル−酢酸メチルエステル（９７８mg）から、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＣＭ中１M 溶液３．８３mL）及び濃ＨＣｌでの処理により明黄色の固体（２８２mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２５９．０（ＭＨ＋）。
実施例１６： １−アダマンタン−２−イル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン
工程Ａ］ ２−アミノ−４，４，４−トリフルオロ−酪酸メチルエステル塩酸塩
この物質（遊離塩基として公知である；CAS 188010-09-5）を、実施例１３、工程Ａ］と同様にして、２−アミノ−４，４，４−トリフルオロ−酪酸（２．０ｇ）から、メタノール中のＳＯＣｌ２での処理により、白色の固体（２．３８ｇ）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：１７２．１（ＭＨ＋、遊離塩基）
工程Ｂ］ ２−（３−アダマンタン−２−イル−ウレイド）−４，４，４−トリフルオロ−酪酸メチルエステル
この物質を、実施例７、工程Ａ］と同様にして、２−アミノ−４，４，４−トリフルオロ−酪酸メチルエステル塩酸塩（５８６mg）及び２−アダマンチルイソシアナート（５００mg）から白色の固体（８５４mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３４９．４（ＭＨ＋）。
工程Ｃ］ １−アダマンタン−２−イル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン
この物質を、実施例１、工程Ｂ］と同様にして、２−（３−アダマンタン−２−イル−ウレイド）−４，４，４−トリフルオロ−酪酸メチルエステル（８５５mg）から、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＣＭ中１M 溶液 ２．９５mL）及び濃ＨＣｌでの処理により明黄色の固体（３４５mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３０１．１（ＭＨ＋）。
実施例１７： １−アダマンタン−２−イル−４−シクロプロピルメチル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン
工程Ａ］ （Ｓ）−２−アミノ−３−シクロプロピル−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩
この公知の物質（CAS 206438-31-5）を、実施例１３、工程Ａ］と同様にして、（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロプロピル−プロピオン酸（１．０ｇ）から、メタノール中のＳＯＣｌ２での処理により白色の固体（１．３４ｇ）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：１４４．１（ＭＨ＋、遊離塩基）
工程Ｂ］ （Ｓ）−２−（３−アダマンタン−２−イル−ウレイド）−３−シクロプロピル−プロピオン酸メチルエステル
この物質を、実施例７、工程Ａ］と同様にして、（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロプロピル−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩（６０８mg）及び２−アダマンチルイソシアナート（６００mg）から明黄色の固体（９９４mg）として得た。ＭＳ（ＥＩ）：３２０．２（Ｍ＋）
工程Ｃ］ １−アダマンタン−２−イル−４−シクロプロピルメチル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン
この物質を、実施例１、工程Ｂ］と同様にして、（Ｓ）−２−（３−アダマンタン−２−イル−ウレイド）−３−シクロプロピル−プロピオン酸メチルエステル（９９２mg）から、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＣＭ中１M 溶液 ３．７１mL）及び濃ＨＣｌでの処理によりピンク色の固体（１８３mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２７３．０（ＭＨ＋）。

実施例１８： ４−イソブチル−１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン
工程Ａ］ （Ｓ）−４−メチル−２−［３−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−ペンタン酸メチルエステル
この物質を、実施例７、工程Ａ］と同様にして、Ｌ−ロイシンメチルエステル塩酸塩（３４０mg）及び２−トリフルオロメチルフェニルイソシアナート（３５０mg）から無色の固体（５８６mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３３３．３（ＭＨ＋）。
工程Ｂ］ ４−イソブチル−１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン
この物質を、実施例１、工程Ｂ］と同様にして、（Ｓ）−４−メチル−２−［３−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−ペンタン酸メチルエステル（５８６mg）から、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＣＭ中１M 溶液 ２．１１mL）及び濃ＨＣｌでの処理により無色の固体（１３４mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２８５．３（ＭＨ＋）。
実施例１９： ４−イソプロピル−１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン
工程Ａ］ ３−メチル−２−［３−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−酪酸メチルエステルエステル
この物質を、実施例７、工程Ａ］と同様にして、Ｄ，Ｌ−バリンメチルエステル塩酸塩（３１４mg）及び２−トリフルオロメチルフェニルイソシアナート（３５０mg）から無色の固体（５３７mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３１９．０（ＭＨ＋）。
工程Ｂ］ ４−イソプロピル−１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン
この物質を、実施例１、工程Ｂ］と同様にして、３−メチル−２−［３−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−酪酸メチルエステル（５３７mg）から、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＣＭ中１M 溶液 ２．０２mL）及び濃ＨＣｌでの処理により無色の固体（１２３mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２７１．３（ＭＨ＋）。
実施例２０： １−アダマンタン−１−イル−４−イソブチル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン
工程Ａ］ （Ｓ）−２−（３−アダマンタン−１−イル−ウレイド）−４−メチル−ペンタン酸メチルエステル
この物質を、実施例７、工程Ａ］と同様にして、Ｌ−ロイシンメチルエステル塩酸塩（３４０mg）及び１−アダマンチルイソシアナート（３３１mg）から無色の固体（５６４mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３２３．３（ＭＨ＋）。
工程Ｂ］ １−アダマンタン−１−イル−４−イソブチル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン
この物質を、実施例１、工程Ｂ］と同様にして、（Ｓ）−２−（３−アダマンタン−１−イル−ウレイド）−４−メチル−ペンタン酸メチルエステル（５６４mg）から、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＣＭ中１M 溶液 ２．１０mL）及び濃ＨＣｌでの処理により無色の固体（７４mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２７５．３（ＭＨ＋）。
実施例２１： １−アダマンタン−１−イル−４−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン
工程Ａ］ ２−（３−アダマンタン−１−イル−ウレイド）−３−メチル−酪酸メチルエステル
この物質を、実施例７、工程Ａ］と同様にして、Ｄ，Ｌ−バリンメチルエステル塩酸塩（３９０mg）及び１−アダマンチルイソシアナート（３００mg）から無色の固体（４２４mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３０９．４（ＭＨ＋）。
工程Ｂ］ １−アダマンタン−１−イル−４−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン
この物質を、実施例１、工程Ｂ］と同様にして、２−（３−アダマンタン−１−イル−ウレイド）−３−メチル−酪酸メチルエステル（４２４mg）から、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＣＭ中１M 溶液 １．６５mL）及び濃ＨＣｌでの処理により無色の固体（２４mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２６１．３（ＭＨ＋）。
実施例２２： １−（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ／１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル−４−tert−ブチル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン
工程Ａ］ （Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ／１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−３−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルウレイド）−３，３−ジメチル−酪酸メチルエステル（２つのジアステレオマーの１：１混合物）
この物質を、実施例７、工程Ａ］と同様にして、Ｌ−（＋）−メチル−tert−ロイシネート塩酸塩（３９０mg）及び公知の（＋／−）−エンド−２−イソシアナート−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン（CAS 57561-64-5, Eur. J. Med. Chem. 28 (1), 1993, 37-45に従って（＋／−）−エンド−２−ノルボニルアミン塩酸塩から生成した、２３７mg）から明黄色（４１７mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３８３．４（ＭＨ＋）。
工程 Ｂ］ １−（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ／１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル−４−tert−ブチル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン
この物質を、実施例１、工程Ｂ］と同様にして、（Ｓ）−２−（エンド−３−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルウレイド）−３，３−ジメチル−酪酸メチルエステル（４０８mg）から、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＣＭ中１M 溶液 １．７３mL）及び濃ＨＣｌでの処理により無色の固体（３０mg）として得た。ＭＳ（ＥＩ）：２３４．２（Ｍ＋）
実施例２３： １−アダマンタン−２−イル−３−シクロプロピルメチル−４−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン
１−アダマンタン−２−イル−４−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン（実施例８で得た、１００mg）を、アルゴン下、乾燥ＤＭＦに溶解し、水素化ナトリウム（鉱油中５５％）を加えた。混合物を４５分間撹拌し、次にブロモメチルシクロプロパン（０．０４ml）を一滴ずつ加えた。撹拌を室温で更に４時間続けた。反応混合物を氷／水に注ぎ、ＮａＣｌで飽和して、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、残留物を得て、それを、溶離剤としてヘプタン中の１０％〜８０％の酢酸エチルの勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の物質を含有する画分を合わせ、蒸発させて、１−アダマンタン−２−イル−３−シクロプロピルメチル−４−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オンを無色の油状物（８７mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３１５．２（ＭＨ＋）。
実施例２４： １−アダマンタン−２−イル−４−イソプロピル−３−ピリジン−２−イルメチル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン
この物質を、実施例２３に記載のように、１−アダマンタン−２−イル−４−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン（実施例８で得た、１００mg）から、２−クロロメチルピリジン塩酸塩（７３mg）でのアルキル化により、下記の変更を伴って得た：ＮａＨ分散体（４２mg）の２．５当量を、アルキル化剤中のＨＣｌ含有量を補填するために使用した。１−アダマンタン−２−イル−４−イソプロピル−３−ピリジン−２−イルメチル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オンを明黄色のガム状物（６４mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３５２．２（ＭＨ＋）。
実施例２５： １−アダマンタン−２−イル−３−シクロプロピル−４−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン
工程Ａ］ ２−シクロプロピルアミノ−３−メチル−酪酸エチルエステル
J. Org. Chem. 46 (26), 1981, 5445-5447に概説された手順と同様にして、２−ブロモイソ吉草酸エチル（２．０ｇ）を、ＣＨ３ＣＮ（１０mL）に溶解した。この溶液に、シクロプロピルアミン（０．７４mL）及びトリエチルアミン（１．４６mL）を加え、得られた混合物を２０時間加熱還流した。次にそれを、室温に冷まし、減圧下で蒸発させた。残留物を酢酸エチル（１００mL）に溶解し、有機層を２M ＨＣｌで２回抽出した。水性抽出物を合わせ、濃ＮａＯＨで塩基性（ｐＨ１０〜１１）にし、続いて酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、２−シクロプロピルアミノ−３−メチル−酪酸エチルエステルを得て、それを更に精製（２０９mg）しないで使用した。ＭＳ（ＩＳＰ）：１８６．４（ＭＨ＋）。
工程Ｂ］ ２−（３−アダマンタン−２−イル−１−シクロプロピル−ウレイド）−３−メチル−酪酸エチルエステル
この物質を、実施例７、工程Ａ］と同様にしたが、２−シクロプロピルアミノ−３−メチル−酪酸エチルエステル（１９８mg）及び２−アダマンチルイソシアナート（１８９mg）から下記の変更を伴って得た：反応を６０℃で１２時間実施した。２−（３−アダマンタン−２−イル−１−シクロプロピル−ウレイド）−３−メチル−酪酸エチルエステルを明褐色の固体（２４１mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３６３．２（ＭＨ＋）。
工程Ｃ］ １−アダマンタン−２−イル−３−シクロプロピル−４−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン
２−（３−アダマンタン−２−イル−１−シクロプロピル−ウレイド）−３−メチル−酪酸エチルエステル（１１０mg）を、アルゴン下、エタノール（５mL）に溶解し、次に水素化ホウ素ナトリウム（９２mg）を一度に加えた。混合物を５５℃に加熱し、一晩撹拌した。ＴＬＣによる分析は、出発物質が完全に消費されたことを示した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解し、次に２５％ＨＣｌで激しく振とうした。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、蒸発乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し：第一カラムをＤＣＭ中のメタノールの勾配（０〜５％）で、第二カラムをＤＣＭ／ＣＨ３ＣＮ（８５：１５）中の０％〜１０％メタノールの勾配で溶離した。１−アダマンタン−２−イル−３−シクロプロピル−４−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オンを無色の油状物（２３mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３０１．４（ＭＨ＋）。
実施例２６： １−アダマンタン−２−イル−３−シクロブチルメチル−４−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン
この物質を、実施例２３に概説された手順と同様にして、１−アダマンタン−２−イル−４−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン（実施例８で得た、１００mg）から、ブロモメチルシクロブタン（８６mg）でのアルキル化により得た。１−アダマンタン−２−イル−３−シクロブチルメチル−４−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オンを明黄色の油状物（５１mg）として得た。ＭＳ（ＥＩ）：３２８．３（Ｍ＋）
実施例２７： １−アダマンタン−２−イル−４−シクロプロピル−３−シクロプロピルメチル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン
この物質を、実施例２３に概説された手順と同様にして、１−アダマンタン−２−イル−４−シクロプロピル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン（実施例１５で得た、１００mg）から、ブロモメチルシクロプロパン（５７mg）でのアルキル化によって得た。１−アダマンタン−２−イル−４−シクロプロピル−３−シクロプロピルメチル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オンを明黄色の油状物（１１mg）として得た。ＭＳ（ＥＩ）：３１２．３（Ｍ＋）
実施例２８： ３−シクロプロピル−１−（５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−メチル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン
工程Ａ］ １−シクロプロピル−５−メチル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン
クロロアセトン（２．０ｇ）、シアン酸カリウム（１．８４ｇ）及びシクロプロピルアミン（６．１７ｇ）を、ＤＭＦ（２５mL）に溶解又は懸濁し、５０℃に一晩加熱した。懸濁液の外見は変化し、二日目には微細な沈殿物を観察した。懸濁液を減圧下で濃縮し、残留物を２５％ＨＣｌ（２５mL）及びＤＣＭ（５０mL）で、激しく撹拌しながら１時間処理した。層を分離し、有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、溶離剤として酢酸エチル中のメタノールの勾配（０％〜５％）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１−シクロプロピル−５−メチル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オンを無色の固体（１．０５ｇ）として得た。1H-NMR (δ, CDCl3): 9.80 (br s, 1H), 5.79 (d, J=1.2 Hz, 1H), 2.91 (m, 1H), 2.012 (d, J=1.2 Hz, 3H), 0.92-0.84 (m, 2H), 0.82-0.77 (m, 2H)。
工程Ｂ］ ３−シクロプロピル−１−（５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−メチル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン
１−シクロプロピル−５−メチル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン（１５０mg）を、アルゴン下、ＤＭＦ（５mL）に溶解し、水素化ナトリウム（鉱油中５５％、７１mg）を一度に加えた。混合物をガスの発生が停止（おおよそ２０分間）するまで撹拌し、次に、ＤＭＦ（２mL）中２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンジルブロミド（３０７mg）の溶液を５分間かけて加えた。撹拌を１時間続け、次に反応混合物をブラインに注いだ。水溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を分離して、ブラインで洗浄した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残留ＤＭＦをトルエンと同時蒸発させることにより除去した。粗物質を、溶離剤としてヘプタン中の２０％〜５０％酢酸エチルの勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、蒸発させて、３−シクロプロピル−１−（５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−メチル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オンを無色の油状物（２０１mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３１５．１（ＭＨ＋）。
実施例２９： ３−シクロプロピル−４−メチル−１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン
この物質を、実施例２８、工程Ｂ］に概説された手順と同様にして、１−シクロプロピル−５−メチル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン（実施例２８、工程Ａ）で得た、１５０mg）から、２−トリフルオロメチルベンジルブロミド（２８５mg）でのアルキル化により得た。３−シクロプロピル−４−メチル−１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オンを無色の液体（１２１mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２９７．１（ＭＨ＋）。
実施例３０： １−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロピル］−４−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン
工程Ａ］： ２−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロピル］−ウレイド｝−３−メチル−酪酸メチルエステル
ベンゼン（８mL）中の１−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロパンカルボン酸（４００mg）の懸濁液に、トリエチルアミン（０．２３mL）及びジフェニルホスホリルアジド（０．４４mL）を、アルゴン下、５分間かけて加えた。混合物を９０℃で２時間撹拌した。Ｄ，Ｌ−バリンメチルエステル塩酸塩を一度に加え、撹拌を９０℃で２０時間続けた。混合物を冷却し、酢酸エチル及び１M ＮａＯＨに加えた。層を分離し、有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、溶離剤としてメタノール／酢酸エチル ９：１を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、蒸発させて、２−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロピル］−ウレイド｝−３−メチル−酪酸メチルエステルを無色の固体（５００mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３２５．２（ＭＨ＋）。
工程Ｂ］ １−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロピル］−４−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン
この物質を、実施例１、工程Ｂ］と同様にして、２−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロピル］−ウレイド｝−３−メチル−酪酸メチルエステル（５００mg）から、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＣＭ中１M 溶液 １．８５mL）及び濃ＨＣｌでの処理により無色の固体（２０mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２７７．２（ＭＨ＋）。
実施例３１： １−アダマンタン−２−イル−４−ベンジル−５−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン
工程Ａ］ １−アダマンタン−２−イル−３−（１−ベンジル−３−メチル−２−オキソ−ブチル）−ウレア
この物質を、実施例７、工程Ａ］と同様にして、公知の２−アミノ−４−メチル−１−フェニル−ペンタン−３−オン塩酸塩（CAS 472995-82-7, J. Heterocyclic Chem. 39 (2), 2002, 375-382参照、２４９mg）及び２−アダマンチルイソシアナート（１９４mg）から得た。１−アダマンタン−２−イル−３−（１−ベンジル−３−メチル−２−オキソ−ブチル）−ウレアを白色の固体（２４５mg）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：３６９．５（ＭＨ＋）。
工程Ｂ］ １−アダマンタン−２−イル−４−ベンジル−５−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン
１−アダマンタン−２−イル−３−（１−ベンジル−３−メチル−２−オキソ−ブチル）−ウレア（１００mg）を、乾燥ＴＨＦ（２mL）に溶解し、２５％ＨＣｌ（５mL）で６０℃にて３．５時間処理した。混合物を冷却し、ＮａＣｌで飽和した氷冷の３M ＮａＯＨに注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、溶離剤としてヘプタン中の１０％〜４０％ 酢酸エチルの勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の物質を含有する画分を合わせ、蒸発させて、１−アダマンタン−２−イル−４−ベンジル−５−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オンを白色の泡状物（１８mg）として得た。ＭＳ（ＥＩ）：３５０．３（Ｍ＋）
実施例３２： １−アダマンタン−２−イル−３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン
この物質を、実施例２３に概説された手順と同様にして、１−アダマンタン−２−イル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン（実施例１６で得た、１００mg）から、ヨードメタン（７１mg）でのアルキル化により得た。１−アダマンタン−２−イル−３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オンを明黄色の固体（７２mg）として得た。ＭＳ（ＥＩ）：３１４．２（Ｍ＋）
実施例３３： １−アダマンタン−２−イル−３−シクロプロピルメチル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン
この物質を、実施例２３に概説された手順と同様にして、１−アダマンタン−２−イル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン（実施例１６で得た、１００mg）から、ブロモメチルシクロプロパン（６７mg）でのアルキル化により得た。１−アダマンタン−２−イル−３−シクロプロピルメチル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オンを明黄色の固体（７２mg）として得た。ＭＳ（ＥＩ）：３５４．２（Ｍ＋）
実施例３４： １−アダマンタン−２−イル−４−シクロプロピル−３−メチル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン
この物質を、実施例２３に概説された手順と同様にして、１−アダマンタン−２−イル−４−シクロプロピル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン（実施例１５で得た、１００mg）から、ヨードメタン（８２mg）でのアルキル化により得た。１−アダマンタン−２−イル−４−シクロプロピル−３−メチル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オンを明黄色の油状物（５２mg）として得た。ＭＳ（ＥＩ）：２７２．３（Ｍ＋）
実施例３５： ３−シクロプロピルメチル−４−イソプロピル−１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン
この物質を、実施例２３に概説された手順と同様にして、４−イソプロピル−１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン（実施例１９で得た、５０mg）から、ブロモメチルシクロプロパン（２５mg）でのアルキル化により得た。３−シクロプロピルメチル−４−イソプロピル−１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オンを無色の油状物（１１mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３２５．３（ＭＨ＋）。
実施例３６： ３−シクロプロピルメチル−４−イソブチル−１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン
この物質を、実施例２３に概説された手順と同様にして、４−イソブチル−１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン（実施例１８で得た、２００mg）から、ブロモメチルシクロプロパン（１０５mg）でのアルキル化により得た。３−シクロプロピルメチル−４−イソブチル−１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オンを明黄色の油状物（７２mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３３９．２（ＭＨ＋）。
実施例３７： ４−イソブチル−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン
この物質を、実施例２３に概説された手順と同様にして、４−イソブチル−１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン（実施例１８で得た、２００mg）から、ヨウ化２，２，２−トリフルオロエチル（１６２mg）でのアルキル化により得た。その他の同様な反応とは対照的に、アルキル化がイミダゾロンコアのＮ−３ではなく主としてＣ−５で起こった。このようにして、この反応により４−イソブチル−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オンを明黄色の固体（３６mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３６７．０（ＭＨ＋）。
実施例３８： ４−イソブチル−３−メチル−１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン
この物質を、実施例２３に概説された手順と同様にして、４−イソブチル−１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン（実施例１８で得た、２００mg）から、ヨードメタン（１１０mg）でのアルキル化により得た。４−イソブチル−３−メチル−１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オンを無色の油状物（１４０mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２９９．２（ＭＨ＋）。
実施例３９： ３−シクロブチルメチル−４−イソブチル−１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン
この物質を、実施例２３に概説された手順と同様にして、４−イソブチル−１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン（実施例１８で得た、２００mg）から、ブロモメチルシクロブタン（１１５mg）でのアルキル化により得た。３−シクロブチルメチル−４−イソブチル−１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オンを明黄色の油状物（９mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３５３．２（ＭＨ＋）。
実施例４０： １−［（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−４−イソブチル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン
工程Ａ］： （Ｅ，Ｚ）−２−アミノ−５−ヒドロキシアダマンタン
この公知の物質（CAS 62058-13-3）を、Klimova et al., Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurnal(1986), 20(7), 810-815に従って、２−アミノアダマンタンをＨ２ＳＯ４中のＨＮＯ３でのヒドロキシル化により生成した。２−アミノ−５−ヒドロキシアダマンタンを（Ｚ）及び（Ｅ）のジアステレオマーの２：１の混合物として得た。
工程Ｂ］ （Ｓ）−２−［３−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−ウレイド］−４−メチル−ペンタン酸メチルエステル及び（Ｓ）−２−［３−［（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−ウレイド］−４−メチル−ペンタン酸メチルエステル
この物質を、実施例７、工程Ａ］と同様にして、（Ｅ，Ｚ）−２−アミノ−５−ヒドロキシアダマンタン（５００mg）及び（Ｓ）−（−）−２−イソシアナート−４−メチル吉草酸メチルエステル（１．０２ｇ）から得た。（Ｓ）−２−［３−（（Ｅ／Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ウレイド］−４−メチル−ペンタン酸メチルエステルを、明褐色の泡状物（９６６mg）の２つのジアステレオマーの混合物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３３９．１（ＭＨ＋）。
この物質（２４５mg）の画分を、分取ＨＰＬＣ（順相シリカ、ヘプタン／エタノール ８０：２０）に付して、（Ｓ）−２−［３−［（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−ウレイド］−４−メチル−ペンタン酸メチルエステル（１０３mg、白色の固体、ＭＳ（ＥＳＩ）：３３９．１（ＭＨ＋））及び（Ｓ）−２−［３−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−ウレイド］−４−メチル−ペンタン酸メチルエステル（５６mg、白色の固体、ＭＳ（ＥＳＩ）：３３９．３（ＭＨ＋））を得た。
工程Ｃ］： １−［（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−４−イソブチル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン
この物質を、実施例１、工程Ｂ］と同様にして、（Ｓ）−２−［３−［（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−ウレイド］−４−メチル−ペンタン酸メチルエステル（９５mg）から、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＣＭ中１M溶液 ０．７mL）及び濃ＨＣｌでの処理により白色の泡状物（２０mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２９１．０（ＭＨ＋）。
実施例４１： １−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−４−イソブチル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン
この物質を、実施例１、工程Ｂ］と同様にして、（Ｓ）−２−［３−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−ウレイド］−４−メチル−ペンタン酸メチルエステル（５０mg、実施例４１工程Ｂ］で得た）から、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＣＭ中１M溶液 ０．５９mL）及び濃ＨＣｌでの処理により白色の泡状物（２０mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２９１．０（ＭＨ＋）。
実施例４２： ４−イソブチル−１−（２−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン
工程Ａ］ （Ｓ）−２−［３−（２−メトキシ−フェニル）−ウレイド］−４−メチル−ペンタン酸メチルエステル
この物質を、実施例７、工程Ａ］と同様にして、Ｌ−ロイシンメチルエステル塩酸塩（６０９mg）及び２−メトキシフェニルイソシアナート（５００mg）から無色の固体（９３０mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２９５．２（ＭＨ＋）。
工程Ｂ］ ４−イソブチル−１−（２−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン
この物質を、実施例１、工程Ｂ］と同様にして、（Ｓ）−２−［３−（２−メトキシ−フェニル）−ウレイド］−４−メチル−ペンタン酸メチルエステル（９３０mg）から、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＣＭ中１M溶液 ３．８mL）及び濃ＨＣｌでの処理により無色の固体（３０７mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２４７．１（ＭＨ＋）。
実施例４３： ３−シクロプロピルメチル−４−イソブチル−１−（２−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン
この物質を、実施例２３に概説された手順と同様にして、４−イソブチル−１−（２−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン（実施例４２で得た、１５０mg）から、ブロモメチルシクロプロパン（９０mg）でのアルキル化により得た。３−シクロプロピルメチル−４−イソブチル−１−（２−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オンを無色の油状物（５２mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３０１．２（ＭＨ＋）。
実施例４４： ４−イソブチル−１−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン
工程Ａ］ （Ｓ）−４−メチル−２−［３−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ウレイド］−ペンタン酸メチルエステル
この物質を、実施例７、工程Ａ］と同様にして、Ｌ−ロイシンメチルエステル塩酸塩（１７９mg）及び２−（トリフルオロメトキシ）フェニルイソシアナート（２００mg）から無色の固体（９３０mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３４９．３（ＭＨ＋）。
工程Ｂ］ ４−イソブチル−１−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン
この物質を、実施例１、工程Ｂ］と同様にして、（Ｓ）−４−メチル−２−［３−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ウレイド］−ペンタン酸メチルエステル（２６６mg）から、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＣＭ中１M溶液 ０．９２mL）及び濃ＨＣｌでの処理により無色の固体（７２mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３０１．２（ＭＨ＋）。
実施例４５： ３−シクロプロピルメチル−４−イソブチル−１−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン
この物質を、実施例２３に概説された手順と同様にして、４−イソブチル−１−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン（実施例４４で得た、６０mg）から、ブロモメチルシクロプロパン（３５mg）でのアルキル化により得た。３−シクロプロピルメチル−４−イソブチル−１−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オンを明黄色の油状物（１１mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３５５．２（ＭＨ＋）。
実施例４６： １−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−４−イソブチル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン
工程Ａ］ （Ｓ）−２−［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ウレイド］−４−メチル−ペンタン酸メチルエステル
この物質を、実施例７、工程Ａ］と同様にして、Ｌ−ロイシンメチルエステル塩酸塩（５８６mg）及び２，４−ジフルオロフェニルイソシアナート（５００mg）から無色の油状物（９５０mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３０１．３（ＭＨ＋）。
工程Ｂ］ １−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−４−イソブチル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン
この物質を、実施例１、工程Ｂ］と同様にして、（Ｓ）−２−［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ウレイド］−４−メチル−ペンタン酸メチルエステル（９５０mg）から、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＣＭ中１M 溶液 ３．８mL）及び濃ＨＣｌでの処理により無色の固体（３３０mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２５３．１（ＭＨ＋）。
実施例４７： ４−イソブチル−１−（２−メチル−６−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン
工程Ａ］ ２−メチル−６−トリフルオロメチル−フェニル−イソシアナート
本化合物を、Eur. J. Med. Chem. 28 (1), 1993, 37-45と同様にして、２−メチル−６−トリフルオロメチル−フェニルアミンから、ビス−（トリクロロメチル）−カルボネート（６２７mg）及びＤＣＭ（１６mL）中のトリエチルアミン（１．５８mL）での処理により生成した。（２−メチル−６−トリフルオロメチルフェニル）イソシアナートを無色の固体（１．１７ｇ）として得た。1H-NMR (δ, CDCl3): 7.49 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.20 (t, J=7.8 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H)。
工程Ｂ］ （Ｓ）−４−メチル−２−［３−（２−メチル−６−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−ペンタン酸メチルエステル
この物質を、実施例７、工程Ａ］と同様にして、Ｌ−ロイシンメチルエステル塩酸塩（４５１mg）及び（２−メチル−６−トリフルオロメチルフェニル）イソシアナート（５００mg）から無色の油状物（６６６mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３４７．２（ＭＨ＋）。
工程Ｃ］ ４−イソブチル−１−（２−メチル−６−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン
この物質を、実施例１、工程Ｂ］と同様にして、（Ｓ）−４−メチル−２−［３−（２−メチル−６−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−ペンタン酸メチルエステル（６６６mg）から、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＣＭ中１M 溶液 ２．５mL）及び濃ＨＣｌでの処理により無色の固体（２８３mg）として得た。ＭＳ（ＥＩ）：２９８．２（Ｍ＋）
実施例４８： １−アダマンタン−２−イル−３−シクロプロピル−４−イソブチル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン
工程Ａ］ ２−シクロプロピルアミノ−４−メチル−ペンタンニトリル塩酸塩
Synth. Commun. 15 (2), 1985, 157-163に概説の下記の手順に従って、３−メチルブチルアルデヒド（２．０ｇ）及びシクロプロピルアミン（０．８１mL）を合わせ、圧力管中で９５℃に２分間に加熱した。清澄な黄色を帯びた溶液を室温に冷まし、シアン化トリメチルシリル（２．７６mL）を注意深く５分間かけて加えた。混合物を１００℃に２分間再加熱し、次に室温に放冷した。メタノール（１２mL）を加え、混合物を１２時間加熱還流した。混合物を冷却し、酢酸エチルに溶解し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残留物をジオキサン中のＨＣｌ（おおよそ０．７M、３０mL）で処理し、次に撹拌しながらエーテル（６０mL）で処理した。１時間後、沈殿した白色の固体を濾別し、減圧下（１．６５ｇ）で乾燥させた。ＭＳ（ＥＳＩ）：１５３．４（ＭＨ＋、遊離塩基）
工程Ｂ］ ３−アダマンタン−２−イル−１−（１−シアノ−３−メチル−ブチル）−１−シクロプロピル−ウレア
この物質を、実施例７、工程Ａ］と同様にして、２−シクロプロピルアミノ−４−メチル−ペンタンニトリル塩酸塩（５００mg）及び２−アダマンチルイソシアナート（４７０mg）から黄色の液体（４０５mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３３０．３（ＭＨ＋）。
工程Ｃ］ １−アダマンタン−２−イル−３−シクロプロピル−４−イソブチル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン
この物質を、ＤＩＢＡＨ還元の間、内部温度をクエンチまで−７８℃で保持したこと以外は、実施例１、工程Ｂ］と同様にして、３−アダマンタン−２−イル−１−（１−シアノ−３−メチル−ブチル）−１−シクロプロピル−ウレア（１５０mg）から、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＣＭ中１M 溶液 ３．８mL）及び濃ＨＣｌでの処理により得た。所望の物質を無色の固体（９mg）として低収量で得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３１５．４（ＭＨ＋）。
実施例４９： ３−シクロプロピル−４−イソプロピル−１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン
工程Ａ］ ２−［１−シクロプロピル−３−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−３−メチル−酪酸メチルエステル
この物質を、実施例７、工程Ａ］と同様にして、２−シクロプロピルアミノ−３−メチル−酪酸エチルエステル（４３６mg、実施例２５、工程Ａ]で得た）及び２−トリフルオロメチルフェニルイソシアナート（４００mg）から黄色の油状物（５３６mg）として得たが、それには出発物質が混入していた。ＭＳ（ＥＳＩ）：３７３．２（ＭＨ＋）。
工程Ｂ］ ３−シクロプロピル−４−イソプロピル−１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン
この物質を、実施例１、工程Ｂ］と同様にして、２−［１−シクロプロピル−３−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−３−メチル−酪酸メチルエステル（５３６mg）から、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＣＭ中１M 溶液 ２．５mL）及び濃いＨＣｌでの処理により、無色の固体（１３４mg）として得た。ＭＳ（ＥＩ）：３１０．２（Ｍ＋）
実施例５０： ４−イソブチル−１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾリジン−２−オン
４−イソブチル−１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン（１２０mg、実施例１８工程Ｂ］で得た）を、乾燥エタノール（５mL）に溶解し、白金担持活性炭（１０％Ｐｔ、２５mg）を加えた。水素雰囲気を、反復排出／水素導入により導入した。次に、混合物を水素下で２０時間激しく撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濾過助剤を酢酸エチルで十分に洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中の１０％〜９０％酢酸エチルの勾配）により精製し、４−イソブチル−１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾリジン−２−オンを白色の固体（５９mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２８７．２（ＭＨ＋）。
実施例５１： １−アダマンタン−２−イル−４−イソプロピル−イミダゾリジン−２−オン
この物質を、実施例５０に概説された手順と同様にして、１−アダマンタン−２−イル−４−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン（１００mg）から、水素化により得た。ラセミ体１−アダマンタン−２−イル−４−イソプロピル−イミダゾリジン−２−オンを白色の泡状物（１００mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２６３．２（ＭＨ＋）。
実施例５２及び５３： （Ｒ）−１−アダマンタン−２−イル−４−イソプロピル−イミダゾリジン−２−オン及び（Ｓ）−１−アダマンタン−２−イル−４−イソプロピル−イミダゾリジン−２−オン
ラセミ体１−アダマンタン−２−イル−４−イソプロピル−イミダゾリジン−２−オン（３２０mg、実施例５１）を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Chiralpack AD；溶離剤：ヘプタン中の１５％のエタノール；流速：３５mL／分；検出：ＵＶ ２２０ｎｍ）に付して、（Ｒ）−１−アダマンタン−２−イル−４−イソプロピル−イミダゾリジン−２−オン（１３６mg、ｔＲｅｔ＝４５分）及び（Ｓ）−１−アダマンタン−２−イル−４−イソプロピル−イミダゾリジン−２−オン（１１５mg、ｔＲｅｔ＝６４分）を得た。暫定的に絶対配置を帰属する。
実施例５４： （Ｓ）−１−アダマンタン−２−イル−４−イソプロピル−３−メチル−イミダゾリジン−２−オン
この物質を、実施例２３に概説された手順と同様にして、（Ｓ）−１−アダマンタン−２−イル−４−イソプロピル−イミダゾリジン−２−オン（実施例５３で得た、８８mg）から、ヨードメタン（７１mg）でのアルキル化により得た。（Ｓ）−１−アダマンタン−２−イル−４−イソプロピル−３−メチル−イミダゾリジン−２−を白色の固体（９２mg）として得た。ＭＳ（ＥＩ）：２７６．３（Ｍ＋）
実施例５５： （Ｒ）−１−アダマンタン−２−イル−４−イソプロピル−３−メチル−イミダゾリジン−２−オン
この物質を、実施例２３に概説された手順と同様にして、（Ｒ）−１−アダマンタン−２−イル−４−イソプロピル−イミダゾリジン−２−オン（実施例５３で得た、７５mg）から、ヨードメタン（６１mg）でのアルキル化により得た。（Ｒ）−１−アダマンタン−２−イル−４−イソプロピル−３−メチル−イミダゾリジン−２−を白色の固体（７０mg）として得た。ＭＳ（ＥＩ）：２７６．３（Ｍ＋）
実施例５６及び５７： １−アダマンタン−２−イル−３−イソブチル−４−イソプロピル−イミダゾリジン−２−オン及び１−アダマンタン−２−イル−３−シクロプロピルメチル−４−イソプロピル−イミダゾリジン−２−オン
これらの物質を、実施例５０に概説された手順と同様にして、１−アダマンタン−２−イル−３−シクロプロピルメチル−４−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン（５３mg、実施例２３で得た）から、白金担持炭での水素化により得た。粗反応混合物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘプタン ９：１）により分離して、１−アダマンタン−２−イル−３−イソブチル−４−イソプロピル−イミダゾリジン−２−オンを極性の小さい成分（１６mg、Ｒｆ＝０．７、酢酸エチル／ヘプタン １：１、ＭＳ（ＥＳＩ）：３１９．３（ＭＨ＋））として、及び１−アダマンタン−２−イル−３−シクロプロピルメチル−４−イソプロピル−イミダゾリジン−２−オンを極性の大きい成分（２４mg、Ｒｆ＝０．６５、酢酸エチル／ヘプタン １：１、ＭＳ（ＥＳＩ）：３１７．３（ＭＨ＋）として得た。
実施例５８： １−アダマンタン−２−イル−４−イソブチル−イミダゾリジン−２−オン
この物質を、実施例５０に概説の手順と同様にして、１−アダマンタン−２−イル−４−イソブチル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン（５１mg、実施例１０で得た）から、水素化により得た。１−アダマンタン−２−イル−４−イソブチル−イミダゾリジン−２−オンを白色の泡状物（１８mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２７７．３（ＭＨ＋）。
実施例５９： １−アダマンタン−２−イル−４−シクロプロピルメチル−イミダゾリジン−２−オン
この物質を、実施例５０に概説の手順と同様にして、１−アダマンタン−２−イル−４−シクロプロピルメチル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン（１００mg、実施例１７で得た）から、水素化により得た。１−アダマンタン−２−イル−４−シクロプロピルメチル−イミダゾリジン−２−オンを白色の固体（３３mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２７５．３（ＭＨ＋）。
実施例６０： １−アダマンタン−２−イル−４，４−ジメチル−イミダゾリジン−２−オン
工程Ａ］ Ｎ１−アダマンタン−２−イル−２−メチル−プロパン−１，２−ジアミン
J. Med. Chem. 32, 1989, 179-182に概説の手順と同様にして、２−アダマンタノン（５００mg）及び１，２−ジアミノプロパン（４４０mg）を、乾燥エタノール（１２mL）に溶解し、１．５時間加熱還流した。混合物を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（１６４mg）を５分間かけて少量ずつ加えた。混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残留物をＣＨＣｌ３に溶解し、ＮａＨＣＯ３飽和溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残留物を減圧下で乾燥させ、僅かに黄色の液体を得て、それを更に精製しないで使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：２２３．４（ＭＨ＋）。
工程Ｂ］ １−アダマンタン−２−イル−４，４−ジメチル−イミダゾリジン−２−オン
Ｎ１−アダマンタン−２−イル−２−メチル−プロパン−１，２−ジアミン（２５０mg）を、アルゴン下、乾燥ＴＨＦ（６mL）に溶解し、カルボニルジイミダゾール（１８２mg）を加えた。得られた混合物を室温で４８時間撹拌した。混合物を水／０．５M ＨＣｌに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、溶離剤としてヘプタン中の１０％〜７０％酢酸エチルの勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の物質を含む画分を合わせ、蒸発させると、１−アダマンタン−２−イル−４，４−ジメチル−イミダゾリジン−２−オンが白色の固体（２５６mg）として残った。ＭＳ（ＥＩ）：２４８．３（Ｍ＋）
実施例６１： １−［（Ｅ／Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−４，４−ジメチル−イミダゾリジン−２−オン
工程１］ （Ｅ／Ｚ）−４−（２−アミノ−２−メチル−プロピルアミノ）−アダマンタン−１−オール
この物質を、粗反応生成物を溶離剤としてＤＣＭ中の０％〜５０％のメタノールの勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した以外は、実施例６０、工程Ａ］と同様にして、５−ヒドロキシ−２−アダマンタノン（４００mg）及び１，２−ジアミノ−２−メチルプロパン（３１８mg）から、水素化ホウ素ナトリウム（１１８mg）での処理により得た。所望の物質を、明黄色の油状物（４０８mg）のＥ及びＺジアステレオマーの混合物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２３９．３（ＭＨ＋）。
工程Ｂ］ １−［（Ｅ／Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−４，４−ジメチル−イミダゾリジン−２−オン
この物質を、実施例６０、工程Ｂ］と同様にして、（Ｅ／Ｚ）−４−（２−アミノ−２−メチル−プロピルアミノ）−アダマンタン−１−オール（１７０mg）及びカルボニルジイミダゾール（１１６mg）から白色の固体（１４９mg、Ｅ及びＺジアステレオマーの混合物）として得た。ＭＳ（ＥＩ）：２６４．３７（Ｍ＋）
実施例６２： ３−アダマンタン−２−イル−１，３−ジアザ −スピロ［４．４］ノナン−２−オン
工程Ａ］ ［１−（アダマンタン−２−イルカルバモイル）−シクロペンチル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル
乾燥ＴＨＦ（１５mL）中、ＢＯＣ−１−アミノシクロペンタン−１−カルボン酸（８８２mg）の溶液を、０℃に冷却した。この混合物に、２−アミノアダマンタン（５８２mg）、ＨＯＢＴ（５１９mg）及びＤＣＣ（８３３mg）を順次加えた。混合物を室温に温め、次に一晩撹拌した。懸濁液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（２０mL）に溶解し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。粗物質を酢酸エチル（１０mL）に溶解し、ヘプタン（２０mL）で沈殿させて、所望の物質を無色の固体（１．３５０ｇ）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３６３．３（ＭＨ＋）。
工程Ｂ］ １−アミノ−シクロペンタンカルボン酸アダマンタン−２−イルアミド
ＤＣＭ（１０mL）中の［１−（アダマンタン−２−イルカルバモイル）−シクロペンチル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（７１０mg）の溶液に、ＴＦＡ（１．５mL）を０℃で加えた。混合物を撹拌し、室温に一晩温めた。反応混合物を蒸発させ、残留物をＤＣＭに再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＣＯ２で乾燥させ、蒸発させ、残留物を得て、溶離剤として酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の物質を無色のガラス状物（３７７mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２６３．４（ＭＨ＋）。
工程Ｃ］ アダマンタン−２−イル−（１−アミノ−シクロペンチルメチル）−アミン
ＴＨＦ（１０mL）中の１−アミノ−シクロペンタンカルボン酸アダマンタン−２−イルアミド（２２０mg）の溶液に、ボラン−ＴＨＦ錯体（４．６５mL）を、アルゴン下、加えた。次に混合物を１２時間加熱還流した。次にそれを冷却し、メタノール（１mL）でクエンチし、清澄な溶液を得て、それを減圧下で濃縮した。残留物を水に取り、１M ＮａＯＨで塩基性化して、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。粗物質を、溶離剤として酢酸エチル中の０．５％のＮＨ４ＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、アダマンタン−２−イル−（１−アミノ−シクロペンチルメチル）−アミンを無色の半固体（１５５mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２４９．３（ＭＨ＋）。
工程Ｄ］ ３−アダマンタン−２−イル−１，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノナン−２−オン
この物質を、実施例６０、工程Ｂ］と同様にして、アダマンタン−２−イル−（１−アミノ−シクロペンチルメチル）−アミン（４２mg）及び１，１−カルボニルジイミダゾール（９３mg）から無色の固体（１５０mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２７５．３（ＭＨ＋）。
実施例６３： ３−シクロプロピル−４−イソプロピル−１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾリジン−２−オン
工程Ａ］ ２−シクロプロピルアミノ−３−メチル−ブタン−１−オール
水素化ホウ素ナトリウム（１６７mg）を、アルゴン下、乾燥ＴＨＦ（１０mL）に加え、０℃に冷却した。この混合物に、２−シクロプロピルアミノ−３−メチル−酪酸エチルエステル（３４１mg、実施例２５工程Ａ］で得た）を、続いてＴＨＦ（５mL）中のヨウ素（４６７mg）の溶液を３０分間かけて加えた。強い水素の発生が観察された。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次に１２時間加熱還流した。混合物を冷却し、清澄な溶液を得るまでメタノールを注意深く加えた。３０分後、混合物を蒸発させた。残留物を２０％のＫＯＨ水溶液で４時間処理した。混合物をＤＣＭで３回抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、粗２−シクロプロピルアミノ−３−メチル−ブタン−１−オールを明黄色の液体（１９５mg）として得て、更に精製しないで使用した。
工程Ｂ］ １−シクロプロピル−１−（１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピル）−３−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレア
ＴＨＦ（１０mL）中の粗２−シクロプロピルアミノ−３−メチル−ブタン−１−オール（１９５mg）の溶液に、ＴＨＦ（３mL）中の２−トリフルオロメチルフェニルイソシアナート（２２５mg）の溶液を０℃でゆっくりと加えた。次に混合物を６０℃に１２時間加熱した。冷却後、溶液を減圧下で濃縮し、残留物を、溶離剤として酢酸エチル／ヘプタン １：１を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の物質を無色の固体（２４５mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３３１．３（ＭＨ＋）。
工程Ｃ］ ３−シクロプロピル−４−イソプロピル−１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾリジン−２−オン
J. Org. Chem. 64, 1999, 2941-2943に概説された手順に従って、tert−ブトキシドナトリウム（２００mg）及び１−シクロプロピル−１−（１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピル）−３−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレア（２４５mg）を、ＴＨＦ（１７mL）に加え、０℃に冷却した。混合物に、ＴＨＦ（５mL）中のｐ−トルエンスルホニルクロリド（１７０mg）の溶液をシリンジによりゆっくりと加え、懸濁液を得た。混合物を室温で１２時間撹拌し、次に氷冷水（１５mL）を加えることによりクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。粗物質を、溶離剤として酢酸エチル／ヘプタン １：１を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の物質を黄色の油状物（１７０mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３１３．３（ＭＨ＋）。
実施例６４： ３，４−ジシクロプロピル−１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾリジン−２−オン
工程Ａ］ シクロプロピル−シクロプロピルアミノ−アセトニトリル
Synth. Commun. 15(2), 1985, 157-163に概説された手順に従って、シクロプロピルアミン（２ｇ）及びシクロプロパンカルボキシアルデヒド（４．９ｇ）を、圧力管中で合わせ、１００℃に１０分間加熱した。混合物を室温に冷却し、トリメチルシアン化シリル（８．７６mL）を、氷浴により冷却しながら注意深く加えた（発熱）。添加後、混合物を１００℃に更に１０分間再加熱した。冷却後、混合物をエーテルで希釈し、２N ＨＣｌで２回抽出した。合わせた水溶性抽出物を、濃ＮａＯＨで塩基性化してｐＨ１０とし、ＮａＣｌで飽和させ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、溶離剤として酢酸エチル／ヘプタン １：１を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の物質を無色の油状物（８８４mg）として得た。ＭＳ（ＥＩ）：１３７．２（Ｍ＋Ｈ＋）
工程Ｂ］ シクロプロピル−シクロプロピルアミノ−酢酸
シクロプロピル−シクロプロピルアミノ−アセトニトリル（３００mg）を、６N ＨＣｌ（５．４mL）で６０℃にて１２時間処理した。更に６N ＨＣｌの５mLを加え、加熱を更に２４時間続けた。反応混合物を冷却し、減圧下で蒸発させた。残留物を水に再溶解し、希ＮａＯＨ溶液でｐＨを５に調整した。溶媒を再び減圧下で除去し、残留物をメタノール（２０mL）で３０分間処理し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮すると、固体（１ｇ）が残った。この物質は、塩と所望の物質のシクロプロピル−シクロプロピルアミノ−酢酸の混合物であり、それを更に精製しないで使用した。1H-NMR (δ, D2O): 3.02 (d, J=9.6Hz, 1H); 2.66-2.58 (m, 1H); 1.05-0.96 (m, 1H); 0.77-0.72 (m, 4H); 0.70-0.55 (m, 2H); 0.45-0.34 (m, 2H)。
工程Ｃ］ ２−シクロプロピル−２−シクロプロピルアミノ−エタノール
水素化ホウ素ナトリウム（２００mg）を、ＴＨＦ（１０mL）に、続いてシクロプロピル−シクロプロピルアミノ−酢酸（工程Ｂ］で得た物質 １ｇ）に加えた。混合物を０℃に冷却し、ＴＨＦ（５mL）中のヨウ素（５５８mg）の溶液を一滴ずつ注意深く３０分かけて加えた。激しい水素の発生が観察された。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次に２時間加熱還流した。混合物を冷却し、清澄な溶液を得るまでメタノールでクエンチした。溶液を３０分間撹拌し、次に減圧下で蒸発させた。残留物を２０％のＫＯＨ（１０mL）で処理し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。粗物質を、溶離剤としてメタノール／酢酸エチル ２：３を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−シクロプロピル−２−シクロプロピルアミノ−エタノール（７３mg）を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：１４２．２（ＭＨ＋）。
工程Ｄ］ １−シクロプロピル−１−（１−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−エチル）−３−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレア
この物質を、実施例６３、工程Ｂ］と同様にして、２−シクロプロピル−２−シクロプロピルアミノ−エタノール（７３mg）及び２−トリフルオロメチルフェニルイソシアナート（８５mg）から無色の油状物（１２５mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３２９．１（ＭＨ＋）。
工程Ｅ］ ３，４−ジシクロプロピル−１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾリジン−２−オン
この物質を、実施例６３、工程Ｃ］と同様にして、１−シクロプロピル−１−（１−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−エチル）−３−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレア（１２５mg）から、tert−ブトキシドナトリウム（１０３mg）及びｐ−トルエンスルホニルクロリド（８７mg）での処理により無色の油状物（７６mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３１１．２（ＭＨ＋）。
実施例６５： １−アダマンタン−２−イル−４−シクロプロピル−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン
工程Ａ］ ２−シクロプロピル−プロパン−１，２−ジアミン
トルエン（３５mL）中の２−アミノ−２−シクロプロピル−プロピオニトリル（CAS 37024-73-0、７６０mg）の氷***液に、アルゴン下、水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中に２０％、２８mL）を１５分間かけて加えた。次に混合物を室温に温め、一晩かけて撹拌した。混合物を−１０℃に冷却し、メタノール（３３．５mL）及び水（３３．５mL）の注意深い添加によりクエンチした。懸濁液をさらに３０分間撹拌し、次に２M ＨＣｌに注いだ。混合物をエーテルで抽出した。濃ＮａＯＨで水層を塩基性化（ｐＨ１１）し、ＮａＣｌで飽和した。それをクロロホルムで抽出し、有機抽出物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残留物を減圧下で短時間乾燥させ、次に更に精製しないで使用した。明黄色の油状物（３３３mg）。1H-NMR (δ, CDCl3): 2.64 (d, J=12.6 Hz, 1H), 2.57 (d, J=12.9, 1H), 1.20 (br s, 4H), 0.92 (s, 3H), 0.83-0.75 (m, 1H), 0.40-0.30 (m, 3H), 0.25-0.18 (m, 1H)。
工程Ｂ］ Ｎ１−アダマンタン−２−イル−２−シクロプロピル−プロパン−１，２−ジアミン
この物質を、実施例６０、工程Ａ］と同様にして、２−アダマンタノン（１７５mg）及び２−シクロプロピル−プロパン−１，２−ジアミン（２００mg）から、水素化ホウ素ナトリウム（５７mg）での還元により明黄色の油状物（１５４mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２４９．３（ＭＨ＋）。
工程Ｃ］ １−アダマンタン−２−イル−４−シクロプロピル−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン
この物質を、実施例６０、工程Ｂ］と同様にして、Ｎ１−アダマンタン−２−イル−２−シクロプロピル−プロパン−１，２−ジアミン（１５１mg）から、カルボニルジイミダゾール（９９mg）での処理により白色の固体（１４３mg）として得た。ＭＳ（ＥＩ）：２７４．２（Ｍ＋）
実施例６６： １−アダマンタン−２−イル−３，４−ジシクロプロピル−イミダゾリジン−２−オン
工程Ａ］ １，Ｎ１−ジシクロプロピル−エタン−１，２−ジアミン
シクロプロピル−シクロプロピルアミノ−アセトニトリル（４００mg、実施例６４、工程Ａ］で得た）を、実施例６５、工程Ａ］と同様にして、水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中の２０％溶液、１２．４mL）で還元した。所望の物質を明黄色の液体として得て、粗物質（３５５mg）として使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：１４１．２（ＭＨ＋）。
工程Ｂ］ Ｎ２−アダマンタン−２−イル−１，Ｎ１−ジシクロプロピル−エタン−１，２−ジアミン
この物質を、実施例６０、工程Ａ］と同様にして、１，Ｎ１−ジシクロプロピル−エタン−１，２−ジアミン（１４０mg）及び２−アダマンタノン（１００mg）から、水素化ホウ素ナトリウム（３３mg）での処理により明黄色の液体（１６２mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２７５．４（ＭＨ＋）。
工程Ｃ］ １−アダマンタン−２−イル−３，４−ジシクロプロピル−イミダゾリジン−２−オン
この物質を、実施例６０、工程Ｂ］と同様にして、Ｎ２−アダマンタン−２−イル−１，Ｎ１−ジシクロプロピル−エタン−１，２−ジアミン（１５６mg）から、１，１−カルボニルジイミダゾール（９２mg）での処理により無色の油状物（１５４mg）として得た。ＭＳ（ＥＩ）：３００．３（Ｍ＋）
実施例６７及び６８： ３，４−ジシクロプロピル−１−［（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−イミダゾリジン−２−オン及び３，４−ジシクロプロピル−１−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−イミダゾリジン−２−オン
工程Ａ］ （Ｅ／Ｚ）−４−（２−シクロプロピル−２−シクロプロピルアミノ−エチルアミノ）−アダマンタン−１−オール
この物質を、実施例６０、工程Ａ］と同様にして、１，Ｎ１−ジシクロプロピル−エタン−１，２−ジアミン（１６５mg、実施例６６工程Ａ）で得た）及び５−ヒドロキシ−２−アダマンタノン（１６５mg）から、水素化ホウ素ナトリウム（４９mg）での処理により無色のガム状物（２３８mg）の二つのジアステレオマーの混合物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２９１．３（ＭＨ＋）。
工程Ｂ］ ３，４−ジシクロプロピル−１−［（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−イミダゾリジン−２−オン及び３，４−ジシクロプロピル−１−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−イミダゾリジン−２−オン
これらの物質を、実施例６０、工程Ｂ］と同様にして、（Ｅ／Ｚ）−４−（２−シクロプロピル−２−シクロプロピルアミノ−エチルアミノ）−アダマンタン−１−オール（２３４mg）から、１，１−カルボニルジイミダゾール（１３１mg）での処理により得た。この反応の粗生成物を、酢酸エチル中の０％〜４％メタノールの勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより分離して、３，４−ジシクロプロピル−１−［（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−イミダゾリジン−２−オン（４７mg）、ＭＳ（ＥＩ）：３１６．３（Ｍ＋）を極性の小さい成分として、及び３，４−ジシクロプロピル−１−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−イミダゾリジン−２−オン（５０mg）、ＭＳ（ＥＩ）：３１６．３（Ｍ＋）を極性の大きい成分として得た。
実施例６９及び７０： ４−シクロプロピル−１−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン及び４−シクロプロピル−１−［（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン
工程Ａ］ （Ｅ／Ｚ）−４−（２−アミノ−２−シクロプロピル−プロピルアミノ）−アダマンタン−１−オール
この物質を、実施例６０、工程Ａ］と同様にして、２−シクロプロピル−プロパン−１，２−ジアミン（３３０mg、実施例６５、工程Ａ］で得た）及び５−ヒドロキシ−２−アダマンタノン（３２０mg）から、水素化ホウ素ナトリウム（９５mg）での処理により無色の油状物（３８６mg）の二つのジアステレオマーの混合物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２６５．３（ＭＨ＋）。
工程Ｂ］ ４−シクロプロピル−１−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン及び４−シクロプロピル−１−［（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン
これらの物質を、実施例６０、工程Ｂ］と同様にして、（Ｅ／Ｚ）−４−（２−アミノ−２−シクロプロピル−プロピルアミノ）−アダマンタン−１−オール（３８３mg）から、１，１−カルボニルジイミダゾール（２３５mg）での処理により得た。この反応の粗生成物を、酢酸エチル中の０％〜５％メタノールの勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより分離して、４−シクロプロピル−１−［（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン（１３８mg）、ＭＳ（ＥＩ）：２９０．３（Ｍ＋）を極性の小さい成分として、４−シクロプロピル−１−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン（１６８mg）、ＭＳ（ＥＩ）：２９０．３（Ｍ＋）を極性の大きい成分として得た。
４−シクロプロピル−１−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン（１．５ｇ）を、分取ＨＰＬＣ（Chiralpack AD、ヘプタン中の２０％ＥｔＯＨ）に付して、鏡像異性体を分離した。この手順により、（Ｓ）−４−シクロプロピル−１−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン（５９７mg）及び（Ｒ）−４−シクロプロピル−１−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン（５６１mg）を得た（暫定的に絶対配置を帰属する）。
実施例７１： ４−シクロプロピル−１−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−３，４−ジメチル−イミダゾリジン−２−オン
この物質を、実施例２３と同様にして、４−シクロプロピル−１−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン（６０mg、実施例６９／７０で得た）から下記の変更を伴って得た：水素化ナトリウムの２．５当量（鉱油中５５％、２３mg）を、脱プロトン化のために使用し、続いてヨードメタン（３２mg）でアルキル化した。４−シクロプロピル−１−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−３，４−ジメチル−イミダゾリジン−２−オンを白色の固体（５１mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３０５．２（ＭＨ＋）。
実施例７２： １−アダマンタン−２−イル−４−イソプロピル−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン
工程Ａ］ ［１−（アダマンタン−２−イルカルバモイル）−１，２−ジメチル−プロピル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル
この物質を、実施例６２、工程Ａ］と同様にして、ＢＯＣ−α−メチル−（Ｄ／Ｌ）−バリン（３９２mg）及び２−アミノアダマンタン（６００mg）から、ＨＯＢＴ（３５０mg）及びＤＣＣ（５６１mg）での処理により無色の固体（４５５mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３６５．４（ＭＨ＋）。
工程Ｂ］ Ｎ−アダマンタン−２−イル−２−アミノ−２，３−ジメチル−ブチルアミド
この物質を、実施例６２、工程Ｂ］と同様にして、［１−（アダマンタン−２−イルカルバモイル）−１，２−ジメチル−プロピル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（４１０mg）から、ＴＦＡ（０．８６mL）での処理により無色のガラス状物（１６２mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２６５．３（ＭＨ＋）。
工程Ｃ］ Ｎ１−アダマンタン−２−イル−２，３−ジメチル−ブタン−１，２−ジアミン
この物質を、実施例６２、工程Ｃ］と同様にして、Ｎ−アダマンタン−２−イル−２−アミノ−２，３−ジメチル−ブチルアミド（１６２mg）から、ボラン−ＴＨＦ−錯体（３．４mL）での還元により無色のガラス状物（６４mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２５１．４（ＭＨ＋）。
工程Ｄ］ １−アダマンタン−２−イル−４−イソプロピル−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン
この物質を、実施例６０、工程Ｂ］と同様にして、Ｎ１−アダマンタン−２−イル−２，３−ジメチル−ブタン−１，２−ジアミン（６４mg）から、１，１−カルボニルジイミダゾール（４２mg）での処理により無色の固体（４３mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２７７．３（ＭＨ＋）。
実施例７３及び７４： １−［（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−４−イソプロピル−３−メチル−イミダゾリジン−２−オン及び１−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−４−イソプロピル−３−メチル−イミダゾリジン−２−オン
工程Ａ］ ３，Ｎ２−ジメチル−ブタン−１，２−ジアミン
３−メチル−２−（メチルアミノ）−ブタンニトリル（１．２ｇ、CAS60727-35-7, Tetrahedron 56(16), 2523-2531; 2000）を、実施例６５、工程Ａ］で記載されたように、水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中２０％、４４．２mL）で還元し、所望の物質の３，Ｎ２−ジメチル−ブタン−１，２−ジアミンを明黄色の液体（７８７mg）として得て、それを精製せずに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ−Turbo Spray）：１１７．２（ＭＨ＋）。
工程Ｂ］ （Ｅ／Ｚ）−４−（３−メチル−２−メチルアミノ−ブチルアミノ）−アダマンタン−１−オール
この物質を、実施例６０、工程Ａ］と同様にして、３，Ｎ２−ジメチル−ブタン−１，２−ジアミン（７６６mg）及び５−ヒドロキシ−２−アダマンタノン（７３０mg）から、水素化ホウ素ナトリウム（２１６mg）での還元的アミノ化により、明黄色の半固体（７７９mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２６７．３（ＭＨ＋）。
工程Ｃ］ １−［（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−４−イソプロピル−３−メチル−イミダゾリジン−２−オン及び１−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−４−イソプロピル−３−メチル−イミダゾリジン−２−オン
これらの物質を、実施例６０、工程Ｂ］と同様にして、（Ｅ／Ｚ）−４−（３−メチル−２−メチルアミノ−ブチルアミノ）−アダマンタン−１−オール（７７２mg）から、１，１−カルボニルジイミダゾール（７０５mg）での処理により得た。この反応の粗生成物を、酢酸エチル中の０％〜３％メタノールの勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより分離して、１−［（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−４−イソプロピル−３−メチル−イミダゾリジン−２−オン（２６８mg）、ＭＳ（ＥＩ）：２９２．３（Ｍ＋）を極性の小さい成分として、及び１−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−４−イソプロピル−３−メチル−イミダゾリジン−２−オン（３２１mg）、ＭＳ（ＥＩ）：２９２．３（Ｍ＋）を極性の大きい成分として得た。
実施例７５： １−アダマンタン−２−イル−３，４−ジシクロプロピル−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン
工程Ａ］ ２−シクロプロピル−２−シクロプロピルアミノ−プロピオニトリル
この物質を、実施例６４、工程Ａ］と同様にして、シクロプロピルメチルケトン（９．８４mL）、シクロプロピルアミン（３．７mL）及びシアン化トリメチルシリル（１３．２mL）から明黄色の油状物（７．４５ｇ）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：１５１．２（ＭＨ＋）。
工程Ｂ］ ２，Ｎ２−ジシクロプロピル−プロパン−１，２−ジアミン
この物質を、実施例６５、工程Ａ］と同様にして、２−シクロプロピル−２−シクロプロピルアミノ−プロピオニトリル（１．０ｇ）から、水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中２０％、２７．５mL）での還元により、クロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール／ＮＨ４ＯＨ １：１：０．２）の後で無色の油状物（１４４mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：１５５．２（ＭＨ＋）。
工程Ｃ］ Ｎ１−アダマンタン−２−イル−２，Ｎ２−ジシクロプロピル−プロパン−１，２−ジアミン
この物質を、実施例６０、工程Ａ］と同様にして、２，Ｎ２−ジシクロプロピル−プロパン−１，２−ジアミン（１４４mg）及び２−アダマンタノン（９３mg）から、水素化ホウ素ナトリウム（３１mg）での還元的アミノ化により無色の油状物（１１５mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２８９．３（ＭＨ＋）。
工程Ｄ］ １−アダマンタン−２−イル−３，４−ジシクロプロピル−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン
この物質を、実施例６０、工程Ｂ］と同様にして、Ｎ１−アダマンタン−２−イル−２，Ｎ２−ジシクロプロピル−プロパン−１，２−ジアミン（１１５mg）から、１，１−カルボニルジイミダゾール（７８mg）での処理により、無色の油状物（１１mg）として低収量で得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３１５．３（ＭＨ＋）。
実施例７６及び７７： ３−シクロプロピル−１−［（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−４，４−ジメチル−イミダゾリジン−２−オン及び３−シクロプロピル−１−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−４，４−ジメチル−イミダゾリジン−２−オン
工程Ａ］ ２−（シクロプロピルアミノ）−２−メチル−プロパンニトリル
この物質を、実施例６４、工程Ａ］と同様にして、アセトン（７．７３mL、シクロプロピルアミン（３ｇ）及びシアン化トリメチルシリル（１３．２mL）から、明黄色の液体として（２．５ｇ）得た。1H-NMR (CDCl3): 2.3 (m, 1H), 2.05 (s, br, 1H), 1.49 (s, 6H), 0.58 (m, 2H), 0.41 (m, 2H)。
工程Ｂ］ Ｎ２−シクロプロピル−２−メチル−プロパン−１，２−ジアミン
この物質を、実施例６５、工程Ａ］と同様として、２−（シクロプロピルアミノ）−２−メチル−プロパンニトリル（１．０ｇ）から、水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中２０％、３３．３mL）での還元により明黄色の液体（６４０mg）として得て、それを粗物質として更に精製しないで使用した。1H-NMR (CDCl3): 2.58 (s, 2H), 2.05 (m, 1H), 1.50 (s, br, 3H), 1.08 (s, 6H), 0.44 (m, 2H), 0.30 (m, 2H)。
工程Ｃ］ （Ｅ／Ｚ）−４−（２−シクロプロピルアミノ−２−メチル−プロピルアミノ）−アダマンタン−１−オール
この物質を、実施例６０、工程Ａ］と同様にして、Ｎ２−シクロプロピル−２−メチル−プロパン−１，２−ジアミン（４９８mg）及び５−ヒドロキシ−２−アダマンタノン（４３０mg）から、水素化ホウ素ナトリウム（１２mg）での還元的アミノ化により、明黄色のガム状物（５７２mg）のジアステレオマーの混合物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２７９．３（ＭＨ＋）。
工程 Ｄ］ ３−シクロプロピル−１−［（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−４，４−ジメチル−イミダゾリジン−２−オン及び３−シクロプロピル−１−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−４，４−ジメチル−イミダゾリジン−２−オン
（Ｅ／Ｚ）−４−（２−シクロプロピルアミノ−２−メチル−プロピルアミノ）−アダマンタン−１−オール（４２０mg）を、ＤＣＭ（１６mL）に溶解し、氷浴により０℃に冷却した。この溶液に、ＤＣＭ（８mL）中のトリエチルアミン（０．４７mL）の溶液を１滴ずつ加えた。ＤＣＭ（８mL）中のビス−（トリクロロメチル）−カルボネート（１６６mg）の溶液を滴下し、混合物を０℃で３０分間、次に室温で一晩撹拌した。反応混合物を１M ＨＣｌで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル中のＭｅＯＨの勾配、０％〜５％）により精製して、３−シクロプロピル−１−［（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−４，４−ジメチル−イミダゾリジン−２−オン（７９mg、明黄色の固体、ＭＳ（ＥＳＩ）：３０５．２（ＭＨ＋））及び３−シクロプロピル−１−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−４，４−ジメチル−イミダゾリジン−２−オン（１７２mg、無色の泡状物、ＭＳ（ＥＳＩ）：３０５．２（ＭＨ＋）を得た。
実施例７８： １−アダマンタン−２−イル−３−シクロプロピル−４，４−ジメチル−イミダゾリジン−２−オン
工程Ａ］ Ｎ１−アダマンタン−２−イル−Ｎ２−シクロプロピル−２−メチル−プロパン−１，２−ジアミン
この物質を、実施例６０、工程Ａ］と同様にして、Ｎ２−シクロプロピル−２−メチル−プロパン−１，２−ジアミン（９０mg、実施例７６／７７、工程Ｂ］で得た）及び２−アダマンタノン（７０mg）から、水素化ホウ素ナトリウム（２３mg）での還元的アミノ化により白色の固体（８２mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２６３．４（ＭＨ＋）。
工程Ｂ］ １−アダマンタン−２−イル−３−シクロプロピル−４，４−ジメチル−イミダゾリジン−２−オン
この物質を、実施例７６／７７、工程Ｄ］と同様にして、Ｎ１−アダマンタン−２−イル−Ｎ２−シクロプロピル−２−メチル−プロパン−１，２−ジアミン（７２mg）から、トリエチルアミン（６３mg）及びビス−（トリクロロメチル）−カルボネート（３０mg）での処理により白色の固体（６１mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２８９．１（ＭＨ＋）。
実施例７９及び８０：３，４−ジシクロプロピル−１−［（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン及び３，４−ジシクロプロピル−１−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン
工程Ａ］ ２−シクロプロピル−２−シクロプロピルアミノ−プロピオニトリル
この物質を、実施例６４、工程Ａ］と同様にして、アセチルシクロプロパン（９．８４mL）、シクロプロピルアミン（３．７mL）及びシアン化トリメチルシリル（１０．４mL）から明黄色の油状物（７．５ｇ）として得た。1H-NMR (CDCl3): 2.27 (m, 1H), 2.22 (s, br, 1H), 1.57 (s, 3H), 0.99 (m, 1H), 0.66-0.54 (m, 6H), 0.45 (m, 2H)。
工程Ｂ］ ２，Ｎ２−ジシクロプロピル−プロパン−１，２−ジアミン
この物質を、実施例６５、工程Ａ］と同様にして、２−シクロプロピル−２−シクロプロピルアミノ−プロピオニトリル（３．０ｇ）から、水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中２０％、８２．６mL）での還元により、フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ １：１：０．１）による精製の後、明黄色の油状物（１．０１ｇ）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：１５５．２（ＭＨ＋）。
工程Ｃ］ （Ｅ／Ｚ）−４−（２−シクロプロピル−２−シクロプロピルアミノ−プロピルアミノ）−アダマンタン−１−オール
この物質を、実施例６０、工程Ａ］と同様にして、２，Ｎ２−ジシクロプロピル−プロパン−１，２−ジアミン（６９６mg）及び５−ヒドロキシ−２−アダマンタノン（５００mg）から、水素化ホウ素ナトリウム（１４８mg）での還元的アミノ化により、無色の油状物（５７２mg）のジアステレオマーの混合物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３０５．３（ＭＨ＋）。
工程Ｄ］ ３，４−ジシクロプロピル−１−［（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン及び３，４−ジシクロプロピル−１−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン
この物質を、実施例７６／７７と同様にして、（Ｅ／Ｚ）−４−（２−シクロプロピル−２−シクロプロピルアミノ−プロピルアミノ）−アダマンタン−１−オール（２５１mg）から、トリエチルアミン（０．２３mL）及びビス−（トリクロロメチル）−カルボネート（９１mg）での処理により、３，４−ジシクロプロピル−１−［（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン（３８mg、無色のガム状物、ＭＳ（ＥＳＩ）：３３１．３（ＭＨ＋））及び３，４−ジシクロプロピル−１−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン（９０mg、無色のガム状物、ＭＳ（ＥＳＩ）：３３１．３（ＭＨ＋））を得た。
実施例８１及び８２： ３−［（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−１，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノナン−２−オン及び３−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−１，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノナン−２−オン
工程Ａ］ １−アミノメチル−シクロペンチルアミン
この公知の物質（CAS 49830-37-7）を、実施例６５、工程Ａ］に従って、１−アミノ−シクロペンタンカルボニトリル（１．５ｇ、CAS 49830-37-7）から、水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中２０％、４８．４mL）での還元により、フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ １：１：０．１）による精製の後、無色の液体として（４１７mg）得た。1H-NMR (CDCl3): 2.64 (s, 2H); 1.83-1.70 (m, >5H (2 CH, 3 NH, H2O)); 1.70-1.39 (m, 6H)。
工程Ｂ］ （Ｅ／Ｚ）−４−［（１−アミノ−シクロペンチルメチル）−アミノ］−アダマンタン−１−オール
この物質を、実施例６０、工程Ａ］と同様にして、１−アミノメチル−シクロペンチルアミン（４１７mg）及び５−ヒドロキシ−２−アダマンタノン（４００mg）から、水素化ホウ素ナトリウム（１１８mg）での還元的アミノ化により、無色の固体（６６３mg）のジアステレオマーの混合物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３６５．３（ＭＨ＋）。
工程Ｃ］ ３−［（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−１，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノナン−２−オン及び３−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−１，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノナン−２−オン
この物質を、実施例７６／７７と同様にして、（Ｅ／Ｚ）−４−［（１−アミノ−シクロペンチルメチル）−アミノ］−アダマンタン−１−オール（６３０mg）から、トリエチルアミン（０．６７mL）及びビス−（トリクロロメチル）−カルボネート（２６２mg）での処理により得て、３−［（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−１，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノナン−２−オン（１３８mg、無色のガラス状物、ＭＳ（ＥＳＩ）：２９１．３（ＭＨ＋））及び３−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−１，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノナン−２−オン（１９０mg、無色のガラス状物、ＭＳ（ＥＳＩ）：２９１．３（ＭＨ＋））を得た。
実施例８３及び８４： ４，４−ジシクロプロピル−１−［（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−イミダゾリジン−２−オン及び４，４−ジシクロプロピル−１−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−イミダゾリジン−２−オン
工程Ａ］ α−アミノ−α−シクロプロピル−シクロプロパンアセトニトリル
この公知の物質（CAS 752922-40-0）を、ストレッカーの合成により低収量で得た：
ＮＨ４Ｃｌ（６９５mg）を、２５％ＮＨ４ＯＨ水溶液（３．５mL）に溶解し、次にＭｅＯＨ（３．５mL）中ジシクロプロピルケトンの溶液を加えた。次に清澄な溶液に、ＫＣＮ（４２６mg）を３回に分けて加え、得られた混合物を一晩かけて撹拌した。混合物を冷却し、ＤＣＭ及び水に注ぎ、それをＮａＣｌで飽和した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン１：１）に付して、出発ケトン（７１３mg）及びα−アミノ−α−シクロプロピル−シクロプロパンアセトニトリル（１４２mg）を明黄色の油状物として得た。1H-NMR (CDCl3): 1.79 (s, br, 2H), 1.17 (m, 2H), 1.60 (m, 8H)。
工程Ｂ］ １，１−ジシクロプロピル−エタン−１，２−ジアミン
この物質を、実施例６５、工程Ａ］に従って、α−アミノ−α−シクロプロピル−シクロプロパンアセトニトリル（２６６mg）から、水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中２０％、８．１mL）での還元により、フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ １：１：０．１）による精製の後、無色の半固体（１０６mg）として得た。1H-NMR (CDCl3): 2.66 (s, 2H); 1.70 (s, br, >4H, 4 NH and H2O), 0.71 (m, 2H), 0.40-0.21 (m, 8H)。
工程Ｃ］ （Ｅ／Ｚ）−４−（２−アミノ−２，２−ジシクロプロピル−エチルアミノ）−アダマンタン−１−オール
この物質を、実施例６０、工程Ａ］と同様にして、１，１−ジシクロプロピル−エタン−１，２−ジアミン（１０５mg）及び５−ヒドロキシ−２−アダマンタノン（８３mg）から、水素化ホウ素ナトリウム（２５mg）での還元的アミノ化により、無色のガム状物（１２６mg）のジアステレオマーの混合物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２９１．３（ＭＨ＋）。
工程Ｄ］ ４，４−ジシクロプロピル−１−［（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−イミダゾリジン−２−オン及び４，４−ジシクロプロピル−１−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−イミダゾリジン−２−オン
これらの物質を、実施例７６／７７と同様にして、（Ｅ／Ｚ）−４−（２−アミノ−２，２−ジシクロプロピル−エチルアミノ）−アダマンタン−１−オール（６３０mg）から、トリエチルアミン（０．１２mL）及びビス−（トリクロロメチル）−カルボネート（４８mg）での処理により得て、３，４−ジシクロプロピル−１−［（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン（３５mg、無色のガラス状物、ＭＳ（ＥＳＩ）：３１７．２（ＭＨ＋））及び３，４−ジシクロプロピル−１−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン（２７mg、無色のガラス状物、ＭＳ（ＥＳＩ）：３１７．２（ＭＨ＋））を得た。両方の物質とも他方のジアステレオマーが僅かに混入していた。
実施例８５： ３−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−１−メチル−１，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノナン−２−オン
この物質を、実施例７１と同様にして、３−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−１，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノナン−２−オン（５０mg、実施例８１／８２で得た）から、水素化ナトリウム（鉱油中５５％、１９mg）及びヨードメタン（２４mg）での処理により無色の固体（２５mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３０５．３（ＭＨ＋）。
実施例８６： ４−シクロプロピル−１−［（Ｅ）−５−メトキシ−アダマンタン−２−イル］−３，４−ジメチル−イミダゾリジン−２−オン
この物質は、実施例７１に記載のように、４−シクロプロピル−１−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−４−メチル−イミダゾリジン−２−オンを、水素化ナトリウム及び１当量を超えるヨードメタンで処理する場合に、単離することができる（Ｎ，Ｏ−ジ−メチル化生成物に対応）。ＭＳ（ＥＳＩ）：３１９．３（ＭＨ＋）。
実施例８７： ３−エチル−１−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−４，４−ジメチル−イミダゾリジン−２−オン
この物質を、実施例７１と同様にして、１−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−４，４−ジメチル−イミダゾリジン−２−オン（１００mg、実施例６１で得た、（Ｅ）−異性体：溶離剤として酢酸エチル中の０％〜５％ＭｅＯＨの勾配を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した）から、ＤＭＦ（６ml）中の水素化ナトリウム（４１mg、鉱油中５５％）の存在下で、ヨードエタン（６２mg）でのアルキル化により得た。３−エチル−１−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−４，４−ジメチル−イミダゾリジン−２−オンを無色の固体（６８mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２９３．３（ＭＨ＋）。
実施例８８： ３−（２−フルオロ−エチル）−１−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−４，４−ジメチル−イミダゾリジン−２−オン
この物質を、実施例７１と同様にして、１−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−４，４−ジメチル−イミダゾリジン−２−オン（１００mg、実施例６１で得た、（Ｅ）−異性体：溶離剤として酢酸エチル中の０％〜５％ＭｅＯＨの勾配を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した）から、ＤＭＦ（６ml）中の水素化ナトリウム（４１mg、鉱油中５５％）の存在下で、１−ブロモ−２−フルオロエタン（５０mg）でのアルキル化により得た。３−（２−フルオロ−エチル）−１−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−４，４−ジメチル−イミダゾリジン−２−オンを無色の油状物（２０mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３１１．３（ＭＨ＋）。
実施例８９： １−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−３，４，４−トリメチル−イミダゾリジン−２−オン
この物質を、実施例７１と同様にして、１−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−４，４−ジメチル−イミダゾリジン−２−オン（５５mg、実施例６１で得た、（Ｅ）−異性体：溶離剤として酢酸エチル中の０％〜５％のＭｅＯＨの勾配を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した）から、ＤＭＦ（４ml）中の水素化ナトリウム（２３mg、鉱油中５５％）の存在下で、ヨードメタン（３１mg）でのアルキル化により得た。１−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−３，４，４−トリメチル−イミダゾリジン−２−オンを黄色の固体（３５mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２７９．２（ＭＨ＋）。
実施例９０及び９１： １−［（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−４−イソプロピル−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン及び１−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−４−イソプロピル−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン
工程Ａ］ （Ｅ／Ｚ）−４−（２−アミノ−２，３−ジメチル−ブチルアミノ）−アダマンタン−１−オール
この物質を、実施例６０、工程Ａ］と同様にして、公知の（＋／−）−２，３−ジメチル−ブタン−１，２−ジアミン（CAS 157663-74-6, 1.81g）及び５−ヒドロキシ−２−アダマンタノン（１．９ｇ）から、還元的アミノ化により無色の半固体（２．７１ｇ）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２６７．３（ＭＨ＋）。
工程Ｂ］ １−［（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−４−イソプロピル−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン及び１−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−４−イソプロピル−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン
これらの物質を、実施例７６／７７と同様にして、（Ｅ／Ｚ）−４−（２−アミノ−２，３−ジメチル−ブチルアミノ）−アダマンタン−１−オール（２．７ｇ）から、トリエチルアミン（２．８４mL）及びビス−（トリクロロメチル）−カルボネート（１．１２ｇ）での処理により得て、カラムクロマトグラフィーによる分離の後で、１−［（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−４−イソプロピル−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン（９１０mg、無色のガラス、ＭＳ（ＥＳＩ）：２９３．２（ＭＨ＋））及び１−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−４−イソプロピル−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン（９５０mg、無色のガラス状物、ＭＳ（ＥＳＩ）：２９２．２（ＭＨ＋））を得た。
実施例９２： １−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−４−イソプロピル−３，４−ジメチル−イミダゾリジン−２−オン
この物質を、実施例７１と同様にして、１−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−４−イソプロピル−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン（２００mg、実施例９０／９１で得た）から、水素化ナトリウム（鉱油中５５％、４５mg）及びヨードメタン（９７mg）での処理により無色の固体（１２０mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３０７．４（ＭＨ＋）。
実施例９３： ３−エチル−１−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−４−イソプロピル−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン
この物質を、実施例７１と同様にして、１−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−４−イソプロピル−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン（２００mg、実施例９０／９１で得た）から、水素化ナトリウム（鉱油中５５％、７５mg）及びヨードメタン（１１７mg）での処理により無色のガム状物（９５mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３２１．３（ＭＨ＋）。
実施例９４：（Ｒ又はＳ）−４−シクロプロピル−３−エチル−１−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン
この物質を、実施例７１と同様にして、（Ｒ又はＳ）−４−シクロプロピル−１−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン（４０mg、実施例６９で分取ＨＰＬＣによる鏡像異性体の分離の後で得た）から、水素化ナトリウム（鉱油中５５％、１５mg）及びヨードメタン（２４mg）での処理により無色のガム状物（２４mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３１９．３（ＭＨ＋）。
実施例９５及び９６： １−シクロプロピル−３−［（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−１，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノナン−２−オン及び１−シクロプロピル−３−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−１，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノナン−２−オン
工程Ａ］ １−シクロプロピルアミノ−シクロペンタンカルボニトリル
この物質を、実施例６４、工程Ａ］と同様にして、シクロペンタノン（９．３３mL）、シクロプロピルアミン（３．７mL）及びシアン化トリメチルシリル（１３．２mL）から無色の油状物（７．５８ｇ）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：１５１．３（ＭＨ＋）。
工程Ｂ］ （１−アミノメチル−シクロペンチル）−シクロプロピル−アミン
この物質を、実施例６５、工程Ａ］と同様にして、１−シクロプロピルアミノ−シクロペンタンカルボニトリル（３．０ｇ）から、水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中２０％、２８２．６mL）での還元により、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール／ＮＨ４ＯＨ ９：１：０．１）の後、無色の液体（１．２４mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：１５５．２（ＭＨ＋）。
工程Ｃ］ （Ｅ／Ｚ）−４−［（１−アミノ−シクロペンチルメチル）−アミノ］−アダマンタン−１−オール
この物質を、実施例６０、工程Ａ］と同様にして、公知の（１−アミノメチル−シクロペンチル）−シクロプロピル−アミン（５５６mg）及び５−ヒドロキシ−２−アダマンタノン（４００mg）から、ＮａＢＨ４（１１８mg）での還元的アミノ化により無色のガラス状物（５７０mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２６５．３（ＭＨ＋）。
工程Ｄ］ １−シクロプロピル−３−［（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−１，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノナン−２−オン及び１−シクロプロピル−３−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−１，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノナン−２−オン
これらの物質を、実施例７６／７７と同様にして、（Ｅ／Ｚ）−４−［（１−アミノ−シクロペンチルメチル）−アミノ］−アダマンタン−１−オール（５７０mg）から、トリエチルアミン（０．５２３mL）及びビス−（トリクロロメチル）−カルボネート（２０６mg）での処理により得て、カラムクロマトグラフィーによる分離の後、１−シクロプロピル−３−［（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−１，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノナン−２−オン（８０mg、無色のガラス状物、ＭＳ（ＥＳＩ）：３３１．４（ＭＨ＋））及び１−シクロプロピル−３−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−１，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノナン−２−オン（１８０mg、無色の固体、ＭＳ（ＥＳＩ）：３３１．４（ＭＨ＋））を得た。
実施例９７及び９８： ７−ベンジル−３−［（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−１，３，７−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン及び７−ベンジル−３−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−１，３，７−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン
工程Ａ］ ３−アミノメチル−１−ベンジル−ピペリジン−３−イルアミン
この物質を、実施例６５、工程Ａ］と同様にして、公知の３−アミノ−１−ベンジル−ピペリジン−３−カルボニトリル（CAS 153931-24-9、１．２３ｇ）から、水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中２０％、１４．２mL）での還元により、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール／ＮＨ４ＯＨ ９：１：０．１）の後、無色のガラス状物（４５８mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２２０．３（ＭＨ＋）。
工程Ｂ］ （Ｅ／Ｚ）−４−［（３−アミノ−１−ベンジル−ピペリジン−３−イルメチル）−アミノ］−アダマンタン−１−オール
この物質を、実施例６０、工程Ａ］と同様にして、３−アミノメチル−１−ベンジル−ピペリジン−３−イルアミン（４５８mg）及び５−ヒドロキシ−２−アダマンタノン（３００mg）から、ＮａＢＨ４（８９mg）での還元的アミノ化により無色の油状物（５７０mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３７０．４（ＭＨ＋）。
工程Ｃ］ ７−ベンジル−３−［（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−１，３，７−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン及び７−ベンジル−３−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−１，３，７−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン
これらの物質を、実施例７６／７７と同様にして、（Ｅ／Ｚ）−４−［（３−アミノ−１−ベンジル−ピペリジン−３−イルメチル）−アミノ］−アダマンタン−１−オール（５８６mg）から、トリエチルアミン（０．４４２mL）及びビス−（トリクロロメチル）−カルボネート（１７４mg）での処理により得て、カラムクロマトグラフィーによる分離の後、７−ベンジル−３−［（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−１，３，７−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン（１１５mg、無色のガラス状物、ＭＳ（ＥＳＩ）：３９６．３（ＭＨ＋））及び７−ベンジル−３−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−１，３，７−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン（２０７mg、無色のガラス状物、ＭＳ（ＥＳＩ）：３９６．３（ＭＨ＋））を得た。
実施例９９： ７−ベンジル−３−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−１−メチル−１，３，７−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン
この物質を、実施例７１と同様にして、７−ベンジル−３−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−１，３，７−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン（１００mg、実施例９７／９８で得た）から、水素化ナトリウム（鉱油中５５％、１７mg）及びヨードメタン（３６mg）での処理により無色の油状物（６７mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４１０．３（ＭＨ＋）。
実施例１００及び１０１： １’，３’−ジヒドロ−１−［（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−［２Ｈ］インデン］−２−オン及び１’，３’−ジヒドロ−１−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−［２Ｈ］インデン］−２−オン
工程Ａ］ （Ｅ／Ｚ）−４−［（２−アミノ−インダン−２−イルメチル）−アミノ］−アダマンタン−１−オール
この物質を、実施例６０、工程Ａ］と同様にして、公知の２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−メタンアミン（CAS 144800-63-5、３２４mg）及び５−ヒドロキシ−２−アダマンタノン（２５５mg）から、ＮａＢＨ４（７５mg）での還元的アミノ化により明褐色の泡状物（４１０mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３７０．４（ＭＨ＋）。
工程ｂ］ １’，３’−ジヒドロ−１−［（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−［２Ｈ］インデン］−２−オン及び１’，３’−ジヒドロ−１−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−［２Ｈ］インデン］−２−オン
これらの物質を、実施例７６／７７と同様にして、（Ｅ／Ｚ）−４−［（２−アミノ−インダン−２−イルメチル）−アミノ］−アダマンタン−１−オール（４０５mg）から、トリエチルアミン（０．４１０mL）及びビス−（トリクロロメチル）−カルボネート（１４２mg）での処理により得て、カラムクロマトグラフィーによる分離の後、１’，３’−ジヒドロ−１−［（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−［２Ｈ］インデン］−２−オン（１５５mg、無色のガラス状物、ＭＳ（ＥＳＩ）：３３９．１（ＭＨ＋））及び１’，３’−ジヒドロ−１−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−［２Ｈ］インデン］−２−オン（２２１mg、無色のガラス状物、ＭＳ（ＥＳＩ）：３３９．１（ＭＨ＋））を得た。
実施例１０２： １’，３’−ジヒドロ−１−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−３−メチル−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−［２Ｈ］インデン］−２−オン
この物質を、実施例７１と同様にして、１’，３’−ジヒドロ−１−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−［２Ｈ］インデン］−２−オン（８０mg、実施例１００／１０１で得た）から、水素化ナトリウム（鉱油中５５％、２６mg）及びヨードメタン（３７mg）での処理により白色の固体（７１mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３５３．２（ＭＨ＋）。
実施例１０３： １−［（Ｅ）−５−アミノアダマンタン−２−イル］−１’，３’−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−２−オン
工程Ａ］ ２−クロロ−Ｎ−［（Ｅ）−４−（２−オキソ−１’，３’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−１−イル）アダマンタン−１−イル］アセトアミド
酢酸（０．６ml）中の１’，３’−ジヒドロ−１−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−［２Ｈ］インデン］−２−オン（１０２mg、実施例１００／１０１で得た）とクロロアセトニトリル（９３mg）の混合物に、硫酸（０．４ml）を０℃で滴下した。混合物を室温で５時間撹拌した。混合物にクロロアセトニトリル（０．１５ml）及び硫酸（０．２ml）を加えた。混合物を１６時間撹拌した。混合物をＮａ２ＣＯ３飽和溶液に注ぎ、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層をＮａ２ＣＯ３飽和溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ＝９５：５：０．２５）で精製して、標記化合物（１８５mg）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４１４．３（ＭＨ＋）。
工程Ｂ］ １−［（Ｅ）−５−アミノアダマンタン−２−イル］−１’，３’−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−２−オン
エタノール（５．０ml）中の２−クロロ−Ｎ−［（Ｅ）−４−（２−オキソ−１’，３’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−１−イル）アダマンタン−１−イル］アセトアミド（１６０mg、実施例１０３、工程Ａで得た）とチオウレア（３６mg）の混合物及び酢酸（１．０ml）を、アルゴン下、１６時間還流した。１N ＮａＯＨで混合物を塩基性化し、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ＝９５：５：０．２５〜８５：１２．５：２．５）で精製して、標記化合物（４７mg、２工程で４６％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３３８．２（ＭＨ＋）。
実施例１０４： １−［（Ｚ）−５−アミノアダマンタン−２−イル］−１’，３’−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−２−オン
この物質を、実施例１０３と同様にして、１’，３’−ジヒドロ−１−［（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−［２Ｈ］インデン］−２−オン（１．４ｇ、実施例１００／１０１で得た）から、白色の固体（７６０mg、２工程で５５％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３３８．２（ＭＨ＋）。
実施例１０５： Ｎ−［（Ｅ）−４−（２−オキソ−１’，３’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−１−イル）アダマンタン−１−イル］アセトアミド
ＣＨ２Ｃｌ２（２．０ml）中の１−［（Ｅ）−５−アミノアダマンタン−２−イル］−１’，３’−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−２−オン（１００mg、実施例１０３で得た）、アセチルクロリド（０．０２ml）及びトリエチルアミン（０．０８ml）の混合物を、室温で３時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３飽和溶液に注ぎ、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３飽和溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ＝９５：５：０．２５）で精製して、標記化合物（７４mg、６６％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３８０．３（ＭＨ＋）。
実施例１０６： Ｎ−［（Ｚ）−４−（２−オキソ−１’，３’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−１−イル）アダマンタン−１−イル］アセトアミド
この物質を、実施例１０５と同様にして、１−［（Ｚ）−５−アミノアダマンタン−２−イル］−１’，３’−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−２−オン（１００mg、実施例１０４で得た）から、白色の固体（２０mg、１８％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４３８．３（Ｍ＋ＯＡｃ）。
実施例１０７： Ｎ−［（Ｅ）−４−（２−オキソ−１’，３’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−１−イル）アダマンタン−１−イル］メタンスルホンアミド
ＣＨ２Ｃｌ２（２．０ml）中の１−［（Ｅ）−５−アミノアダマンタン−２−イル］−１’，３’−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−２−オン（１００mg、実施例１０３で得た）とトリエチルアミン（０．０８ml）の混合物に、メタンスルホニルクロリド（０．０３ml）を０℃で加え、及び混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３飽和溶液に注ぎ、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３飽和溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ＝９５：５：０．２５）で精製して、標記化合物（９３mg、７６％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）：４１４．３（［Ｍ−Ｈ］−）。
実施例１０８： Ｎ−［（Ｚ）−４−（２−オキソ−１’，３’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−１−イル）アダマンタン−１−イル］メタンスルホンアミド
この物質を、実施例１０７と同様にして、１−［（Ｚ）−５−アミノアダマンタン−２−イル］−１’，３’−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−２−オン（１００mg、実施例１０４で得た）から白色の固体（１２０mg、９７％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）：４１４．３（［Ｍ−Ｈ］−）
実施例１０９： １，１，１−トリフルオロ−Ｎ−［（Ｅ）−４−（２−オキソ−１’，３’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−１−イル）アダマンタン−１−イル］メタンスルホンアミド
ＣＨ２Ｃｌ２（２．０ml）中の１−［（Ｅ）−５−アミノアダマンタン−２−イル］−１’，３’−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−２−オン（１００mg、実施例１０３で得た）とトリエチルアミン（０．０８ml）の混合物に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．１６ml）を室温で加え、混合物を室温で２４時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３飽和溶液に注ぎ、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３飽和溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝９８：２）により精製して、標記化合物（１７mg、１２％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）：４６８．２（［Ｍ−Ｈ］−）。
実施例１１０： １，１，１−トリフルオロ−Ｎ−［（Ｚ）−４−（２−オキソ−１’，３’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−１−イル）アダマンタン−１−イル］メタンスルホンアミド
この物質を、実施例１０９と同様にして、１−［（Ｚ）−５−アミノアダマンタン−２−イル］−１’，３’−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−２−オン（１００mg、実施例１０４で得た）から白色の固体（２７mg、１９％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）：４６８．３（［Ｍ−Ｈ］−）。
実施例１１１： （｛［（Ｅ）−４−（２−オキソ−１’，３’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−１−イル）アダマンタン−１−イル］アミノ｝スルホニル）カルバミン酸tert−ブチル
ＣＨ２Ｃｌ２（２．０ml）中の１−［（Ｅ）−５−アミノアダマンタン−２−イル］−１’，３’−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−２−オン（１００mg、実施例１０３で得た）、トリエチルアミン（０．０８ml）及び４−（ジメチルアミノ）−１−［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］スルホニル］−ピリミジニウム内塩（９０mg、Organic Letters 3(14), 2001 , 2241）の混合物を、室温で１９時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３飽和溶液に注ぎ、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３飽和溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝９８：２）で精製して、標記化合物（１４０mg）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）：５１５．２（［Ｍ−Ｈ］−）。
実施例１１２： （｛［（Ｚ）−４−（２−オキソ−１’，３’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−１−イル）アダマンタン−１−イル］アミノ｝スルホニル）カルバミン酸tert−ブチル
この物質を、実施例１１１と同様にして、１−［（Ｚ）−５−アミノアダマンタン−２−イル］−１’，３’−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−２−オン（１００mg、実施例１０４で得た）から白色の固体（１４０mg、９１％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）：５１５．２（［Ｍ−Ｈ］−）。
実施例１１３： Ｎ−［（Ｅ）−４−（２−オキソ−１’，３’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−１−イル）アダマンタン−１−イル］スルファミド
ＣＨ２Ｃｌ２（２．０ml）中の（｛［（Ｅ）−４−（２−オキソ−１’，３’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−１−イル）アダマンタン−１−イル］アミノ｝スルホニル）カルバミン酸tert−ブチル（１００mg、実施例１１１で得た）の混合物に、トリフルオロ酢酸（０．１６ml）を０℃で加え、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を蒸発させ、ＡｃＯＥｔ及びＮａＨＣＯ３飽和溶液で希釈して、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３飽和溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ＝９５：５：０．２５）で精製して、標記化合物（７０mg、７９％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）：４１５．３（［Ｍ−Ｈ］−）。
実施例１１４： Ｎ−［（Ｚ）−４−（２−オキソ−１’，３’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−１−イル）アダマンタン−１−イル］スルファミド
この物質を、実施例１１３と同様にして、（｛［（Ｚ）−４−（２−オキソ−１’，３’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−１−イル）アダマンタン−１−イル］アミノ｝スルホニル）カルバミン酸tert−ブチル（１２０mg、実施例１１２で得た）から白色の固体（８３mg、８６％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）：４１５．３（［Ｍ−Ｈ］−）。
実施例１１５： ２−ヒドロキシ−Ｎ−［（Ｅ）−４−（２−オキソ−１’，３’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−１−イル）アダマンタン−１−イル］アセトアミド
ＤＭＦ（２．０ml）中の１−［（Ｅ）−５−アミノアダマンタン−２−イル］−１’，３’−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−２−オン（１００mg、実施例１０３で得た）、ヒドロキシ酢酸（２７mg）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４１mg）の混合物に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（７０mg）を０℃で加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３飽和溶液に注ぎ、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３飽和溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ＝９５：５：０．２５）で精製して、標記化合物（４３mg、３３％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４５４．４（Ｍ＋ＯＡｃ）。
実施例１１６： ２−ヒドロキシ−Ｎ−［（Ｚ）−４−（２−オキソ−１’，３’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−１−イル）アダマンタン−１−イル］アセトアミド
この物質を、実施例１１５と同様にして、１−［（Ｚ）−５−アミノアダマンタン−２−イル］−１’，３’−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−２−オン（１００mg、実施例１０４で得た）から白色の固体（３１mg、２４％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４５４．４（Ｍ＋ＯＡｃ）。
実施例１１７： １−［（Ｅ）−４−（２−オキソ−１’，３’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−１−イル）アダマンタン−１−イル］ウレア
ＣＨ２Ｃｌ２（４．０ml）中の１−［（Ｅ）−５−アミノアダマンタン−２−イル］−１’，３’−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−２−オン（１００mg、実施例１０３で得た）の溶液に、トリクロロアセチルイソシアナート（０．０５ml）を０℃で加え、混合物を０℃で２０分間撹拌した。混合物を蒸発させた。残留物をＭｅＯＨ（２．０ml）及び１N ＮａＯＨ溶液（２．９６ml）で希釈した。混合物を１６時間還流し、蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ＝９５：５：０．２５）で精製して、標記化合物（６６mg、５９％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３８１．３（ＭＨ＋）。
実施例１１８： １−［（Ｅ）−５−（ジメチルアミノ）アダマンタン−２−イル］−３−メチル−１’，３’−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−２−オン
１−［（Ｅ）−５−アミノアダマンタン−２−イル］−１’，３’−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−２−オン（１００mg、実施例１０３で得た）、ギ酸（１．５ml）及び水中のホルムアルデヒド溶液（３６．５％、０．３ml）の混合物を、１３０℃で２時間撹拌した。混合物をＮａ２ＣＯ３飽和溶液に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝９８：２）で精製して、標記化合物（７９mg、７０％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３８０．５（ＭＨ＋）。
実施例１１９： １−［（Ｅ）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）アダマンタン−２−イル］−１’，３’−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−２−オン
ＤＭＡ（２．０ml）中の１’，３’−ジヒドロ−１−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−［２Ｈ］インデン］−２−オン（１００mg、実施例１００／１０１で得た）、２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナート（１．３７ｇ）及び水素化ナトリウム（油中５５％、６４mg）の混合物を、マイクロ波状態下、２００℃で１５分間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３飽和溶液に注ぎ、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３飽和溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ＝９５：５：０．２５）で精製して、標記化合物（５０mg、３６％）を明褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４２１．３（ＭＨ＋）。
実施例１２０： １−［（Ｚ）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）アダマンタン−２−イル］−１’，３’−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−２−オン
この物質を、実施例１１９と同様にして、１’，３’−ジヒドロ−１−［（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−［２Ｈ］インデン］−２−オン（１８０mg、実施例１００／１０１で得た）から、白色の固体（９mg、４％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４２１．３（ＭＨ＋）。
実施例１２１： ３−クロロ−４−（２−オキソ−１’，３’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−１−イル）ベンゾニトリル
工程Ａ］ １−（２−クロロ−４−シアノ−フェニル）−３−（２−ヒドロキシメチル−インダン−２−イル）−ウレア
ＴＨＦ（１５ml）中の２−クロロ−４−シアノ−アニリン（１５０mg）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３４ml）の混合物に、ＴＨＦ（５ml）中のトリホスゲン（９６mg）の溶液を室温で滴下した。混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物に、ＴＨＦ（２ml）中の２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−メタノール（１６０mg、国際公開公報第９１１０６４４号）の溶液を室温で加えた。混合物を１時間室温で撹拌した。混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２で粉砕し、標記化合物（２７０mg、８０％）を白色の固体として得た。
工程Ｂ］ ３−クロロ−４−（２−オキソ−１’，３’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−１−イル）ベンゾニトリル
ＴＨＦ（１０ml）中の１−（２−クロロ−４−シアノ−フェニル）−３−（２−ヒドロキシメチル−インダン−２−イル）−ウレア（２７０mg、実施例１２１、工程Ａで得た）とｔ−ＢｕＯＫ（１７７mg）の混合物に、ＴＨＦ（２ml）中のｐ−トルエンスルホニルクロリド（１８１mg）の溶液を０℃で滴下した。混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１００：０〜９８：２）で精製して、標記化合物（１２０mg、４７％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）：３２３．９（Ｍ＋）。
実施例１２２： ３−（５，７−ジヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−オン
工程Ａ］ ｛１−［（５，７−ジヒドロキシ−アダマンタン−２−イルアミノ）−メチル］−シクロペンチル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル
ＭｅＯＨ（５．０ml）中の６−アミノ−アダマンタン−１，３−ジオール塩酸塩（２５８mg、J Med. Chem. 50, 2007, 149）、Ｎ−Ｂｏｃ−シクロロイシナル（２５０mg）及び酢酸（０．６７ml）の混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを室温で加えた。混合物を６０℃で３０分間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３飽和溶液で塩基性化した。混合物をＡｃＯＥｔで抽出し，ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ＝１００：０：０〜９０：９：１）により精製して、標記化合物（２５０mg、５６％）を白色のアモルファスとして得た。
工程Ｂ］ ６−［（１−アミノ−シクロペンチルメチル）−アミノ］−アダマンタン−１，３−ジオール
ＭｅＯＨ（２．０ml）中の｛１−［（５，７−ジヒドロキシ−アダマンタン−２−イルアミノ）−メチル］−シクロペンチル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（３５mg、実施例１２２、工程Ａで得た）及び６N ＨＣｌ溶液（１．０ml）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。混合物を蒸発させた。残留物を、アミン被覆シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１００：０〜９：１）により精製して、標記化合物（２５０mg、９７％）を暗褐色の固体として得た。
工程Ｃ］ ３−（５，７−ジヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−オン
ＣＨ２Ｃｌ２（３．０ml）中の６−［（１−アミノ−シクロペンチルメチル）−アミノ］−アダマンタン−１，３−ジオール（２５０mg、実施例１２２、工程Ｂで得た）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６２ml）の混合物に、ＴＨＦ（１ml）中のトリホスゲン（９０mg）の溶液を室温で滴下した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３飽和溶液に注ぎ、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２で粉砕し、標記化合物（１００mg、３７％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３０７．１（ＭＨ＋）。
実施例１２３： １’，３’−ジヒドロ−１−［（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−３−メチル−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−［２Ｈ］インデン］−２−オン
この物質を、実施例７１と同様にして、１’，３’−ジヒドロ−１−［（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−［２Ｈ］インデン］−２−オン（１．２ｇ、実施例１００／１０１で得た）から、水素化ナトリウム（鉱油中５５％、０．３９ｇ）及びヨードメタン（０．２４ml）での処理により、白色の泡状物（１．２ｇ）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３５３．２（ＭＨ＋）。
実施例１２４： １−［（Ｅ）−５−アミノアダマンタン−２−イル］−３−メチル−１’，３’−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−２−オン
この物質を、実施例１０３と同様にして、１’，３’−ジヒドロ−１−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−３−メチル−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−［２Ｈ］インデン］−２−オン（１．１ｇ、実施例１０２で得た）から白色の固体（３６２mg、２工程中３３％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３５２．２（ＭＨ＋）。
実施例１２５： １−［（Ｚ）−５−アミノアダマンタン−２−イル］−３−メチル−１’，３’−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−２−オン
この物質を、実施例１０３と同様にして、１’，３’−ジヒドロ−１−［（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−３−メチル−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−［２Ｈ］インデン］−２−オン（１．２ｇ、実施例１２３で得た）から白色の固体（３６２mg、２工程中２８％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３５２．２（ＭＨ＋）。
実施例１２６： Ｎ−［（Ｅ）−４−（３−メチル−２−オキソ−１’，３’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−１−イル）アダマンタン−１−イル］アセトアミド
この物質を、実施例１０５と同様にして、１−［（Ｅ）−５−アミノアダマンタン−２−イル］−３−メチル−１’，３’−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−２−オン（５０mg、実施例１２４で得た）から白色の固体（５６mg、１００％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３９４．３（ＭＨ＋）。
実施例１２７： Ｎ−［（Ｚ）−４−（３−メチル−２−オキソ−１’，３’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−１−イル）アダマンタン−１−イル］アセトアミド
この物質を、実施例１０５と同様にして、１−［（Ｚ）−５−アミノアダマンタン−２−イル］−３−メチル−１’，３’−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−２−オン（５０mg、実施例１２５で得た）から白色の固体（４０mg、７１％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３９４．３（ＭＨ＋）。
実施例１２８： Ｎ−［（Ｅ）−４−（３−メチル−２−オキソ−１’，３’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−１−イル）アダマンタン−１−イル］メタンスルホンアミド
この物質を、実施例１０７と同様にして、１−［（Ｅ）−５−アミノアダマンタン−２−イル］−３−メチル−１’，３’−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−２−オン（５０mg、実施例１２４で得た）から白色の固体（５０mg、８２％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４８８．２（Ｍ＋ＯＡｃ）。
実施例１２９： Ｎ−［（Ｚ）−４−（３−メチル−２−オキソ−１’，３’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−１−イル）アダマンタン−１−イル］メタンスルホンアミド
この物質を、実施例１０７と同様にして、１−［（Ｚ）−５−アミノアダマンタン−２−イル］−３−メチル−１’，３’−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−２−オン（５０mg、実施例１２５で得た）から白色の泡状物（５８mg、９５％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４８８．２（Ｍ＋ＯＡｃ）。
実施例１３０： １，１，１−トリフルオロ−Ｎ−［（Ｅ）−４−（３−メチル−２−オキソ−１’，３’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−１−イル）アダマンタン−１−イル］メタンスルホンアミド
この物質を、実施例１０９と同様にして、１−［（Ｅ）−５−アミノアダマンタン−２−イル］−３−メチル−１’，３’−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−２−オン（９５mg、実施例１２４で得た）から明褐色の固体（９５mg、７２％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）：４８２．３（［Ｍ−Ｈ］−）。
実施例１３１： １，１，１−トリフルオロ−Ｎ−［（Ｚ）−４−（３−メチル−２−オキソ−１’，３’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−１−イル）アダマンタン−１−イル］メタンスルホンアミド
この物質を、実施例１０９と同様にして、１−［（Ｚ）−５−アミノアダマンタン−２−イル］−３−メチル−１’，３’−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−２−オン（７０mg、実施例１２５で得た）から明褐色の固体（２０mg、２１％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ−）：４８２．３（［Ｍ−Ｈ］−）。
実施例１３２： Ｎ−［（Ｅ）−４−（３−メチル−２−オキソ−１’，３’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−１−イル）アダマンタン−１−イル］スルファミド
この物質を、実施例１１１及び実施例１１３と同様にして、１−［（Ｅ）−５−アミノアダマンタン−２−イル］−３−メチル−１’，３’−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−２−オン（５０mg、実施例１２４で得た）から白色の泡状物（４８mg、７８％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４８９．３（Ｍ＋ＯＡｃ）。
実施例１３３： Ｎ−［（Ｚ）−４−（３−メチル−２−オキソ−１’，３’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−１−イル）アダマンタン−１−イル］スルファミド
この物質を、実施例１１１及び実施例１１３と同様にして、１−［（Ｚ）−５−アミノアダマンタン−２−イル］−３−メチル−１’，３’−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−２−オン（５０mg、実施例１２５で得た）から白色の固体（３６mg、５９％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４８９．３（Ｍ＋ＯＡｃ）。
実施例１３４： ２−ヒドロキシ−Ｎ−［（Ｅ）−４−（３−メチル−２−オキソ−１’，３’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−１−イル）アダマンタン−１−イル］アセトアミド
この物質を、実施例１１５と同様にして、１−［（Ｅ）−５−アミノアダマンタン−２−イル］−３−メチル−１’，３’−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−２−オン（５０mg、実施例１２４で得た）から白色の固体（８mg、１４％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４１０．３（ＭＨ＋）。
実施例１３５： ２−ヒドロキシ−Ｎ−［（Ｚ）−４−（３−メチル−２−オキソ−１’，３’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−１−イル）アダマンタン−１−イル］アセトアミド
この物質を、実施例１１５と同様にして、１−［（Ｚ）−５−アミノアダマンタン−２−イル］−３−メチル−１’，３’−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−２−オン（５０mg、実施例１２５で得た）から白色の固体（１６mg、２７％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４１０．５（ＭＨ＋）。
実施例１３６： １−［（Ｅ）−４−（３−メチル−２−オキソ−１’，３’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−１−イル）アダマンタン−１−イル］ウレア
この物質を、実施例１１７と同様にして、１−［（Ｅ）−５−アミノアダマンタン−２−イル］−３−メチル−１’，３’−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−２−オン（５０mg、実施例１２４で得た）から白色の固体（５２mg、８４％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３９５．４（ＭＨ＋）。
実施例１３７： １−［（Ｚ）−４−（３−メチル−２−オキソ−１’，３’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−１−イル）アダマンタン−１−イル］ウレア
この物質を、実施例１１７と同様にして、１−［（Ｚ）−５−アミノアダマンタン−２−イル］−３−メチル−１’，３’−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−２−オン（５０mg、実施例１２５で得た）から白色の固体（４０mg、７１％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３９５．４（ＭＨ＋）。
実施例１３８： メチル（Ｅ／Ｚ）−４−（２−オキソ−１’，３’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−１−イル）アダマンタン−１−カルボキシラート
この物質を、実施例１００／１０１と同様にして、２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−メタンアミン、４−オキソ−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル（調製例の記載：J. Org. Chem.;1983;1099）から、ＮａＢＨ４での還元的アミノ化に続いて、ビス−（トリクロロメチル）−カルボネートでの閉環により、オフホワイト色の固体として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３８１．３（ＭＨ＋）。（Ｅ）−異性体及び（Ｚ）−異性体は、シリカゲルのクロマトグラフィーにより分離できる。
実施例１３９： （Ｅ／Ｚ）−４−（２−オキソ−１’，３’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−１−イル）アダマンタン−１−カルボン酸
メタノール（５mL）中の（Ｅ／Ｚ）−４−（２−オキソ−１’，３’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−１−イル）アダマンタン−１−カルボン酸メチル（７０mg）の溶液及び１N ＮａＯＨ水溶液０．５５mlを、ＴＬＣ分析により反応が完了するまで、２．５時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷まし、１N ＨＣｌ水溶液で酸性化して、次にメチレンクロリドと水に分配した。層を分離し、有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標記化合物（６６mg）をオフホワイト色の固体として得た。（Ｅ）−異性体及び（Ｚ）−異性体は、シリカゲルのクロマトグラフィーにより分離できる。
実施例１４０： （Ｅ／Ｚ）−４−（２−オキソ−１’，３’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−１−イル）アダマンタン−１−カルボキサミド
メチレンクロリド（４ml）中の（Ｅ／Ｚ）−４−（２−オキソ−１’，３’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−１−イル）アダマンタン−１−カルボン酸（６０mg）の懸濁液を、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３０mg）で、続いて１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドモノヒドロクロリドＥＤＣＩ（４４mg）で処理し、次に室温で１．２５時間撹拌した。次に２５％アンモニア水３mlを加え、撹拌を１２時間続けた。反応混合物を次にメチレンクロリドと水に分配し、層を分離し、有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標記化合物を明灰色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３６６．１（ＭＨ＋）。
ジアステレオマーの混合物から、（Ｅ）−異性体を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより極性の大きい異性体として（Ｚ）−異性体と分離した。白色の結晶質固体、ＭＳ（ＥＳＩ）：３６６．０（ＭＨ＋）。
実施例１４１： １−［５−（Ｅ／Ｚ）−（ヒドロキシメチル）アダマンタン−２−イル］−１’，３’−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−２−オン
エタノール／ＴＨＦ（各３mL）中の（Ｅ／Ｚ）−４−（２−オキソ−１’，３’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−１−イル）アダマンタン−１−カルボン酸メチル（７０mg）の溶液を、室温にてＣａＣｌ２（２０mg）及びＮａＢＨ４（１４mg）で処理し、室温で２時間撹拌し、更に２０mgのＣａＣｌ２（２０mg）及びＮａＢＨ４（１４mg）を加え、反応が完了するまで（ＴＬＣモニタリング）、撹拌を１２時間続けた。反応混合物をメチレンクロリドとＮＨ４Ｃｌ水溶液に分配し、層を分離し、有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。粗生成物を、ＭｅＯＨ／ＣＨ２ＣＨ２／ジエチルエーテルから結晶化し、標記化合物（５２mg）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３５３．２（ＭＨ＋）。（Ｅ）−異性体及び（Ｚ）−異性体は、シリカゲルのクロマトグラフィーにより分離できる。
実施例１４２： （Ｅ／Ｚ）−４−（２−オキソ−１，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノン−３−イル）−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル
この物質を、実施例１００／１０１と同様にして、１−アミノメチル−シクロペンチルアミン、４−オキソ−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステルから、ＮａＢＨ４での還元的アミノ化に続いて、ビス−（トリクロロメチル）−カルボネートでの閉環により、白色の結晶質固体として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３３３．１（ＭＨ＋）。（Ｅ）−異性体及び（Ｚ）−異性体は、シリカゲルのクロマトグラフィーにより分離できる。
実施例１４３： （Ｅ／Ｚ）−４−（２−オキソ−１，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノン−３−イル）−アダマンタン−１−カルボン酸
この物質を、実施例１３９と同様にして、（Ｅ／Ｚ）−４−（２−オキソ−１，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノン−３−イル）−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステルから、白色の結晶質固体として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ−）：３１７．２（［Ｍ−Ｈ］−）。（Ｅ）−異性体及び（Ｚ）−異性体は、シリカゲルのクロマトグラフィーにより分離できる。
実施例１４４： （Ｅ／Ｚ）−４−（２−オキソ−１，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノン−３−イル）−アダマンタン−１−カルボン酸アミド
この物質を、実施例１４０と同様にして、（Ｅ／Ｚ）−４−（２−オキソ−１，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノン−３−イル）−アダマンタン−１−カルボン酸から、白色の結晶質固体として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３１８．３（ＭＨ＋） （Ｅ）−異性体及び（Ｚ）−異性体は、シリカゲルのクロマトグラフィーにより分離できる。
実施例１４５： ３−［（Ｅ／Ｚ）−５−ヒドロキシメチル−アダマンタン−２−イル］−１，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノナン−２−オン
この物質を、実施例１４１と同様にして、（Ｅ／Ｚ）−４−（２−オキソ−１，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノン−３−イル）−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステルから、白色の固体として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３０５．１（ＭＨ＋） （Ｅ）−異性体及び（Ｚ）−異性体は、シリカゲルのクロマトグラフィーにより分離できる。
実施例１４６： （Ｅ／Ｚ）−４−（１−エチル−２−オキソ−１，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノン−３−イル）−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル
この物質を、実施例１００／１０１と同様にして、（１−アミノメチル−シクロペンチル）−エチル−アミン、４−オキソ−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステルから、ＮａＢＨ４での還元的アミノ化、続いてビス−（トリクロロメチル）−カルボネートでの閉環により、無色の粘性油状物として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３６１．３（ＭＨ＋） （Ｅ）−異性体及び（Ｚ）−異性体は、シリカゲルのクロマトグラフィーにより分離できる。
（１−アミノメチル−シクロペンチル）−エチル−アミンの調製例：
この物質を、実施例６５、工程ａと同様にして、１−エチルアミノ−シクロペンタンカルボニトリル（７．５ｇ）（合成についての記載：J. Med. Chem.; 1969; 473）から、水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中２０％、２８２．６mL）での還元により油状物（６．５５ｇ）として得て、次の反応工程で直接使用した。
実施例１４７： （Ｅ／Ｚ）−４−（１−エチル−２−オキソ−１，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノン−３−イル）−アダマンタン−１−カルボン酸
この物質を、実施例１３９と同様にして、（Ｅ／Ｚ）−４−（１−エチル−２−オキソ−１，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノン−３−イル）−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステルから無色の粘性油状物として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ−）：３４５．１（［Ｍ−Ｈ］−） （Ｅ）−異性体及び（Ｚ）−異性体は、シリカゲルのクロマトグラフィーで分離できる。
実施例１４８： （Ｅ／Ｚ）−４−（２−オキソ−１，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノン−３−イル）−アダマンタン−１−カルボン酸アミド
この物質を、実施例１４０と同様にして、（Ｅ／Ｚ）−４−（１−エチル−２−オキソ−１，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノン−３−イル）−アダマンタン−１−カルボン酸から白色の結晶質固体として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３４６．２（ＭＨ＋）。
実施例１４９： ３−（３−クロロ−ベンジル）−１−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４，４−ジメチル−イミダゾリジン−２−オン
この物質を、実施例８９と同様にして、１−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−４，４−ジメチル−イミダゾリジン−２−オンから、３−クロロベンジルブロミドでのアルキル化により白色の粉末として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３８９．３（ＭＨ＋）。
実施例１５０： １−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４，４−ジメチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−イミダゾリジン−２−オン
この物質を、実施例８９と同様にして、１−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−４，４−ジメチル−イミダゾリジン−２−オンから、３−（トリフルオロメトキシ）ベンジルブロミドでのアルキル化により無色の油状物として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４３９．３（ＭＨ＋）。
実施例１５１： （Ｒ）−３−（４−ブロモ−ベンジル）−４−シクロプロピル−１−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン
この物質を、実施例８９と同様にして、（Ｒ）−４−シクロプロピル−１−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン（実施例６９で得た）から調製し、キラルＨＰＬＣにより鏡像異性体を分離し、Ｘ線結晶解析により絶対配置を帰属した後、４−ブロモベンジルブロミドでアルキル化して、白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４５９．３（ＭＨ＋）。
実施例１５２及び１５３： Ｎ−［（Ｅ）−４−（４−イソプロピル−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−アダマンタン−１−イル］−アセトアミド及びＮ−［（Ｚ）−４−（４−イソプロピル−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−アダマンタン−１−イル］−アセトアミド
これらの化合物を、実施例１００／１０１と同様にして、３，Ｎ２−ジメチル−ブタン−１，２−ジアミン、Ｎ−（４−オキソ−アダマンタン−１−イル）−アセトアミド（合成用：特許、FR 1511936; 1966）から、ＮａＢＨ４での還元的なアミノ化に続いてビス−（トリクロロメチル）−カルボネートでの閉環により調製した。（Ｅ／Ｚ）異性体を、溶離剤としてＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ（１００：２．５〜９０：１０）を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより分離した。無色の固体、ＭＳ（ＥＳＩ）：３３４，５（ＭＨ＋）。
実施例１５４： ５−ベンジル−７−（（Ｅ／Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−２−オキサ−５，７−ジアザ−スピロ［３．４］オクタン−６−オン
これらの化合物を、実施例１００／１０１と同様にして、（３−アミノメチル−オキセタン−３−イル）−ベンジル−アミン、５−ヒドロキシ−２−アダマンタノンから、ＮａＢＨ４での還元的アミノ化に続いてビス−（トリクロロメチル）−カルボネートでの閉環により調製した。（Ｅ／Ｚ）異性体を、溶離剤としてＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ（１００：２．５〜９０：１０）を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより分離した。無色の固体、ＭＳ（ＥＳＩ）：３６９．０（ＭＨ＋） （Ｅ）−異性体及び（Ｚ）−異性体は、シリカゲルのクロマトグラフィーにより分離できる。
出発物質の調製例：
工程ａ： （３−アミノメチル−オキセタン−３−イル）−ジベンジル−アミン
メタノール（１０ml）中の３−ジベンジルアミノ−オキセタン−３−カルボニトリル（１５６mg）（実施例８３／８４、工程ａと同様にして、ストレッカーの合成により、オキセタン−３−オン、ジベンジル−アミン及びシアン化トリメチルシリルから調製した）に、触媒量のラネーニッケルを加え、次に反応混合物をＨ２の雰囲気下、室温で８時間撹拌した。触媒を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮して、標記化合物（１７０mg）をオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２８３．１７（ＭＨ＋）。
工程ｂ： （３−アミノメチル−オキセタン−３−イル）−ベンジル−アミン
メタノール（１０ml）中の（３−アミノメチル−オキセタン−３−イル）−ジベンジル−アミンに、触媒量の１０％Ｐｄ／Ｃを加え、次に反応混合物をＨ２の雰囲気下、室温で８時間撹拌した。触媒を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮して、標記化合物（９０mg）を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＩ）：１９２（Ｍ＋）
実施例１５５： ４−（１−シクロプロピル−２−オキソ−１，３−ジアザ−スピロ［４．６］ウンデカ−３−イル）−ベンズアミド
工程Ａ： １−シクロプロピルアミノ−シクロヘプタンカルボニトリル
シクロヘプタノン５ｇ（４４．５７mmol）及びシアン化カリウム４．１ｇを、ＭｅＯＨ５０ml中のシクロプロピルアミン４．３８ml（６２．４mmol）及び酢酸３．５６ml（６２．４mmol）の溶液に加えた。反応混合物を２４時間撹拌し、次にそれを減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃに取り、水で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、ほぼ純粋な１−シクロプロピルアミノ−シクロヘプタンカルボニトリル６．８４ｇを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：１７９．３（Ｍ＋Ｈ）
工程Ｂ： ４−イソシアナート−安息香酸エチルエステル
ＴＨＦ １６ml中の４−アミノ−安息香酸エチルエステル１．５ｇ（９．０８mmol）の溶液に、トリクロロムクロロギ酸エチル０．６２１ml（５mmol）を加えた。反応混合物を還流下１時間撹拌し、次に減圧下で濃縮乾固した。粗４−イソシアナート−安息香酸エチルエステルを次の工程で使用した。
工程Ｃ：４−（１−シクロプロピル−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザ−スピロ［４．６］ウンデカ−３−イル）−安息香酸エチルエステル
ＴＨＦ１５ml中の１−シクロプロピルアミノ−シクロヘプタンカルボニトリル１．６２ｇ（９．０８mmol）及び粗４−イソシアナート−安息香酸エチルエステルを、室温で３時間撹拌し、次にトリエチルアミン３．８ml（２７．３mmol）を加えた。撹拌を２４時間続け、次に反応混合物を減圧下で濃縮乾固した。乾燥残留物に、２N ＨＣｌ １７ml及びエタノール３３mlを加え、全体を１時間還流した。反応混合物をＥｔＯＡｃに取り、水で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン １：２を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、純粋な４−（１−シクロプロピル−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザ−スピロ［４．６］ウンデカ−３−イル）−安息香酸エチルエステル２６５mgを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３５７．３（ＭＨ＋）。
工程Ｄ及びＥ： ４−（１−シクロプロピル−２−オキソ−１，３−ジアザ−スピロ［４．６］ウンデカ−３−イル）−安息香酸エチルエステル
ＴＨＦ／メタノール １：１ ４mlに溶解した４−（１−シクロプロピル−２，４−ジオキソ−１，３−ジアザ−スピロ［４．６］ウンデカ−３−イル）−安息香酸エチルエステル２２８mg（０．６１mmol）に、水素化ホウ素ナトリウム７０mg（１．８４mmol）を氷冷却しながら加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次に追加の水素化ホウ素ナトリウム７０mgを加え、撹拌を一晩かけて続けた。
全体を減圧下で濃縮乾固し、残留物をトリフルオロ酢酸２mlに溶解した。この氷冷した溶液に水素化ホウ素ナトリウム７０mgを再度加えた。反応混合物を、室温で１時間撹拌し、次にトリフルオロ酢酸を減圧下で除去した。残留物をＥｔＯＡｃに取り、重炭酸ナトリウム溶液及び水で洗浄した。粗生成物を、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ ９：１を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、純粋な４−（１−シクロプロピル−２−オキソ−１，３−ジアザ−スピロ［４．６］ウンデカ−３−イル）−安息香酸エチルエステル１０３mgを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３５７．３（ＭＨ＋）。
工程Ｆ： ４−（１−シクロプロピル−２−オキソ−１，３−ジアザ−スピロ［４．６］ウンデカ−３−イル）−ベンズアミド
ＴＨＦ／メタノール １．１の２ml中の４−（１−シクロプロピル−２−オキソ−１，３−ジアザ−スピロ［４．６］ウンデカ−３−イル）−安息香酸エチルエステル７６mg（２．１mmol）の溶液を、１N ＬｉＯＨ ０．５mlで処理した。３時間撹拌した後、反応混合物を１N ＨＣＬで酸性化し、ＥｔＯＡｃに取り、水で洗浄して、純粋な４−（１−シクロプロピル−２−オキソ−１，３−ジアザ−スピロ［４．６］ウンデカ−３−イル）−安息香酸６５．５mgを得た。ＭＳ（ＡＰＩ）：３２７．５（Ｍ−Ｈ）。ＴＨＦ １ml中の４−（１−シクロプロピル−２−オキソ−１，３−ジアザ−スピロ［４．６］ウンデカ−３−イル）−安息香酸４７mg（１．３mmol）及び１，１−カルボニルジイミダゾール２７mg（０．１６mmol）の溶液を、還流下１時間撹拌し、次に酢酸アンモニウム３２mg（０．４mmol）を加え、撹拌を還流下さらに２時間続けた。反応混合物をＥｔＯＡｃに取り、１N ＨＣＬ及び水で洗浄した。粗生成物を、エーテル／ヘプタン中で結晶化し、純粋な４−（１−シクロプロピル−２−オキソ−１，３−ジアザ−スピロ［４．６］ウンデカ−３−イル）−ベンズアミド２５mgを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３２８．４（ＭＨ＋）。
実施例１５６： １−シクロプロピル−３−（４−メトキシ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３−ジアザ−スピロ［４．６］ウンデカン−２−オン
この化合物を、実施例１５５（工程Ａ〜Ｅ）と同様にして合成した。工程Ｂで、４−アミノ−安息香酸エチルエステルの代わりに４−メトキシ−２−トリフルオロメチル−フェニルアミンを出発物質とした。
工程Ｄで、最初の還元工程を、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ中の水素化ホウ素ナトリウムの代わりにＴＨＦ中のＤＩＢＡＬＨで実施した。１−シクロプロピル−３−（４−メトキシ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３−ジアザ−スピロ［４．６］ウンデカン−２−オンを明褐色の結晶（３２７mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３８３．３（ＭＨ＋）。
実施例１５７：４−（３−シクロプロピル−４−イソプロピル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−ベンズアミド
この化合物を、実施例１５５（工程Ａ〜Ｆ）と同様にして合成した。工程Ａで、シクロヘプタノンの代わりに２−ｍメチル−プロピオンアルデヒドを出発物質とした。４−（３−シクロプロピル−４−イソプロピル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−ベンズアミドを白色の固体として単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）：２８８．０（ＭＨ＋）。
実施例１５８：４−（１−シクロプロピル−３−（４−メトキシ−フェニル）−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン
４−（１−シクロプロピル−３−（４−メトキシ−フェニル）−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オンを、実施例１５５（工程Ａ〜Ｅ）と同様にしたが、工程Ａではシクロヘプタノンの代わりにシクロヘキサノンを出発物質とし、かつ工程Ｂでは４−アミノ−安息香酸エチルエステルの代わりに４−メトキシ−フェニルアミンを使用する変更を伴って調製した。生成物を無色の粘性油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３０１．３（ＭＨ＋）。
実施例１５９： ４−（１−シクロプロピル−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン
１−シクロプロピル−３−（４−メトキシ−フェニル）−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン１５０mg（０．５mmol）（実施例１５８の生成物）を、三塩化ホウ素（ヘプタン中１．０M溶液）１．５ml（１．５mmol）で処理した。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。次に反応混合物を酢酸エチルに取り、１N ＨＣｌ及び水で洗浄した。粗生成物をＤＣＭ／酢酸エチル ９：１〜４：１を用いるクロマトグラフィーにより精製して、明褐色の固体３０mgを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２８７．０（ＭＨ＋））
実施例１６０：３−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１−シクロプロピル−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン
この物質を、実施例１５８と同様にするが、工程Ｂで４−メトキシ−フェニルアミンの代わりに３−クロロ−４−メトキシ−フェニルアミンを使用する少々の変更を伴って調製した。生成物を白色の結晶として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３３５．４（ＭＨ＋）。
実施例１６１：３−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−シクロプロピル−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン
実施例１６１を、実施例１５９に記載した手順と同様にして、３−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１−シクロプロピル−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン（実施例１６０）から、純粋な３−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−シクロプロピル−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オンを白色の泡状物として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３２１．１（ＭＨ＋）。
実施例１６２： １−シクロプロピル−３−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン
この化合物を、実施例１５８と同様にするが、工程Ｂで、出発材料として４−メトキシ−フェニルアミンの代わりに２，４−ジメトキシ−フェニルアミンを使用する変更を伴って調製した。１−シクロプロピル−３−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オンを白色の結晶質生成物として単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３３１．２（ＭＨ＋）。
実施例１６３： １−シクロプロピル−３−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン
この化合物を、実施例１５８と同様にするが、工程Ｂで、出発物質として４−メトキシ−フェニルアミンの代わりに２−トリフルオロメチル−フェニルアミンを使用する変更を伴って調製した。１−シクロプロピル−３−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オンを無色の半固体生成物として単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３３９．１（ＭＨ＋）。
実施例１６４： ３−シクロプロピル−１−（２，５−ジクロロ−フェニル）−４−イソプロピル−イミダゾリジン−２−オン
この化合物を実施例１５５（工程Ａ〜Ｅ）と同様にして合成した。工程Ａでは出発物質としてシクロヘプタノンの代わりに２−メチル−プロピオンアルデヒドを使用し、かつ工程Ｂでは４−アミノ−安息香酸エチルエステルの代わりに２，５−ジクロロ−フェニルアミンを使用した。３−シクロプロピル−１−（２，５−ジクロロ−フェニル）−４−イソプロピル−イミダゾリジン−２−オンを明褐色の粘性油状物として単離した。ＭＳ（ＡＰＩ）：３１３．２３（Ｍ）
実施例１６５： ３−シクロプロピル−４−イソプロピル−１−（４−メトキシ−フェニル）−イミダゾリジン−２−オン
この化合物を、実施例１５５（工程Ａ〜Ｅ）と同様にして合成した。工程Ａではシクロヘプタノンの代わりに２−メチル−プロピオンアルデヒドを出発物質とし、かつ工程Ｂでは４−アミノ−安息香酸エチルエステルの代わりに４−メトキシ−フェニルアミンを使用した。３−シクロプロピル−４−イソプロピル−１−（４−メトキシ−フェニル）−イミダゾリジン−２−オンを明黄色粘性油状物として単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）：２７５．３（ＭＨ＋）。
実施例１６６： ３−シクロプロピル−４−イソプロピル−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−イミダゾリジン−２−オン
この化合物を、実施例１５９に記載された手順と同様にして、３−シクロプロピル−４−イソプロピル−１−（４−メトキシ−フェニル）−イミダゾリジン−２−オン（実施例１６５）から調製した。３−シクロプロピル−４−イソプロピル−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−イミダゾリジン−２−オンを無色の泡状物として単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）：２６１．１（ＭＨ＋）。
実施例１６７： ３−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−４−イソプロピル−イミダゾリジン−２−オン
この化合物を、実施例１５５（工程Ａ〜Ｅ）と同様にして合成した。工程Ａではシクロヘプタノンの代わりに２−メチル−プロピオンアルデヒドを出発物質とし、かつ工程Ｂでは４−アミノ−安息香酸エチルエステルの代わりに３−フルオロ−４−メトキシ−フェニルアミンを使用した。３−シクロプロピル−４−イソプロピル−１−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−イミダゾリジン−２−オンを明黄色の固体として単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）：２９３．３（ＭＨ＋）。
実施例１６８： １−シクロプロピル−３−（４−メトキシ−フェニル）−８−フェニル−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン
この化合物を実施例１５５（工程Ａ〜Ｅ）と同様にして合成した。工程Ａではシクロヘプタノンの代わりに４−フェニル−シクロヘキサノンを出発物質とし、かつ工程Ｂでは４−アミノ−安息香酸エチルエステルの代わりに４−メトキシ−フェニルアミンを使用した。１−シクロプロピル−３−（４−メトキシ−フェニル）−８−フェニル−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オンを無色のロウ状の固体として単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３７７．４（ＭＨ＋）。
実施例１６９： ４−ベンジル−３−シクロプロピル−１−（２，５−ジクロロ−フェニル）−イミダゾリジン−２−オン
この化合物を、実施例１５（工程Ａ〜Ｅ）と同様にして合成した。工程Ａではシクロヘプタノンの代わりにフェニル−アセトアルデヒドを出発物質とし、かつ工程Ｂでは４−アミノ−安息香酸エチルエステルの代わりに２，５−ジクロロ−フェニルアミンを使用した。４−ベンジル−３−シクロプロピル−１−（２，５−ジクロロ−フェニル）−イミダゾリジン−２−オンを明黄色のロウ状の固体として単離した。ＭＳ（ＥＩ）：３６１．０（Ｍ＋）
実施例１７０： ３−ベンジル−１−（２−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−４−イソプロピル−イミダゾリジン−２−オン
この化合物を実施例１５５（工程Ａ〜Ｅ）と同様にして合成した。工程Ａでは、シクロヘプタノンの代わりに２−メチル−プロピオンアルデヒドを出発物質とし、かつシクロプロピルアミノアセタートの代わりに酢酸アンモニウムを使用した。工程Ｂでは、４−アミノ−安息香酸エチルエステルの代わりに２−クロロ−５−フルオロ−フェニルアミンを使用した。次にこの手順から得た純粋な３−（２−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−５−イソプロピル−イミダゾリジン−２，４−ジオンを、３−（２−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−５−イソプロピル−イミダゾリジン−２，４−ジオン３００mg（１．１１mmol）と、ＤＭＦ ５ml中の臭化ベンジル１４１ml（１．１６mmol）及び水素化ナトリウム５１mg（１．１６ml）（油中５５％）と共に室温で３時間撹拌してベンジル化した。次に反応混合物を酢酸エチルに取り、１N ＨＣｌ及び水で洗浄した。粗生成物を、酢酸エチル／ヘプタン １：３のシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、純粋な１−ベンジル−３−（２−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−５−イソプロピル−イミダゾリジン−２，４−ジオン３０６mgを得、それを工程Ｄ及びＥに記載の同様の手順で還元して、純粋な３−ベンジル−１−（２−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−４−イソプロピル−イミダゾリジン−２−オンを無色の粘性油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３４７．３（ＭＨ＋）。
実施例１７１： １−アリル−３−（２−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−５−イソプロピル−イミダゾリジン−２−オン
この化合物を、実施例１７０と同様にするが、臭化ベンジルの代わりに臭化アリルをアルキル化剤とする変更を伴って調製した。１−アリル−３−（２−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−５−イソプロピル−イミダゾリジン−２−オンを無色の油状物として単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）：２９７．４（ＭＨ＋）。
実施例１７２： １−ベンジル−３−（２，５−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−イミダゾリジン−２−オン
この化合物を、実施例１７０と同様にするが、工程Ｂで２−クロロ−５−フルオロ−フェニルアミンの代わりに２，５−ジクロロフェニルアミンを使用する変更を伴って調製した。１−ベンジル−３−（２，５−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−イミダゾリジン−２−オンを無色の粘性油状物として単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３６３．３（ＭＨ＋）。
実施例１７３： １−（２，５−ジクロロ−フェニル）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−４−イソプロピル−イミダゾリジン−２−オン
この化合物を、実施例１７０と同様にするが、工程Ｂでは２−クロロ−５−フルオロ−フェニルアミンの代わりに２，５−ジクロロフェニルアミンを使用し、かつ臭化ベンジルの代わりに４−フルオロ−ベンジルブロミドをアルキル化剤とする変更を伴って調製した。１−（２，５−ジクロロ−フェニル）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−４−イソプロピル−イミダゾリジン−２−オンを無色の粘性油状物として単離した。ＭＳ（ＥＩ）：３８１．１（Ｍ＋）
実施例１７４： １−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−１’，３’−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−２−オン
化合物を、実施例１７０と同様にするが、工程Ａではシクロヘプタノンの代わりにインダン−２−オンを出発物質とし、かつ工程Ｂでは２−クロロ−５−フルオロ−フェニルアミンの代わりに４−メトキシ−フェニルアミンを使用し、かつ臭化ベンジルの代わりにヨードメタンをアルキル化剤にする変更を伴って調製した。１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−１’，３’−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−２−オンを白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３０９．０（ＭＨ＋）。
実施例１７５： １−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−１’，３’−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−２−オン
実施例１７５を、実施例１５９記載の手順と同様にして、１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−１’，３’−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−２−オン（実施例１７４）から調製して、純粋な１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−１’，３’−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−２−オンを明褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２９５．１（ＭＨ＋）。
実施例１７６： （Ｅ／Ｚ）−４−［４−（３−クロロ−フェニル）−４−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル］−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル
工程Ａ］ ２−アミノ−２−（３−クロロ−フェニル）−プロピオニトリル
シアン化ナトリウム（２５．４ｇ）、塩化アンモニウム（２７．６ｇ）及びアンモニア水（２５％溶液の３５mL）の混合物を、室温で５分間撹拌した。エタノール中の３−クロロアセトフェノン（１０ｇ）の溶液を上記混合物に加えた。フラスコをガラス栓で密閉し、室温で２４時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニタリングした。完了した後、反応混合物を濾過し、セライトを通して無機塩を除去した。濾液を水（１００mL）で処理し、ジクロロメタン（３×１００mL）で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、２０mLに濃縮した。この溶液を中性アルミナで濾過し、幾分かの着色不純物を除去した。ジクロロメタンを蒸発させて、ストレッカー (Strecker)の粗生成物２−アミノ−２−（３−クロロ−フェニル）−プロピオニトリル（８．０ｇ）を得た。
工程Ｂ］ ２−（３−クロロ−フェニル）−プロパン−１，２−ジアミン
トルエン（６０mL）中の化合物２−アミノ−２−（３−クロロ−フェニル）−プロピオニトリル（８．０ｇ）の溶液を、−７８ｏＣに冷却し、ＤＩＢＡＬ−Ｈ溶液（トルエン中の１M 溶液１３２mL）を窒素下、滴下した。反応混合物をゆっくりと室温に温め、次に１７時間撹拌しながら放置した。反応をＴＬＣによりモニタリングした。完了した後、反応混合物をメタノール３０mLで、次に水１００mLでクエンチした。全ての溶媒を蒸発させ、粗塊を水５０mLに取り、１M ＨＣｌでｐＨ＝１に酸性化した。有機不純物を酢酸エチルで抽出し、水層をＮａＯＨ溶液３０％でｐＨ＝１４に塩基性化した。遊離ジアミン、２−（３−クロロ−フェニル）−プロパン−１，２−ジアミンをジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮（４．２ｇ）した。その物質を次の粗反応工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：１８５．１（ＭＨ＋）。
工程Ｃ］ ４−［２−アミノ−２−（３−クロロ−フェニル）−プロピルアミノ］−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル
エタノール（５０mL）中の２−（３−クロロ−フェニル）−プロパン−１，２−ジアミン（３．４ｇ）及び４−オキソ−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル（CAS 56674-88-5, 3.85g）の溶液に、酢酸（０．７mL）を加え、反応混合物を４時間還流し、その後、それを０℃に冷却して、ＮａＢＨ４を加えた。次に反応混合物をゆっくりと室温にし、１７時間撹拌し続けた。反応をＴＬＣによりモニタリングした。完了した後、水（３０mL）をゆっくり加えた。反応混合物を減圧下で濃縮し、エタノールを除去した。水層をＤＣＭ（３×５０mL）で抽出し、次に有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次に濃縮して、所望の粗４−［２−アミノ−２−（３−クロロ−フェニル）−プロピルアミノ］−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル（６ｇ）をＥ／Ｚ異性体の混合物として得た。該化合物を次の工程で更に精製しないで使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３７７．４（ＭＨ＋）。
工程Ｄ］ 実施例１７６： （Ｅ／Ｚ）−４−［４−（３−クロロ−フェニル）−４−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル］−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル
ＤＣＭ ４０mL中の４−［２−アミノ−２−（３−クロロ−フェニル）−プロピルアミノ］−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル（７．９ｇ）の溶液を、−２０℃に冷却し、それにトリホスゲン（３．１ｇ）（ＤＣＭ １０mLに別個溶解した）を滴下し、次にトリエチルアミン（６．５７mL）を滴下した。反応混合物をゆっくりと室温にし、４時間撹拌し続けた。反応をＴＬＣによりモニタリングした。完了した後、反応混合物を水でクエンチし、ＤＣＭ層を分離した。水層を再びＤＣＭ（２×）で抽出した。合わせたＤＣＭ層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、粗生成物を得て、それをカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の４−［４−（３−クロロ−フェニル）−４−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル］アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル（５．０ｇ）を白色の固体のＥ／Ｚ異性体の混合物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：４０３．４（ＭＨ＋）。
実施例１７７： （Ｅ）−４−［４−（３−クロロ−フェニル）−４−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド
工程Ａ］ ４−［４−（３−クロロ−フェニル）−４−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル］−アダマンタン−１−カルボン酸
ＴＨＦ：メタノール：水（９mL：６mL：６mL）中の（Ｅ／Ｚ）−４−［４−（３−クロロ−フェニル）−４−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル］アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル（実施例１７６、１．８ｇ）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（０．５６２ｇ）を室温で加え、反応を１７時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニタリングした。完了した後、反応混合物を濃縮し、有機溶媒を除去した。水を反応混合物に加え、酢酸エチルで抽出し、不純物を除去した。水層を１N ＨＣｌでｐＨ＝１に酸性化し、生成物をＤＣＭ（３×５０mL）中に抽出した。有機層を次にＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、純粋な（Ｅ／Ｚ）−４−［４−（３−クロロ−フェニル）−４−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル］−アダマンタン−１−カルボン酸（１．５ｇ）を得て、次の反応に更に精製しないで用いた。ＭＳ（ＥＳ＋）：３８７．４（ＭＨ＋）。
工程Ｂ］ 実施例１７７： （Ｅ）−４−［４−（３−クロロ−フェニル）−４−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド
ＤＣＭ（５mL）中の化合物４−［４−（３−クロロ−フェニル）−４−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル］−アダマンタン−１−カルボン酸（１３０mg）の溶液を、０℃に冷却し、それにシュウ酸クロリド（１mL）を滴下し、続いてＤＭＦを２又は３滴加えた。反応物を室温で５時間放置した。酸クロリドの形成の後、過剰量のシュウ酸クロリド及びＤＣＭを蒸発させた。ＴＨＦ ５mLに溶解した残留物を、−７８℃に冷却し、ＮＨ３／ＴＨＦ（１０mL）の飽和溶液を加えた。反応物をゆっくりと室温にし、次に１７時間撹拌し続けた。完了した後、反応混合物を濃縮し、シリカカラムに直接装填し、Ｅ異性体を対応する（Ｚ）−異性体から分離し、所望の（Ｅ）−４−［４−（３−クロロ−フェニル）−４−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド（５５mg）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３８８．２（ＭＨ＋）。
実施例１７７ａ，ｂ： （Ｅ）−４−［（Ｒ）−４−（３−クロロ−フェニル）−４−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド及び（Ｅ）−４−［（Ｓ）−４−（３−クロロ−フェニル）−４−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド
実施例１７７の化合物を、溶離剤として２５％エタノール／ヘプタンを用いるキラルカラムChiralpak ADを使用する分取ＨＰＬＣに付して、２つの鏡像異性体を白色の固体として光学的に純粋な形態で得た。
実施例１７８： ４−（４−フルオロ−フェニル）−１−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン
この物質を、実施例１７６（工程Ａ〜Ｄ）と同様にして、１−（４−フルオロ−フェニル）−エタノン（工程Ａ）及び５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−オン（工程Ｃ）を使用し、工程Ｄに続くクロマトグラフィー分離の後で、（Ｅ）異性体の４−（４−フルオロ−フェニル）−１−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−メチル−イミダゾリジン−２−オンを白色の固体（４０mg）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：３４５．２（ＭＨ＋）。
実施例１７９： ４−（２−フルオロ−フェニル）−１−（（Ｅ／Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン
この物質を、実施例１７６（工程Ａ〜Ｄ）と同様にして、１−（２−フルオロ−フェニル）−エタノン（工程Ａ）及び５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−オン（工程Ｃ）を使用し、工程Ｄに続くクロマトグラフィー分離の後で、Ｅ及びＺ異性体両方の混合物の４−（２−フルオロ−フェニル）−１−（（Ｅ／Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−メチル−イミダゾリジン−２−オンを白色の固体（３５mg）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：３４５．２（ＭＨ＋）。
実施例１８０： ４−（３−クロロ−フェニル）−１−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン
この物質を、実施例１７６（工程Ａ〜Ｄ）と同様にして、５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−オン（工程Ｃ）を使用し、工程Ｄに続くクロマトグラフィー分離の後で、Ｅ異性体の４−（３−クロロ−フェニル）−１−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−メチル−イミダゾリジン−２−オンを白色の固体（３３mg）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：３６１．１９（ＭＨ＋）。
実施例１８１： （Ｅ／Ｚ）−４−［４−（２−フルオロ−フェニル）−４−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル］−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル
この物質を、実施例１７６（工程Ａ〜Ｄ）と同様にして、１−（２−フルオロ−フェニル）−エタノン（工程Ａ）を使用して、白色の固体（２７mg）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：３８７．２（ＭＨ＋）。
実施例１８２： ４−（２−クロロ−フェニル）−１−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン
この物質を、実施例１７６（工程Ａ〜Ｄ）と同様にして、１−（２−クロロ−フェニル）−エタノン（工程Ａ）及び５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−オン（工程Ｃ）を使用し、工程Ｄに続くクロマトグラフィー分離の後で、（Ｅ）異性体の４−（２−クロロ−フェニル）−１−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−メチル−イミダゾリジン−２−オンを白色の固体（３５mg）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：３６１．２（ＭＨ＋）。
実施例１８３： １−［（Ｅ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−３’，４’−ジヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，１’−ナフタレン］−２−オン
この物質を、実施例１７６（工程Ａ〜Ｄ）と同様にして、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン（工程Ａ）及び５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−オン（工程Ｃ）を使用し、工程Ｄに続くクロマトグラフィー分離の後で、（Ｅ）異性体の１−［（Ｅ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−３’，４’−ジヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，１’−ナフタレン］−２−オンを白色の固体（３０mg）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：３５３．１（ＭＨ＋）。
実施例１８４： １−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−メチル−４−ナフタレン−２−イル−イミダゾリジン−２−オン
この物質を、実施例１７６（工程Ａ〜Ｄ）と同様にして、１−ナフタレン−２−イル−エタノン（工程Ａ）及び５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−オン（工程Ｃ）を使用し、工程Ｄに続くクロマトグラフィー分離の後で、（Ｅ）異性体の１−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−メチル−４−ナフタレン−２−イル−イミダゾリジン−２−オンを白色の固体（３０mg）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：３７７．２（ＭＨ＋）。
実施例１８５： （Ｅ／Ｚ）−４−［４−（４−フルオロ−フェニル）−４−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル］−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル
この物質を、実施例１７６（工程Ａ〜Ｄ）と同様にして、１−（４−フルオロ−フェニル）−エタノン（工程Ａ）を使用して、白色の固体（１０mg）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：３８７．２（ＭＨ＋）。
実施例１８６： （Ｅ／Ｚ）−４−［４−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル］−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル
この物質を、実施例１７６（工程Ａ〜Ｄ）と同様にして、１−（４−クロロ−フェニル）−エタノン（工程Ａ）を使用して、白色の固体（１８mg）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：４０３．２（ＭＨ＋）。
実施例１８７： （Ｅ／Ｚ）−４−（４−メチル−４−ナフタレン−２−イル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル
この物質を、実施例１７６（工程Ａ〜Ｄ）と同様にして、１−ナフタレン−２−イル−エタノン（工程Ａ）を使用して、白色の固体（３５mg）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：４１９．１（ＭＨ＋）。
実施例１８８： メチル（Ｅ／Ｚ）−４−（２−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１Ｈ，２’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，１’−ナフタレン］−１−イル）アダマンタン−１−カルボキシラート
この物質を、実施例１７６（工程Ａ〜Ｄ）と同様にして、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン（工程Ａ）を使用して、白色の固体（３５mg）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：３９４．３（ＭＨ＋）。
実施例１８９： （Ｅ／Ｚ）−４−［４−（２−クロロ−フェニル）−４−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル］−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル
この物質を、実施例１７６（工程Ａ〜Ｄ）と同様にして、１−（２−クロロ−フェニル）−エタノン（工程Ａ）を使用して、白色の固体（２５mg）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：４０３．２（ＭＨ＋）。
実施例１９０： （Ｅ）−４−（２−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１Ｈ，２’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，１’−ナフタレン］−１−イル）アダマンタン−１−カルボキサミド
この物質を、実施例１７７（工程Ａ及びＢ）と同様にして、メチル（Ｅ／Ｚ）−４−（２−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１Ｈ，２’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，１’−ナフタレン］−１−イル）アダマンタン−１−カルボキシラート（実施例１８８）を使用し、工程Ｂに続くクロマトグラフィー分離の後で、（Ｅ）異性体の（Ｅ）−４−（２−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１Ｈ，２’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，１’−ナフタレン］−１−イル）アダマンタン−１−カルボキサミドを白色の固体（２３mg）として得た。ＭＳ （ＥＳ＋）：３８０．２（ＭＨ＋）。
実施例１９１： （Ｅ）−４−［４−（２−フルオロ−フェニル）−４−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド
この物質を、実施例１７７（工程Ａ〜Ｂ）と同様にして、（Ｅ／Ｚ）−４−［４−（２−フルオロ−フェニル）−４−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル］−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル（実施例１８１）を使用し、工程Ｂに続くクロマトグラフィー分離の後で、（Ｅ）異性体の（Ｅ）−４−［４−（２−フルオロ−フェニル）−４−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル］−アダマンタン−１−カルボン酸アミドを白色の固体（２５mg）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：３７２．３（ＭＨ＋）。
実施例１９２： ４−（３−クロロ−フェニル）−１−（（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン
この物質を、実施例１７６（工程Ａ〜Ｄ）と同様にして、１−（３−クロロ−フェニル）−エタノン（工程Ａ）及び５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−オン（工程Ｃ）を使用し、工程Ｄに続くクロマトグラフィー分離の後で、（Ｚ）異性体の４−（３−クロロ−フェニル）−１−（（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−メチル−イミダゾリジン−２−オンを白色の固体（１７mg）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：３６１．２（ＭＨ＋）。
実施例１９３： ４−（４−クロロ−フェニル）−１−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン
この物質を、実施例１７６（工程Ａ〜Ｄ）と同様にして、１−（４−クロロ−フェニル）−エタノン（工程Ａ）及び５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−オン（工程Ｃ）を使用し、工程Ｄに続くクロマトグラフィー分離の後で、（Ｅ）異性体の４−（４−クロロ−フェニル）−１−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−メチル−イミダゾリジン−２−オンを白色の固体（１７mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３６１．２（ＭＨ＋）。
実施例１９４及び１９５： （＋）（Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン及び（−）（Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン
ラセミ体４−（４−クロロ−フェニル）−１−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン（実施例１９３）を、分取キラルＨＰＬＣ（カラム：Chiralpack AD；溶離剤：１５％イソプロパノール／ヘプタン；流速：３５mL／分；検出：ＵＶ２２０ｎｍ）に付して、（Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン（（＋）鏡像異性体、１０１mg、ｔＲｅｔ＝１２８分、ＭＳ（ＥＳＩ）：３６１．２（ＭＨ＋））及び（Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン（（−）鏡像異性体、１０３mg、ｔＲｅｔ＝１７０分、ＭＳ（ＥＳＩ）：３６１．２（ＭＨ＋））を得た。暫定的に絶対配置を帰属する。
実施例１９６： （Ｅ／Ｚ）−４−［４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−４−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル］−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル
この物質を、実施例１７６（工程Ａ〜Ｄ）と同様にして、１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エタノン（工程Ａ）を使用して、白色の固体（７０mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４０５．２（ＭＨ＋）。
実施例１９７及び１９８： １−（（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−メチル−４−フェニル−イミダゾリジン−２−オン及び１−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−メチル−４−フェニル−イミダゾリジン−２−オン
実施例１９７及び１９８を、実施例１７６（工程Ａ〜Ｄ）と同様にして、１−フェニル−エタノン（工程Ａ）及び５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−オン（工程Ｃ）を使用し、工程Ｄに続くクロマトグラフィー分離の後で、１−（（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−メチル−４−フェニル−イミダゾリジン−２−オン（白色の固体３６mg、ＭＳ（ＥＳＩ）：３２７．３（ＭＨ＋））及び１−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−メチル−４−フェニル−イミダゾリジン−２−オン（白色の固体５４mg、ＭＳ（ＥＳＩ）：３２７．３（ＭＨ＋））を得た。
実施例１９９： ４−エチル−１−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−フェニル−イミダゾリジン−２−オン
この物質を、実施例１７６（工程Ａ〜Ｄ）と同様にして、１−フェニル−プロパン−１−オン（工程Ａ）及び５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−オン（工程Ｃ）を使用し、工程Ｄに続くクロマトグラフィー分離の後で、（Ｅ）異性体の４−エチル−１−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−フェニル−イミダゾリジン−２−オンを白色のガム状物（１０９mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３４１．４（ＭＨ＋）。
実施例２００及び２０１： １−（（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−メチル−４−フェネチル−イミダゾリジン−２−オン及び１−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−メチル−４−フェネチル−イミダゾリジン−２−オン
実施例２００及び２０１を、実施例１７６（工程Ａ〜Ｄ）と同様にして、４−フェニル−ブタン−２−オン（工程Ａ）及び５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−オン（工程Ｃ）を使用し、（Ｅ）及び（Ｚ）異性体のクロマトグラフィー分離の後で、１−（（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−メチル−４−フェネチル−イミダゾリジン−２−オン（１７６mg、白色の固体として、ＭＳ（ＥＳＩ）：３５５．４（ＭＨ＋））及び１−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−メチル−４−フェネチル−イミダゾリジン−２−オン（２４７mg、白色の固体として、ＭＳ（ＥＳＩ）：３５５．４（ＭＨ＋））を得た。
実施例２０２及び２０３： １−（（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−（２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン及び１−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−（２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン
実施例２０２及び２０３を、実施例１７６（工程Ａ〜Ｄ）と同様にして、１−（２−メトキシ−フェニル）−エタノン（工程Ａ）及び５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−オン（工程Ｃ）を使用し、（Ｅ）及び（Ｚ）異性体のクロマトグラフィー分離の後で、１−（（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−（２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン（３０５mg、白色のガム状物として、ＭＳ（ＥＳＩ）：３５７．３（ＭＨ＋））及び１−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−（２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン（５５２mg、白色のガム状物として、ＭＳ（ＥＳＩ）：３５７．３（ＭＨ＋））を得た。
実施例２０４及び２０５： １−（（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−メトキシメチル−４−フェニル−イミダゾリジン−２−オン及び１−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−メトキシメチル−４−フェニル−イミダゾリジン−２−オン
実施例２０４及び２０５を、実施例１（工程Ａ〜Ｄ）と同様にして、２−メトキシ−１−フェニル−エタノン（工程Ａ）及び５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−オン（工程Ｃ）を使用し、（Ｅ）及び（Ｚ）異性体のクロマトグラフィー分離の後で、１−（（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−メトキシメチル−４−フェニル−イミダゾリジン−２−オン（２５８mg、黄色の泡状物として、ＭＳ（ＥＳＩ）：３５７．２（ＭＨ＋））及び１−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−メトキシメチル−４−フェニル−イミダゾリジン−２−オン（４６７mg、黄色の泡状物として、ＭＳ（ＥＳＩ）：３５７．２（ＭＨ＋））を得た。
実施例２０６及び２０７： ４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン及び４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン
実施例２０６及び２０７を、実施例１７６（工程Ａ〜Ｄ）と同様にして、１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エタノン（工程Ａ）及び５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−オン（工程Ｃ）を使用して、（Ｅ）及び（Ｚ）異性体のクロマトグラフィー分離の後で、４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン（２７mg、白色の固体として、ＭＳ（ＥＳＩ）：３６３．３（ＭＨ＋））及び４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン（５０mg、黄色の泡状物として、ＭＳ（ＥＳＩ）：３６３．３（ＭＨ＋））を得た。
実施例２０８： （Ｅ）−４−（４−メチル−４−ナフタレン−２−イル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−アダマンタン−１−カルボン酸アミド
この物質を、実施例１７７（工程Ａ及びＢ）と同様にして、（Ｅ／Ｚ）−４−（４−メチル−４−ナフタレン−２−イル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル（実施例１８７）を使用し、白色の固体（３５mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４０４．４（ＭＨ＋）。
実施例２０９： （Ｅ）−４−［４−（２−クロロ−フェニル）−４−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド
この物質を、実施例１７７（工程Ａ及びＢ）と同様にして、（Ｅ／Ｚ）−４−［４−（２−クロロ−フェニル）−４−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル］−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル（実施例１８９）を使用し、白色の固体（２５mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３８８．４（ＭＨ＋）。
実施例２１０： （Ｅ）−４−［４−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド
この物質を、実施例１７７（工程Ａ及びＢ）と同様にして、（Ｅ／Ｚ）−４−［４−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル］−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル（実施例１８６）を使用し、白色の固体（２８mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３８８．４（ＭＨ＋）。
実施例２１１： （Ｅ）−４−［４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−４−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド
この物質を、実施例１７７（工程Ａ及びＢ）と同様にして、（Ｅ／Ｚ）−４−［４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−４−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル］−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル（実施例１９６）を使用し、白色の固体（２７mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３９０．３（ＭＨ＋）。
実施例２１１ａ，ｂ： （Ｅ）−４−［（Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−４−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド及び（Ｅ）−４−［（Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−４−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド
実施例２１１の化合物を、溶離剤として２５％エタノール／ヘプタン用いてキラルカラムChiralpak ADを使用する分取ＨＰＬＣに付して、２つの鏡像異性体を白色の固体として光学的に純粋な形態で得た。
実施例２１２及び２１３： ４−（３−フルオロ−フェニル）−１−（（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン及び４−（３−フルオロ−フェニル）−１−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン
実施例２１２及び２１３を、実施例１７６（工程Ａ〜Ｄ）と同様にして、１−（３−フルオロ−フェニル）−エタノン（工程Ａ）及び５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−オン（工程Ｃ）を使用し、工程Ｄに続くクロマトグラフィー分離の後で、（Ｚ）及び（Ｅ）異性体の、４−（３−フルオロ−フェニル）−１−（（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン（８mg、白色の固体として、ＭＳ（ＥＳ＋）：３４５．３（ＭＨ＋））及び４−（３−フルオロ−フェニル）−１−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン（４５mg、白色の固体としてＭＳ（ＥＳ＋）：３４５．３（ＭＨ＋））を得た。
実施例２１４及び２１５： ４−（３−ブロモ−フェニル）−１−（（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン及び（４−（３−ブロモ−フェニル）−１−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン
実施例２１４及び２１５を、実施例１７６（工程Ａ〜Ｄ）と同様にして、１−（３−ブロモ−フェニル）−エタノン（工程Ａ）及び５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−オン（工程Ｃ）を使用し、工程Ｄに続くクロマトグラフィー分離の後で、（Ｚ）及び（Ｅ）異性体の、４−（３−ブロモ−フェニル）−１−（（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン（２５mg、白色の固体として、ＭＳ（ＥＳＩ）：４０５．３（ＭＨ＋））及び（４−（３−ブロモ−フェニル）−１−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン（２５mg、白色の固体として、ＭＳ（ＥＳＩ）：４０５．３（ＭＨ＋））を得た。
実施例２１６及び２１７： ４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン及び４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン
実施例２１６及び２１７を、実施例１７６（工程Ａ〜Ｄ）と同様にして、１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−エタノン（工程Ａ）及び５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−オン（工程Ｃ）を使用し、工程Ｄに続くクロマトグラフィー分離の後で、（Ｚ）及び（Ｅ）異性体の、４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン（５０mg、白色の固体として、ＭＳ（ＥＳＩ）：３６３．３（ＭＨ＋））及び４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン（５５mg、白色の固体として、ＭＳ（ＥＳＩ）：３６３．３（ＭＨ＋））を得た。
実施例２１８： （Ｅ）−４−［４−（３−フルオロ−フェニル）−４−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド
この物質を、実施例１７７（工程Ａ及びＢ）と同様にして、（Ｅ／Ｚ）−４−［４−（３−フルオロ−フェニル）−４−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル］−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル（実施例２３０）を使用して、白色の固体（４０mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３７２．２（ＭＨ＋）。
実施例２１８ａ，ｂ： （Ｅ）−４−［（Ｒ）−４−（３−フルオロ−フェニル）−４−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド及び（Ｅ）−４−［（Ｓ）−４−（３−フルオロ−フェニル）−４−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド
実施例２１８の化合物を、溶離剤として２５％エタノール／ヘプタンでキラルカラムChiralpak ADを使用する分取ＨＰＬＣに付して、２つの鏡像異性体を白色の固体として光学的に純粋な形態で得た。
実施例２１９： ４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン
この物質を、実施例１７６（工程Ａ〜Ｄ）と同様にして、１−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−エタノン（工程Ａ）及び５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−オン（工程Ｃ）を使用し、工程Ｄに続くクロマトグラフィー分離の後で、（Ｅ）異性体の４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−メチル−イミダゾリジン−２−オンを白色の固体（６０mg）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：３７９．２（ＭＨ＋）。
実施例２２０： １−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−（３−メトキシ−フェニル）−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン
この物質を、実施例１７６（工程Ａ〜Ｄ）と同様にして、１−（３−メトキシ−フェニル）−エタノン（工程Ａ）及び５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−オン（工程Ｃ）を使用し、工程Ｄに続くクロマトグラフィー分離の後で、（Ｅ）異性体の１−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−（３−メトキシ−フェニル）−４−メチル−イミダゾリジン−２−オンを白色の固体（５０mg）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：３５７．２（ＭＨ＋）。
実施例２２１： １−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−（４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン
この物質を、実施例１７６（工程Ａ〜Ｄ）と同様にして、１−（４−メトキシ−フェニル）−エタノン（工程Ａ）及び５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−オン（工程Ｃ）を使用し、工程Ｄに続くクロマトグラフィー分離の後で、（Ｅ）異性体の１−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−（４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−イミダゾリジン−２−オンを白色の固体（３０mg）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：３５７．２（ＭＨ＋）。
実施例２２２及び２２３： １−（（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−メチル−４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−イミダゾリジン−２−オン及び１−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−メチル−４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−イミダゾリジン−２−オン
実施例２２２及び２２３を、実施例１７６（工程Ａ〜Ｄ）と同様にして、１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エタノン（工程Ａ）及び５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−オン（工程Ｃ）を使用し、工程Ｄに続くクロマトグラフィー分離の後で、（Ｚ）及び（Ｅ）異性体の、１−（（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−メチル−４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−イミダゾリジン−２−オン（５０mg、白色の固体として、ＭＳ（ＥＳＩ）：４１１．２（ＭＨ＋））及び１−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−メチル−４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−イミダゾリジン−２−オン（５２mg、白色の固体として、ＭＳ（ＥＳＩ）：４１１．３（ＭＨ＋））を得た。
実施例２２４及び２２５： １−（（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−メチル−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾリジン−２−オン及び１−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−メチル−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾリジン−２−オン
実施例２２４及び２２５を、実施例１７６（工程Ａ〜Ｄ）と同様にして、１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エタノン（工程Ａ）及び５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−オン（工程Ｃ）を使用し、工程Ｄに続くクロマトグラフィー分離の後で、（Ｚ）及び（Ｅ）異性体の、１−（（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−メチル−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾリジン−２−オン（５３９mg、黄色のガム状物として、ＭＳ（ＥＳＩ）：３９５．２（ＭＨ＋））及び１−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−メチル−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾリジン−２−オン（５２０mg、黄色のガム状物として、ＭＳ（ＥＳＩ）：３９５．２（ＭＨ＋））を得た。
実施例２２６及び２２７： ４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−（（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン及び４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン
実施例２２６及び２２７を、実施例１７６（工程Ａ〜Ｄ）と同様にして、１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−エタノン（工程Ａ）及び５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−オン（工程Ｃ）を使用し、工程Ｄに続くクロマトグラフィー分離の後で、（Ｚ）及び（Ｅ）異性体の、４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−（（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン（３３６mg、黄色のガム状物として、ＭＳ（ＥＳＩ）：４２９．２（ＭＨ＋））及び４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン（３９１mg、黄色のガム状物として、ＭＳ（ＥＳＩ）：４２９．２（ＭＨ＋））を得た。
実施例２２８： （Ｅ／Ｚ）−４−［４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−４−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル］−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル
この物質を、実施例１７６（工程Ａ〜Ｄ）と同様にして、１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−エタノン（工程Ａ）を使用し、白色の固体（４０mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４０５．３（ＭＨ＋）。
実施例２２９： （Ｅ）−４−［４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−４−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド
この物質を、実施例１７７（工程Ａ及びＢ）と同様にして、（Ｅ／Ｚ）−４−［４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−４−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル］−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル（実施例２２８）を使用し、白色の固体（５０mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３９０．２（ＭＨ＋）。
実施例２３０： （Ｅ／Ｚ）−４−［４−（３−フルオロ−フェニル）−４−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル］−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル
この物質を、実施例１７６（工程Ａ〜Ｄ）と同様にして、１−（３−フルオロ−フェニル）−エタノン（工程Ａ）を使用し、白色の固体（３２mg）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：３８７．３（ＭＨ＋）。
実施例２３１： １−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−メチル−４−ｍ−トリル−イミダゾリジン−２−オン
この物質を、実施例１７６（工程Ａ〜Ｄ）と同様にして、１−ｍ−トリル−エタノン（工程Ａ）及び５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−オン（工程Ｃ）を使用し、工程Ｄに続くクロマトグラフィー分離の後で、（Ｅ）異性体の１−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−メチル−４−ｍ−トリル−イミダゾリジン−２−オンを白色の固体（２７mg）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：３４１．３（ＭＨ＋）。
実施例２３２： １−（（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−メチル−４−ナフタレン−２−イル−イミダゾリジン−２−オン
この物質を、実施例１７６（工程Ａ〜Ｄ）と同様にして、１−ナフタレン−２−イル−エタノン（工程Ａ）及び５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−オン（工程Ｃ）を使用し、工程Ｄに続くクロマトグラフィー分離の後で、（Ｚ）異性体の１−（（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−メチル−４−ナフタレン−２−イル−イミダゾリジン−２−オンを白色の固体（２５mg）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：３７７．４（ＭＨ＋）。
実施例２３３： （Ｅ／Ｚ）−４−［４−（３−ブロモ−フェニル）−４−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル］−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル
この物質を、実施例１７６（工程Ａ〜Ｄ）と同様にして、１−（３−ブロモ−フェニル）−エタノン（工程Ａ）を使用し、白色の固体（２５mg）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：４４７．３（ＭＨ＋）。
実施例２３４： （Ｚ）−４−（４−メチル−４−ナフタレン−２−イル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−アダマンタン−１−カルボン酸アミド
この物質を、実施例２０８の手順に従い、かつ実施例１７７（工程Ａ及びＢ）と同様にして、（Ｅ／Ｚ）−４−（４−メチル−４−ナフタレン−２−イル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル（実施例１８７）を使用して得た。この場合、Ｚ異性体を、フラッシュカラムクロマトグラフィーを使用してＥ異性体から分離することにより、白色の固体（４０mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３９０．２（ＭＨ＋）。
実施例２３５： （Ｅ／Ｚ）−４−［４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル］−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル
この物質を、実施例１７６（工程Ａ〜Ｄ）と同様にして、１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エタノン（工程Ａ）を使用し、白色の固体（５０mg）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：４２９．５（ＭＨ＋）。
実施例２３６： １−（（Ｅ／Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−メチル−４−ピリジン−３−イル−イミダゾリジン−２−オン
この物質を、実施例１７６（工程Ａ〜Ｄ）と同様にして、１−ピリジン−３−イル−エタノン（工程Ａ）及び５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−オン（工程Ｃ）を使用し、白色の固体（３０mg）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：３２７．２（ＭＨ＋）。
実施例２３７： （Ｅ／Ｚ）−４−［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル］−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル
この物質を、実施例１７６（工程Ａ〜Ｄ）と同様にして、１−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−エタノン（工程Ａ）を使用し、所望の生成物をＥ／Ｚ異性体の混合物として得た。
実施例２３８： （Ｅ）−４−［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド
この物質を、実施例１７７（工程Ａ及びＢ）と同様にして、（Ｅ／Ｚ）−４−［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル］−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル（実施例２３７）を使用し、白色の固体として得た。
実施例２３９： ４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン
この物質を、実施例１７６（工程Ａ〜Ｄ）と同様にして、１−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−エタノン（工程Ａ）及び５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−オン（工程Ｃ）を使用し、白色の固体として得た。
実施例２４０： ４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（（Ｅ）−５−ヒドロキシメチル−アダマンタン−２−イル）−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン
ＤＣＭ（１０mL）中の（Ｅ／Ｚ）−４−［４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−４−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル］−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル（１００mg、実施例１９６）の溶液を、０℃に冷却し、ボラン−ＤＭＳ錯体（１M 溶液 ０．５６mL）を加え、反応物を室温で一晩撹拌して、次にＤＣＭ／水でクエンチした。混合物をＤＣＭで抽出し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィーに付して、所望の（Ｅ）異性体の４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（（Ｅ）−５−ヒドロキシメチル−アダマンタン−２−イル）−４−メチル−イミダゾリジン−２−オンを白色の固体（２０mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３７７．３（ＭＨ＋）。
実施例２４１： ４−（２−クロロ−フェニル）−１−（（Ｅ）−５−ヒドロキシメチル−アダマンタン−２−イル）−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン
この物質を、実施例２４０と同様にして、（Ｅ／Ｚ）−４−［４−（２−クロロ−フェニル）−４−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル］−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル（実施例１８９）を使用し、白色の固体（３０mg）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：３７５．２（ＭＨ＋）。
実施例２４２： ４−（２−フルオロ−フェニル）−１−（（Ｅ）−５−ヒドロキシメチル−アダマンタン−２−イル）−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン
この物質を、実施例２４０と同様にして、（Ｅ／Ｚ）−４−［４−（２−フルオロ−フェニル）−４−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル］−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル（実施例１８１）を使用し、白色の固体（１２mg）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：３５９．３（ＭＨ＋）。
実施例２４３及び２４４： １−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−３，４−ジメチル−４−フェニル−イミダゾリジン−２−オン及び１−（（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−３，４−ジメチル−４−フェニル−イミダゾリジン−２−オン
工程Ａ］ ２−メチルアミノ−２−フェニル−プロピオニトリル
メタノール５０mL中のアセトフェノン（１０ｇ）の溶液に、水５０mL中のシアン化ナトリウム（１２．２３ｇ）及びメチルアミンＨＣｌ（１６．７１ｇ）の溶液をゆっくりと室温で加えた。反応混合物を４０ｏＣで２時間加熱し、次に室温で１８時間加熱し、ＴＬＣによりモニタリングした。完了後、反応混合物をジクロロメタン３×１００mLで抽出した。次に有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、所望の２−メチルアミノ−２−フェニル−プロピオニトリル（１２．５ｇ）を得て、これを次の工程で更に精製しないで使用した。
工程Ｂ］ Ｎ１−メチル−１−フェニルエタン−１，２−ジアミン（CAS 66308-14-3）
トルエン（６０mL）中の２−メチルアミノ−２−フェニル−プロピオニトリル（７．８ｇ）の溶液を、−７８℃に冷却し及びＤＩＢＡＬ−Ｈ溶液（トルエン中２０％溶液 １０４mL）を窒素下、滴下した。反応混合物をゆっくりと室温に温め、１７時間撹拌し続けた。完了後、反応混合物をメタノール３０mLで、次に水１００mLでクエンチした。すべての溶媒を蒸発させ、粗物質を水５０mLに取り、１N ＨＣｌでｐＨ＝１に酸性化した。混合物を酢酸エチルで抽出し、分離して、水層を３０％ＮａＯＨ溶液でｐＨ＝１４に塩基性化した。遊離ジアミンをジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、所望の公知 Ｎ１−メチル−１−フェニルエタン−１，２−ジアミン（CAS 66308-14-3）（７．８ｇ）を得て、これを次の工程で更に精製しないで使用した。
工程Ｃ］ （Ｅ）−４−（２−メチルアミノ−２−フェニル−プロピルアミノ）−アダマンタン−１−オール
エタノール２０mL中のＮ１−メチル−１−フェニルエタン−１，２−ジアミン（２．０ｇ）及び５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−オン（２．０２ｇ）の溶液に、酢酸（０．５mL）を加え、反応混合物を４時間還流し、その後それを０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（０．９１ｇ）を加えた。次に反応混合物をゆっくりと室温にし、１７時間撹拌し続けた。反応をＴＬＣによりモニタリングした。完了後、水（２０mL）をゆっくりと加え、反応混合物を減圧下で濃縮し、エタノールを除去した。更なる水（１０mL）を加え、水層をＤＣＭ（３×３０mL）で抽出した。次に有機画分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗成の所望の（Ｅ）−４−（２−メチルアミノ−２−フェニル−プロピルアミノ）−アダマンタン−１−オール（３．４ｇ）を得て、これを更に精製しないで次の工程で使用した。
工程Ｄ］ １−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−３，４−ジメチル−４−フェニル−イミダゾリジン−２−オン及び１−（（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−３，４−ジメチル−４−フェニル−イミダゾリジン−２−オン
ＤＣＭ １５mLの溶液（２．６ｇ）を−２０℃に冷却し、トリホスゲン（０．９５７ｇ、ＤＣＭ ５mLに別個に溶解した）を滴下し、続いてトリエチルアミン（２．３mL）を滴下した。反応混合物をゆっくりと室温にし、４時間撹拌し続けた。反応物をＴＬＣによりモニタリングした。完了後、反応混合物を２N ＨＣｌでクエンチし、ＤＣＭ層を分離し、水層をさらにＤＣＭで抽出した。合わせたＤＣＭ層を冷飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、粗生成物を得て、それをシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の５０％酢酸エチル）により精製して、１−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−３，４−ジメチル−４−フェニル−イミダゾリジン−２−オン（１１５mg）、ＭＳ（ＥＳＩ）：３４１．３（ＭＨ＋）及び１−（（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−３，４−ジメチル−４−フェニル−イミダゾリジン−２−オン（２１０mg）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３４１．３（ＭＨ＋）。
実施例２４５： ４−（４−クロロ−フェニル）−１−（（Ｅ／Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−３，４−ジメチル−イミダゾリジン−２−オン
この物質を、実施例２４３及び２４４（工程Ａ〜Ｄ）と同様にして、１−（４−クロロ−フェニル）−エタノン（工程Ａ）を使用し、Ｅ及びＺ異性体の混合物として、白色の固体（２０mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３７５．３（ＭＨ＋）。
実施例２４６及び２４７： ４−（４−フルオロ−フェニル）−１−（（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−３，４−ジメチル−イミダゾリジン−２−オン及び４−（４−フルオロ−フェニル）−１−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−３，４−ジメチル−イミダゾリジン−２−オン
実施例２４６及び２４７を、実施例２４３及び２４４（工程Ａ〜Ｄ）と同様にして、１−（４−フルオロ−フェニル）−エタノン（工程Ａ）を使用し、工程Ｄに続くクロマトグラフィー分離の後で、（Ｚ）及び（Ｅ）異性体の、４−（４−フルオロ−フェニル）−１−（（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−３，４−ジメチル−イミダゾリジン−２−オン（２５mg、白色の固体として、ＭＳ（ＥＳＩ）：３５８．２（ＭＨ＋））及び４−（４−フルオロ−フェニル）−１−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−３，４−ジメチル−イミダゾリジン−２−オン（１０５mg、白色の固体として、ＭＳ（ＥＳＩ）：３５８．２（ＭＨ＋））を得た。
実施例２４８及び２４９： ４−（４−フルオロ−フェニル）−１−（（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−３，４−ジメチル−イミダゾリジン−２−オン及び４−（２−フルオロ−フェニル）−１−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−３，４−ジメチル−イミダゾリジン−２−オン
実施例２４８及び２４９を、実施例２４３及び２４４（工程Ａ〜Ｄ）と同様にして、１−（２−フルオロ−フェニル）−エタノン（工程Ａ）を使用し、工程Ｄに続くクロマトグラフィー分離の後で、（Ｚ）及び（Ｅ）異性体の、４−（４−フルオロ−フェニル）−１−（（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−３，４−ジメチル−イミダゾリジン−２−オン（５５mg、白色の固体として、ＭＳ（ＥＳＩ）：３５９．２（ＭＨ＋））及び４−（２−フルオロ−フェニル）−１−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−３，４−ジメチル−イミダゾリジン−２−オン（５５mg、白色の固体として、ＭＳ（ＥＳＩ）：３５９．２（ＭＨ＋））を得た。
実施例２５０及び２５１： ３−ベンジル−１−（（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−メチル−４−フェニル−イミダゾリジン−２−オン及び３−ベンジル−１−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−メチル−４−フェニル−イミダゾリジン−２−オン
実施例２５１及び２５１を、実施例２４３及び２４４（工程Ａ〜Ｄ）と同様にして、ベンジルアミン（工程Ａ）を使用し、工程Ｄに続くクロマトグラフィー分離の後で、（Ｚ）及び（Ｅ）異性体の、３−ベンジル−１−（（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−メチル−４−フェニル−イミダゾリジン−２−オン（３７mg、白色の固体として、ＭＳ（ＥＳＩ）：４１７．４（ＭＨ＋））及び３−ベンジル−１−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−メチル−４−フェニル−イミダゾリジン−２−オン（２４mg、白色の固体として、ＭＳ（ＥＳＩ）：４１７．４（ＭＨ＋））を得た。
実施例２５２： （Ｅ／Ｚ）−４−（３，４−ジメチル−２−オキソ−４−フェニル−イミダゾリジン−１−イル）−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル
この物質を、実施例２４３及び２４４（工程Ａ〜Ｄ）と同様にして、１−フェニル−エタノン（工程Ａ）及び４−オキソ−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル（CAS 56674-88-5）（工程Ｃ）を使用し、Ｅ及びＺ異性体の混合物として、白色の固体（２１mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３８３．３（ＭＨ＋）。
実施例２５３： （Ｅ／Ｚ）−４−［４−（４−クロロ−フェニル）−３，４−ジメチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル］−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル
この物質を、実施例２４３及び２４４（工程Ａ〜Ｄ）と同様にして、１−（４−クロロ−フェニル）−エタノン（工程Ａ）及び４−オキソ−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル（CAS 56674-88-5）（工程Ｃ）を使用し、Ｅ及びＺ異性体の混合物として、白色の固体（３０mg）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４１７．３（ＭＨ＋）。
実施例２５４： （Ｅ）−４−（３，４−ジメチル−２−オキソ−４−フェニル−イミダゾリジン−１−イル）−アダマンタン−１−カルボン酸
この物質を、（Ｅ／Ｚ）−４−（３，４−ジメチル−２−オキソ−４−フェニル−イミダゾリジン−１−イル）−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル（実施例２５２）から、ＴＨＦ：メタノール：水（３：２：２）中のＬｉＯＨを使用し、室温で１６時間かけて、実施例１７６、工程Ａと同様にして、けん化することにより１つの工程で得た。所望のＥ異性体の（Ｅ）−４−（３，４−ジメチル−２−オキソ−４−フェニル−イミダゾリジン−１−イル）−アダマンタン−１−カルボン酸を、対応する（Ｚ）異性体からシリカゲルカラムのクロマトグラフィー分離を介して、白色の固体（１０mg）として単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３６９．３（ＭＨ＋）。
実施例２５５： （Ｅ）−４−（４−ベンジルオキシメチル−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−アダマンタン−１−カルボン酸アミド
工程Ａ］ ３−ベンジルオキシ−２−メチルアミノ−プロピオニトリル
エーテル２５mL中の公知のベンジルオキシ−アセトアルデヒド（１０ｇ）の溶液を、メチルアミン（水中の４０％溶液 ５．１６ｇ）の水溶液に０℃で加え、続いてＮａＣＮ（６．４ｇ、水１０mL中に溶解した）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応をＴＬＣによりモニタリングし、完了後、エーテル層を分離した。水層を酢酸エチル２×３０mLで抽出し、次に合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、揮発物を蒸発させ、次に濃縮し、粗生成物を得て、それを、塩基アルミナを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、３−ベンジルオキシ−２−メチルアミノ−プロピオニトリル（５．０ｇ）を暗褐色の油状物として得た。
工程Ｂ］ ３−（ベンジルオキシ）−Ｎ２−メチルプロパン−１，２−ジアミン
トルエン（９０mL）中の３−ベンジルオキシ−２−メチルアミノ−プロピオニトリル（５．０ｇ）の溶液を、−７８℃に冷却し、ＤＩＢＡＬ−Ｈ溶液（トルエン中２０％ ９０mL）を窒素雰囲気下、滴下した。反応混合物をゆっくりと室温に温め、次に１７時間撹拌し続けた。反応をＴＬＣによりモニタリングした。完了後、反応混合物をメタノール１０mLで、次に水５０mLでクエンチした。揮発物を減圧下で蒸発させ、粗物質を水５０mLに取り、１M ＨＣｌでｐＨ＝１に酸性化した。水相を酢酸エチルで抽出し、続いて３０％ＮａＯＨ溶液で水層をｐＨ＝１４に塩基性化した。遊離ジアミンをジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、所望の３−（ベンジルオキシ）−Ｎ２−メチルプロパン−１，２−ジアミン（３．８ｇ）を褐色の油状物として得て、これを次の反応で更に精製しないで使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）：１９５．１（ＭＨ＋）。
工程Ｃ］ ４−（３−ベンジルオキシ−２−メチルアミノ−プロピルアミノ）−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル
この物質を、実施例１７６、工程Ｃと同様にして、３−（ベンジルオキシ）−Ｎ２−メチルプロパン−１，２−ジアミン（１．２ｇ）を使用し、４−（３−ベンジルオキシ−２−メチルアミノ−プロピルアミノ）−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル（１．１ｇ）を褐色の粘性油状物として得て、それを次の工程で更に精製しないで使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）：３８７．３０（ＭＨ＋）。
工程Ｄ］ （Ｅ／Ｚ）−４−（４−ベンジルオキシメチル−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル
この物質を、実施例１７６、工程Ｄと同様にして、４−（３−ベンジルオキシ−２−メチルアミノ−プロピルアミノ）−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル（１．１ｇ）を使用し、（Ｅ／Ｚ）−４−（４−ベンジルオキシメチル−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル（２００mg）を、カラムクロマトグラフィーの後で褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４１３．４（ＭＨ＋）。
工程Ｅ］ （Ｅ）−４−（４−ベンジルオキシメチル−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−アダマンタン−１−カルボン酸
この物質を、実施例１７７、工程Ａと同様として、（Ｅ）−４−（４−ベンジルオキシメチル−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル（８５mg）を使用し、（Ｅ）−４−（４−ベンジルオキシメチル−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−アダマンタン−１−カルボン酸（２０mg）を、（Ｚ）異性体から（Ｅ）異性体のクロマトグラフィー分離の後で明褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３９９．３（ＭＨ＋）。
工程Ｆ］ （Ｅ）−４−（４−ベンジルオキシメチル−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−アダマンタン−１−カルボン酸アミド
この物質を、実施例１７７、工程Ｂと同様にして、（Ｅ）−４−（４−ベンジルオキシメチル−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−アダマンタン−１−カルボン酸（２５mg）を使用し、（Ｅ）−４−（４−ベンジルオキシメチル−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−アダマンタン−１−カルボン酸アミド（６mg）を、クロマトグラフィー精製の後で白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３９８．２（ＭＨ＋）。
実施例２５６： １−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−ヒドロキシメチル−３−メチル−イミダゾリジン−２−オン
工程Ａ］ ４−ベンジルオキシメチル−１−（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−３−メチル−イミダゾリジン−２−オン
この物質を、実施例２５５（工程Ａ〜Ｄ）と同様にして、５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−オン（工程Ｃ）を使用して得た。所望の（Ｅ）−異性体を、（Ｚ）−異性体から工程Ｄでシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより白色の固体（１５mg）として単離した。ＭＳ（ＥＳ＋）：３７１．３（ＭＨ＋）。
工程Ｂ］ １−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−ヒドロキシメチル−３−メチル−イミダゾリジン−２−オン
エタノール中の４−ベンジルオキシメチル−１−（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−３−メチル−イミダゾリジン−２−オン（２００mg）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ触媒（３０mg）を加え、反応器を水素ガスで６０psiに２８時間加圧した。反応物をＭＳによりモニタリングした。完了後、反応混合物を窒素でパージし、セライトで濾過し、濾液を濃縮乾固した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより、所望の１−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−ヒドロキシメチル−３−メチル−イミダゾリジン−２−オン（１４２mg）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：２８１．２５（ＭＨ＋）。
実施例２５７： ６−［１−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イルメトキシ］−ニコチノニトリル
ＴＨＦ（２mL）中の１−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−ヒドロキシメチル−３−メチル−イミダゾリジン−２−オン（４９mg、実施例２５６）の溶液に、ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１M 溶液 ２０１mＬ）を、シリンジを介して０℃で加えた。１０分間後、ＴＨＦ（０．５mL）中の６−クロロ−ニコチノニトリル（２４mg）の溶液を、シリンジを介して滴下した。０℃で２時間後、反応物を重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。相を分離し、水相を更なるＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を１N ＨＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、揮発物を減圧下で還元した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより、所望の６−［１−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イルメトキシ］−ニコチノニトリル（２４mg）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３８３．３（ＭＨ＋）。
実施例Ａ
式Ｉの化合物は、それ自体既知の方法により、下記の処方の錠剤を製造する活性成分として使用することができる：
Figure 2010506876
実施例Ｂ
式Ｉの化合物は、それ自体既知の方法により、下記の処方のカプセルを製造する活性成分として使用することができる：
Figure 2010506876

Claims (26)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2010506876
    ［式中、
    Ｒ１は、
    ａ）ボルニル、ノルボルニル、アダマンチルであるか、又はヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−アミノ、ハロアルキル−Ｓ（Ｏ）２−アミノ、アルコキシカルボニルアミノ−Ｓ（Ｏ）２−アミノ、アミノ−Ｓ（Ｏ）２−アミノ、ヒドロキシアルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ及びハロアルコキシより独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されているアダマンチルであるか；
    ｂ）トリフルオロメチルフェニル、メトキシフェニル、ハロアルコキシフェニル又はジフルオロフェニル（ここで、トリフルオロメチルフェニル、ハロアルコキシフェニル及びジフルオロフェニルは、場合により、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ及びハロアルコキシより独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されている）であるか；
    ｃ）トリフルオロメチルフェニルアルキルであるか、又はアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ及びハロアルコキシより独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されているトリフルオロメチルフェニルアルキルであるか；
    ｄ）フェニルシクロアルキルであるか、又はアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ及びハロアルコキシより独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルシクロアルキルであるか；
    ｅ）シアノフェニル、又はハロゲンで置換されているシアノフェニルであるか；あるいは
    ｆ）ジハロフェニル、アミノカルボニルフェニル又はヒドロキシフェニル（ここで、アミノカルボニルフェニル及びヒドロキシフェニルは、場合により、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ及びハロアルコキシより独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されている）であり；
    Ｒ２は、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ピリジニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル又はフェニルアルキルであるか、あるいはＲ２は、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル及びハロアルコキシより独立して選択される１〜３個の置換基でいずれも置換されているピリジニルアルキル又はフェニルアルキルであり；
    Ｒ３及びＲ４のうちの一方は、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキルであるか又は存在せず、他方が、
    ａ）水素、アルキル、ピリジニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル又はハロアルキルであるか；
    ｂ）フェニルであるか、又はフルオロ、クロロ、ブロモ、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルキル及びハロアルコキシより独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルであるか；
    ｃ）フェニルアルキル又はピリジニルアルキル（ここで、フェニルアルキル及びピリジニルアルキルは、場合により、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル及びヒドロキシより独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている）であるか；
    ｄ）オキセタン、又はアルキルで置換されているオキセタンであるか；
    ｅ）ナフチル又はテトラヒドロナフチルであるか；
    ｆ）フェニルアルコキシアルキルであるか、又はアルキル及びハロゲンより独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルアルコキシアルキルであるか；
    ｇ）ヒドロキシアルキルであるか；又は
    ｈ）ピリジニルオキシアルキルであるか、又はシアノで置換されているピリジニルオキシアルキルであるか；あるいは
    Ｒ３とＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒に、シクロアルカン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、インダン又はオキセタン（ここで、シクロアルキル、ピペリジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、インダン及びオキセタンは、場合により、アルキル、アリール及びアリールアルキルより独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている）を形成し；
    Ｒ５及びＲ６のうちの一方は、水素、イソプロピル、イソブチル、シクロアルキル又はハロアルキルであり、他方が水素であるか又は存在しない］
    で示される化合物、ならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステル（但し、１，３−ジヒドロ−４−フェニル−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２Ｈ−イミダゾール−２−オンは除外され、またＲ３及びＲ４のうちの一方が、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はｎ−ブチルであり、他方が水素であるか又は存在しない場合、Ｒ２は、水素又はメチルではない）。
  2. Ｒ１が、
    ａ）ボルニル、ノルボルニル、アダマンチルであるか、又はヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン及びアルキルより独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されているアダマンチルであるか；
    ｂ）トリフルオロメチルフェニル、メトキシフェニル、ハロアルコキシフェニル又はジフルオロフェニル（ここで、トリフルオロメチルフェニル、ハロアルコキシフェニル及びジフルオロフェニルは、場合により、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ及びハロアルコキシより独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されている）であるか；
    ｃ）トリフルオロメチルフェニルアルキルであるか、又はアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ及びハロアルコキシより独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されているトリフルオロメチルフェニルアルキルであるか；あるいは
    ｄ）フェニルシクロアルキルであるか、又はアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ及びハロアルコキシより独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルシクロアルキルであり；
    Ｒ２が、水素、アルキル、ハロアルキル、ピリジニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル又はフェニルアルキルであるか、あるいはＲ２が、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン及びハロアルキルより独立して選択される１〜３個の置換基でいずれも置換されているピリジニルアルキル又はフェニルアルキルであり；
    Ｒ３及びＲ４のうちの一方が、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキルであるか又は存在せず、他方が、
    ａ）水素、アルキル、ピリジニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル又はハロアルキルであるか；
    ｂ）フェニルであるか、又はフルオロ、ハロアルキル及びヒドロキシより独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルであるか；
    ｃ）フェニルアルキル又はピリジニルアルキル（ここで、フェニルアルキル及びピリジニルアルキルは、場合により、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル及びヒドロキシより独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている）であるか；又は
    ｄ）オキセタン、又はアルキルで置換されているオキセタンであるか；あるいは
    Ｒ３とＲ４が、それらが結合している炭素原子と一緒に、シクロアルカン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、インダン又はオキセタン（ここで、シクロアルキル、ピペリジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、インダン及びオキセタンは、場合により、アルキル及びアリールアルキルより独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている）を形成する、
    請求項１記載の化合物。
  3. 化合物が、式（II）：
    Figure 2010506876
    ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は、請求項１と同義である］で示される化合物である、請求項１又は２記載の化合物。
  4. 化合物が、式（III）：
    Figure 2010506876
    ［式中、Ｒ１〜Ｒ６は、請求項１と同義である］で示される化合物である、請求項１又は２記載の化合物。
  5. Ｒ１が、アダマンチル又はヒドロキシアダマンチルである、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
  6. Ｒ１がトリフルオロメチルフェニルである、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
  7. Ｒ２が水素である、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物。
  8. Ｒ２がメチル、エチル又はシクロプロピルである、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物。
  9. Ｒ３及びＲ４のうちの一方が、水素又はメチルであり、他方がイソプロピル、シクロプロピル又はシクロプロピルメチルである、請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物。
  10. Ｒ３及びＲ４がメチルであるか、あるいはＲ３とＲ４がそれらが結合している炭素原子と一緒に、シクロペンタン又はインダンを形成する、請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物。
  11. Ｒ３とＲ４がそれらが結合している炭素原子と一緒に、シクロヘキサン又はシクロヘプタンを形成する、請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物。
  12. Ｒ５及びＲ６のうちの一方が水素であり、他方が水素であるか、又は存在しない、請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物。
  13. １−アダマンタン−２−イル−３−ベンジル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン；
    １−アダマンタン−２−イル−３−ピリジン−２−イルメチル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン；
    １−アダマンタン−２−イル−３−イソプロピル−４−フェニル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン；
    １−アダマンタン−２−イル−３−シクロプロピル−４−フェニル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン；
    １−アダマンタン−２−イル−３−シクロプロピル−４−（３−フルオロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン；
    １−アダマンタン−２−イル−３−シクロプロピル−４−ピリジン−２−イル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン；
    １−アダマンタン−２−イル−４−tert−ブチル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン；
    １−アダマンタン−２−イル−４−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン；
    １−アダマンタン−２−イル−４−フェニル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン；
    １−アダマンタン−２−イル−４−イソブチル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン；
    １−アダマンタン−２−イル−４−（３−フルオロ−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン；
    １−アダマンタン−２−イル−４−［（Ｓ）−sec−ブチル］−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン；
    １−アダマンタン−２−イル−４−（２，２−ジメチル−プロピル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン；
    １−アダマンタン−２−イル−４−シクロヘキシル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン；
    １−アダマンタン−２−イル−４−シクロプロピル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン；
    １−アダマンタン−２−イル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン；
    １−アダマンタン−２−イル−４−シクロプロピルメチル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン；
    ４−イソブチル−１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン；
    ４−イソプロピル−１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン；
    １−アダマンタン−１−イル−４−イソブチル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン；
    １−アダマンタン−１−イル−４−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン；
    １−（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ／１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル−４−tert−ブチル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン；
    １−アダマンタン−２−イル−３−シクロプロピルメチル−４−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン；
    １−アダマンタン−２−イル−４−イソプロピル−３−ピリジン−２−イルメチル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン；
    １−アダマンタン−２−イル−３−シクロプロピル−４−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン；
    １−アダマンタン−２−イル−３−シクロブチルメチル−４−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン；
    １−アダマンタン−２−イル−４−シクロプロピル−３−シクロプロピルメチル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン；
    ３−シクロプロピル−１−（５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−４−メチル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン；
    ３−シクロプロピル−４−メチル−１−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン；
    １−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロピル］−４−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン；
    １−アダマンタン−２−イル−４−ベンジル−５−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン；
    １−アダマンタン−２−イル−３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン；
    １−アダマンタン−２−イル−３−シクロプロピルメチル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン；
    １−アダマンタン−２−イル−４−シクロプロピル−３−メチル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン；
    ３−シクロプロピルメチル−４−イソプロピル−１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン；
    ３−シクロプロピルメチル−４−イソブチル−１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン；
    ４−イソブチル−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン；
    ４−イソブチル−３−メチル−１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン；
    ３−シクロブチルメチル−４−イソブチル−１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン；
    １−［（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−４−イソブチル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン；
    １−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−４−イソブチル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン；
    ４−イソブチル−１−（２−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン；
    ３−シクロプロピルメチル−４−イソブチル−１−（２−メトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン；
    ４−イソブチル−１−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン；
    ３−シクロプロピルメチル−４−イソブチル−１−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン；
    １−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−４−イソブチル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン；
    ４−イソブチル−１−（２−メチル−６−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン；
    １−アダマンタン−２−イル−３−シクロプロピル−４−イソブチル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン；
    ３−シクロプロピル−４−イソプロピル−１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン；
    ４−イソブチル−１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾリジン−２−オン；
    １−アダマンタン−２−イル−４−イソプロピル−イミダゾリジン−２−オン；
    （Ｒ）−１−アダマンタン−２−イル−４−イソプロピル−イミダゾリジン−２−オン；
    （Ｓ）−１−アダマンタン−２−イル−４−イソプロピル−イミダゾリジン−２−オン；
    （Ｓ）−１−アダマンタン−２−イル−４−イソプロピル−３−メチル−イミダゾリジン−２−オン；
    （Ｒ）−１−アダマンタン−２−イル−４−イソプロピル−３−メチル−イミダゾリジン−２−オン；
    １−アダマンタン−２−イル−３−イソブチル−４−イソプロピル−イミダゾリジン−２−オン；
    １−アダマンタン−２−イル−３−シクロプロピルメチル−４−イソプロピル−イミダゾリジン−２−オン；
    １−アダマンタン−２−イル−４−イソブチル−イミダゾリジン−２−オン；
    １−アダマンタン−２−イル−４−シクロプロピルメチル−イミダゾリジン−２−オン；
    １−アダマンタン−２−イル−４，４−ジメチル−イミダゾリジン−２−オン；
    １−［（Ｅ／Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−４，４−ジメチル−イミダゾリジン−２−オン；
    ３−アダマンタン−２−イル−１，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノナン−２−オン；
    ３−シクロプロピル−４−イソプロピル−１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾリジン−２−オン；
    ３，４−ジシクロプロピル−１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾリジン−２−オン；
    １−アダマンタン−２−イル−４−シクロプロピル−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン；
    １−アダマンタン−２−イル−３，４−ジシクロプロピル−イミダゾリジン−２−オン；
    ３，４−ジシクロプロピル−１−［（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−イミダゾリジン−２−オン；
    ３，４−ジシクロプロピル−１−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−イミダゾリジン−２−オン；
    ４−シクロプロピル−１−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン；
    ４−シクロプロピル−１−［（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン；
    ４−シクロプロピル−１−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−３，４−ジメチル−イミダゾリジン−２−オン；
    １−アダマンタン−２−イル−４−イソプロピル−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン；
    １−［（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−４−イソプロピル−３−メチル−イミダゾリジン−２−オン；
    １−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−４−イソプロピル−３−メチル−イミダゾリジン−２−オン；
    １−アダマンタン−２−イル−３，４−ジシクロプロピル−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン；
    ３−シクロプロピル−１−［（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−４，４−ジメチル−イミダゾリジン−２−オン；
    ３−シクロプロピル−１−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−４，４−ジメチル−イミダゾリジン−２−オン；
    １−アダマンタン−２−イル−３−シクロプロピル−４，４−ジメチル−イミダゾリジン−２−オン；
    ３，４−ジシクロプロピル−１−［（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン；
    ３，４−ジシクロプロピル−１−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン；
    ３−［（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−１，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノナン−２−オン；
    ３−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−１，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノナン−２−オン；
    ４，４−ジシクロプロピル−１−［（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−イミダゾリジン−２−オン；
    ４，４−ジシクロプロピル−１−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−イミダゾリジン−２−オン；
    ３−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−１−メチル−１，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノナン−２−オン；
    ４−シクロプロピル−１−［（Ｅ）−５−メトキシ−アダマンタン−２−イル］−３，４−ジメチル−イミダゾリジン−２−オン；
    ３−エチル−１−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−４，４−ジメチル−イミダゾリジン−２−オン；
    ３−（２−フルオロ−エチル）−１−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−４，４−ジメチル−イミダゾリジン−２−オン；
    １−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−３，４，４−トリメチル−イミダゾリジン−２−オン；
    １−［（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−４−イソプロピル−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン；
    １−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−４−イソプロピル−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン；
    １−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−４−イソプロピル−３，４−ジメチル−イミダゾリジン−２−オン；
    ３−エチル−１−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−４−イソプロピル−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン；
    （Ｒ又はＳ）−４−シクロプロピル−３−エチル−１−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン；
    １−シクロプロピル−３−［（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−１，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノナン−２−オン；
    １−シクロプロピル−３−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−１，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノナン−２−オン；
    ７−ベンジル−３−［（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−１，３，７−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；
    ７−ベンジル−３−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−１，３，７−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；
    ７−ベンジル−３−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−１−メチル−１，３，７−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；
    １’，３’−ジヒドロ−１−［（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−［２Ｈ］インデン］−２−オン；
    １’，３’−ジヒドロ−１−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−［２Ｈ］インデン］−２−オン；及び
    １’，３’−ジヒドロ−１−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−３−メチル−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−［２Ｈ］インデン］−２−オン
    より選択される、請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物。
  14. （Ｓ）−１−アダマンタン−２−イル−４−イソプロピル−イミダゾリジン−２−オン；
    （Ｒ）−１−アダマンタン−２−イル−４−イソプロピル−３−メチル−イミダゾリジン−２−オン；
    １−アダマンタン−２−イル−４−シクロプロピルメチル−イミダゾリジン−オン；
    １−アダマンタン−２−イル−４，４−ジメチル−イミダゾリジン−２−オン；
    ３−アダマンタン−２−イル−１，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノナン−２−オン；
    ３−シクロプロピル−４−イソプロピル−１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾリジン−２−オン；
    ３，４−ジシクロプロピル−１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾリジン−２−オン；
    １−アダマンタン−２−イル−４−シクロプロピル−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン；
    １−アダマンタン−２−イル−３，４−ジシクロプロピル−イミダゾリジン−２−オン；
    ３，４−ジシクロプロピル−１−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−イミダゾリジン−２−オン；
    ４−シクロプロピル−１−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン；
    ４−シクロプロピル−１−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−３，４−ジメチル−イミダゾリジン−２−オン；
    １−アダマンタン−２−イル−４−イソプロピル−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン；
    １−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−４−イソプロピル−３−メチル−イミダゾリジン−２−オン；
    １−アダマンタン−２−イル−３，４−ジシクロプロピル−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン；
    ３−シクロプロピル−１−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−４，４−ジメチル−イミダゾリジン−２−オン；
    ３，４−ジシクロプロピル−１−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン；
    ３−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−１，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノナン−２−オン；
    ３−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−１−メチル−１，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノナン−２−オン；
    ３−エチル−１−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−４，４−ジメチル−イミダゾリジン−２−オン；
    １−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−３，４，４−トリメチル−イミダゾリジン−２−オン；
    １−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−４−イソプロピル−３，４−ジメチル−イミダゾリジン−２−オン；
    ３−エチル−１−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−４−イソプロピル−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン；
    （Ｒ又はＳ）−４−シクロプロピル−３−エチル−１−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン；
    １−シクロプロピル−３−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−１，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノナン−２−オン；
    ７−ベンジル−３−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−１−メチル−１，３，７−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；及び
    １’，３’−ジヒドロ−１−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−３−メチル−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−［２Ｈ］インデン］−２−オン
    より選択される、請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物。
  15. １−［（Ｅ）−５−アミノアダマンタン−２−イル］−１’，３’−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−２−オン；
    １−［（Ｚ）−５−アミノアダマンタン−２−イル］−１’，３’−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−２−オン；
    Ｎ−［（Ｅ）−４−（２−オキソ−１’，３’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イミダリジン−４，２’−インデン］−１−イル）アダマンタン−１−イル］アセトアミド；
    Ｎ−［（Ｚ）−４−（２−オキソ−１’，３’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−１−イル）アダマンタン−１−イル］アセトアミド；
    Ｎ−［（Ｅ）−４−（２−オキソ−１’，３’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−１−イル）アダマンタン−１−イル］メタンスルホンアミド；
    Ｎ−［（Ｚ）−４−（２−オキソ−１’，３’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−１−イル）アダマンタン−１−イル］メタンスルホンアミド；
    １，１，１−トリフルオロ−Ｎ−［（Ｅ）−４−（２−オキソ−１’，３’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−１−イル）アダマンタン−１−イル］メタンスルホンアミド；
    １，１，１−トリフルオロ−Ｎ−［（Ｚ）−４−（２−オキソ−１’，３’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−１−イル）アダマンタン−１−イル］メタンスルホンアミド；
    tert−ブチル（｛［（Ｅ）−４−（２−オキソ−１’，３’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−１−イル）アダマンタン−１−イル］アミノ｝スルホニル）カルバマート；
    tert−ブチル（｛［（Ｚ）−４−（２−オキソ−１’，３’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−１−イル）アダマンタン−１−イル］アミノ｝スルホニル）カルバマート；
    Ｎ−［（Ｅ）−４−（２−オキソ−１’，３’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−１−イル）アダマンタン−１−イル］スルファミド；
    Ｎ−［（Ｚ）−４−（２−オキソ−１’，３’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−１−イル）アダマンタン−１−イル］スルファミド；
    ２−ヒドロキシ−Ｎ−［（Ｅ）−４−（２−オキソ−１’，３’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−１−イル）アダマンタン−１−イル］アセトアミド；
    ２−ヒドロキシ−Ｎ−［（Ｚ）−４−（２−オキソ−１’，３’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−１−イル）アダマンタン−１−イル］アセトアミド；
    １−［（Ｅ）−４−（２−オキソ−１’，３’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−１−イル）アダマンタン−１−イル］ウレア；
    １−［（Ｅ）−５−（ジメチルアミノ）アダマンタン−２−イル］−３−メチル−１’，３’−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−２−オン；
    １−［（Ｅ）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）アダマンタン−２−イル］−１’，３’−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−２−オン；
    １−［（Ｚ）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）アダマンタン−２−イル］−１’，３’−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−２−オン；
    ３−クロロ−４−（２−オキソ−１’，３’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−１−イル）ベンゾニトリル；
    ３−（５，７−ジヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−オン；
    １’，３’−ジヒドロ−１−［（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−３−メチル−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−［２Ｈ］インデン］−２−オン；
    １−［（Ｅ）−５−アミノアダマンタン−２−イル］−３−メチル−１’，３’−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−２−オン；
    １−［（Ｚ）−５−アミノアダマンタン−２−イル］−３−メチル−１’，３’−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−２−オン；
    Ｎ−［（Ｅ）−４−（３−メチル−２−オキソ−１’，３’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−１−イル）アダマンタン−１−イル］アセトアミド；
    Ｎ−［（Ｚ）−４−（３−メチル−２−オキソ−１’，３’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−１−イル）アダマンタン−１−イル］アセトアミド；
    Ｎ−［（Ｅ）−４−（３−メチル−２−オキソ−１’，３’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−１−イル）アダマンタン−１−イル］メタンスルホンアミド；
    Ｎ−［（Ｚ）−４−（３−メチル−２−オキソ−１’，３’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−１−イル）アダマンタン−１−イル］メタンスルホンアミド；
    １，１，１−トリフルオロ−Ｎ−［（Ｅ）−４−（３−メチル−２−オキソ−１’，３’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−１−イル）アダマンタン−１−イル］メタンスルホンアミド；
    １，１，１−トリフルオロ−Ｎ−［（Ｚ）−４−（３−メチル−２−オキソ−１’，３’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−１−イル）アダマンタン−１−イル］メタンスルホンアミド；
    Ｎ−［（Ｅ）−４−（３−メチル−２−オキソ−１’，３’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−１−イル）アダマンタン−１−イル］スルファミド；
    Ｎ−［（Ｚ）−４−（３−メチル−２−オキソ−１’，３’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−１−イル）アダマンタン−１−イル］スルファミド；
    ２−ヒドロキシ−Ｎ−［（Ｅ）−４−（３−メチル−２−オキソ−１’，３’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−１−イル）アダマンタン−１−イル］アセトアミド；
    ２−ヒドロキシ−Ｎ−［（Ｚ）−４−（３−メチル−２−オキソ−１’，３’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−１−イル）アダマンタン−１−イル］アセトアミド；
    １−［（Ｅ）−４−（３−メチル−２−オキソ−１’，３’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−１−イル）アダマンタン−１−イル］ウレア；
    １−［（Ｚ）−４−（３−メチル−２−オキソ−１’，３’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−１−イル）アダマンタン−１−イル］ウレア；
    メチル（Ｅ／Ｚ）−４−（２−オキソ−１’，３’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−１−イル）アダマンタン−１−カルボキシラート；
    （Ｅ／Ｚ）−４−（２−オキソ−１’，３’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−１−イル）アダマンタン−１−カルボン酸；
    （Ｅ／Ｚ）−４−（２−オキソ−１’，３’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−１−イル）アダマンタン−１−カルボキサアミド；
    １−［５−（Ｅ／Ｚ）−（ヒドロキシメチル）アダマンタン−２−イル］−１’，３’−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−２−オン；
    （Ｅ／Ｚ）−４−（２−オキソ−１，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノン−３−イル）−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル；
    （Ｅ／Ｚ）−４−（２−オキソ−１，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノン−３−イル）−アダマンタン−１−カルボン酸；
    （Ｅ／Ｚ）−４−（２−オキソ−１，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノン−３−イル）−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
    ３−［（Ｅ／Ｚ）−５−ヒドロキシメチル−アダマンタン−２−イル］−１，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノナン−２−オン；
    （Ｅ／Ｚ）−４−（１−エチル−２−オキソ−１，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノン−３−イル）−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル；
    （Ｅ／Ｚ）−４−（１−エチル−２−オキソ−１，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノン−３−イル）−アダマンタン−１−カルボン酸；
    （Ｅ／Ｚ）−４−（２−オキソ−１，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノン−３−イル）−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
    ３−（３−クロロ−ベンジル）−１−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４，４−ジメチル−イミダゾリジン−２−オン；
    １−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４，４−ジメチル−３−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−イミダゾリジン−２−オン；
    （Ｒ）−３−（４−ブロモ−ベンジル）−４−シクロプロピル−１−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン；
    Ｎ−［（Ｅ）−４−（４−イソプロピル−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−アダマンタン−１−イル］−アセトアミド；
    Ｎ−［（Ｚ）−４−（４−イソプロピル−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−アダマンタン−１−イル］−アセトアミド；
    ５−ベンジル−７−（（Ｅ／Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−２−オキサ−５，７−ジアザ−スピロ［３．４］オクタン−６−オン；
    ４−（１−シクロプロピル−２−オキソ−１，３−ジアザ−スピロ［４．６］ウンデカ−３−イル）−ベンズアミド；
    １−シクロプロピル−３−（４−メトキシ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３−ジアザ−スピロ［４．６］ウンデカン−２−オン；
    ４−（３−シクロプロピル−４−イソプロピル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−ベンズアミド；
    ４−（１−シクロプロピル−３−（４−メトキシ−フェニル）−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；
    ４−（１−シクロプロピル−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；
    ３−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１−シクロプロピル−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；
    ３−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−シクロプロピル−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；
    １−シクロプロピル−３−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；
    １−シクロプロピル−３−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；
    ３−シクロプロピル−１−（２，５−ジクロロ−フェニル）−４−イソプロピル−イミダゾリジン−２−オン；
    ３−シクロプロピル−４−イソプロピル−１−（４−メトキシ−フェニル）−イミダゾリジン−２−オン；
    ３−シクロプロピル−４−イソプロピル−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−イミダゾリジン−２−オン；
    ３−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−４−イソプロピル−イミダゾリジン−２−オン；
    １−シクロプロピル−３−（４−メトキシ−フェニル）−８−フェニル−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；
    ４−ベンジル−３−シクロプロピル−１−（２，５−ジクロロ−フェニル）−イミダゾリジン−２−オン；
    ３−ベンジル−１−（２−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−４−イソプロピル−イミダゾリジン−２−オン；
    １−アリル−３−（２−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−５−イソプロピル−イミダゾリジン−２−オン；
    １−ベンジル−３−（２，５−ジクロロ−フェニル）−５−イソプロピル−イミダゾリジン−２−オン；
    １−（２，５−ジクロロ−フェニル）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−４−イソプロピル−イミダゾリジン−２−オン；
    １−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−１’，３’−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−２−オン；
    １−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−１’，３’−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−２−オン；
    （Ｅ／Ｚ）−４−［４−（３−クロロ−フェニル）−４−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル］−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル；
    （Ｅ）−４−［４−（３−クロロ−フェニル）−４−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
    ４−（４−フルオロ−フェニル）−１−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン；
    ４−（２−フルオロ−フェニル）−１−（（Ｅ／Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン；
    ４−（３−クロロ−フェニル）−１−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン；
    （Ｅ／Ｚ）−４−［４−（２−フルオロ−フェニル）−４−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル］−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル；
    ４−（２−クロロ−フェニル）−１−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン；
    １−［（Ｅ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル］−３’，４’−ジヒドロ−２Ｈ，２’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，１’−ナフタレン］−２−オン；
    １−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−メチル−４−ナフタレン−２−イル−イミダゾリジン−２−オン；
    （Ｅ／Ｚ）−４−［４−（４−フルオロ−フェニル）−４−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル］−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル；
    （Ｅ／Ｚ）−４−［４−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル］−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル；
    （Ｅ／Ｚ）−４−（４−メチル−４−ナフタレン−２−イル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル；
    メチル（Ｅ／Ｚ）−４−（２−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１Ｈ，２’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，１’−ナフタレン］−１−イル）アダマンタン−１−カルボキシラート；
    （Ｅ／Ｚ）−４−［４−（２−クロロ−フェニル）−４−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル］−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル；
    （Ｅ）−４−（２−オキソ−３’，４’−ジヒドロ−１Ｈ，２’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，１’−ナフタレン］−１−イル）アダマンタン−１−カルボキサアミド；
    （Ｅ）−４−［４−（２−フルオロ−フェニル）−４−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
    ４−（３−クロロ−フェニル）−１−（（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン；
    ４−（４−クロロ−フェニル）−１−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン；
    （Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン；
    （Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン；
    （Ｅ／Ｚ）−４−［４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−４−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル］−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル；
    １−（（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−メチル−４−フェニル−イミダゾリジン−２−オン；
    １−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−メチル−４−フェニル−イミダゾリジン−２−オン；
    ４−エチル−１−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−フェニル−イミダゾリジン−２−オン；
    １−（（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−メチル−４−フェネチル−イミダゾリジン−２−オン；
    １−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−メチル−４−フェネチル−イミダゾリジン−２−オン；
    １−（（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−（２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン；
    １−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−（２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン；
    （１−（（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−メトキシメチル−４−フェニル−イミダゾリジン−２−オン；
    １−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−メトキシメチル−４−フェニル−イミダゾリジン−２−オン；
    ４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン；
    ４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン；
    （Ｅ）−４−（４−メチル−４−ナフタレン−２−イル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
    （Ｅ）−４−［４−（２−クロロ−フェニル）−４−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
    （Ｅ）−４−［４−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
    （Ｅ）−４−［４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−４−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
    ４−（３−フルオロ−フェニル）−１−（（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン；
    ４−（３−フルオロ−フェニル）−１−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン；
    ４−（３−ブロモ−フェニル）−１−（（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン；
    （４−（３−ブロモ−フェニル）−１−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン；
    ４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン；
    ４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン；
    （Ｅ）−４−［４−（３−フルオロ−フェニル）−４−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
    ４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン；
    １−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−（３−メトキシ−フェニル）−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン；
    １−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−（４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン；
    １−（（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−メチル−４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−イミダゾリジン−２−オン；
    １−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−メチル−４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−イミダゾリジン−２−オン；
    １−（（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−メチル−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾリジン−２−オン；
    １−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−メチル−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾリジン−２−オン；
    ４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−（（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン；
    ４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン；
    （Ｅ／Ｚ）−４−［４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−４−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル］−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル；
    （Ｅ）−４−［４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−４−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
    （Ｅ／Ｚ）−４−［４−（３−フルオロ−フェニル）−４−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル］−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル；
    １−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−メチル−４−ｍ−トリル−イミダゾリジン−２−オン；
    １−（（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−メチル−４−ナフタレン−２−イル−イミダゾリジン−２−オン；
    （Ｅ／Ｚ）−４−［４−（３−ブロモ−フェニル）−４−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル］−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル；
    （Ｚ）−４−（４−メチル−４−ナフタレン−２−イル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
    （Ｅ／Ｚ）−４−［４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル］−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル；
    １−（（Ｅ／Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−メチル−４−ピリジン−３−イル−イミダゾリジン−２−オン；
    （Ｅ／Ｚ）−４−［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル］−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル；
    （Ｅ）−４−［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
    ４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン；
    ４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（（Ｅ）−５−ヒドロキシメチル−アダマンタン−２−イル）−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン；
    ４−（２−クロロ−フェニル）−１−（（Ｅ）−５−ヒドロキシメチル−アダマンタン−２−イル）−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン；
    ４−（２−フルオロ−フェニル）−１−（（Ｅ）−５−ヒドロキシメチル−アダマンタン−２−イル）−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン；
    １−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−３，４−ジメチル−４−フェニル−イミダゾリジン−２−オン；
    １−（（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−３，４−ジメチル−４−フェニル−イミダゾリジン−２−オン；
    ４−（４−クロロ−フェニル）−１−（（Ｅ／Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−３，４−ジメチル−イミダゾリジン−２−オン；
    ４−（４−フルオロ−フェニル）−１−（（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−３，４−ジメチル−イミダゾリジン−２−オン；
    ４−（４−フルオロ−フェニル）−１−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−３，４−ジメチル−イミダゾリジン−２−オン；
    ４−（４−フルオロ−フェニル）−１−（（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−３，４−ジメチル−イミダゾリジン−２−オン；
    ４−（２−フルオロ−フェニル）−１−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−３，４−ジメチル−イミダゾリジン−２−オン；
    ３−ベンジル−１−（（Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−メチル−４−フェニル−イミダゾリジン−２−オン；
    ３−ベンジル−１−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−メチル−４−フェニル−イミダゾリジン−２−オン；
    （Ｅ／Ｚ）−４−（３，４−ジメチル−２−オキソ−４−フェニル−イミダゾリジン−１−イル）−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル；
    （Ｅ／Ｚ）−４−［４−（４−クロロ−フェニル）−３，４−ジメチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル］−アダマンタン−１−カルボン酸メチルエステル；
    （Ｅ）−４−（３，４−ジメチル−２−オキソ−４−フェニル−イミダゾリジン−１−イル）−アダマンタン−１−カルボン酸；
    （Ｅ）−４−（４−ベンジルオキシメチル−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
    １−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−ヒドロキシメチル−３−メチル−イミダゾリジン−２−オン；及び
    ６−［１−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−イルメトキシ］−ニコチノニトリル
    より選択される、請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物。
  16. １−［（Ｅ）−４−（２−オキソ−１’，３’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−１−イル）アダマンタン−１−イル］ウレア；
    Ｎ−［（Ｅ）−４−（３−メチル−２−オキソ−１’，３’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−１−イル）アダマンタン−１−イル］アセトアミド；
    Ｎ−［（Ｅ）−４−（３−メチル−２−オキソ−１’，３’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−１−イル）アダマンタン−１−イル］メタンスルホンアミド；
    Ｎ−［（Ｅ）−４−（３−メチル−２−オキソ−１’，３’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−１−イル）アダマンタン−１−イル］スルファミド；
    ２−ヒドロキシ−Ｎ−［（Ｅ）−４−（３−メチル−２−オキソ−１’，３’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−１−イル）アダマンタン−１−イル］アセトアミド；
    （Ｅ／Ｚ）−４−（２−オキソ−１’，３’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−１−イル）アダマンタン−１−カルボキサアミド；
    １−［５−（Ｅ／Ｚ）−（ヒドロキシメチル）アダマンタン−２−イル］−１’，３’−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−２−オン；
    ３−［（Ｅ／Ｚ）−５−ヒドロキシメチル−アダマンタン−２−イル］−１，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノナン−２−オン；
    ４−（１−シクロプロピル−２−オキソ−１，３−ジアザ−スピロ［４．６］ウンデカ−３−イル）−ベンズアミド；
    ４−（３−シクロプロピル−４−イソプロピル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−ベンズアミド；
    ４−（１−シクロプロピル−３−（４−メトキシ−フェニル）−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；
    ４−（１−シクロプロピル−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；
    ３−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−シクロプロピル−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；
    １−シクロプロピル−３−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン；
    ３−シクロプロピル−１−（２，５−ジクロロ−フェニル）−４−イソプロピル−イミダゾリジン−２−オン；
    （Ｅ）−４−［４−（３−クロロ−フェニル）−４−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
    ４−（２−フルオロ−フェニル）−１−（（Ｅ／Ｚ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン；
    ４−（３−クロロ−フェニル）−１−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン；
    ４−（２−クロロ−フェニル）−１−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン；
    （Ｅ）−４−［４−（２−フルオロ−フェニル）−４−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
    （Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン；
    （Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−メチル−イミダゾリジン−２−オン；
    １−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−メチル−４−フェニル−イミダゾリジン−２−オン；
    １−（（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−４−メチル−４−フェネチル−イミダゾリジン−２−オン；
    （Ｅ）−４−（４−メチル−４−ナフタレン−２−イル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
    （Ｅ）−４−［４−（２−クロロ−フェニル）−４−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
    （Ｅ）−４−［４−（４−クロロ−フェニル）−４−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
    （Ｅ）−４−［４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−４−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
    （Ｅ）−４−［４−（３−フルオロ−フェニル）−４−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
    （Ｅ）−４−［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
    （Ｅ）−４−［（Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−４−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
    （Ｅ）−４−［（Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−４−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；
    （Ｅ）−４−［（Ｒ）−４−（３−フルオロ−フェニル）−４−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド；及び
    （Ｅ）−４−［（Ｓ）−４−（３−フルオロ−フェニル）−４−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル］−アダマンタン−１−カルボン酸アミド
    より選択される、請求項１〜１２及び１５のいずれか一項記載の化合物。
  17. 請求項１〜１６のいずれか一項記載の式Ｉ：
    Figure 2010506876
    （式中、Ｒ１〜Ｒ６は、請求項１と同義である）で示される化合物の調製方法であって、以下の反応工程：
    ａ）式（IIｅ）：
    Figure 2010506876
    で示される化合物を、Ｒ２−Ｘ（ここで、Ｘは、ハロゲン化物又はスルホン酸である）の存在下で反応させて、式（II）：
    Figure 2010506876
    で示される化合物を得る工程；
    ｂ）式（Ｋａ）：
    Figure 2010506876
    で示される化合物を、酸の存在下で反応させて、式（II）：
    Figure 2010506876
    で示される化合物を得る工程；
    ｃ）式（IV）：
    Figure 2010506876
    で示される化合物を、塩基の存在下で反応させて、式（III）：
    Figure 2010506876
    で示される化合物を得る工程
    のうちの一つを含む、方法。
  18. 治療上活性な物質として使用するための、請求項１〜１６のいずれか一項記載の化合物。
  19. 酵素１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１に関連する障害により引き起こされる疾病の予防及び治療用の医薬の製造のための、請求項１〜１６のいずれか一項記載の化合物。
  20. 請求項１〜１６のいずれか一項記載の化合物及び治療上不活性な担体を含む医薬組成物。
  21. 糖尿病、肥満、摂食障害、異脂肪血症及び高血圧症の治療及び予防用の医薬の製造のための、請求項１〜１６のいずれか一項記載の化合物の使用。
  22. II型糖尿病の治療及び予防用の医薬の製造のための、請求項１〜１６のいずれか一項記載の化合物の使用。
  23. 請求項１７に記載の方法に従って製造される、請求項１〜１６のいずれか一項記載の化合物。
  24. 糖尿病、肥満、摂食障害、異脂肪血症及び高血圧症の治療及び予防のための方法であって、請求項１〜１６のいずれか一項記載の化合物の有効量を投与することを含む方法。
  25. II型糖尿病の治療及び予防のための方法であって、請求項１〜１６のいずれか一項記載の化合物の有効量を投与することを含む方法。
  26. 明細書中に記載された発明。
JP2009532768A 2006-10-19 2007-10-09 糖尿病のための１１β−ＨＳＤ１阻害剤としてのイミダゾロン及びイミダゾリジノン誘導体 Expired - Fee Related JP5079011B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP06122591.8 2006-10-19
EP06122591 2006-10-19
PCT/EP2007/060667 WO2008046758A2 (en) 2006-10-19 2007-10-09 Imidazolone and imidazolidinone derivatives as 11b-hsd1 inhibitors for diabetes

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2010506876A true JP2010506876A (ja) 2010-03-04
JP5079011B2 JP5079011B2 (ja) 2012-11-21

Family

ID=39259578

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2009532768A Expired - Fee Related JP5079011B2 (ja) 2006-10-19 2007-10-09 糖尿病のための１１β−ＨＳＤ１阻害剤としてのイミダゾロン及びイミダゾリジノン誘導体

Country Status (18)

Country Link
US (1) US8129423B2 (ja)
EP (2) EP2104665A2 (ja)
JP (1) JP5079011B2 (ja)
KR (2) KR101118410B1 (ja)
CN (1) CN101553474B (ja)
AR (1) AR063332A1 (ja)
AU (1) AU2007312391B2 (ja)
BR (1) BRPI0717657A2 (ja)
CA (1) CA2666489C (ja)
CL (1) CL2007002972A1 (ja)
IL (1) IL197955A0 (ja)
MX (1) MX2009003939A (ja)
NO (1) NO20091548L (ja)
PE (1) PE20080890A1 (ja)
RU (1) RU2439062C2 (ja)
TW (1) TWI339120B (ja)
WO (1) WO2008046758A2 (ja)
ZA (1) ZA200902638B (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013187503A1 (ja) * 2012-06-14 2013-12-19 大正製薬株式会社 グリシントランスポーター阻害物質

Families Citing this family (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BRPI0717939A2 (pt) 2006-10-19 2013-12-03 Hoffmann La Roche Aminometil-4-imidazóis
CN101553474B (zh) 2006-10-19 2013-02-27 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为糖尿病用11b-HSD1抑制剂的咪唑啉酮和咪唑烷酮衍生物
US8835426B2 (en) 2007-02-26 2014-09-16 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic urea and carbamate inhibitors of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase 1
CL2008001839A1 (es) 2007-06-21 2009-01-16 Incyte Holdings Corp Compuestos derivados de 2,7-diazaespirociclos, inhibidores de 11-beta hidroxil esteroide deshidrogenasa tipo 1; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; utiles para tratar la obesidad, diabetes, intolerancia a la glucosa, diabetes tipo ii, entre otras enfermedades.
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
WO2009034062A1 (en) * 2007-09-11 2009-03-19 Glaxo Group Limited Compounds which inhibit the glycine transporter and uses thereof in medicine
AR069207A1 (es) 2007-11-07 2010-01-06 Vitae Pharmaceuticals Inc Ureas ciclicas como inhibidores de la 11 beta - hidroxi-esteroide deshidrogenasa 1
WO2009075835A1 (en) 2007-12-11 2009-06-18 Vitae Pharmaceutical, Inc CYCLIC UREA INHIBITORS OF 11β-HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE 1
US8124636B2 (en) * 2008-04-30 2012-02-28 Hoffmann-La Roche Inc. Imidazolidinone derivatives as 11B-HSD1 inhibitors
EP2291373B1 (en) * 2008-05-01 2013-09-11 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
EP2291370B1 (en) * 2008-05-01 2013-11-27 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
EP2300461B1 (en) 2008-05-01 2013-04-17 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
CL2009001058A1 (es) * 2008-05-01 2010-09-10 Vitae Pharmaceuticals Inc Compuestos derivados de oxazinas sustituidas, inhibidores de la 11b-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo-1; composicion farmaceutica; y uso del compuesto para inhibir la actividad de 11b-hsd1, como en el tratamiento de la diabetes, dislipidemia, hipertension, obesidad, cancer, glaucoma, entre otras.
MX2011000175A (es) * 2008-06-25 2011-06-27 Envivo Pharmaceuticals Inc Compuestos heterociclicos 1,2-di-substituidos.
CN102119160B (zh) 2008-07-25 2014-11-05 贝林格尔·英格海姆国际有限公司 11β-羟基类固醇脱氢酶1的环状抑制剂
JP5777030B2 (ja) 2008-07-25 2015-09-09 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の阻害剤
JP5390610B2 (ja) 2008-07-25 2014-01-15 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型の阻害剤の合成
EP2393807B1 (en) 2009-02-04 2013-08-14 Boehringer Ingelheim International GmbH Cyclic inhibitors of 11 -hydroxysteroid dehydrogenase 1
UA109255C2 (ru) 2009-04-30 2015-08-10 Берінгер Інгельхайм Інтернешнл Гмбх Циклические ингибиторы 11бета-гидроксистероиддегидрогеназы 1
WO2011011123A1 (en) 2009-06-11 2011-01-27 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 based on the 1,3 -oxazinan- 2 -one structure
US8883778B2 (en) 2009-07-01 2014-11-11 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
WO2011056737A1 (en) 2009-11-05 2011-05-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel chiral phosphorus ligands
UY33001A (es) 2009-11-06 2011-05-31 Boehringer Ingelheim Int Derivados arilo y heteroarilcarbonilo de hexahidroindenopiridina y octahidrobenzoquinolina
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2011149822A1 (en) 2010-05-26 2011-12-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh 2-oxo-1,2-dihydropyridin-4-ylboronic acid derivatives
US8933072B2 (en) 2010-06-16 2015-01-13 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Substituted 5-,6- and 7-membered heterocycles, medicaments containing such compounds, and their use
WO2011157827A1 (de) 2010-06-18 2011-12-22 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
EP2585444B1 (en) 2010-06-25 2014-10-22 Boehringer Ingelheim International GmbH Azaspirohexanones as inhibitors of 11-beta-hsd1 for the treatment of metabolic disorders
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
CN103179960A (zh) 2010-11-02 2013-06-26 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 治疗代谢疾病的药物组合
TWI537258B (zh) 2010-11-05 2016-06-11 百靈佳殷格翰國際股份有限公司 六氫茚并吡啶及八氫苯并喹啉之芳基－及雜環芳基羰基衍生物
CN102241678B (zh) 2011-04-26 2014-10-29 辽宁利锋科技开发有限公司 含有脂环结构化合物的抗肿瘤作用与应用
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
EP2760862B1 (en) 2011-09-27 2015-10-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
US9340549B2 (en) 2012-03-05 2016-05-17 Amgen Inc. Oxazolidinone compounds and derivatives thereof
US9126998B2 (en) 2012-11-05 2015-09-08 Bayer Pharma AG Amino-substituted imidazo[1,2-a]pyridinecarboxamides and their use
US8796305B2 (en) 2012-11-05 2014-08-05 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Carboxy-substituted imidazo[1,2-a]pyridinecarboxamides and their use
US8778964B2 (en) 2012-11-05 2014-07-15 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Hydroxy-substituted imidazo[1,2-a]-pyridinecarboxamides and their use
US9624214B2 (en) 2012-11-05 2017-04-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amino-substituted imidazo[1,2-a]pyridinecarboxamides and their use
US9776997B2 (en) 2013-06-04 2017-10-03 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 3-aryl-substituted imidazo[1,2-A]pyridines and their use
JP2016529249A (ja) 2013-08-08 2016-09-23 バイエル・ファルマ・アクティエンゲゼルシャフト 置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドおよびその使用
CA2939793A1 (en) 2014-02-19 2015-08-27 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 3-(pyrimidine-2-yl)imidazo[1,2-a]pyridines
US9771360B2 (en) 2014-03-21 2017-09-26 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Cyano-substituted imidazo[1,2-A]pyridinecarboxamides and their use
EP3227286B1 (de) 2014-12-02 2018-12-26 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte pyrazolo[1,5-a]pyridine und imidazo[1,2-a]pyrazine und ihre verwendung
JP2017536396A (ja) 2014-12-02 2017-12-07 バイエル・ファルマ・アクティエンゲゼルシャフト ヘテロアリール置換イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンおよびその使用
WO2016124565A1 (de) 2015-02-05 2016-08-11 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-carboxamide und ihre verwendung
AR107358A1 (es) 2016-01-13 2018-04-25 Gruenenthal Gmbh Derivados de 3-(carboximetil)-8-amino-2-oxo-1,3-diaza-espiro-[4.5]-decano
RS60855B1 (sr) 2016-01-13 2020-10-30 Gruenenthal Gmbh Derivati 8-amino-2-okso-1,3-diaza-spiro-[4.5]-dekana
PE20221732A1 (es) 2016-01-13 2022-11-07 Gruenenthal Chemie Derivados de 3-((hetero)aril)-8-amino-2-oxo-1,3-diaza-espiro-[4.5]-decano
BR112018014302B1 (pt) 2016-01-13 2023-10-17 Grünenthal GmbH Derivados de 3-(carboxietil)-8-amino-2-oxo-1,3-diaza-espiro-[4.5]-decano
PT3402784T (pt) 2016-01-13 2020-06-18 Gruenenthal Gmbh Derivados de 3-((hetero-)aril)-alquil-8-amino-2-oxo-1,3-diaza-espiro-[4,5]-decano
EP3235813A1 (en) 2016-04-19 2017-10-25 Cidqo 2012, S.L. Aza-tetra-cyclo derivatives
RU2746423C2 (ru) * 2019-09-02 2021-04-13 Общество с ограниченной ответственностью "Научно-исследовательский институт ХимРар" (ООО "НИИ ХимРар") Ингибитор вируса гепатита В (ВГВ)

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3625956A (en) * 1967-12-08 1971-12-07 Ciba Geigy Corp 1-phenyl-4-alkyl-2-imidazolone derivatives
DE2230076A1 (de) * 1971-06-23 1972-12-28 Ciba-Geigy Ag, Basel (Schweiz) Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Stoffe
WO2002020493A2 (en) * 2000-09-06 2002-03-14 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha A traceless solid-phase synthesis of 2-imidazolones
WO2005108361A1 (en) * 2004-05-07 2005-11-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Adamantyl pyrrolidin-2-one derivatives as 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
WO2006024628A1 (en) * 2004-08-30 2006-03-09 Janssen Pharmaceutica N.V. Tricyclic lactam derivatives as 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
WO2006104280A1 (ja) * 2005-03-31 2006-10-05 Takeda Pharmaceutical Company Limited 糖尿病の予防・治療剤

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL24005A (en) * 1964-12-31 1970-05-21 Robins Co Inc A H 1,3-disubstituted-4-(2-substituted-ethyl)-2-imidazolidinones,processes for their production and pharmaceutical compositions containing them
GB1173492A (en) 1966-02-18 1969-12-10 Upjohn Co Acylamino-Adamantane Derivatives
GB9000725D0 (en) 1990-01-12 1990-03-14 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5164403A (en) 1991-04-05 1992-11-17 G. D. Searle & Co. N-arylheteroarylalkyl imidazol-2-one compounds for treatment of circulatory disorders
US5861420A (en) * 1991-04-05 1999-01-19 G. D. Searle & Co. N-arylheteroarylalkyl imidazol-2-one compounds for treatment of circulatory disorders
TW218017B (ja) * 1992-04-28 1993-12-21 Takeda Pharm Industry Co Ltd
ATE548354T1 (de) * 2002-07-24 2012-03-15 Ptc Therapeutics Inc Ureido-substituierte benzoesäureverbindungen und ihre verwendung für die nonsense-suppression und behandlung von erkrankungen
MX2007008238A (es) * 2005-01-05 2007-08-17 Abbott Lab Derivados de adamantilo como inhibidores de la enzima 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1.
EP2311814A1 (en) * 2005-12-01 2011-04-20 F. Hoffmann-La Roche AG 2,4,5-triphenyl imidazoline derivatives as inhibitors of the interaction between P53 and MDM2 proteins for use as anticancer agents
UY30097A1 (es) 2006-01-20 2007-08-31 Atugen Ag Usos terapeuticos de inhibidores de rtp801
JP2007254409A (ja) * 2006-03-24 2007-10-04 Taisho Pharmaceut Co Ltd イミダゾリジノン誘導体
WO2008044656A1 (fr) * 2006-10-06 2008-04-17 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Dérivé d'imidazolidinone
CL2007002994A1 (es) 2006-10-19 2008-02-08 Wyeth Corp Compuestos derivados heterociclicos que contienen sulfamoilo, inhibidores de hsp90; composicion farmaceutica; y uso para el tratamiento del cancer, tal como cancer de mama, de colon y prostata, entre otros.
KR101172940B1 (ko) * 2006-10-19 2012-08-10 에프. 호프만-라 로슈 아게 트레이스 아민 관련 수용체에 대해 친화도를 갖는 아미노메틸-2-이미다졸
BRPI0717939A2 (pt) * 2006-10-19 2013-12-03 Hoffmann La Roche Aminometil-4-imidazóis
CN101553474B (zh) 2006-10-19 2013-02-27 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为糖尿病用11b-HSD1抑制剂的咪唑啉酮和咪唑烷酮衍生物

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3625956A (en) * 1967-12-08 1971-12-07 Ciba Geigy Corp 1-phenyl-4-alkyl-2-imidazolone derivatives
DE2230076A1 (de) * 1971-06-23 1972-12-28 Ciba-Geigy Ag, Basel (Schweiz) Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Stoffe
WO2002020493A2 (en) * 2000-09-06 2002-03-14 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha A traceless solid-phase synthesis of 2-imidazolones
WO2005108361A1 (en) * 2004-05-07 2005-11-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Adamantyl pyrrolidin-2-one derivatives as 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
WO2006024628A1 (en) * 2004-08-30 2006-03-09 Janssen Pharmaceutica N.V. Tricyclic lactam derivatives as 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
WO2006104280A1 (ja) * 2005-03-31 2006-10-05 Takeda Pharmaceutical Company Limited 糖尿病の予防・治療剤

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013187503A1 (ja) * 2012-06-14 2013-12-19 大正製薬株式会社 グリシントランスポーター阻害物質

Also Published As

Publication number Publication date
EP2104665A2 (en) 2009-09-30
BRPI0717657A2 (pt) 2013-12-24
CN101553474B (zh) 2013-02-27
AU2007312391A1 (en) 2008-04-24
CL2007002972A1 (es) 2008-05-30
PE20080890A1 (es) 2008-06-28
IL197955A0 (en) 2009-12-24
WO2008046758A3 (en) 2009-06-11
CN101553474A (zh) 2009-10-07
RU2439062C2 (ru) 2012-01-10
US20080103183A1 (en) 2008-05-01
KR20090065535A (ko) 2009-06-22
JP5079011B2 (ja) 2012-11-21
CA2666489A1 (en) 2008-04-24
EP2308851A1 (en) 2011-04-13
ZA200902638B (en) 2010-03-31
AR063332A1 (es) 2009-01-21
CA2666489C (en) 2012-10-02
KR20110079776A (ko) 2011-07-07
NO20091548L (no) 2009-05-05
US8129423B2 (en) 2012-03-06
TW200831088A (en) 2008-08-01
RU2009118488A (ru) 2010-11-27
WO2008046758A2 (en) 2008-04-24
AU2007312391B2 (en) 2012-06-21
TWI339120B (en) 2011-03-21
MX2009003939A (es) 2009-05-11
KR101118410B1 (ko) 2012-04-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5079011B2 (ja) 糖尿病のための１１β−ＨＳＤ１阻害剤としてのイミダゾロン及びイミダゾリジノン誘導体
EP1730119B1 (en) Imidazole compounds for the treatment of neurodegenerative disorders
RU2538986C2 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ ИМИДАЗОЛИДИНОНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ В 11b-HSD1
EP0576357A1 (fr) Dérivés du pyrazole, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant
ZA200402856B (en) 4-(4-Akoxy-3-hydroxyphenyl)-2-poyrrolidone derivatives as PDE-4 inhibitors for the treatment of neurogical syndromes.
NZ296019A (en) Aminotetrazol derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
JPWO2003095432A1 (ja) ベンズイミダゾール誘導体
KR20080089413A (ko) 카나비노이드 ｃｂ1 수용체 조절자로서의4,5-디하이드로-(1ｈ)-피라졸 유도체
AU2013293650B2 (en) Urea compounds and their use as enzyme inhibitors
US8080570B2 (en) α2B and α2C agonists
CA2274202A1 (en) Diaza-spiro[3,5]nonane derivatives
CA2409842C (en) 1,4-diazepan-2,5-dione derivatives and their use as nk-1 receptor antagonists
US9957261B2 (en) 6-amino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl or 3-aminochroman-7-yl derivatives
PT1756037E (pt) Derivados de aminoálcoois e a sua actividade como inibidores de renina
US20070249691A1 (en) Mercaptoimidazoles as Ccr2 Receptor Antagonists
AU2004283903B2 (en) 1H-imidazole derivatives as cannabinoid receptor modulators
EP2370430B1 (en) N-(1-phenyl-2-arylethyl)-4,5-dihydro-3h-pyrrol-2-amine compounds as subtype selective modulators of alpha2b or alpha2b and alpha2c adrenoceptors
HUT77376A (hu) Biciklusos amidinszármazékok, eljárás előállításukra, a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk

Legal Events

Date Code Title Description
A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20111220

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20111221

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20120319

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20120327

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20120419

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20120522

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20120706

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20120731

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20120828

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20150907

Year of fee payment: 3

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees