JP2010506850A - 慢性骨髄増殖疾患および他の増殖性疾患の治療のために有用なキナーゼ阻害剤 - Google Patents
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Abstract
【選択図】なし
Description
本願は、2006年10月11日出願の暫定出願第60/850834号に対して優先権を主張する。本願は、参照することによって本明細書に組み込まれる。
1. 発明の第1の側面―化合物、方法、調製物、および付加物
本発明は、式Iaの化合物を含み、
E1は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジニル、フェニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、およびナフチルから成る群から選択され、該E1環は、1つ以上のR16部分で置換され、該E1環は、1つ以上のR18部分で置換され、
Aは、フェニル、C3−C8カルボシクリル、ピロリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピリジニル、ピリミジニル、およびG4から成る群から選択され、
G1は、ピロリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピリジニル、およびピリミジニルから成る群から得られるヘテロアリールであり、
G2は、インドリル、インドリニル、イソインドリル、イソインドリニル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアゾロニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾロニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイミダゾロニル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、イミダゾロンピリジニル(imidazolonopyrimidinyl)、チアゾロピリジニル、チアゾロンピリジニル(thiazolonopyridinyl)、オキサゾロピリジニル、オキサゾロンピリジニル(oxazolonopyridinyl)、イソオキサゾロピリジニル、イソチアゾロピリジニル、トリアゾロピリジニル、イミダゾピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾロンピリミジニル(imidazolonopyrimidinyl)、チアゾロピリジミニル、チアゾロンピリミジニル(thiazolonopyrimidinyl)、オキサゾロピリジミニル(oxazolopyridiminyl)、オキサゾロンピリミジニル(oxazolonopyrimidinyl)、イソオキサゾロピリミジニル、イソチアゾロピリミジニル、トリアゾロピリミジニル、ジヒドロプリノニル(dihydropurinonyl)、ピロロピリミジニル、プリニル、ピラゾロピリミジニル、フタルイミジル、フタルイミジニル、ピラジニルピリジニル、ピリジンピリミジニル(pyridinopyrimidinyl)、ピリミジンピリミジニル(pyrimidinopyrimidinyl)、シンノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、キノリニル、イソキノリニル、フタルアジニル、ベンゾジオキシル、ベンゾイソチアゾリン−1,1,3−トリオニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾアゼピニル、ベンゾジアゼピニル、ベンゾオキサピニル、およびベンゾオキサゼピニル(benzoxazepinyl)から成る群から得られる縮合二環式ヘテロアリールであり、
G3は、ピリジルピリジミニル、ピリミジニルピリミジニル、オキサゾリルピリミジニル、チアゾリルピリミジニル、イミダゾリルピリミジニル、イソオキサゾリルピリミジニル、イソチアゾリルピリミジニル、ピラゾリルピリミジニル、トリアゾリルピリミジニル、オキサジアゾイルピリミジニル、チアジアゾイルピリミジニル、モルホリニルピリミジニル、ジオキソチオモルホリニルピリミジニル、およびチオモルホリニルピリミジニルから成る群から得られる非縮合二環式ヘテロアリールであり、
G4は、オキセタニル、アゼタジニル(azetadinyl)、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、イミダゾロニル(imidazolonyl)、ピラニル、チオピラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサリニル(dioxalinyl)、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルS−オキシド、チオモルホリニルS−ジオキシド、ピペラジニル、アゼピニル、オキセピニル、ジアゼピニル、トロパニル、およびホモトロパニル(homotropanyl)から成る群から得られるヘテロシクリルであり、
該A環は、1つのA1部分で任意の置換可能な位置で置換され、A1は、A2、A3、およびA4から成る群から選択され、
A2は、
から成る群から選択され、
A3は、
から成る群から選択され、
A4は、
から成る群から選択され、
記号(**)は、式IaのA環への結合点であり、
----は、飽和、あるいは不飽和結合のいずれかを示し、
該A環は、1つ以上のR2部分で任意に置換され、
X2は、C1−C6アルキル、C2−C6分岐アルキル、および直接結合から成る群から選択され、E1は、式IaのNR3基に直接連結され、
X3は、−C(=O)−、−O−、−O−(CH2)n−、−S−(CH2)n、−NR3−(CH2)n−、−O−(CH2)q−O−、−O−(CH2)q−NR3−、−N(R3)−(CH2)q−N(R3)−、−(CH2)n−N(R4)−C(=O)−、−(CH2)n−N(R4)−C(=O)(CH2)n−、−(CH2)n−C(=O)N(R4)−、−(CH2)P−、C2−C5アルケニル、C2−C5アルキニル、およびC3−C6シクロアルキルから成る群から選択され、X3の−(CH2)n−、−(CH2)q、−(CH2)P−、C2−C5アルケニル、およびC2−C5アルキニル部分の炭素原子は、1つ以上のC1−C6アルキルでさらに置換されることが可能であり、
V、V1、およびV2はそれぞれ、独立して、OおよびH2から成る群からそれぞれ選択され、
それぞれのZ2は、独立して、および個別に、水素、アリール、C1−C6アルキル、C3−C8カルボシクリル、ヒドロキシル、ヒドロキシC1−C6アルキル−、シアノ、(R3)2N−、(R4)2N−、(R4)2NC1−C6アルキル−、(R4)2NC2−C6アルキルN(R4)(CH2)n−、(R4)2NC2−C6アルキルO(CH2)n−、(R3)2NC(O)−、(R4)2NC(O)−、(R4)2NC(O)C1−C6アルキル−、カルボキシル、カルボキシC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシカルボニル−、C1−C6アルコキシカルボニル、C1−C6アルキル−、(R3)2NSO2−、(R4)2NSO2−、−SO2R5、−SO2R8、−(CH2)nN(R4)C(O)R8、−C(O)R8、=O、=NOH、=N(OR6)、−(CH2)nG1、−(CH2)nG4、−(CH2)nO(CH2)nG1、−(CH2)nO(CH2)nG4、−(CH2)nN(R3)(CH2)n−アリール、−(CH2)nNR3(CH2)nG1、−(CH2)nNR3(CH2)nG4、(CH2)nNHC(O)NHS(O)2R8、−(CH2)nNHS(O)2NHC(O)R8、−C(O)NHS(O)2R8、−(CH2)NHC(O)(CH2)nR5、−(CH2)nNHS(O)2R5、−(CH2)nC(O)NH(CH2)qR5、−(CH2)nC(O)R5、−(CH2)nOC(O)R5、および−(CH2)nR5から成る群から選択され、
Z2がアルキルまたはアルキレン部分を含む場合には、かかる部分は、1つ以上のC1−C6アルキルでさらに置換されることが可能であり、
それぞれのZ3は、独立して、あるいは単独に、H、C1−C6アルキル、分岐C3−C7アルキル、C3−C8カルボシクリル、ハロゲン、アルキル部分が部分的にまたは完全にフッ素化され得るフルオロC1−C6アルキル、シアノ、ヒドロキシル、メトキシ、オキソ、(R3)2NC(O)−、(R4)2NC(O)−、−N(R4)C(O)R8、(R3)2NSO2−、(R4)2NSO2−、−N(R4)SO2R5、−N(R4)SO2R8、−(CH2)nN(R3)2、−(CH2)nN(R4)2、−O(CH2)qN(R4)2、−O(CH2)qO−C1−C6アルキル、−N(R3)(CH2)qO−C1−C6アルキル、−N(R3)(CH2)qN(R4)2、−O(CH2)qR5、−N(R3)(CH2)qR5、−C(O)R5、−C(O)R8、−R5、およびニトロから成る群から選択され、
Z3がアルキルまたはアルキレン部分を含む場合には、かかる部分は、1つ以上のC1−C6アルキルでさらに置換されることが可能であり、
それぞれのZ4は、独立して、および個別に、H、C1−C6アルキル、ヒドロキシC2−C6アルキル、C1−C6アルコキシC2−C6アルキル、(R4)2N−C2−C6アルキル−、(R4)2N−C2−C6アルキルN(R4)−C2−C6アルキル−、(R4)2N−C2−C6アルキル−O−C2−C6アルキル−、(R4)2NC(O)−C1−C6アルキル−、カルボキシC1−C6アルキル−、C1−C6アルコキシカルボニル、C1−C6アルキル−、−C2−C6アルキルN(R4)C(O)R8、R8−C(=NR3)−、−SO2R8、−COR8、−(CH2)nG1、−(CH2)nG4、−(CH2)q−O(CH2)nG1、−(CH2)qO(CH2)nG4、−(CH2)qNR3(CH2)nG1、−(CH2)qNR3(CH2)nG4、−(CH2)qNHC(O)(CH2)nR5、−(CH2)qC(O)NH(CH2)qR5、−(CH2)qC(O)R5、−(CH2)qOC(O)R5、−(CH2)qR5、−(CH2)qNR4(CH2)qR5、および−(CH2)qO(CH2)qR5から成る群から選択され、
Z4がアルキルまたはアルキレン部分を含む場合には、かかる部分は、1つ以上のC1−C6アルキルでさらに置換されることが可能であり、
それぞれのZ6は、独立して、および個別に、H、C1−C6アルキル、分岐C3−C7アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシC1−C6アルキル、ヒドロキシC2−C6分岐アルキル−、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルコキシC1−C6アルキル−、C1−C6アルコキシC2−C6分岐アルキル−、分岐C2−C6アルコキシ−、C1−C6アルキルチオ−、(R3)2N−、−N(R3)COR8、(R4)2N−、−R5、−N(R4)C(O)R8、−N(R3)SO2R6、−C(O)N(R3)2、−C(O)N(R4)2、−C(O)R5、−SO2NHR4、ハロゲン、アルキルが完全にまたは部分的にフッ素化されるフルオロC1−C6アルキル、シアノ、アルキルが完全にまたは部分的にフッ素化されるフルオロC1−C6アルコキシ、−O(CH2)qN(R4)2、−N(R3)(CH2)qN(R4)2、−O(CH2)qO−C1−C6アルキル、−O(CH2)qN(R4)2、−N(R3)(CH2)qO−DC1−C6アルキル、−N(R3)(CH2)qN(R4)2、−O(CH2)qR5、および−N(R3)(CH2)qR5、−(NR3)rR17、−(O)rR17、−(S)rR17、−(CH2)nR17、−(CH2)nG1、−(CH2)nG4、−(CH2)qO(CH2)nG1、−(CH2)qO(CH2)nG4、−(CH2)qN(R3)(CH2)nG1、および−(CH2)qNR3(CH2)nG4から成る群から選択され、
それぞれのR2は、Z3−置換アリール、Z3−置換G1、Z3−置換G4、C1−C6アルキル、分岐C3−C8アルキル、R19置換C3−C8カルボシクリル、ヒドロキシルC1−C6アルキル、ヒドロキシル分岐C3−C6アルキル−、ヒドロキシル置換C3−C8カルボシクリル−、シアノC1−C6アルキル−、シアノ置換された分岐C3−C6アルキル、シアノ置換C3−C8カルボシクリル、(R4)2NC(O)C1−C6アルキル−、(R4)2NC(O)置換された分岐C3−C6アルキル−、(R4)2NC(O)置換C3−C8カルボシクリル−、アルキルが完全にまたは部分的にフッ素化されるフルオロC1−C6アルキル、ハロゲン、シアノ、C1−C6アルコキシ、およびアルキルが完全にまたは部分的にフッ素化されるフルオロC1−C6アルコキシから成る群から選択され、
それぞれのR3は、独立して、および個別に、H、C1−C6アルキル、分岐C3−C7アルキル、C3−C7シクロアルキル、およびZ3−置換フェニルから成る群から選択され、
それぞれのR4は、独立して、あるいは単独に、H、C1−C6アルキル、ヒドロキシC1−C6アルキル−、ジヒドロキシC1−C6アルキル−、C1−C6アルコキシC1−C6アルキル−、分岐C3−C7アルキル−、分岐ヒドロキシC1−C6アルキル−、分岐C1−C6アルコキシC1−C6アルキル−、分岐ジヒドロキシC2−C6アルキル−、−(CH2)PN(R7)2、−(CH2)PR5、−(CH2)pC(O)N(R7)2、−(CH2)nC(O)R5、−(CH2)nC(O)OR3、C3−C8カルボシクリル、ヒドロキシル置換C3−C8カルボシクリル−、アルコキシ置換C3−C8カルボシクリル−、ジヒドロキシル置換C3−C8カルボシクリル−、および−(CH2)nR17から成る群から選択され、
それぞれのR5は、独立して、および個別に、
から成る群から選択され、
記号(##)は、該R5部分の結合点であり、
それぞれのR6は、独立して、および個別に、C1−C6アルキル、分岐C3−C7アルキル、C3−C8カルボシクリル、フェニル、G1、およびG4から成る群から選択され、
それぞれのR7は、独立して、および個別に、H、C1−C6アルキル、ヒドロキシC2−C6アルキル−、ジヒドロキシC2−C6アルキル−、C2−C6アルコキシC2−C6アルキル−、分岐C3−C7アルキル−、分岐ヒドロキシC2−C6アルキル−、分岐C2−C6アルコキシC2−C6アルキル−、分岐ジヒドロキシC2−C6アルキル−、−(CH2)qR5、−(CH2)nC(O)R5、−(CH2)nC(O)OR3、C3−C8カルボシクリル、ヒドロキシル置換C3−C8カルボシクリル−、アルコキシ置換C3−C8カルボシクリル−、ジヒドロキシ置換C3−C8カルボシクリル、および−(CH2)nR17から成る群から選択され、
それぞれのR8は、独立して、および個別に、C1−C6アルキル、分岐C3−C7アルキル、アルキル部分が部分的にまたは完全にフッ素化されるフルオロC1−C6アルキル、C3−C8カルボシクリル、Z3−置換フェニル−、Z3−置換フェニルC1−C6アルキル−、Z3−置換G1−、Z3−置換G1−C1−C6アルキル−、Z2−置換G4−、Z2−置換G4−C1−C6アルキル−、OH、C1−C6アルコキシ、N(R3)2、N(R4)2、およびR5から成る群から選択され、
それぞれのR9は、独立して、および個別に、H、F、C1−C6アルキル、分岐C3−C7アルキル、C3−C7シクロアルキル、フェニル、フェニル−C1−C6アルキル−、−(CH2)nG1、および−(CH2)nG4から成る群から選択され、
それぞれのR10は、独立して、および個別に、CO2H、CO2C1−C6アルキル、−C(O)N(R4)2、OH、C1−C6アルコキシ、および−N(R4)2から成る群から選択され、
それぞれのR13は、独立して、および個別に、H、C1−C6アルキル、分岐C3−C7アルキル、カルボシクリル、ヒドロキシC2−C7アルキル、C1−C6アルコキシC2−C7アルキル−、(R4)2NC(O)−、(R4)2NC(O)C1−C6アルキル−、カルボキシC1−C6アルキル−、C1−C6アルコキシカルボニル−、C1−C6アルコキシカルボニル、C1−C6アルキル−、(R4)2N−C2−C6アルキル−、(R4)2N−C2−C6アルキルN(R4)(CH2)q−、R5−C2−C6アルキルN(R4)(CH2)q−、(R4)2N−C2−C6アルキルO(CH2)q−、R5−C2−C6アルキル−O(CH2)q、−(CH2)qN(R4)C(O)R8、アリール、アリールC1−C6アルキル、アリールオキシC2−C6アルキル−、アリールアミノC2−C6アルキル−、C1−C6アルコキシカルボニルC1−C6アルキル−、−C2−C6アルキルN(R4)C(O)R8、R8−C(=NR3)−、−SO2R8、−COR8、−(CH2)nG1、−(CH2)n−G4、−(CH2)nO(CH2)nG1、−(CH2)nO(CH2)nG4、−(CH2)nN(R3)(CH2)nG1、および(CH2)nN(R3)(CH2)nG4から成る群から選択され、
それぞれのR14は独立して、H、C1−C6アルキル、分岐C3−C6アルキル、およびC3−C8カルボシクリルから成る群からそれぞれ選択され、
それぞれのR16は、独立して、および個別に、C1−C6アルキル、分岐C3−C7アルキル、C3−C8カルボシクリル、ハロゲン、アルキル部分が部分的にまたは完全にフッ素化され得るフルオロC1−C6アルキル、シアノ、ヒドロキシル、C1−C6アルコキシ、アルキル部分が部分的にまたは完全にフッ素化され得るフルオロC1−C6アルコキシ、−N(R3)2、−N(R4)2、およびニトロから成る群から選択され、
それぞれのR17は、フェニル、ナフチル、ピロリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、オキセタニル、アゼタジニル(azetadinyl)、テトラヒドロフラニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピラニル、チオピラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサリニル(dioxalinyl)、アゼピニル、オキセピニル、ジアゼピニル、ピロリジニル、およびピペリジニルを含む群から得られ、
R17は、1つ以上のZ2、Z3、またはZ4部分でさらに置換され得、
R18は、独立して、および個別に、水素、C1−C6アルキル、分岐C3−C7アルキル、C3−C8カルボシクリル、ハロゲン、アルキル部分が部分的にまたは完全にフッ素化されるフルオロC1−C6アルキル、シアノ、ヒドロキシル、C1−C6アルコキシ、アルキル部分が部分的にまたは完全にフッ素化されるフルオロC1−C6アルコキシ、−N(R3)2、−N(R4)2、C2−C3アルキニル、およびニトロから成る群から選択され、
R19は、HまたはC1−C6アルキルであり、
2つのR3またはR4部分は、独立して、および個別に、C1−C6アルキルおよび分岐C3−C6アルキル、ヒドロキシアルキル、ならびにアルコキシアルキルから成る群から得られ、同一の窒素原子に結合され、該部分は、C3−C7ヘテロシクリル環を形成するために環化することが可能であり、
nは0〜6であり、pは1〜4であり、qは2〜6であり、rは0または1であり、tは1〜3であり、vは1または2であるが、
式Iaの化合物は、
であり得ないことを条件とする。
式Iaの化合物の好ましい実施形態において、該化合物は、式I−1bの構造を有し、
A環は、ピラゾリルである。
式I−lbの化合物の好ましい実施形態において、該化合物は、式I−1cの構造を有する。
式I−lbの化合物の好ましい実施形態において、該化合物は、式I−1dの構造を有する。
式I−lbの化合物の好ましい実施形態において、該化合物は、式I−1eの構造を有する。
第1.1項からの化合物の好ましい実施形態において、該化合物は、式I−Ifの構造を有する。
第1.1.4項からの化合物の好ましい実施形態において、該化合物は、式I−Igの構造を有する。
第1.1.5項からの化合物のさらに好ましい実施形態において、該化合物は、式I−Ihの構造を有し、
A1は、
から成る群から選択される。
第1.1.5項からの化合物のさらに好ましい実施形態において、該化合物は、式I−1iの構造を有し、
Z6は、−C(O)NHR4、−NHR4、またはR19置換ピラゾールである。
式Iaの化合物の好ましい実施形態において、該化合物は、式I−2aの構造を有し、
A環は、イソオキサゾリルである。
式I−2aの化合物の好ましい実施形態において、該化合物は、式I−2bの構造を有する。
式I−2aの化合物の好ましい実施形態において、該化合物は、式I−2cの構造を有する。
式I−2aの化合物の好ましい実施形態において、該化合物は、式I−2dの構造を有する。
第1.2項からの化合物の好ましい実施形態において、該化合物は、式I−2eの構造を有する。
第1.2.4項からの化合物の好ましい実施形態において、該化合物は、式I−2fの構造を有する。
第1.2.5項からの化合物のさらに好ましい実施形態において、該化合物は、式I−2gの構造を有し、
A1は、
から成る群から選択される。
第1.2.5項からの化合物のさらに好ましい実施形態において、該化合物は、式I−2hの構造を有し、
Z6は、−C(O)NHR4、−NHR4、またはR19置換ピラゾールである。
式Iaの化合物の好ましい実施形態において、該化合物は、式I−3aの構造を有し、
A環は、チエニルである。
式I−3aの化合物の好ましい実施形態において、該化合物は、式I−3bの構造を有する。
式I−3aの化合物の好ましい実施形態において、該化合物は、式I−3cの構造を有する。
式I−3aの化合物の好ましい実施形態において、該化合物は、式I−3dの構造を有する。
第1.3項からの化合物の好ましい実施形態において、該化合物は、式I−3eの構造を有する。
第1.3.4項からの化合物の好ましい実施形態において、該化合物は、式1−3fの構造を有する。
第1.3.5項からの化合物のさらに好ましい実施形態において、該化合物は、式I−3gの構造を有し、
A1は、
から成る群から選択される。
第1.3.5項からの化合物のさらに好ましい実施形態において、該化合物は、式I−3hの構造を有し、
Z6は、−C(O)NHR4、−NHR4、またはR19置換ピラゾールである。
式Iaの化合物の好ましい実施形態において、該化合物は、式I−4aの構造を有し、
A環は、フリルである。
式I−4aの化合物の好ましい実施形態において、該化合物は、式I−4bの構造を有する。
式I−4a化合物の好ましい実施形態において、該化合物は、式I−4cの構造を有する。
式I−4aの化合物の好ましい実施形態において、該化合物は、式I−4dの構造を有する。
第1.4項の化合物の好ましい実施形態において、該化合物は、式I−4eの構造を有する。
第1.4.4項からの化合物の好ましい実施形態において、該化合物は、式I−4fの構造を有する。
第1.4.5項からの化合物のさらに好ましい実施形態において、該化合物は、式I−4gの構造を有し、
A1は、
から成る群から選択される。
第1.4.5項からの化合物のさらに好ましい実施形態において、該化合物は、式I−4hの構造を有し、
Z6は、−C(O)NHR4、−NHR4、またはR19置換ピラゾールである。
式Iaの化合物の好ましい実施形態において、該化合物は、式I−5aの構造を有し、
A環は、ピロリルである。
式I−5aの化合物の好ましい実施形態において、該化合物は、式I−5bの構造を有する。
式I−5aの化合物の好ましい実施形態において、該化合物は、式I−5cの構造を有する。
式I−5aの化合物の好ましい実施形態において、該化合物は、式I−5dの構造を有する。
第1.5項からの化合物の好ましい実施形態において、該化合物は、式I−5eの構造を有する。
第1.5.4項からの化合物の好ましい実施形態において、該化合物は、式1−5fの構造を有する。
第1.5.5項からの化合物のさらに好ましい実施形態において、該化合物は、式I−5gの構造を有し、
A1は、
から成る群から選択される。
第1.5.5項からの化合物のさらに好ましい実施形態において、該化合物は、式I−5hの構造を有し、
Z6は、−C(O)NHR4、−NHR4、またはR19置換ピラゾールである。
式Iaの化合物の好ましい実施形態において、該化合物は、式I−6aの構造を有し、
A環は、イミダゾリルである。
式I−6aの化合物の好ましい実施形態において、該化合物は、式I−6bの構造を有する。
式I−6aの化合物の好ましい実施形態において、該化合物は、式I−6cの構造を有する。
式I−6aの化合物の好ましい実施形態において、該化合物は、式I−6dの構造を有する。
第1.6項からの化合物の好ましい実施形態において、該化合物は、式I−6eの構造を有する。
第1.6.4項からの化合物の好ましい実施形態において、該化合物は、式I−6fの構造を有する。
第1.6.5項からの化合物のさらに好ましい実施形態において、該化合物は、式I−6gの構造を有し、
A1は、
から成る群から選択される。
第1.6.5項からの化合物のさらに好ましい実施形態において、該化合物は、式I−6hの構造を有し、
Z6は、−C(O)NHR4、−NHR4、またはR19置換ピラゾールである。
式Iaの化合物の好ましい実施形態において、該化合物は、式I−7aの構造を有し、
A環は、チアゾリルである。
式I−7aの化合物の好ましい実施形態において、該化合物は、式I−7bの構造を有する。
式I−7aの化合物の好ましい実施形態において、該化合物は、式I−7cの構造を有する。
式I−7aの化合物の好ましい実施形態において、該化合物は、式I−7dの構造を有する。
第1.7項からの化合物の好ましい実施形態において、該化合物は、式I−7eの構造を有する。
第1.7.4項からの化合物の好ましい実施形態において、該化合物は、式I−7fの構造を有する。
第1.7.5項からの化合物のさらに好ましい実施形態において、該化合物は、式I−7gの構造を有し、
A1は、
から成る群から選択される。
第1.7.5項からの化合物のさらに好ましい実施形態において、該化合物は、式I−7hの構造を有し、
Z6は、−C(O)NHR4、−NHR4、またはR19置換ピラゾールである。
式Iaの化合物の好ましい実施形態において、該化合物は、式I−8aの構造を有し、
A環は、オキサゾリルである。
式I−8aの化合物の好ましい実施形態において、該化合物は、式I−8bの構造を有する。
式I−8aの化合物の好ましい実施形態において、該化合物は、式I−8cの構造を有する。
式I−8aの化合物の好ましい実施形態において、該化合物は、式I−8dの構造を有する。
第1.8項からの化合物の好ましい実施形態において、該化合物は、式I−8eの構造を有する。
第1.8.4項からの化合物の好ましい実施形態において、該化合物は、式I−8fの構造を有する。
第1.8.5項からの化合物のさらに好ましい実施形態において、該化合物は、式I−8gの構造を有し、
A1は、
から成る群から選択される。
第1.8.5項からの化合物のさらに好ましい実施形態において、該化合物は、式I−8hの構造を有し、
Z6は、−C(O)NHR4、−NHR4、またはR19置換ピラゾールである。
式Iaの化合物の好ましい実施形態において、該化合物は、式I−9aの構造を有し、
A環は、イソチアゾリルである。
式I−9aの化合物の好ましい実施形態において、該化合物は、式I−9bの構造を有する。
式I−9aの化合物の好ましい実施形態において、該化合物は、式I−9cの構造を有する。
式I−9aの化合物の好ましい実施形態において、該化合物は、式I−9dの構造を有する。
第1.9項からの化合物の好ましい実施形態において、該化合物は、式I−9eの構造を有する。
第1.9.4項からの化合物の好ましい実施形態において、該化合物は、式1−9fの構造を有する。
第1.9.5項からの化合物のさらに好ましい実施形態において、該化合物は、式I−9gの構造を有し、
A1は、
から成る群から選択される。
第1.9.5項からの化合物のさらに好ましい実施形態において、該化合物は、式I−9hの構造を有し、
Z6は、−C(O)NHR4、−NHR4、またはR19置換ピラゾールである。
式Iaの化合物の好ましい実施形態において、該化合物は、式I−10aの構造を有し、
A環は、フェニルである。
式I−10aの化合物の好ましい実施形態において、該化合物は、式I−10bの構造を有する。
式I−10aの化合物の好ましい実施形態において、該化合物は、式I−10cの構造を有する。
式I−10aの化合物の好ましい実施形態において、該化合物は、式I−10dの構造を有する。
第1.10項からの化合物の好ましい実施形態において、該化合物は、式I−10eの構造を有する。
第1.10.4項からの化合物の好ましい実施形態において、該化合物は、式I−10fの構造を有する。
第1.10.5項からの化合物のさらに好ましい実施形態において、該化合物は、式I−10gの構造を有し、
A1は、
から成る群から選択される。
第1.10.5項からの化合物のさらに好ましい実施形態において、該化合物は、式I−10hの構造を有し、
Z6は、−C(O)NHR4、−NHR4、またはR19置換ピラゾールである。
式Iaの化合物の好ましい実施形態において、該化合物は、式I−11aの構造を有し、
A環は、ピリミジニルである。
式I−11aの化合物の好ましい実施形態において、該化合物は、式I−11bの構造を有する。
式I−11aの化合物の好ましい実施形態において、該化合物は、式I−11cの構造を有する。
式I−11aの化合物の好ましい実施形態において、該化合物は、式I−11dの構造を有する。
第1.11項からの化合物の好ましい実施形態において、該化合物は、式I−11eの構造を有する。
第1.11.4項からの化合物の好ましい実施形態において、該化合物は、式I−11fの構造を有する。
第1.11.5項からの化合物のさらに好ましい実施形態において、該化合物は、式I−11gの構造を有し、
A1は、
から成る群から選択される。
第1.11.5項からの化合物のさらに好ましい実施形態において、該化合物は、式I−11hの構造を有し、
Z6は、−C(O)NHR4、−NHR4、またはR19置換ピラゾールである。
式Iaの化合物の好ましい実施形態において、該化合物は、式I−12aの構造を有し、
A環は、ピリジリニルである。
式I−12aの化合物の好ましい実施形態において、該化合物は、式I−12bの構造を有する。
式I−12aの化合物の好ましい実施形態において、該化合物は、式I−12cの構造を有する。
式I−12aの化合物の好ましい実施形態において、該化合物は、式I−12dの構造を有する。
第1.12項の化合物の好ましい実施形態において、該化合物は、式I−12eの構造を有する。
第1.12.4項からの化合物の好ましい実施形態において、該化合物は、式I−12fの構造を有する。
第1.12.5項からの化合物のさらに好ましい実施形態において、該化合物は、式I−12gの構造を有し、
A1は、
から成る群から選択される。
第1.12.5項からの化合物のさらに好ましい実施形態において、該化合物は、式I−12hの構造を有し、
Z6は、−C(O)NHR4、−NHR4、またはR19置換ピラゾールである。
1.13a タンパク質調節の方法
本発明は、様々なキナーゼ、例えば、C−Ablキナーゼ、bcr−Ablキナーゼ、Flt−3、c−Kit、PDGFR、VEGFR、c−MET、キナーゼのHERファミリー、およびキナーゼのRafファミリーのキナーゼ活性を調節するための方法を含む。該キナーゼは、野生型キナーゼ、その発癌型、その異常な融合タンパク質、または前述のいずれの多形体でもあり得る。該方法は、キナーゼ種を本発明の化合物、特に、第1.1〜1.12項に説明される化合物を接触させるステップを含む。キナーゼ種は、活性化または不活性化であり得、種は、リン酸化、硫酸化、脂肪酸アシル化、グリコシル化、ニトロシル化、システイン化(cystinylation)(すなわち、キナーゼにおける近接システイン残基は、ジスルフィド結合を形成するために、互いに反応する)、または酸化によって、調節されてもよい。キナーゼ活性は、リン酸転移反応の触媒、リン酸化反応の阻害、別の酵素による該キナーゼの酸化またはニトロシル化、脱リン酸化の増強、別の酵素による該キナーゼの還元または脱ニトロシル化、キナーゼ細胞局在、およびキナーゼ構造の調節を介する情報伝達複合体への他のタンパク質の動員から成る群から選択され得る。
本発明の方法はまた、癌および過剰増殖性疾患から成る群から選択される状態に罹患している個人を治療することも含む。これらの方法は、本発明の化合物、特に、第1.1〜1.12項の化合物を当該個人に投与するステップを含み、c−Ablキナーゼ、その発癌型、その異常な融合タンパク質およびその多形体によって引き起こされる疾患、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、他の骨髄増殖性疾患、消化管間質腫瘍、加齢性黄斑変性症、好酸球増多症候群、グリア芽腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肺癌、乳癌、腎臓癌、子宮頸癌、一次固体腫瘍の二次部位への転移、様々な網膜症、すなわち、糖尿病性網膜症を含む、失明をもたらす、過剰増殖によって特徴付けられる眼疾患、加齢性黄斑変性症、関節リウマチ、黒色腫、結腸癌、甲状腺癌、RAS−RAF−MEK−ERK−MAPキナーゼ経路における突然変異によって引き起こされる疾患、ヒト炎症、リウマチ様脊椎炎、骨関節炎、ぜんそく、痛風性関節炎、敗血症、敗血症ショック、内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、毒素性ショック症候群、成人呼吸窮迫症候群、脳卒中、再かん流傷害、神経外傷、神経虚血、乾癬、再狭窄、慢性閉塞性肺疾患、骨吸収疾患、移植片対宿主反応、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、発熱、およびその組み合わせを含むが、これらに限定されない。投与方法は、重要ではなく、経口、非経口、吸入、および皮下から成る群からの投与方法であり得る。
本発明の化合物、特に、第1.1〜1.12項の化合物は、1つ以上の化合物を薬学的に許容可能な担体と混合することによって、医薬組成物の一部を形成し得る。さらに、組成物は、アジュバント、賦形剤、希釈剤、および安定剤(stablizer)から成る群から選択される添加剤を含んでもよい。
本発明の化合物は、参照することにより組み込まれる、2005年12月23日出願の第WO 2006/071940号の手順および教示によって、ならびに以下のスキームに例示される一般合成方法および付随の実施例によって、利用可能である。
スキーム2
スキーム3
スキーム4
スキーム5
スキーム6
スキーム8
スキーム9
スキーム10
スキーム11
スキーム12
スキーム14において、フェノール33および2,4−ジクロロピリジン(51)を、一般スキーム9を使用して混合し、クロロピリジン52を得る。N−メチルピラゾールボロン酸53と、クロロピリジン52のさらなる反応は、パラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン)の存在下で、一般アミン2の例である、54を得る。
スキーム14
スキーム15
スキーム16
スキーム17
スキーム18
スキーム19
2.1
一般方法A:1,4−ジオキサン(5.0ml)中のカルボン酸(0.50mmol、1.00当量)およびDPPA(0.75mmol、1.50当量)の撹拌溶液に、室温でEt3N(1.5mmol、3.00当量)を加えた。室温で30分間撹拌した後、ジオキサン中の適切なアミン(0.76mmol、1.50当量)を加え、混合物を95〜100℃で加熱した。2時間後、完了した反応物を室温まで冷却し、塩水で希釈し、EtOAc(2×)で抽出した。混合した有機物を3M 塩酸(1×)、NaHCO3飽和水溶液(2×)、および塩水(1×)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発し、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標的の尿素を得た。
実施例A2の手順によって、4−アミノ−2−フルオロフェノール(1.13g、8.9mmol)と実施例A22(1.5g、8.9mmol)を混合し、4−(4−アミノ−2−フルオロフェノキシ)−N−メチルピコリンアミド(300mg、収率13%)を得た。1H−NMR(DMSO−d6)δ8.78(d,J=4.8Hz,1H),8.47(d,J=5.4Hz,1H),7.32(d,J=−2.4Hz,1H),7.11(m,1H),7.01(t,J=9.0Hz,1H),6.51(dd,J=13.2,2.4Hz,1H),6.42(dd,J=8.4,1.6Hz,1H),5.51(br s,2H),2.76(d,J=4.8Hz,3H);MS(ESI)m/z:262.1(M+H+)。
無水DMA(32mL)中の4−アミノ−3−フルオロフェノール(2.00g、15.7mmol)の溶液を、ヘッドスペースの排気およびアルゴンでの後方充填により脱ガスした(3回繰り返した)。溶液をカリウムtert−ブトキシド(2.12g、18.9mmol)で処理し、得られた混合物を短時間超音波で分解し、すべての固体を溶剤容量にし、室温で30分間撹拌した。実施例A22(2.68g、15.7mmol)を加えた。反応混合物を再び脱ガスし、反応混合物を100℃まで、アルゴン下で一晩加熱した。反応混合物を酢酸エチル(400mL)に注ぎ、水(3×100mL)および飽和塩水(2×100mL)で洗浄した。混合した水溶液をEtOAc(100mL)で抽出した。混合した有機物を乾燥させ(MgSO4)、真空内で濃縮し、茶色の油を得、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、4−(4−アミノ−3−フルオロフェノキシ)−N−メチルピコリンアミド(3.18g、収率77%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.76(m,1H),8.48(d,J=5.7Hz,1H),7.36(d,J=2.6Hz,1H),7.10(dd,J=5.7,2.6Hz,1H),7.02(dd,J=11.8,2.6Hz,1H),6.86(t,J=9.8Hz,1H),6.79(dd,J=8.9,2.5Hz,1H),5.23(s,2H),2.79(d,J=4.9Hz,3H);MS(ESI)m/z:262.0(M+H+)。
NMP(15mL)中に3−アミノ−4−クロロフェノール(1.70g、11.8mmol)およびカリウムt−ブトキシド(1.40g、12.4mmol)を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。暗色の溶液を3,5−ジフルオロピリジン(2.73g、23.7mmol)および粉末炭酸カリウム(818mg、5.92mmol)で処理した後、混合物を80℃まで温め、24時間撹拌した。得られた黒色混合物を室温まで冷却し、塩水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。混合した酢酸エチル抽出物を飽和重炭酸ナトリウム(50mL)、水(50mL)および塩水(50mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空内で濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製し、濃い油として、2−クロロ−5−(5−フルオロピリジン−3−イルオキシ)ベンゼンアミンを得、さらなる精製を行わずに使用した。1H−NMR(DMSO−d6):δ5.57(br s,2H),6.26−6.30(dd,1H),6.50(s,1H),7.19−7.22(m,1H),7.45−7.50(m,1H),8.26(s,1H),8.39(s,1H)。MS(ESI)m/z:239.0(M+H+)。
EtOH(50mL)中の実施例A10(4.6g、19.3mmol)および10%Pd(OH)2/C(0.5g、0.35mmol)の混合物を、H2雰囲気下で、室温で3時間撹拌した。混合物をCelite(登録商標)で濾過し、EtOHで洗浄した。濾液を濃縮し、2−フルオロ−5−(ピリジン−3−イルオキシ)アニリン(3.5g、収率88%)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.53(d,J=2.4Hz,1H),8.48(d,J=3.9Hz,1H),7.80−7.69(m,2H),7.05(dd,J−11.1,8.7Hz,1H),6.53(dd,J=7.5,3.0Hz,1H),6.28(dt,J=8.7,3.3Hz,1H);MS(ESI)m/z:205.3(M+H+)。
CH2Cl2(20mL)中の2,4−ジフルオロフェノール(2g、15.4mmol)の溶液に、トリエチルアミン(3.21ml、23mmol)およびエチルクロロフォルメート(1.77ml、18.4mmol)を0℃で加えた。混合物を室温で1時間撹拌した後、NaHCO3飽和水溶液(30mL)を加え、有機層を分離し、水性層をCH2Cl2(1×25ml)で抽出した。混合した有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、液体として、2,4−ジフルオロフェニルエチルカルボネート(3.11g,収率100%)を得た。
無水ジメチルアセトアミド(6mL)中の4−アミノ−o−クレゾール(0.301g、2.44mmol)の溶液を、真空内で脱ガスし、アルゴン下で、カリウムtert−ブトキシド(0.33g、2.93mmol)で処理した。反応混合物を短時間超音波分解し、すべての固体物質は液体体積へ懸濁した。反応物をさらに室温で30分間撹拌した。実施例A22(0.417g、2.44mmol)を加え、得られた混合物を100℃まで一晩加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチル(50mL)と水(20mL)との間で分割した。有機層をさらに水(3×20mL)、および飽和塩水(2×20mL)で洗浄した。混合した水性相を酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。混合した有機層を乾燥させ(MgSO4)、真空内で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製し、黄色の泡として、4−(4−アミノ−2−メチルフェノキシ)−N−メチルピコリンアミド(530mg、収率84%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.75(m,1H),8.45(dd,J=4.6,0.5Hz,1H),7.27(dd,J−2.6,0.4Hz,1H),7.04(dd,J=5.5,2.6Hz,1H),6.78(d,J=8.5Hz,1H),6.53(d,J=2.3Hz,1H),6.48(dd,J=8.6,2.5Hz,1H),5.10(s,2H),2.78(d,J=5.0Hz,3H),1.93(s,3H);MS(ESI)m/z:258.0(M+H+)。
実施例A2に類似の手順を使用し、4−アミノ−3−フルオロフェノール(14g、0.11mmol)と実施例A25(16g、0.10mmol)を混合し、4−(4−アミノ−3−フルオロフェノキシ)ピコリンアミド(8.8g、収率36%)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.46(d,J=5.7Hz,1H),8.09(br s,1H),7.68(br s,1H),7.34(d,J=2.4Hz,1H),7.10(dd,J=5.6,2.6Hz,1H),7.01(dd,J=5.7,2.4Hz,1H),6.84(t,J=9.0Hz,1H),6.77(dd,J=5.7,2.4Hz,1H),5.22(s,2H);MS(ESI)m/z:248.1 (M+H+)。
2−アミノ−エタノール(6.0mL)中の実施例A23(2.0g、8.4mmol)の溶液を、150℃まで3時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、2−(4−(4−アミノ−3−フルオロフェノキシ)−ピリジン−2−イルアミノ)−エタノール(1.2g、収率54%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ7.78(d,J=5.6Hz,1H),6.85(dd,J=12.0,2.4Hz,1H),6.78(t,J=8.8Hz,1H),6.67(dd,J=8.8,2.0Hz,1H),6.44(t,J=5.2Hz51H),6.06(dd,J=6.0,2.4Hz,1H),5.80(d,J=2.0Hz,1H),5.08(s,2H),4.68(br s,1H),3.43(m,2H),3.25−3.20(m,2H);MS(ESI)m/z:(M+H+)264.1。
実施例A23(4.0g、16.8mmol)およびN,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸(3.3g、34mmol)の溶液を、1,4−ジオキサン(50mL)中で混合し、反応混合物を110℃で一晩加熱した。反応混合物を真空内で濃縮し、3M NaOHで中和し、EtOAc(3×)で抽出した。混合した有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空内で濃縮し、4−(4−アミノ−3−フルオロフェノキシ)−N−メトキシ−N−メチルピリジン−2−アミン(4.4g、収率99%)を得た。1H NMR(DMSO−d6)δ8.06(d,J=5.2Hz,1H),6.95(dd,J=12.4,2.8Hz,1H),6.83(dd,J=8.8,8.4Hz,1H),6.75(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),6.43(d,J=2.4Hz,1H),6.37(dd,J=5.6,2.4Hz,1H),5.16(s,2H),3.61(s,3H),3.14(s,3H);MS(ESI)m/z:264.2(M+H+)。
ジメチルアセトアミド(2.0mL)中の実施例A24(0.95g、7.47mmol)およびカリウムtert−ブトキシド(0.92g、8.2mmol)の溶液を、真空下で脱ガスし、N2(4×)で後方充填した後、30分間撹拌した。3,5−ジクロロピリジンを加え、得られた溶液を80℃まで一晩加熱した。混合物を濾過し、濾液を真空内で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、5−(5−クロロピリジン−3−イルオキシ)−2−フルオロアニリン(0.5g、収率28%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.37(s,1H),8.29(s,1H),7.51(s,1H),7.00(dd,J=10.8,8.8Hz,1H),6.46(dd,J=7.6,2.8Hz,1H),6.22(m,1H),5.38(s,2H);MS(ESI)m/z:239.2(M+H+)。
DMF(10mL)中の実施例A8(0.263g、1.0mmol)、イミダゾール(0.0749g、1.1mmol)およびTBSCl(0.181g、1.2mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をH2O(10mL)で反応停止し、pHをNaHCO3を使用して約8に調節した。水溶液をEtOAc(3×20mL)で抽出し、混合した有機層を乾燥させ(MgSO4)、真空内で濃縮し、クロマトグラフィーで精製し、淡黄色の油として、4−(4−アミノ−3−フルオロフェノキシ)−N−(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)ピリジン−2−アミン(0.252g、収率67%)を得た。MS(ESI)m/z:378.3(M+H+)。
EtOH(60mL)中の実施例A17(7.5g、32.5mmol)の溶液に、1.0Mの水性NaOH(10mL、100mmol)を加えた。得られた混合液を85℃で一晩加熱した。エタノールの大部分を真空内で除去し、濃縮物を水(50mL)で希釈し、酢酸エチルで洗浄した。水性層を3M 塩酸を加えることによってpH1〜2に酸性化した。酸性溶液をEtOAc(3×200mL)で抽出し、抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)真空内で濃縮し、5−(3−アミノ−4−フルオロフェノキシ)ピコリン酸(6.2g、収率77%)を得た。1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.40(d,J=2.7Hz,1H),8.01(d,J=8.4Hz,1H),7.38(dd,J=8.7,2.7Hz,1H),7.03(dd,J=11.4,8.7Hz,1H),6.50(dd,J=7.5,3.0Hz,1H),6.26(m,1H),5.39(br,s,2H);MS(ESI)m/z:249.1(M+H+)。
NaH(100mg、3.3mmol)を、乾燥THF(50mL)中の実施例A12(0.50g、2.1mmol)の溶液に0℃でゆっくりと加えた。30分後、CS2(0.49g、6.4mmol)を加え、反応混合物を0℃で1時間撹拌した。ヨウ化メチル(2.4g、17mmol)を0℃で加え、反応混合物を室温まで一晩温めた。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を得た。粗生成物、ジチオ炭酸O−(5−(3−アミノ−4−フルオロフェノキシ)ピリジン−2−イル)メチルS−メチルカルボノジチオネート(0.69g、2.1mmol)をトルエン(5mL)に溶解し、水素化トリブチルスズ(1mL)およびAIBN(50mg)を加えた。反応混合物を還流下で3時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を濾過し、CH2Cl2で洗浄した。濾液を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、2−フルオロ−5−(6−メチルピリジン−3−イルオキシ)ベンゼンアミン(0.26g、収率56%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.20(d,J=2.8Hz,1H),7.30(dd,J=2.8,and8.4Hz,1H),7.25(d,J=8.4Hz,1H),6.97(dd,J=8.8,11.6Hz,1H),6.38(dd,J=3.2,7.6Hz,1H),6.13(dt,J=3.2,8.8Hz,1H),5.31(s,1H),2.44(s,3H);MS(ESI)m/z:219.0(M+H+)。
4mLの無水DMA中の4−アミノ−3−フルオロフェノール(0.20g、1.6mmol)の溶液を、カリウムtert−ブトキシド(0.24g、1.9mmol)で処理した。得られた暗赤色の溶液を、ふた付きバイアル容器内で室温にて1時間撹拌した。4−クロロ−2−メトキシピリジン(0.26g、1.6mmol)を加え、反応混合物を100℃で一晩加熱した。水(50mL)を加え、溶液を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。混合した有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空内で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、2−フルオロ−4−(2−メトキシピリジン−4−イルオキシ)ベンゼンアミン(0.20g、収率58%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.02(d,J=6.0Hz,1H),6.95(dd,J=2.8,12.0Hz,1H),6.82(dd,J=8.4,8.8Hz,1H),6.73(dd,J=2.0,8.4Hz,1H),6.54(dd,J=2.4,6.0Hz,1H),6.10(d,J=2.4Hz,1H),5.17(s,1H),3.81(s,3H);MS(ESI)m/z:235.0(M+H+)。
テフロン(登録商標)で蓋をしたバイアル容器を4−アミノ−3−フルオロフェノール(0.291g、2.29mmol)および無水DMF(2.3mL)で充填した。得られた溶液を真空内で脱ガスし、アルゴン(3×)で後方充填した。バイアル容器を、アルゴン下で、ナトリウムtert−ブトキシド(0.27g、2.41mmol)で処理し、直ちに蓋をした。反応混合物を室温で1時間撹拌した。4−クロロピコリノニトリル(0.317g、2.29mmol)とK2CO3(0.174g、1.26mmol)を加えた後、バイアル容器を再び脱ガスし、90℃のオイルバスで一晩加熱した。反応混合物をEtOAc(60mL)で希釈し、塩水(25mL)で洗浄した。水性相をEtOAc(50mL)で逆抽出した。混合した有機層を塩水(25mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空内で濃縮し、クロマトグラフィーで精製し、無色油として、4−(4−アミノ−3−フルオロフェノキシ)ピコリノニトリル(0.162g、収率31%)を得た。1H NMR(DMSO−d6)δ8.56(d,J=5.6Hz,1H),7.62(d,J=2.0Hz,1H),7.14(dd,J=6.0,2.8Hz,1H),7.03(dd,J=11.6,2.4Hz,1H),6.88−6.77(m,2H),5.25(s,2H);MS(ESI)rn/z:230.0(M+H+)。
脱ガスしたジメチルアセトアミド(2mL)中の5−アミノ−2−クロロ−4−フルオロフェノール(100mg、0.619mmol)の溶液を、カリウムt−ブトキシド(83mg、0.743mmol)および5−クロロ−2−シアノピリジン(86mg、0.619mmol)で処理した。得られた混合液を80℃で一晩加熱した後、室温まで冷却し、水(10mL)で希釈した。混合液をEtOAc(30mL)で抽出した。有機相を水(3×30mL)および塩水(30mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空内で濃縮し、暗色油として、5−(5−アミノ−2−クロロ−4−フルオロフェノキシ)ピコリノニトリルを得、さらなる精製を行わずに使用した。MS(ESI)m/z;264.0(M+H+)。
ジメチルアセトアミド(60mL)中の3−アミノ−4−フルオロ−フェノール(5.6g、44mmol)の溶液を、真空内で脱ガスし、カリウムtert−ブトキシド(5.3g、47mmol)で処理した。得られた溶液を30分間撹拌した。5−ブロモピリジン−2−カルボニトリル(6.6g、36mmol)を一度に加え、混合物を80℃で一晩加熱した。溶媒を真空内で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、5−(3−アミノ−4−フルオロフェノキシ)ピコリノニトリル(3.5g、収率44%)を得た。1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.47(d,J=3.0Hz,1H),7.98(d,J=8.4Hz,1H),7.44(dd,J=8.8,2.7Hz,1H),7.06(t,J=9.2Hz,1H),6.52(d,J=7.6Hz,1H),6.28(m,1H),5.44(br s,2H);MS(ESI)m/z:230.0(M+H+)。
DMA(10mL)中に、3−アミノ−4−フルオロフェノール(500mg、3.93mmol)、カリウムt−ブトキシド(441mg、3.93mmol)および4−クロロ−2−(メチルチオ)ピリミジン(632mg、3.93mmol)を加えた。混合物を50℃まで温め、一晩撹拌した。混合物を室温まで冷却し、水(30mL)で希釈し、酢酸エチル(2×25mL)で抽出し、混合した有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、暗色油を得た。油をカラムクロマトグラフィーで精製し、油として、2−フルオロ−5−(2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イルオキシ)ベンゼンアミン(841mg、収率85%)を得、さらなる精製を行わずに使用した。MS(ESI)m/z:252.0(M+H+)。
DCM(10mL)中のピリジン−3−ボロン酸(0.68g、5.5mmol)および2−メチル−5−ニトロフェノール(0.85g、5.5mmol)の溶液を、ピリジン(1.00mL、12.4mmol)、酢酸銅(1.5g、8.3mmol)および粉末4Aの分子篩(330mg)で処理した。反応混合液を7日間室温で、大気開放で撹拌した。混合物を水(50mL)に注ぎ、DCM(2×50mL)で抽出した。混合した有機相を、NaHCO3飽和水溶液(25mL)、水(25mL)、NH4Cl飽和水溶液(2×25mL)および塩水(25mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空内で濃縮し、シリカゲル上のクロマトグラフィーを介して精製し、3−(2−メチル−5−ニトロフェノキシ)ピリジン(81mg、収率6%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.48(dd,J=4.6,1.0Hz,1H),8.43(d,J=2.4Hz,1H),7.99(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),7.70(d,J=2.4Hz,1H),7.46(d,J=8.4Hz,1H),7.39−7.30(m,2H),2.42(s,3H);MS(ESI)m/z:231.0(M+H+)。
DMA(8mL)中に、3−アミノ−4−フルオロフェノール(281mg、2.21mmol)、カリウムt−ブトキシド(248mg、2.21mmol)および5−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)ピリジン(500mg、2.21mmol)を加えた。混合物を75℃まで一晩温めた後、室温まで冷却し、(75mL)で希釈した。混合物を酢酸エチル(2×40mL)で抽出し、混合した有機相を塩水(40mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空内で濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製し、油として、2−フルオロ−5−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イルオキシ)ベンゼンアミン(161mg、収率26%)を得、さらなる精製を行わずに使用した。MS(ESI)m/z:273.0 (M+H+).
DMF(5mL)中に、実施例A12(500mg、2.01mmol)で得た5−(3−アミノ−4−フルオロフェノキシ)ピコリン酸、2.0Mメチルアミン溶液/THF(10mL、20.1mmol)およびHOBt(324mg、2.12mmol)を加えた。この溶液に、N1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミンハイドロクロライド(772mg、4.03mmol)を加え、溶液を一晩室温で撹拌した。溶液を追加の同等の塩酸N1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミンハイドロクロライド(775mg)で処理し、40℃まで温めた後、室温まで冷却し、一晩撹拌した。溶液を酢酸エチル(30mL)で希釈し、水(30mL)、塩水(30mL)で希釈し、乾燥させ(Na2SO4)、真空内で濃縮し、濃い油として、5−(3−アミノ−4−フルオロフェノキシ)−N−メチルピコリンアミド(530mg、収率101%)を得、さらなる精製を行わずに使用した。MS(ESI)m/z:262,0(M+H+)。
撹拌した無水DMF(25mL)に、SOCl2(125mL)を反応温度が40〜50℃に保たれるような割合でゆっくりと加えた。ピリジン−2−カルボン酸(25g、0.2mol)を、30分間にわたって少量ずつ加え、得られた混合物を16時間還流で加熱し、その間、黄色の固体が沈殿した。室温まで冷却した後、混合物をトルエン(80mL)で希釈し、濃縮した。この過程を3回繰り返した。得られた乾燥残渣をトルエンで洗浄し、減圧下で乾燥させ、4−クロロ−ピリジン−2−塩化カルボニル(27.6g、収率79%)を得、精製を行わずに次のステップに使用した。
実施例A2に類似の手順を使用し、2、4−ジクロロピリジン(8.0g、54mmol)と3−フルオロ−4−アミノフェノール(8.0g、62.9ミリル)を混合し、4−(2−クロロ−ピリジン−4−イルオキシ)−2−フルオロフェニルアミン(11g、収率86%)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.24(d,J=5.7Hz,1H),7.00(dd,J=9.0,2.7Hz,1H),6.89−6.73(m,4H),5.21(br s,2H);MS(ESI)m/z:239.2(M+H+)。
クロロぎ酸メチル(77.3g、0.82mol)を、−10℃の、水(550mL)中の2−クロロ−4−フルオロフェノール(100g、0.68mol)および水酸化ナトリウム(32.8g、0.82mol)の溶液に滴下した。添加が完了した後、沈殿した固体を濾過により採取し、水で洗浄し、2−クロロ−4−フルオロフェニル炭酸メチル(110g、収率79%)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ7.62(dd,J=8.1,2.7Hz,1H),7.50(dd,J=9.0,5.4Hz,1H),7.30(td,J=8.1,3.0Hz,1H),3.86(s,3H);MS(ESI)m/z:205.2(M+H+)。
4−クロロピコリンアミドをMeNH2の代わりにNH3を使用し、実施例A22に類似の手順を使用して調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.59(d,J=5.2Hz,1H),8.18(br s,1H),8.00(d,J=2.0Hz,1H),7.79(br s,1H),7.72(dd,J=5.2,2.0Hz,1H);MS(ESI)m/z:157.0(M+H+)。
実施例A2に類似の手順を使用し、2−フルオロ−4−アミノフェノール(2.6g、24mmol)と2、4−ジクロロピリジン(2.88g、20mol)を混合し、4−(2−クロロピリジン−4−イルオキシ)−3−フルオロ−フェニルアミン(3.2g、収率67%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.25(d,J=5.6Hz,1H),6.99(m,1H),6.90(m,2H),6.50(d,J=1.6Hz,1H),6.41(d,J=10.4Hz,1H),5.51(s,2H);MS(ESI)m/z:239.1(M+H+)。
実施例A23(0.597g、2.5mmol)、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(0.728g、3.75mmol)、Cs2CO3(3.10g、9.5mmol)とPd(PPh3)4(0.289g、0.25mmol)を、DMFYH2O(20mL)中で混合した。反応混合物を脱ガスし、N2で覆い、90℃で一晩加熱した。完了した反応物をH2O(5mL)で希釈し、EtOAc(3×50mL)で抽出した。混合した有機物を塩水(20mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空内で濃縮し、クロマトグラフィーで精製し、淡黄色の固体として、4−(2−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)−2−フルオロベンゼンアミン(0.56、83%)を得た。1H NMR(400Hz,DMSO−d6)δ13.01(s,1H),8.38(d,J=5.6Hz,1H),8.35(s,1H),8.06(s,1H),7.29(d,J=2.4Hz,1H),7.03(dd,J=11.6,2.4Hz,1H),6.89(t,J=8.8Hz,1H),6.84(m,J=8.4Hz,1H),6.60(m,1H),5.20(s,2H);MS(ESI)m/z:271.0(M+H+)。
DME(18mL)と水(6mL)中の実施例A23(3g、12.6mmol)、1−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(5.2g、25.2mmol)と、Na2CO3(2.7g、25.2mmol)の溶液を、窒素で20分間散布した。Pd(PPh3)4(729mg、0.63mmol)を加え、得られた混合液を100℃まで16時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を水中に懸濁し、EtOAcで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空内で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)アニリン(2g、収率56%)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.31(d,J=5.7Hz,1H),8.21(s,1H),7.92(s,1H),7.12(s,J=2.4Hz,1H),6.96(m,1H),6.85−6.72(m,2H),6.56(m,1H),5.15(s,2H),3.84(s,3H);MS(ESI)m/z:285.0(M+H+)
実施例A2と類似の過程により、4−アミノ−3−フルオロフェノール(0.12g、0.53mmol)、カリウムtert−ブトキシド(0.080g、0.71mmol)とtert−ブチル4−クロロピコリン酸(159mg、0.53mmol)を混合し、tert−ブチル4−(4−アミノ−3−フルオロフェノキシ)ピコリン酸(151mg、収率67%)を得た。MS(ESI)m/z:305.0(M+H+)。
実施例A23(1g、4.2mmol)とエチル(4−メトキシ−ベンジル)アミン(10mL)を混合し、200℃まで30時間加熱した。反応溶液をHOAc/水(20%、V/V)に注ぎ、EtOAc(3×100mL)で抽出した。混合した有機物を塩水(3×5OmL)、NaHCO3飽和水溶液(2×100mL)で洗浄し、乾燥させ(NaSO4)、真空内で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、[4−(4−アミノ−3−フルオロ−フェノキシ)−ピリジン−2−イル]−エチル−(4−メトキシベンジル)アミン(1.2g、収率78%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ7.90(d,J=5.6Hz,1H),7.07(d,J=8.4Hz,2H),6.82(d,J=8.0Hz,2H),6.74(m,2H),6.63(d,J=7.2Hz,1H),6.02(d,J=4.0Hz,1H),5.90(s,1H),5.09(s,2H),4.53(s,2H),3.67(s,3H),3.44(m,2H),1.00(t,J=6.8,3H);MS(ESI)m/z:368.2(M+H+)。
NMP(5mL)中の実施例A23(0.30g、1.3mmol)の溶液に、イソプロピルアミン(0.54mL、6.3mmol)を加え、マイクロ波の下で、200℃で6時間加熱した。水を加え、溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空内で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン:EtOAc:MeOH/CH2Cl2)で精製し、4−(4−アミノ−3−フルオロフェノキシ)−N−イソプロピルピリジン−2−アミン(0.16g、収率49%)を得た。MS(ESI)m/z:262.2(M+H+)。
DMF(150mL)中の3,5−ジニトロ−ベンゾニトリル(5g、25.9mol)、5−クロロ−ピリジン−3−オル(3.35g、25.9mol)およびK2CO3(7.2g、52mol)の溶液を100℃で一晩加熱した。混合物を真空内で濃縮し、残渣を水に注いだ。水性層を酢酸エチル(3×150mL)で抽出し、混合した有機物を塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空内で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、3−(5−クロロ−ピリジン−3−イルオキシ)−5−ニトロ−ベンゾニトリル(3.1g、収率44%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.56(s,1H),8.51(s,1H),8.47(s,1H),8.22(s,1H),8.19(s,1H),7.87(s,1H)。
3,5−ジニトロ−ベンゾニトリル(3g、16mmol)、6−メチルピリジン−3−オル(1.7g、16mmol)、およびK2CO3(4.3g、31mmol)を、DMFに溶解し、110℃まで一晩加熱した。反応混合物を水に注ぎ、混合物をEtOAcで抽出した。混合した有機物を塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空内で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、3−(6−メチルピリジン−3−イルオキシ)−5−ニトロベンゾニトリル(3g、収率76%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.50(s,1H),8.38(s,1H),8.08(s,1H),8.01(s,1H),7.59−7.56(d,J=10Hz,1H),7.38−7.36(d,J=8.4Hz,1H),1.98(s,3H);MS(ESI)m/z:256.3[M+H]+。
3,5−ジニトロベンゾニトリル(1.50g、7.77mmol)を、DMF(15mL)中のピリジン−3−オル(739mg、7.77mmol)および炭酸カリウム(10.7g、77.7mmol)のスラリに加え、混合物を60℃まで温め、一晩撹拌した。室温まで冷却した後、反応物を酢酸エチル(50mL)および水(100mL)で希釈した。有機相を分離し、飽和重炭酸ナトリウム(50mL)および塩水(50mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空内で濃縮し、クロマトグラフィー(Si−40カラム、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、3−ニトロ−5−(ピリジン−3−イルオキシ)ベンゾニトリル(1.31g、収率69%)として同定された淡黄色固体を得た。MS(ESI)m/z:242.0(M+H+)。
実施例3Aに類似の手順を使用し、3−アミノ−4−フルオロフェノール(491mg、3.86mmol)と4−クロロピリミジン−2−アミン(500mg、3.86mmol)を混合し、4−(3−アミノ−4−フルオロフェノキシ)ピリミジン−2−アミン(509mg、収率59%)を得た。MS(ESI)m/z:221.0(M+H+)。
H2SO4(100mL)中の1,3−ジフルオロ−2−メチルベンゼン(15g、0.12mol)の溶液を、−10℃で、HNO3(65%、11.4g、0.12mol)で滴下処理した。得られた混合物を約30分間撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、EtOAc(3×200mL)で抽出した。混合した有機物を塩水で洗浄し、乾燥させ(NaSO4)、真空内で濃縮し、1,3−ジフルオロ−2−メチル−4−ニトロベンゼン(16g、収率78%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80(m,1H)、6.8−7.1(m,1H)、2.30(s,3H)。
DMF(300mL)中の1,2,3−トリフルオロ−4−ニトロ−ベンゼン(30g、0.17mol)およびベンジルアルコール(18.4g、0.17mol)をK2CO3(35g、0.25mol)で処理し、得られた混合物を室温で8時間撹拌した。水(300mL)を加え、混合物をEtOAc(3×500mL)で抽出した。混合した有機物を塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空内で濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、1−ベンジルオキシ−2,3−ジフルオロ−4−ニトロベンゼン(16g、収率36%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ8.06(m,1H),7.49−7.30(m,6H),5.37(s,2H)。
DME(12mL)中の実施例A37の溶液(2g、7.8mmol)、1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(1.65g、7.8mmol)およびNa2CO3(1.65mg、15.6mmol)、ならびにH2O(4mL)を窒素で20分間散布した。Pd(PPh3)4(450mg、0.4mmol)を加え、得られた混合物を窒素下で70℃まで16時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を水中で懸濁し、EtOAc(3×10mL)で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空内で濃縮し、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製し2,3−ジフルオロ−4−[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリジン−4−イルオキシ]フェニルアミン(1.3g、収率55%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.40(d,J=6.0Hz,1H),8.32(s,1H),8.02(s,1H),7.26(s,1H),6.96(t,J=8.8Hz,1H),6.70−6.67(m,2H),5.62(s,2H),3.92(s,3H);MS(ESI)m/z:303.2[M+H]+。
実施例A23(2.0g、8.4mmol)と4−メトキシベンジルアミン(50mL)をスチールボム中で混合し、160℃で3時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、逆相分取HPLCで精製し、N−(4−メトキシベンジル)−4−(4−アミノ−3−フルオロフェノキシ)ピリジン−2−アミン(1.0g、収率35%)を得た。
ジメチルアセトアミド(50mL)中の4−アミノ−2−メチル−フェノール(4.25g、34.5mmol)の溶液を真空内で脱ガスし、アルゴンで覆った。カリウムtert−ブトキシド(5.0g、44.6mmol)を加え、反応混合物を再び脱ガスし、アルゴン下で、室温で30分間撹拌した。2,4−ジクロロ−ピリジン(4.6g、31.3mmol)を加え、混合物を100℃まで一晩加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、4−(2−クロロピリジン−4−イルオキシ)−3−メチルベンゼンアミン(4.5g、収率56%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.21(d,J=5.2Hz,1H),6.75−6.80(m,3H),6.45−6.50(m,2H),5.15(s,2H),1.92(s,3H);MS(ESI)m/z:235.1(M+H+)。
4−クロロ−2−メチルスルファニル−ピリミジン(1.4g、8.8mmol)、4−(4,4,5,5−テトラメチル−[l,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(2.0g、10.3mmol)、Na2CO3(2.8g、26.4)およびPd(PPh3)4(500mg、0.43mmol)を、トルエン/EtOH/H2O(4/4/1、20mL)から成る溶媒中で組み合わせた。混合物を、真空を適用して脱ガスし、アルゴンでヘッドスペースを後方充填した。反応混合物を100℃で一晩加熱した。不溶性部分を濾過し、濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、2−(メチルチオ)−4−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン(1.2g、収率71%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.45(d,J=6.4Hz51H),8.24(s,1H),7.23(s,1H),7.05(d,J=6.4Hz,1H),2.51(s,3H)。
実施例A3に類似の手順を使用し、3−アミノ−4−フルオロフェノール(0.127g、1.0mmol)と5−ブロモ−2−ニトロピリジン(0.203g、1.0mmol)を混合し、黄色固体として、2−フルオロ−5−(6−ニトロピリジン−3−イルオキシ)ベンゼンアミン(0.098g、収率39%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.36(d,J=2.8Hz,1H),8.30(d,J=8.8Hz,1H),7.56(dd,J=8.8,2.8Hz,1H),7.07(m,1H),6.53(dd,J=7.6,3.2Hz,1H),6.31(s,1H),5.48(s,2H);MS(ESI)m/z:250.0(M+H+)。
THF(10ml)およびH2O(2.5ml)中のベンジル6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキシレート(0.991g、2.52mmol、1.00当量)の撹拌した溶液に、NaIO4(1.62g、7.56mmol、3.00当量)を加えた。得られた懸濁液を25℃で30分間撹拌した後、3M 塩酸(1.68ml、5.04mmol、2.0当量)で処理した。混合物を2.5時間撹拌した。浮遊物を固体から別の容器に移し、THFで前方へ洗浄した。混合した容器相を塩水(2×)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空内で濃縮し、泡として、粗製2−(ベンジルオキシカルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イルボロン酸(0.640g、収率82%)を得、そのまま次の反応に使用した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ7.68−7.58(m,2H),7.45−7.29(m,6H),7.17(m,1H),5.13(s,2H),4.62−4.56(brm,2H),3.65(brs,2H),2.86(t,2H,J=5.60Hz);MS(ESI)m/z:312.0(M+H+)。
エチル3−t−ブチル−1−(2−(トリフルオロメチルスルフォニルオキシ)キノリン−6−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(第WO 2006/071940A2号、0.380g、0.806mmolを参照)、MeNH2−HCl(0.109g、1.61mmol)およびEt3N(0.449ml、3.22mmol)をDMF(8mL)中で混合し、室温で一晩撹拌した。さらなるMeNH2−HCl(0.109g、1.61mmol)およびEt3N(0.449ml、3.22mmol)を加え、反応物を室温でさらに4時間撹拌し、3時間60℃で撹拌した。完成した反応物を塩水で希釈し、EtOAcで抽出した。抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空内で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、エチル3−tert−ブチル−1−(2−(メチルアミノ)キノリン−6−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(240mg、収率85%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ7.90(d,J=92Hz,1H),7.68(d,J=2.8Hz,1H),7.53(d,J=9.2Hz,1H),7.46(dd,J=8.8,2.0Hz,1H),7.17(q,J=4.8Hz,1H),6.98(s,1H),6.80(d,J=8.8Hz,1H),4.16(q,J=7.2Hz,2H),2.92(d,J=4.8Hz,3H),1.32(s,9H),1.13(t,J=7.2Hz,3H);MS(ESI)m/z:353.2(M+H+)。
CH2Cl2(100mL)中のトリフルオロメタンスルホン酸無水物(42.8g、0.15mol)の溶液を、0℃のCH2Cl2(500mL)中の6−ヒドロキシキノリン(20.00g、0.138mol)およびピリジン(23g、0.277mol)の溶液に滴下した。冷却槽を除去し、得られた溶液を室温で4時間撹拌した。反応混合物を水(3×300mL)で洗浄し、有機相を乾燥させ(MgSO4)、真空下で濃縮し、油として、粗キノリン−6−イルトリフルオロメタンスルフォネート(40g、収率>100%)を得た。1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.00(d,1H,J=2.8Hz),8.50(d,1H,J=8.0Hz),8.21(d,J=2.8Hz,1H),8.18(d,J=9.2Hz,1H),7.80(m,1H),7.64(m,1H);MS(ESI)m/z:277.9(M+H+)。
キノリン−6−イルボロン酸(0.34g、2.0mmol)をMS(活性化4Å)を伴うCH2Cl2(30mL)およびピリジン(1mL)中に溶解し、室温で6時間撹拌した。エチル3−tert−ブチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(0.39g、2.0mmol)および酢酸銅(II)(0.36g、2.0mmol)を加え、反応物を室温で3時間、大気開放で撹拌した。反応混合物をCelite(登録商標)のパッドで濾過し、濾液を真空内で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、エチル3−tert−ブチル−1−(キノリン−6−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(0.21g、収率33%)を得た。MS(ESI)m/z:324.0(M+H+)。
[3−(5−アミノ−3−t−ブチル−ピラゾール−1−イル)ナフタレン−1−イル]酢酸エチルエステルハイドロクロライド(第WO 2006/071940号、1.60g、4.55mmolを参照)をメタノール(7M、13mL、91mmol)中のアンモニアで処理し、反応混合物を密閉管で6時間加熱した。溶媒を真空内で除去し、残渣をクロマトグラフィーにかけ、2−(3−(5−アミノ−3−tert−ブチル−1H−ピラゾール−1−イル)ナフタレン−1−イル)アセトアミド(610mg、収率41%)を得た。MS(ESI)m/z:323.3(M+H+)。
室温の、EtOAc(7ml)中のtert−ブチル5−(5−アミノ−3−tert−ブチル−1H−ピラゾール−1−イル)−1H−インダゾール−1−カルボキシレート(第WO 2006/071940A2号、0.250g、0.70mmolを参照)およびTroc−Cl(0.10ml、0.74mmol)の撹拌した懸濁液に、NaHCO3飽和水溶液(2.9ml、2.1mmol)を加えた。3時間後、完了した反応物をヘキサン(35ml)で希釈し、濾過した。固体をヘキサンでよくすすぎ、乾燥させ、tert−ブチル−5−(3−tert−ブチル−5−((2、2、2−トリクロロエトキシ)カルボニル)−1H−ピラゾール−1−イル)−1H−インダゾール−1−カルボキシレート(0.36g、収率97%)を得た。MS(ESI)m/z:532.0(M+H+)。
EtOAc(2ml)中のt−ブチル6−(5−アミノ−3−t−ブチル−1H−ピラゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキシレート(第WO 2006/071940A2号、0.075g、0.20mmolを参照)およびTroc−Cl(0.028ml、0.21mmol)の撹拌した溶液に、NaHCO3飽和水溶液(0.82ml、0.61mmol)を加えた。得られた二相溶液を室温で一晩撹拌した。層を分離し、水性相をEtOAc(2×)で抽出した。混合した有機相を塩水で洗浄し(1×)、乾燥させ(MgSO4)、真空内で濃縮し、粗物t−ブチル6−(3−t−ブチル−5−((2,2,2−トリクロロエトキシ)カルボニル)−1H−ピラゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキシレート(0.110g、収率100%)を得た。1H NMR(DMSO−d6)δ9.93(brs,1H),7.29−7.24(m,2H),6.83−6.80(m,1H),6.27(s,1H),4.85(s,2H),4.52(brs,2H),3.57−3.53(m,2H),2.82−2.79(m,2H),1.44(s,9H),1.27(s,9H);MS(ESI)m/z:545.0(M+H+)。
EtOAc(6mL)中のtert−ブチル5−(5−アミノ−3−tert−ブチル−1H−ピラゾール−1−イル)−1H−インダゾール−1−カルボキシレート(第WO 2006/071940A2号、0.64g、1.80mmol)の溶液を1MaqNaOH(2.7mL)で処理した。0℃の撹拌した二相の反応混合物に、イソプロペニルクロロフォルメート(0.26mL)を1分間にわたって滴下した。反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応物をEtOAc(20ml)で希釈した。有機層をH2O(2×10ml)、塩水(10ml)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、淡黄色の泡として、tert−ブチル5−(3−tert−ブチル−5−((プロプ−1−エン−2−イルオキシ)カルボニルアミノ)−1H−ピラゾール−1−イル)−1H−インダゾール−1−カルボキシレート(0.69g、収率87%)を得た。1H NMR(DMSOd6)δ9.77(s,1H),8.52(s,1H),8.17(d,J=9Hz,1H),7.97(d,J−2Hz,1H),7.74(dd,J=9,2Hz 1H),6.34(s,1H),4.7(m,2H),1.80(s,3H),1.67(s,9H),1.30(s,9H);MS(ESI)m/z:440.2(M+H+)。
実施例B3に類似の手順を使用し、6−(2−(ジフェニルメチレン)ヒドラジンイル)キノリン(4.0g、12.3mmol)と4−メチル−3−オキソ−ペンタンニトリル(1.5g、13.5mmol)を混合し、3−イソプロピル−1−(キノリン−6−イル)−1H−ピラゾール−5−アミンを得た(1.1g、収率36%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.93(dd,J=4.4,1.6Hz,1H),8.21−8.18(m,2H),8.05−8.02(m,2H),7.44(dd,J=8.4,4.4Hz,1H),5.56(s,1H),3.85(br s,2H),2.97(m,1H),1.31(d,J=6.8Hz,6H);MS(ESI)m/z:253.2(M+H+)。
実施例B3に類似の手順を使用し、6−(2−(ジフェニルメチレン)ヒドラジンイル)キノリン(4.0g、12.3mmol)と3−オキソ−ペンタンニトリル(1.3g、1.1当量)を混合し、5−エチル−2−キノリン−6−イル−2H−ピラゾール−3−イルアミン(2.5g、収率85%)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.87(dd,J=7.8,1.8Hz,1H),8.39(dd,J=8.4,1.5Hz,1H),8.12(s,1H),8.06−8.03(m,2H),7.54(dd,J=8.4,1.2Hz,1H),5.46(br s,2H),5.40(s,1H),2.49(q,J=7.5Hz,2H),1.16(t,J=7.5Hz,3H);MS(ESI)m/z:239.2(M+H+)。
実施例B3に類似の手順を使用し、6−(2−(ジフェニルメチレン)ヒドラジンイル)キノリン(5.0g、15.5mmol)と4,4,4−トリフルオロ−3−オキソ−ブチロニトリル(2.3g、16.8mmol)を混合し、2−キノリン−6−イル−5−トリフルオロメチル−2H−ピラゾール−3−イルアミン(2.3g、収率53%)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.95(dd,J=1.5,4.2Hz,1H),8.47(d,J=7.2Hz,1H),8.22(d,J=2.4Hz,1H),8.14(d,J=9.3Hz,1H),7.97(dd,J=2.4,9.0Hz,1H),7.60(dd,J=7.2,4.2Hz,1H),5.96(brs,2H),5.85(s,1H);MS(ESI)m/z:279.2(M+H+)。
実施例B3に類似の手順を使用し、6−(2−(ジフェニルメチレン)ヒドラジンイル)キノリン(5.0g、15.5mmol)と3−シクロペンチル−3−オキソプロパンニトリル(3.0g、1.1当量)を混合し、3−シクロペンチル−1−(キノリン−6−イル)−1H−ピラゾール−5−アミン(2.3g、収率53%)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.87(m,1H),8.38(dd,J=1.5,8.4Hz,1H),8.10(s,1H),8.04−8.02(m,2H),7.55(dd,J=4.2,8.1Hz,1H),5.41(br s,2H),5.38(s,1H),2.90(m,1H),1.85−1.96(m,2H),1.53−1.70(m,6H);MS(ESI)m/z:279.3(M+H+)。
実施例B3に類似の手順を使用し、6−(2−(ジフェニルメチレン)ヒドラジンイル)キノリン(4.0g、12.3mmol)と3−シクロブチル−3−オキソ−プロピオニトリル(1.7g、1.1当量)を混合し、5−シクロブチル−2−キノリン−6−イル−2H−ピラゾール−3−イルアミン(1.3g、収率40%)を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.92(dd,J=4.5,1.2Hz,1H),8.16−8.20(m,2H),8.00−8.04(m,2H),7.43(dd,J=8.4,1.2Hz,1H),5.64(s,1H),3.83(br s,2H),3.53(m,1H),2.40−2.20(m,4H),2.08−1.92(m,2H);MS(ESI)m/z:265.1(M+H+)。
エチル5−クロロ−2−ヨード安息香酸(0.621g、2.00mmol)、Pd(PPh3)4(0.116rag、0.1mmol)、キノリン−6−イルボロン酸(0.381g、2.2mmol)、K2CO3(0.553g、4.0mmol)、ジメトキシエタン(20mL)、および水(5mL)の脱ガスした混合物を還流下で一晩加熱した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をNH4Cl飽和水溶液(15mL)で希釈し、EtOAc(3×30mL)で抽出した。混合した有機層を乾燥させ(MgSO4)、真空内で濃縮し、クロマトグラフィーで精製し、無色油として、エチル5−クロロ−2−(キノリン−6−イル)安息香酸エステル(0.244g、収率39%)を得た。MS(ESI)m/z:312.0(M+H+)。
2,2,2−トリクロロエチル4−クロロ−2−(キノリン−6−イル)フェニルカルバメートを、実施例B14に類似の手順を使用し、エチル4−クロロ−2−ヨード安息香酸から調製した。MS(ESI)m/z:431.0(M+H+)。
MeOH(400mL)中の5−ニトロ−1H−インダゾール(50g、0.31mol)と10%Pd/C(5.0g)の混合物を、H2(30psi)雰囲気下で、一晩加熱した。混合物を濾過した後、濾液を濃縮し、黄色固体として、1H−インダゾール−5−イルアミン(40g、収率97%)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ12.50(brs,1H),7.70(s,1H),7.22(d,J=6.6Hz,1H),6.77(d,J=6.6Hz,1H),6.74(s,1H),4.72(brs,1H);MS(ESI)m/z:134.2(M+H+)。
実施例B16に類似の手順を使用し、1H−インダゾール−5−イルアミン(5.0g、37.5mmol)と3−オキソ−ペンタンニトリル(4.0g、1.1当量)を混合し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、5−エチル−2−(1H−インダゾール−5−イル)−2H−ピラゾール−3−イルアミン(5.2g、収率61%、2ステップ)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.04(s,1H),7.58(s,1H),7.57(d,J=6.6Hz,1H),7.50(d,J=6.6Hz,1H),5.30(s,1H),5.13(br s,2H),2.47(q,J=6.9Hz,2H),1.14(t,J=6.9Hz,3H);MS(ESI)m/z:228.3(M+H+)。
tert−ブチル5−(5−アミノ−3−エチル−lH−ピラゾール−1−イル)−1H−インダゾール−1−カルボキシレート(0.50g)を、実施例16に類似の手順を使用し、tert−ブチル5−(3−エチル−5−((プロプ−l−1−エン−2−イルオキシ)カルボニルアミノ)−1H−ピラゾール−1−イル)−1H−インダゾール−1−カルボキシレート(0.55g、収率88%)に変換した。MS(ESI)m/z:412.3(M+H+)。
EtOH(500mL)中のN−ベンズヒドリリデン−N´−キノリン−6−イル−ヒドラジン(32g、0.099mol)の溶液を、濃塩酸(80ml、0.96mmol)で処理した。10分間撹拌した後、5,5−ジメチル−2,4−ジオキソ−ヘキサン酸エチルエステル(26g、0.15mol)を加え、混合物を80℃まで一晩加熱した。反応物を真空内で濃縮し、残渣を得、これをEt2Oで洗浄し、エチル5−tert−ブチル−1−(キノリン−6−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキシレートハイドロクロライド(40g、0.11mol、収率112%)を得た。MS(ESI)m/z:324.1(M+H+)。
H2O(8ml)中の亜硝酸ナトリウム(502mg、7.27mmol)の溶液を濃塩酸(10mL)中のよく撹拌した0℃の2−メチルキノリン−6−アミン(1.00g、6.32mmol)の混合物に滴下した。得られた混合物を0℃で1時間撹拌した。濃塩酸(8ml)中の無水塩化スズ(II)(6.13g、27.2mmol)を加え、撹拌を0℃で1時間継続した後、室温で2時間撹拌した。エタノール(60ml)および4,4−ジメチル−3−オキソペンタンニトリル(1.03g、8.22mmol)を加え、混合物を一晩加熱還流した。完了した反応混合物を真空内で濃縮し、酢酸エチル(100mL)で希釈した。混合物を氷/水槽で冷却し、固体水酸化ナトリウムで塩基(pH約8)を作製した。溶液をCeliteで濾過し、濾過ケーキを水(50mL)および酢酸エチル(100mL)で洗浄した。有機相を分離し、塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、泡を得た。泡をエーテル(50mL)中で撹拌し、数時間そのままにした。得られた固体を濾過で採取し、真空内で乾燥3−tert−ブチル−1−(2−メチルキノリン−6−イル)−1H−ピラゾール−5−アミン(428mg、収率24%)を得た。MS(ESI)m/z:281.2(M+H+)。
実施例B4に類似の手順を使用し、イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イルボロン酸(0.200g、1.23mmol)とエチル3−tert−ブチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(0.267g、1.36mmol)を混合し、無色油として、エチル3−tert−ブチル−1−(H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(0.0355g、収率9%)を得た。MS(ESI)m/z:313.2(M+H+)。
実施例B4に類似の手順を使用し、イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イルボロン酸(0.500g、3.09mmol)とエチル3−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(0.619g、3.40mmol)を混合し、無色油として、エチル3−イソプロピル−1−(H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(0.098g、収率11%)を得た。MS(ESI)m/z:299.3(M+H+)。
濃塩酸(5ml)中の6−アミノベンゾチアゾール(0.500g、3.33mmol)の撹拌した懸濁液に、0〜5℃で、H2O(5ml)中のNaNO2(0.276g、3.99mmol)の溶液を加えた。混合物を0〜5℃で75分間、透明な黄色い溶液を得るまで撹拌した。その後、この溶液に、濃塩酸(5mL)中のSnCl2−2H2O(2.76g、13.3mmol)の溶液を加えた。添加を完了した後、懸濁液を室温で2時間撹拌した。4−メチル−3−オキソペンタンニトリル(0.444g、3.99mmol)およびEtOH(50ml)を加え、反応物を75℃で加熱しながら撹拌した。18時間後、完了した反応物を室温まで冷却し、水性残渣となるまで濃縮した。これを氷中で完全に冷却し、6M NaOHの添加により、強塩基性(pH12−13)とした。まだ冷たいうちに、混合物をEtOAc(2×)で抽出した。混合した有機物をH2O(2×)、塩水(1×)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させ、油として、粗物1−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イル)−3−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−アミン(0.8g、収率93%)を得、そのまま次の反応に使用した。1H NMR(400MHz,OMSO−d6)δ9.36(s,1H),8.30(d,J=2.4Hz,1H);8.10(d,J=8.8Hz,1H),7.74(dd,J=2.4and8.8Hz,1H),5.36(s,1H),5.33(brs,2H),2.76(septet,J=6.8Hz,1H),1.17(d,J=6.8Hz,6H);MS(ESI)m/z:259.0(M+H+)。
EtOH(50ml)中の1−メチル−5−ニトロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール(第WO 2005/092899号に記載されるように調製した;1.14g、6.43mmol)を、10%Pd/C(50重量%H2O、1.37g、0.643mmol)の存在下、H2(1atm)下で、室温で撹拌した。18時間後、完了した反応物をCeliteで濾過し、EtOHで前方へすすいだ。混合した濾過物を濃縮し、濃いオレンジ色の油として、1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−アミン(1.02g、収率108%)を得、次の反応にそのまま使用した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ7.87(s,1H),7.17(d,J=8.4Hz,1H),6.75(d,J=2.0Hz,1H),6.59(dd,J=2.0および8.4Hz,1H),4.73(brs,2H),3.69(s,3H);MS(ESI)m/z:148.0(M+H+)。
20℃における1,4−ジオキサン(7.5ml)中の、実施例B1より得た1−(2−(ベンジルオキシカルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル)−3−tert−ブチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸(0.320g、0.738mmol、1.0当量)およびTEA(0.118ml、0.849mmol、1.15当量)の撹拌した溶液に、DPPA(0.183ml、0.849mmol、1.15当量)を加えた。30分後、2,2,2−トリクロロエタノール(1.0ml、10.4mmol、14当量)を加え、反応物を100℃で加熱しながら撹拌した。4時間後、完了した反応物を塩水で希釈し、EtOAc(2×)で抽出した。混合した有機物を5%クエン酸(1×)、NaHCO3飽和水溶液(1×)および塩水(1×)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空内で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、油として、ベンジル6−(3−tert−ブチル−5−((2,2,2−トリクロロエトキシ)カルボニル)アミノ−1H−ピラゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−カルボキシレート(0.260g、収率61%)を得た。MS(ESI)m/z:579.0(M+H+),581.0(M+2+H+)。
実施例B26の手順を使用し、実施例B9で得た3−イソプロピル−1−(キノリン−6−イル)−1H−ピラゾール−5−アミン(1.00g、4.0mmol)、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(THF中1.0M、7.9mL、7.9mmol)とクロロぎ酸イソプロペニル(0.48mL、4.4mmol)を混合し、プロプ−1−エン−2−イル3−イソプロピル−1−(キノリン−6−イル)−1H−ピラゾール−5−イルカルバメート(0.85g、収率65%)を得た。MS(ESI)m/z:337.2(M+H+)。
THF(20mL)中の、実施例B3で得られた5−tert−ブチル−2−キノリン−6−イル−2H−ピラゾール−3−イルアミン(1.00g、3.8mmol)の溶液を−78℃まで冷却し、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(THF中の1.0M、7.5mL、7.5mmol)で処理した。得られた混合物を−78℃で30分間撹拌した。クロロぎ酸イソプロペニル(0.45mL、0.41mmol)を加え、撹拌を−78℃で30分間継続した。反応混合物を塩酸水溶液(2N、4mL、8mmol)で、−78℃で反応停止し、室温まで温め、水(200mL)とEtOAc(200L)との間で分割した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空内で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、プロプ−1−エン−2−イル3−tert−ブチル−1−(キノリン−6−イル)−1H−ピラゾール−5−イルカルバメート(0.5g、収率38%)を得た。MS(ESI)m/z:351.2(M+H+)。
4−フルオロ−3−ニロトフェニルボロン酸(0.9g、4.9mmol)を、CH2Cl2(10mL)およびMS(活性化4A)を有するピリジン(1mL)に溶解し、6時間乾燥させた。4−フルオロ−3−ニロトフェニルボロン酸、tert−ブチル3−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(1.0g、4.9mmol)、酢酸銅(II)(0.88g、4.9mmol)および分子篩(4A活性化、粉末)の混合物を室温で7時間、大気開放で撹拌した。反応混合物をCeliteのパッドで濾過した。濾液を真空内で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製し、tert−ブチル1−(4−フルオロ−3−ニトロフェニル)−3−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート(0.74g、収率44%)を得た。MS(ESI)m/z:350.3(M+H+)。
トルエン(8mL)中に、1−(ジフェニルメチレン)ヒドラジン(1.00g,5.10mmol),酢酸パラジウム(10.4mg,0.0464mmol)および2−(ジフェニルホスフィノ)−1−(2−(ジフェニルホスフィノ)ナフタレン−1−イル)ナフタレン(44mg,0.0696mmol)を加え、反応物を100℃、アルゴン下で、5分間撹拌した後、室温まで冷却した。この濃い紫色の溶液に、6−ブロモキノキサリン(970mg、4.64mmol)、ナトリウムt−ブトキシド(624mg、6.50mmol)およびトルエン(2mL)を加えた。反応物をアルゴン下に置き、100℃まで5時間温め、室温まで冷却し、一晩撹拌した。反応物をエーテル(50mL)および水(30mL)で希釈し、Celiteパッドで濾過した。パッドをエーテル(20mL)および水(20mL)で洗浄した。混合した有機層を塩水(50mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空内で濃縮し、明るい黄色の泡として、クロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、1−(ジフェニルメチレン)−2−(キノキサリン−6−イル)ヒドラジン(305mg、収率20%)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ7.35−7.41(m,5H),7.51−7.53(m,2H),7.58−7.65(m,3H),7.75(s,1H),7.89(s,2H),8.61(s,1H),8.74(s,1H),9.60(s,1H);MS(ESI)m/z:325.0(M+H+)。
EtOAc/HO(800mL、4:1)中のフェネチルアミン(60.5g、0.5mol)およびNa2CO3(63.6g、0.6mol)の溶液に、エチルクロロフォルメート(65.1g、0.6mol)を0℃で1時間滴下した。混合物を室温まで温め、さらに1時間撹拌した。有機相を分離し、水性層をEtOAcで抽出した。混合した有機相をH2Oおよび塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空内で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製し、エチルフェンエチルカルバメート(90.2g)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32−7.18(m,5H),4.73(brs,1H),4.14−4.08(q,J=6.8Hz,2H),3.44−3.43(m,2H),2.83−2.79(t,J=6.8Hz,2H),1.26−1.21(t,J=6.8Hz,3H)。
THF(400mL)中の実施例B29より得た7−(5−アミノ−3−t−ブチル−ピラゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−イソキノリン−1−オンハイドロクロライドの溶液(20g、0.070mol)に、LAH(15g、0.395mol)を少量ずつ0〜5℃で加えた。得られた混合物を一晩加熱還流した後、10%NaOH溶液を加えた。室温で1時間撹拌した後、Boc2O(23g、0.106mol)を加え、溶液を一晩撹拌した。濾過した後、濾液を濃縮し、粗生成物を得、これを逆相クロマトグラフィーで精製し、7−(5−アミノ−3−t−ブチル−ピラゾール−1−イル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸t−ブチルエステル(12g、収率、75%)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ7.32(s,1H),7.29(d,J=2.7Hz,1H),7.18(d,J=8.4Hz,1H),5.32(s,1H),5.15(s,1H),4.51(s,2H),3.52(t,J=5.6Hz,2H),2.75(t,J=5.6Hz,2H),1.40(s,9H),1.17(s,9H);MS(ESI)m/z:371(M+H+)。
1−(4−(2−シアノピリジン−4−イルオキシ)−2−フルオロフェニル)−3−(3−イソプロピル−1−(キノリン−6−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)尿素(0.108g、0.221mmol)およびN−アセチルシステイン(0.072g、0.441mmol)をMeOH(0.3mL)に溶解した。酢酸アンモニウム(0.041g、0.0.529mmol)を加え、反応混合物をN2下60℃で一晩加熱した。完了した反応物をH2O(10ml)で希釈し、K2CO3で塩基性化し、EtOAc(2×30mL)およびTHF(20mL)で抽出した。混合した有機層を塩水(20mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空内で濃縮し、クロマトグラフィーで精製し、白色固体として、1−(4−(2−カルバミミドイルピリジン−4−イルオキシ)−2−フルオロフェニル)−3−(3−イソプロピル−1−(キノリン−6−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)尿素(0.019g、収率17%)を得た。これを塩酸(4.0M塩酸/ジオキサン、1.0当量)との反応により、対応する塩酸塩に変換した。1H NMR(DMSO−d6)δ9.57(s,2H),9.36−9.34(m,2H),9.20(d,J=1.2Hz,1H),9.09(dd,J=4.4,1.2Hz,1H),8.74(d,J=8.0Hz,1H),8.68(d,J=5.2Hz,1H),8.35(d,J=2.0Hz,1H),8.28(d,J=9.2Hz,1H),8.18−8.10(m,2H),7.92(d,J=2.4Hz,1H),7.80(dd,J=8.4,4.8Hz,1H),7.32−7.26(m,2H),7.05(dd,J=8.8,1.2Hz,1H),6.44(s,1H),2.97−2.93(m,1H),1.28(d,J=6.8Hz,6H);MS(ESI)m/z:525.3(M+H+)。
[Ablキナーゼ(配列番号1)アッセイ]
Ablキナーゼ(配列番号1)の活性を、ピルビン酸キナーゼ/乳酸脱水素酵素系とのカップリングを通じて、キナーゼ反応からADPの生成に従うことによって決定した(例えば、Schindler,et al.Science(2000)289,1938−1942)。本アッセイにおいて、NADHの酸化(したがって、A340nmで低下)を、分光学的に継続的に観察した。反応混合物(100μl)は、Ablキナーゼ(1nM。deCode Genetics社製のAbl)、ペプチド基質(EAIYAAPFAKKK(配列番号3)、0.2mM)、MgCl2(10mM)、ピルビン酸キナーゼ(4単位)、乳酸脱水素酵素(0.7単位)、ホスホエノールピルビン酸(1mM)、および0.2%オクチルグルコシドおよび3.5%DMSO、pH7.5を含む、90mMのトリス緩衝液中のNADH(0.28mM)を含んだ。試験化合物は、ATP(500μM)を加えて、反応を開始する前に、30℃で2時間、Abl(配列番号1)および他の反応試薬で培養した。340nmで、吸収は、Polarstar Optimaプレートリーダー(BMG)上で、30℃で2時間、継続的に観察された。反応率は、1.0時間から2.0時間の期間を使用して、算出された。阻害率を、対照(すなわち、試験化合物なし)の反応率との比較によって得た。IC50値は、GraphPad Prismソフトウェアパッケージにおいて実施される、ソフトウェアルーチンを使用して、阻害濃度の範囲で測定される一連の阻害率から算出された。
pAblキナーゼ(配列番号1)の活性を、ピルビン酸キナーゼ/乳酸脱水素酵素系とのカップリングを通じて、キナーゼ反応からADPの生成を追跡することによって決定した(例えば、Schindler,et al.Science(2000)289,1938−1942)。本アッセイにおいて、NADHの酸化(したがって、A340nmで低下)を、分光学的に継続的に観察した。反応混合物(100μl)は、pAblキナーゼ(2nM。deCode Genetics社製のpAbl)、ペプチド基質(EAIYAAPFAKKK(配列番号3)、0.2mM)、MgCl2(10mM)、ピルビン酸キナーゼ(4単位)、乳酸脱水素酵素(0.7単位)、ホスホエノールピルビン酸(1mM)、および0.2%オクチルグルコシドおよび3.5%DMSO、pH7.5を含む、90mMのトリス緩衝液中のNADH(0.28mM)を含んだ。試験化合物は、ATP(500μM)を加えて、反応を開始する前に、30℃で2時間、pAbl(配列番号1)および他の反応試薬で培養した。340nmで、吸収は、Polarstar Optimaプレートリーダー(BMG)上で、30℃で2時間、継続的に観察された。反応率は、1.0時間から2.0時間の期間を使用して、算出された。阻害率を、対照(すなわち、試験化合物なし)の反応率との比較によって得た。IC50値は、GraphPad Prismソフトウェアパッケージにおいて実施されるように、ソフトウェアルーチンを使用して、阻害濃度の範囲で測定される一連の阻害率(%)から算出された。pAblを、Ablアッセイにおいて使用された酵素のリン酸化型として得た(上記参照)。
Abl(T315I)(配列番号2)キナーゼの活性を、ピルビン酸キナーゼ/乳酸脱水素酵素系とのカップリングを通じて、キナーゼ反応からのADPの生成を追跡することによって決定した(例えば、Schindler,et al.Science(2000)289,1938−1942)。本アッセイにおいて、NADHの酸化(したがって、A340nmで低下)を、分光学的に継続的に観察した。反応混合物(100μl)は、Abl(T315I)キナーゼ(配列番号2)(6nM。deCode Genetics社製のAbl(T315I))、ペプチド基質(EAIYAAPFAKKK(配列番号3)、0.2mM)、MgCl2(10mM)、ピルビン酸キナーゼ(4単位)、乳酸脱水素酵素(0.7単位)、ホスホエノールピルビン酸(1mM)、および0.2%オクチルグルコシドおよび3.5%DMSO、pH7.5を含む、90mMのトリス緩衝液中のNADH(0.28mM)を含んだ。試験化合物は、ATP(500μM)を加えて、反応を開始する前に、30℃で2時間、Abl(T315I)および他の反応試薬で培養した。340nmで、吸収は、Polarstar Optimaプレートリーダー(BMG)上で、30℃で2時間、継続的に観察された。反応率(%)は、1.0時間から2.0時間の期間を使用して、算出された。阻害率を、対照(すなわち、試験化合物なし)の反応率(%)との比較によって得た。IC50値は、GraphPad Prismソフトウェアパッケージにおいて実施される、ソフトウェアルーチンを使用して、阻害濃度の範囲で測定される一連の阻害率(%)から算出された。
BaF3細胞(親または野生型bcr−Ablまたはbcr−Abl点突然変異体T315I、E255K、Y253F、M351Tで形質転換)を、Professor Richard Van Etten(New England Medical Center,Boston,MA)から得た。簡潔に述べると、37℃、5%CO2、95%の湿度で、細胞を、10%の特徴付けられたウシ胎仔血清(HyClone,Logan,UT)を補ったRPMI1640で培養した。細胞は、80%の飽和に到達するまで拡張させ、その時点で、二次培養またはアッセイ用に採取された。
試験化合物の連続希釈を、96ウェル黒壁透明底プレート中に分注させた(Corning、Corning、NY)。それぞれの細胞株に関しては、3,000の細胞を、完全な成長培地において、ウェルごとに加えた。プレートは、72時間、37℃、5% CO2、95%の湿度で、培養された。培養の最終時点で、Cell Titer Blue(Promega,Madison,WI)をそれぞれのウェルに加え、37℃、5%CO2、95%の湿度で、さらに4.5時間の培養を行った。プレートは、その後、544nMの励起および612nMの発光を使用して、BMG Fluostar Optima(BMG,Durham,NC)上で読み込まれた。データは、IC50を算出するために、Prismソフトウェア(Graphpad,San Diego,CA)を使用して分析された。
概して、本明細書に開示された化合物1〜56は、AblキナーゼおよびT315I Ablキナーゼに対して0.1〜2uM濃度で、50%を超える阻害活性を示した。
概して、本明細書に開示された化合物1〜56は、T315I、E255K、Y253F、およびM351Tを含む、wt bcr−Ablおよび/またはbcr−Abl点突然変異体を宿しているBaF/3細胞に対して、1〜10uM濃度で、増殖の50%を超える阻害を示した。
重要な構造比較対生物活性
第WO 2006/071940A2号は、C−Ablキナーゼ、B−Rafキナーゼ、c−MET、VEGFキナーゼ、およびHERファミリーを含み、中心フェニル環は、非置換である、キナーゼの阻害剤を説明する。これらの阻害剤の実施例を以下に示すが、ここでは、中心フェニル環は、非置換である(R16およびR18=H)。以下で論じられる、化合物A、B、およびCは、第WO 2006/071940A2号から得られる。
Claims (54)
- 式Iaの化合物であって、
式中、Q1およびQ2はそれぞれ、個別におよび独立して、NおよびC−Z6から成る群から選択されるが、Q1およびQ2の両方が、同時にC−Z6になることはないことを条件とし、
E1は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニルピペリジニル、フェニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、およびナフチルから成る群から選択され、E1環は、1つ以上のR16部分で置換され、前記E1環は、1つ以上のR18部分で置換され、
Aは、フェニル、C3−C8カルボシクリル、ピロリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピリジニル、ピリミジニル、およびG4から成る群から選択され、
G1は、ピロリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピリジニル、およびピリミジニルから成る群から得られるヘテロアリールであり、
G2は、インドリル、インドリニル、イソインドリル、イソインドリニル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアゾロニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾロニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイミダゾロニル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、イミダゾロンピリジニル(imidazolonopyrimidinyl)、チアゾロピリジニル、チアゾロンピリジニル(thiazolonopyridinyl)、オキサゾロピリジニル、オキサゾロンピリジニル(oxazolonopyridinyl)、イソオキサゾロピリジニル、イソチアゾロピリジニル、トリアゾロピリジニル、イミダゾピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾロンピリミジニル(imidazolonopyrimidinyl)、チアゾロピリジミニル、チアゾロンピリミジニル(thiazolonopyrimidinyl)、オキサゾロピリジミニル(oxazolopyridiminyl)、オキサゾロンピリミジニル(oxazolonopyrimidinyl)、イソオキサゾロピリミジニル、イソチアゾロピリミジニル、トリアゾロピリミジニル、ジヒドロプリノニル(dihydropurinonyl)、ピロロピリミジニル、プリニル、ピラゾロピリミジニル、フタルイミジル、フタルイミジニル、ピラジニルピリジニル、ピリジンピリミジニル(pyridinopyrimidinyl)、ピリミジンピリミジニル(pyrimidinopyrimidinyl)、シンノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、キノリニル、イソキノリニル、フタルアジニル、ベンゾジオキシル、ベンゾイソチアゾリン−1,1,3−トリオニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾアゼピニル、ベンゾジアゼピニル、ベンゾオキサピニル、およびベンゾオキサゼピニル(benzoxazepinyl)から成る群から得られる縮合二環式ヘテロアリールであり、
G3は、ピリジルピリジミニル、ピリミジニルピリミジニル、オキサゾリルピリミジニル、チアゾリルピリミジニル、イミダゾリルピリミジニル、イソオキサゾリルピリミジニル、イソチアゾリルピリミジニル、ピラゾリルピリミジニル、トリアゾリルピリミジニル、オキサジアゾイルピリミジニル、チアジアゾイルピリミジニル、モルホリニルピリミジニル、ジオキソチオモルホリニルピリミジニル、およびチオモルホリニルピリミジニルから成る群から得られる非縮合二環式ヘテロアリールであり、
G4は、オキセタニル、アゼタジニル(azetadinyl)、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、イミダゾロニル(imidazolonyl)、ピラニル、チオピラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサリニル(dioxalinyl)、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニル S−オキシド、チオモルホリニル S−ジオキシド、ピペラジニル、アゼピニル、オキセピニル、ジアゼピニル、トロパニル、およびホモトロパニル(homotropanyl)から成る群から得られるヘテロシクリルであり、
前記A環は、1つのA1部分で任意の置換可能な位置で置換され、A1は、A2、A3、およびA4から成る群から選択され、
A2は、
から成る群から選択され、
A3は、
から成る群から選択され、
A4は、
から成る群から選択され、
記号(**)は、式IaのA環への結合点であり、
----は、飽和、あるいは不飽和結合のいずれかを示し、
前記A環は、1つ以上のR2部分で任意に置換され、
X2は、C1−C6アルキル、C2−C6分岐アルキル、および直接連結から成る群から選択され、E1は、式IaのNR3基に直接連結され、
X3は、−C(O)−、−O−、−O−(CH2)n−、−S−(CH2)n−、−NR3−(CH2)n−、−O(CH2)qO−、−O(CH2)qN(R3)−、−N(R3)(CH2)qN(R3)−、−(CH2)nN(R4)C(O)−、−(CH2)nN(R4)C(O)(CH2)n−、−(CH2)nC(O)N(R4)−、−(CH2)p−、−C2−C5アルケニル、−C2−C5アルキニル、および−C3−C6シクロアルキルから成る群から選択され、X3の−(CH2)n−、−(CH2)q−、−(CH2)P−、C2−C5アルケニル、およびC2−C5アルキニル部分の炭素原子は、1つ以上のC1−C6アルキルによって、さらに置換されることが可能であり、
V、Vl、およびV2はそれぞれ、独立して、OおよびH2から成る群からそれぞれ選択され、
それぞれのZ2は、独立して、および個別に、水素、アリール、C1−C6アルキル、C3−C8カルボシクリル、ヒドロキシル、ヒドロキシC1−C6アルキル−、シアノ、(R3)2N−、(R4)2N−、(R4)2NC1−C6アルキル−、(R4)2NC2−C6アルキルN(R4)(CH2)n−、(R4)2NC2−C6アルキルO(CH2)n−、(R3)2NC(O)−、(R4)2NC(O)−、(R4)2NC(O)C1−C6アルキル−、カルボキシル、カルボキシC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシカルボニル−、C1−C6アルコキシカルボニル−C1−C6アルキル−、(R3)2NSO2−、(R4)2NSO2−、−SO2R5、−SO2R8、−(CH2)nN(R4)C(O)R8、−C(O)R8、=O、=NOH、=N(OR6)、−(CH2)nG1、−(CH2)nG4、−(CH2)nO(CH2)nG1、−(CH2)nO(CH2)nG4、−(CH2)nN(R3)(CH2)n−アリール、−(CH2)nN(R3)(CH2)nG1、−(CH2)nN(R3)(CH2)nG4、−(CH2)nNHC(O)NHS(O)2R8、−(CH2)nNHS(O)2NHC(O)R8、−C(O)NHS(O)2R8、−(CH2)NHC(O)(CH2)nR5、−(CH2)nNHS(O)2R5、−(CH2)nC(O)NH(CH2)qR5、−(CH2)nC(O)R5、−(CH2)nOC(O)R5、および−(CH2)nR5から成る群から選択され、
Z2がアルキルまたはアルキレン部分を含む場合には、かかる部分は、1つ以上のC1−C6アルキルでさらに置換されることが可能であり、
それぞれのZ3は、独立して、および個別に、H、C1−C6アルキル、分岐C3−C7アルキル、C3−C8カルボシクリル、ハロゲン、アルキル部分が部分的にまたは完全にフッ素化され得るフルオロC1−C6アルキル、シアノ、ヒドロキシル、メトキシ、オキソ、(R3)2NC(O)−、(R4)2NC(O)−、−N(R4)C(O)R8、(R3)2NSO2−、(R4)2NSO2−、−N(R4)SO2R5、−N(R4)SO2R8、−(CH2)N(R3)2、−(CH2)nN(R4)2、−O(CH2)qN(R4)2、−O(CH2)qO−C1−C6アルキル、−N(R3)(CH2)qO−C1−C6アルキル、−N(R3)(CH2)qN(R4)2、−O(CH2)qR5、−N(R3)(CH2)qR5、−C(O)R5、−C(O)R8、−R5、およびニトロから成る群から選択され、
Z3がアルキルまたはアルキレン部分を含む場合には、かかる部分は、1つ以上のC1−C6アルキルでさらに置換されることが可能であり、
それぞれのZ4は、独立して、および個別に、H、C1−C6アルキル、ヒドロキシC2−C6アルキル、C1−C6アルコキシC2−C6アルキル、(R4)2N−C2−C6アルキル、(R4)2N−C2−C6アルキルN(R4)−C2−C6アルキル、(R4)2N−C2−C6アルキル−O−C2−C6アルキル、(R4)2NC(O)−C1−C6アルキル、カルボキシC1−C6アルキル−、C1−C6アルコキシカルボニルC1−C6アルキル−、−C2−C6アルキルN(R4)C(O)R8、R8−C(=NR3)−、−SO2R8、−C(O)R8、−(CH2)nG1、−(CH2)nG4、−(CH2)qO(CH2)nG1、−(CH2)qO(CH2)nG4、−(CH2)qN(R3)(CH2)nG1、−(CH2)qN(R3)(CH2)nG4、−(CH2)qNHC(O)(CH2)nR5、−(CH2)qC(O)NH(CH2)qR5、−(CH2)qC(O)R5、−(CH2)qOC(O)R5、−(CH2)qR5、−(CH2)qNR4(CH2)qR5、および−(CH2)qO(CH2)qR5から成る群から選択され、
Z4がアルキルまたはアルキレン部分を含む場合には、かかる部分は、1つ以上のC1−C6アルキルでさらに置換されることが可能であり、
それぞれのZ6は、独立して、および個別に、H、C1−C6アルキル、分岐C3−C7アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシC1−C6アルキル、ヒドロキシC2−C6分岐アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルコキシC1−C6アルキル−、C1−C6アルコキシC2−C6分岐アルキル−、C2−C6分岐アルコキシ−、C1−C6アルキルチオ−、(R3)2N−、−N(R3)C(O)R8、(R4)2N−、−R5、−N(R4)C(O)R8、−N(R3)SO2R6、−C(O)N(R3)2、−C(O)N(R4)2、−C(O)R5、−SO2N(R4)2、−SO2N(R5)2、ハロゲン、アルキルが完全にまたは部分的にフッ素化されるフルオロC1−C6アルキル、シアノ、アルキルが完全にまたは部分的にフッ素化されるフルオロC1−C6アルコキシ、−O(CH2)qN(R4)2、−N(R3)(CH2)qN(R4)2、−O(CH2)qO−C1−C6アルキル、−O(CH2)qN(R4)2、−N(R3)(CH2)qO−C1−C6アルキル、−N(R3)(CH2)qN(R4)2、−O(CH2)qR5、および−N(R3)(CH2)qR5、−(NR3)rR17、−(O)rR17、−(S)rR17、−(CH2)nR17、−R17、−(CH2)nG1、−(CH2)nG4、−(CH2)nO(CH2)nG1、−(CH2)nO(CH2)nG4、−(CH2)nN(R3)(CH2)nG1、および−(CH2)nN(R3)(CH2)nG4から成る群から選択され、
それぞれのR2は、Z3−置換aryl、Z3−置換G1−、Z3−置換G4−、C1−C6アルキル、分岐C3−C8アルキル、R19置換C3−C8カルボシクリル、ヒドロキシルC1−C6アルキル−、ヒドロキシル分岐C3−C6アルキル−、ヒドロキシル置換C3−C8カルボシクリル−、シアノC1−C6アルキル−、シアノ置換された分岐C3−C6アルキル、シアノ置換C3−C8カルボシクリル、(R4)2NC(O)C1−C6アルキル−、(R4)2NC(O)置換された分岐C3−C6アルキル−、(R4)2NC(O)置換C3−C8カルボシクリル−、アルキルが完全にまたは部分的にフッ素化されるフルオロC1−C6アルキル−、ハロゲン、シアノ、C1−C6アルコキシ、およびアルキルが完全にまたは部分的にフッ素化されるフルオロC1−C6アルコキシから成る群から選択され、
それぞれのR3は、独立して、および個別に、H、C1−C6アルキル、分岐C3−C7アルキル、C3−C8カルボシクリル、およびZ3−置換フェニルから成る群から選択され、
それぞれのR4は、独立して、および個別に、H、C1−C6アルキル、ヒドロキシC1−C6アルキル−、ジヒドロキシC1−C6アルキル−、C1−C6アルコキシC1−C6アルキル−、分岐C3−C7アルキル−、分岐ヒドロキシC1−C6アルキル−、分岐C1−C6アルコキシC1−C6アルキル−、分岐ジヒドロキシC2−C6アルキル−、−(CH2)PN(R7)2、−(CH2)PR5、−(CH2)pC(O)N(R7)2、−(CH2)nC(O)R5、−(CH2)nC(O)OR3、C3−C8カルボシクリル、ヒドロキシル置換C3−C8カルボシクリル−、アルコキシ置換C3−C8カルボシクリル−、ジヒドロキシル置換C3−C8カルボシクリル−、および−(CH2)nR17から成る群から選択され、
それぞれのR5は、独立して、および個別に、
、および
から成る群から選択され、
記号(##)は、前記R5部分の結合点であり、
それぞれのR6は、独立して、および個別に、C1−C6アルキル、分岐C3−C7アルキル、C3−C8カルボシクリル、フェニル、G1、およびG4から成る群から選択され、
それぞれのR7は、独立して、および個別に、H、C1−C6アルキル、ヒドロキシC2−C6アルキル−、ジヒドロキシC2−C6アルキル−、C2−C6アルコキシC2−C6アルキル−、分岐C3−C7アルキル−、分岐ヒドロキシC2−C6アルキル−、分岐C2−C6アルコキシC2−C6アルキル−、分岐ジヒドロキシC2−C6アルキル−、−(CH2)qR5、−(CH2)nC(O)R5、−(CH2)nC(O)OR3、C3−C8カルボシクリル、ヒドロキシル置換C3−C8カルボシクリル−、アルコキシ置換C3−C8カルボシクリル−、ジヒドロキシ置換C3−C8カルボシクリル、および−(CH2)nR17から成る群から選択され、
それぞれのR8は、独立して、および個別に、C1−C6アルキル、分岐C3−C7アルキル、アルキル部分が部分的にまたは完全にフッ素化されるフルオロC1−C6アルキル、C3−C8カルボシクリル、Z3−置換フェニル−、Z3−置換フェニルC1−C6アルキル−、Z3−置換G1、Z3−置換G1−C1−C6アルキル−、Z2−置換G4、Z2−置換G4−C1−C6アルキル−、OH、C1−C6アルコキシ、N(R3)2、N(R4)2、およびR5から成る群から選択され、
それぞれのR9は、独立して、および個別に、H、F、C1−C6アルキル、分岐C3−C7アルキル、C3−C7カルボシクリル、フェニル、フェニル−C1−C6アルキル−、−(CH2)nG1、および−(CH2)nG4から成る群から選択され、
それぞれのR10は、独立して、および個別に、CO2H、CO2C1−C6アルキル、−C(O)N(R4)2、OH、C1−C6アルコキシ、および−N(R4)2から成る群から選択され、
それぞれのR13は、独立して、および個別に、H、C1−C6アルキル、分岐C3−C7アルキル、C3−C8カルボシクリル、ヒドロキシC2−C7アルキル、C1−C6アルコキシC2−C7アルキル、(R4)2NC(O)−、(R4)2NC(O)−C1−C6アルキル、カルボキシC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシカルボニル−、C1−C6アルコキシカルボニルC1−C6アルキル−、(R4)2N−C2−C6アルキル−、(R4)2N−C2−C6アルキルN(R4)(CH2)q−、R5−C2−C6アルキルN(R4)(CH2)q−、(R4)2N−C2−C6アルキルO(CH2)q−、R5−C2−C6アルキル−O(CH2)q、−(CH2)qN(R4)C(O)R8、アリール、アリールC1−C6アルキル−、アリールオキシC2−C6アルキル−、アリールアミノC2−C6アルキル−、C1−C6アルコキシカルボニルC1−C6アルキル−、−C2−C6アルキルN(R4)C(O)R8、R8−C(=NR3)−、−SO2R8、−C(O)R8、−(CH2)nG1、−(CH2)nG4、−(CH2)nO(CH2)nG1、−(CH2)nO(CH2)nG4、−(CH2)nN(R3)(CH2)nG1、および−(CH2)nN(R3)(CH2)nG4から成る群から選択され、
それぞれのR14は独立して、H、C1−C6アルキル、分岐C3−C6アルキル、およびC3−C8カルボシクリルから成る群からそれぞれ選択され、
R16は、独立して、および個別に、C1−C6アルキル、分岐C3−C7アルキル、C3−C8カルボシクリル、ハロゲン、アルキル部分が部分的にまたは完全にフッ素化され得るフルオロC1−C6アルキル、シアノ、ヒドロキシル、C1−C6アルコキシ、アルキル部分が部分的にまたは完全にフッ素化され得るフルオロC1−C6アルコキシ、−N(R3)2、−N(R4)2、C2−C3アルキニル、およびニトロから成る群から選択され、
それぞれのR17は、フェニル、ナフチル、ピロリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、オキセタニル、アゼタジニル(azetadinyl)、テトラヒドロフラニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピラニル、チオピラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサリニル(dioxalinyl)、アゼピニル、オキセピニル、ジアゼピニル、ピロリジニル、およびピペリジニルを含む群から得られ、
R17は、1つ以上のZ2、Z3、またはZ4部分でさらに置換され得、
R18は、独立して、および個別に、水素、C1−C6アルキル、分岐C3−C7アルキル、C3−C8カルボシクリル、ハロゲン、アルキル部分が部分的にまたは完全にフッ素化され得るフルオロC1−C6アルキル、シアノ、ヒドロキシル、C1−C6アルコキシ、アルキル部分が部分的にまたは完全にフッ素化され得るフルオロC1−C6アルコキシ、−N(R3)2、−N(R4)2、C2−C3アルキニル、およびニトロから成る群から選択され、
R19は、HまたはC1−C6アルキルであり、
2つのR3またはR4部分は、独立して、および個別に、C1−C6アルキルおよび分岐C3−C6アルキル、ヒドロキシアルキル、ならびにアルコキシアルキルから成る群から得られ、同一の窒素原子に結合され、前記部分は、C3−C7ヘテロシクリル環を形成するために環化することが可能であり、
nは0〜6であり、pは1〜4であり、qは2〜6であり、rは0または1であり、tは1〜3であり、vは1または2であるが、
式Iaの化合物は、
であり得ないことを条件とする、化合物。 -
Aは、ピラゾリルである、式Ibを有する、請求項1に記載の化合物。
- 式Icを有する、請求項2に記載の化合物。
- 式Idを有する、請求項2に記載の化合物。
- 式Ieを有する、請求項2に記載の化合物。
-
Aは、イソオキサゾリルである、式Ifを有する、請求項1に記載の化合物。
- 式Igを有する、請求項6に記載の化合物。
- 式Ihを有する、請求項6に記載の化合物。
- 式Iiを有する、請求項6に記載の化合物。
-
Aは、チエニルである、式Ijを有する、請求項1に記載の化合物。
- 式Ikを有する、請求項10に記載の化合物。
- 式Ilを有する、請求項10に記載の化合物。
- 式Imを有する、請求項10に記載の化合物。
-
Aは、フリルである、式Inを有する、請求項1に記載の化合物。
- 式Ioを有する、請求項14に記載の化合物。
- 式Ipを有する、請求項14に記載の化合物。
- 式Iqを有する、請求項14に記載の化合物。
-
Aは、ピロリルである、式Irを有する、請求項1に記載の化合物。
- 式Isを有する、請求項18に記載の化合物。
- 式Itを有する、請求項18に記載の化合物。
- 式Iuを有する、請求項18に記載の化合物。
-
Aは、イミダゾリルである、式Ivを有する、請求項1に記載の化合物。
- 式Iwを有する、請求項22に記載の化合物。
- 式Ixを有する、請求項22に記載の化合物。
- 式Iyを有する、請求項22に記載の化合物。
-
Aは、チアゾリルである、式Izを有する、請求項1に記載の化合物。
- 式Iaaを有する、請求項26に記載の化合物。
- 式Ibbを有する、請求項26に記載の化合物。
- 式Iccを有する、請求項26に記載の化合物。
-
Aは、オキサゾリルである、式Iddを有する、請求項1に記載の化合物。
- 式Ieeを有する、請求項30に記載の化合物。
- 式Iffを有する、請求項30に記載の化合物。
- 式Iggを有する、請求項30に記載の化合物。
-
Aは、イソチアゾリルである、式Ihhを有する、請求項1に記載の化合物。
- 式Iiiを有する、請求項34に記載の化合物。
- 式Ijjを有する、請求項34に記載の化合物。
- 式Ikkを有する、請求項34に記載の化合物。
-
Aは、フェニルである、式Illを有する、請求項1に記載の化合物。
- 式Immを有する、請求項38に記載の化合物。
- 式Innを有する、請求項38に記載の化合物。
- 式Iooを有する、請求項38に記載の化合物。
-
Aは、ピリミジニルである、式Ippを有する、請求項1に記載の化合物。
- 式Iqqを有する、請求項42に記載の化合物。
- 式Irrを有する、請求項42に記載の化合物。
- 式Issを有する、請求項42に記載の化合物。
-
Aは、ピリジニルである、式Ittを有する、請求項1に記載の化合物。
- 式Iuuを有する、請求項46に記載の化合物。
- 式Ivvを有する、請求項46に記載の化合物。
- 式Iwwを有する、請求項46に記載の化合物。
- 野生型キナーゼ種、その発癌型、その異常な融合タンパク質、および前述のいずれかの多形体のキナーゼ活性を調節する方法であって、前記種を請求項1に記載の化合物と接触させるステップを含む、方法。
- 薬学的に許容可能な担体とともに、請求項1に記載の化合物およびその塩を含む、医薬組成物であって、前記担体は、アジュバント、賦形剤、希釈剤、および安定剤(stablizer)を含む群から選択される、添加剤を含む、医薬組成物。
- 癌、過剰増殖性疾患、転移から生じる二次癌の増殖、過剰血管新生(hyper−vascularization)によって特徴付けられる疾患、炎症、変形性関節症、呼吸器系疾患、脳卒中、全身性ショック、免疫疾患、心血管疾患、および血管形成によって特徴付けられる疾患から成る群から選択される状態に罹患する個人を治療する方法であって、請求項1に記載の化合物をかかる個人に投与するステップを含む、方法。
- c−Ablキナーゼ、その発癌型、その異常な融合タンパク質およびその多形体によって引き起こされる疾患、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、他の骨髄増殖性疾患、消化管間質腫瘍、好酸球増多症候群、グリア芽腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肺癌、乳癌、腎臓癌、子宮頸癌、一次固体腫瘍の二次部位への転移、様々な網膜症、すなわち、糖尿病性網膜症を含む、失明をもたらす、過剰増殖によって特徴付けられる眼疾患、加齢性黄斑変性症、関節リウマチ、黒色腫、結腸癌、甲状腺癌、RAS−RAF−MEK−ERK−MAPキナーゼ経路における突然変異によって引き起こされる疾患、ヒト炎症、リウマチ様脊椎炎、骨関節炎、ぜんそく、痛風性関節炎、敗血症、敗血症ショック、内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、毒素性ショック症候群、成人呼吸窮迫症候群、脳卒中、再かん流傷害、神経外傷、神経虚血、乾癬、再狭窄、慢性閉塞性肺疾患、骨吸収疾患、移植片対宿主反応、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、発熱、およびこれらの組み合わせに罹患している個人を治療する方法であって、請求項1に記載の化合物をかかる個人に投与するステップを含む、方法。
- 請求項1に記載の化合物を哺乳類に投与する方法であって、前記投与方法は、経口、非経口、吸入、および皮下から成る群から選択される、方法。
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