CN101851204B - 伊伐布雷定及其与可药用酸的加成盐的合成方法 - Google Patents
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Abstract
合成式(I)的伊伐布雷定及其与可药用酸的加成盐的方法。
Description
本发明涉及式(I)伊伐布雷定(ivabradine)或3-{3-[{[(7S)-3，4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}(甲基)氨基]-丙基}-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-2H-3-苯并氮杂 
-2-酮、其与可药用酸的加成盐及其水合物的
合成方法：
伊伐布雷定及其与可药用酸的加成盐、更特别是其盐酸盐，具有非常有价值的药理和治疗特性，尤其是心动过缓性质，使那些化合物可用于治疗或预防心肌缺血的各种临床表现如心绞痛、心肌梗死和相关的节律紊乱，并且还用于涉及节律紊乱、尤其是室上性节律紊乱的各种病理学，和心力衰竭。
伊伐布雷定及其与可药用酸的加成盐、更特别是其盐酸盐的制备和治疗用途已经在欧洲专利说明书EP 0 534 859中描述。
该专利说明书描述了由式(II)化合物开始合成伊伐布雷定盐酸盐：
将该式(II)化合物进行还原反应，以产生式(III)化合物：
将该式(III)化合物转化成式(IV)化合物：
将该式(IV)化合物拆分以产生式(V)化合物：
将该式(V)化合物与式(VI)化合物反应：
以产生式(VII)化合物：
将该式(VII)化合物催化氢化，产生伊伐布雷定，然后将其转化成其盐酸盐。
所述合成路线的缺点在于其导致伊伐布雷定的收率仅大约为0.5％。
鉴于此化合物的药学价值，重要的是能够通过有效合成方法获得该化合物，导致优良收率的伊伐布雷定。
本发明涉及外消旋体或旋光体形式的式(VIII)化合物的合成方法：
其特征在于：将外消旋体或旋光体形式的式(II)化合物：
与式(IX)化合物，
在过渡金属或镧系元素的盐存在下、在溶剂中反应，
产生外消旋体或旋光体形式的式(X)化合物：
将该式(X)化合物通过供氢剂(hydride donor agent)的作用转化成式(VIII)化合物。
在本发明的一个优选实施方案中，式(II)化合物为旋光体，更特别是(S)构型。然后该式(X)化合物与所述供氢剂的反应的产物为式(I)伊伐布雷定，式(VIII)化合物的一个具体实例：
该式(I)伊伐布雷定可任选地转化成其与可药用酸的加成盐及其水合物，所述可药用酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸和樟脑酸。
在本发明的另一个优选实施方案中，式(II)化合物为外消旋体。该式(X)化合物与所述供氢剂的反应之后进行以外消旋体获得的式(VIII)化合物的光学拆分步骤，以产生式(I)伊伐布雷定：
式(I)伊伐布雷定可任选地转化成其与有可药用酸的加成盐及其水合物，所述可药用酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸和樟脑酸。
在可用于进行式(II)化合物与式(IX)化合物之间反应的过渡金属或镧系元素的盐中，可以提及但不限于：氯化铜(I)、溴化铜(I)、碘化铜(I)、三氟甲磺酸钇(III)、三氟甲磺酸镧(III)、三氟甲磺酸镨(III)、三氟甲磺酸钕(III)、三氟甲磺酸钐(III)、三氟甲磺酸铕(III)、三氟甲磺酸钆(III)、三氟甲磺酸铽(III)、三氟甲磺酸镝(III)、三氟甲磺酸钬(III)、三氟甲磺酸铒(III)和三氟甲磺酸镥(III)。
优选用于进行式(II)化合物与式(IX)化合物之间反应的过渡金属盐为氯化铜(I)。
在可用于进行式(II)化合物与式(IX)化合物之间反应的溶剂中，可以提及但不限于：
-醇类溶剂，尤其是甲醇、乙醇和异丙醇；
-二甲基亚砜(DMSO)；
-N，N-二甲基甲酰胺(DMF)；
-N-甲基吡咯烷酮(NMP)。
优选用于进行式(II)化合物与式(IX)化合物之间反应的溶剂为甲醇。
在可用于将式(X)化合物转化成式(VIII)化合物的供氢剂中，可以提及但不限于硼氢化钠、氰基硼氢化钠以及配合物硼烷-吗啉和硼烷-二甲胺。
优选用于将式(X)化合物转化成式(VIII)化合物的供氢剂为硼氢化钠。
在可用于将式(X)化合物转化成式(VIII)化合物的溶剂中，可以提及但不限于：
-醇类溶剂，尤其是甲醇、乙醇和异丙醇；
-N，N-二甲基甲酰胺(DMF)；
-N-甲基吡咯烷酮(NMP)。
外消旋体或旋光体形式的式(X)化合物为新产物，其可用作化学或药学 工业的合成中间体，尤其在伊伐布雷定、其与可药用酸的加成盐及其水合物的合成中，由此它们形成本发明的完整部分。
以下实施例说明了本发明。
所用缩写词列表：
IR：红外线
实施例1：3-{3-[[(3，4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基)甲基]-(甲基)氨基]丙基}-7，8-二甲氧基}-1，3，4，5-四氢-2H-3-苯并氮杂 
-2-酮
步骤1：N-[3-(7，8-二甲氧基-2-氧代-1，2，4，5-四氢-3H-3-苯并氮杂 
-3-基)丙基]-3，4-二甲氧基-N-甲基二环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-甲脒(carboximidamide)
在氮气下，将2g(10.6mmol)3，4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-甲腈溶于10mL甲醇。向所得溶液中加入1.3g(12.7mmol，1.2当量)氯化铜(I)(纯度99％)。然后逐滴加入溶于20mL甲醇中的4.6g(15.9mmol，1.5当量)7，8-二甲氧基-3-[3-(甲氨基)丙基]-1，3，4，5-四氢-2H-3-苯并氮杂 -2-酮。回流加热24小时。冷却至0℃，加入浓盐酸直至pH为2，搅拌10分钟以使铜盐解络。然后通过加入20％氢氧化钠水溶液将pH调至8。水相用二氯甲烷萃取，经MgSO4干燥，过滤，然后蒸发至干。获得含有35％期望产物和21％初始胺的6.4g棕色油。该油不经纯化用于下述步骤。
步骤2：3-{3-[[(3，4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基)甲基](甲基)氨基]-丙基}-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-2H-3-苯并氮杂 
-2-酮
将步骤1中获得的6.4g产物溶于65mL甲醇。然后在25℃加入481mg(12.7mmol，1.2当量)硼氢化钠。在环境温度搅拌过夜。加入26mL20％氢氧化钠水溶液和100mL二氯甲烷，剧烈搅拌15分钟。有机相用水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，然后蒸发至干。获得6.6g油，通过300g二氧化硅的快速色谱法(洗脱剂＝二氯甲烷/乙醇/NH4OH：90/10/1)纯化。获得1.6g油状标题产物，其在环境温度结晶。
收率＝33％(经过2个步骤)
IR(纯)：v＝1633，831，672cm-1
实施例2：3-{3-[{[(7S)-3，4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}(甲基)氨基]丙基}-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-2H-3-苯并氮杂 
-2-酮盐酸盐
将上述实施例中所得的2.1g外消旋化合物在装有2.1kg 
相(粒径20μm)的60cm×60mm柱上分离。所用的洗脱剂为50mL/min流速的乙醇/乙腈/二乙胺(10/90/0.1体积比)的混合物。在280nm波长使用相关的紫外检测器。
获得0.95g白色饼状的(R)构型对映体，以及随后的0.95g也为白色饼状的(S)构型对映体。
然后，依照专利说明书EP 0 534 859(实施例2步骤E)中所述的程序，获得(S)构型对映体的盐酸盐。
Claims (7)
1.外消旋体或旋光体形式的式(VIII)化合物的合成方法：
其特征在于：将外消旋体或旋光体的式(II)化合物：
与式(IX)化合物：
在过渡金属或镧系元素的盐的存在下、在溶剂中反应，
以产生外消旋体或旋光体形式的式(X)化合物：
将该式(X)化合物通过供氢剂的作用转化成式(VIII)化合物。
2.合成式(I)的伊伐布雷定及其可药用酸加成盐的方法，其特征在于：
将(S)构型的式(II)化合物：
与式(IX)化合物：
在过渡金属或镧系元素的盐的存在下、在溶剂中反应，
以产生旋光体形式的式(X)化合物：
将该式(X)化合物通过供氢剂的作用转化成式(I)伊伐布雷定：
可将该式(I)伊伐布雷定转化成其与可药用酸的加成盐，所述可药用酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸和樟脑酸。
3.合成式(I)的伊伐布雷定及其可药用酸加成盐的方法，其特征在于：将外消旋体形式的式(II)化合物：
与式(IX)化合物：
在过渡金属或镧系元素的盐的存在下、在溶剂中反应，
以产生外消旋体形式的式(X)化合物：
将该式(X)化合物通过供氢剂的作用转化成式(VIII)化合物，
随后进行以外消旋体获得的式(VIII)化合物的光学拆分步骤，以产生式(I)伊伐布雷定：
可将该式(I)伊伐布雷定转化成其与可药用酸的加成盐，所述可药用酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸和樟脑酸。
4.根据权利要求1至3中任一项的合成方法，其特征在于：用于进行式(II)化合物与式(IX)化合物之间反应的过渡金属或镧系元素的盐选自氯化铜(I)、溴化铜(I)、碘化铜(I)、三氟甲磺酸钇(III)、三氟甲磺酸镧(III)、三氟甲磺酸镨(III)、三氟甲磺酸钕(III)、三氟甲磺酸钐(III)、三氟甲磺酸铕(III)、三氟甲磺酸钆(III)、三氟甲磺酸铽(III)、三氟甲磺酸镝(III)、三氟甲磺酸钬(III)、三氟甲磺酸铒(III)和三氟甲磺酸镥(III)。
5.根据权利要求1至3中任一项的合成方法，其特征在于：用于进行式(II)化合物与式(IX)化合物之间反应的溶剂选自醇类溶剂、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮。
6.根据权利要求1至3中任一项的合成方法，其特征在于：所用供氢剂选自硼氢化钠、氰基硼氢化钠、配合物硼烷-吗啉和配合物硼烷-二甲胺。
7.外消旋体或旋光体形式的式(X)化合物：
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