JP2010202664A - 第viii因子と低密度リポタンパク質レセプター関連タンパク質との相互作用のアンタゴニスト - Google Patents
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Abstract
【解決手段】本発明は、第VIII因子由来のペプチドおよび第VIII因子に対して作製された抗体の使用、ならびに第VIII因子のLRPとの相互作用の阻害に関する。さらに本発明は、第VIIIとのLRPの相互作用を阻害するための方法ならびに第VIII因子の分解を減少させる方法、生物学的流体における第VIII因子の半減期を延長させる方法、および/または血液凝固障害(特に血友病A)に罹患する患者を処置する方法に関する。本発明はまた、血液凝固障害(特に血友病A)の処置のための、生物学的流体における第VIII因子の分解の減少、LRPとの第VIII因子の相互作用の阻害、および/または生物学的流体における第VIII因子の半減期の延長に有用な薬学的組成物に関する。
【選択図】なし
Description
WO 87/07144は、アルギニン残基およびリジン残基を含むタンパク分解性の切断部位のいくらかの改変を示し、これは、特異的なプロテアーゼが触媒する切断(例えば、Arg1721およびAla1722の間の第Xa因子の切断部位)について分子の不安定性を減少する。
驚くべきことに、本発明者らは、第VIII因子の部分的なアミノ酸配列、ならびに特定のペプチド内の特異的なエピトープに対する抗体を含む特定のペプチドが、インビトロおよびインビボにおいて第VIII因子の安定性を有意に改善し得ることを発見した。
本発明はまた、以下の項目を提供する。
(項目1)
第VIII因子由来であるが、本質的な第VIII因子活性を持たないものとして配列番号1、2、3または4のいずれかに定義されるアミノ酸配列を含むペプチド、または、該アミノ酸配列内の1つ以上のエピトープに特異的に結合し、第VIII因子とLRPとの相互作用を阻害する抗体の使用。
(項目2)
第VIII因子由来であるが、本質的な第VIII因子活性を持たないものとして配列番号1、2、3または4のいずれかに定義されるアミノ酸配列を含むペプチド、または、該アミノ酸配列内の1つ以上のエピトープに特異的に結合し、生物学的流体における第VIII因子の分解を減少させる抗体の使用。
(項目3)
第VIII因子由来であるが、本質的な第VIII因子活性を持たないものとして配列番号1、2、3または4のいずれかに定義されるアミノ酸配列を含むペプチド、または、該アミノ酸配列内の1つ以上のエピトープに特異的に結合し、血中における第VIII因子の半減期を延長させる抗体の使用。
(項目4)
第VIII因子由来であるが、本質的な第VIII因子活性を持たないものとして配列番号1、2、3または4のいずれかに定義されるアミノ酸を含むペプチド、または、該アミノ酸配列内の1つ以上のエピトープに特異的に結合する抗体の、血液凝固障害および/または血栓溶解系もしくは線維素溶解系の一時的な機能障害の予防または処置のため医薬の調製のための使用。
(項目5)
前記血液凝固障害が血友病Aまたはフォン・ヴィレブランド病であり、かつ、前記一時的な機能障害が外科的手術の間または外科的手術後に起こる、項目4に記載の使用。
(項目6)
前記抗体が、AF 234247に記載のアミノ酸配列(VHKM33)、またはAF 234258に記載のアミノ酸配列(VLKM41)から本質的になる、項目1〜5のいずれか1項に記載の使用。
(項目7)
生物学的流体における第VIII因子の分解を減少させる方法であって、第VIII因子由来であるが、本質的な第VIII因子活性を持たないものとして配列番号1、2、3または4のいずれかに定義されるペプチド、または該アミノ酸配列内の1つ以上のエピトープに特異的に結合する抗体が、該生物学的流体に添加される、方法。
(項目8)
少なくとも10%まで第VIII因子の分解を減少させるために十分な量の前記ペプチドまたは前記抗体の量が添加される、項目7に記載の方法。
(項目9)
前記減少が少なくとも20%である、項目8に記載の方法。
(項目10)
前記減少が少なくとも50%である、項目9に記載の方法。
(項目11)
前記減少が本質的に100%である、項目10に記載の方法。
(項目12)
生物学的流体における第VIII因子の半減期を延長させる方法であって、第VIII因子由来であるが、本質的な第VIII因子活性を持たないものとして配列番号1、2、3または4のいずれかに定義されるペプチド、または該アミノ酸配列内の1つ以上のエピトープに特異的に結合する抗体が、該生物学的流体に添加される、方法。
(項目13)
前記生物学的流体における前記第VIII因子の半減期が少なくとも2倍延長される、項目12に記載の方法。
(項目14)
前記生物学的流体における前記第VIII因子の半減期が少なくとも5倍延長される、項目13に記載の方法。
(項目15)
前記生物学的流体における前記第VIII因子の半減期が少なくとも10倍に延長される、項目14に記載の方法。
(項目16)
生物学的流体において、第VIII因子とLRPとの相互作用を阻害する方法であって、第VIII因子由来であるが、本質的な第VIII因子活性を持たないものとして配列番号1、2、3または4のいずれかに定義されるペプチド、または該アミノ酸配列内の1つ以上のエピトープに特異的に結合する抗体が、該生物学的流体に添加される、方法。
(項目17)
第VIII因子とLRPとの相互作用を少なくとも20%の阻害程度を達成する量で、前記ペプチドまたは前記抗体が添加される、項目16に記載の方法。
(項目18)
相互作用の少なくとも50%の程度の阻害程度が達成される、項目17に記載の方法。
(項目19)
前記抗体が、配列番号20および配列番号22に記載のアミノ酸配列(KM33)、または配列番号16および配列番号18に記載のアミノ酸配列(KM41)を含む、項目7〜18のいずれか1項に記載の方法。
(項目20)
前記抗体が、配列番号26に記載のアミノ酸配列(KM33)または配列番号25に記載のアミノ酸配列(KM41)から本質的になる、項目19に記載の方法。
(項目21)
少なくとも1つのペプチドを含む薬学的組成物であって、該ペプチドは、第VIII因子由来であるが、本質的な第VIII因子活性を持たないものとして配列番号1、2、3または4のいずれかに定義されるアミノ酸配列を含むか、または該アミノ酸配列内の1つ以上のエピトープに特異的に結合する抗体を含み、さらに、生理学的に受容可能な賦形剤、キャリア、希釈剤および/または安定化剤を含む、薬学的組成物。
(項目22)
前記調製物が凍結乾燥されている、項目20に記載の薬学的組成物。
(項目23)
生物学的流体における第VIII因子の分解を減少し、そして/あるいは第VIII因子の半減期を延長し、そして/あるいは、LRPへの第VIII因子の結合を阻害し、そして/あるいは血液凝固障害および/または血栓溶解系もしくは線維素溶解系の一時的な機能障害の予防または処置ための項目21または22に記載の薬学的組成物。
(項目24)
前記ペプチドまたは前記抗体が項目8〜11のいずれか1項で定義される第VIII因子の分解の減少を達成するか、項目17もしくは18に記載のいずれか1項で定義されるLRPと第VIII因子との相互作用の阻害を達成するか、そして/または、項目13〜15のいずれか1項で定義される生物学的流体における第VIII因子の半減期の延長を達成するのに十分な量で含まれる、項目21または22のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
(項目25)
前記血液凝固障害が血友病Aまたはフォン・ヴィレブランド病であって、かつ一時的な機能障害が外科的手術の間、または外科的手術後に起こる、項目23に記載の調製物。
(項目26)
さらに第VIII因子を含む、項目21〜25のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
(項目27)
前記抗体が配列番号20および配列番号22に記載のアミノ酸配列(KM33)、または配列番号16および配列番号18に記載のアミノ酸配列(KM41)を含む、項目21〜26のいずれか記載の薬学的組成物。
(項目28)
前記抗体が、配列番号26に記載のアミノ酸配列(KM33)または配列番号25に記載のアミノ酸配列(KM41)から本質的になる、項目27に記載の薬学的組成物。
(項目29)
血液凝固障害に罹患する患者を処置する方法であって、前記方法が前記患者に項目21〜28のいずれか1項に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
(項目30)
前記血液凝固障害が血友病Aまたはフォン・ヴィレブランド病であり、かつ前記一時的な機能障害が外科的手術の間、または外科的手術後に起こる、項目29に記載の方法。
本発明の1つの実施形態は、第VIII因子由来であるが第VIII因子のLRPとの相互作用を阻害する任意の実質的な第VIII因子活性を有さない配列番号1、2、3または4のいずれかで定義されるアミノ酸配列を含むペプチドの使用に関する。
用語「ペプチド」は、ペプチド結合を介して結合された一連のアミノ酸から成る分子に関する。好ましくは本発明に有用なペプチドは、タンパク質において一般に見出される20のアミノ酸からなる(例えば、周知の教科書である「Biochemistry」(A.Lehninger,第2版、Worth Publicshers,NY,NY(1975))を参照のこと)。
材料−CNBr−セファロース4Bは、Amersham Pharmacia Biotech製であった。マイクロタイタープレート(Maxisorp)、細胞培養フラスコ、Optimem I培地、ウシ胎仔血清(FCS)、ペニシリンおよびストレプトマイシンは、Life Technologies(Life Technologies Inc.,Breda,The Netherlands)製であった。グレースのInsect培地(TNM−FH)およびInsect−XPRESS培地は、BioWhiftaker (Alkmaar、The Netherlands)から購入した。
LRPとFVIII軽鎖フラグメントとの間の相互作用−単離されたFVIII C2ドメイン(すなわち、残基Ser2173−Tyr2332)は、インタクトなFVIII軽鎖よりも効果的にLRPに会合しない(Lenting、P.J.、ら、(1999)、前出;WO00/28021、前出)。本研究において、FVIII軽鎖の別の部位がLRP結合に寄与する可能性を探究した。この目的のために、SPR分析を用いて、固定化されたLRPとの4つのFVIII誘導体の相互作用をモニタリングした。これらの誘導体としては、FVIII軽鎖、a3−A3−C1部分(すなわち、残基Glu1649−Asn2172)、C末端C2ドメインおよびFVIII軽鎖フラグメント(第X因子による位置Arg1721での切断を用いて、N末端の酸性の領域を欠失している(すなわち、残基Ala1722−Tyr2332))が挙げられる。
固定されたLRPクラスターIIおよびIVへのFVIII軽鎖の結合−以前の研究において、LRPリガンド結合クラスターIIおよびIVが、VIII軽鎖との相互作用を媒介することが示された(Neels、J.G.ら(1999)、前出)。本研究において、LRPクラスターIIおよびIVがFVIII軽鎖への結合に競合し得るか否かという問題に取り組むために固相結合アッセイを用いた。図2の挿入図において示したように、FVIII軽鎖は、固定されたLRPクラスターIIに用量依存性の様式で結合し得た。この観察は、以前の調査結果(SPIR分析を用いて、LRPクラスターIIと固定されたFVIII軽鎖との間の相互作用をモニタリングした)(Neels、J.G.ら(1999)、前出)と一致している。競合研究は、LRPクラスターIIおよびIVが、FVIII軽鎖への結合に競合することを明らかにした(図2)。LRPクラスターIIは、固定されたLRPに結合するFVIII軽鎖クラスターIVの用量依存性の阻害を示した。これらのデータは、LRPクラスターIIおよびIVが、FVIII軽鎖内の同様の結合領域を共有することを意味する。
続いて、これらのペプチドを、FVIII軽鎖と固定されたLRPクラスターIIとの間の相互作用を阻害するそれらの能力について試験した。表IIに示したように、合成ペプチドLys1804−Lys1818(配列番号2)およびTyr1815−Ala1834(配列番号3)は、FVIII軽鎖と固定されたLRPクラスターIIとの間の相互作用を効率的に阻害した。最大半減阻害(IC50)は、各々、約1.9μMおよび16.8μMのペプチド濃度に達した。他の合成ペプチドは、このような阻害効果を示さなかった。これらの観察は、FVIIIのA3ドメイン内の配列Lys1804−Ala1834が、LRPとの相互作用に関する重要な残基を含むことを示唆する。
実験手順:vWFノックアウトマウス(健全な動物の第VIII因子と比較して、内因的な第VIII因子が20%減少している)を、ヒトの組換え型第VIII因子(RecombinateTM;200U/kg)および過剰量の組換えscFv(KM33)(3OnM 対 3nM 血漿中の第VIII因子)で処理した。対照実験において、第VIII因子および第VIII因子分子上の提案した追加のLRP結合部位として異なるドメインに結合する対照scFvフラグメント(KM38)を同じ濃度で使用した。任意に付加することなく組換えFVIIIの注入を用いて、このモデル系における第VIII因子のクリアランスをモニタリングした。
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