JP2010202559A - Nerve cell differentiation inducer and use thereof - Google Patents

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a nerve cell differentiation inducer, an NGF (nerve growth factor) action enhancer and a food and beverage or a pharmaceutical composition mixed with the nerve cell differentiation inducer. <P>SOLUTION: The nerve cell differentiation inducer or the NGF action enhancer comprises a sesamin or a metabolite thereof. The nerve cell differentiation inducer or the NGF action enhancer restores and reproduces nerve networks and functions gradually damaged with age, so that not only prevents onset of cognitive deficiency and memory disorder but also, even when once onset occurs, but also exerts on remaining nerve cells and exhibits restoration and reproduction effects on nerve networks and functions. The nerve cell differentiation inducer or the NGF action enhancer is applied to a pharmaceutical and functional foods having prevention or amelioration action on onset of senile dementia. <P>COPYRIGHT: (C)2010,JPO&INPIT

Description

本発明は、神経細胞分化誘導剤、ＮＧＦ作用の増強剤及びそれを含有する飲食品又は医薬組成物に関する。より詳細には、セサミン類またはその代謝物を含む神経細胞分化誘導剤、セサミン類またはその代謝物を含むＮＧＦ作用の増強剤、及び前記神経細胞分化誘導剤を含有してなる飲食品、医薬組成物に関する。   The present invention relates to a neuronal differentiation inducer, an NGF action enhancer, and a food or drink or a pharmaceutical composition containing the same. More specifically, a neuronal differentiation inducer containing sesamin or a metabolite thereof, an NGF action enhancer containing sesamin or a metabolite thereof, and a food or drink product or pharmaceutical composition comprising the neuronal differentiation inducer Related to things.

近年の高齢化に伴って、老人性痴呆が大きな社会問題になっている。老人性痴呆は、主に脳血管性とアルツハイマー型痴呆に大別される。脳血管性痴呆は、脳血流障害により大脳皮質や海馬の神経細胞が損傷されて生じるとされ、アルツハイマー型の痴呆は神経細胞の細胞骨格の異常とアミロイドの蓄積である老人斑、皮質全体の神経脱落を特徴とする。このような疾患の成因は、認知・記憶にかかわる大脳皮質や海馬などの脳領域の神経細胞が機能低下あるいは死滅するとともに、神経細胞のネットワークが障害されることに由来する。   With aging in recent years, senile dementia has become a major social problem. Senile dementia is roughly classified into cerebrovascular and Alzheimer type dementia. Cerebrovascular dementia is said to be caused by damage to cerebral cortex and hippocampal nerve cells due to cerebral blood flow disturbance, and Alzheimer type dementia is abnormalities of neuronal cytoskeleton and accumulation of amyloid, senile plaque, and the entire cortex Characterized by nerve loss. The cause of such diseases is derived from a decrease in function or death of neurons in the brain region such as the cerebral cortex and hippocampus involved in cognition and memory, and a failure of the nerve cell network.

これらの疾患を治療する方法として、神経細胞死を抑制する方法と神経ネットワークの修復・再生を促進させる方法がある。
前者、すなわち神経細胞死の抑制を目的とした治療薬としては、アルツハイマー病におけるβアミロイドの生成に関わるガンマセクレターゼの阻害剤などがあげられる。また、神経細胞死の原因の一つである酸化ストレスを抑制する薬剤も開発されており、たとえば脳梗塞の発症直後では酸化ストレス抑制効果を示すフリーラジカルスカベンジャーが医薬品として実用化されている。しかしながら、脳梗塞発症後、麻痺等の症状が固定した慢性期においては有効な治療法がないというのが現状であり、フリーラジカルスカベンジャーは病態の進行の抑制には有効性が期待されるものの、根本的治療ではなく、後者のような神経細胞の再生や神経ネットワーク・機能の修復・再生に効果のある安全な医薬品・機能性食品が待望されている。 As a method for treating these diseases, there are a method for suppressing neuronal cell death and a method for promoting repair and regeneration of a neural network.
Examples of the former, that is, therapeutic agents aimed at suppressing neuronal cell death include inhibitors of gamma secretase involved in the production of β-amyloid in Alzheimer's disease. In addition, a drug that suppresses oxidative stress, which is one of the causes of neuronal cell death, has been developed. For example, a free radical scavenger exhibiting an oxidative stress suppressing effect is put into practical use as a pharmaceutical immediately after the onset of cerebral infarction. However, after the onset of cerebral infarction, there is currently no effective treatment in the chronic phase in which symptoms such as paralysis are fixed, although free radical scavengers are expected to be effective in suppressing the progression of the disease state, There is a long-awaited need for safe pharmaceuticals and functional foods that are effective for regenerating nerve cells and repairing and regenerating nerve networks and functions, as well as fundamental treatments.

後者、すなわち神経ネットワークの修復・再生の促進を目的とした治療薬としては、神経栄養因子が挙げられる。神経栄養因子は脳神経系に働く細胞成長因子であり、発生胚（胎仔）および成体の神経系において、神経細胞の分化、成熟を促進し、脳機能の維持に不可欠な因子として重要な役割を担っている。その代表として神経成長因子（Nerve Growth Factor; ＮＧＦ）が知られており、発生初期の神経細胞から成熟した神経細胞への分化を促進する作用を有する。すでにその有用性を示唆する生理薬理学的作用が確かめられており、例えば、老齢ラットにＮＧＦを４週間脳室内投与することにより、記憶障害が改善することが報告されている（非特許文献１）。また、アルツハイマー病患者脳では前脳基底野コリン作動性神経細胞の選択的な脱落を認めるが、ＮＧＦはこの神経細胞群に栄養因子作用を示す。このことからアルツハイマー病への応用が試みられているが、実用には至っていない。   The latter, that is, therapeutic agents aimed at promoting the repair / regeneration of the neural network include neurotrophic factors. Neurotrophic factor is a cell growth factor that acts on the cerebral nervous system, and plays an important role in the developmental embryo (fetus) and adult nervous system, promoting the differentiation and maturation of neurons and maintaining the brain function. ing. Nerve Growth Factor (NGF) is known as a representative example, and has an action of promoting differentiation from a neuron in an early stage of development to a mature neuron. Physiological and pharmacological effects suggesting its usefulness have already been confirmed. For example, it has been reported that memory impairment is improved by intraventricular administration of NGF for 4 weeks to aged rats (Non-patent Document 1). ). Moreover, in the brains of Alzheimer's disease patients, selective loss of forebrain basal cholinergic neurons is observed, but NGF exhibits a trophic factor action on this group of neurons. For this reason, application to Alzheimer's disease has been attempted, but it has not been put to practical use.

ＮＧＦと同様の作用を示す食品成分としては、シリンガレシノール（syringaresinol）又はその配糖体がＮＧＦ非存在下での突起面積を上昇させること（非特許文献２）、また、フェルラ酸、カフェ酸（特許文献１）、柑橘油由来の精油（特許文献２）にＮＧＦによる神経突起伸張作用を増強する作用があることが報告されている。   As a food ingredient having the same action as NGF, syringaresinol or its glycoside increases the protrusion area in the absence of NGF (Non-patent Document 2), ferulic acid, cafe It has been reported that acid (Patent Document 1) and essential oil derived from citrus oil (Patent Document 2) have an action of enhancing the neurite extension action by NGF.

ゴマやゴマ油に含まれるリグナン化合物の１種であるセサミンおよびエピセサミンは、抗酸化作用など様々な生理作用を有することが知られている。例えば、ＰＣ１２細胞に酸化ストレス（Ｈ_２Ｏ_２）若しくは低酸素負荷を加える実験系において、セサミンとセサモリンが用量依存的に細胞死を抑制するといった報告や（非特許文献３−４）、ロテノン誘発パーキンソンモデルラットにセサミンをロテノン処理の２週間前から７週間経口投与することで、パーキンソン病の症状である寡動や筋固縮が予防できることが示されている（非特許文献５）。ロテノン誘発モデルは、ミトコンドリア内膜に存在する複合体Ｉに高い親和性で結合するロテノンを用いて電子伝達系を阻害することにより、ミトコンドリアからの活性酸素産生を増加させ、ミトコンドリア機能不全、更にはドーパミンニューロンに酸化的傷害を引き起こして、パーキンソン病の病態を誘導するとされている（非特許文献６）。そして、ロテノン処理による細胞傷害を抗酸化物質が救済することが示されている（非特許文献７）ことから、これらの作用は何れも酸化ストレス下におけるセサミンの抗酸化作用に基づくものと考えられる。 It is known that sesamin and episesamin, which are one kind of lignan compounds contained in sesame and sesame oil, have various physiological actions such as an antioxidant action. For example, in an experimental system in which oxidative stress (H ₂ O ₂ ) or hypoxic load is applied to PC12 cells, reports such that sesamin and sesamorin suppress cell death in a dose-dependent manner (Non-patent Documents 3-4), induction of rotenone It has been shown that peristalsis and muscle rigidity, which are symptoms of Parkinson's disease, can be prevented by orally administering sesamin to Parkinson model rats for 7 weeks from 2 weeks before rotenone treatment (Non-patent Document 5). The rotenone induction model increases the production of reactive oxygen from mitochondria by inhibiting the electron transport system by using rotenone that binds with high affinity to complex I present in the inner mitochondrial membrane, thereby causing mitochondrial dysfunction, It is said that oxidative damage is caused to dopamine neurons to induce the pathology of Parkinson's disease (Non-patent Document 6). And, it has been shown that antioxidant substances rescue cell damage caused by rotenone treatment (Non-patent Document 7), and it is considered that these actions are all based on the antioxidant action of sesamin under oxidative stress. .

特開２００５−２７２３５５号公報JP 2005-272355 A 特開２００７−３０２５７２号公報JP 2007-302572 A

Nature 329：65-68 (1989)Nature 329: 65-68 (1989) Biol. Pharm. Bull. 17:1604-1608 (1994)Biol. Pharm. Bull. 17: 1604-1608 (1994) Neuroreport 14:1815-1819 (2003)Neuroreport 14: 1815-1819 (2003) Neurosci. Lett. 367:10-13 (2004)Neurosci. Lett. 367: 10-13 (2004) Biol. Pharm. Bull. 28:169-172 (2005)Biol. Pharm. Bull. 28: 169-172 (2005) J Biol. Chem. 280:42026-42035（2005）J Biol. Chem. 280: 42026-42035 (2005) J. Neurosci. 23:10756-10764 (2003)J. Neurosci. 23: 10756-10764 (2003)

上記のように、病態の進行抑制が有効手段とされ、根本的な治療法が確立されていない疾患に対しては、既に神経ネットワークの障害が進行している状態からでも、神経機能を正常に近づけることのできる医薬品、機能性食品の開発が求められている。   As mentioned above, suppression of the progression of the disease is an effective means, and for diseases for which no fundamental treatment has been established, even if the nerve network has already progressed, normal nerve function can be achieved. There is a need to develop pharmaceuticals and functional foods that can be approached.

本発明の目的は、安全性に優れ長期摂取が可能であり、かつ効果的に神経細胞の分化を誘導し、神経網の形成促進作用を示す物質を有効成分とする神経細胞分化誘導剤を提供することである。   An object of the present invention is to provide a neuronal cell differentiation inducer comprising as an active ingredient a substance that is excellent in safety and can be ingested for a long period of time, effectively induces neuronal differentiation, and exhibits a nerve network formation promoting action. It is to be.

本発明者等は、上記課題を解決すべく、未分化のＰＣ１２細胞を分化誘導し得る物質について鋭意探索した結果、セサミン類、およびその代謝物である式（Ｉ）の化合物（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−３，７−ジオキサビシクロ−［３，３，０］オクタン（以下、「ＳＣ−１」という））、   In order to solve the above-mentioned problems, the present inventors have conducted an extensive search for substances capable of inducing differentiation of undifferentiated PC12 cells. As a result, sesamin and its metabolite, the compound of formula (I) ((1R, 2S , 5R, 6S) -6- (3,4-dihydroxyphenyl) -2- (3,4-methylenedioxyphenyl) -3,7-dioxabicyclo- [3,3,0] octane (hereinafter “ SC-1 ")),

式（ＩＩ）の化合物（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２，６−ビス（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３，７−ジオキサビシクロ−［３，３，０］オクタン（以下、「ＳＣ−２」という））、 A compound of formula (II) ((1R, 2S, 5R, 6S) -2,6-bis (3,4-dihydroxyphenyl) -3,7-dioxabicyclo- [3,3,0] octane "SC-2")),

式（III)の化合物（（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−３，７−ジオキサビシクロ−［３，３，０］オクタン（以下、「ＥＣ−１」という））、および Compound of formula (III) ((1R, 2R, 5R, 6S) -6- (3,4-dihydroxyphenyl) -2- (3,4-methylenedioxyphenyl) -3,7-dioxabicyclo- [ 3, 3, 0] octane (hereinafter referred to as “EC-1”), and

式（IV)の化合物（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−３，７−ジオキサビシクロ−［３，３，０］オクタン（以下、「ＥＣ−１’」という）） Compound of formula (IV) ((1R, 2S, 5R, 6R) -6- (3,4-dihydroxyphenyl) -2- (3,4-methylenedioxyphenyl) -3,7-dioxabicyclo- [ 3, 3, 0] octane (hereinafter referred to as “EC-1 ′”))

に、神経細胞分化誘導作用があることを見出した。さらに、これらの物質が、ＮＧＦの神経突起伸長作用およびネットワーク形成作用を相乗的に増強し得ることを見出し、本発明を完成するに至った。 Has been found to have a neuronal differentiation-inducing action. Furthermore, it has been found that these substances can synergistically enhance the neurite outgrowth action and network formation action of NGF, and the present invention has been completed.

すなわち、本発明は次の［１］〜［９］である。
［１］セサミン類、ＳＣ−１、ＳＣ−２、ＥＣ−１、およびＥＣ−１’からなる群から選択される一種以上を有効成分とする神経細胞分化誘導剤。
［２］セサミン類が、セサミン、エピセサミン、又はそれらの混合物である、［１］記載の神経細胞分化誘導剤。
［３］有効成分がＳＣ−１、ＥＣ−１又はＥＣ−１’である、［１］記載の神経細胞分化誘導剤。
［４］神経細胞分化誘導作用によって脳機能障害が予防または改善される、［１］〜［３］のいずれかに記載の神経細胞分化誘導剤。
［５］脳機能障害が老人性痴呆である、［４］記載の神経細胞分化誘導剤。
[６]神経成長因子（ＮＦＧ）との併用で使用する［１］〜［５］のいずれかに記載の神経細胞分化誘導剤。
［７］［１］〜［６］のいずれかに記載の神経細胞分化誘導剤を配合してなる、脳機能障害改善用飲食品。
［８］［１］〜［６］のいずれかに記載の神経細胞分化誘導剤を配合してなる、脳機能障害改善用医薬組成物。
［９］セサミン類、ＳＣ−１、ＳＣ−２、ＥＣ−１、およびＥＣ−１’からなる群から選択される一種以上を有効成分とするＮＧＦ作用の増強剤。 That is, the present invention includes the following [1] to [9].
[1] A neuronal cell differentiation inducer containing as an active ingredient at least one selected from the group consisting of sesamins, SC-1, SC-2, EC-1, and EC-1 ′.
[2] The neuronal cell differentiation inducer according to [1], wherein the sesamin is sesamin, episesamin, or a mixture thereof.
[3] The neuronal cell differentiation inducer according to [1], wherein the active ingredient is SC-1, EC-1, or EC-1 ′.
[4] The nerve cell differentiation inducer according to any one of [1] to [3], wherein brain dysfunction is prevented or ameliorated by a nerve cell differentiation inducing action.
[5] The nerve cell differentiation inducer according to [4], wherein the brain dysfunction is senile dementia.
[6] The nerve cell differentiation inducer according to any one of [1] to [5], which is used in combination with nerve growth factor (NFG).
[7] A food and drink for improving brain dysfunction, comprising the nerve cell differentiation inducer according to any one of [1] to [6].
[8] A pharmaceutical composition for improving cerebral dysfunction, comprising the nerve cell differentiation inducer according to any one of [1] to [6].
[9] An enhancer of NGF action comprising one or more selected from the group consisting of sesamins, SC-1, SC-2, EC-1, and EC-1 ′ as an active ingredient.

本発明の有効成分であるセサミン類またはその代謝物は、神経細胞分化誘導作用を有する。また、セサミン類またはその代謝物は、神経細胞に直接的に、あるいはＮＧＦ作用を増強することにより間接的に作用し、神経ネットワーク・機能を修復・再生する。従って、加齢に伴い徐々に障害を受ける神経ネットワーク・機能を修復・再生することにより、認知・記憶障害の発症を予防するだけでなく、一旦発症した場合にも、残存する神経細胞に働きかけ、神経ネットワーク・機能の修復・再生に効果を示す。また、セサミン、エピセサミンは古くから食品として摂取されてきた成分であり、安全性に優れることから長期摂取が可能であるため、本発明の神経細胞分化誘導剤またはＮＧＦ作用の増強剤は、老人性痴呆の発症を予防・改善作用を有する医薬品、機能性食品に応用することができる。   The sesamin or its metabolite, which is an active ingredient of the present invention, has a neuronal differentiation inducing action. In addition, sesamins or metabolites thereof act directly on nerve cells or indirectly by enhancing NGF action to repair / regenerate nerve networks / functions. Therefore, by repairing and regenerating nerve networks and functions that are gradually damaged with aging, not only prevents the onset of cognitive and memory impairment, but also once it develops, it acts on the remaining nerve cells, Effective in repairing and regenerating nerve networks and functions. In addition, sesamin and episesamin are components that have been ingested as foods for a long time, and since they are excellent in safety and can be ingested for a long time, the nerve cell differentiation inducer or NGF action enhancer of the present invention is senile. It can be applied to pharmaceuticals and functional foods that have the effect of preventing / ameliorating the onset of dementia.

図１は、セサミン類またはその代謝物による神経突起伸張作用を示す。FIG. 1 shows the neurite outgrowth action by sesamin or its metabolite. 図２は、ＳＣ−１を１０μＭの濃度で４８時間処理した場合の細胞の形態変化を示す。FIG. 2 shows changes in cell morphology when SC-1 is treated at a concentration of 10 μM for 48 hours. 図３は、ＳＣ−１を１０μＭの濃度で１−６日間処理した場合の分化細胞における神経突起の長さの経日的変化を示す。FIG. 3 shows the daily changes in neurite length in differentiated cells when SC-1 is treated at a concentration of 10 μM for 1-6 days. 図４は、ＳＣ−１の神経突起伸張作用の用量依存的作用を示す。FIG. 4 shows the dose-dependent effect of SC-1 neurite outgrowth. 図５は、低濃度ＮＧＦによる神経突起伸張作用に対するＳＣ−１の増強効果を示す。FIG. 5 shows the enhancing effect of SC-1 on the neurite outgrowth action by low concentration NGF. 図６は、高濃度ＮＧＦによる神経突起伸張作用に対するＳＣ−１の増強効果を示す。FIG. 6 shows the enhancing effect of SC-1 on the neurite outgrowth effect by high concentration NGF. 図７は、高濃度ＮＧＦ存在下におけるＳＣ−１の神経突起ネットワーク形成およびシナプトフィジン（synaptophysin）蓄積増強効果を示す。FIG. 7 shows the neurite network formation and synaptophysin accumulation enhancing effect of SC-1 in the presence of high concentration NGF.

以下、本発明の実施の形態について、詳細に説明する。
（神経細胞分化誘導剤またはＮＧＦ作用の増強剤）
本発明における神経細胞分化誘導作用とは、神経細胞の神経突起を形成、伸長させ、神経網の形成を促す作用、あるいは未分化の神経細胞を神経細胞に分化させる作用などを意味する。本発明の神経細胞分化誘導剤は、神経分化誘導作用を有するセサミン類、ＳＣ−１、ＳＣ−２、ＥＣ−１およびＥＣ−１’からなる群から選択される一種以上を有効成分として含有する。本発明の神経細胞分化誘導剤は、神経細胞に直接的に作用して神経突起を伸長させ、神経ネットワークの形成を促進させる、あるいは未分化の神経細胞を神経細胞に分化させる等の作用を示すことにより、脳機能障害の予防または治療改善効果を示す。 Hereinafter, embodiments of the present invention will be described in detail.
(Neuron differentiation inducer or NGF action enhancer)
The nerve cell differentiation-inducing action in the present invention means an action of promoting the formation of a neural network by forming and extending neurites of nerve cells, or an action of differentiating undifferentiated nerve cells into nerve cells. The nerve cell differentiation inducer of the present invention contains at least one selected from the group consisting of sesamin having a nerve differentiation-inducing action, SC-1, SC-2, EC-1 and EC-1 ′ as an active ingredient. . The nerve cell differentiation inducer of the present invention directly acts on nerve cells to elongate neurites and promote the formation of nerve networks, or to differentiate undifferentiated nerve cells into nerve cells. Thus, the effect of preventing or treating brain dysfunction is shown.

本発明におけるＮＧＦ作用の増強とは、ＮＧＦの作用である神経突起伸長作用、神経網形成促進作用、あるいは神経細胞分化誘導作用を増強することをいう。本発明のＮＧＦ作用の増強剤は、ＮＧＦの作用を相乗的に高める作用により、脳機能障害の予防または治療改善効果を示す。   The enhancement of NGF action in the present invention means enhancement of neurite outgrowth action, neural network formation promoting action, or nerve cell differentiation inducing action, which is NGF action. The enhancer of NGF action of the present invention exhibits an effect of improving the prevention or treatment of cerebral dysfunction by the action of synergistically enhancing the action of NGF.

脳機能障害の例としては、痴呆、特に脳血管性又はアルツハイマー型痴呆を含む老人性痴呆また、認知症の初期の段階とされる軽度認知機能障害（Mild cognitive impairment）が挙げられる。ここで、痴呆（認知症）は、「一度正常に発達した知的機能が後天的な脳の器質障害によって持続的に低下し、日常生活や社会生活が営めなくなっている状態で、それが意識障害のないときにみられる」と定義されている（International Statistical Classification of Disease and Related Health Problems Tenth Revision;ICD10（2003）、The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders-―IV；DMS−IV（1994））。   Examples of cerebral dysfunction include dementia, particularly senile dementia including cerebrovascular or Alzheimer-type dementia, and mild cognitive impairment, which is an early stage of dementia. Here, dementia (dementia) is “a state in which an intellectual function that has been normally developed has been continuously reduced due to an acquired disorder of the brain, making it impossible to conduct daily life and social life. Seen in the absence of disability "(International Statistical Classification of Disease and Related Health Problems Tenth Revision; ICD10 (2003), The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders--IV; DMS-IV (1994)) .

本発明の神経細胞分化誘導剤またはＮＧＦ作用の増強剤の有効成分であるセサミン類は、セサミン及びその類縁体を含む。セサミン類縁体としては、エピセサミンの他、セサミノール、エピセサミノール、セサモリンを例示できる。なかでもセサミン、エピセサミン又はセサミンとエピセサミンの混合物が好ましい。セサミン類は、その形態や製造方法等によって、何ら制限されるものではない。例えば、セサミン類としてセサミンを選択した場合には、通常、ゴマ油から公知の方法（例えば、特開平４−９３３１号公報に記載された方法）によって抽出したセサミン抽出物（又は濃縮物）を用いることもできるが、市販のゴマ油（液状）をそのまま用いることもできる。なお、ゴマ油特有の風味が官能的に好ましくないと評価されることもあることから、セサミン抽出物（又は濃縮物）を公知の手段、例えば活性白土処理等により無味無臭としてもよい。   The sesamin which is an active ingredient of the nerve cell differentiation inducer or NGF action enhancer of the present invention includes sesamin and its analogs. Examples of sesamin analogs include episesamin, sesaminol, episesaminol, and sesamolin. Of these, sesamin, episesamin or a mixture of sesamin and episesamin is preferable. Sesamin is not limited by its form, production method, and the like. For example, when sesamin is selected as the sesamin, usually a sesamin extract (or concentrate) extracted from sesame oil by a known method (for example, the method described in JP-A-4-9331) is used. However, commercially available sesame oil (liquid) can also be used as it is. In addition, since the flavor peculiar to sesame oil may be evaluated to be sensory unfavorable, the sesamin extract (or concentrate) may be made tasteless and odorless by a known means, for example, activated clay treatment.

セサミン類の代謝物とは、セサミン類が生体内で代謝されて生じうる物質を意味する。セサミン類代謝物の具体例として、セサミンのモノカテコール体であるＳＣ−１、エピセサミンのモノカテコール体であるＥＣ−１およびＥＣ−１’、セサミンのジカテコール体であるＳＣ−２が挙げられ、なかでもＳＣ−１、ＥＣ−１およびＥＣ−１’が好ましい。ラットにセサミンとエピセサミンの混合物を経口摂取させた後、胆汁を回収し代謝物を検索したところ、セサミンおよびエピセサミンのモノカテコール（ＳＣ−１、ＥＣ−１およびＥＣ−１’）が主代謝物として***されていることが示されている（J. Agric. Food. Clem. 51:1666-1670, 2003）。また、ラットやヒトにおいて血中の主代謝物がＳＣ−１、ＥＣ−１およびＥＣ−１’であることが示されている（3rd International Conference on Polyphenols and Health, abstract P204, P116, 2007）。さらに、セサミン１１０ｍｇを含むカプセルあるいは１８０ｍｇを含むマフィンを摂取させ尿中の代謝物を解析したところ、摂取したセサミンの約２９％がセサミンのモノカテコール体（ＳＣ−１）として***されていることが示されている（J. Nutr. 137:940-944, 2007）。これらのことから、セサミンやエピセサミンを経口的に摂取した場合も、生体内で生じたそれらの代謝物が神経細胞に直接的に、あるいはＮＧＦの効果を増強することにより作用し、神経ネットワーク・機能を修復・再生し、老人性痴呆等の疾患・脳梗塞等の発症を予防・改善する効果が得られる。   The metabolite of sesamin means a substance that can be produced by metabolizing sesamin in vivo. Specific examples of metabolites of sesamin include SC-1 which is a monocatechol body of sesamin, EC-1 and EC-1 ′ which are monocatechol bodies of episesamin, and SC-2 which is a dicatechol body of sesamin. However, SC-1, EC-1 and EC-1 ′ are preferred. After rats were orally ingested with a mixture of sesamin and episesamin, bile was collected and metabolites were searched. Sesamin and episesamin monocatechol (SC-1, EC-1 and EC-1 ′) were the main metabolites. It has been shown to be excreted (J. Agric. Food. Clem. 51: 1666-1670, 2003). Moreover, it has been shown that the main metabolites in blood are SC-1, EC-1 and EC-1 'in rats and humans (3rd International Conference on Polyphenols and Health, abstract P204, P116, 2007). Furthermore, when a capsule containing 110 mg of sesamin or a muffin containing 180 mg was ingested and metabolites in urine were analyzed, about 29% of the ingested sesamin was excreted as a monocatechol body of sesamin (SC-1). (J. Nutr. 137: 940-944, 2007). Therefore, even when ingested sesamin and episesamin orally, their metabolites generated in vivo act on nerve cells directly or by enhancing the effects of NGF, and the neural network / function The effect of preventing and improving the onset of diseases such as senile dementia and cerebral infarction can be obtained.

（飲食品）
本発明の脳機能障害改善用飲食品は、上記神経細胞分化誘導剤またはＮＧＦ作用の増強剤を有効成分として配合することによって調製することができる。 (Food)
The cerebral dysfunction improving food or drink according to the present invention can be prepared by blending the above-described neuronal cell differentiation inducer or NGF action enhancer as an active ingredient.

本発明の飲食品は、脳機能障害改善効果を増強させるために、葉酸、ビタミンＢ６，ビタミンＢ１２などのビタミン類、ＮＧＦなどの神経栄養因子などを添加してもよい。
さらに、セサミン類又はその代謝物の効果を損なわない、すなわち、セサミン類又はその代謝物との配合により好ましくない相互作用を生じない限り、必要に応じて、他の生理活性成分、ミネラル、ビタミン類、香料、色素などを混合することができる。これらの添加物はいずれも飲食品に一般的に用いられるものが使用できる。 The food and drink of the present invention may contain folic acid, vitamins such as vitamin B6 and vitamin B12, neurotrophic factors such as NGF, and the like in order to enhance the effect of improving brain dysfunction.
Furthermore, other physiologically active ingredients, minerals, and vitamins may be used as necessary as long as the effects of sesamin or its metabolite are not impaired, that is, an undesirable interaction is not caused by combination with sesamin or its metabolite. , Fragrances, pigments and the like can be mixed. Any of these additives commonly used for food and drink can be used.

本発明の飲食品は、上記神経細胞分化誘導剤またはＮＧＦ作用の増強剤を有効成分として配合することによって調製でき、具体的には、ジュース、牛乳、コーヒー飲料、茶飲料等の飲料、スープ等の液状食品、ヨーグルト等のペースト状食品、ゼリー、グミ等の半固形状食品、クッキー、ガム等の固形状食品、ドレッシング、マヨネーズ等の油脂含有食品等が挙げられる。また、サプリメントのようにセサミン類又はその代謝物そのものを有効成分とする飲食品、ならびに一般の飲食品にセサミン類又はその代謝物を配合して、その飲食品に脳機能障害改善効果を付与した機能性食品（健康補助食品、栄養機能食品、特別用途食品、特定保健用食品等の健康食品、動物用サプリメントを含む）、動物用飼料等、経口摂取される形態のものを挙げることができる。本発明ではこれらを総称して飲食品という。   The food / beverage products of the present invention can be prepared by blending the above-mentioned neuronal differentiation inducer or NGF action enhancer as an active ingredient, specifically, beverages such as juice, milk, coffee beverage, tea beverage, soup, etc. Liquid foods, pasty foods such as yogurt, semi-solid foods such as jelly and gummy, solid foods such as cookies and gums, and fat-containing foods such as dressing and mayonnaise. In addition, foods and drinks containing sesamins or their metabolites themselves as supplements, as well as general foods and drinks, and sesamin or its metabolites were blended into the foods and drinks to give brain function disorder improving effects Examples include functional foods (including health supplements, functional nutrition foods, special-purpose foods, health foods such as foods for specified health use, and animal supplements), animal feeds, and the like that are ingested orally. In the present invention, these are collectively called food and drink.

本発明の飲食品は有効成分であるセサミン類又はその代謝物を、好ましくは０．００１〜１０重量％、より好ましくは０．０１〜５重量％、さらに好ましくは０．０５〜５重量％で含有する。   The food or drink of the present invention contains sesamin as an active ingredient or a metabolite thereof, preferably 0.001 to 10% by weight, more preferably 0.01 to 5% by weight, still more preferably 0.05 to 5% by weight. contains.

（医薬組成物）
本発明の脳機能障害改善用医薬組成物は、上記神経細胞分化誘導剤またはＮＧＦ作用の増強剤を有効成分として配合することによって調製することができる。 (Pharmaceutical composition)
The pharmaceutical composition for improving cerebral dysfunction according to the present invention can be prepared by blending the nerve cell differentiation inducer or NGF action enhancer as an active ingredient.

本発明の医薬組成物は、上記神経細胞分化誘導剤またはＮＧＦ作用の増強剤を、薬理学的に許容される担体、希釈剤もしくは賦形剤等と共に、一般的な方法により目的に応じて製剤化できる。希釈剤、担体の例としては、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン等の液体希釈剤、グルコース、シュークロース、デキストリン、シクロデキストリン、アラビアガム等固体希釈剤又は賦形剤を挙げることができる。また、製剤化において一般的に使用される乳化剤、緊張化剤（等張化剤）、緩衝剤、溶解補助剤、防腐剤、安定化剤、抗酸化剤等を適宜配合することもできる。   The pharmaceutical composition of the present invention comprises the above-described neuronal cell differentiation inducer or NGF action enhancer according to the purpose by a general method together with a pharmacologically acceptable carrier, diluent or excipient. Can be Examples of diluents and carriers include liquid diluents such as water, ethanol, propylene glycol and glycerin, solid diluents and excipients such as glucose, sucrose, dextrin, cyclodextrin and gum arabic. In addition, emulsifiers, tonicity agents (isotonic agents), buffers, solubilizers, preservatives, stabilizers, antioxidants, and the like that are generally used in formulation can be appropriately blended.

本発明の医薬組成物には、脳機能障害改善効果を増強させるために、葉酸、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２などのビタミン類、ＮＧＦなどの神経栄養因子などを添加してもよい。   In order to enhance the cerebral dysfunction improving effect, the pharmaceutical composition of the present invention may contain folic acid, vitamins such as vitamin B6 and vitamin B12, neurotrophic factors such as NGF, and the like.

さらに、セサミン類又はその代謝物の効果を損なわない、すなわち、セサミン類との配合により好ましくない相互作用を生じない限り、必要に応じて、他の生理活性成分、ミネラル、ビタミン類、香料、色素などを混合することができる。これらの添加物はいずれも医薬品に一般的に用いられるものが使用できる。   Furthermore, as long as it does not impair the effects of sesamin or its metabolite, that is, unfavorable interaction is caused by blending with sesamin, other physiologically active ingredients, minerals, vitamins, fragrances, pigments are used as necessary. Etc. can be mixed. Any of these additives commonly used in pharmaceuticals can be used.

本発明の医薬組成物は、その形態は特に制限されるものではなく、例えば、粉末状、顆粒状、錠剤状などの固体状；溶液状、乳液状、分散液状等の液状；またはペースト状等の半固体状等の、任意の形態に調製することができる。具体的な剤形としては、散剤、顆粒剤、細粒剤、錠剤、丸剤、トローチ剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤、ハードカプセル剤を含む）、チュアブル剤、溶液剤などが例示できる。   The form of the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited, and is, for example, a solid form such as a powder, a granule, or a tablet; a liquid such as a solution, an emulsion, or a dispersion; or a paste It can be prepared in any form such as a semi-solid form. Specific examples of the dosage form include powders, granules, fine granules, tablets, pills, troches, capsules (including soft capsules and hard capsules), chewable agents, and solutions.

本発明の医薬組成物には、有効成分であるセサミン類又はその代謝物を、好ましくは０．００１〜１０量％、より好ましくは０．０１〜５重量％、さらに好ましくは０．０５〜５重量％で含有する形態として使用できる。   In the pharmaceutical composition of the present invention, the active ingredient sesamin or a metabolite thereof is preferably 0.001 to 10% by weight, more preferably 0.01 to 5% by weight, still more preferably 0.05 to 5%. It can be used as a form containing by weight.

本発明の飲食品又は医薬組成物の投与量や投与形態は、対象、病態やその進行状況、その他の条件によって適宜選択すればよい。例えば、セサミン類として、セサミンを選択し、ヒト（成人）を対象に脳機能障害改善効果を得ることを目的として経口投与する場合には、一般に、セサミンを１日当たり１〜２００ｍｇ、好ましくは５〜１００ｍｇ、さらに好ましくは１０〜６０ｍｇ程度となるように、１日に１〜２回程度、週に５回以上となる割合で連続投与するとよい。   What is necessary is just to select suitably the dosage amount and dosage form of the food / beverage products or pharmaceutical composition of this invention according to an object, a disease state, its progress, and other conditions. For example, when sesamin is selected as the sesamin and is orally administered for the purpose of obtaining a brain dysfunction improving effect in humans (adults), generally sesamin is 1 to 200 mg per day, preferably 5 to It may be administered continuously at a rate of about 100 mg, more preferably about 10 to 60 mg, about 1 to 2 times a day, 5 times or more a week.

本発明を以下の実施例により、さらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。   The present invention will be described more specifically with reference to the following examples, but the present invention is not limited thereto.

実施例１． セサミン類及びその代謝物の神経細胞分化誘導作用
ＰＣ１２細胞はラット副腎髄質褐色細胞種由来の培養細胞株であり、ＮＧＦ刺激に応答して神経突起を伸張し神経細胞への分化が誘導されることが見出され（Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 73: 2424-2428, 1976）、広く神経栄養因子のバイオアッセイ等に利用されている(脳・神経研究の進めかた、真鍋俊也・森 寿・片山正寛、羊土社P88-89、2000)。 Example 1. Nerve cell differentiation-inducing action of sesamin and its metabolites PC12 cells are a cultured cell line derived from rat adrenal medullary brown cell type, and are able to elongate neurites and induce differentiation into neurons in response to NGF stimulation (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 73: 2424-2428, 1976) and widely used in bioassays of neurotrophic factors (How to advance brain / neurological research, Toshiya Manabe, Hisashi Mori, Masahiro Katayama, Yodosha P88-89, 2000).

ＰＣ１２細胞を６穴プレートに１．５×１０^５（cells/well）になるよう播種し、５％ＦＢＳ(牛胎児血清；MP Biomedicals)および１０％ＨＳ（馬血清；GIBCO)を含有するDulbecco’s modified Eagle’s medium (ＤＭＥＭ; Sigma)培地、５％ＣＯ_２、３７℃の条件下で４８時間培養した。培地を０．５％ＦＢＳおよび１％ＨＳを含有するＤＭＥＭに交換したのちＤＭＳＯ（ジメチルスルフォキシド；WAKO）で希釈した検体を１０μＭの濃度になるよう培地に添加し、４８時間処理した。 PC12 cells were seeded in a 6-well plate to 1.5 × 10 ⁵ (cells / well) and Dulbecco's modified containing 5% FBS (fetal calf serum; MP Biomedicals) and 10% HS (horse serum; GIBCO) The cells were cultured for 48 hours under conditions of Eagle's medium (DMEM; Sigma) medium, 5% CO ₂ and 37 ° C. After exchanging the medium with DMEM containing 0.5% FBS and 1% HS, a specimen diluted with DMSO (dimethyl sulfoxide; WAKO) was added to the medium to a concentration of 10 μM and treated for 48 hours.

試験検体は以下のように調製したセサミン、エピセサミン、およびそれらの代謝物６種の計８種類を用いた。セサミンおよびエピセサミンは、セサミン／エピセサミンの１：１混合物をＨＰＬＣにて分離精製して得た。セサミンの代謝物検体は、セサミンをラットに経口投与し、胆汁を採取して代謝物を逆相ＨＰＬＣにて分離精製して得たＳＣ−１、ＳＣ−２、ＳＣ−１ｍを用いた（J. Agric. Food Chem. 2003, 51, 1666-1670参照）。同様に、エピセサミンの代謝物検体は、エピセサミンをラットに経口投与し、胆汁を採取して代謝物を逆相ＨＰＬＣにて分離精製して得たＥＣ−１とＥＣ−１’の混合物、ＥＣ−２、ＥＣ−１ｍとＥＣ−１’ｍの混合物を用いた。   As test specimens, a total of 8 kinds of sesamin, episesamin, and 6 metabolites thereof prepared as follows were used. Sesamin and episesamin were obtained by separating and purifying a 1: 1 mixture of sesamin / episesamin by HPLC. As metabolite samples of sesamin, SC-1, SC-2, and SC-1m obtained by orally administering sesamin to rats, collecting bile, and separating and purifying the metabolite by reverse phase HPLC were used (J Agric. Food Chem. 2003, 51, 1666-1670). Similarly, a metabolite specimen of episesamin was obtained by orally administering episesamin to rats, collecting bile, and separating and purifying the metabolite by reverse phase HPLC, a mixture of EC-1 and EC-1 ′, EC− 2. A mixture of EC-1m and EC-1′m was used.

尚、ＳＣ−１ｍ、ＥＣ−２、ＥＣ−１ｍおよびＥＣ−１’ｍの構造を以下に示す。   The structures of SC-1m, EC-2, EC-1m, and EC-1'm are shown below.

位相差顕微鏡にて１００個のＰＣ１２細胞を観察し、細胞の長径より長い突起を少なくとも1つ有する細胞を分化細胞と判定した。陽性対照として用いたＮＧＦ３０ｎｇ／ｍｌ処理で神経突起伸張が認められた細胞数を１００％として、それに対する比率として分化率（％）を算出した。また分化に伴うシグナル系の変化をWestern blot法により検討した。神経突起伸張が認められた分化細胞の割合を図１に示す。８種の検体のうち、セサミン、ＳＣ−１、ＳＣ−２、エピセサミン、ＥＣ−１とＥＣ−１’の混合物に神経突起伸張作用が認められ、その効果は特にＳＣ−１、ＥＣ−１とＥＣ−１’の混合物で顕著であった。この変化は神経突起成長マーカーであるタイプＩＩＩ−βチューブリンの発現誘導とよく相関し、特にＳＣ−１、ＥＣ−１とＥＣ−１’の混合物で顕著であった。
実施例２． ＳＣ−１の神経細胞分化誘導作用における経時変化の検証
実施例１と同様の条件下で、ＤＭＳＯまたは１０μＭのＳＣ−１で処理した後、位相差顕微鏡写真を撮影した。コントロール群に比べ、ＳＣ−１添加により、神経突起の伸張が見られる細胞の数が明らかに増加していた(図２)。また、処理後１〜６日目まで経日的に細胞を観察し、５０個の分化細胞における神経突起の長さを計測した。神経突起の長さは処理後２日目まで直線的に増加し最大となり、その後プラトーとなった（図３）。
実施例３． ＳＣ−１の神経細胞分化誘導作用における用量依存性の検証
実施例１と同様の条件下で、ＳＣ−１を２−２０μＭの濃度で添加し４８時間処理した後、神経突起伸張が認められた分化細胞の比率（％）を算出した。結果を図４に示す。ＳＣ−１は２μＭの低用量でも神経突起伸張作用を示し、その作用は用量依存的に増強したが、１０μＭでプラトーに達した。
実施例４． ＮＧＦの神経細胞分化誘導作用に対するＳＣ−１の増強効果の検証
実施例１と同様の条件下で、ＮＧＦ−７Ｓ（Invitrogen）２ｎｇ／ｍｌ単独、ＳＣ−１を５または１０μＭ単独および両者を同時に細胞に添加し４８時間培養した後、神経突起伸張が認められた分化細胞の比率（％）を算出した。結果を図５に示す。ＮＧＦ３０ｎｇ／ｍｌ処理の分化誘導率を１００％とした場合、ＤＭＳＯは２．４％、ＮＧＦ２ｎｇ/ｍｌ処理では１２．０％であった。一方、ＳＣ−１を５μＭおよび１０μＭ処理した場合の分化誘導率はそれぞれ２１．３％、５６．５％であったのに対し、２ｎｇ／ｍｌ ＮＧＦに５μＭ、１０μＭのＳＣ−１を加えると、分化誘導率はそれぞれ４５．２％、６８．１％に相乗的に増加した。一方、高濃度（３０ｎｇ／ｍｌ） のＮＧＦに５または１０μＭの ＳＣ−１を添加すると、分化誘導率はそれぞれ１２７％、１３７％に増加した（図６）。さらには、高濃度ＮＧＦおよび ＳＣ−１の共存下で、神経突起のネットワーク形成が著明に増強するとともに神経突起の先端にシナプスマーカーであるシナプトフィジン（synaptophysin）の蓄積が認められた（図７）。 100 PC12 cells were observed with a phase contrast microscope, and cells having at least one protrusion longer than the major axis of the cells were determined as differentiated cells. The differentiation rate (%) was calculated as a ratio relative to the number of cells in which neurite outgrowth was observed by treatment with NGF 30 ng / ml used as a positive control. In addition, changes in the signal system accompanying differentiation were examined by Western blotting. The ratio of differentiated cells in which neurite outgrowth was observed is shown in FIG. Among the eight specimens, sesamin, SC-1, SC-2, episesamin, and a mixture of EC-1 and EC-1 ′ have a neurite outgrowth effect, and the effect is particularly SC-1, EC-1. Prominent with the EC-1 ′ mixture. This change correlated well with the induction of expression of type III-β tubulin, which is a neurite growth marker, and was particularly remarkable in a mixture of SC-1, EC-1 and EC-1 ′.
Example 2 Verification of time-dependent change in the nerve cell differentiation-inducing action of SC-1 Under the same conditions as in Example 1, after treatment with DMSO or 10 μM SC-1, a phase contrast micrograph was taken. Compared with the control group, the number of cells in which neurite outgrowth was observed was clearly increased by addition of SC-1 (FIG. 2). In addition, the cells were observed chronologically from day 1 to day 6 after the treatment, and the length of neurites in 50 differentiated cells was measured. The length of the neurite increased linearly until the 2nd day after treatment, and then reached a maximum (FIG. 3).
Example 3 Under the same conditions as verified in Example 1 a dose-dependent in neuronal cell differentiation inducing effect of SC-1, was added 48 hours the SC-1 at a concentration of 2-20MyuM, neurite extension was observed The ratio (%) of differentiated cells was calculated. The results are shown in FIG. SC-1 showed a neurite outgrowth effect even at a low dose of 2 μM, which increased in a dose-dependent manner, but reached a plateau at 10 μM.
Example 4 Verification of SC-1 enhancement effect on NGF differentiation-inducing action of NGF Under the same conditions as in Example 1, NGF-7S (Invitrogen) 2 ng / ml alone, SC-1 5 or 10 μM alone and both cells simultaneously After 48 hours of incubation, the ratio (%) of differentiated cells in which neurite outgrowth was observed was calculated. The results are shown in FIG. When the differentiation induction rate of NGF 30 ng / ml treatment was 100%, DMSO was 2.4% and NGF 2 ng / ml treatment was 12.0%. On the other hand, the differentiation induction rates when SC-1 was treated with 5 μM and 10 μM were 21.3% and 56.5%, respectively, whereas when 5 μM and 10 μM SC-1 were added to 2 ng / ml NGF, Differentiation induction rates increased synergistically to 45.2% and 68.1%, respectively. On the other hand, when 5 or 10 μM SC-1 was added to high concentration (30 ng / ml) of NGF, the differentiation induction rates increased to 127% and 137%, respectively (FIG. 6). Furthermore, in the coexistence of high concentrations of NGF and SC-1, neurite network formation was remarkably enhanced, and synaptophysin, a synaptic marker, was accumulated at the tip of the neurite (FIG. 7). .

以上の結果から、ＳＣ−１、ＥＣ−１およびＥＣ−１’は、それ自身が神経突起伸張作用を有すると同時に、ＮＧＦによる神経突起の伸長および神経突起のネットワーク形成をさらに増強することが示された。したがって、セサミン類又はその代謝物を摂取することで、神経ネットワーク・機能が修復・再生され、老人性痴呆等の神経変性疾患・脳梗塞の発症予防・発症後の症状が改善される。   From the above results, it is shown that SC-1, EC-1 and EC-1 ′ have neurite outgrowth by themselves and at the same time further enhance neurite outgrowth and neurite network formation by NGF. It was done. Therefore, by ingesting sesamin or its metabolite, the neural network / function is repaired / regenerated, and the onset prevention and post-onset symptoms of neurodegenerative diseases such as senile dementia and cerebral infarction are improved.

本発明の有効成分であるセサミン類またはその代謝物は、神経細胞分化誘導作用を有する。また、セサミン類またはその代謝物は、神経細胞に直接的に、あるいはＮＧＦ作用を増強することにより間接的に作用し、神経ネットワーク・機能を修復・再生する。セサミン、エピセサミンは古くから食品として摂取されてきた成分であり、安全性に優れることから長期摂取が可能であるため、本発明の神経細胞分化誘導剤は、老人性痴呆の発症を予防・改善作用を有する医薬品、機能性食品に応用することができる。   The sesamin or its metabolite, which is an active ingredient of the present invention, has a neuronal differentiation inducing action. In addition, sesamins or metabolites thereof act directly on nerve cells or indirectly by enhancing NGF action to repair / regenerate nerve networks / functions. Sesamin and episesamin are ingredients that have been ingested as food for a long time, and because of their superior safety, they can be ingested for a long time, so the neuronal differentiation inducer of the present invention has the effect of preventing and improving senile dementia It can be applied to pharmaceuticals and functional foods that have

Claims (9)

セサミン類、式（Ｉ）の化合物、
式（ＩＩ）の化合物、
式（III)の化合物、および
式（IV)の化合物
からなる群から選択される一種以上を有効成分とする神経細胞分化誘導剤。 Sesamin compounds of the formula (I),
A compound of formula (II),
A compound of formula (III), and
Compound of formula (IV)
A neuronal cell differentiation inducer comprising one or more selected from the group consisting of as active ingredients. セサミン類が、セサミン、エピセサミン、又はそれらの混合物である、請求項１記載の神経細胞分化誘導剤。   The neuronal cell differentiation inducer according to claim 1, wherein the sesamin is sesamin, episesamin, or a mixture thereof. 有効成分が、式（Ｉ）の化合物、
式（III)の化合物、または
式（IV)の化合物
である、請求項１記載の神経細胞分化誘導剤。 The active ingredient is a compound of formula (I),
A compound of formula (III), or
Compound of formula (IV)
The nerve cell differentiation inducer according to claim 1, wherein 神経細胞分化誘導作用によって脳機能障害が予防または改善される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の神経細胞分化誘導剤。   The nerve cell differentiation inducer according to any one of claims 1 to 3, wherein brain dysfunction is prevented or ameliorated by a nerve cell differentiation inducing action. 脳機能障害が老人性痴呆である、請求項４記載の神経細胞分化誘導剤。   The nerve cell differentiation inducer according to claim 4, wherein the brain dysfunction is senile dementia. 神経成長因子（ＮＦＧ）との併用で使用する請求項１〜５のいずれか一項に記載の神経細胞分化誘導剤。   The nerve cell differentiation inducer according to any one of claims 1 to 5, which is used in combination with nerve growth factor (NFG). 請求項１〜６のいずれか一項に記載の神経細胞分化誘導剤を配合してなる、脳機能障害改善用飲食品。   A food or drink for improving brain dysfunction, comprising the nerve cell differentiation inducer according to any one of claims 1 to 6. 請求項１〜６のいずれか一項に記載の神経細胞分化誘導剤を有効成分として配合してなる、脳機能障害改善用医薬組成物。   A pharmaceutical composition for improving brain dysfunction, comprising the nerve cell differentiation inducer according to any one of claims 1 to 6 as an active ingredient. セサミン類、式（Ｉ）の化合物、
式（ＩＩ）の化合物、
式（III)の化合物、および
式（IV)の化合物
からなる群から選択される一種以上を有効成分とするＮＧＦ作用の増強剤。 Sesamin compounds of the formula (I),
A compound of formula (II),
A compound of formula (III), and
Compound of formula (IV)
An enhancer of NGF action comprising at least one selected from the group consisting of: