JP2010184947A - リポソーム製造方法および装置 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】上記課題は、本発明のリポソームを製造するための装置およびプロセスを提供することにより解決された。第1のレザバに緩衝液、および第2のレザバに脂質溶液を供給することにより、混合室内で緩衝液とともに連続的に希釈される脂質溶液はリポソームを生成する。この脂質溶液は、より低濃度のアルカノールなどの有機溶剤を含むことが好ましい。本発明は、被包化プラスミドDNAまたは小分子薬剤を含む脂質小胞を形成させるために使用することができる。一態様において、脂質小胞は低圧で速やかに調製され、またこのアプローチは完全にスケーラブルである。ある好ましい実施態様において、本プロセスはスタティックミキサーまたは専用の押出装置を含まない。
【選択図】なし
Description
本願は、2002年6月28日出願の米国仮特許出願第60/392,887号の非仮出願であり、この仮出願の優先権を主張するものである。この仮出願は、その全体が、本願明細書中に参考として援用される。
リポソーム、ナノ粒子、高分子粒子、免疫複合体およびリガンド複合体、ならびにシクロデキストリンなど、細胞内へ作用物質を投与するための多くのシステムが既に知られている(非特許文献1参照)。リポソームは、一般に、研究室で超音波処理、洗浄剤透析、エタノール注入または希釈、フレンチプレス押出、エーテル注入、および逆相蒸発により調製される。複数の二重層を有するリポソームは多層状脂質小胞(MLV)として知られている。層の間に捕捉された液体のみが、それぞれの膜が劣化するにつれて放出されるので、MLVは持効性薬剤の候補である。単一の二重層を備えたリポソームは単層状脂質小胞(UV)として知られている。UVは小さいもの(SUV)にすることも、大きいもの(LUV)にすることもできる。
本発明は、任意に治療薬を含む脂質小胞を製造するプロセスおよび装置を提供する。治療薬としては、例えば、タンパク質、核酸、アンチセンス核酸、薬剤またはその類似物などを含むことができる。本発明は、被包化プラスミドDNAまたは小分子薬剤を含む脂質小胞を形成させるために使用することができる。一態様において、脂質小胞は低圧で速やかに調製され、またこのアプローチは完全にスケーラブルである。ある好ましい実施態様において、本プロセスはスタティックミキサーまたは専用の押出装置を含まない。
(項目1)
治療薬を被包化するリポソームを製造するプロセスであり、前記プロセスは、
水溶液を第1のレザバに提供するステップと、
有機脂質溶液を第2の貯蔵部に提供するステップであって、前記水溶液と前記有機脂質溶液のうちの一方が治療薬を含むステップと、
前記水溶液を前記有機脂質溶液と混合するステップであって、治療薬を被包化したリポソームを実質的に瞬時に産生するように前記有機脂質溶液を前記水溶液と混合するステップと
を備えるプロセス。
(項目2)
前記リポソームが約20%v/vから約50%v/vの有機溶剤濃度を有する溶液中に存在する項目1に記載のプロセス。
(項目3)
前記リポソーム溶液をさらに希釈するステップをさらに含む項目2に記載のプロセス。
(項目4)
前記追加の希釈が緩衝液により行われる項目3に記載のプロセス。
(項目5)
前記リポソーム溶液を希釈する前記追加の希釈が連続的段階的希釈である項目3に記載のプロセス。
(項目6)
前記リポソーム溶液が、希釈後に約25%v/v未満の有機溶剤濃度を有する項目3に記載のプロセス。
(項目7)
最終形態を形成するために前記リポソーム溶液に関連した前記有機溶剤を除去するステップをさらに備える項目2に記載のプロセス。
(項目8)
前記有機脂質溶液が有機溶剤を含む項目1に記載のプロセス。
(項目9)
前記有機溶剤が低級アルコールである項目8に記載のプロセス。
(項目10)
前記有機溶剤が水を含む項目8に記載のプロセス。
(項目11)
前記水溶液が有機溶液を含む項目1に記載のプロセス。
(項目12)
前記水溶液が緩衝液を含む項目1に記載のプロセス。
(項目13)
前記リポソームが直径約200nm未満である項目1に記載のプロセス。
(項目14)
前記リポソームが約60から約80mL/分の速度で形成される項目1に記載のプロセス。
(項目15)
前記水溶液が治療薬を含む項目1に記載のプロセス。
(項目16)
前記治療薬が、タンパク質、プラスミド、核酸、アンチセンス核酸、リボザイム、tRNA、snRNA、siRNA、前濃縮DNA、および抗原から成る群から選択される項目15に記載のプロセス。
(項目17)
前記治療薬が核酸である項目15に記載のプロセス。
(項目18)
前記核酸が、単純疱疹ウイルスチミジンキナーゼ(HSV−TK)、シトシン脱アミノ酵素、キサンチン−グアニンホスホリボシル転移酵素、p53、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ、カルボキシルエステラーゼ、デオキシシチジンキナーゼ、ニトロ還元酵素、チミジンホスホリラーゼおよびシトクロムP450 2B1から成る群から選択されるタンパク質をコードする項目17に記載のプロセス。
(項目19)
治療薬が荷電種である項目1に記載のプロセス。
(項目20)
前記有機脂質溶液が治療薬を含む項目1に記載のプロセス。
(項目21)
治療薬が親油性である項目20に記載のプロセス。
(項目22)
前記親油性製剤が、プロタックスIII、パクリタクソール、タクソール、タクソール誘導体、および脂質誘導体化プロドラッグから成る群から選択される項目21に記載のプロセス。
(項目23)
第1および第2のレザバの一方または両方が温度コントロールされる項目1に記載のプロセス。
(項目24)
第1および第2のレザバの一方または両方がオーバーヘッドミキサーを備えたジャケット付ステンレス鋼容器を含む項目1に記載のプロセス。
(項目25)
混合ステップが、混合環境中に実質的に等しい流量で水溶液および有機脂質溶液を導入することを含む項目1に記載のプロセス。
(項目26)
前記混合環境がTコネクタを含み、互いにほぼ180°対向した流れとして前記水溶液および前記有機脂質溶液がTコネクタへ導入される項目25に記載のプロセス。
(項目27)
混合中、前記有機脂質溶液が前記水溶液の存在下で連続的段階的に希釈される項目1に記載のプロセス。
(項目28)
核酸を被包化するリポソームを製造するプロセスであって、
核酸を含む水溶液を第1のレザバに提供するステップと、
有機脂質溶液を第2のレザバに提供するステップと、
前記有機脂質溶液を前記水溶液と混合するステップであって、実質的に瞬時に核酸を被包化したリポソームを産生するように前記有機脂質溶液を前記水溶液と混合するステップと
を備えるプロセス。
(項目29)
前記リポソームを緩衝液で希釈するステップをさらに含み、前記リポソームをさらに安定させるために前記リポソームを連続的段階的に希釈する項目28に記載のプロセス。
(項目30)
前記リポソームが、約3.5から約8.0のpHを有する溶液中に存在する項目28に記載のプロセス。
(項目31)
前記核酸が、プラスミド、アンチセンス核酸、リボザイム、tRNA、snRNA、siRNA、前濃縮DNA、および抗原から成る群から選択される項目28に記載のプロセス。
(項目32)
前記核酸が、単純疱疹ウイルスチミジンキナーゼ(HSV−TK)、シトシン脱アミノ酵素、キサンチン−グアニンホスホリボシル転移酵素、p53、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ、カルボキシルエステラーゼ、デオキシシチジンキナーゼ、ニトロ還元酵素、チミジンホスホリラーゼおよびシトクロムP450 2B1から成る群から選択されるタンパク質をコードする項目28に記載のプロセス。
(項目33)
前記リポソームが約50%よりも大きい核酸被包化効率を有する項目28に記載のプロセス。
(項目34)
前記リポソームが約80%と約90%との間の核酸被包化効率を有する項目28に記載のプロセス。
(項目35)
前記リポソームの直径が約150nm以下である項目28に記載のプロセス。
(項目36)
前記リポソームは約100mMから約200mMの塩濃度を有する溶液中に存在する項目28に記載のプロセス。
(項目37)
混合ステップは混合環境中に実質的に等しい流量で前記水溶液および前記有機脂質溶液を導入することを含む項目28に記載のプロセス。
(項目38)
前記混合環境がTコネクタを含み、互いにほぼ180°対向した流れとして前記水溶液および前記有機脂質溶液がTコネクタへ導入される項目37に記載のプロセス。
(項目39)
混合中、前記有機脂質溶液が水溶液存在下で連続的段階的に希釈される項目28に記載のプロセス。
(項目40)
治療薬を被包化するリポソームを製造するプロセスであって、
第1のレザバ中に水溶液を提供するステップと、
第2のレザバ中に約70%v/vから約100%v/v濃度の有機脂質溶液を提供するステップであって、前記水溶液および有機脂質の1つが治療薬を含むステップと、
前記有機脂質溶液を前記水溶液と混合するステップであって、実質的に瞬時に治療薬を被包化したリポソームを産生するように前記有機脂質溶液を前記水溶液と混合するステップと
を備えるプロセス。
(項目41)
混合中に前記有機脂質溶液が約35%v/vから約50%v/v有機溶剤濃度まで連続的段階的希釈される項目40に記載のプロセス。
(項目42)
混合ステップが、混合環境中に実質的に等しい流量で前記水溶液および前記有機脂質溶液を導入することを含む項目40に記載のプロセス。
(項目43)
請前記水溶液が治療薬を含み、前記治療薬がタンパク質、プラスミド、核酸、アンチセンス核酸、リボザイム、tRNA、snRNA、siRNA、前濃縮DNA、および抗原から成る群から選択される求項40に記載のプロセス。
(項目44)
前記有機脂質溶液が治療薬を含み、前記治療薬が親油性である項目40に記載のプロセス。
(項目45)
前記親油性製剤が、プロタックスIII、パクリタクソール、タクソール、タクソール誘導体、および脂質誘導体化プロドラッグから成る群から選択される項目44に記載のプロセス。
(項目46)
前記治療薬がアニオン性種およびカチオン性種の1つである項目40に記載のプロセス。
(項目47)
治療薬を被包化するリポソームを製造する装置であって、
水溶液を保持するための第1のレザバと、
有機脂質溶液を保持するための第2のレザバであって、水溶液および有機脂質溶液の1つは治療薬を含む第2のレザバと、
実質的に等しい流量で前記水溶液および前記有機脂質溶液を混合領域に送り込むように構成されたポンプ機構と、
を備え、混合領域内で前記有機脂質溶液が前記水溶液と混ざって、治療薬を被包化したリポソームを実質的に瞬時に形成する装置。
(項目48)
混合領域を規定するTコネクタをさらに含み、前記水溶液および前記有機脂質溶液が互いにほぼ180°対向した流れとしてTコネクタへ導入される項目47に記載の装置。
(項目49)
治療薬被包化リポソームを受け取るための受容容器をさらに含む項目47に記載の装置。
(項目50)
前記リポソームが第1の濃度の溶液中に存在し、前記装置は、受容容器に接続された濾過システムをさらに含み、前記濾過システムは前記治療薬を被包化したリポソーム溶液の濃度を第2の濃度まで増加させるように構成された項目49に記載の装置。
(項目51)
前記治療薬がタンパク質、プラスミド、核酸、アンチセンス核酸、リボザイム、tRNA、snRNA、siRNA、前濃縮DNA、および抗原から成る群から選択される項目47に記載の装置。
(項目52)
ポンプ機構が蠕動ポンプを含む項目47に記載の装置。
(項目53)
混合中、前記有機脂質溶液が水溶液存在下で連続的段階的に希釈される項目47に記載の装置。
(項目54)
前記有機脂質溶液が治療薬を含み、前記治療薬が親油性である項目47に記載の装置。
(項目55)
前記水溶液が治療薬を含む項目47に記載の装置。
(項目56)
前記治療薬がアニオン性種およびカチオン種の1つである項目47に記載の装置。
(I. 定義)
「核酸」という用語は、少なくとも2つのヌクレオチドを含むポリマーのことを言う。「ヌクレオチド」は、糖デオキシリボース(DNA)またはリボース(RNA)、塩基、およびリン酸基を含む。ヌクレオチドはリン酸基により互いに結合されている。「塩基」は、天然化合物アデニン、チミン、グアニン、シトシン、ウラシル、イノシン、および天然の類似物をさらに含むプリンおよびピリミジン、ならびに、以下に限定されるものではないが、アミン、アルコール、チオール、カルボン酸エステル、およびハロゲン化アルキルなどの新しい反応性基を導入する改質を限定的でなく含むプリンおよびピリミジンの合成誘導体などである。
本発明は、脂質小胞を製造するプロセスおよび装置を提供する。このプロセスは、以下に限定されるものではないが、カチオン性脂質、アニオン性脂質、中性脂質、ポリエチレングリコール(PEG)脂質、親水性ポリマ−脂質、膜融合脂質およびステロールを含んでいる広範囲の脂質成分を保有する脂質小胞を製造するために使用できる。脂質を含む有機溶媒(例えばエタノール)に疎水性活性物を組み入れることができ、また核酸と親水性活性を水性成分に加えることができる。ある態様において、本発明のプロセスを、脂質単層がオイルベースの核を包囲するマイクロエマルジョンを調製するために使用することができる。ある好ましい態様において、本プロセスと装置は脂質小胞、すなわちリポソームを調製するために使用され、リポソームの形成と同時に治療薬がリポソーム内に封入される。
図1は、本発明の方法に関する代表的なフローチャート100の例である。このフローチャートは単なる図解であり、本請求の範囲を制限するべきものではない。当業者には、他の変形、修正、変更が分かるであろう。
一実施形態において、本プロセスのリポソーム小胞は、安定なプラスミド脂質粒子(すなわちSPLP)製剤である。当業者には、以下の記載が説明のためのものであるにすぎないことが理解されるであろう。本発明のプロセスは、広範囲の脂質小胞型およびサイズに適用可能である。これらの脂質小胞として、多層状脂質小胞(MLV)はもとより、小型(SUV)、大型(LUV)を形成することができる単層状脂質小胞として知られる単一2重層脂質小胞などがあるが、これに限定されない。さらに小胞として、ミセル、脂質核酸粒子、ビロゾーム、またはその類似物などがある。当業者には、その他の脂質小胞の場合にも本発明のプロセスおよび装置が適していることが分かるであろう。
溶液、例えば脂質溶液120と水性治療薬(例えば核酸)溶液115を調製した後、例えば蠕動性ポンプミキサーを用いて、それらを互いに混合する130。ある態様では、混合環境内で実質的に等しい流量でポンプで導入されている。ある態様では、混合環境は「T」コネクターあるいは混合室を備えている。この場合、流体ライン、したがって流体フローは、互いに相対的に約180°対向したフローで「T」コネクター内の狭い開口部で出会うことが好ましい。例えば27°と90°の間、および90°と180°の間など、他の相対的導入角度を使用してもよい。混合環境内で溶液フローが、合流し混合すると同時に、脂質小胞は実質的に瞬時に形成される。溶解させた脂質および水溶液(例えば緩衝液)を含む有機溶液が同時に連続的に混合される場合、脂質小胞が形成される。都合のよいことに、また意外なことに、水溶液を有機脂質溶液と混合することによって、有機脂質溶液は連続的段階的な希釈液を経て、実質的に瞬時にリポソームを生成する。ポンプ機構は、高アルカノール環境で脂質小胞を作成する混合環境内で、同等または異なる脂質および水溶液流量を供給するように構成することができる。
図1に戻ると、混合ステップ130の後、遊離のプラスミドの除去に先立ち、脂質小胞懸濁液が随意に希釈140される場合は、治療薬(例えば核酸)被包度を増強することができる。例えば、希釈ステップ140の前に、治療薬被包が約30〜40%であれば、希釈ステップ140後のインキュベーションの後に約70〜80%に増加させることができる。ステップ140において、緩衝液(例えばクエン酸塩緩衝液、100mMのNaCl、1:1、pH4.0)などの水溶液と混合することにより、リポソーム製剤は約10%から約40%アルカノール好ましくは約20%アルカノールに希釈される。このような一層の希釈は、緩衝液により達成することが好ましい。ある態様では、このようなさらに希釈されたリポソーム溶液は連続的な段階的希釈である。希釈された試料は、その後随意、室温でインキュベートしてもよい。
オプションの希釈ステップ140の後に、治療薬(例えば核酸)の約70〜80%以上は、脂質小胞(例えばSPLP)内に取り込まれており、遊離の治療薬は製剤150から除去することができる。ある態様では、陰イオン交換クロマトグラフィーが使用される。都合のよいことに、高いダイナミックな核酸除去能力を発揮する陰イオン交換樹脂の使用は、使い捨てが可能であり、あらかじめ殺菌され、検認されていてもよく、また完全にスケーラブルである。さらに、この方法により、遊離の治療薬(例えば25%の総プラスミドのような核酸)の除去が好ましく行われる。クロマトグラフィー後の試料容量は不変であり、また治療薬(例えば核酸)および脂質濃度は、それぞれ約0.64、および14.4mg/mLである。この時点では、試料を被包性治療薬について分析し、約0.55mg/mLに調節することができる。
ある事例では、例えば限外濾過160(例、平行流透析)を使用して、リポソーム溶液は約2〜6倍、好ましくは約4倍に随意濃縮される。一実施形態において、試料は限外濾過システムの供給貯蔵槽に移され、緩衝液が除去される。限外濾過などによる様々なプロセスを使用して緩衝液を除去することができる。一態様において、緩衝液は、例えば、内径約0.5mm、30,000の公称分子量カットオフ値(NMWC)を有するポリスルホン中空繊維を充填したカートリッジを用いて除去される。リポソームはこの中空繊維内に保持され、溶媒および小さな分子が中空繊維の細孔を通過することにより製剤から除去されるまで再循環される。この手順では、濾過液は浸透溶液として知られている。濃縮ステップが完了すると、治療薬(例えば核酸)および脂質濃度は、それぞれ約0.90および15.14mg/mLまで増加する。一実施形態において、アルカノール濃度は不変のままであるが、アルカノール:脂質比は4倍減少する。
一実施形態において、濃縮された製剤は、その後、アルカノール170を除去するために、約5〜15部、好ましくは約10部の水溶液(例、緩衝液)(例、クエン酸緩衝液pH4.0(25mMクエン酸塩、100mMのNaCl)についてダイアフィルトレーションされる。ステップ170の完了時のアルカノール濃度は約1%未満である。脂質および治療薬(例えば核酸)濃度は不変であり、また治療薬被包レベルも一定値を維持することが好ましい。
アルカノールを除去した後、続いて、水溶液(例えば緩衝液)は、別の緩衝液180(例えば、生理食塩水10部、10mM Hepesを含む150mMのNaCl、pH7.4)に対するダイアフィルトレーションにより、置換される。治療薬(例えば核酸)に対する脂質の濃度比は不変を維持すること、不変のおよび核酸被包レベルも一定であることが好ましい。ある事例では、約10%容量の濃縮試料において、カートリッジを緩衝液で洗い流すことにより試料収率を改善できる。ある態様では、その後、このリンス液が濃縮試料に添加される。
ある好ましい実施形態では、脂質濃度約12〜14mg/mLにおいて試料の無菌濾過190を任意に実施できる。ある態様において、カプセルフィルターとビーティングジャケット付きの気圧調節された調剤容器を用いて、約40psi未満の圧力で濾過が行われる。試料をわずかに熱することで、濾過の容易さが改善される場合がある。
無菌充填ステップ195は、従来のリポソーム製剤と同様のプロセスを使用して行なわれる。本発明のプロセスにより、最終製造物中に投入された治療薬(例えば核酸)の約50〜60%という結果が得られる。ある好ましい態様において、最終製造物の治療薬対脂質比はおよそ0.04〜0.07である。
本発明の脂質ベースの薬剤製剤および組成は、治療薬あるいは生理活性薬の全身または局所送達のために有用であり、また診断検定にも有益である。以下の記載は、一般にリポソームについて言及するものであるが、当業者には、この内容を本発明の他の薬物送達システムにも完全に適用できることがすぐに分かるであろう。
別の実施形態において、本発明では、本発明のプロセスを実施するための装置を提供する。図3は、本発明の一実施形態による装置300の代表的な模式図例である。この模式図は説明図に過ぎず、本明細書の特許請求の範囲を限定するものではない。当業者には、他の変形、修正、変更が分かるであろう。
(実施例)
本実施例は、本発明の一実施形態に従って製造されたSPLPの様々な物理的および化学的特性を示す。
**pDNAの75%が被包化されており、全ての遊離のDNAは除去されていると仮定すること。陰イオン交換カートリッジ上のSPLPの5%損失を見積もること。このステップでは、試料は被包性pDNAのために分析され、濾過ステップ(0.55mg/mlpDNAに調整後の濃度を括弧内に示す)の間のSPLP損失を予測するために、0.55mg/mlに調節される。
***最大5%容量損失および10%までの総SPLP損失を想定すること。
本実施例は、本発明の一実施形態中の多様なプロセスパラメータを示す。
本実施例は、EPCとPOPC小胞とを製造するための本発明の1つのプロセスの使用例を示す。
本実施例は、pH勾配を有するEPC/コレステロール小胞を製造するための本発明の1つのプロセスの使用例を示す。
本実施例は、スフィンゴミエリン/コレステロール小胞を製造するための本発明の1つのプロセスの使用例を示す。
本実施例は、カルセインなどの小分子を受動的に被包化する小胞を調製するための本発明の1つのプロセスの使用例を示す。
本実施例は、従来の方法に対する本発明の1つのプロセスの使用例を示す。
本実施例は、本発明によってリポソームを形成するための様々な条件および性質を示す。他の条件およびパラメータを使用してもよく、またここで使用されたものが具体例にすぎないことを認識すべきである。
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