JP2010090131A - リンパ増殖症候群の緩和および阻害のためのo−メチル化ラパマイシン誘導体 - Google Patents
リンパ増殖症候群の緩和および阻害のためのo−メチル化ラパマイシン誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2010090131A JP2010090131A JP2009269988A JP2009269988A JP2010090131A JP 2010090131 A JP2010090131 A JP 2010090131A JP 2009269988 A JP2009269988 A JP 2009269988A JP 2009269988 A JP2009269988 A JP 2009269988A JP 2010090131 A JP2010090131 A JP 2010090131A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- rapamycin
- lymphoproliferative syndrome
- ethyl
- pharmaceutical composition
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 0 CC1C*CCC1 Chemical compound CC1C*CCC1 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N C1CCCCC1 Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
Images
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
- G01N33/5008—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics
- G01N33/5044—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics involving specific cell types
- G01N33/5047—Cells of the immune system
- G01N33/5052—Cells of the immune system involving B-cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
- G01N33/5008—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics
- G01N33/5011—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics for testing antineoplastic activity
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Pathology (AREA)
- Virology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
Abstract
【解決手段】化学構造[式中、Xは(H,H)もしくはOであり;Yは(H,OH)もしくはOであり;R1は、アルキル、チオアルキル等より選択され;R2は、−H、アルキル等より選択され;ならびにR4はメチルであるか、もしくはR4およびR1は一緒になってC2−5アルキレン部分を形成するかのいずれかである]を有するラパマイシン誘導体を有効成分として含んで成る、ヒト患者におけるリンパ増殖症候群を緩和するための医薬組成物であって、ここで、該リンパ増殖症候群が、エプスタイン−バーウイルスに感染しているBリンパ球の増殖によって特徴づけられる症候群、および移植後リンパ増殖症候群およびB細胞リンパ腫からなる群から選択される悪性リンパ増殖症候群、からなる群から選択される医薬組成物。
【選択図】図8
Description
エプスタイン−バーウイルス(EBV)に感染したBリンパ球の拡張を通常必要とする移植後リンパ増殖症候群(PTLD)は、移植片拒絶を阻害するため必要な免疫抑制療法の生命を脅かす合併症である(非特許文献1;非特許文献2)。PTLDは、ポリクローン性異型リンパ組織過形成からモノクローナル性の明白に悪性のB細胞リンパ腫までの範囲にわたる、リンパ増殖症候群の全スペクトルを含んで成る(非特許文献1;非特許文献2;非特許文献3;非特許文献4)。より少なく進行した形態のPTLDはより少なく攻撃的な経過の免疫抑制療法に応答する(非特許文献1;非特許文献5)。しかしながら、外来組織を拒絶しかつ破壊する身体の能力を無にする標準的免疫抑制薬の用量を低下させることは、移植片の生存を危険にさらす可能性がある。さらに、慣習的薬剤を用いる治療におけるこの改変は、移植片レシピエントに対し通常致死的である悪性のリンパ腫型のPTLDに対し有効でない。
本発明の方法は、図8の式Iに示される化学構造を有するラパマイシン誘導体を、該症候群を緩和するのに十分な量で該患者に投与することを含んで成る。好ましい一態様において、ラパマイシン誘導体は40−O−(2−ヒドロキシ)エチルラパマイシンである。多数の他の有用なラパマイシン誘導体(ラパマイシンそれ自身を包含する)を本開示に記述する。本方法を使用して緩和することができるリンパ増殖症候群は、例えば、PTLD、およびリンパ腫のようなリンパ腺癌を包含する。該方法はまた、免疫抑制療法(例えば組織移植に伴う免疫抑制療法)により引き起こされるもしくはそれによる患者の治療に伴うリンパ増殖症候群を緩和するのにも使用することができる。
パマイシン誘導体の双方を投与することにより改良することができる。
本発明は、ヒトのような哺乳動物におけるリンパ腫および移植後リンパ増殖症候群(PTLD)のようなリンパ増殖症候群の緩和もしくは阻害方法に関する。該方法は、哺乳動物におけるリンパ球の増殖を阻害するのに十分な量のSDZ RADのようなO−アルキル化ラパマイシン誘導体を哺乳動物に投与することを含んで成る。
Xは(H,H)もしくはOであり;
Yは(H,OH)もしくはOであり;
R1およびR2のそれぞれは、−H、アルキル、チオアルキル、アリールアルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアリールアルキル、ジヒドロキシアルキルアリールアルキル、アルコキシアルキル、アシルオキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシカルボニルアミノアルキル、アシルアミ
ノアルキル、アリールスルホンアミドアルキル、アリル、ジヒドロキシアルキルアリル、ジオキソラニルアリル、カルブアルコキシアルキルおよび(R3)3Siより成る群から独立に選択され;
各R3は、−H、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチルおよびフェニルより成る群から独立に選択され;ならびに
R4はメチルであるか、もしくはR4およびR1は一緒になってC2−5アルキレン部分を形成するかのいずれかである)
に示される化学的構造を有するものを包含する。
・40−O−(4’−ヒドロキシメチル)ベンジルラパマイシン、
・40−O−[4’−(1,2ジヒドロキシエチル)]ベンジルラパマイシン、
・40−O−アリルラパマイシン、
・40−O−[3’−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4(S)−イル)プロプ−2’−エン−1’−イル]ラパマイシン、
・(2’E,4’S)−40−O−(4’,5’−ジヒドロキシペント−2’−エン−1’−イル)ラパマイシン、
・40−O−(2−ヒドロキシ)エトキシカルボニルメチルラパマイシン、
・40−O−(2−ヒドロキシ)エチルラパマイシン、
・40−O−(3−ヒドロキシ)プロピルラパマイシン、
・40−O−(6−ヒドロキシ)ヘキシルラパマイシン、
・40−O−[2−(2ヒドロキシ)エトキシ]エチルラパマイシン、
・40−O−[(3S)−2,2−ジメチルジオキソラン−3−イル]メチルラパマイシン、
・40−O−[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロプ−1−イル]ラパマイシン、
・40−O−(2−アセトキシ)エチルラパマイシン、
・40−O−(2−ニコチノイルオキシ)エチルラパマイシン、
・40−O−[2−(N−モルホリノ)アセトキシ]エチルラパマイシン、
・40−O−(2−N−イミダゾリルアセトキシ)エチルラパマイシン、
・40−O−[2−(N−メチル−N’−ピペラジニル)アセトキシ]エチルラパマイシン、
・39−O−デスメチル−39,40−O,O−エチレンラパマイシン、
・(26R)−26−ジヒドロ−40−O−(2−ヒドロキシ)エチルラパマイシン、
・28−O−メチルラパマイシン、
・40−O−(2−アミノエチル)ラパマイシン、
・40−O−(2−アセトアミノエチル)ラパマイシン、
・40−O−(2−ニコチンアミドエチル)ラパマイシン、
・40−O−(2−(N−メチルイミダゾ−2’−イルカルブエトキシアミド)エチル)ラパマイシン、
・40−O−(2−エトキシカルボニルアミノエチル)ラパマイシン、
・40−O−(2−トルイルスルホンアミドエチル)ラパマイシン、および
・40−O−[2−(4’5’−ジカルボエトキシ−1’,2’,3’−トリアゾル−1’−イル)エチル]ラパマイシン
を包含する。
本明細書で使用されるところの、以下の用語のそれぞれは、本節でそれと関連する意味を有する。
比較して増大される場合には、該組成物は細胞中でのアポトーシスを誘導する。
本発明は、哺乳動物におけるリンパ増殖症候群を緩和もしくは治療するためのO−アルキル化ラパマイシン誘導体の使用方法に関する。本明細書に記述される方法を使用して緩和もしくは阻害することができるリンパ増殖症候群は、移植後リンパ増殖症候群(PTLD)、リンパ腫および他の障害を包含する。本方法は、障害を阻害するのに十分な量のO−アルキル化ラパマイシン誘導体を哺乳動物に投与することを含んで成る。リンパ増殖症候群および移植片拒絶の双方に苦しめられる患者において、該症候群および移植片拒絶の双方を緩和もしくは阻害するのに十分な量の誘導体を投与することができる。例えば、移植片(すなわち移植された組織もしくは器官)の拒絶およびPTLDの双方を同時に緩和することができる。
994、Am.J.Med.97:14−24;Warnkeら、1995、AFIP Fascicle 14:531−535;Curtisら、1999、Blood 94:2208−2216;Harrisら、1997、Semin.Diagn.Path.14:8−14)、そして当業者により同定することができる。
加的成分の相対量も、治療される被験体の正体、大きさおよび病状に依存して、ならびに該組成物が投与されるはずである経路にさらに依存して、変動することができる。例として、該組成物は0.1%と100%(w/w)の間の有効成分を含んでよい。本発明の製薬学的組成物の単位用量は、一般に約50マイクログラムから約50ミリグラムまでの有効成分を含むことができ、また、好ましくは約500マイクログラムから約10ミリグラムまでの有効成分を含んで成る。一般に、O−アルキル化ラパマイシン誘導体は、ラパマイシンの現在使用される量(例えば、単位用量あたり1〜5ミリグラム)と同一の桁の量で使用することができる。
しくはそれ以上を挙げることができる。本発明の製薬学的組成物中に包含してよい他の「付加的成分」は当該技術分野で既知であり、かつ、例えば、Genaro編、1985、Remington’s Pharmaceutical Sciences、マック パブリッシング カンパニー(Mack Publishing Co.)、フィラデルフィア州イーストン(引用することにより本明細書に組み込まれる)に記述される。
アルキル化ラパマイシン誘導体は、過剰もしくは別の方法で不適切な細胞の増殖を特徴とする、実質的にいかなる障害も緩和するために有用である可能性がある。障害の例は、自己免疫疾患、アレルギー、他の超免疫障害、アテローム硬化症を包含する。
潜在的抗PTLD薬剤を試験するための適切な投薬量の決定のための手順は、免疫薬理学の当業者の能力内にある。本開示を読みかつ本明細書に提供される実施例1の詳細を吟味した結果、抗リンパ増殖活性を表すもしくは腫瘍の確立を阻害することが可能である化合物を同定するために本発明の方法を使用することは、当業者にとって単純な事柄である。
SDZ RADは、インビトロおよびインビボでのヒトのEBVで形質転換されたBリンパ球の成長を阻害する。
本実施例に提示される実験は、SDZ RADが強力な抗拒絶、抗リンパ増殖剤であり、かつ、移植後リンパ増殖症候群(PTLD)の阻害および治療への新規アプローチを表すことを立証する。
検査されるべき細胞系を、数種の濃度のSDZ RAD(0ないし10ナノモル濃度)とともに24〜48時間培養した。細胞を、DPBS、および3% PEG 6000、1ミリリットルあたり50マイクログラムのDNA蛍光色素、ヨウ化プロピジウム(PI;カルバイオケム(Calbiochem)、カリフォルニア州サンディエゴ)、記述されたようなアネキシン V−FITC(Douglasら、1998、Cytometry 32:57−65)0.1%(v/v)トリトン[TRITON](商標)X(シグマ(Sigma)、ミズーリ州セントルイス)、4ミリモル濃度のクエン酸緩衝液pH7.8、および1ミリリットルあたり360単位のRNアーゼA(ワーシントン バイオケミカルズ(Worthington Biochemicals)、ニュージャージー州フリーホールド)を含有する染色溶液(pH7.2)で、37Cで30分間洗浄した。次に、塩溶液pH7.2(3% w/v PEG 6000、1ミリリットルあたり50マイクログラムのPI、0.1% v/v トリトン[TRITON](商標)Xおよび0.4モル濃度のNaCl)を添加し、そして細胞を、記述されたとおり(Douglasら、1998、Cytometry 32:57−65;Kawamataら、1998、Blood 91:561−569;Pepperら、1998、Leuk.Res.22:439−444)、フローサイトメトリー分析を実施する前に4℃で暗所で1時間インキュベートした。
SDZ RADがPTLDを模倣する細胞の増殖を阻害することができるかどうかを決定するために、6種の異なるEBV+ B細胞系を、多様な濃度の薬物の存在下にインビトロで培養した。SDZ RADに抵抗性の3種のHTLV−I+ T細胞系(Zhangら、1999、Leukemia Res.、23:373−384)を対照として使用した。図1に示されるとおり、全部のPTLD様EBV+ B細胞系はSDZ RADに非常に感受性であった。約1ナノモル濃度程度のSDZ RADの用量が、全細胞系で成長の60〜95%阻害を生じさせた。本結果は、刺激された正常なT細胞の阻害に匹敵した(Schuurmanら、1997、Transplantation 64:32−5;Bohlerら、1998、Transplant.Proc.30:2195−2197)。応答の程度における若干の微妙な差異が、EBV+ B細胞系の間で示された。B細胞リンパ腫を伴う患者由来の、ならびに従って進行した形態のPTLDにより類似する系統(15A、20AおよびBC−1;材料および方法を参照されたい)は、より低い程度の阻害(80〜90%)を示す傾向があった。正常なB細胞から得られた細胞系
(すなわち、より少なく進行した型のPTLDを模倣する)はより大きく阻害された(90〜100%)。該細胞系に、0〜10ナノモル濃度のSDZ RADとともにの32時間培養後に、トリチウム化チミジンを18時間適用した。
ラパマイシン、およびおそらくSDZ RADのようなO−アルキル化ラパマイシン誘導体は、正常なT細胞において細胞周期の進行を初期段階で封鎖する(Teradaら、1993、J.Cell Physiol.154:7−15;Flanaganら、1993、Ann.N.Y.Acad.Sci.696:31−37)。チミジンの取込みを測定したわれわれの細胞の成長の阻害のデータ(図1)は、SDZ RADがPTLD様B細胞中で細胞周期の進行を阻害することを示唆した。図2に示されるとおり、SDZ
RADは、検討された全4種のPTLD様B細胞系、すなわち、20A、A1、A2D6およびLCLにおいて、早期のG0/G1期で細胞周期の進行を著しく阻害した。該効果は薬物用量および細胞系の型に依存性であった。低SDZ RAD用量(1〜2ナノモル濃度)はG0/G1の細胞のパーセンテージを5〜25だけ増大させた一方、試験された最高用量(10ナノモル濃度)は10〜70%増大をもたらした。細胞周期のより後期(G2−MおよびS)の細胞のパーセンテージは比例して減少した。A1、およびより少ない程度までA2D6細胞系は、SDZ RADにとりわけ感受性であった。4種のEBV+ B細胞系を、0〜10ナノモル濃度のSDZ RADとともに48時間培養し、ヨウ化プロピジウムで標識し、そしてフローサイトメトリーにより分析した。
以前の研究は、ラパマイシンにより代表されるような免疫抑制性マクロライドが、他の薬剤により刺激されたアポトーシスを誘導するもしくは高めることができることを示している(Gottschalkら、1994、Proc.Natl.Acad.Sci.USA 91:7350−7354;Muthukkumarら、1995、Transplantation 60:264−270;Shiら、1995、Cancer Res.55:1982−1988;Hosoiら、1999、Cancer Res.59:886−894)。SDZ RADがPTLD様細胞におけるアポトーシス速度に影響を及ぼすかどうかを決定するために、われわれは、20A、A1、A2D6細胞系においてフローサイトメトリーによりアネキシンVのアポトーシスに誘導される表面発現を試験した(図3)。最低のSDZ RAD用量(1ナノモル濃度)でさえ、細胞の成長および細胞周期の阻害のデータに似ている若干の差異を伴い、全細胞系においてアポトーシス細胞のパーセンテージを著しく増大させた。最も感受性のA1系統において、SDZ RADは、アポトーシス細胞の数を10から16%までのおよそ60%の増大をもたらした。A2D6系統においては、それは11%の増大に、また、20A系統においては12%の増大につながった。最高用量(10ナノモル濃度)では、SDZ RADは、A1系統でおよそ240%の増大、ならびにA2D6および20A双方の系統で45%の増大につながった。
以前の研究は、ラットにおけるSDZ RADの最小有効用量は、SDZ RADを単独の免疫抑制剤として使用した場合に、腎および心移植モデルにおいて、それぞれ1日あたり体重1キログラムあたり5ミリグラムおよび1日あたり体重1キログラムあたり>5ミリグラムであったことを示している(Schuurmanら、1997、Transplantation 64:32−5;Schulerら、1997、Transplantation 64:36−42)。SDZ RADへの長期の曝露が免疫能力のあるおよび免疫不全の双方のマウスに対し非毒性であるかどうかを決定するために、正常なBALB/cマウスのコホートを上の用量のSDZ RADで28日間処理した。10匹の処理されたおよび5匹の対照の未処理のマウスを本試験で使用した。後に、ヒトPTLD
様リンパ腫を移植されかつSDZ RADで55日まで治療されたSCIDマウスを評価した。7匹の治療されたおよび5匹の対照の未治療のSCIDマウスを本実験で評価した。薬物の最終投与を受領した後に、全部のマウスを殺し、そして以下の器官、すなわち肝、脾、腎、小腸、大腸、心、肺および骨髄のための大腿骨を、可能な毒性効果について検討するための組織病理学的評価のために収穫した。
これらの実験において、マウスに2種の異なる経路、すなわち腹腔内および皮下を介して、EBV+ B細胞系を注入した。腹腔内腫瘍モデルにおいて、SCIDマウス(1群あたり5匹)に、4種の細胞系、すなわち15A、20A、A2D6およびBC−1からの系統あたり約107個の細胞を腹腔内に接種した。21〜35日後に、全部のマウスが腹水および衰弱もしくは嗜眠の症状を伴う致死的疾患を発症した。剖検は、腹膜壁、肝、脾および腎を巻き込む広範囲の腫瘍の浸潤を示した。腫瘍の検鏡は、浸潤性の成長パターン、高い有糸***率、病巣および単独細胞の壊死、ならびにいくらかの程度の形質球様細胞分化を伴う大細胞型リンパ腫を示した。リンパ腫の病巣は、肺および骨髄のような遠位の器官にもまた存在し、血行性の拡がりを示した。
常に類似の成長の特徴をもつ腫瘍の迅速な確立をもたらす(Wasikら、1994、Am.J.Path.144:1089−1097;Pasqualucciら、1995、Blood 85:2139−2146;Visonneauら、1998、Am.J.Path.152:1299−1311)。これらの理由から、われわれはさらなる研究に皮下モデルを選択した。
PTLD様細胞に対するSDZ RADのインビボの効果を決定するために、15A、20AおよびA1細胞系の腫瘍を、細胞系あたり7〜15匹のSCIDマウスに埋込んだ。治療は、腫瘍が直径5ミリメートル(50立方ミリメートルの体積に対応する)に達したら開始した。SDZ RADは1キログラムあたり5ミリグラム(非毒性かつ有効な免疫抑制用量に相当する)で、毎日の胃管栄養法により投与した(Schuurmanら、1997、Transplantation 64:32−5;Schulerら 1997、Transplantation 64:36−42)。
SDZ RADは、免疫抑制剤として使用される場合に移植患者に慢性的に投与されるため、PTLDに対するその主な治療的影響は、臨床的に症候性の症例を緩和することよりはむしろそれらの発生を阻害することであるかもしれない。SDZ RADがPTLD様リンパ腫の確立を阻害することができるかどうかを試験するため、体重1キログラムあたり5ミリグラムの薬物での連日治療を、腫瘍埋込の3日前に開始した。図6に示されるとおり、SDZ RADは本モデルで極めて有効であることが判明した。SDZ RADに対し最も少なく感受性である15A腫瘍において(図5)、SDZ RADでの治療は腫瘍の成長を大きく遅延させたが、しかし腫瘍の確立を阻害することは不可能であった。第25日に、治療された腫瘍は平均で38立方ミリメートル、未治療はおよそ1940立
方ミリメートルだけの量があった。第45日に、治療された腫瘍の体積の中央値は480立方ミリメートルであった。20A腫瘍においては、11個の腫瘍のうち6個が第25日に検出可能でなく;残存する5個の体積の中央値は20立方ミリメートルであった。未治療の腫瘍の平均は、その日に210立方ミリメートルだけの量があった。第45日に、治療された腫瘍のいずれも150立方ミリメートルを越えず、未治療の腫瘍の平均はおよそ4200立方ミリメートルだけの量があった。5匹の治療されたマウスは腫瘍の兆候を示さず;埋込部位の顕微鏡的評価は悪性の細胞を示さなかった。最後に、A1マウスにおいて、腫瘍は8匹の治療されたマウスのいずれにおいてもほぼ第29日に検出することができず;未治療のマウスでの腫瘍の平均は580立方ミリメートルだけの量があった。第53日に、3匹のマウスのみが、小さい(<5立方ミリメートル)組織学的に確認されるリンパ腫を示した。残存する5匹のマウスは腫瘍の証拠を示さなかった。
も示唆する。
RADへの長期の曝露のみが多くの腫瘍の著しい退縮もしくは排除につながった(図5)という本明細書の観察結果は、類似の拡大された治療が、確立したPTLDを根治するのに望ましいかもしれないことを示唆する。
Immunol 10:183−195)。LMP−1と呼称される膜に固定されるウイルスタンパク質が最良に特徴づけられたものであり、そしてTNFレセプターファミリーのTRAFシグナル伝達経路を使用する(Mosialosら、1995、Cell 80:389−399;Devergneら、1998、J.Virol.72:7900−7908;Liebowitzら、1998、New Eng.J.Med.338:1413−1421)。該ファミリーに属し、かつTRAF3タンパク質を介するシグナル伝達を包含するLMP−1と数種の特徴を共有する、CD40を介するシグナル伝達(Eliopoulosら、1996、Oncogene 13:2243−2254;Pullenら、1998、Biochemistry 37:11836−11845)が、最近、ラパマイシンにより阻害されることが示された(Sakataら、1999、Immunology Letters 68:301−309)ことが、この情況で興味深い。免疫組織化学的分析は、LMP−1がEBV+ B細胞の一サブセットによってのみ発現されることを示し、これは、LMP−1がPTLD様細胞の成長およびSDZ
RADに対するそれらの感受性に対して決定的に重要でないかもしれないことを示唆する。EBVはまた、LMP−2AおよびLMP−2Bと呼称される2種の他の関係した膜タンパク質もコードする。これらのタンパク質はEBV+ B細胞のインビボでの成長に不可欠であるようではない(Rochfordら、1997、Arch Virol 142:707−720)。あるいは、SDZ RADは、TNF−αおよびTNF−βのような、標的細胞においてEBVにより誘導されるサイトカインにより媒介されるシグナル伝達を阻害するかもしれない(Rochfordら、1997、Viral Immunol 10:183−195)。
それは、移植患者におけるPTLDの治療および阻害、もしくは他のリンパ増殖症候群の治療および阻害で有効である可能性がある。
Xは(H,H)もしくはOであり;
Yは(H,OH)もしくはOであり;
R1およびR2のそれぞれは、−H、アルキル、チオアルキル、アリールアルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアリールアルキル、ジヒドロキシアルキルアリールアルキル、アルコキシアルキル、アシルオキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシカルボニルアミノアルキル、アシルアミノアルキル、アリールスルホンアミドアルキル、アリル、ジヒドロキシアルキルアリル、ジオキソラニルアリル、カルブアルコキシアルキルおよび(R3)3Siより成る群から独立に選択され;
各R3は、−H、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチルおよびフェニルより成る群から独立に選択され;ならびに
R4はメチルであるか、もしくはR4およびR1は一緒になってC2−5アルキレン部分を形成するかのいずれかである]
を有するラパマイシン誘導体を、リンパ増殖症候群を緩和するのに十分な量で患者に投与することを含んで成る、ヒト患者における該症候群の緩和方法。
ラパマイシン、
40−O−ベンジルラパマイシン、
40−O−(4’−ヒドロキシメチル)ベンジルラパマイシン、
40−O−[4’−(1,2ジヒドロキシエチル)]ベンジルラパマイシン、
40−O−アリルラパマイシン、
40−O−[3’−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4(S)−イル)プロプ−2’−エン−1’−イル]ラパマイシン、
(2’E,4’S)−40−O−(4’,5’−ジヒドロキシペント−2’−エン−1’−イル)ラパマイシン、
40−O−(2−ヒドロキシ)エトキシカルボニルメチルラパマイシン、
40−O−(2−ヒドロキシ)エチルラパマイシン、
40−O−(3−ヒドロキシ)プロピルラパマイシン、
40−O−(6−ヒドロキシ)ヘキシルラパマイシン、
40−O−[2−(2ヒドロキシ)エトキシ]エチルラパマイシン、
40−O−[(3S)−2,2−ジメチルジオキソラン−3−イル]メチルラパマイシン、
40−O−[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロプ−1−イル]ラパマイシン、
40−O−(2−アセトキシ)エチルラパマイシン、
40−O−(2−ニコチノイルオキシ)エチルラパマイシン、
40−O−[2−(N−モルホリノ)アセトキシ]エチルラパマイシン、
40−O−(2−N−イミダゾリルアセトキシ)エチルラパマイシン、
40−O−[2−(N−メチル−N’−ピペラジニル)アセトキシ]エチルラパマイシン、
39−O−デスメチル−39,40−O,O−エチレンラパマイシン、
(26R)−26−ジヒドロ−40−O−(2−ヒドロキシ)エチルラパマイシン、
28−O−メチルラパマイシン、
40−O−(2−アミノエチル)ラパマイシン、
40−O−(2−アセトアミノエチル)ラパマイシン、
40−O−(2−ニコチンアミドエチル)ラパマイシン、
40−O−(2−(N−メチルイミダゾ−2’−イルカルブエトキシアミド)エチル)ラパマイシン、
40−O−(2−エトキシカルボニルアミノエチル)ラパマイシン、
40−O−(2−トルイルスルホンアミドエチル)ラパマイシン、および
40−O−[2−(4’5’−ジカルボエトキシ−1’,2’,3’−トリアゾル−1’−イル)エチル]ラパマイシン
より成る群から選択される、1.記載の方法。
ラパマイシン、
40−O−(2−ヒドロキシ)エチルラパマイシン、
40−O−(3−ヒドロキシ)プロピルラパマイシン、
40−O−[2−(2−ヒドロキシ)エトキシ]エチルラパマイシン、および
40−O−(2−アセトアミノエチル)ラパマイシン
より成る群から選択される、1.記載の方法。
40−O−(2−ヒドロキシ)エチルラパマイシン、
40−O−(3−ヒドロキシ)プロピルラパマイシン、
40−O−[2−(2−ヒドロキシ)エトキシ]エチルラパマイシン、および
40−O−(2−アセトアミノエチル)ラパマイシン
より成る群から選択される、1.記載の方法。
Xは(H,H)もしくはOであり;
Yは(H,OH)もしくはOであり;
R1およびR2のそれぞれは、−H、アルキル、チオアルキル、アリールアルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアリールアルキル、ジヒドロキシアルキルアリールアルキル、アルコキシアルキル、アシルオキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシカルボニルアミノアルキル、アシルアミノアルキル、アリールスルホンアミドアルキル、アリル、ジヒドロキシアルキルアリル、ジオキソラニルアリル、カルブアルコキシアルキルおよび(R3)3Siより成る群から独立に選択され;
各R3は、−H、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチルおよびフェニルより成る群から独立に選択され;ならびに
R4はメチルであるか、もしくはR4およびR1は一緒になってC2−5アルキレン部分を形成するかのいずれかである]
を有するラパマイシン誘導体を、リンパ増殖症候群を阻害するのに十分な量で、該症候群を発症する危険にさらされるヒト患者に投与することを含んで成る、該患者における該症候群の阻害方法。
Xは(H,H)もしくはOであり;
Yは(H,OH)もしくはOであり;
R1およびR2のそれぞれは、−H、アルキル、チオアルキル、アリールアルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアリールアルキル、ジヒドロキシアルキルアリールアルキル、アルコキシアルキル、アシルオキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシカルボニルアミノアルキル、アシルアミノアルキル、アリールスルホンアミドアルキル、アリル、ジヒドロキシアルキルアリル、ジオキソラニルアリル、カルブアルコキシアルキルおよび(R3)3Siより成る群から独立に選択され;
各R3は、−H、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチルおよびフェニルより成る群から独立に選択され;ならびに
R4はメチルであるか、もしくはR4およびR1は一緒になってC2−5アルキレン部分を形成するかのいずれかである]
を有するラパマイシン誘導体の双方をヒト患者に投与することを含んで成る、該患者における移植片拒絶の改良された阻害方法。
Xは(H,H)もしくはOであり;
Yは(H,OH)もしくはOであり;
R1およびR2のそれぞれは、−H、アルキル、チオアルキル、アリールアルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアリールアルキル、ジヒドロキシアルキルアリールアルキル、アルコキシアルキル、アシルオキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシカルボニルアミノアルキル、アシルアミノアルキル、アリールスルホンアミドアルキル、アリル、ジヒドロキシアルキルアリル、ジオキソラニルアリル、カルブアルコキシアルキルおよび(R3)3Siより成る群から独立に選択され;
各R3は、−H、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチルおよびフェニルより成る群から独立に選択され;ならびに
R4はメチルであるか、もしくはR4およびR1は一緒になってC2−5アルキレン部分を形成するかのいずれかである]
を有するラパマイシン誘導体を、リンパ球増殖を阻害するのに十分な量で、リンパ腺癌に苦しめられるヒト患者に投与することを含んで成る、該患者におけるリンパ腺腫瘍の転移の阻害方法。
形質転換されたBリンパ球を、重症の複合免疫不全を有するマウスに注入すること、
薬剤をマウスに投与すること、および
該マウスにおける腫瘍の成長を最低約21日間監視することであって、
それにより、腫瘍の退縮、腫瘍の根絶および該マウス中での第二の腫瘍の非存在の1種もしくはそれ以上の該マウス中での観察結果が、該薬剤が哺乳動物における移植後リンパ増殖症候群を緩和もしくは阻害するために有用であることの表示である、
を含んで成る、ある薬剤がヒト患者におけるリンパ増殖症候群を緩和もしくは阻害するために有用であるかどうかの評価方法。
Claims (10)
- 化学構造
Xは(H,H)もしくはOであり;
Yは(H,OH)もしくはOであり;
R1は、アルキル、チオアルキル、アリールアルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアリールアルキル、ジヒドロキシアルキルアリールアルキル、アルコキシアルキル、アシルオキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシカルボニルアミノアルキル、アシルアミノアルキル、アリールスルホンアミドアルキル、アリル、ジヒドロキシアルキルアリル、ジオキソラニルアリル、カルブアルコキシアルキルおよび(R3)3Siより成る群から独立に選択され;
R2は、−H、アルキル、チオアルキル、アリールアルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアリールアルキル、ジヒドロキシアルキルアリールアルキル、アルコキシアルキル、アシルオキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシカルボニルアミノアルキル、アシルアミノアルキル、アリールスルホンアミドアルキル、アリル、ジヒドロキシアルキルアリル、ジオキソラニルアリル、カルブアルコキシアルキルおよび(R3)3Siより成る群から独立に選択され;
各R3は、−H、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチルおよびフェニルよりなる群から独立に選択され;ならびに
R4はメチルであるか、もしくはR4およびR1は一緒になってC2−5アルキレン部分を形成するかのいずれかである]
を有するラパマイシン誘導体を有効成分として含んで成る、ヒト患者におけるリンパ増殖症候群を緩和するための医薬組成物であって、
ここで、該リンパ増殖症候群が、エプスタイン−バーウイルスに感染しているBリンパ球の増殖によって特徴づけられる症候群、および移植後リンパ増殖症候群およびB細胞リンパ腫からなる群から選択される悪性リンパ増殖症候群、からなる群から選択される、上記医薬組成物。 - ラパマイシン誘導体が、
40−O−ベンジルラパマイシン、
40−O−(4’−ヒドロキシメチル)ベンジルラパマイシン、
40−O−[4’−(1,2ジヒドロキシエチル)]ベンジルラパマイシン、
40−O−アリルラパマイシン、
40−O−[3’−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4(S)−イル)プロ
プ−2’−エン−1’−イル]ラパマイシン、
(2’E,4’S)−40−O−(4’,5’−ジヒドロキシペント−2’−エン−1’−イル)ラパマイシン、
40−O−(2−ヒドロキシ)エトキシカルボニルメチルラパマイシン、
40−O−(2−ヒドロキシ)エチルラパマイシン、
40−O−(3−ヒドロキシ)プロピルラパマイシン、
40−O−(6−ヒドロキシ)ヘキシルラパマイシン、
40−O−[2−(2ヒドロキシ)エトキシ]エチルラパマイシン、
40−O−[(3S)−2,2−ジメチルジオキソラン−3−イル]メチルラパマイシン、
40−O−[(2S)−2,3−ジヒドロキシプロプ−1−イル]ラパマイシン、
40−O−(2−アセトキシ)エチルラパマイシン、
40−O−(2−ニコチノイルオキシ)エチルラパマイシン、
40−O−[2−(N−モルホリノ)アセトキシ]エチルラパマイシン、
40−O−(2−N−イミダゾリルアセトキシ)エチルラパマイシン、
40−O−[2−(N−メチル−N’−ピペラジニル)アセトキシ]エチルラパマイシン、
39−O−デスメチル−39,40−O,O−エチレンラパマイシン、
(26R)−26−ジヒドロ−40−O−(2−ヒドロキシ)エチルラパマイシン、
28−O−メチルラパマイシン、
40−O−(2−アミノエチル)ラパマイシン、
40−O−(2−アセトアミノエチル)ラパマイシン、
40−O−(2−ニコチンアミドエチル)ラパマイシン、
40−O−(2−(N−メチルイミダゾ−2’−イルカルブエトキシアミド)エチル)ラパマイシン、
40−O−(2−エトキシカルボニルアミノエチル)ラパマイシン、
40−O−(2−トルイルスルホンアミドエチル)ラパマイシン、および
40−O−[2−(4’5’−ジカルボエトキシ−1’,2’,3’−トリアゾル−1’−イル)エチル]ラパマイシン
より成る群から選択される、請求項1記載の医薬組成物。 - 第二の薬理学的有効成分を更に含んで成る、請求項1記載の医薬組成物。
- 第二の薬理学的有効成分が免疫抑制剤である、請求項3記載の医薬組成物。
- 悪性リンパ増殖症候群が移植後リンパ増殖症候群である、請求項1記載の医薬組成物。
- リンパ増殖症候群が、エプスタイン−バーウイルスに感染しているBリンパ球の増殖を特徴とする障害である、請求項1記載の医薬組成物。
- 悪性リンパ増殖症候群がB細胞リンパ腫である、請求項1記載の医薬組成物。
- B細胞リンパ腫が、AIDS関連リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、びまん性大細胞型リンパ腫、腹膜滲出液B細胞リンパ腫およびモノクローン性の明白に悪性のB細胞リンパ腫からなる群から選択される、請求項7に記載の医薬組成物。
- 移植後リンパ増殖症候群がポリクローン性異型リンパ組織過形成である、請求項5に記載の医薬組成物。
- 化学構造
Xは(H,H)もしくはOであり;
Yは(H,OH)もしくはOであり;
R1は、アルキル、チオアルキル、アリールアルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアリールアルキル、ジヒドロキシアルキルアリールアルキル、アルコキシアルキル、アシルオキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシカルボニルアミノアルキル、アシルアミノアルキル、アリールスルホンアミドアルキル、アリル、ジヒドロキシアルキルアリル、ジオキソラニルアリル、カルブアルコキシアルキルおよび(R3)3Siより成る群から独立に選択され;
R2は、−H、アルキル、チオアルキル、アリールアルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアリールアルキル、ジヒドロキシアルキルアリールアルキル、アルコキシアルキル、アシルオキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシカルボニルアミノアルキル、アシルアミノアルキル、アリールスルホンアミドアルキル、アリル、ジヒドロキシアルキルアリル、ジオキソラニルアリル、カルブアルコキシアルキルおよび(R3)3Siより成る群から独立に選択され;
各R3は、−H、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチルおよびフェニルより成る群から独立に選択され;ならびに
R4はメチルであるか、もしくはR4およびR1は一緒になってC2−5アルキレン部分を形成するかのいずれかである]
を有するラパマイシン誘導体を有効成分として含んで成る、リンパ増殖症候群を発症する危険にさらされるヒト患者におけるリンパ増殖症候群を阻害するための医薬組成物であって、
ここで、該リンパ増殖症候群が、エプスタイン−バーウイルスに感染しているBリンパ球の増殖によって特徴づけられる症候群、および移植後リンパ増殖症候群およびB細胞リンパ腫からなる群から選択される悪性リンパ増殖症候群、からなる群から選択される、および悪性リンパ増殖症候群からなる群から選択される、上記医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US17608600P | 2000-01-14 | 2000-01-14 | |
US60/176,086 | 2000-01-14 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2001551473A Division JP2003519655A (ja) | 2000-01-14 | 2001-01-12 | リンパ増殖症候群の緩和および阻害のためのo−メチル化ラパマイシン誘導体 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2010090131A true JP2010090131A (ja) | 2010-04-22 |
JP5180177B2 JP5180177B2 (ja) | 2013-04-10 |
Family
ID=22642913
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2001551473A Withdrawn JP2003519655A (ja) | 2000-01-14 | 2001-01-12 | リンパ増殖症候群の緩和および阻害のためのo−メチル化ラパマイシン誘導体 |
JP2008000081A Expired - Lifetime JP5184894B2 (ja) | 2000-01-14 | 2008-01-04 | リンパ増殖症候群の緩和および阻害のためのo−メチル化ラパマイシン誘導体 |
JP2009269988A Expired - Lifetime JP5180177B2 (ja) | 2000-01-14 | 2009-11-27 | リンパ増殖症候群の緩和および阻害のためのo−メチル化ラパマイシン誘導体 |
Family Applications Before (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2001551473A Withdrawn JP2003519655A (ja) | 2000-01-14 | 2001-01-12 | リンパ増殖症候群の緩和および阻害のためのo−メチル化ラパマイシン誘導体 |
JP2008000081A Expired - Lifetime JP5184894B2 (ja) | 2000-01-14 | 2008-01-04 | リンパ増殖症候群の緩和および阻害のためのo−メチル化ラパマイシン誘導体 |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US7754734B2 (ja) |
EP (2) | EP2298299A3 (ja) |
JP (3) | JP2003519655A (ja) |
AT (1) | ATE475418T1 (ja) |
AU (2) | AU3095601A (ja) |
CA (1) | CA2397354C (ja) |
DE (1) | DE60142677D1 (ja) |
ES (1) | ES2349458T3 (ja) |
HK (1) | HK1050145A1 (ja) |
WO (1) | WO2001051049A1 (ja) |
Families Citing this family (31)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6890546B2 (en) * | 1998-09-24 | 2005-05-10 | Abbott Laboratories | Medical devices containing rapamycin analogs |
AU3095601A (en) * | 2000-01-14 | 2001-07-24 | Univ Pennsylvania | O-methylated rapamycin derivatives for alleviation and inhibition of lymphoproliferative disorders |
AU2011226833B9 (en) * | 2001-02-19 | 2014-07-03 | Novartis Ag | Cancer treatment |
PT2762140T (pt) * | 2001-02-19 | 2017-07-04 | Novartis Ag | Resumo |
US6939376B2 (en) * | 2001-11-05 | 2005-09-06 | Sun Biomedical, Ltd. | Drug-delivery endovascular stent and method for treating restenosis |
US7682387B2 (en) | 2002-04-24 | 2010-03-23 | Biosensors International Group, Ltd. | Drug-delivery endovascular stent and method for treating restenosis |
US20040024450A1 (en) * | 2002-04-24 | 2004-02-05 | Sun Biomedical, Ltd. | Drug-delivery endovascular stent and method for treating restenosis |
US7169404B2 (en) * | 2003-07-30 | 2007-01-30 | Advanced Cardiovasular Systems, Inc. | Biologically absorbable coatings for implantable devices and methods for fabricating the same |
US7901451B2 (en) | 2004-09-24 | 2011-03-08 | Biosensors International Group, Ltd. | Drug-delivery endovascular stent and method for treating restenosis |
US20080097591A1 (en) | 2006-10-20 | 2008-04-24 | Biosensors International Group | Drug-delivery endovascular stent and method of use |
US8067055B2 (en) * | 2006-10-20 | 2011-11-29 | Biosensors International Group, Ltd. | Drug-delivery endovascular stent and method of use |
US20080103584A1 (en) * | 2006-10-25 | 2008-05-01 | Biosensors International Group | Temporal Intraluminal Stent, Methods of Making and Using |
KR100930167B1 (ko) * | 2007-09-19 | 2009-12-07 | 삼성전기주식회사 | 초광각 광학계 |
US20110098241A1 (en) * | 2008-04-14 | 2011-04-28 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Rapamycin analogs as anti-cancer agents |
CN104042612A (zh) | 2008-11-11 | 2014-09-17 | 得克萨斯大学体系董事会 | 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白的抑制 |
US9283211B1 (en) | 2009-11-11 | 2016-03-15 | Rapamycin Holdings, Llc | Oral rapamycin preparation and use for stomatitis |
CN102268015B (zh) * | 2011-08-30 | 2013-08-28 | 成都摩尔生物医药有限公司 | 一种依维莫司的合成方法 |
US20150290176A1 (en) | 2012-10-12 | 2015-10-15 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Use of mtor inhibitors to treat vascular cognitive impairment |
US20160030401A1 (en) | 2013-03-13 | 2016-02-04 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Use of mtor inhibitors for prevention of intestinal polyp growth and cancer |
US9700544B2 (en) | 2013-12-31 | 2017-07-11 | Neal K Vail | Oral rapamycin nanoparticle preparations |
AU2014373683B2 (en) | 2013-12-31 | 2020-05-07 | Rapamycin Holdings, Llc | Oral rapamycin nanoparticle preparations and use |
EP3131546B1 (en) | 2014-04-16 | 2022-02-16 | Rapamycin Holdings, Inc. | Oral rapamycin preparation for use in treating feline chronic gingivo- stomatitis (fcgs) |
CN105254646A (zh) * | 2014-05-28 | 2016-01-20 | 上海博邦医药科技有限公司 | 一种制备依维莫司的方法 |
US11058669B2 (en) | 2015-01-19 | 2021-07-13 | Keio University | Therapeutic agents for inner ear hearing impairment |
SG11201908226XA (en) * | 2017-02-10 | 2019-10-30 | Mount Tam Therapeutics Inc | Rapamycin analog |
US20210154372A1 (en) | 2017-05-15 | 2021-05-27 | C.R. Bard, Inc. | Medical device with drug-eluting coating and intermediate layer |
JP7262581B2 (ja) | 2018-11-14 | 2023-04-21 | ルトニックス,インコーポレーテッド | 改質されたデバイス表面に薬物溶出コーティングを有する医療用デバイス |
CN109776571B (zh) * | 2019-01-31 | 2021-06-11 | 哈药慈航制药股份有限公司 | 一种雷帕霉素类似物及其制备方法和应用 |
WO2020209828A1 (en) | 2019-04-08 | 2020-10-15 | Bard Peripheral Vascular, Inc. | Medical device with drug-eluting coating on modified device surface |
CN110917194A (zh) * | 2019-11-07 | 2020-03-27 | 福建省微生物研究所 | 雷帕霉素噻唑类衍生物在制备抗阿尔茨海默症药物中的应用 |
CN115323915B (zh) * | 2022-10-17 | 2023-01-06 | 广州市市政工程试验检测有限公司 | 一种桥梁索杆检测与修复机器人 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH05170771A (ja) * | 1991-06-18 | 1993-07-09 | American Home Prod Corp | 成人t−細胞白血病/リンパ腫の治療用医薬組成物 |
JPH08502266A (ja) * | 1992-10-09 | 1996-03-12 | サンド・リミテッド | O−アルキル化ラパマイシン誘導体および、特に免疫抑制剤としてのその使用 |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5206018A (en) * | 1978-11-03 | 1993-04-27 | Ayerst, Mckenna & Harrison, Inc. | Use of rapamycin in treatment of tumors |
US4401653A (en) * | 1981-03-09 | 1983-08-30 | Ayerst, Mckenna & Harrison Inc. | Combination of rapamycin and picibanil for the treatment of tumors |
US4699783A (en) * | 1983-03-11 | 1987-10-13 | Terman David S | Products and methods for treatment of cancer |
US5258389A (en) * | 1992-11-09 | 1993-11-02 | Merck & Co., Inc. | O-aryl, O-alkyl, O-alkenyl and O-alkynylrapamycin derivatives |
US5527907A (en) * | 1993-11-19 | 1996-06-18 | Abbott Laboratories | Macrolide immunomodulators |
US5525610A (en) * | 1994-03-31 | 1996-06-11 | American Home Products Corporation | 42-Epi-rapamycin and pharmaceutical compositions thereof |
JP3784418B2 (ja) * | 1996-06-11 | 2006-06-14 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | ソマトスタチン類似体およびラパマイシンの配合 |
JP3352411B2 (ja) * | 1998-03-05 | 2002-12-03 | 株式会社東芝 | 制御システム、電力系統保護制御システムおよびプログラムを記憶した記憶媒体 |
ATE474590T1 (de) | 1999-05-10 | 2010-08-15 | Paolo Brenner | Kombination von immunsuppressiven substanzen zur behandlung oder vorbeugung von transplantat abstossungen |
AU3095601A (en) * | 2000-01-14 | 2001-07-24 | Univ Pennsylvania | O-methylated rapamycin derivatives for alleviation and inhibition of lymphoproliferative disorders |
DK1319008T3 (da) * | 2000-09-19 | 2009-02-09 | Wyeth Corp | Vandoplöselige rapamycinestere |
US6399625B1 (en) * | 2000-09-27 | 2002-06-04 | Wyeth | 1-oxorapamycins |
US6440991B1 (en) * | 2000-10-02 | 2002-08-27 | Wyeth | Ethers of 7-desmethlrapamycin |
US6399626B1 (en) * | 2000-10-02 | 2002-06-04 | Wyeth | Hydroxyesters of 7-desmethylrapamycin |
-
2001
- 2001-01-12 AU AU3095601A patent/AU3095601A/xx active Pending
- 2001-01-12 CA CA2397354A patent/CA2397354C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-12 AU AU2001230956A patent/AU2001230956B2/en not_active Expired
- 2001-01-12 EP EP10007811A patent/EP2298299A3/en not_active Withdrawn
- 2001-01-12 WO PCT/US2001/001537 patent/WO2001051049A1/en active IP Right Grant
- 2001-01-12 EP EP01903095A patent/EP1250135B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-12 ES ES01903095T patent/ES2349458T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-12 DE DE60142677T patent/DE60142677D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-12 JP JP2001551473A patent/JP2003519655A/ja not_active Withdrawn
- 2001-01-12 AT AT01903095T patent/ATE475418T1/de not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-07-09 US US10/192,193 patent/US7754734B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-04-07 HK HK03102461.3A patent/HK1050145A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-09-07 US US11/899,673 patent/US7781447B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2008
- 2008-01-04 JP JP2008000081A patent/JP5184894B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2009
- 2009-11-27 JP JP2009269988A patent/JP5180177B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2010
- 2010-06-07 US US12/795,335 patent/US8569332B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2010-06-09 US US12/797,085 patent/US8759370B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2010-07-06 US US12/830,883 patent/US8778961B2/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH05170771A (ja) * | 1991-06-18 | 1993-07-09 | American Home Prod Corp | 成人t−細胞白血病/リンパ腫の治療用医薬組成物 |
JPH08502266A (ja) * | 1992-10-09 | 1996-03-12 | サンド・リミテッド | O−アルキル化ラパマイシン誘導体および、特に免疫抑制剤としてのその使用 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US7781447B2 (en) | 2010-08-24 |
EP2298299A3 (en) | 2012-02-29 |
DE60142677D1 (de) | 2010-09-09 |
HK1050145A1 (en) | 2003-06-13 |
JP5180177B2 (ja) | 2013-04-10 |
US20100305151A1 (en) | 2010-12-02 |
EP2298299A2 (en) | 2011-03-23 |
US8778961B2 (en) | 2014-07-15 |
ES2349458T3 (es) | 2011-01-03 |
US20110104304A1 (en) | 2011-05-05 |
US20100290994A1 (en) | 2010-11-18 |
EP1250135A4 (en) | 2006-06-07 |
EP1250135B1 (en) | 2010-07-28 |
US8569332B2 (en) | 2013-10-29 |
JP2008106074A (ja) | 2008-05-08 |
US20080125457A1 (en) | 2008-05-29 |
AU2001230956B2 (en) | 2005-08-18 |
EP1250135A1 (en) | 2002-10-23 |
AU3095601A (en) | 2001-07-24 |
WO2001051049A9 (en) | 2003-01-16 |
US7754734B2 (en) | 2010-07-13 |
CA2397354A1 (en) | 2001-07-19 |
JP5184894B2 (ja) | 2013-04-17 |
CA2397354C (en) | 2011-07-19 |
ATE475418T1 (de) | 2010-08-15 |
US8759370B2 (en) | 2014-06-24 |
WO2001051049A1 (en) | 2001-07-19 |
US20040010002A1 (en) | 2004-01-15 |
JP2003519655A (ja) | 2003-06-24 |
US20080182867A9 (en) | 2008-07-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5180177B2 (ja) | リンパ増殖症候群の緩和および阻害のためのo−メチル化ラパマイシン誘導体 | |
AU2001230956A1 (en) | O-Methylated Rapamycin Derivatives for Alleviation and Inhibition of Lymphoproliferative Disorders | |
US20090054358A1 (en) | Flt3 inhibitors for immune suppression | |
AU2009277179A1 (en) | Methods for regulating cell mitosis by inhibiting serine/threonine phosphatase | |
SG194212A1 (en) | Multiple myeloma treatment | |
CN104884637A (zh) | 利用生物标志物通过bcl2表达的调节治疗癌症的方法 | |
CN109069467A (zh) | 肌生成抑制蛋白拮抗剂的用途、含有它们的组合及其用途 | |
KR20200096781A (ko) | 말초 t-세포 림프종 및 피부 t-세포 림프종을 치료하기 위한 조성물 및 방법 | |
JP2001521552A (ja) | ケレリトリンと併用療法 | |
KR20210152500A (ko) | 미토콘드리아 표적화용 알킬-tpp 화합물 및 항암 치료 | |
NL2033007B1 (en) | APPLICATION OF a -MANGOSTIN IN PREPARING DRUG FOR TREATING MELANOMA AND DRUG FOR TREATING MELANOMA | |
CN106243096A (zh) | 三环类药物的新用途 | |
Qiao et al. | T cell receptor repertoire and mitotic responses of lamina propria T lymphocytes in inflammatory bowel disease | |
TW200901989A (en) | Anti-tumor activity of CCI-779 in papillary renal cell cancer | |
Drachman et al. | Immunoregulation with levamisole in children with frequently relapsing steroid responsive nephrotic syndrome | |
WO2011157802A1 (en) | Pharmaceutical preparation comprising actinomycin d for the treatment of b-cll in patients having del (17) | |
TW202128203A (zh) | 預防癌症復發的組成物及方法 | |
Shirey et al. | Up-regulation of gamma interferon receptor expression due to Chlamydia-toll-like receptor interaction does not enhance signal transducer and activator of transcription 1 signaling | |
US20230088704A1 (en) | A pharmaceutical combination for the treatment of a cancer |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20120904 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20121204 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20121225 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20130110 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5180177 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
EXPY | Cancellation because of completion of term |