JP2009544609A - 置換２−アセチルアミノ−アルコキシフェニルの製造方法 - Google Patents

置換２−アセチルアミノ−アルコキシフェニルの製造方法 Download PDF

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Abstract

本発明は、式(Ｉ)
【化１】
Figure 2009544609

〔式中、Ｘ、Ｑ、Ｒ１、Ｒ１ａおよびＲ２は明細書中に定義のとおりである。〕
の化合物の新規製造方法に関し、該化合物は治療剤の製造に有用である。

Description

本発明は、治療剤の製造に使用できる中間化合物の新規製造方法に関する。本発明はまた、治療剤の製造に使用できる新規中間化合物に関する。
ケモカインは、喘息およびアレルギー性疾患を含む種々の疾患および障害における免疫および炎症性応答、ならびにリウマチ性関節炎およびアテローム性動脈硬化症のような自己免疫性病因に重要な役割を有する。試験は、ケモカインの作用は、Ｇタンパク質共役受容体、とりわけＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０およびＣＣＲ１１(Ｃ−Ｃファミリーについて)；ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４およびＣＸＣＲ５(Ｃ−Ｘ−Ｃファミリーについて)およびＣ−Ｘ３−ＣファミリーについてＣＸ３ＣＲ１と命名される受容体により仲介されることを証明している。これらの受容体は、これらの受容体を調節する医薬が上記のような障害および疾患の処置に有用であるため、医薬開発の良好な標的を表す。
ＷＯ０１／９８２７３は、下記の構造(ＩＡ)を有する一連の化合物を開示しており、そこで、Ｒａはフェニル基(置換されていてもよい)であり、Ｒｂは適当な置換基であり、そしてｎは典型的に０、１または２であり、そしてＲｃは水素またはＣ１−６アルキルのような基である。
Figure 2009544609
ＷＯ０３／０５１８３９は、ＣＣＲ１アンタゴニストＮ−{２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)オキシ]−４−ヒドロキシフェニル}アセトアミドを開示する。関連化合物、Ｎ−{５−クロロ−２−[((２Ｓ)−３−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)オキシ]−４−ヒドロキシフェニル}アセトアミドもまたＣＣＲ１活性と拮抗することが示されている。
上記のタイプの化合物の合成は、典型的に、例えば下記スキーム１の工程(ｉ)に示すように、保護アセトアミドフェノール誘導体(２)をエポキシド誘導体、例えば[２−メチルオキシラニル]メチル−３−ニトロベンゼンスルホネート(３)(メチルグリシジルノシレートとしても既知)でアルキル化して、エポキシエーテル誘導体(４)を得ることを含む。スキーム１の工程(ii)に示すような、エポキシド生産物(４)とピペリジンアミン(５)の反応(および何らかの保護置換基の脱保護)により、目的医薬化合物(１Ａ)を得ることができる。
スキーム１
Figure 2009544609
５kgまでの量で目的化合物を製造するためにはこの方法は許容されるが、このような経路はさらなるスケールアップには適さないと考えられる。この一つの理由は、グリシジルノシレート(３)の輸送および取り扱いに関連する安全性問題であり、これは、危険な可能性のある熱特性を有することが判明している。さらに、グリシジルノシレート(３)の既知の合成および製造方法は、収率が一定せず、そして相当量の副産物をもたらし得る。
上記の観点から、式(ＩＡ)の化合物を合成するための新規方法の発見が有益であろう。
本発明は、式(Ｉ)：
Figure 2009544609
 〔式中、ＱはＯＨまたはＯＰであり、ここで、Ｐはアルコール保護基であるか、またはＱはフッ素または塩素であり、
Ｘは水素または塩素であり、
Ｒ１およびＲ１ａは、それらが結合している炭素原子と一体となってエポキシド環基を形成するか、またはＲ１およびＲ１ａは、一体となってエポキシド環の前駆基(precursor)を形成し、および
Ｒ２は水素またはＣ１−３アルキル基である。〕
の化合物またはその塩の製造方法であって、式(II)
Figure 2009544609
 〔式中、ＱおよびＸは式(Ｉ)において定義のとおりであり、そしてＹは塩素またはフッ素である。〕
の化合物またはその塩と、式(III)
Figure 2009544609
 〔式中、Ｒ１、Ｒ１ａおよびＲ２は式(Ｉ)において定義のとおりである。〕
の化合物またはその塩を、塩基の存在下で反応させ；
そして、その後望むのであれば、基Ｑを上記で定義の異なる基Ｑに変換することを含む、方法を提供する。
特記しない限り、用語‘アルキル’は、単独で、または組み合わせて使用したとき、直鎖または分枝鎖アルキル部分を意味する。Ｃ１−Ｃ６アルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等を含む、１〜６個の炭素原子を有する。
本発明の方法は、塩基、典型的に水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ペンチラート、カリウム３,７−ジメチル−３−オクチラート、ブチルリチウム、リチウムジ−イソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラザンまたはそれらの組合せのような、しかしそれに限定されないアルカリ金属塩基の存在下に行う。特に、塩基は、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ペンチラートおよびカリウム３,７−ジメチル−３−オクチラートのような、しかし、これに限定されない、立体的に込み合ったアルカリ金属アルコキシドであり得る。
本発明の方法は、溶媒、例えば炭化水素、ニトリル、極性非プロトン性またはエーテル溶媒中で適切に実施する。適当な溶媒は、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジ−イソプロピルエーテル、アセトニトリル、ブチロニトリル、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ｔｅｒｔ−ブタノール、トルエンおよびキシレン、およびそれらの組合せを含む。本発明の一つの態様において、溶媒はトルエンである。
典型的に、本方法は、−７８℃〜１２０℃の温度で、より好ましくは−１０℃〜７０℃の温度で行う。ＱがＯＨであるとき、本反応は、好ましくは２０℃を超える温度で行い、ＱがＯＰまたはハロゲンであるとき、本反応は好ましくは２０℃以下の温度で行う。
本発明の求核性芳香族性置換反応(ＳｎＡｒ)プロセス化学は、多くの利益を生じると考えられる。例えば、本発明の方法は、僅かに過剰の式(II)の化合物のみを使用して実施できる。本発明の方法は、体積効率が良い(volume efficient)。さらに、本発明の方法は、ほぼ化学量論量の式(II)の化合物および塩基を可能にする。本発明のＳｎＡｒアプローチは実施が単純であり、金属触媒または危険な試薬の使用を無くす。特に、本方法は、遺伝毒性の可能性のあるアルキル化剤(例えばクロロヒドリンおよびスルホン酸エステル)の使用なく実施し得る。本ＳｎＡｒアプローチはまた安価で容易に入手可能な塩基(例えばカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド)を使用して実施できる。本発明の方法は、炭化水素、ニトリルおよびエーテル溶媒中で操作でき、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドおよびＮ−メチルピロリジノンのような高沸点双極性非プロトン性溶媒を使用する必要性が必ずしもないであろう。本発明のＳｎＡｒアプローチはまた高収率および低レベルの不純物も生じ得る。本ＳｎＡｒアプローチはまた相対的に速い反応を可能にする。
ＱがＯＨまたはＯＰである式(Ｉ)の化合物は、各々ＱがＯＨまたはＯＰである式(II)の化合物から製造できる。[ＯＰの場合、式(ＩＡ)の最終生成物の合成中のある後の段階で保護基Ｐの除去が必要である]。しかしながら、特に後記のとおり、式(II)におけるＱがＯＨであり、Ｒ１およびＲ１ａが一体となってエポキシド基を形成するとき、本発明の方法は、ＱがＯＨである式(Ｉ)の化合物を製造するために、驚くべきことに保護基無しで実施できる。これは、保護および脱保護工程の必要性を無くすことにより、効率の向上をもたらし得る。
出願人は基Ｑを異なるこのような基に変え得ることも発見した。特に、Ｑがフッ素である式(Ｉ)の化合物を、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、過酸化水素、Triton B、テトラブチル水酸化アンモニウム、Aliquat 336、メチルトリブチル水酸化アンモニウムまたはそれらの組合せのような、しかしこれに限定されないヒドロキシド源を使用して、Ｑがヒドロキシである式(Ｉ)に変換できる。このような反応は、典型的に２０−１３０℃の温度で、炭化水素(トルエン)、極性非プロトン性(ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミドおよびＮ−メチルピロリジノン)およびアルコール(ｔｅｒｔ−ブタノール)のような溶媒中で行い得る。フッ素を、Triton B、テトラブチル水酸化アンモニウム、テトラブチルアンモニウムブロマイド、Aliquat 336、メチルトリブチル塩化アンモニウム、メチルトリブチル水酸化アンモニウムのような相間移動触媒および水酸化カリウムおよび水酸化ナトリウムのような水性塩基、および炭化水素(トルエン)、極性非プロトン性(ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミドおよびＮ−メチルピロリジノン)およびアルコール(ｔｅｒｔ−ブタノール)のような溶媒を使用して、ＯＨに置換できる。本反応は、有利に２０−５０℃で行う。
加えて、ＯＨは、後処理(work-up)によりＯＨ基を遊離する試薬を使用して導入できる。このような試薬は、２−ブチン−１−オール(Synthetic Communications, 32(9), 1401, 2002)および２−(メチルスルホニル)エタノール(Tetrahedron Letters, 43, 3585, 2002)を含み、これに限定されない。
本方法の一つの態様において、Ｒ２はＣ１−３アルキル基である。特にＲ２はメチルである。
他の態様において、Ｒ２は水素である。
本発明の方法の一つの態様において、式(II)のＹはフッ素である。
本発明の方法のさらなる態様において、式(Ｉ)および式(II)のＱはＯＨまたはＯＰである。
本発明の方法のさらなる態様において、式(Ｉ)および式(II)のＱはフッ素である。
本発明の方法のさらなる態様において、式(Ｉ)および式(II)のＸは水素である。
本発明の方法のさらなる態様において、式(Ｉ)および式(II)のＸは塩素である。
本発明の方法のさらなる態様において、式(Ｉ)および式(II)のＸは水素または塩素であり、ＱはＯＨまたはＯＰであり、そしてＹはフッ素である。
本発明の方法のさらなる態様において、式(Ｉ)および式(II)のＸは水素または塩素であり、Ｑはフッ素であり、そしてＹはフッ素である。
本発明の方法のさらなる態様において、式(Ｉ)および式(II)のＸは水素または塩素であり、Ｑは塩素であり、Ｙは塩素である。
本発明の方法のさらなる態様において、式(Ｉ)および式(II)のＸは水素または塩素であり、Ｑは塩素であり、そしてＹはフッ素である。
式(Ｉ)および式(II)の基ＱはＯＨまたはＯＰであってよく、ここで、Ｐはアルコール保護基である。
アルコール保護基Ｐは、一般に、当該基を保護するために適当であるとして文献に記載されたまたは化学者に既知の任意の基から選択してよく、慣用法により導入し得る。本保護基は、当該保護基の除去に適当であるとして文献に記載されたまたは化学者に既知の任意の慣用法により除去してよく、このような方法は、保護基の除去を、分子中のどこかの基の妨害が最小となるように行うように選択する。ヒドロキシ官能基の保護および脱保護は当分野で既知であり、例えば、‘Protective Groups in Organic Synthesis’, 3rd edition, T.W. Greene and P.G.M. Wutz, Wiley-Interscience (1999)に記載されている。保護基の具体例を便宜上以下に示し、そこで例えば、低級アルキルにおけるような“低級”は、それが付された基が好ましくは１−４個の炭素原子を有することを意味する。これらの例は網羅的ではないことは理解されよう。保護基の除去のための方法の具体例が以下で示されているところも、それは同様に網羅的ではない。具体的に記載されていない保護基の使用および脱保護方法は、もちろん、本発明の範囲内である。
本発明において使用し得るヒドロキシ保護基の例は、低級アルキル基(例えばｔｅｒｔ−ブチル)、低級アルケニル基(例えばアリル)；低級アルカノイル基(例えばアセチル)；低級アルコキシカルボニル基(例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)；低級アルケニルオキシカルボニル基(例えばアリルオキシカルボニル)；アリール−低級アルコキシカルボニル基(例えばベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニルおよび４−ニトロベンジルオキシカルボニル)；トリ(低級アルキル)シリル(例えばトリメチルシリルおよびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)およびアリール−低級アルキル(例えばベンジル)基を含む。
本発明において使用し得る典型的保護基は、アルキル、アリル、アシル、ベンジル、ベンズヒドリル、トリチル、またはトリアルキルシリル保護基を含む。Ｐは、例えばメチル、エチル、イソプロピル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジルまたはトリチル；メトキシメチルのような、しかしこれに限定されないアルコキシアルキルエーテル；ベンジル；またはテトラヒドロピラニルであり得る。基ＯＰは、アセテート(すなわちＰはアセチル)およびベンゾエートのような、しかし、これに限定されないエステルであり得る。基ＯＰは、Ｐが、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリ−イソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルまたはｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルであるが、これに限定されない、シリルエーテルであり得る。
本発明の一局面において、Ｐはメチル、エチル、イソプロピル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、トリチル、メトキシメチル、テトラヒドロピラニルアセチル、ベンゾエート、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリ−イソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルまたはｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルである。
式(Ｉ)、(II)および(III)の化合物は遊離塩基形態または塩形態であり得る。遊離形および塩形態両方の使用は本発明の範囲内である。塩は、典型的に(Ｉ)および(II)のＱがＯＨあるときに存在し得る。塩形態の例は、アルカリ金属塩、例えばリチウム、ナトリウムまたはカリウム、またはアルカリ土類金属塩、例えばカルシウムまたはマグネシウムのような塩基性塩を含む。
特に、Ｒ１およびＲ１ａは一体となってエポキシド基の前駆基を形成する。このような前駆基の特定の例は、基＝ＣＨ２またはオキソ基＝Ｏである。Ｒ１およびＲ１ａがアルケン基＝ＣＨ２を形成するとき、この基は、例えばｍ−クロロペルオキシ安息香酸、過酢酸、過安息香酸、トリフルオロ過酢酸、マグネシウムモノペルフタレート、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド／バナジウム、ジメチルジオキシランおよびマンガン(magnanese)またはコバルトサレン錯体のようなエポキシド化剤を使用した、あるいは以下にさらに記載するようなエポキシダーゼ酵素を使用したエポキシド化により、直接エポキシド基に変換できる。あるいは、それを予備的ジヒドロキシル化工程に付して部分式(ｉ)
Figure 2009544609
 を形成してよく、それを次にまたさらに以下に記載するとおり活性化し、エポキシド基に変換し得る。
Ｒ１およびＲ１ａが一体となって式＝Ｏのケトン基を形成するとき、本化合物は、慣用の化学法、例えば、メチレン移動剤(transfer agent)を使用して、エポキシド基に変換し得る。
このような試薬の一例はジアゾメタンであり、これを、下記のとおり有機溶媒中、しかし特にエーテル、アルコールまたは塩素化溶媒中で反応させ得る。
別のメチレン移動剤は、ベンジルトリメチル塩化アンモニウム、セチルトリメチルアンモニウムブロマイドおよびベンジルトリエチル塩化アンモニウムのような相間移動触媒の存在下、または非存在下、トリメチルスルホニウムアイオダイド／クロライド／ブロマイドまたはフルオライド、トリメチルスルフオキソニウムアイオダイド／クロライド、ドデシルジメチルスルホニウムクロライド、ジメチルスルホキシドのような試薬とカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウムまたは炭酸カリウムのような塩基から産生し得る硫黄イリドを含む。
亜鉛またはルテニウムカルベノイドのようなメタロカルベンを使用してイリドを産生するもののような触媒系も使用し得る。加えて、化学量論または触媒系両方でのキラル硫黄イリド(例えばカンファースルホニルクロライドから産生されるもの)の使用は、増加した光学純度の生産物を生じ得る。
メチレン移動剤との反応は、適切には有機溶媒中で行う。適当な溶媒は、ニトリル(例えばアセトニトリルまたはブチロニトリル)、エーテル(例えばジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルまたはテトラヒドロフラン)、アルコール(例えばメタノール、エタノールまたはイソプロパノール)、極性非プロトン性溶媒(例えばジメチルスルホキシド)、塩素化溶媒(ジクロロメタン、クロロホルム、トリクロロエタン)、炭化水素(例えばトルエンおよびヘキサン)または水を含み、これに限定されない。
使用する温度は使用する特定の試薬に依存するが、典型的に、−７８℃〜５０℃の温度であり、より好ましくは０〜環境温度の温度を使用する。
それ故、特定の態様において、本発明は、式(ＩＢ)：
Figure 2009544609
 〔式中、ＱはＯＨまたはＯＰであり、ここで、Ｐはアルコール保護基であるか、またはＱはフッ素または塩素であり、
Ｘは水素または塩素であり、Ｒ２は式(Ｉ)に関して定義のとおりであり、Ｒ１ｂはＣＨ２またはＯである。〕
の化合物またはその塩の製造方法であって、上記で定義の式(II)の化合物、またはその塩と、式(IIIＢ)
Figure 2009544609
 〔式中、Ｒ１ｂは式(ＩＢ)に関して定義のとおりであり、そしてＲ２は式(Ｉ)に関して定義のとおりである。〕
の化合物またはその塩を、塩基の存在下で反応させることを含む、方法を提供する。
別の態様において、Ｒ１およびＲ１ａは、式(Ｉ)の化合物が式(ＩＣ)
Figure 2009544609
 〔式中、Ｘ、ＱおよびＲ２は式(Ｉ)において定義のとおりである。〕
の化合物であるように、それらが結合している炭素原子と一体となってエポキシド基を形成する。
この場合、式(III)の化合物は、式(IIIＣ)
Figure 2009544609
 〔式中、Ｒ２は式(Ｉ)に関連して定義のとおりである。〕
の化合物である
特に、しかしながら、式(IIIＣ)の化合物は、式(IIIＣ’)
Figure 2009544609
 〔式中、Ｒ２は式(Ｉ)の化合物に関連して定義のとおりである。〕
の立体特異的化合物であり、従って得られた式(Ｉ)の化合物もまた立体特異的であり、(ＩＣ’)
Figure 2009544609
 〔式中、Ｘ、ＱおよびＲ２は式(Ｉ)において定義のとおりである。〕
として示すことができる。
Ｒ１がエポキシド基への前駆基であるとき、該前駆基Ｒ１をエポキシド基に変換して上記で定義の式(４)の化合物を製造する前または後に、ニトロ基をアミン基に還元および／またはアシル化し得る。
それ故、本発明は、さらに、式(IV)
Figure 2009544609
 〔式中、Ｒ１、Ｒ１ａおよびＲ２は式(Ｉ)において定義のとおりである。〕
の化合物の製造方法であって、上記で定義の式(Ｉ)の化合物の還元を含む方法を提供する。
還元は、ニトロ基を還元するために既知の方法を使用して適切に行う。適当な試薬は、例えば、硫酸鉄および塩化鉄および亜ジチオン酸ナトリウムのような鉄塩を含む。中程度の温度、例えば０−６０℃および簡便には環境温度を用い得る。本反応は、水、水性アンモニアまたは脂肪族アルコールおよびそれらの混合物のような溶媒中で適切に行う。
あるいは、水素化を、水素およびパラジウム、白金または１−５％白金／炭素のようなラネイニッケル触媒のような触媒を使用して実施し得る。この場合、反応は、１−６０.０バール圧のような高圧で、例えば約３バール圧で水素の存在下適切に行う。２０−７０℃、例えば２５−５０℃の範囲の温度を適切に使用する。本反応は、エステル(酢酸エチルおよび酢酸イソプロピルのような、しかしこれに限定されない)、酢酸、水、アルコール(メタノール、エタノール、イソプロパノールのような、しかしこれに限定されない)、エーテル(ジエチルエーテル、テトラヒドロフランおよび２−メチルテトラヒドロフランのようなしかしこれに限定されない)またはそれらの混合物のような有機溶媒中で行い得る。
式(IV)の化合物を、続いて式(Ｖ)
Figure 2009544609
 〔式中、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、ＸおよびＱは式(Ｉ)において定義のとおりである。〕
の化合物またはその塩を形成するためにアシル化し得る。
適当なアシル化条件は、式(IV)の化合物と、アセチルクロライド、または酢酸無水物のようなアセチルハライドとの反応を含む。本反応は、エステル(酢酸エチルおよび酢酸イソプロピルのような、しかしこれに限定されない)、酢酸、水、アルコール(メタノール、エタノール、イソプロパノールのような、しかしこれに限定されない)、エーテル(ジエチルエーテル、テトラヒドロフランおよび２−メチルテトラヒドロフランのような、しかしこれに限定されない)またはそれらの混合物のような有機溶媒中で適切に行う。例えば０−６０℃の中程度の温度、および簡便には２０−２５℃を適切に使用する。
式(IV)の化合物は、アシル化前に単離してよく、またはそれらを、例えばアシル化剤を水素化反応混合物に包含することにより、その場でアシル化してよい。
Ｑがヒドロキシ基であるとき、アシル化反応は、基ＯＨの基ＯＰ(ここで、Ｐはアセチル基である)への変換をもたらし得る。これが起こるとき、例えばアンモニアとのメタノールのようなアルキルアルコール溶媒中での反応による、上記のような脱保護がＯＨ基の復元をする。あるいは、脱保護は、合成の後の段階で生じ得る。
上記から明らかなとおり、Ｒ１がエポキシドへの前駆基であるとき、それを種々の段階でエポキシド基に変換してよい。
式(VII)
Figure 2009544609
 〔式中、Ｒ２、ＸおよびＱは式(Ｉ)において定義のとおりであり、そしてＷはＮＯ２、ＮＨ２またはＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ３であり、そしてＲ１ｂはＣＨ２またはＯである。〕
の中間体は、本発明のさらなる局面を構成する。
本発明の一つの態様は、式(ＩＢ)
Figure 2009544609
 〔式中、
ＱはＯＨであり；
Ｘは水素または塩素であり、Ｒ２は上記定義のとおりであり；そして
Ｒ１ｂはＣＨ２またはＯである。〕
またはその塩に関する。
他の態様は、化合物３−(２−メチル−アリルオキシ)−４−ニトロ−フェノールおよび４−アミノ−３−(２−メチル−アリルオキシ)−フェノールに関する。
さらなる態様は、式(IVＢ)
Figure 2009544609
 〔式中、
Ｑは塩素またはフッ素であり；
Ｘは水素または塩素であり；
Ｒ２は上記定義のとおりであり；そして
Ｒ１ｂはＣＨ２またはＯである。〕
の化合物、またはその塩に関する。
さらに別の態様は、式(ＶＢ)
Figure 2009544609
 〔式中、
ＱはＯＨ、ＯＣ(Ｏ)−ＣＨ３、塩素またはフッ素であり；
Ｘは水素または塩素であり；
Ｒ２は上記定義のとおりであり；そして
Ｒ１ｂはＣＨ２またはＯである。〕
の化合物、またはその塩に関する。
一つの態様は、化合物酢酸４−アセチルアミノ−３−(２−メチル−アリルオキシ)−フェニルエステルおよびＮ−[４−ヒドロキシ−２−(２−メチル−アリルオキシ)−フェニル]−アセトアミドに関する。
他の態様は、化合物(Ｓ)−酢酸１−(２−アセチルアミノ−５−ヒドロキシ−フェノキシメチル)−２−ブロモ−１−メチル−エチルエステルに関する。
それ故、本発明は、さらに、式(VI)
Figure 2009544609
 〔式中、Ｒ２、ＸおよびＱは式(Ｉ)において定義のとおりであり、そしてＷはＮＯ２、ＮＨ２またはＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ３である。〕
の化合物またはその塩の製造方法であって
(Ａ) 式(VIIＡ)
Figure 2009544609
 〔式中、Ｒ２、ＸおよびＱは式(Ｉ)において定義のとおりであり、そしてＷは式(VI)において定義のとおりである。〕
の化合物、またはその塩とエポキシド化剤を反応させるか、または
(Ｂ) 式(VIIＢ)
Figure 2009544609
 〔式中、Ｒ２、ＸおよびＱは式(Ｉ)において定義のとおりであり、そしてＷは式(VI)において定義のとおりである。〕
の化合物、またはその塩を、メチレン移動剤と反応させる
いずれかを含む方法を提供する。
上記方法(Ａ)の場合、適当なエポキシド化剤は、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸、過酢酸、過安息香酸、トリフルオロ過酢酸、マグネシウムモノペルフタレート、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド／バナジウム、ジメチルジオキシランおよびマンガン(magnanese)またはコバルトサレン錯体、またはあるいはエポキシダーゼ酵素の使用を含む。
本反応は、塩素化溶媒(例えばジクロロメタン、炭素テトラクロライドおよび１,２−ジクロロエタン)、非極性溶媒(例えばヘキサン、トルエンおよびベンゼン)、エステル(例えば酢酸エチルおよび酢酸イソプロピル)、極性非プロトン性(例えばジメチルホルムアミド)および水性それらの混合物のような有機溶媒中で適切に行う。
例えば０〜５０℃の中程度の温度、および簡便には環境温度を適切に用いる。
本発明の一つの態様は、化合物
３−(２−メチル−オキシラニルメトキシ)−４−ニトロ−フェノール、
酢酸４−アセチルアミノ−３−(２−メチル−オキシラニルメトキシ)−フェニルエステル、
２−(５−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシメチル)−２−メチル−オキシラン、
３−(２−メチル−オキシラニルメトキシ)−４−ニトロ−フェノール、
酢酸４−アセチルアミノ−３−(２−メチル−オキシラニルメトキシ)−フェニルエステル、
３−(２−メチル−オキシラニルメトキシ)−４−ニトロ−フェノール、および
２−(５−ベンジルオキシ−２−ニトロ−フェノキシメチル)−２−メチル−オキシラン
に関する。
さらなる方法(Ｃ)において、式(VIII)
Figure 2009544609
 〔式中、Ｒ２、ＸおよびＱは式(Ｉ)において定義のとおりであり、Ｗは式(VI)において定義のとおりであり、Ｒ３は水素またはヒドロキシ保護基であり、そしてＬｇは脱離基である。〕
の化合物、またはその塩を塩基と反応させる。
上記経路(Ｃ)において、脱離基Ｌｇの適当な例は、スルホネート、トシレート、ノシレートおよびメシレートならびにブロマイドのようなハライドを含む。適当なヒドロキシ保護基Ｒ３はアセチルを含む。
一つの態様は、化合物(Ｓ)−酢酸１−(２−アセチルアミノ−５−ヒドロキシ−フェノキシメチル)−２−ブロモ−１−メチル−エチルエステルに関する。
式(VIII)の活性化ジオールを、標準技術を使用して塩基との処理によりエポキシドに変換できる。適当なアルカリ金属塩基は、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシドおよびナトリウムエトキシドを含み、これに限定されない。
式(VIII)の化合物を、式(IX)
Figure 2009544609
 〔式中、Ｒ２、ＸおよびＱは式(Ｉ)において定義のとおりであり、そしてＷは式(VI)において定義のとおりである。〕
の化合物の活性化により得ることができる。
活性化は標準技術(例えば、各々トシル、ノシルまたはメシルの塩化物と塩基)を使用して実施し得る。あるいは、１級アルコールを、酢酸中ＨＢｒまたはアセチルブロマイドを使用してブロマイドに変換し、ブロモアセトキシ誘導体[すなわちＲ３＝ＣＨ３Ｃ(Ｏ)−)、およびＬｇ＝Ｂｒ]を得ることができる。塩基での処理により、ブロモアセトキシ誘導体はブロモヒドリン(すなわちＲ３＝ＯＨ)を形成する。
式(IX)の化合物は、同時係属出願ＵＳ出願番号６０／７９９,５７４において記載され、請求されている。本発明によって、しかしながら、それらを、上記のとおり、式(VIIＡ)の化合物のジヒドロキシ化により製造してよい。
ジヒドロキシル化条件は、触媒または化学量論四酸化オスミウムまたはその均等物(例えばオスミウム酸カリウムまたは塩化オスミウム)のようなジヒドロキシル化剤との反応を含む。オスミウム化合物の費用および毒性のため、触媒オスミウム試薬と該試薬を再生するための共酸化剤を使用することが好ましい。好ましい試薬は、ヘキサシアノ鉄(III)酸カリウム、過酸化水素、過ヨウ素酸ナトリウム、ｔｅｒｔ−ブチル過酸化水素を、テトラ−ｎ−ブチル水酸化アンモニウムまたはアセテートの存在下、ピリジン中トリメチルアミンＮ−オキシド、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシドを含み、これに限定されない。さらに、アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸カリウムのような塩基存在下のジヒドロキニジンまたはヒドロキノン１,４−フタラジンジイルのようなキラルアミンの添加(いわゆるシャープレス不斉ジヒドロキシル化)を使用して、上昇した光学純度でジオールを製造できる。
例えば０−４０℃の中程度の温度、および簡便には環境温度を用いる。
本反応は、水、アルコール(例えばｔｅｒｔ−ブタノールおよびイソプロパノール)、塩素化溶媒(例えばジクロロメタンおよび炭素テトラクロライド)、非極性溶媒(例えばトルエンおよびキシレン)、エーテル(例えばジエチルエーテルおよびメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル)、ニトリル(例えばアセトニトリルおよびブチロニトリル)、ケトン(例えばアセトンおよびメチルイソブチルケトン)、ピリジンおよびそれらの混合物のような溶媒中で行い得る。
式(II)および上記(IIIＣ)を含む(III)の化合物は既知化合物であるか、またはそれらは慣用法により既知化合物から製造できる。
特定の式(II)の化合物は、Ｙがフッ素であり、Ｘが塩素であり、そしてＱがヒドロキシルである化合物である。この化合物が、例えば後記の実施例１５に説明するとおり、２−クロロ−５−フルオロフェノールのニトロ化により製造できることが、驚くべきことに判明した。とはいえ、このような反応がニトロ化化合物の異性体の混合物を生じるであろうことは予測される。本発明により、所望の生成物２−クロロ−５−フルオロ−４−ニトロフェノールが優勢に製造され、さらに、例えば貧溶媒の添加により溶液から析出し得て、他の異性体から容易に単離可能であることが、判明した。
本発明の一つの態様は、２−クロロ−５−フルオロ−４−ニトロフェノールである式(II)の化合物の製造方法であって、２−クロロ−５−フルオロフェノールとニトロ化剤を有機溶媒中で反応させ、溶液から所望の生成物を結晶化させることを含む、方法に関する。他の態様において、結晶化は貧溶媒の添加により行う。
さらなる態様において、貧溶媒はｎ−ヘプタンである。
式(ＩＢ)および(VII)の化合物、ならびに化合物(IV)および(Ｖ)(ここで、Ｒ１およびＲ１ａは一体となって＝ＣＨ２または＝Ｏを形成する)は新規であり(以後、各々化合物(IVＢ)および(ＶＢ)と呼ぶ)、それ故、これらのおよびそれらの塩は本発明のさらなる局面を形成する。特に、Ｒ１およびＲ１ａは一体となって＝ＣＨ２基を形成する。
式(VI)、(VIII)および(IX)の化合物は、同時係属出願ＵＳ特許出願番号６０／７９９,５７４に記載され、請求されている。
本発明の方法において使用されるある化合物は、立体異性形態で存在でき、本発明は、式(Ｉ)の化合物の全ての光学異性体およびラセミ体を含むそれらの混合物を包含すると理解すべきである。
それ故、本発明によって、上記式(４)の鍵となる中間体は、毒性中間体の使用なしに効率的に製造できる。
明瞭にするために、本発明の方法を使用してこれを達成する種々の方法を、スキーム２および３に要約する。
Figure 2009544609
Figure 2009544609
スキーム２および３において、Ｒ２、ＸおよびＱは式(Ｉ)において定義のとおりである。加えて、スキーム２の化合物(ｅ)、(ｈ)および(ｌ)を、上記に概説した式(VIII)の適切に活性化した中間体を介して、各々化合物(ｄ)、(ｇ)および(ｋ)に変換できる。
本発明の方法を使用して得たエポキシド化合物、および特に化合物(ｋ)を、ＷＯ０１／９８２７３に記載のものに準じた方法を使用して、スキーム１に示すとおりピペリジンアミンとの反応により、目的の上記の式(ＩＡ)のＣＣＲ１アンタゴニスト(ここで、Ｒａはフェニル基であり、それは、例えばＷＯ０１／９８２７３に記載のとおり置換されていてよい)に変換し得る。
本発明を、ここで、以下の説明的実施例を参照してさらに説明する。
特記されない限り、全ての出発物質および試薬は、標準的供給業者(Sigma Aldrich, Apollo, Johnson MattheyおよびFisher Scientific)から購入し、特記しない限りさらに精製せずに使用した。反応を、特記しない限り、窒素雰囲気下、標準ガラス製品を使用して行った。
ＮＭＲスペクトルは、Varian Inova 300MHzまたは400MHzまたはBruker 300MHzおよび200MHz分光計(詳述の通り)で、適切に重水素化された溶媒中の溶液として獲得した。名目上の質量はＧＣＭＳまたはＬＣＭＳ(詳述の通り)のいずれかにより測定した。ＬＣＭＳは、Agilent binary 1100 HPLCで、80Hz DADおよびMultimode ES+APCl陽イオン、Agilent LCMS DSL(陰イオン)と共にまたは996 Photo Diode ArrayディテクターおよびMicromass ZMD(Ｚスプレー界面を伴う単一四重極質量分光計(single quadropole mass spectrometer))を備えたWaters 2790 HPL上で行った。ＧＣＭＳデータは、ＥＩまたはＣＩ源のいずれかを備えた5973 MSDに接続したAgilent 6890 GCを使用して獲得した。ＣＩ実験について、ＢＯＣガスからの試薬グレードメタンを試薬ガスとして使用した。キラルＨＰＬＣを、Agilent HP-1100 VWD Detector上で行った。
実施例１
４−フルオロ−２−(２−メチル−アリルオキシ)−１−ニトロ−ベンゼン
Figure 2009544609
 カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(４.２７mmol；４９３.７３mg)およびトルエン(８.００ml)をフラスコに入れた。メタリルアルコール(１.１０当量；６.７１mmol；５７９.４０μl；４９３.４８mg)のトルエン(２.００ml)溶液を添加し、容器の中身を３０分間撹拌し続けた。溶液を−５℃に冷却した。２,４−ジフルオロニトロベンゼン(６.１０mmol；６８８.７１μl；１.００ｇ)のトルエン(４.００ml)溶液を添加し、−５℃で１時間撹拌し続けた。２回目のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(１.８３mmol；２１１.６０mg)を添加し、混合物を−５〜０℃で３時間撹拌し続けた。３回目のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(６０９.７１μmol；７０.５３mg)を添加し、反応をさらに３０分間撹拌し続けた。水(５.００ml)を添加し、２層を分離した。有機層を水(５.００ml)で洗浄し、真空で濃縮して、油状物を得て、それをペンタン(７.００ml)とトリチュレートして、表題化合物を７５％収率で得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO): δ 8.04(dd, J=9.1, 6.1 Hz, 1H), 7.31(dd, J=11.1, 2.6 Hz, 1H), 6.98(ddd, J=9.0, 7.9, 2.5 Hz, 1H), 5.12(s, 1H), 5.01(s, 1H), 4.69(s, 2H), 1.78(s, 3H). GC-MS(CI) m/z 240(M+C2H5 +), 212(MH+), 166(MH+-NO2), 140(M-OCH2C(CH3)CH2)。
実施例２
４−クロロ−２−(２−メチル−アリルオキシ)−１−ニトロ−ベンゼン
Figure 2009544609
 メタリルアルコール(２３.６２mmol；２.００ml；１.７０ｇ)を２,４−ジクロロ−１−ニトロベンゼン(１.００当量；２３.６２mmol；４.５４ｇ)および水酸化カリウム(２３.６２mmol；１.３３ｇ)のイソプロピルアルコール(８.５２ml；６.７０ｇ)および水(８.５２ml)中の混合物に添加した。混合物を加熱還流した。１６時間還流の後、メタリルアルコール(２３.６２mmol；２.００ml；１.７０ｇ)を添加し、加熱を続けた。さらに１６時間後、水酸化カリウム(２３.６２mmol；１.３３ｇ)およびメタリルアルコール(２３.６２mmol；２.００ml；１.７０ｇ)を添加し、加熱を一晩続けた。反応を環境温度に冷却し、水(２０ml)を添加した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ(１００ml)で抽出し、有機相を真空で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を２５ml トルエン中、還流でスラリー化し、冷却し、濾過し、一晩乾燥させて、表題化合物をオレンジ色固体として３２％収率で得た。
1H NMR(299.947 MHz, DMSO) δ 7.96(m, 1H), 7.49(d, J=2.1 Hz, 1H), 7.21(m, 1H), 5.08(s, 1H), 5.00(s, 1H), 4.75(s, 2H), 1.77(d, J=5.6 Hz, 3H). GCMS m/z 229(MH+), 182(MH+-NO2)。
実施例３
３−(２−メチル−アリルオキシ)−４−ニトロ−フェノール
方法１
Figure 2009544609
 カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(９５４.８０mmol；１０７.１４ｇ)および２−メチルテトラヒドロフラン(２５０.００ml)をフラスコに入れた。メタリルアルコール(６３６.５３mmol；５３.８９ml；４５.９０ｇ)および２−メチルテトラヒドロフラン(１００.００ml)をｒｔで添加した。反応は４３℃まで発熱した。３−フルオロ−４−ニトロフェノール(３１８.２７mmol；５０.００ｇ)を２−メチルテトラヒドロフラン(１５０.００ml)に溶解し、１時間にわたり反応混合物に滴下した。反応を加熱還流した。２日後、水(５００ml)および３７％ｗ／ｗ ＨＣｌ(５０ml)を添加して、ｐＨ５−６の水性相を得た。２相を分離した。有機層を濃縮乾固して、表題化合物を８５％収率で得た。
方法２
Figure 2009544609
 ５０ml三首フラスコに、４−フルオロ−２−(２−メチル−アリルオキシ)−１−ニトロ−ベンゼン(４.７４mmol；１.００ｇ)、ジメチルスルホキシド(１０.００ml)および水酸化カリウム(５０％ｗ／ｗ、１４.２１mmol；１.６５ml；１.９９ｇ)を添加した。反応を４０℃で２時間撹拌した。反応を室温に冷却した。水(８.００ml)を添加し、ｐＨを氷酢酸を使用して６に調節した。生成物を酢酸エチル(８.００ml)で抽出し、水(８.００ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮した。得られた固体をペンタン(１０.００ml)中にスラリー化し、得られた黄色固体を濾過により回収して、表題化合物を６１％収率で得た。
1H NMR(399.819 MHz, DMSO) δ 10.83(d, J=21.3 Hz, 1H), 7.90(q, J=4.4 Hz, 1H), 6.58(m, 1H), 6.48(d, J=2.3 Hz, 1H), 5.14(s, 1H), 4.99(s, 1H), 4.58(s, 2H), 1.78(s, 3H). LCMS(ESI) m/z 232(MH++Na+), 210(MH+), 192(M-OH), 164(MH+-NO2)
実施例４
３−(５−ヒドロキシ−２−ニトロ−フェノキシ)−２−メチル−プロパン−１,２−ジオール
Figure 2009544609
 水(１５.００ml)、炭酸カリウム(１４.３４mmol；１.９８ｇ)、ヘキサシアノ鉄(III)酸カリウム(１４.３４mmol；４.７７ｇ)、オスミウム酸カリウム(VI)二水和物(２３９.００μmol；８８.０６mg)およびヒドロキニン１,４−フタラジンジイルジエーテル(１２１.９５μmol；１００.００mg)を５０ml三首フラスコに添加した。３−(２−メチル−アリルオキシ)−４−ニトロ−フェノール(４.７８mmol；１.００ｇ)のｔｅｒｔ−ブチルアルコール(１５.００ml)溶液を添加し、反応を室温で週末にわたり撹拌した。この期間の後、２回目のオスミウム酸カリウム(VI)二水和物(２３９.００μmol；８８.０６mg)を添加し、撹拌を一晩続けた。メタ重亜硫酸ナトリウム(２９.３４mmol；５.７５ｇ)の水(１１.５０ml)溶液を滴下した。酢酸エチル(１５.００ml；１３.５１ｇ)を添加し、２層を分離した。次いで、有機層を水(９ml)、硫酸２Ｍ(６ml)、重炭酸ナトリウム(９ml)および塩水(９ml)で連続的に洗浄した。有機相を濃縮して、表題化合物を６５％収率で得た。
1H NMR(399.819 MHz, DMSO) δ 10.83(s, 1H), 7.88(d, J=9.2 Hz, 1H), 6.56(d, J=2.6 Hz, 1H), 6.45(dd, J=9.0, 2.3 Hz, 1H), 3.93(d, J=9.0 Hz, 1H), 3.78(d, J=9.0 Hz, 1H), 3.36(m, 2H), 1.14(s, 3H). LCMS(ESI) m/z 266(MH++Na+), 244(MH+), 226(MH+-H2O)
実施例５
３−(２−メチル−オキシラニルメトキシ)−４−ニトロ−フェノール
Figure 2009544609
 ５０ml ３首フラスコに、酢酸１−(２−ニトロ−５−ヒドロキシ−フェノキシメチル)−２−ブロモ−１−メチル−エチルエステル(９.５ml、６.６mmol)の酢酸イソプロピル溶液を添加した。混合物を−５℃に冷却し、２５％ｗ／ｗ ナトリウムメトキシドのメタノール(３.７ml、１６.２４mmol)溶液を滴下した。反応を環境温度で進行させた。３０分後、反応を水(１０ml)でクエンチした。２相混合物を分離し、酢酸(０.６１ml、１０.６mmol)を水性相に添加した。水性溶液を酢酸イソプロピル(２０ml)で抽出した。有機溶液を真空で濃縮して、表題生成物を６９％収率で得た。
1H-NMR(299.947 MHz, DMSO) δ 10.90(s, 1H), 7.91(d, J=9.0 Hz, 1H), 6.58(s, 1H), 6.49(d, J=9.0 Hz, 1H), 4.14(dd, J=10.8, 85.1 Hz, 2H), 2.80(dd, J=5.4, 43.8Hz, 2H), 1.40(s, 3H). m/z LCMS(ESI +ve) 226(MH+)。
実施例６
４−アミノ−３−(２−メチル−アリルオキシ)−フェノール
Figure 2009544609
 ３−(２−メチル−アリルオキシ)−４−ニトロ−フェノール(０.５ｇ、２.３９mmol)の水(８ml)溶液を亜ジチオン酸ナトリウム(１０.７６mmol；１.８７ｇ)を使用して還元した。１時間室温の後、２Ｍ ＨＣｌをｐＨ１まで(過剰の試薬を破壊するため、３０ml)、その後４０％ＮａＯＨをｐＨ５まで添加した。ＮａＯＨの添加中に固体が沈殿した。これを濾過により単離し、真空オーブンで一晩乾燥させて、表題化合物を９５％収率で得た。
1H NMR(299.944 MHz, DMSO) δ 8.45(s, 1H), 6.48(dd, J=8.2, 2.3 Hz, 1H), 6.30(t, J=2.2 Hz, 1H), 6.15(dt, J=8.4, 2.4 Hz, 1H), 5.02(d, J=37.6 Hz, 2H), 4.38(s, 2H), 1.80(s, 3H). LCMS m/z 180(MH+)。
実施例７
酢酸４−アセチルアミノ−３−(２−メチル−アリルオキシ)−フェニルエステル
Figure 2009544609
 ４−アミノ−３−(２−メチル−アリルオキシ)−フェノール(５.５８mmol；１.００ｇ)を２−メチルテトラヒドロフラン(１０.００ml)およびトリエチルアミン(１６.７４mmol；２.３３ml)に溶解した。アセチルクロライド(１６.７４mmol；１.１９ml)を室温で滴下した。２時間後、反応を水でクエンチし、有機相を分離した。有機相を濃縮して、表題化合物を８５％収率で得た。
1H NMR(399.819 MHz, DMSO) δ 9.09(s, 1H), 7.74(d, J=8.6 Hz, 1H), 6.81(d, J=1.9 Hz, 1H), 6.65(dd, J=8.6, 2.3 Hz, 1H), 5.07(s, 1H), 4.96(s, 1H), 4.50(s, 2H), 2.24(s, 3H), 2.07(s, 3H), 1.78(s, 3H). LCMS m/z 286(MH++Na+), 264(MH+)。
実施例８
Ｎ−[４−ヒドロキシ−２−(２−メチル−アリルオキシ)−フェニル]−アセトアミド
Figure 2009544609
 酢酸４−アセチルアミノ−３−(２−メチル−アリルオキシ)−フェニルエステル(１０.０３ｇ、１当量)に、メタノール(２００ml)を添加した。溶液を４５℃に加熱した。アンモニアのメタノール(６ml、７Ｍ、１.１当量)溶液を添加した。反応を４５℃で２時間進行させ、その後環境温度に冷却し、一晩撹拌した。反応を酸性化し、生成物を水および酢酸エチルに分配した。溶媒を真空下で除去して、表題化合物を９０％収率で得た。
1H NMR(399.819 MHz, DMSO) δ 9.25(s, 1H), 8.81(s, 1H), 7.34(d, J=8.7 Hz, 1H), 6.38(d, J=2.6 Hz, 1H), 6.28(dd, J=8.5, 2.6 Hz, 1H), 5.06(s, 1H), 4.94(s, 1H), 4.41(s, 2H), 2.00(d, J=11.3 Hz, 3H), 1.76(s, 3H). LCMS m/z 222(MH+), 180(M-COCH3)。
実施例９
酢酸４−アセチルアミノ−３−(２,３−ジヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ)−フェニルエステル
Figure 2009544609
 酢酸４−アセチルアミノ−３−(２−メチル−アリルオキシ)−フェニルエステル(２.６６mmol；７００.００mg)を、炭酸カリウム(７.９８mmol；１.１０ｇ)、ヒドロキニジン１,４−フタラジンジイルジエーテル(２６.５９μmol；２０.７１mg)、ヘキサシアノ鉄(III)酸カリウム(７.９８mmol；２.６３ｇ)およびオスミウム酸カリウム(VI)二水和物(１３.２９μmol；４.９０mg)の水(２１.００ml)およびｔｅｒｔ−ブチルアルコール(２１.００ml)中の混合物に室温で添加した。３時間、室温の後、反応を亜硫酸ナトリウム(１５.９５mmol；２.０１ｇ)の水(２０ml)の添加によりクエンチした。反応を酢酸イソプロピル(２０ml)で抽出した。有機相を濃縮乾固して、表題化合物を７２％収率で得た。
1H NMR(399.817 MHz, CDCl3) δ 8.35(d, J=8.7 Hz, 1H), 7.88(s, 1H), 6.72(m, 2H), 4.12(d, J=10.8 Hz, 1H), 3.97(d, J=11.0 Hz, 1H), 2.78(d, J=4.6 Hz, 1H), 2.92(d, J=4.6 Hz, 1H), 2.27(s, 3H), 2.23(s, 3H), 1.48(s, 3H). LCMS m/z 320(MH++Na+), 298(MH+)。
実施例１０
酢酸４−アセチルアミノ−３−(２−メチル−オキシラニルメトキシ)−フェニルエステル
Figure 2009544609
 ｍ−クロロペルオキシ安息香酸(４.１８mmol；１.０３ｇ)のジクロロメタン(１０.００ml)溶液を、室温で、酢酸４−アセチルアミノ−３−(２−メチル−アリルオキシ)−フェニルエステル(３.８０mmol；１.００ｇ)のジクロロメタン(１０.００ml)溶液に添加した。反応を室温で一晩撹拌した。２Ｍ ＮａＯＨ(１０ml)を添加し、２相を分離した。有機相を濃縮して、表題化合物を３４％収率で得た。
1H NMR(299.947 MHz, DMSO) δ 9.07(s, 1H), 7.71(m, 1H), 6.86(d, J=2.5 Hz, 1H), 6.68(dd, J=8.6, 2.5 Hz, 1H), 4.16(d, J=11.1 Hz, 1H), 3.90(d, J=11.1 Hz, 1H), 2.84(d, J=5.0 Hz, 1H), 2.70(m, 1H), 2.33(s, 3H), 2.05(d, J=16.3 Hz, 3H), 1.32(d, J=49.9 Hz, 3H). LCMS m/z 302(MNa+)。
実施例１１
Ｎ−[２−(２,３−ジヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ)−４−ヒドロキシ−フェニル]−アセトアミド
Figure 2009544609
 ３−(２−アミノ−５−ヒドロキシ−フェノキシ)−２−メチル−プロパン−１,２−ジオール(１.３ｇ)をイソプロパノール(２６ml)に環境温度で溶解した。酢酸無水物(０.８６ml)を添加し、混合物を６０℃で１時間加熱し、次いで、一晩環境温度で撹拌した。溶媒を真空で除去して、表題化合物を９０％で得た。
1H NMR(399.826 MHz, DMSO) δ 9.22(s, 1H), 8.85(s, 1H), 7.55(d, J=8.5 Hz, 1H), 6.39(d, J=2.6 Hz, 1H), 6.28(dd, J=8.6, 2.4 Hz, 1H), 4.74(m, 2H), 3.78(m, 1H), 3.68(d, J=9.0 Hz, 1H), 3.45(dd, J=10.6, 5.5 Hz, 1H), 3.25(m, 1H), 2.02(s, 3H). LCMS m/z 256(MH+), 238(MH+ -H2O), 220(MH+ -2H2O)
実施例１２
２−(５−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシメチル)−２−メチル−オキシラン
Figure 2009544609
 ｍ−クロロペルオキシ安息香酸(５.２１mmol；１.１７ｇ)のジクロロメタン(１０.００ml)溶液を、４−フルオロ−２−(２−メチル−アリルオキシ)−１−ニトロ−ベンゼン(４.７４mmol；１.００ｇ)のジクロロメタン(１０.００ml)溶液に室温で添加した。４時間後、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸(５.２１mmol；１.１７ｇ)を添加した。反応を一晩、室温で撹拌した。水酸化ナトリウム(２Ｍ、２０ml)を添加し、２層を分離した。有機層を濃縮して、表題化合物を２５％収率で得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO): δ 8.04(dd, J=9.1, 6.1 Hz, 1H), 7.31(dd, J=11.1, 2.6 Hz, 1H), 7.00(ddd, J=9.1, 7.8, 2.5 Hz, 1H), 4.40(d, J=10.8 Hz, 1H), 4.12(d, J=10.8 Hz, 1H), 2.83(d, J=4.8 Hz, 1H), 2.73(d, J=4.8 Hz,1H), 1.39(s, 3H). GCMS(CI) m/z 256(M+C2H5 +), 228(MH+), 208(M-F), 158(MH+-CH2C(CH3)(OCH2))
実施例１３
３−(２−メチル−オキシラニルメトキシ)−４−ニトロ−フェノール
Figure 2009544609
 ５０ml三首フラスコに、２−(５−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシメチル)−２−メチル−オキシラン(１.００当量 ８.８０mmol；２.００ｇ)、ジメチルスルホキシド(２０.００ml)および５０％ｗ／ｗ 水酸化カリウム(２２.０１mmol；２.５６ml；３.０９ｇ)を添加した。得られた混合物を４０℃まで加熱した。１.５時間後、水(１６.００ml)を添加し、氷酢酸を使用してｐＨを６に調整した。酢酸エチル(１６.００ml)を添加し、２層を分離した。水性層をさらに２回酢酸エチル(１６.００ml)で洗浄し、合わせた有機層を濃縮乾固して、表題化合物を７１％収率で得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO): δ 10.95(s, 1H), 7.90(d, J=9.0 Hz, 1H), 6.57(d, J=2.3 Hz, 1H), 6.49(dd, J=9.0, 2.3 Hz, 1H), 4.28(d, J=10.8 Hz, 1H), 4.00(d, J=10.8 Hz, 1H), 2.87(d, J=4.8 Hz, 1H), 2.72(d, J=5.1 Hz, 1H), 1.40(s, 3H). LCMS(ESI) m/z 248(MH++Na+), 226(MH+), 180(MH+-NO2), 138(M-OCH2C(CH3)CH2(O))
実施例１４
(Ｓ)−酢酸１−(２−アセチルアミノ−５−ヒドロキシ−フェノキシメチル)−２−ブロモ−１−メチル−エチルエステル
Figure 2009544609
 臭化水素酸の酢酸(４２.５ml、３当量)を、(Ｓ)−Ｎ−[２−(２,３−ジヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ)−４−ヒドロキシ−フェニル]−アセトアミド(２０ｇ)の酢酸(４０ml)溶液に４０℃で添加した。反応を４０℃で約２時間加熱した。酢酸イソプロピル(２００ml)、その後水を添加した。水性相を除去し、有機層を水酸化アンモニウム溶液および亜硫酸ナトリウム溶液で連続的に洗浄した。生成物は、蒸発乾固により単離できる。あるいは、溶液を直接次工程に使用できる。
実施例１５
酢酸４−アセチルアミノ−３−(２−メチル−オキシラニルメトキシ)−フェニルエステル
Figure 2009544609
 方法１
ナトリウムメトキシド(４１.２ml、２.３当量)を、酢酸１−(２−アセチルアミノ−５−ヒドロキシ−フェノキシメチル)−２−ブロモ−１−メチル−エチルエステル(約７８mmol、１６０ml)に−１０℃で添加した。３０分間、その温度の後、酢酸無水物(１０ml、１.３５mol当量)を−５℃で添加した。この反応を３０分間撹拌し、次いで、水の添加によりクエンチした。２相を分離した、有機相を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を蒸留により濃縮し、次いでヘプタン(４０ml)で希釈した。溶液を冷却して結晶化を誘発し、表題化合物を濾過により単離した。
方法２
水素化リアクターに、３−(２−メチル−オキシラニルメトキシ)−４−ニトロ−フェノール(５ｇ、２２.２mmol)、酢酸イソプロピル(５０ml)、トリエチルアミン(９.３ml、６６.６mmol)、酢酸無水物(７.４ml、７７.５mmol)および１％白金／炭(２２.６μmol Ｐｔ、１ｇ、５５.９％水)を添加した。混合物を、２５℃で４バール(barg)の水素下撹拌した。水素化完了後、反応混合物をブフナー漏斗で濾過して触媒を除去した。有機溶液を炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄した。洗浄した有機溶液を真空で濃縮して、表題化合物を９７％収率で得た。
1H-NMR(299.947 MHz, DMSO) δ 9.1(s, 1H), 7.70(d, J=8.7 Hz, 1H), 6.90(d, J=2.4 Hz, 1H), 6.70(dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 4.05(m, 2H), 2.80(m, 2H), 2.3(s, 3H), 2.1(s, 3H), 1.40(s, 3H). m/z LCMS(ESI +ve) 280.2(MH+), 262.2(MH+-H2O), 220.2(MH+-H2O-CH3CO)。
実施例１６
２−クロロ−５−フルオロ−４−ニトロフェノール
Figure 2009544609
 硝酸鉄九水和物(１４.０６ｇ；９８％ｗ／ｗ；３４mmol)を、２−クロロ−５−フルオロフェノール(５.０ｇ；３４mmol)のエタノール(１２５ml)溶液に添加した。得られた混合物(懸濁した固体を含む)を撹拌し、５０−５５℃に加熱し、この温度範囲を４〜５時間維持し、その間に固体がほぼ完全に溶解した。ＨＰＬＣによる分析で、出発物質の完全な反応が確認された。混合物を２５−３０℃に冷却し、水(５０ml)を添加した。次いで、混合物をクロロホルム(３×２５ml)で抽出し、合わせたクロロホルム抽出物を水(２×２５ml)で洗浄した。クロロホルム層を減圧下、３５℃で蒸発させた。トルエン(１５ml)を残渣に添加し、５０−５５℃に加熱し、その範囲内の温度を１０分間維持して、透明溶液を得た。ｎ−ヘプタンを、温度を５０−５５℃に維持しながら本溶液に添加した。ｎ−ヘプタン添加中に結晶化が観察された。得られたスラリーを５０−５５℃で３０分間撹拌し、次いで３０−３５℃にゆっくり冷却した。混合物をその温度で濾過し、回収した固体をｎ−ヘプタン(１５ml)で洗浄した。生成物を、真空で３０−３５℃で乾燥させて、表題化合物を綿毛状固体として４５％収率で得た。
1H-NMR(200.13 MHz, CDCl3) δ 8.21(d, J=7.4 Hz, 1H), 6.95(d, J=11.4 Hz, 1H), 6.27(br.s, 1H). LCMS(ES-) m/z 190(M-H)-
実施例１７
４−ベンジルオキシ−２−フルオロ−１−ニトロ−ベンゼン
Figure 2009544609
 ３−フルオロ−４−ニトロフェノール(１２７.３１mmol；２０.００ｇ)をジメチルホルムアミド(２００.１５ml)に溶解した。炭酸カリウム(２５４.６１mmol；３５.１９ｇ)を添加した。ベンジルブロマイド(１２７.３１mmol；１５.１８ml；２１.７７ｇ)を室温で添加し、反応を一晩撹拌した。ジエチルエーテル(２５０ml)および水(２５０ml)を添加した。２相を分離し、水性相をジエチルエーテル(２×２５０ml)で抽出した。有機層を合わせ、２０％ｗ／ｗ 塩水(４×１２５ml)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、表題化合物を９２％収率で得た。
1H NMR(299.946 MHz, CDCl3) δ 8.11(m, 1H), 7.45(m, 5H), 6.77(m, 2H), 5.18(d, J=19.2 Hz, 2H). LCMS m/z 248(MH+)。
実施例１８
２−(５−ベンジルオキシ−２−ニトロ−フェノキシメチル)−２−メチル−オキシラン
Figure 2009544609
 カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(６０.６７mmol；７.１７ｇ)を、トルエン(３７.５ml)中、室温でスラリー化した。グリシドール(１.０５当量；６３.７１mmol；５.７９ｇ)のトルエン(３７.５ml)溶液を１０−２０℃で添加した。テトラヒドロフラン(１５.００ml)を溶解を助けるために添加した。この溶液を、１００ml滴下漏斗に移し、脱脂綿プラグを通して濾過し、４−ベンジルオキシ−２−フルオロ−１−ニトロ−ベンゼン(６０.６７mmol；１５.００ｇ)のトルエン(７５ml)溶液に３−８℃で添加した。別のフラスコにおいて、グリシドール(０.２０当量；１２.１３mmol；１.１０ｇ)のテトラヒドロフラン(１０.００ml)溶液を、室温で、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(１２.１３mmol；１.４３ｇ)のテトラヒドロフラン(１０ml)溶液に添加した。得られた溶液を反応混合物に添加した。反応を２時間撹拌した。水(１５０ml)およびｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル(２００ml)を添加した。２相を分離した。水性相をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル(２×１５０ml)で抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、表題化合物を６９％収率で得た。
1H NMR(399.817 MHz, CDCl3) δ 7.98(dd, J=9.1, 5.3 Hz, 1H), 7.40(m, 5H), 6.63(d, J=2.3 Hz, 1H), 6.59(dd, J=9.1, 2.4 Hz, 1H), 5.20(s, 2H), 4.15(d, J=10.5 Hz, 1H), 4.01(d, J=10.5 Hz, 1H), 2.96(d, J=4.6 Hz, 1H), 2.75(d, J=4.6 Hz, 1H), 1.51(s, 3H). LCMS m/z 316(MH+)。
実施例１９
３−(２−アミノ−５−ヒドロキシ−フェノキシ)−２−メチル−プロパン−１,２−ジオール
Figure 2009544609
 ３−(５−ヒドロキシ−２−ニトロ−フェノキシ)−２−メチル−プロパン−１,２−ジオール(２.５ｇ、１０.２８mmol)を、酢酸エチル(３７.５ml)および５％Ｐｄ／Ｃ触媒(０.５ｇ、２０％ｗ／ｗ)の混合物に添加した。混合物を５バール(barg)および室温で一晩水素化した。反応混合物を濾過した。得られた溶液を真空で濃縮して、表題化合物を６１％収率で得た。
1H NMR(299.947 MHz, DMSO) δ 8.38(s, 1H), 6.42(d, J=8.2 Hz, 1H), 6.25(d, J=2.3 Hz, 1H), 6.11(dd, J=8.2, 2.1 Hz, 1H), 4.62(s, 2H), 3.30(m, 5H). LCMS m/z 236(MH++Na+), 214(MH＋)。

Claims (37)

  1. 式(Ｉ)
    Figure 2009544609
     〔式中、
    ＱはＯＨまたはＯＰであり、ここで、Ｐはアルコール保護基であるか、またはＱはフッ素または塩素であり、
    Ｘは水素または塩素であり、
    Ｒ１およびＲ１ａは、それらが結合している炭素原子と一体となってエポキシド環基を形成するか、またはＲ１およびＲ１ａは、一体となってエポキシド環の前駆基を形成し、そして
    Ｒ２は水素またはＣ１−３アルキル基である。〕
    の化合物またはその塩の製造方法であって、式(II)
    Figure 2009544609
     〔式中、ＱおよびＸは式(Ｉ)において定義のとおりであり、そしてＹは塩素またはフッ素である。〕
    の化合物またはその塩と、式(III)
    Figure 2009544609
     〔式中、Ｒ１、Ｒ１ａおよびＲ２は式(Ｉ)において定義のとおりである。〕
    の化合物またはその塩を、塩基の存在下で反応させ；
    そして、その後望むのであれば、基Ｑを上記で定義の異なる基Ｑに変換することを含む、方法。
  2. Ｒ１およびＲ１ａが、一体となって、式＝ＣＨ２または＝Ｏであるエポキシド基の前駆基を形成する、請求項１に記載の方法。
  3. Ｒ１およびＲ１ａが一体となって＝ＣＨ２基を形成する、請求項２に記載の方法。
  4. Ｒ１およびＲ１ａが一体となって＝Ｏ基を形成する、請求項２に記載の方法。
  5. Ｒ２がメチルである、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
  6. Ｒ２が水素である、請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
  7. Ｙがフッ素である、請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
  8. ＱがＯＨである、請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
  9. Ｑがフッ素である、請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
  10. Ｘが水素である、請求項１〜９のいずれかに記載の方法。
  11. Ｘが塩素である、請求項１〜９のいずれかに記載の方法。
  12. Ｘが水素であり、ＱがＯＨまたはＯＰであり、そしてＹがフッ素である、請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
  13. Ｘが水素であり、Ｑがフッ素であり、そしてＹがフッ素である、請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
  14. 基Ｑが、続いてＯＨ基に変換される、請求項９に記載の方法。
  15. Ｐがメチル、エチル、イソプロピル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、トリチル、メトキシメチル、テトラヒドロピラニルアセチル、ベンゾエート、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリ−イソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルまたはｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルである、請求項１に記載の方法。
  16. 式(Ｉ)の化合物を続いて還元して式(IV)
    Figure 2009544609
     〔式中、Ｘ、Ｑ、Ｒ１、Ｒ１ａおよびＲ２は請求項１で定義のとおりである。〕
    の化合物またはその塩を形成する、請求項１〜１５のいずれかに記載の方法。
  17. 式(IV)の化合物を、続いてアシル化して式(Ｖ)
    Figure 2009544609
     〔式中、Ｘ、Ｑ、Ｒ１、Ｒ１ａおよびＲ２は請求項１で定義のとおりである。〕
    の化合物またはその塩を形成する、請求項１６に記載の方法。
  18. 式(Ｉ)の化合物を、続いて還元し、その場でアシル化して、式(Ｖ)
    Figure 2009544609
     〔式中、Ｘ、Ｑ、Ｒ１、Ｒ１ａおよびＲ２は請求項１で定義のとおりである。〕
    の化合物またはその塩を形成する、請求項１〜１７のいずれかに記載の方法。
  19. 式(VI)
    Figure 2009544609
     〔式中、Ｒ２、ＸおよびＱは請求項１で定義のとおりであり、そしてＷはＮＯ２、ＮＨ２またはＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ３である。〕
    の化合物またはその塩の製造方法であって、
    (Ａ) 式(VIIＡ)
    Figure 2009544609
     〔式中、Ｒ２、ＸおよびＱは式(Ｉ)において定義のとおりであり、そしてＷは式(VI)において定義のとおりである。〕
    の化合物、またはその塩とエポキシド化剤を反応させるか、または
    (Ｂ) 式(VIIＢ)
    Figure 2009544609
     〔式中、Ｒ２、ＸおよびＱは式(Ｉ)において定義のとおりであり、そしてＷは式(VI)において定義のとおりである。〕
    の化合物、またはその塩を、メチレン移動剤と反応させる
    いずれかを含む方法。
  20. 化合物
    ３−(２−メチル−オキシラニルメトキシ)−４−ニトロ−フェノール、
    酢酸４−アセチルアミノ−３−(２−メチル−オキシラニルメトキシ)−フェニルエステル、
    ２−(５−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシメチル)−２−メチル−オキシラン、
    ３−(２−メチル−オキシラニルメトキシ)−４−ニトロ−フェノール、
    酢酸４−アセチルアミノ−３−(２−メチル−オキシラニルメトキシ)−フェニルエステル、
    ３−(２−メチル−オキシラニルメトキシ)−４−ニトロ−フェノール、および
    ２−(５−ベンジルオキシ−２−ニトロ−フェノキシメチル)−２−メチル−オキシラン。
  21. 式(ＩＢ)
    Figure 2009544609
     〔式中、
    ＱはＯＨであり；
    Ｘは水素または塩素であり、Ｒ２は請求項１で定義のとおりであり；そして
    Ｒ１ｂはＣＨ２またはＯである。〕
    の化合物またはその塩。
  22. 化合物３−(２−メチル−アリルオキシ)−４−ニトロ−フェノール。
  23. 式(IVＢ)
    Figure 2009544609
     〔式中、
    Ｑは塩素またはフッ素であり；
    Ｘは水素または塩素であり；
    Ｒ２は請求項１で定義のとおりであり；そして
    Ｒ１ｂはＣＨ２またはＯである。〕
    の化合物またはその塩。
  24. 化合物４−アミノ−３−(２−メチル−アリルオキシ)−フェノール。
  25. 式(ＶＢ)
    Figure 2009544609
     〔式中、
    ＱはＯＨ、ＯＣ(Ｏ)−ＣＨ３、塩素またはフッ素であり；
    Ｘは水素または塩素であり；
    Ｒ２は請求項１で定義のとおりであり；そして
    Ｒ１ｂはＣＨ２またはＯである。〕
    の化合物またはその塩。
  26. 化合物酢酸４−アセチルアミノ−３−(２−メチル−アリルオキシ)−フェニルエステルおよびＮ−[４−ヒドロキシ−２−(２−メチル−アリルオキシ)−フェニル]−アセトアミド。
  27. 化合物(Ｓ)−酢酸１−(２−アセチルアミノ−５−ヒドロキシ−フェノキシメチル)−２−ブロモ−１−メチル−エチルエステル。
  28. Ｘが水素である、請求項２１、２３および２５のいずれかに記載の化合物。
  29. Ｒ１ｂが＝ＣＨ２である、請求項１０〜１９、２１、２３および２５のいずれかに記載の化合物。
  30. Ｒ１ｂが＝Ｏである、請求項１０〜１９、２１、２３および２５のいずれかに記載の化合物。
  31. Ｒ２がメチルである、請求項１０〜１９、２１、２３および２５のいずれかに記載の化合物。
  32. Ｒ２が水素である、請求項１０〜１９、２１、２３および２５のいずれかに記載の化合物。
  33. 式(IX)
    Figure 2009544609
     〔式中、Ｒ２、ＸおよびＱは請求項１で定義のとおりであり、そしてＷはＮＯ２、ＮＨ２またはＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ３である。〕
    の化合物の製造方法であって、式(VII)
    Figure 2009544609
     〔式中、
    ＱはＯＨまたはＯＰであり、Ｐはアルコール保護基であるか、またはＱは塩素またはフッ素であり；
    Ｘは水素または塩素であり；
    Ｒ１ｂはＣＨ２またはＯであり；
    Ｒ２はＣＨ２であり；そして
    ＷはＮＯ２、ＮＨ２またはＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ３である。〕
    の化合物のジヒドロキシル化を含む、方法。
  34. Ｐがメチル、エチル、イソプロピル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、トリチル、メトキシメチル、テトラヒドロピラニルアセチル、ベンゾエート、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリ−イソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルまたはｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルである、請求項２１、２３および２５のいずれかに記載の化合物。
  35. ２−クロロ−５−フルオロフェノールとニトロ化剤を有機溶媒中で反応させ、所望の生成物を溶液から結晶化させることを含む、請求項１に記載の式(II)の化合物の製造方法。
  36. 結晶化を貧溶媒の添加により行う、請求項３５に記載の方法。
  37. 貧溶媒がｎ−ヘプタンである、請求項３６に記載の方法。
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