KR20200004492A - 실로도신 합성용 중간체의 제조 방법 및 이를 이용한 실로도신의 제조 방법 - Google Patents

실로도신 합성용 중간체의 제조 방법 및 이를 이용한 실로도신의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

실로도신 합성용 중간체의 제조 방법 및 이를 이용한 실로도신의 제조 방법에 관한 것으로, 가격 경쟁력을 높이고, 제조 과정에서의 위험 요소를 낮추고, 효율적인 대량 생산에 용이하고, 광학적으로 순수한 고순도의 실로도신을 얻을 수 있는 실로도신의 제조 방법에 사용될 수 있는 실로도신 합성용 중간체의 제조 방법 및 실로도신의 제조 방법을 제공한다.

Description

실로도신 합성용 중간체의 제조 방법 및 이를 이용한 실로도신의 제조 방법{THE MANUFACTURING METHOD OF INTERMEDIATE FOR SYNTHESIS OF SILODOSIN AND THE MANUFACTURING METHOD OF SILODOSIN}
본 발명은 실로도신 합성용 중간체의 제조 방법 및 이를 이용한 실로도신의 제조 방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 실로도신 합성용 중간체의 제조 방법과, 제조된 신규 중간체를 사용하여 단순한 제조 공정으로 광학적으로 순수한 고순도의 실로도신을 수득할 수 있는 실로도신의 제조방법에 관한 것이다.
실로도신(Silodosin)은 하기 화학식 1로 표시되는 인돌린계 화합물로, 화합물명은 1-(3-하이드록시프로필)-5-[(2R)-2-({2-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페녹시]에틸}아미노)프로필]-7-인돌인카복사미드이다.
[화학식 1]
Figure pat00001
실로도신(Silodosin)은 선택적인 요도 평활근 수축 억제작용을 가지고 있어, 혈압에 크게 영향을 주지 않고 요도 내압을 저하시키며, α-아드레날린 수용체에 선택적으로 억제 활성을 나타낸다. 이에 따라 전립선 비대증으로 수반되는 배뇨장해 치료제로 사용되고 있다.
실로도신은 다양한 제조방법이 공지되어 있다. 예를 들어, 일본 등록 특허 제2944402호에는 하기 매커니즘 1에 의해 실로도신을 제조하는 공정에 개시되어 있다.
[매커니즘 1]
Figure pat00002
상기 매커니즘 1에서, Boc은 tert-부톡시카보닐기를 나타낸다.
상기 매커니즘 1에 따른 제조방법은 수율 저하 및 원가 상승에 영향을 미치는 2가지 단계를 포함한다. 먼저, 광학 분할을 진행하는 단계로 화합물 (2) 및 또 다른 중요 중간체인 2-(2-(2,2,2-트리플루오르에톡시)페녹시)에틸메탄설포네이트을 N 알킬화 반응 후 (S)-(+)-만델산을 사용하여 광학 분할을 진행하기 때문에 가격이 고가인 2-(2-(2,2,2-트리플루오르에톡시)페녹시)에틸메탄설포네이트의 50 % 이상을 광학 분할하는 단계에서 그냥 버려지게 된다. 또 다른 단계는 인돌린의 N1 위치에 3-하이드록시프로필기를 도입하는 단계로, tert-부틸다이메틸실릴(TBDMS)로 보호된 3-하이드록시프로필 p-니트로벤젠술포네이트를 사용하고 있는데, TBDMS는 가격이 고가이면서 반응성이 낮아 수율 저하의 원인이 된다. 또한, 컬럼크로마트그래피를 통하여 정제를 진행하기 때문에 공업적으로 이용하기에는 한계가 있다.
일본 공개 공보 제2001-199956호에는 실로도신의 중요한 중간체인 화합물 7(a)를 하기 매커니즘 2에 의해 합성하는 공정이 개시되어 있다.
[매커니즘 2]
Figure pat00003
상기 매커니즘 2에서, R은 H, 보호기를 나타낸다.
상기 매커니즘 2에 따른 제조 방법은 니트로기에 케톤기를 도입하는 단계에서 과산화수소를 사용하는데 이를 대량 사용 시 온도가 급속히 상승되면서 폭발이 일어날 수 있다. 이에 따라 온도 관리를 철저히 해야하고, 자칫하면 중대한 사고가 발생할 수가 있기 때문에 특별히 조심해야 한다. 또한, 컬럼크로마트그래피를 통해서만 정제가 가능하기 때문에 대량 생산 시 어려움이 있다. 또한 다음 단계에서 연속적으로 산화백금촉매 및 수소 존재하에 (R)-2-페닐글리시놀을 이용하여 비대칭 환원반응을 진행하고, 팔라듐/카본 촉매 존재하에 수소화 반응을 하여 화합물 (7a)를 합성한다. 이 단계에서는 가격이 고가인 산화백금촉매와 팔라듐/카본촉매를 사용하면서도 문헌에 따르면 수율이 32.5 % 정도로 아주 낮고, 고압의 수소 기체를 사용하기 때문에 폭발의 위험이 있어 일반적인 반응기를 사용할 수 없는 등 단점이 있다.
일본 등록 특허 제5049013호에서는 상기 매커니즘 2에서 합성한 화합물 (7a)를 사용하여 하기 매커니즘 3에 나타난 제조 과정을 통해 실로도신을 합성하는 공정이 개시되어 있다.
[매커니즘 3]
Figure pat00004
상기 매커니즘 3에 따른 제조 방법은 화합물 (7a)를 2-(2-(2,2,2-트리플루오르에톡시)페녹시)에틸메탄설포네이트와 반응시켜 생성되는 하기 화학식 A로 표시되는 디알킬 부생성물을 제거하기 위하여, 옥살산을 이용하여 염화시켜 정제하고, 이를 탈보호 및 가수 분해하여 실로도신을 제조하는 방법이다.
[화학식 A]
Figure pat00005
하지만 이 방법에서는 하기 화학식 A로 표시되는 디알킬 부생성물을 제거하기 위해서 옥살산을 사용하여 정제하고 있지만, 옥살산은 광학활성이 없어 광학 분할을 하는 작용이 없기 때문에 광학 순도가 높은 중간체인 화합물 (7a)를 반드시 사용하여야 한다. 또한 가수 분해 하는 단계에서 과산화수소를 사용하는데, 과산화수소는 대량 사용 시 온도가 급속히 상승되면서 폭발이 일어날 수 있어 온도에 대한 관리가 아주 철저해야 되고 자칫하면 중대한 사고가 발생할 수가 있기 때문에 특별히 조심해야 하는 등 문제점이 있다.
이에 따라, 가격 경쟁력을 높이고 광학적으로 순수한 실로도신을 제조하고, 또한 제조과정에서 온화한 반응 조건을 사용하여 위험요소를 줄여 대량 생산이 가능한, 개선된 실로도신의 제조 방법의 개발이 요구되고 있다.
특허 문헌 1: 일본 등록 특허 제2944402호 특허 문헌 2: 일본 공개 공보 제2001-199956호 특허 문헌 3: 일본 등록 특허 제5049013호
본 발명의 목적은 가격 경쟁력을 높이고, 제조 과정에서의 위험 요소를 낮추고, 효율적인 대량 생산에 용이하고, 광학적으로 순수한 고순도의 실로도신을 얻을 수 있는 실로도신의 제조 방법에 사용될 수 있는 실로도신 합성용 중간체의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 가격 경쟁력을 높이고, 제조 과정에서의 위험 요소를 낮추고, 효율적인 대량 생산에 용이하고, 광학적으로 순수한 고순도의 실로도신을 얻을 수 있는 실로도신의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 일 실시예에 따른 실로도신의 합성용 중간체의 제조 방법은 하기 화학식 2로 표시되는 화합물의 N2 위치에 tert-부톡시카보닐 보호기를 도입하여, 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계, 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 강염기의 존재 하에 가수 분해하여 하기 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계, 하기 화학식 4로 표시되는 화합물 및 하기 화학식 5로 표시되는 화합물을 염기 및 촉매의 존재 하에 N-알킬화 반응시켜, 하기 화학식 6으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계, 하기 화학식 6으로 표시되는 화합물을 탈보호 반응시켜 하기 화학식 7로 표시되는 화합물을 제조하는 단계, 및 하기 화학식 7로 표시되는 화합물을 광학 활성이 있는 유기산과 혼합하여, 광학적으로 순수한 하기 화학식 7a로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 포함한다.
[화학식 2]
Figure pat00006
[화학식 3]
Figure pat00007
[화학식 4]
Figure pat00008
[화학식 5]
Figure pat00009
[화학식 6]
Figure pat00010
[화학식 7]
Figure pat00011
[화학식 7a]
Figure pat00012
상기 화학식 5 내지 7a 각각에서, R1은 H, 또는 보호기이고, 상기 화학식 5에서, LG는 이탈기(Leaving Group)를 나타낸다.
상기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계에서, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물을 디-tert-부틸 디카보네이트와 반응시키는 것일 수 있다.
상기 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계에서, 상기 강염기는 알칼리 금속 수산화물인 것일 수 있다.
상기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계 및 상기 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계는 하나의 용기 연속적 공정(In-Situ)으로 진행하여 상기 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 것일 수 있다.
상기 화학식 5로 표시되는 화합물을 제조하는 단계에서, 상기 염기는 알칼리 금속 탄산염 또는 유기 염기인 것일 수 있다.
상기 화학식 5로 표시되는 화합물을 제조하는 단계에서, 상기 촉매는 상전이 촉매인 것일 수 있다.
상기 화학식 7로 표시되는 화합물을 제조하는 단계는 산 조건 하에서 탈 보호 반응하여 수행되는 것일 수 있다.
상기 화학식 7a로 표시되는 화합물을 제조하는 단계에서, 상기 유기산은 주석산, 만델산, 10-Camphorsulfonic acid 및 사과산으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 이상의 유기산일 수 있고, 상기 광학 순도(enantiomeric excess: ee)는 95 % 이상 99.7 % 이하인 것일 수 있다.
상기 화학식 6으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계, 상기 화학식 7로 표시되는 화합물을 제조하는 단계, 및 상기 화학식 7a로 표시되는 화합물을 제조하는 단계는 하나의 용기 연속적 공정(In-Situ)으로 진행하여 상기 화학식 7a로 표시되는 화합물을 제조하는 것일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 실로도신의 제조 방법은 광학 순도(ee)가 95 내지 99.7 %인 하기 화학식 7a로 표시되는 화합물, 화학식 8로 표시되는 화합물, 및 무기 염기의 존재 하에 N-알킬화 반응을 시키고, 광학 활성이 있는 유기산과 혼합하여 하기 화학식 9로 표시되는 화합물을 제조하는 단계, 및 하기 화학식 9로 표시되는 화합물을 강염기, 및 산화제의 존재 하에 가수 분해하여 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 포함한다.
[화학식 7a]
Figure pat00013
[화학식 8]
Figure pat00014
[화학식 9]
Figure pat00015
[화학식 1]
Figure pat00016
상기 화학식7a 및 9 각각에서, R1은 H, 또는 보호기이고, 상기 화학식 8에서, LG는 이탈기(Leaving Group)를 나타낸다.
상기 화학식 9로 표시되는 화합물을 제조하는 단계에서, 상기 무기 염기는 알칼리 금속 탄산염이다.
상기 화학식 9로 표시되는 화합물을 제조하는 단계에서, 상기 유기산은 주석산, 만델산, 10-Camphorsulfonic acid 및 사과산으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 이상의 유기산일 수 있고, 상기 제조된 화학식 9로 표시되는 화합물의 광학 순도(ee)가 99.7 % 이상이다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계에서, 상기 강염기는 알칼리 금속 수산화물이고, 상기 산화제는 과탄산소다이다.
본 발명의 일 실시예에 따른 실로도신 합성용 중간체의 제조 방법에 따르면, 실로도신 합성용 중간체의 분리 및 정제가 용이하고, 고압의 수소 가스, 고가의 산화 백금, 팔라듐/카본을 사용하지 않아, 안전성, 효율 및 가격 경쟁력을 높일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 실로도신의 제조 방법에 따르면, 가격 경쟁력을 높이고, 제조 과정에서의 위험 요소를 낮추고, 효율적인 대량 생산에 용이하고, 광학적으로 순수한 고순도의 실로도신을 얻을 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 실로도신 합성용 중간체의 제조 방법의 개략적인 순서도이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 실로도신의 제조 방법의 개략적인 순서도이다.
이상의 본 발명의 목적들, 다른 목적들, 특징들 및 이점들은 첨부된 도면과 관련된 이하의 바람직한 실시예들을 통해서 쉽게 이해될 것이다. 그러나 본 발명은 여기서 설명되는 실시예들에 한정되지 않고 다른 형태로 구체화될 수도 있다. 오히려, 여기서 소개되는 실시예들은 개시된 내용이 철저하고 완전해질 수 있도록 그리고 통상의 기술자에게 본 발명의 사상이 충분히 전달될 수 있도록 하기 위해 제공되는 것이다.
이하에서는 본 발명의 일 실시예에 따른 실로도신 합성용 중간체의 제조 방법에 대하여 설명한다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 실로도신 합성용 중간체의 제조 방법의 개략적인 순서도이다.
도 1을 참조하면, 본 발명의 일 실시예에 따른 실로도신의 합성용 중간체의 제조 방법은 하기 화학식 2로 표시되는 화합물의 N2 위치에 tert-부톡시카보닐 보호기를 도입하여, 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(S100), 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 강염기의 존재 하에 가수 분해하여 하기 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(S200), 하기 화학식 4로 표시되는 화합물 및 하기 화학식 5로 표시되는 화합물을 염기 및 촉매의 존재 하에 N-알킬화 반응시켜, 하기 화학식 6으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(S300), 하기 화학식 6으로 표시되는 화합물을 탈보호 반응시켜 하기 화학식 7로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(S400), 및 하기 화학식 7로 표시되는 화합물을 광학 활성이 있는 유기산과 혼합하여, 광학적으로 순수한 하기 화학식 7a로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(S500)를 포함한다.
[화학식 2]
Figure pat00017
[화학식 3]
Figure pat00018
[화학식 4]
Figure pat00019
[화학식 5]
Figure pat00020
[화학식 6]
Figure pat00021
[화학식 7]
Figure pat00022
[화학식 7a]
Figure pat00023
상기 화학식 5 내지 7a 각각에서, R1은 H, 또는 보호기이고, 상기 화학식 5에서, LG는 이탈기(Leaving Group)를 나타낸다. 보호기는 아세틸기, 벤조일기, 벤질기, 트리메틸실릴기, 트리에틸실릴기, 또는 tert-부톡시카보닐이다. 이탈기는 요오드기, 브롬기, 염소기, 메탄술포네이트기, 또는 벤젠술포네이트기이다.
화학식 2로 표시되는 화합물의 N2 위치에 tert-부톡시카보닐 보호기를 도입하여, 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제조한다(S100). 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(S100)는 화학식 2로 표시되는 화합물의 N2 위치에 tert-부톡시카보닐 보호기를 도입하여, 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제조하는 것일 수 있다. 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계에서, 화학식 2로 표시되는 화합물을 디-tert-부틸 디카보네이트와 반응시키는 것일 수 있다. 예를 들어, 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계는 화학식 2로 표시되는 화합물을 디-tert-부틸 디카보네에트와 반응시켜 N2 위치에 tert-부톡시카보닐 보호기를 도입하는 단계일 수 있다.
화학식 3으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(S100)는 통상의 유기 용매의 존재 하에서 수행될 수 있다. 유기 용매는 예를 들어, 클로로포름, 디클로로메탄, 및 에틸아세테이트 이소프로필아세테이트 중에 선택되는 선택된 단일 용매 또는 이들의 혼합 용매를 사용할 수 있다. 보다 구체적으로, 유기 용매는 디클로로메탄을 사용할 수 있다.
화학식 3으로 표시되는 화합물을 강염기의 존재 하에 가수 분해하여 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조한다(S200). 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(S200)는 화학식 3으로 표시되는 화합물을 강염기의 존재 하에 가수 분해하여 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 것일 수 있다. 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계에서, 강염기는 알칼리 금속 수산화물인 것일 수 있다. 예를 들어, 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계는 알칼리 금속 수산화물의 존재 하에 화학식 3으로 표시되는 화합물을 가수 분해하여 아세틸기를 제거하여 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 것일 수 있다.
알칼리 금속 수산화물은 예를 들어, 수산화나트륨, 수산화칼슘, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 이때 반응 용매는 물, 수용성 유기용매, 또는 이들의 혼합 용매를 사용할 수 있다. 수용성 유기 용매는 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 등의 탄소수 1 내지 3의 알콜류, 아세톤, 다이메틸설폭사이드, 및 아세트니트릴 등으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있다. 예를 들어, 수용성 유기 용매는 메탄올 및 물의 혼합 용매, 또는 에탄올 및 물의 혼합 용매를 사용할 수 있다.
화학식 3으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(S100) 및 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(S200)는 하나의 용기 연속적 공정(In-Situ)으로 진행하여 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 것일 수 있다.
화학식 4로 표시되는 화합물 및 화학식 5로 표시되는 화합물을 염기 및 촉매의 존재 하에 N-알킬화 반응시켜, 화학식 6으로 표시되는 화합물을 제조한다(S300).
화학식 6으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(S300)에서, 염기는 예를 들어, 알칼리 금속 탄산염 또는 유기 염기인 것일 수 있다. 알칼리 금속 탄산염은 예를 들어, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 및 탄산수소칼륨 중 적어도 하나를 포함할 수 있다. 유기 염기는 예를 들어, 트리에틸아민, 피리딘, 메틸아민, 및 에틸아민 중 적어도 하나를 포함할 수 있다.
화학식 6으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(S300)에서, 촉매는 예를 들어, 상전이 촉매인 것일 수 있다. 상전이 촉매는 예를 들어, 테트라부틸암모늄브롬화물, 18-크라운-6, 테트라부틸암모늄요오드화물, 벤질 트리 에틸 암모늄 클로라이드, 및 테트라 메틸 암모늄 클로라이드 중 적어도 하나를 포함할 수 있다.
화학식 6으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(S300)에서, 반응 용매를 사용할 수 있다. 반응 용매는 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올 등의 탄소수 1 내지 4의 알콜류, 디메틸포름알데하이드(DMF), 메틸피롤리돈(NMP) 디메틸아세트아미드(DMAC), 디메틸설폭시드(DMSO), 아세토니트릴, 및 물로부터 선택된 단일 용매 또는 이들의 혼합 용매를 사용할 수 있다.
화학식 6으로 표시되는 화합물을 탈보호 반응시켜 화학식 7로 표시되는 화합물을 제조한다(S400). 화학식 7로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(S400)는 산 조건 하에서 탈 보호 반응하여 수행되는 것일 수 있다.
화학식 7로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(S400)는 화학식 6으로 표시되는 화합물을 탈보호 반응시켜, tert-부톡시카보닐 보호기를 제거하여 화학식 7로 표시되는 화합물을 제조하는 것일 수 있다. 산은 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 트리플루오로아세트산 및 트리메틸 실릴 클로라이드 중 적어도 하나일 수 있다.
화학식 7로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(S400)에서 반응 용매를 사용할 수 있다. 반응 용매는 예를 들어, 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 에틸아세테이트, 클로로포름, 디클로로메탄, 아세톤, 및 1,4-다이옥산 중에서 선택된 단일 용매 또는 이들의 혼합 용매를 사용할 수 있다.
화학식 7로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(S400)에서, 예를 들어, 산은 염산을 사용하고 반응 용매는 클로로포름 또는 디클로로 메탄을 사용할 수 있다.
화학식 7로 표시되는 화합물을 광학 활성이 있는 유기산과 혼합하여, 광학적으로 순수한 화학식 7a로 표시되는 화합물을 제조한다(S500). 화학식 7a로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(S500)에서, 유기산은 예를 들어, 주석산, 만델산, 10-Camphorsulfonic acid, 및 사과산 중 적어도 하나를 포함할 수 있다. 보다 구체적으로, 유기산은 (L)-(+)-주석산일 수 있다.
화학식 7a로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(S500)에서 반응 용매를 사용할 수 있다. 반응 용매는 예를 들어, 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세톤, 및 테트라히드로퓨란 중에서 선택된 단일 용매 또는 이들의 혼합 용매를 사용할 수 있다. 예를 들어 반응 용매는 아세톤과 물의 혼합 용매를 사용할 수 있다.
화학식 7a로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(S500)에서, 화학식 7a로 표시되는 화합물의 광학 순도(ee)는 95 % 이상 99.7 % 이하인 것일 수 있다. 광학 순도가 95 % 미만이면 광학 순도가 99.7% 이상인 화학식 9로 표시되는 화합물을 제조하기 어려울 수 있다.
화학식 6으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(S300), 화학식 7로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(S400), 및 화학식 7a로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(S500)는 하나의 용기 연속적 공정(In-Situ)으로 진행하여 화학식 7a로 표시되는 화합물을 제조하는 것일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 실로도신 합성용 중간체의 제조 방법에 따르면, 실로도신 합성용 중간체의 분리 및 정제가 용이하고, 고압의 수소 가스, 고가의 산화 백금, 팔라듐/카본을 사용하지 않아, 안전성, 효율 및 가격 경쟁력을 높일 수 있다. 또한, 실로도신 합성용 중간체의 광학 순도를 높일 수 있다.
이하에서는 본 발명의 일 실시예에 따른 실로도신의 제조 방법에 대하여 설명한다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 실로도신의 제조 방법의 개략적인 순서도이다.
도 2를 참조하면, 본 발명의 일 실시예에 따른 실로도신의 제조 방법은 광학 순도(ee)가 95 내지 99.7 %인 하기 화학식 7a로 표시되는 화합물 또는 그의 유기 염기를 화학식 8로 표시되는 화합물, 및 무기 염기의 존재 하에 N-알킬화 반응을 시키고, 광학 활성이 있는 유기산과 혼합하여 하기 화학식 9로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(S600), 및 하기 화학식 9로 표시되는 화합물을 강염기, 및 산화제의 존재 하에 가수 분해하여 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(S700)를 포함한다.
[화학식 7a]
Figure pat00024
[화학식 8]
Figure pat00025
[화학식 9]
Figure pat00026
[화학식 1]
Figure pat00027
상기 화학식7a 및 9 각각에서, R1은 H, 또는 보호기이고, 상기 화학식 8에서, LG는 이탈기(Leaving Group)를 나타낸다. 보호기는 아세틸기, 벤조일기, 벤질기, 트리메틸실릴기, 트리에틸실릴기, 또는 tert-부톡시카보닐이다. 이탈기는 요오드기, 브롬기, 염소기, 메탄술포네이트기, 또는 벤젠술포네이트기이다.
광학 순도(ee)가 95 내지 99.7 %인 화학식 7a로 표시되는 화합물, 화학식 8로 표시되는 화합물, 및 무기 염기의 존재 하에 N-알킬화 반응을 시키고, 광학 활성이 있는 유기산과 혼합하여 화학식 9로 표시되는 화합물을 제조한다(S600). 화학식 7a로 표시되는 화합물의 광학 순도가 95 % 미만이면 광학 순도가 99.7% 이상인 화학식 9로 표시되는 화합물을 제조하기 어려울 수 있다.
화학식 9로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(S600)에서, 화학식 7a로 표시되는 화합물 및 화학식 8로 표시되는 화합물을 알칼리 금속 탄산염의 존재 하에 N-알킬화 반응시킨다. 광학 활성이 있는 유기산을 이용하여 정제 및 광학 분할을 진행하여, 디알킬화된 불순물의 함량이 1 % 이하이고 광학 순도가 99.7 % 이상인 화학식 9로 표시되는 화합물을 제조한다. 화학식 9로 표시되는 화합물의 광학 순도가 99.7 % 미만이면, 최종적으로 얻는 화학식 1로 표시되는 화합물의 광학 순도가 99.7% 미만이 되기 때문에 고순도의 실로도신을 얻기 어려울 수 있다.
화학식 9로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(S600)에서, 무기 염기는 알칼리 금속 탄산염이다. 알칼리 금속 탄산염은 예를 들어, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 및 탄산수소칼륨 중 적어도 하나를 포함할 수 있다.
화학식 9로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(S600)에서, 유기산은 주석산, 만델산, 10- Camphorsulfonic acid 및 사과산으로 이루어진 군으로부터 선택된 1이상의 것일 수 있고, 제조된 화학식 9로 표시되는 화합물의 광학 순도(ee)가 99.7 % 이상이다.
반응 용매는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올 등의 탄소수 1 내지 4의 알콜류, 디메틸포름알데하이드(DMF), 메틸피롤리돈(NMP) 디메틸아세트아미드(DMAC), 디메틸설폭시드(DMSO), 테트라히드로퓨란, 아세토니트릴, 및 물로부터 선택된 단일 용매 또는 이들의 혼합 용매를 사용할 수 있다. 광학활성이 있는 유기산은 주석산, 만델산, 10-Camphorsulfonic acid, 및 사과산 중 적어도 하나를 포함할 수 있다. 보다 구체적으로, 유기산은 (L)-(+)-주석산일 수 있다. 유기산으로 (L)-(+)-주석산을 사용할 때, 반응 용매는 에탄올을 사용할 수 있다.
화학식 9로 표시되는 화합물을 강염기, 및 산화제의 존재 하에 가수 분해하여 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조한다(S700). 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(S700)는 탈염화 반응, 탈보호 반응, 및 가수 분해가 동시에 진행되는 단계이다. 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(S700)에서는 화학식 9로 표시되는 화합물, 알칼리 금속 수산화물, 및 산화물의 존재하에 탈염화 반응, 탈보호 반응, 및 가수 분해가 수행된다.
화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(S700)에서, 알칼리 금속 수산화물은 예를 들어, 수산화나트륨, 및 수산화칼륨 중 적어도 하나를 포함할 수 있다.
화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(S700)에서, 산화제는 예를 들어, 과탄산소다일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 실로도신의 제조 방법은 과탄소 소다를 사용하여, 기존 실로도신 제조에 사용되던 온도가 급속히 상승되면서 폭발이 일어날 가능성이 있는 과산화수소 대신 가정에서도 표백제로 사용하는 친환경적인 과탄산소다를 사용하여 기존 합성 방법에 비해 반응과정에서의 위험 요소를 줄여 산업적으로 대량 생산에 적합하다.
화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(S700)에서, 반응 용매가 사용될 수 있다. 반응 용매는 예를 들어, 물, 수용성 유기용매 또는 이들의 혼합 용매일 있다. 수용성 용매는 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 등의 탄소수 1 내지 3의 알콜, 아세톤, 다이메틸설폭사이드, DMF, DMAC, 및 NMP로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상일 수 있다. 예를 들어, 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계에서, 반응 용매로 메탄올 및 다이메틸설폭사이드(DMSO)의 혼합 용매를 사용할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 실로도신의 제조 방법에 따르면, 가격 경쟁력을 높이고, 제조 과정에서의 위험 요소를 낮추고, 효율적인 대량 생산에 용이하고, 광학적으로 순수한 고순도의 실로도신을 얻을 수 있다.
이하, 구체적인 실시예를 통해 본 발명을 보다 구체적으로 설명한다. 하기 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위한 예시에 불과하며, 본 발명의 범위가 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예
화학식 3의 제조: tert-부틸(1-(1-아세틸-7-시아노인돌린-5-일)프로판-2-일)카바메이트
반응기에 아세틸-5-(2-아미노프로필)-2,3-디히드로-1H-인돌-7-카보니트릴 100 g, 디클로로메탄 800 ml, 디-tert-부틸 디카보네이트 94.2 g을 투입하고 25 내지 30 ℃에서 8 시간 동안 교반하였다. 반응완료 후 정제수 500 ml을 투입하고 교반 후 층분리하고 얻은 유기층에 무수황산나트륨을 투입하고 30분 교반한 후 여과하고 감압농축하여 Tert-부틸(1-(1-아세틸-7-시아노인돌린-5-일)프로판-2-일)카바메이트 140.9 g (99.8 %)을 얻었다.
1H NMR (DMSO) δ: 0.987(d, J = 6.8Hz, 3H), 1.203(s, 9H), 2.185(s,3H), 2.586(d, J = 7.2Hz, 2H), 3.046(t, J = 7.6Hz, 2H), 3.563~3.599(m, 1H), 4.089(t, J = 8.4Hz, 2H), 6.765(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.257(s, 1H), 7.331(s, 1H)
화학식 4의 제조: tert-부틸(1-(7-시아노인돌린-5-일_프로판-2-일)카바메이트
반응기에 제조된 tert-부틸(1-(1-아세틸-7-시아노인돌린-5-일)프로판-2-일)카바메이트 140 g과 메탄올 700 ml을 가하고 5 내지 10 ℃로 냉각한 다음 5 N 수산화나트륨 407.7 ml을 적가하고 25 내지 30 ℃에서 5 시간 동안 교반한다. 반응액에 정제수 1120 ml을 가하고 0 내지 5 ℃에서 3 시간 동안 교반 후 여과하고 건조하여 tert-부틸(1-(7-시아노인돌린-5-일_프로판-2-일)카바메이트 118.3 g (96.3 %)을 얻었다.
1H NMR (DMSO) δ: 0.945(d, J = 6.0Hz, 3H), 1.296(s, 9H), 2.456~2.369(m, 2H), 2.914(t, J = 8.4Hz, 2H), 3.445~3.505(m, 3H), 6.482(s, 1H), 6.684(d, J = 8.8Hz, 1H), 6.876(s, 1H), 7.019(s, 1H)
화학식 6의 제조: 3-(5-(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)프로필)-7-시아노인돌린-1-일)프로필벤조에이트
반응기에 제조된 tert-부틸(1-(7-시아노인돌린-5-일_프로판-2-일)카바메이트 115 g, 3-아이오도프로필 벤조에이트 132.8 g, 탄산나트륨 48.5 g, 18-크라운-6 10 g과 DMF 575 ml을 투입하고 95 내지 100 ℃에서 24 시간 동안 교반한다. 반응액을 여과하고 감압 농축한 후 에틸아세테이트 920 ml과 정제수 575 ml을 투입하고 교반 후 층 분리하고 얻은 유기층을 감압 농축하여 3-(5-(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)프로필)-7-시아노인돌린-1-일)프로필벤조에이트 163.3 g(92.3 %)을 얻었다.
1H NMR (DMSO) δ: 0.949(d, J = 6.0Hz, 3H), 1.281(s, 9H), 1.951~2.044(m, 2H), 2.393~2.425(m, 2H), 2.878(t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.479~3.542(m, 3H), 3.634(t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.331(t, J = 6.0 Hz, 2H), 6.686(d, J = 8.0Hz, 1H), 6.911(s, 1H), 7.008(s, 1H), 7.445~7.487 m, 2H), 7.590~7.634(m, 1H), 7.946~7.976(m, 2H);
실시예 1: 화학식 7a의 제조(3- 5-[(2R)-2-아미노프로필]-7-시아노-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일 프로필벤조에이트 (2R,3R)-타타르산염)
반응기에 제조된 3-(5-(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)프로필)-7-시아노인돌린-1-일)프로필벤조에이트 160 g과 클로로포름 800 ml을 투입하고 35 % 염산 125.8 g을 천천히 적가하고 25 내지 30 ℃에서 5 시간 동안 교반한다. 반응완료 후 반응액에 정제수 480 ml을 투입하고 탄산나트륨으로 중화하고 층 분리한다. 얻은 유기층을 무수황산나트륨과 카본 처리 후 여과하고 감압 농축한다.
농축액에 아세톤 480 ml과 H2O 480 ml을 투입하여 용해시킨 후 L-(+)-주석산(31.1 g)을 투입하고 20 내지 25 ℃에서 12 시간 동안 교반 후 여과한다. 얻은 결정에 아세톤 480 ml과 H2O 480 ml을 투입하고 가온하여 용해시킨 후 20 내지 25 ℃에서 12 시간 동안 교반 후 여과한다. 얻은 결정에 아세톤 800 ml과 H2O 800 ml을 투입하고 가온하여 용해시킨 후 20 내지 25 ℃에서 12 시간 동안 교반 후 여과하고 건조하여 3- 5-[(2R)-2-아미노프로필]-7-시아노-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일 프로필벤조에이트 (2R,3R)-타타르산염 41.6 g(23.5 %, ee값 = 95 % 이상)을 얻는다.
1H NMR (DMSO) δ: 1.048(d, J = 6.4Hz, 3H), 2.008~2.059(m, 2H), 2.456~2.508(m, 1H), 2.749~2.794(m, 1H), 2.901(t, J = 8.8Hz, 2H), 3.262~3.280(m, 1H), 3.552(t, J = 8.8Hz, 2H), 3.656(t, J = 8.0Hz, 2H), 4.337(t, J = 6.0Hz, 2H), 7.000(s, 1H), 7.057(s, 1H), 7.444~7.487(m, 2H), 7.586~7.630(m, 1H), 7.941~7.969(m, 2H);
화학식 9의 제조(3-7-시아노-5-[(2R)-2-( 2-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페녹시]에틸 아미노)프로필]-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일 프로필벤조에이트(2R,3R)-타타르산염)
3-5-[(2R)-2-아미노프로필]-7-시아노-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일 프로필벤조에이트 (2R,3R)-타타르산염 40 g, 아세토니트릴 320 ml, 무수탄산나트륨 20.6 g, 2-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페녹시]에틸메탄술포네이트 26.9 g을 투입하고 24시간 환류 교반한다. 반응액을 냉각하고 여과한 후 감압농축하고 농축액에 아세트산 에틸 400 ml과 정제수 320 ml을 가하고 교반 후 층 분리하고 유기층을 감압농축한다. 농축액에 에탄올 240 ml과 L-(+)-주석산 10.5 g을 가하고 실온에서 5 시간 동안 교반한 후 여과하고 감압 건조하여 3-7-시아노-5-[(2R)-2-( 2-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페녹시]에틸 아미노)프로필]-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일 프로필벤조에이트(2R,3R)-타타르산염 45.1 g을 얻는다.(수율 79.3 %, ee값 = 99.97 % 이상)을 얻었다.
1H NMR (DMSO) δ: 1.10(d, J = 6.4Hz, 3H), 1.992~2.059(m, 2H), 2.456~2.529(m, 3H), 2.886(t, J = 8.8Hz, 2H), 2.994~3.036(m, 1H), 3.352~3.458(m, 3H), 3.55(t, J = 8.4Hz, 2H), 3.658(t, J = 7.6Hz, 2H), 4.276(t, J = 5.6Hz, 2H), 4.338(t, J = 5.6Hz, 2H), 4.641~4.708(m, 2H), 6.916~7.102(m, 6H), 7.459(t, J = 7.8, 2H), 7.604(t, J = 8.8Hz, 1H), 7.958(t, J = 11.6, 2H);
실시예 2: 실로도신의 제조(1-(3-히드록시프로필)-5-[(2R)-2-( 2-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페녹시]에틸 아미노)프로필]-2,3-디히드로-1H-인돌-7-카르복사미드)
반응기에 3-7-시아노-5-[(2R)-2-(2-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페녹시]에틸 아미노)프로필]-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일 프로필벤조에이트(2R,3R)-타타르산염 45 g, 메탄올 225 ml, DMSO 135 ml을 투입하여 용해시킨 후 5N NaOH 61.5 ml을 적가하고 25 내지 30 ℃에서 3 시간 동안 교반한 후 과탄산소다 57.9 g을 투입하고 25 내지 30 ℃에서 12 시간 동안 교반한다. 반응액에 정제수 225 ml을 투입하고 아세트산 에틸 450 ml로 2회 추출하고 얻은 유기층을 정제수 225 ml, 포화염화나트륨 수용액 225 ml로 세척한 후 감압 농축한다. 농축액에 아세트산에틸 315 ml을 가하고 60 ℃까지 가온하여 용해시킨 후 냉각하여 20 내지 25 ℃에서 5 시간 동안 교반 후 여과하여 실로도신 25.4 g을 얻는다.(수율 83.5 %, ee값 = 99.7 %이상)
1H NMR (CDCl3) δ: 1.04(d, J = 6.0Hz, 3H), 1.748~1.779(m, 2H), 2.483(dd, J = 13.2, 6.8Hz, 1H), 2.647(dd, J = 13.6, 6.8Hz, 1H), 2.891~3.017(m, 5H), 3.150(t, J = 6.8Hz, 2H), 3.370(t, J = 8.4Hz, 2H), 3.700(t, J = 5.6Hz, 2H) 4.037~4.080(m, 2H), 4.244~4.307(m, 2H), 6.427(bs, 1H), 6.766(bs, 1H), 6.877(t, J = 8.0Hz, 2H), 6.941~7.020(m, 3H), 7.142(s, 1H);
화학식 4의 제조: tert-부틸(1-(7-시아노인돌린-5-일_프로판-2-일)카바메이트(In-situ반응)
반응기에 아세틸-5-(2-아미노프로필)-2,3-디히드로-1H-인돌-7-카보니트릴 100 g, 디클로로메탄 800 ml, 디-tert-부틸 디카보네이트 94.2 g을 투입하고 25 내지 30 ℃에서 8 시간 동안 교반한 후 감압 농축한다.
농축액에 메탄올 700 ml을 가하고 5 내지 10 ℃로 냉각한 다음 5 N 수산화나트륨 407.7 ml을 적가하고 25 내지 30 ℃에서 5 시간 동안 교반한다. 반응액에 정제수 1120 ml을 가하고 0 내지 5 ℃에서 3 시간 동안 교반 후 여과하고 건조하여 tert-부틸(1-(7-시아노인돌린-5-일_프로판-2-일)카바메이트 118.7 g (95.8 %)을 얻었다.
1H NMR (DMSO) δ: 0.945(d, J = 6.0Hz, 3H), 1.296(s, 9H), 2.456~2.369(m, 2H), 2.914(t, J = 8.4Hz, 2H), 3.445~3.505(m, 3H), 6.482(s, 1H), 6.684(d, J = 8.8Hz, 1H), 6.876(s, 1H), 7.019(s, 1H);
실시예 3: 화학식 7a의 제조(3-5-[(2R)-2-아미노프로필]-7-시아노-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일 프로필벤조에이트 (2R,3R)-타타르산염)(In-situ반응)
반응기에tert-부틸(1-(7-시아노인돌린-5-일_프로판-2-일)카바메이트 115 g, 3-아이오도프로필 벤조에이트 132.8 g, 탄산나트륨 48.5 g, 18-크라운-6 10 g과 DMF 575 ml을 투입하고 95 내지 100 ℃에서 24 시간 동안 교반한다. 반응액을 여과하고 감압 농축한 후 에틸아세테이트 920 ml과 정제수 575 ml을 투입하고 교반 후 층분리하고 얻은 유기층을 감압한다.
농축액에 클로로포름 800 ml을 투입하고 35 % 염산 125.8 g을 천천히 적가하고 25 내지 30 ℃에서 5 시간 동안 교반한다. 반응완료 후 반응액에 정제수 480 ml을 투입하고 탄산나트륨으로 중화한 후 층 분리하고 감압 농축한다.
농축액에 아세톤 480 ml과 H2O 480 ml을 투입하여 용해시킨 후 L-(+)-주석산(31.1 g)을 투입하고 20 내지 25 ℃에서 12 시간 동안 교반 후 여과한다. 얻은 결정에 아세톤 480 ml과 H2O 480 ml을 투입하고 가온하여 용해시킨 후 20 내지 25 ℃에서 12 시간 동안 교반 후 여과한다. 얻은 결정에 아세톤 800 ml과 H2O 800 ml을 투입하고 가온하여 용해시킨 후 20 내지 25 ℃에서 12 시간 동안 교반 후 여과하고 건조하여 3- 5-[(2R)-2-아미노프로필]-7-시아노-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일 프로필벤조에이트 (2R,3R)-타타르산염 44.7 g(22.8 %, ee값 = 95 % 이상)을 얻는다.
1H NMR (DMSO) δ: 1.048(d, J = 6.4Hz, 3H), 2.008~2.059(m, 2H), 2.456~2.508(m, 1H), 2.749~2.794(m, 1H), 2.901(t, J = 8.8Hz, 2H), 3.262~3.280(m, 1H), 3.552(t, J = 8.8Hz, 2H), 3.656(t, J = 8.0Hz, 2H), 4.337(t, J = 6.0Hz, 2H), 7.000(s, 1H), 7.057(s, 1H), 7.444~7.487(m, 2H), 7.586~7.630(m, 1H), 7.941~7.969(m, 2H);
이상에서 설명한 바와 같이, 본 발명은 고가의 산화 백금, 팔라듐/카본을 사용하지 않아 가격 경쟁력이 높다. 또한 대량 생산에서 폭발 등 사고 위험성이 있는 고압의 수소가스와 과산화수소를 사용하지 않는다. 게다가 합성과정에서 생성되는 중간체의 분리 및 정제가 쉽기 때문에 99.7 % 이상의 높은 광학 순도의 실로도신을 보다 용이하게 얻을 수 있다.
이상, 첨부된 도면을 참조하여 본 발명의 실시예를 설명하였지만, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 그 기술적 사상이나 필수적인 특징으로 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예는 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.

Claims (14)

  1. 하기 화학식 2로 표시되는 화합물의 N2 위치에 tert-부톡시카보닐 보호기를 도입하여, 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;
    하기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 강염기의 존재 하에 가수 분해하여 하기 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;
    하기 화학식 4로 표시되는 화합물 및 하기 화학식 5로 표시되는 화합물을 염기 및 촉매의 존재 하에 N-알킬화 반응시켜, 하기 화학식 6으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;
    하기 화학식 6으로 표시되는 화합물을 탈보호 반응시켜 하기 화학식 7로 표시되는 화합물을 제조하는 단계; 및
    하기 화학식 7로 표시되는 화합물을 광학 활성이 있는 유기산과 혼합하여, 광학적으로 순수한 하기 화학식 7a로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;를 포함하는 실로도신 합성용 중간체의 제조 방법.
    [화학식 2]
    Figure pat00028

    [화학식 3]
    Figure pat00029

    [화학식 4]
    Figure pat00030

    [화학식 5]
    Figure pat00031

    [화학식 6]
    Figure pat00032

    [화학식 7]
    Figure pat00033

    [화학식 7a]
    Figure pat00034

    상기 화학식 5 내지 7a 각각에서,
    R1은 H, 또는 보호기이고,
    상기 화학식 5에서,
    LG는 이탈기(Leaving Group)를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계에서,
    상기 화학식 2로 표시되는 화합물을 디-tert-부틸 디카보네이트와 반응 시키는 것인 실로도신 합성용 중간체의 제조 방법.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계에서,
    상기 강염기는 알칼리 금속 수산화물인 것인 실로도신 합성용 중간체의 제조 방법.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계 및 상기 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계는 하나의 용기 연속적 공정(In-Situ)으로 진행하여 상기 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 것인 실로도신 합성용 중간체의 제조 방법.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 5로 표시되는 화합물을 제조하는 단계에서,
    상기 염기는
    알칼리 금속 탄산염 또는 유기 염기인 것인 실로도신 합성용 중간체의 제조 방법.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 5로 표시되는 화합물을 제조하는 단계에서,
    상기 촉매는
    상전이 촉매인 것인 실로도신 합성용 중간체의 제조 방법.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 7로 표시되는 화합물을 제조하는 단계는
    산 조건 하에서 탈 보호 반응하여 수행되는 것인 실로도신 합성용 중간체의 제조 방법.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 7a로 표시되는 화합물을 제조하는 단계에서,
    상기 유기산은 주석산, 만델산, 10- Camphorsulfonic acid 및 사과산으로 이루어진 군으로부터 선택된 1이상의 것이고,
    상기 광학 순도(enantiomeric excess: ee)는 95 % 이상 99.7 % 이하인 것인 실로도신 합성용 중간체의 제조 방법.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 6으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계, 상기 화학식 7로 표시되는 화합물을 제조하는 단계, 및 상기 화학식 7a로 표시되는 화합물을 제조하는 단계는 하나의 용기 연속적 공정(In-Situ)으로 진행하여 상기 화학식 7a로 표시되는 화합물을 제조하는 것인 실로도신 합성용 중간체의 제조 방법.
  10. 하기 화학식 4로 표시되는 실로도신 합성용 중간체.
    [화학식 4]
    Figure pat00035
  11. 광학 순도(ee)가 95 내지 99.7 %인 하기 화학식 7a로 표시되는 화합물을 화학식 8로 표시되는 화합물, 및 무기 염기의 존재 하에 N-알킬화 반응을 시키고, 광학 활성이 있는 유기산과 혼합하여 하기 화학식 9로 표시되는 화합물을 제조하는 단계; 및
    하기 화학식 9로 표시되는 화합물을 강염기, 및 산화제의 존재 하에 가수 분해하여 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;를 포함하는 실로도신의 제조 방법.
    [화학식 7a]
    Figure pat00036

    [화학식 8]
    Figure pat00037

    [화학식 9]
    Figure pat00038

    [화학식 1]
    Figure pat00039

    상기 화학식7a 및 9 각각에서,
    R1은 H, 또는 보호기이고,
    상기 화학식 8에서,
    LG는 이탈기(Leaving Group)를 나타낸다.
  12. 제 11항에 있어서,
    상기 화학식 9로 표시되는 화합물을 제조하는 단계에서,
    상기 무기 염기는
    알칼리 금속 탄산염인 것인 실로도신의 제조 방법.
  13. 제 11항에 있어서,
    상기 화학식 9로 표시되는 화합물을 제조하는 단계에서,
    상기 유기산은 주석산, 만델산, 10- Camphorsulfonic acid 및 사과산으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 이상의 것이고,
    상기 제조된 화학식 9로 표시되는 화합물의 광학 순도(ee)가 99.7 % 이상인 실로도신의 제조 방법.
  14. 제 11항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계에서,
    상기 강염기는
    알칼리 금속 수산화물이고,
    상기 산화제는
    과탄산소다인 것인 실로도신의 제조 방법.
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