JP2009543773A - ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の多形体及びその使用 - Google Patents

ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の多形体及びその使用 Download PDF

Info

Publication number
JP2009543773A
JP2009543773A JP2009519002A JP2009519002A JP2009543773A JP 2009543773 A JP2009543773 A JP 2009543773A JP 2009519002 A JP2009519002 A JP 2009519002A JP 2009519002 A JP2009519002 A JP 2009519002A JP 2009543773 A JP2009543773 A JP 2009543773A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
phenyl
isopropyl
carbonyl
hydroxymethylphenylamino
dihydroxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2009519002A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2009543773A5 (ja
Inventor
ヤバッド，ギアン，チャンド
バクエール，ムハマッド
パンディヤ，ビシュウェッシュ，ピー．
Original Assignee
ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=38957150&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=JP2009543773(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド filed Critical ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド
Publication of JP2009543773A publication Critical patent/JP2009543773A/ja
Publication of JP2009543773A5 publication Critical patent/JP2009543773A5/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本発明は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［（４−ヒドロキシメチルフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩の多形体を提供する。本発明はまた、これらの多形体の調製方法、これらの多形体を含有する医薬製剤及びこのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の多形体を使用する方法を提供する。
【選択図】図１

Description

本発明は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［（４−ヒドロキシメチルフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩の新規な形態に関する。本発明はまた、これらの新規な形態の調製方法、これら新規な形態を含有する医薬製剤及びこのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の新規な形態を使用する方法を提供する。
式Ｉの構造を有する化合物（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［（４−ヒドロキシメチルフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩は、国際公開第２００４／１０６２９９号明細書〔２００４年５月２８日付けで出願された国際出願ＰＣＴ／ＩＢ２００４／００１７６１号明細書（参照することにより本明細書に組み込まれる）〕に記載されている。
Figure 2009543773
式Ｉ
式Ｉの化合物は、コレステロール生成の生合成経路において重要な律速段階の一つを触媒する３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−コエンザイムＡ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）の阻害において有用性を有する。この酵素の阻害剤は、心臓血管疾患、例えば高コレステロール血症又は高脂血症を治療するのに使用される。
式Ｉの化合物は、重要な特性を有することが知見されている、例えば（ａ）式Ｉの化合物は、アトルバスタチンと等しい効力を有すること、（ｂ）式Ｉの化合物は、生体内ラットモデルでのコレステロール合成の阻害においてアトルバスタチンよりも効力があること、（ｃ）ヒトの肝臓ミクロソームにおける式Ｉの化合物の固有クリアランスは、アトルバスタチンよりも著しく小さいこと、（ｄ）式Ｉの化合物は、代謝酵素ＣＹＰ３Ａ４（シトクロムＰ４５０ ３Ａ４）の主要な基質ではないこと、（ｅ）式Ｉの化合物は、肝外細胞／細胞系［例えば、ＮＲＫ−４９Ｆ（線維芽細胞）及びＬ６（筋芽細胞）］におけるコレステロール合成の阻害よりもラットの初代肝細胞におけるコレステロール合成の阻害において、アトルバスタチンよりも大きな効能及び選択性を示すこと、及び（ｆ）式Ｉの化合物は、アトルバスタチンよりもよい肝選択性を有することが知見されている。
式Ｉの化合物の製造方法の一つが、国際公開第２００４／１０６２９９号明細書に記載されている。また、国際公開第２００７／０５４７９０号及び同第ＷＯ２００７／０５４８９６号明細書もまた、それぞれ（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［（４−ヒドロキシメチルフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩の改良された及び新規な調製方法を記載している。これらの文献に開示された方法に従って得られる生成物は、非晶形であるので、この化合物を含有する医薬調製物の製剤において及び商業的規模での該医薬製剤の製造において使用することがより困難である。また、これらの非晶形の化合物の長期間の保存には問題があり得る。
従って、（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［（４−ヒドロキシメチルフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸のヘミカルシウム塩を、製剤が厳格な医薬要件及び規格を満たすことを可能にさせる再現可能で形、純粋な形及び結晶の形態で製造する必要性がある。さらにまた、この化合物を特殊な保存条件を必要とせずに長時間安定な形で製造することが経済的に望ましい。
国際公開第２００４／１０６２９９号明細書 国際公開第２００７／０５４７９０号明細書 国際公開第２００７／０５４８９６号明細書
本発明は、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−コエンザイムＡ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）レダクターゼ阻害剤として使用できる（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［（４−ヒドロキシメチルフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸のヘミカルシウム塩の多形体を提供する。「Ｉ型」、「ＩＩ型」、「ＩＩＩ型」、及び「ＩＶ型」と呼ばれる（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［（４−ヒドロキシメチルフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩の結晶多形体は、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−コエンザイムＡ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）レダクターゼ阻害剤として使用できる。前記多形体は、良好な熱安定性及び溶解特性を有し、またそれらのＸ線回折パターン（ＸＲＤ）、赤外線スペクトル（ＩＲ）及び示差走査熱量測定（ＤＳＣ）特性によって特定することができる。
本発明の一つの実施形態は、「Ｉ型」と命名され及び約５．４３、７．９５、９．６１、１１．２９、１１．９２、１８．９１、１９．２５、２２．７８、及び２３．９５°２θにピークを有するＸ線回折パターンによって特定される（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［（４−ヒドロキシメチルフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩の結晶多形体である。Ｉ型はまた、３３０１、２９６４、２８７１、１９０２、１６４６、１３１４、１２２５、１１５７、８４５、６９９、６１８及び５２２ｃｍ−１のＩＲバンドによって特定することができる。さらに、Ｉ型は、約１７６．４３℃の外挿開始温度を有する吸熱及び約１３．５５Ｊ／ｇの関連する熱を示す示差走査熱量測定曲線によって特定することができる。
また、本明細書において、「ＩＩ型」と命名され及び約３．７６、６．０８、７．１９、８．９０、１２．３０、１２．８６、１７．６２、２０．１６、２４．４１、２６．５９及び２８．７７°２θにピークを有するＸ線回折パターンによって特定される（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［（４−ヒドロキシメチルフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩の結晶多形体が提供される。ＩＩ型はまた、３３９８、２９２９、２３６４、１７３８、１７０３、１６５６、１５９６、１５６１、１５１１、１３１４、１２２５、１１１７、８４３、７５２及び７００ｃｍ−１のＩＲバンドによって特定することができる。さらに、ＩＩ型は、約１８７℃の外挿開始温度を有する吸熱及び約２１．６４Ｊ／ｇの関連する熱を示す示差走査熱量測定曲線によって特定することができる。
また、本明細書において、「ＩＩＩ型」と命名され及び約４．７２、７．０１、９．３８、１３．５９、１８．２８、１９．５６、２０．４８、２２．３３、２２．９７、２３．５１及び２７．２９°２θにピークを有するＸ線回折パターンによって特定される（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［（４−ヒドロキシメチルフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩の結晶多形体が提供される。ＩＩＩ型はまた、３４０２、２９６６、１６５５、１５６０、１５１４、１２２２、１１５６、１１１０、１０３１、８４４及び７００ｃｍ−１のＩＲバンドによって特定することができる。さらに、ＩＩＩ型は、約１７８．４９℃の外挿開始温度を有する吸熱及び約１８．１４Ｊ／ｇの関連する熱を示す示差走査熱量測定曲線によって特定することができる。
また、本明細書において、「ＩＶ型」と命名され及び約５．７２、９．４２、１０．１６、１０．４２、１１．４０、１８．５６、１９．４８、２１．０３及び２１．８３°２θにピークを有するＸ線回折パターンによって特定される（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［（４−ヒドロキシメチルフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩の結晶多形体が提供される。ＩＶ型はまた、３４００、２９６５、２３４３、１６５０、１５６３、１４０９、１０１３及び６１９ｃｍ−１のＩＲバンドによって特定することもできる。さらに、ＩＶ型は約１７９℃の外挿開始温度を有する吸熱及び約１１．２３Ｊ／ｇの関連する熱を示す示差走査熱量測定曲線によって特定することができる。
また、本明細書において、式Ｉの化合物の多形体の複数の調製方法が提供される。これらの方法は、（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［（４−ヒドロキシメチルフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−ｌ−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸のヘミカルシウム塩の非晶体、又は多形体の溶液、例えば溶媒和物、無水配合物、又は配合物を１種又はそれ以上の溶媒中で調製し、次いで溶媒を除去することによって溶液からこれらの化合物の少なくとも１つの多形体を回収し、場合によって得られた生成物を乾燥することを含む。
本発明の関連実施形態は、（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［（４−ヒドロキシメチルフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩の１つ又はそれ以上の多形体を含有してなる医薬組成物である。このような医薬組成物はまた、１種又はそれ以上の製薬学的に許容し得る担体、希釈剤、賦形剤又はこれらの混合物を含有することができる。
本明細書に記載の（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［（４−ヒドロキシメチルフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩のこれらの多形体、及びこれらの多形化合物を含有する医薬組成物は、哺乳動物のコレステロール関連疾患、糖尿病及び糖尿病関連疾患、例えば脳血管疾患及び心臓血管疾患を治療するのに使用できる。これら多形化合物の投与によって治療されるべき具体的疾患としては、哺乳動物における動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、高脂血症、高リポ蛋白血症、高トリグリセリド血症、高血圧症、脳卒中、虚血、内皮機能障害、末梢血管疾患、末梢動脈疾患、冠動脈性心疾患、心筋梗塞、脳梗塞、心筋微小血管疾患、認知症、アルツハイマー病、骨粗鬆症、骨減少症、狭心症、再狭窄及びこれらの疾患の組み合わせが挙げられる。
本発明の多形化合物のＩ型の粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）パターンである。 本発明の多形化合物のＩＩ型の粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）パターンである。 本発明の多形化合物のＩＩＩ型の粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）パターンである。 本発明の多形化合物のＩＶ型の粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）パターンである。 本発明の多形化合物のＩ型の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線である。 本発明の多形化合物のＩＩ型の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線である。 本発明の多形化合物のＩＩＩ型の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線である。 本発明の多形化合物のＩＶ型の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線である。 本発明の多形化合物のＩ型の赤外線吸収（ＩＲ）スペクトルである。 本発明の多形化合物のＩＩ型の赤外線吸収（ＩＲ）スペクトルである。 本発明の多形化合物のＩＩＩ型の赤外線吸収（ＩＲ）スペクトルである。 本発明の多形化合物のＩＶ型の赤外線吸収（ＩＲ）スペクトルである。 本発明の多形化合物の製造方法の一工程を示す化学構造を表す。
本発明は、（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［（４−ヒドロキシメチルフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸のヘミカルシウム塩の種々の形態に関する。このような形態は、特に医薬製剤として調製された場合には、良好な熱安定性及び／又は溶解特性を有することができる。
一般に、本発明は、添付の図面に示されるＸ線回折（ＸＲＤ）パターン、赤外線スペクトル（ＩＲ）及び示差走査熱量測定（ＤＳＣ）特性によって特定される「Ｉ型」、「ＩＩ型」、「ＩＩＩ型」、及び「ＩＶ型」と命名される（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［（４−ヒドロキシメチルフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩の結晶多形体を提供する。また、これらの多形体の調製方法、これらの多形体を含有する医薬組成物及びコレステロール関連疾患、糖尿病及び糖尿病関連疾患、脳血管障害又は心臓血管疾患を治療する方法も提供される。
一つの態様において、本明細書において、「Ｉ型」と命名される（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［（４−ヒドロキシメチルフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩の結晶多形体が提供される。Ｉ型は、図１に示すＸ線回折パターン、図５に示す示差走査熱量測定曲線、及び図９に示す赤外線スペクトルを有し得る。Ｉ型のＸ線回折パターンの回折角及び相対強度を表１（実施例２）に示す。例えば、Ｉ型は、約５．４３、７．９５、９．６１、１１．２９、１１．９２、１８．９１、１９．２５、２２．７８、及び２３．９５°２θにピークを有するＸ線回折パターン又は約３．９９、５．４３、５．７４、７．９５、９．６１、１１．２９、１１．９２、１５．９１、１８．９１、１９．２５、２２．７８、２３．９５、及び２８．０２°２θ°にピークを有するＸ線回折パターンによって特定することができる。また、Ｉ型は、３３０１、２９６４、２８７１、１９０２、１６４６、１３１４、１２２５、１１５７、８４５、６９９、６１８及び５２２ｃｍ−１のＩＲバンドによって特定することもできる。さらにまた、Ｉ型は、約１７６．４３℃の外挿開始温度を有する吸熱及び約１３．５５Ｊ／ｇの関連する熱を示す示差走査熱量測定曲線によって特定することができる。
別の態様において、本明細書において、「ＩＩ型」と命名される（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［（４−ヒドロキシメチルフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩の結晶多形体が提供される。ＩＩ型は、図２に示すＸ線回折パターン、図６に示す示差走査熱量測定曲線、及び図１０に示す赤外線スペクトルを有し得る。ＩＩ型のＸ線回折パターンの回折角及び相対強度を表２（実施例３）に示す。例えば、ＩＩ型は、約３．７６、６．０８、７．１９、８．９０、１２．３０、１２．８６、１７．６２、２０．１６、２４．４１、２６．５９及び２８．７７°２θにピークを有するＸ線回折パターン又は約３．７６、５．３２、６．０８、７．１９、８．９０、９．３４、１１．２７、１２．３０、１２．８６、１５．２９、１６．１８、１７．６２、２０．１６、２１．０８、２１．５１、２２．５７、２４．４１、２４．６３、２５．１５、２６．５９、２８．７７、３５．６７、３７．４８°２θ°にピークを有するＸ線回折パターンによって特定することができる。また、ＩＩ型は、３３９８、２９２９、２３６４、１７３８、１７０３、１６５６、１５９６、１５６１、１５１１、１３１４、１２２５、１１１７、８４３、７５２及び７００ｃｍ−１のＩＲバンドによって特定することもできる。さらにまた、ＩＩ型は、約１８７℃の外挿開始温度を有する吸熱及び約２１．６４Ｊ／ｇの関連する熱を示す示差走査熱量測定曲線によって特定することができる。
別の態様において、本明細書において、「ＩＩＩ型」と命名される（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［（４−ヒドロキシメチルフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩の結晶多形体が提供される。ＩＩＩ型は、図３に示すＸ線回折パターン、図７に示す示差走査熱量測定曲線、及び図１１に示す赤外線スペクトルを有し得る。ＩＩＩ型のＸ線回折パターンの回折角及び相対強度を表３（実施例４）に示す。例えば、ＩＩＩ型は、約４．７２、７．０１、９．３８、１３．５９、１８．２８、１９．５６、２０．４８、２２．３３、２２．９７、２３．５１及び２７．２９°２θにピークを有するＸ線回折パターン又は約３．７１、４．７２、７．０１、７．３５、９．３８、１０．１６、１３．０６、１３．５９、１４．０３、１４．５７、１５．８５、１７．０９、１７．６４、１８．２８、１９．５６、２０．４８、２２．３３、２２．９７、２３．５１、２７．２９°２θ°にピークを有するＸ線回折パターンによって特定することができる。また、ＩＩＩ型は、３４０２、２９６６、１６５５、１５６０、１５１４、１２２２、１１５６、１１１０、１０３１、８４４及び７００ｃｍ−１のＩＲバンドによって特定することもできる。さらにまた、ＩＩＩ型は、約１７８．４９℃の外挿開始温度を有する吸熱及び約１８．１４Ｊ／ｇの関連する熱を示す示差走査熱量測定曲線によって特定することができる。
別の態様において、本明細書において、「ＩＶ型」と命名される（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［（４−ヒドロキシメチルフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩の結晶多形体が提供される。ＩＶ型は、図４に示すＸ線回折パターン、図８に示す示差走査熱量測定曲線、及び図１２に示す赤外線スペクトルを有し得る。ＩＶ型のＸ線回折パターンの回折角及び相対強度を表４（実施例５）に示す。例えば、ＩＶ型は、約５．７２、９．４２、１０．１６、１０．４２、１１．４０、１８．５６、１９．４８、２１．０３及び２１．８３°２θにピークを有するＸ線回折パターン又は約４．０９、５．７２、９．４２、１０．１６、１０．４２、１１．４０、１１．８０、１４．９９、１７．３９、１８．５６、１９．４８、２１．０３、２１．８３、２２．８３°２θ°にピークを有するＸ線回折パターンによって特定することができる。また、ＩＶ型は、３４００、２９６５、２３４３、１６５０、１５６３、１４０９、１０１３及び６１９ｃｍ−１のＩＲバンドによって特定することもできる。さらにまた、ＩＶ型は、約１７９℃の外挿開始温度を有する吸熱及び約１１．２３Ｊ／ｇの関連する熱を示す示差走査熱量測定曲線によって特定することができる。
これらのＸ線回折パターン、赤外線スペクトル帯域及びＤＳＣデータは、本明細書に記載の多形体Ｉ型、ＩＩ型、ＩＩＩ型及びＩＶ型が、相互に異なることを示す。
本発明の別の態様は、本明細書に記載の（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［（４−ヒドロキシメチルフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩の多形体の複数の調製方法を提供する。
前記の方法は、（ｉ）（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［（４−ヒドロキシメチルフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩の非晶体又は任意の多形体の溶液、例えば溶媒和物、無水溶液、及び１種又はそれ以上の溶媒を含有する溶液を調製することと、（ｉｉ）得られた溶液から溶媒を除去することによって本明細書に記載の多形体を回収することと、（ｉｉｉ）場合によってそのようにして得られた多形生成物を乾燥することとを含む。
非晶体及びその水和物は、国際公開第２００４／１０６２９９号、同第２００７／０５４７９０号及び同第２００７／０５４８９６号明細書（参照することにより本明細書に組み込まれる）に記載の方法に従って調製することができる。
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［（４−ヒドロキシメチルフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３、５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩（式Ｉ）の結晶多形体Ｉ型は、図１３に示すスキームによって製造することができる。図１３を参照して、式ＩＩの化合物は、国際公開第２００４／１０６２９９号、同第２００７／０５４７９０号及び同第２００７／０５４８９６号明細書に記載の方法に従って調製することができる。式ＩＩの化合物は、水酸化ナトリウムを用いて加水分解させてその場でナトリウム塩を形成することができる。その場で生成したナトリウム塩は、例えば、酢酸カルシウム、水酸化カルシウム又は塩化カルシウムを使用してそのヘミカルシウム塩に転化させることができる。
結晶多形体、例えば、Ｉ型は、式Ｉの化合物を１種又はそれ以上の溶媒に溶解することによって得ることができる。Ｉ型は、溶液から沈殿又は濾過によって回収することができる。次いで、生成物は乾燥してもよい。
使用する溶媒（１種又はそれ以上）は、酢酸エステル（例えば、酢酸エチル又は酢酸イソプロピル）、極性プロトン性溶媒（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールを含むアルコール又は水）、極性非プロトン性溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド又はジメチルホルムアミド）、エステル類（例えば、酢酸エチル又は酢酸イソプロピル）、エーテル類（例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン又はテトラヒドロフラン）、ケトン類（例えば、アセトン、２−ブタノン又は４−メチオエンタノン）、ニトリル類（例えば、アセトニトリル又はプロピオニトリル）、炭化水素（例えば、ヘキサン又はヘプタン）、芳香族炭化水素（例えば、トルエン又はキシレン）、又はこれらの混合物の１つ又はそれ以上から選択し得る。アルコールは、１〜６個の炭素原子を有する第１級、第２級又は第３級アルコール、例えば、メタノール、エタノール、変性アルコール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、又はｔ−ブタノールの１つ又はそれ以上を包含し得る。
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［（４−ヒドロキシメチルフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩の多形体が溶解しないか又は溶解しにくい別の溶媒（１種又は複数）を、場合により前記溶液に加えて結晶多形体を沈殿させ、その後に溶媒を除去し、多形体を回収することができる。沈殿は、特に初期温度が高められる場合には、溶媒の温度を低下させることによって誘導することができる。沈殿はまた、本明細書に記載の形態の種結晶を加えることによって、溶液の容量を減らすことによって、又は当該技術において公知のその他の手段によって、促進し得る。
使用する溶媒の量は、制限されず、また溶媒の種類、バッチ処理及び容器の大きさ、反応の温度、並びに攪拌の有無などの条件に応じて変化するであろう。結晶化温度は制限されないが、良好な結果は、０℃（氷冷水浴の温度）と室温（約２５℃）の間で結晶化を行うことによって得ることができる。
生成物は、当該技術における任意の方法、例えば蒸留、真空蒸留、蒸発 、濾過、及び真空濾過、デカンテーション、遠心分離又乾燥によって回収することができる。得られた生成物は、適当な溶媒で洗浄してもよく、またさらに又は追加的に所望の水分値を達成するために乾燥してもよい。例えば、生成物は、さらに又は追加的に箱型乾燥機で乾燥してもよいし、真空乾燥してもよく、及び／又は流動層乾燥機で乾燥してもよい。生成物は、生成物の分解を回避する条件下で乾燥してもよく、例えば、４０℃よりも低い温度で風乾してもよいし又は減圧で乾燥してもよい。乾燥はまた、高められた温度又は周囲温度で実施することができる。
前記方法は、次の実施形態の１つ又はそれ以上を包含し得る。例えば、結晶多形体「Ｉ型」は、一般に、有機溶媒、例えば酢酸エステル（例えば、酢酸エチル又は酢酸イソプロピル）あるいは低級アルコール（例えば、メタノール、エタノール又はイソプロパノール）に、図１３に示すスキーム及び前記のスキームによって得られた生成物の非晶体を加えるか又は懸濁することによって調製することができる。有機溶媒は、別の溶媒として若干の水を含有することが好ましい。水の量は、約４０％から約７５％まで、好ましくは約５０％から約６７％までの範囲であってもよい。懸濁液又は溶液を、約５０℃〜還流温度の間の温度で約１時間〜約２０時間加熱し得ることも好ましい。
別の実施形態において、結晶多形体ＩＩ型は、Ｉ型、又は非晶体を、有機溶媒、例えばニトリル類（例えば、アセトニトリル又はプロピオニトリル）に懸濁することによって調製することができる。この実施形態において、有機溶媒は、別の溶媒として若干の水を含有することが好ましい。水の量は、約４０％から約７０％まで、好ましくは約５０％から約６０％までの範囲であってもよい。懸濁物を、約５０℃から還流温度までの温度で約１時間〜約２０時間加熱することも好ましい。
別の実施形態において、結晶多形体ＩＩＩ型は、Ｉ型、又は非晶体を、水のような極性プロトン性溶媒に懸濁することによって調製することができる。懸濁物を、約６０℃から還流温度までの温度で約１時間〜約１０時間加熱することが好ましい。
別の実施形態において、結晶多形体ＩＶ型は、Ｉ型、又は非晶体を、有機溶媒、例えばアセトン類（例えば、アセトン、２−ブタノン又は４−メチルペンタノン）に懸濁することによって製造することができる。有機溶媒は、別の溶媒として若干の水を含有することが好ましい。水の量は、約４０％から約７５％まで、好ましくは約５０％から約６８％までの範囲であってもよい。懸濁物を、約４０℃から還流温度までの温度で約１時間〜約２０時間加熱することが好ましい。
本明細書に記載の多形体は、非粘稠性であり、濾過ケーキの掻き取り及び取り扱いを容易にする優れた濾過特性を有する。これらの多形体は、良好な流動性を有し、従って医薬製剤に製剤するのに適している。
本発明の別の態様は、（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［（４−ヒドロキシメチルフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸のヘミカルシウム塩の１つ又はそれ以上の多形体を、場合よっては、１種又はそれ以上の製薬学的に許容し得る担体、希釈剤、賦形剤又はこれらの混合物と一緒に含有する医薬組成物を提供する。
本発明の医薬組成物、すなわち１つの多形体を含有する医薬組成物及び２つ又はそれ以上の多形体を含有する医薬組成物の両方は、経口、口腔、直腸、吸入、局所、経皮、眼内、非経口（例えば、皮下、筋肉内又は静脈内）投与又はこれらの組み合わせに適したものであり得る。所定の症状において最も適した経路は、治療中の状態の性質及び重症度に依存するであろうが、投与の最も好ましい経路は経口である。
組成物は、治療剤化合物の即時放出又は持続放出を提供するために製剤し得る。本明細書に記載の化合物は、単独で投与することができるが、一般的には１種又はそれ以上の製薬学的に許容し得る担体、希釈剤、賦形剤又はこれらの混合物との混合物として投与されるであろう。製剤としては、固形製剤又は液状製剤が挙げられる。
経口投与用の固形製剤としては、カプセル、錠剤、丸剤、散剤、顆粒又は坐薬が挙げられ得る。固形製剤について、活性化合物は、少なくとも１種の不活性な製薬学的に許容し得る賦形剤又は担体、例えば、クエン酸ナトリウム、リン酸二カルシウム及び／又は充填剤、増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール又はケイ酸；結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン類、ポリビニルピロリドン、スクロース、又はアラビアゴム；崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩又は炭酸ナトリウム；吸収促進剤、例えば、四級アンモニウム化合物；湿潤剤、例えば、セチルアルコール、グリセロール、又はモノステアリン酸吸収剤、例えばカオリン；潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、又はラウリル硫酸ナトリウム、及びこれらの混合物と混合される。製剤がカプセル、錠剤、又は丸剤として調製される実施形態において、製剤はまた、緩衝剤も含有し得る。
錠剤、カプセル、丸剤、又は顆粒の固形調製物は、コーティング及び／又はシェル、例えば、フィルムコーティング、腸溶コーティング及び医薬製剤技術において周知のその他のコーティングを用いて得ることができる。
経口投与用の液状調剤としては、製薬学的に許容し得るエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシルを挙げることができる。液状製剤について、活性化合物は、水又はその他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤、例えばエタノール、イソプロパノール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油類（例えば、綿実油、粉砕トウモロコシ油、胚芽油、肝油、ヒマシ油及びゴマ油）、グリセロール及びソルビタンの脂肪酸エステル及びこれらの混合物と混合することができる。
経口組成物は、不活性希釈剤の他に、補助剤、例えば、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味剤、着香剤及び芳香剤も含有することができる。
注射剤、例えば、滅菌注射剤、水性懸濁液は、適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を使用する技術に従って製剤し得る。許容し得るビヒクル及び使用し得る溶媒は、水、リンゲル液及び等張性塩化ナトリウムである。
口腔投与、直腸投与、吸入投与、局所投与、経皮投与、眼内投与及び非経口投与用の調剤は、製剤技術において公知の方法に従って調製することができる。本明細書に記載の製剤は、当該技術で周知の方法を用いることによって患者に投与した後に活性化合物の迅速放出、持続放出又は遅延放出を提供するように製剤し得る。本明細書で使用する「患者」という用語は、治療、観察又は実験の対象であるヒト又は非ヒト哺乳動物を指す。
医薬製剤は、単位剤形であり得、このような剤形において、調製は、適量の活性化合物を含有する単位用量に細分化される。
具体的な疾患又は状態の治療に有効である本明細書に記載の化合物の量は、標準的な臨床技術によって決定することができる。また、生体外又は生体内アッセイが、場合によって最適用量範囲を特定するのを促進するために使用し得る。
本発明の別の態様は、患者に治療有効量の本明細書に記載の１種又はそれ以上の化合物又は医薬組成物を投与することを含む、コレステロール関連疾患、糖尿病及び糖尿病関連疾患、脳血管障害又は心臓血管疾患を患う患者を治療する方法を提供する。
本明細書に記載の化合物又は医薬組成物は、疾患又は障害、例えば、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、高脂血症、高リポ蛋白血症、高トリグリセリド血症、高血圧症、脳卒中、虚血、内皮機能障害、末梢血管疾患、末梢動脈疾患、冠動脈性心疾患、心筋梗塞、脳梗塞、心筋微小血管疾患、認知症、アルツハイマー病、骨粗鬆症、骨減少症、狭心症又は再狭窄を治療するのに使用できる。
以下に示す実施例は、多形体の調製のための一般的な合成方法を実証する。それぞれの場合において、Ｘ線回折データは、次の通りに収集した：
ＸＲＤ：装置：モデルＲＵ−Ｈ３Ｒ（Ｒｉｉｇａｋｕ）、
データ収集パラメーター：電圧：５０ＫＶ；電流：１２０ｍＡ；走査速度：２℃／分；走査段階：０．０２℃；走査範囲：３〜４０°。ＸＲＤデータを、表１〜４に示す。
ＩＲ：装置：ＦＴＩＲ Ｐａｒａｇｏｎ １０００ＰＣ。
データ収集パラメーター：媒体：ＫＢｒ；走査範囲：４４０〜４４００ｃｍ−１
ＤＳＣ：装置：Ｔｈｅｒｍａｌ Ａｎａｌｙｓｅｒ Ｑ１００
データ収集パラメーター：走査速度：１０℃／分；温度：５０℃〜３００℃。
実施例は、開示の具体的態様を例証するために提供するものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
結晶多形体Ｉ型の製造
図１３を参照して、式ＩＩの化合物を、水酸化ナトリウムを使用して加水分解して、その場で水性層に存在するナトリウム塩を形成させた。この水性層を酢酸エチルで抽出して不純物を除去した。ナトリウム塩を含有する水性層を、攪拌下に室温で酢酸カルシウムと反応させて、式Ｉの化合物の沈殿物を生成させた。反応容器に等量の酢酸エチルを加え、反応混合物を攪拌下で加熱還流させて、沈殿した式Ｉの化合物を全て溶解させた。得られた熱溶液を濾過し、攪拌下で約２５℃〜約３０℃に冷却し、約４〜５時間攪拌し続けた。次いで、生成物を濾過し、酢酸エチル及び脱イオン水で洗浄し、乾燥のために取り出した。得られた生成物を、真空箱型乾燥機で、約６０℃で約１０時間〜約１２時間乾燥し、所望の結晶多形体Ｉ型を得た。
結晶多形体Ｉ型の調整
エタノール（３７５ｍＬ、５倍量）に十分に懸濁した式Ｉの化合物（７５ｇ）の非晶体を、透明溶液が得られるまで約５０℃〜約５５℃に加熱した。脱イオン水（３７５ｍＬ、５倍量）を加えて、溶液を室温まで冷却し、得られた溶液を約５０℃〜約５５℃に約１時間加熱した。次いで、得られた乳白色溶液を約２５℃〜約３０℃の間に冷却し、約２時間半攪拌した。さらに、脱イオン水（３７５ｍｌ、５倍量）を徐々に加え、約１時間半攪拌した。固形物を濾過し、脱イオン水及びヘキサンで洗浄し、約５５℃〜約６０℃で約１０〜約１２時間真空乾燥をして、結晶多形体Ｉ型を形成した。Ｉ型のＸ線回折パターンについての回折角及び相対強度を、表１に示す。
Figure 2009543773
結晶多形体ＩＩ型の製造
非晶体（３．０ｇ）を、５０％アセトニトリルの水溶液（３６ｍＬ、１２倍量）に、攪拌下に還流温度で溶解した。得られた溶液を、再度、還流温度で約０．５時間攪拌した。得られた熱溶液を、約２５℃〜約３０℃の間まで冷却し、８〜１０時間攪拌し、濾過し、脱イオン水で洗浄し、約５５℃〜約６０℃で約１０〜約１２時間真空乾燥して、結晶多形体ＩＩ型を形成した。ＩＩ型のＸ線回折パターンについての回折角及び相対強度を、表２に示す。
Figure 2009543773
結晶多形体ＩＩＩ型の製造
水（２００ｍＬ、２０倍量）に懸濁した非晶体（１０ｇ）を、攪拌下に還流に約２時間供した。得られた懸濁液を、約２５℃〜約３０℃の間まで冷却し、約２〜約３時間攪拌し、濾過し、脱イオン水で洗浄して、結晶多形体ＩＩＩ型を形成した。得られた結晶体を、最後に約５５℃〜約６０℃で約１０〜１２時間真空乾燥した。ＩＩＩ型のＸ線回折パターンについての回折角及び相対強度を、表３に示す。
Figure 2009543773
結晶多形体ＩＶ型の製造
式Ｉの化合物の非晶体（５ｇ）をアセトン（２５ｍＬ、５倍量）に懸濁し十分に攪拌した懸濁液に、脱イオン水（５０ｍＬ、１０倍量）を還流温度で徐々に加えた。得られた透明溶液を約３０分間還流し、次いで攪拌下で約２５℃〜約３０℃の間まで冷却した。得られた溶液を、室温で約３時間攪拌し、白色固体を濾過し、脱イオン水で洗浄し、約５５℃〜約６０℃で約８〜約１０時間真空乾燥して、結晶多形体ＩＶ型を得た。ＩＶ型のＸ線回折パターンについての回折角及び相対強度を、表４に示す。
Figure 2009543773
結晶多形体Ｉ型から非晶体の製造
Ｉ型（３０ｇ）をメタノール（１５０ｍＬ、５倍量）に溶解した透明溶液を、室温で約１時間攪拌した。得られたメタノール溶液を濃縮乾固して、非晶体を得た。このようにして得られた非晶体を、約６０℃で約２４時間真空乾燥した。
非晶体から結晶多形体Ｉ型の製造
酢酸エチル：水（９Ｌ、１：１、１０倍量）に溶解した非晶体（９００ｇ）を、約２時間還流した。得られた熱溶液を、攪拌下で４５℃に冷却し、室温で約２〜約３時間再度攪拌し、濾過し、脱イオン水で洗浄し、約５５℃〜約６０℃で約８〜１０時間乾燥した。
非晶体及び結晶多形体の安定性試験
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［（４−ヒドロキシメチルフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩の種々の形の一体性を、種々の大気条件下で試験して、異なる保存環境の薬物の非晶体及び多形体の安定性を調べた。
逆相−ＨＰＬＣ（ＲＰ−ＨＰＬＣ）を使用して、分解生成物に相当する小分子及び酸化された薬物から（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［（４−ヒドロキシメチルフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩を分離した。
薬物の相対量を、ＵＶによる全吸収の％として記録した。全てのＵＶ吸収不純物の全ピーク面積を使用して、薬物の全不純物を定義した。不純物は、その未変性薬物と比べた相対保持時間（ＲＲＴ）によって定義される。試料を、Ｃ１８カラムに、標準的な温度、勾配及び操作時間条件を使用して注入した。
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［（４−ヒドロキシメチルフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩の非晶体に関するこの一体性試験の結果を、表５に示す。
（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［（４−ヒドロキシメチルフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩の多形体の３つの別々のバッチを調製し、非晶体について記載した条件と同じ条件下で試験した。これらＩ型の３つのバッチの一体性試験の結果を、表６〜８に示す。
Figure 2009543773
Figure 2009543773
Figure 2009543773
Figure 2009543773
Figure 2009543773
Figure 2009543773
Figure 2009543773
本発明の上記の記載は、例証及び説明のために示すものである。また、記載は、本発明を本明細書に開示された形態に限定することを意図するものではない。従って、上記の教示、及び関連分野の技術又は知見に相応する変形及び改変は、本発明の範囲内に入る。本明細書において上記した実施形態は、さらに、本発明を実施するために知られている最良の形態を説明することを意図し、また当業者が本発明それ自体、又は他の実施形態を、本発明の具体的な応用又は用途によって必要とされる種々の改変を伴って利用することを可能にすることを意図する。添付の特許請求の範囲は、別の実施形態を従来技術によって認められる程度まで包含すると解釈されることを意図する。

Claims (31)

  1. 約５．４３、７．９５、９．６１、１１．２９、１１．９２、１８．９１、１９．２５、２２．７８、及び２３．９５ ２θ°にＸ線粉末回折ピークを有する（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［（４−ヒドロキシメチルフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩の結晶多形体。
  2. 約３．９９、５．４３、５．７４、７．９５、９．６１、１１．２９、１１．９２、１５．９１、１８．９１、１９．２５、２２．７８、２３．９５、及び２８．０２°２θ°にＸ線粉末回折ピークを有する、請求項１に記載の結晶多形体。
  3. 約１７６．４３℃の外挿開始温度を有する吸熱及び約１３．５５Ｊ／ｇの関連する熱を示す示差走査熱量測定曲線によって特定される（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［（４−ヒドロキシメチルフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩の結晶多形体。
  4. ３３０１、２９６４、２８７１、１９０２、１６４６、１３１４、１２２５、１１５７、８４５、６９９、６１８及び５２２ｃｍ−１にＩＲバンドを有する赤外線スペクトルによって特定される（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［（４−ヒドロキシメチルフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩の結晶多形体。
  5. 前記赤外線スペクトルが実質的に図９に示す通りである、請求項４に記載の結晶多形体。
  6. 約３．７６、６．０８、７．１９、８．９０、１２．３０、１２．８６、１７．６２、２０．１６、２４．４１、２６．５９及び２８．７７ ２θ°にＸ線粉末回折ピークを有する（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［（４−ヒドロキシメチルフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩の結晶多形体。
  7. 約３．７６、５．３２、６．０８、７．１９、８．９０、９．３４、１１．２７、１２．３０、１２．８６、１５．２９、１６．１８、１７．６２、２０．１６、２１．０８、２１．５１、２２．５７、２４．４１、２４．６３、２５．１５、２６．５９、２８．７７、３５．６７、３７．４８°２θ°にＸ線粉末回折ピークを有する、請求項６に記載の結晶多形体。
  8. 約１８７℃の外挿開始温度を有する吸熱及び約２１．６４Ｊ／ｇの関連する熱を示す示差走査熱量測定曲線によって特定される（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［（４−ヒドロキシメチルフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩の結晶多形体。
  9. ３３９８、２９２９、２３６４、１７３８、１７０３、１６５６、１５９６、１５６１、１５１１、１３１４、１２２５、１１１７、８４３、７５２及び７００ｃｍ−１にＩＲバンドを有する赤外線スペクトルによって特定される（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［（４−ヒドロキシメチルフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩の結晶多形体。
  10. 前記赤外線スペクトルが実質的に図１０に示す通りである、請求項９に記載の結晶多形体。
  11. 約４．７２、７．０１、９．３８、１３．５９、１８．２８、１９．５６、２０．４８、２２．３３、２２．９７、２３．５１及び２７．２９ ２θ°にＸ線粉末回折ピークを有する（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［（４−ヒドロキシメチルフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩の結晶多形体。
  12. 約３．７１、４．７２、７．０１、７．３５、９．３８、１０．１６、１３．０６、１３．５９、１４．０３、１４．５７、１５．８５、１７．０９、１７．６４、１８．２８、１９．５６、２０．４８、２２．３３、２２．９７、２３．５１、２７．２９°２θ°にＸ線粉末回折ピークを有する、請求項１１に記載の結晶多形体。
  13. 約１７８．４９℃の外挿開始温度を有する吸熱及び約１８．１４Ｊ／ｇの関連する熱を示す示差走査熱量測定曲線によって特定される（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［（４−ヒドロキシメチルフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩の結晶多形体。
  14. ３４０２、２９６６、１６５５、１５６０、１５１４、１２２２、１１５６、１１１０、１０３１、８４４及び７００ｃｍ−１にＩＲバンドを有する赤外線スペクトルによって特定される（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［（４−ヒドロキシメチルフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩の結晶多形体。
  15. 前記赤外線スペクトルが実質的に図１１に示す通りである、請求項１４に記載の結晶多形体。
  16. 約５．７２、９．４２、１０．１６、１０．４２、１１．４０、１８．５６、１９．４８、２１．０３及び２１．８３ ２θ°にＸ線粉末回折ピークを有する（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［（４−ヒドロキシメチルフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩の結晶多形体。
  17. 約４．０９、５．７２、９．４２、１０．１６、１０．４２、１１．４０、１１．８０、１４．９９、１７．３９、１８．５６、１９．４８、２１．０３、２１．８３、２２．８３°２θにＸ線粉末回折ピークを有する、請求項１6に記載の結晶多形体。
  18. 約１７９℃の外挿開始温度を有する吸熱及び約１１．２３Ｊ／ｇの関連する熱を示す示差走査熱量測定曲線によって特定される（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［（４−ヒドロキシメチルフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩の結晶多形体。
  19. ３４００、２９６５、２３４３、１６５０、１５６３、１４０９、１０１３及び６１９ｃｍ−１にＩＲバンドを有する赤外線スペクトルによって特定される（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［（４−ヒドロキシメチルフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩の結晶多形体。
  20. 赤外線スペクトルが実質的に図１２に示す通りである、請求項１９に記載の結晶多形体。
  21. 請求項１〜２０のいずれか一項に記載の結晶多形体を含有する医薬組成物。
  22. 製薬学的に許容し得る希釈剤、賦形剤、担体又はこれらの混合物をさらに含有する、請求項２１に記載の医薬組成物。
  23. 前記組成物がフィルムコート錠として製剤される、請求項２１に記載の医薬組成物。
  24. 患者のコレステロール関連疾患、糖尿病、糖尿病関連疾患、脳血管疾患及び心臓血管疾患からなる群から選択される疾患を治療する方法であって、このような疾患を有するか又はこのような疾患を発症する恐れのある患者に、治療有効量の請求項２１に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
  25. 前記疾患が、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、高脂血症、高リポ蛋白血症、高トリグリセリド血症、高血圧症、脳卒中、虚血、内皮機能障害、末梢血管疾患、末梢動脈疾患、冠動脈性心疾患、心筋梗塞、脳梗塞、心筋微小血管疾患、認知症、アルツハイマー病、骨粗鬆症、骨減少症、狭心症、再狭窄及びこれらの組み合わせからなる群から選択されるコレステロール関連疾患である、請求項２４に記載の方法。
  26. ａ．（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［（４−ヒドロキシメチルフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩を、水及び酢酸エチルからなる溶媒に溶解して溶液を形成することと、
    ｂ．前記溶液を約３０℃よりも低い温度に冷却することと、
    ｃ．前記溶液から前記溶媒を除去して、（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［（４−ヒドロキシメチルフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩のＩ型結晶多形体を回収することと、
    を含む、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の結晶多形体の製造方法。
  27. ａ．（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［（４−ヒドロキシメチルフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩を、水及びエタノールからなる溶媒に溶解して溶液を形成することと、
    ｂ．前記溶液を約３０℃よりも低い温度に冷却することと、
    ｃ．前記溶液から前記溶媒を除去して、（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［（４−ヒドロキシメチルフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩のＩ型結晶多形体を回収することと、
    を含む、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の結晶多形体の製造方法。
  28. ａ．（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［（４−ヒドロキシメチルフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩を、水及びアセトニトリルからなる溶媒に溶解して溶液を形成することと、
    ｂ．前記溶液を約３０℃よりも低い温度に冷却することと、
    ｃ．前記溶液から前記溶媒を除去して、（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［（４−ヒドロキシメチルフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩のＩＩ型結晶多形体を回収することと、
    を含む、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の結晶多形体の製造方法。
  29. ａ．（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［（４−ヒドロキシメチルフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩を、水に溶解して溶液を形成することと、
    ｂ．前記溶液を約３０℃よりも低い温度に冷却することと、
    ｃ．前記溶液から前記水を除去して、（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［（４−ヒドロキシメチルフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩のＩＩＩ型結晶多形体を回収することと、
    を含む、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の結晶多形体の製造方法。
  30. ａ．（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［（４−ヒドロキシメチルフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩を、水及びアセトンからなる溶媒に溶解して溶液を形成することと、
    ｂ．前記溶液を約３０℃よりも低い温度に冷却することと、
    ｃ．前記溶液から前記溶媒を除去して、（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［（４−ヒドロキシメチルフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩のＩＶ型結晶多形体を回収することと、
    を含む、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の結晶多形体の製造方法。
  31. さらに、回収した結晶多形体を乾燥することを含む、請求項２６〜３０のいずれか一項に記載の方法。
JP2009519002A 2006-07-14 2007-07-13 ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の多形体及びその使用 Pending JP2009543773A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN1629DE2006 2006-07-14
PCT/IB2007/002647 WO2008010087A2 (en) 2006-07-14 2007-07-13 Polymorphic forms of an hmg-coa reductase inhibitor and uses thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2009543773A true JP2009543773A (ja) 2009-12-10
JP2009543773A5 JP2009543773A5 (ja) 2011-07-14

Family

ID=38957150

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2009519002A Pending JP2009543773A (ja) 2006-07-14 2007-07-13 ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の多形体及びその使用

Country Status (12)

Country Link
US (1) US20080153896A1 (ja)
EP (1) EP2049102A4 (ja)
JP (1) JP2009543773A (ja)
CN (1) CN101494980A (ja)
AR (1) AR063469A1 (ja)
AU (1) AU2007274724B2 (ja)
BR (1) BRPI0714361A2 (ja)
CL (1) CL2007002044A1 (ja)
MX (1) MX2009000439A (ja)
RU (1) RU2009105089A (ja)
TW (1) TW200811101A (ja)
WO (1) WO2008010087A2 (ja)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GEP20084406B (en) * 2003-05-30 2008-06-25 Ranbaxy Lab Ltd Substituted pyrrole derivatives and their use as hmg-co inhibitors
AU2006313430B2 (en) * 2005-11-08 2012-09-06 Ranbaxy Laboratories Limited Process for (3R,5R)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4- [(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3, 5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt
AR059838A1 (es) * 2006-03-14 2008-04-30 Ranbaxy Lab Ltd Formulaciones para dosis estabilizantes de estatina
KR102013157B1 (ko) * 2015-03-31 2019-08-23 대원제약주식회사 결정형 및 이의 제조방법
KR102218320B1 (ko) * 2019-07-12 2021-02-23 대원제약주식회사 (3r,5r)-7-(2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-((4-히드록시메틸페닐아미노)카보닐)-피롤-1-일)-3,5-디히드록시 헵탄산 헤미칼슘염의 제조방법, 및 이에 사용되는 중간체의 제조방법

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004106299A2 (en) * 2003-05-30 2004-12-09 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted pyrrole derivatives and their use as hmg-co inhibitors

Family Cites Families (97)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3262977A (en) * 1962-03-10 1966-07-26 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet N-aralkyl-1, 1-diphenyl-propylamine derivatives
US3454635A (en) * 1965-07-27 1969-07-08 Hoechst Ag Benzenesulfonyl-ureas and process for their manufacture
GB1200886A (en) * 1966-09-23 1970-08-05 Allen & Hanburys Ltd Phenylaminoethanol derivatives
US3937838A (en) * 1966-10-19 1976-02-10 Aktiebolaget Draco Orally active bronchospasmolytic compounds and their preparation
US3868460A (en) * 1967-02-06 1975-02-25 Boehringer Sohn Ingelheim Therapeutic compositions and method
US3562257A (en) * 1967-10-28 1971-02-09 Tanabe Seiyaku Co Benzothiazepine derivatives
US3674836A (en) * 1968-05-21 1972-07-04 Parke Davis & Co 2,2-dimethyl-{11 -aryloxy-alkanoic acids and salts and esters thereof
US3934032A (en) * 1969-02-21 1976-01-20 Imperial Chemical Industries Limited Alkanolamine derivatives for treating hypertension
FI52570C (fi) * 1969-04-16 1977-10-10 Sumitomo Chemical Co Menetelmä veren kolesteroli- tai lipoidipitoisuutta alentavien fenoxia lifaattisten karboksyylihappoyhdisteiden ja -esteriyhdisteiden valmist amiseksi.
US3655663A (en) * 1969-04-21 1972-04-11 Burton K Wasson 4-(3-secondary amino-2-hydroxy-proxy) 1 2 5-thiadiazoles
US3663570A (en) * 1969-04-28 1972-05-16 Sankyo Co Coumarin derivatives
US3576883A (en) * 1969-06-30 1971-04-27 Consolidation Coal Co Alkylidenedithiobisphenols
US4012444A (en) * 1969-07-08 1977-03-15 Allen & Hanburys Limited 5-[1-Hydroxy-2-(1-methyl-3-phenylpropyl)aminoethyl] salicylamide and physiologically acceptable acid addition salts thereof
AT296986B (de) * 1969-08-13 1972-03-10 Merz & Co Verfahren zur Herstellung von neuen α-Halogenphenoxy-isobutyroyl-β-nicotinoyl-glykolen
BE755071A (fr) * 1969-09-17 1971-02-22 Warner Lambert Pharmaceutical Procede de resolution de la dl-5-/3-(terbutylamino)-2- hydroxy-propoxy/-3,4-dihydro-1(2h) naphtalenone
US3663706A (en) * 1969-09-29 1972-05-16 Pfizer Use of 2,4-diaminoquinazolines as hypotensive agents
US3879554A (en) * 1970-03-20 1975-04-22 Farmaceutici Italia Use of 1,6-dimethyl-8-{62 -(5-bromonicotinoyloxymethyl)-10 {60 -methoxyergoline in treating cerebral and peripheral metabolic vascular disorders
US4032648A (en) * 1970-04-06 1977-06-28 Science Union Et Cie Method and compositions containing thiochroman compounds for treating cardiac rhythm disorders
US3669968A (en) * 1970-05-21 1972-06-13 Pfizer Trialkoxy quinazolines
US3932645A (en) * 1971-04-10 1976-01-13 Farbenfabriken Bayer Ag Pharmaceutical compositions containing unsymmetrical esters of 1,4-dihydropyridine 3,5-dicarboxylic acid
DE2815926A1 (de) * 1978-04-13 1979-10-18 Boehringer Mannheim Gmbh Neue carbazolyl-(4)-oxy-propanolamin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
BE795735A (fr) * 1972-03-06 1973-06-18 Cerm Cent Europ Rech Mauvernay Nouvelles ethylenediamines substituees a activite cardiovasculaire
GB1435139A (en) * 1972-08-17 1976-05-12 Sumitomo Chemical Co Thiazole derivatives
DE2322232A1 (de) * 1973-05-03 1974-11-14 Thomae Gmbh Dr K Neue acylaminosaeureamide
US4011258A (en) * 1973-06-21 1977-03-08 Aktiebolaget Draco Orally active bronchospasmolytic compounds
AT334385B (de) * 1973-12-20 1976-01-10 Chemie Linz Ag Verfahren zur herstellung von neuen phenoxypropylaminderivaten und deren salzen
US4314081A (en) * 1974-01-10 1982-02-02 Eli Lilly And Company Arloxyphenylpropylamines
GB1501632A (en) * 1974-06-28 1978-02-22 Cm Ind Aromatic ketones having cardiovascular activity
DE2635209C2 (de) * 1975-08-15 1983-01-27 Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach 4-(2-Benzoyloxy-3-tert.butylamino-propoxy)-2-methylindol, dessen (S)-Enantiomeres, deren Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Heilmittel
GB1555654A (en) * 1977-06-25 1979-11-14 Exxon Research Engineering Co Agricultural burner apparatus
US4154839A (en) * 1975-11-05 1979-05-15 Bayer Aktiengesellschaft 2,6-Dimethyl-3-carboxymethoxy-4-(2-nitrophenyl)-5-carbisobutoxy-1,4-dihydropyridine
FR2330383A1 (fr) * 1975-11-06 1977-06-03 Synthelabo Nouveaux ethers de phenols substitues, leurs sels, leur preparation et les medicaments qui les renferment
HU172137B (hu) * 1976-03-02 1978-06-28 Gyogyszerkutato Intezet Sposob poluchenija zamehhjonnykh proizvodnykh fenoksi-propanolamina
DE2645710C2 (de) * 1976-10-09 1985-06-27 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Phenoxy-amino-propanole, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitung
NO154918C (no) * 1977-08-27 1987-01-14 Bayer Ag Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive derivater av 3,4,5-trihydroksypiperidin.
US4188390A (en) * 1977-11-05 1980-02-12 Pfizer Inc. Antihypertensive 4-amino-2-[4-(1,4-benzodioxan-2-carbonyl) piperazin-1-yl or homopiperazin-1-yl]quinazolines
IT1094076B (it) * 1978-04-18 1985-07-26 Acraf Cicloalchiltriazoli
SE429652B (sv) * 1978-06-30 1983-09-19 Haessle Ab 2.6-dimetyl-4-(2.3-diklorfenyl)-1.4-dihydropyridin-3.5-dikarboxylsyra-3-metylester-5-etylester
JPS559058A (en) * 1978-07-06 1980-01-22 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 1-(3-mercapto-2-methylpropanoyl)prolyl amino acid derivative
JPS5522636A (en) * 1978-08-04 1980-02-18 Takeda Chem Ind Ltd Thiazoliding derivative
US4508729A (en) * 1979-12-07 1985-04-02 Adir Substituted iminodiacids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPS56110665A (en) * 1980-02-08 1981-09-01 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd Sulfamoyl-substituted phenetylamine derivative and its preparation
ZA817261B (en) * 1980-10-23 1982-09-29 Schering Corp Carboxyalkyl dipeptides,processes for their production and pharmaceutical compositions containing them
AU543804B2 (en) * 1980-10-31 1985-05-02 Takeda Chemical Industries Ltd. Amides having bicyclic substituents on nitrogen
US4337201A (en) * 1980-12-04 1982-06-29 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphinylalkanoyl substituted prolines
US4425355A (en) * 1981-02-17 1984-01-10 Warner-Lambert Company Substituted acyl derivatives of chair form of octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids
ZA821577B (en) * 1981-04-06 1983-03-30 Boots Co Plc Therapeutic agents
JPS57171968A (en) * 1981-04-17 1982-10-22 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 1,4-dihydropyridine derivative
DK161312C (da) * 1982-03-11 1991-12-09 Pfizer Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-aminoalkoxymethyl-4-phenyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyreestere eller syreadditionssalte deraf samt phthalimidoderivater til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden
CA1247547A (en) * 1983-06-22 1988-12-28 Paul Hadvary Leucine derivatives
JPS60222472A (ja) * 1984-03-30 1985-11-07 Kanebo Ltd 新規なピペラジン誘導体および該化合物を有効成分とする医薬組成物
US4672068A (en) * 1984-05-04 1987-06-09 Fujirebio Kabushiki Kaisha Antihypertensive 1,4-dihydropyridines having a conjugated ester
GB8418424D0 (en) * 1984-07-19 1984-08-22 Scras Inhibition of platelets aggregation
NZ212895A (en) * 1984-08-22 1988-07-28 Glaxo Spa 1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions
US4681893A (en) * 1986-05-30 1987-07-21 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(3- or 4-carboxamido-substituted pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5138069A (en) * 1986-07-11 1992-08-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin II receptor blocking imidazoles
JP2625190B2 (ja) * 1987-03-27 1997-07-02 ビイク グルデン ロンベルク ヒエーミツシエ フアブリーク ゲゼルシヤフト ミツト ベシユレンクテル ハフツング １，４―ジヒドロピリジン―エナンチオマーおよびその製法
DE3856378T2 (de) * 1987-09-04 2000-05-11 Beecham Group Plc Substituierte Thiazolidindionderivate
US5114976A (en) * 1989-01-06 1992-05-19 Norden Michael J Method for treating certain psychiatric disorders and certain psychiatric symptoms
GB8907256D0 (en) * 1989-03-31 1989-05-17 Rech Et D Applic Scient Scras New derivatives of hetrazepine as anti-asthmatic anti-allergic and gastro-intestinal protectors
US5185351A (en) * 1989-06-14 1993-02-09 Smithkline Beecham Corporation Imidazolyl-alkenoic acids useful as angiotensin II receptor antagonists
DK0443983T3 (da) * 1990-02-19 1996-03-18 Ciba Geigy Ag Acrylforbindelser
NZ238629A (en) * 1990-06-22 1993-09-27 Schering Corp Bis-benzo- or benzopyrido-cyclohepta (where z is c, o, s or n) piperidine, piperidylidene or piperazine compounds, medicaments and methods of preparation
FR2692575B1 (fr) * 1992-06-23 1995-06-30 Sanofi Elf Nouveaux derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
US5491172A (en) * 1993-05-14 1996-02-13 Warner-Lambert Company N-acyl sulfamic acid esters (or thioesters), N-acyl sulfonamides, and N-sulfonyl carbamic acid esters (or thioesters) as hypercholesterolemic agents
US5424286A (en) * 1993-05-24 1995-06-13 Eng; John Exendin-3 and exendin-4 polypeptides, and pharmaceutical compositions comprising same
ES2176252T3 (es) * 1993-07-02 2002-12-01 Altana Pharma Ag Benzamidas sustituidas con fluoro-alcoxi y su utilizacion como agentes inhibidores de fosfodiesterasas de nucleotidos ciclicos.
JP3286745B2 (ja) * 1993-09-10 2002-05-27 日清食品株式会社 シクロヘキサンジウレア誘導体及びその製法
US5631365A (en) * 1993-09-21 1997-05-20 Schering Corporation Hydroxy-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents
KR0136986B1 (ko) * 1993-12-31 1998-04-25 김준웅 신규 징코라이드 유도체와 이의 제조방법
US5385929A (en) * 1994-05-04 1995-01-31 Warner-Lambert Company [(Hydroxyphenylamino) carbonyl] pyrroles
US5510332A (en) * 1994-07-07 1996-04-23 Texas Biotechnology Corporation Process to inhibit binding of the integrin α4 62 1 to VCAM-1 or fibronectin and linear peptides therefor
US6268392B1 (en) * 1994-09-13 2001-07-31 G. D. Searle & Co. Combination therapy employing ileal bile acid transport inhibiting benzothiepines and HMG Co-A reductase inhibitors
US5633272A (en) * 1995-02-13 1997-05-27 Talley; John J. Substituted isoxazoles for the treatment of inflammation
US5753653A (en) * 1995-12-08 1998-05-19 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
JP2894445B2 (ja) * 1997-02-12 1999-05-24 日本たばこ産業株式会社 Ｃｅｔｐ活性阻害剤として有効な化合物
US20040029962A1 (en) * 1997-12-12 2004-02-12 Chih-Ming Chen HMG-COA reductase inhibitor extended release formulation
US6168986B1 (en) * 1998-01-23 2001-01-02 Micron Technology, Inc. Method of making a sacrificial self-aligned interconnect structure
US6197786B1 (en) * 1998-09-17 2001-03-06 Pfizer Inc 4-Carboxyamino-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinolines
US6147090A (en) * 1998-09-17 2000-11-14 Pfizer Inc. 4-carboxyamino-2-methyl-1,2,3,4,-tetrahydroquinolines
DE19858789A1 (de) * 1998-12-18 2000-06-21 Bayer Ag Kombination von Cerivastatin und Fibraten
US6015557A (en) * 1999-02-24 2000-01-18 Tobinick; Edward L. Tumor necrosis factor antagonists for the treatment of neurological disorders
US6569461B1 (en) * 1999-03-08 2003-05-27 Merck & Co., Inc. Dihydroxy open-acid and salts of HMG-CoA reductase inhibitors
EA006685B1 (ru) * 1999-08-21 2006-02-24 Алтана Фарма Аг Синергетическая композиция
US20020052312A1 (en) * 2000-05-30 2002-05-02 Reiss Theodore F. Combination therapy of chronic obstructive pulmonary disease using muscarinic receptor antagonists
IL156055A0 (en) * 2000-11-30 2003-12-23 Teva Pharma Novel crystal forms of atorvastatin hemi calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
US20040097555A1 (en) * 2000-12-26 2004-05-20 Shinegori Ohkawa Concomitant drugs
ATE357216T1 (de) * 2001-02-22 2007-04-15 Jagotec Ag Fibrat-statin kombinationen mit verminderten von der nahrungsaufnahme abhängigen auswirkungen
EP1414496B1 (en) * 2001-08-07 2010-10-20 Galephar M/F Pharmaceutical composition containing a combinaition of ppar-alpha, pravastatin and polyglycolized glyceride
US7361772B2 (en) * 2001-08-16 2008-04-22 Biocon Limited Process for the production of atorvastatin calcium
US20040053842A1 (en) * 2002-07-02 2004-03-18 Pfizer Inc. Methods of treatment with CETP inhibitors and antihypertensive agents
US7169094B2 (en) * 2002-10-09 2007-01-30 Corepole, Inc. Circular fitness apparatus
US20040102511A1 (en) * 2002-11-21 2004-05-27 Jitendra Sattigeri Substituted pyrrole derivatives
US7762935B2 (en) * 2003-02-20 2010-07-27 Doble William C Exercise apparatus resistance unit
SE527189C2 (sv) * 2003-06-19 2006-01-17 Microdrug Ag Inhalatoranordning samt kombinerade doser för formaterol och ett antikolinergiskt medel
US6884226B2 (en) * 2003-07-02 2005-04-26 Fred Pereira Crib patting device
CN101291913A (zh) * 2005-08-15 2008-10-22 惠氏公司 作为5-羟色胺-6配体的吖嗪基-3-磺酰基吲唑衍生物

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004106299A2 (en) * 2003-05-30 2004-12-09 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted pyrrole derivatives and their use as hmg-co inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
AR063469A1 (es) 2009-01-28
MX2009000439A (es) 2009-02-04
RU2009105089A (ru) 2010-08-27
CL2007002044A1 (es) 2008-06-13
WO2008010087A3 (en) 2009-04-23
TW200811101A (en) 2008-03-01
EP2049102A2 (en) 2009-04-22
AU2007274724B2 (en) 2012-07-26
EP2049102A4 (en) 2010-12-22
US20080153896A1 (en) 2008-06-26
AU2007274724A1 (en) 2008-01-24
WO2008010087A2 (en) 2008-01-24
CN101494980A (zh) 2009-07-29
BRPI0714361A2 (pt) 2013-03-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2603503B1 (en) Dabigatran etexilate bismesylate salt, solid state forms and process for preparation thereof
EP3004053B1 (en) A process for preparation of pyrroles having hypolipidemic hypocholesteremic activities
JP2009235083A (ja) アトルバスタチンヘミカルシウムの新規結晶形態およびその調製方法ならびにアトルバスタチンヘミカルシウム形態ｉ、ｖｉｉｉおよびｉｘの新規調製方法
US7501450B2 (en) Crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
KR20120139763A (ko) 랄테그라비어 염 및 이의 결정형
US20060122403A1 (en) Atorvastatin calcium form vi or hydrates thereof
JP2009543773A (ja) ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の多形体及びその使用
JP2019523273A (ja) ベリノスタットの多形形態、およびその調製のためのプロセス
EP1732886B1 (en) Polymorphs of atorvastatin tert.-butylester and use as intermediates for the preparation of atorvastatin
JP2012509930A (ja) 新規な方法および純粋な多型
JP7142406B2 (ja) インドリジン誘導体及びその医学的応用
TWI399374B (zh) 新穎晶體形式及製備方法以及其醫藥組合物
JP5523699B2 (ja) 新規な結晶性のアトルバスタチンヘミカルシウム塩の多形相
US20090018182A1 (en) Crystalline forms of atorvastatin
US20100260851A1 (en) Novel Polymorph of Atorvastatin Calcium and Use Thereof for the Preparation of Amorphous Atorvastatin Calcium
WO1998014444A1 (fr) Derives de n-(benzothiazol-2-yl)piperidine-1-ethanamine, leur preparation et leur application en therapeutique
AU2016240069A1 (en) Indole analogs as 5-oxo-ETE receptor antagonists and method of use thereof
KR102013567B1 (ko) ６-(피페리딘-４-일옥시)-２ｈ-이소퀴놀린-１-온 하이드로클로라이드의 다형체
RU2294924C2 (ru) Форма vi аторвастатина кальция или ее гидраты
ZA200501802B (en) Atorvastatin calcium form VI or hydrates thereof

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Written amendment

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20100708

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20100708

A521 Written amendment

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20110519

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20121120

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20130423