JP2009542771A - フェニル置換ヘテロアリール誘導体及び抗癌剤としてのその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
式中、
Qは部分構造(i)-(v)
W、X及びYは夫々互いに独立に=CR5a-及び=N-の中から選ばれ、
Zは夫々の場合に独立に-NR6-、-O-及び-S-の中から選ばれ、
Lは-C(O)NH-、-NHC(O)-、-C(S)NH-、-NHC(S)-、-C(O)-、-C(S)-、-NH-、-S(O)-、-S(O)O-、-S(O)2-、-S(O)2O-、-S(O)NH-、-S(O)2NH-、-OS(O)-、-OS(O)2-、-OS(O)NH-、-OS(O)2NH-、-C(O)O-、-C(O)S-、-C(NH)NH-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-OC(O)NH-、-SC(O)-、-SC(O)O-、-SC(O)NH-、-NHC(NH)-、-NHS(O)-、-NHS(O)O-、-NHS(O)2-、-NHS(O)2O-、-NHS(O)2NH-、-NHC(O)O-、-NHC(O)NH-及び-NHC(S)NH-の中から選ばれ、又は結合を表し、
R1はRa及びRbの中から選ばれ、
R2は必要により1個以上の、同じ又は異なるR5bにより置換されていてもよい、5-12員ヘテロアリールを表し、
R3及び夫々のR4は夫々の場合に独立に水素、ハロゲン、-CN、-NO2、-NRhRh、-ORh、-C(O)Rh、-C(O)NRhRh、-SRh、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C3-7シクロアルキル及び3-7員ヘテロシクロアルキルの中から選ばれ、
夫々のR5a及びR5bは互いに独立にRa及びRbの中から選ばれ、
nは値0、1、2又は3を有し、
夫々のRaは互いに独立に水素又はC1-6アルキル、2-6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5-12員ヘテロアリール、6-18員ヘテロアリールアルキル、3-14員ヘテロシクロアルキル及び4-14員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から選ばれた基(必要により1個以上の同じ又は異なるRb及び/又はRcにより置換されていてもよい)を表し、
夫々のRbは好適な基を表し、夫々の場合に独立に=O、-ORc、C1-3ハロアルキルオキシ、-OCF3、=S、-SRc、=NRc、=NORc、=NNRcRc、=NN(Rg)C(O)NRcRc、-NRcRc、-ONRcRc、-N(ORc)Rc、-N(Rg)NRcRc、ハロゲン、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)Rc、-S(O)ORc、-S(O)2Rc、-S(O)2ORc、-S(O)NRcRc、-S(O)2NRcRc、-OS(O)Rc、-OS(O)2Rc、-OS(O)2ORc、-OS(O)NRcRc、-OS(O)2NRcRc、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)SRc、-C(O)NRcRc、-C(O)N(Rg)NRcRc、-C(O)N(Rg)ORc、-C(NRg)NRcRc、-C(NOH)Rc、-C(NOH)NRcRc、-OC(O)Rc、-OC(O)ORc、-OC(O)SRc、-OC(O)NRcRc、-OC(NRg)NRcRc、-SC(O)Rc、-SC(O)ORc、-SC(O)NRcRc、-SC(NRg)NRcRc、-N(Rg)C(O)Rc、-N[C(O)Rc]2、-N(ORg)C(O)Rc、-N(Rg)C(NRg)Rc、-N(Rg)N(Rg)C(O)Rc、-N[C(O)Rc]NRcRc、-N(Rg)C(S)Rc、-N(Rg)S(O)Rc、-N(Rg)S(O)ORc、-N(Rg)S(O)2Rc、-N[S(O)2Rc]2、-N(Rg)S(O)2ORc、-N(Rg)S(O)2NRcRc、-N(Rg)[S(O)2]2Rc、-N(Rg)C(O)ORc、-N(Rg)C(O)SRc、-N(Rg)C(O)NRcRc、-N(Rg)C(O)NRgNRcRc、-N(Rg)N(Rg)C(O)NRcRc、-N(Rg)C(S)NRcRc、-[N(Rg)C(O)]2Rc、-N(Rg)[C(O)]2Rc、-N{[C(O)]2Rc}2、-N(Rg)[C(O)]2ORc、-N(Rg)[C(O)]2NRcRc、-N{[C(O)]2ORc}2、-N{[C(O)]2NRcRc}2、-[N(Rg)C(O)]2ORc、-N(Rg)C(NRg)ORc、-N(Rg)C(NOH)Rc、-N(Rg)C(NRg)SRc及び-N(Rg)C(NRg)NRcRcの中から選ばれ、
夫々のRdは好適な基を表し、夫々の場合に独立に=O、-ORe、C1-3ハロアルキルオキシ、-OCF3、=S、-SRe、=NRe、=NORe、=NNReRe、=NN(Rg)C(O)NReRe、-NReRe、-ONReRe、-N(Rg)NReRe、ハロゲン、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)Re、-S(O)ORe、-S(O)2Re、-S(O)2ORe、-S(O)NReRe、-S(O)2NReRe、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)2ORe、-OS(O)NReRe、-OS(O)2NReRe、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)SRe、-C(O)NReRe、-C(O)N(Rg)NReRe、-C(O)N(Rg)ORe、-C(NRg)NReRe、-C(NOH)Re、-C(NOH)NReRe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)SRe、-OC(O)NReRe、-OC(NRg)NReRe、-SC(O)Re、-SC(O)ORe、-SC(O)NReRe、-SC(NRg)NReRe、-N(Rg)C(O)Re、-N[C(O)Re]2、-N(ORg)C(O)Re、-N(Rg)C(NRg)Re、-N(Rg)N(Rg)C(O)Re、-N[C(O)Re]NReRe、-N(Rg)C(S)Re、-N(Rg)S(O)Re、-N(Rg)S(O)ORe、-N(Rg)S(O)2Re、-N[S(O)2Re]2、-N(Rg)S(O)2ORe、-N(Rg)S(O)2NReRe、-N(Rg)[S(O)2]2Re、-N(Rg)C(O)ORe、-N(Rg)C(O)SRe、-N(Rg)C(O)NReRe、-N(Rg)C(O)NRgNReRe、-N(Rg)N(Rg)C(O)NReRe、-N(Rg)C(S)NReRe、-[N(Rg)C(O)]2Re、-N(Rg)[C(O)]2Re、-N{[C(O)]2Re}2、-N(Rg)[C(O)]2ORe、-N(Rg)[C(O)]2NReRe、-N{[C(O)]2ORe}2、-N{[C(O)]2NReRe}2、-[N(Rg)C(O)]2ORe、-N(Rg)C(NRg)ORe、-N(Rg)C(NOH)Re、-N(Rg)C(NRg)SRe及び-N(Rg)C(NRg)NReReの中から選ばれ、
夫々のReは夫々の場合に互いに独立に水素又はC1-6アルキル、2-6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5-12員ヘテロアリール、6-18員ヘテロアリールアルキル、3-14員ヘテロシクロアルキル及び4-14員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から選ばれた基(必要により1個以上の同じ又は異なるRf及び/又はRgにより置換されていてもよい)を表し、
夫々のRfは好適な基を表し、夫々の場合に独立に=O、-ORg、C1-3ハロアルキルオキシ、-OCF3、=S、-SRg、=NRg、=NORg、=NNRgRg、=NN(Rh)C(O)NRgRg、-NRgRg、-ONRgRg、-N(Rh)NRgRg、ハロゲン、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)Rg、-S(O)ORg、-S(O)2Rg、-S(O)2ORg、-S(O)NRgRg、-S(O)2NRgRg、-OS(O)Rg、-OS(O)2Rg、-OS(O)2ORg、-OS(O)NRgRg、-OS(O)2NRgRg、-C(O)Rg、-C(O)ORg、-C(O)SRg、-C(O)NRgRg、-C(O)N(Rh)NRgRg、-C(O)N(Rh)ORg、-C(NRh)NRgRg、-C(NOH)Rg、-C(NOH)NRgRg、-OC(O)Rg、-OC(O)ORg、-OC(O)SRg、-OC(O)NRgRg、-OC(NRh)NRgRg、-SC(O)Rg、-SC(O)ORg、-SC(O)NRgRg、-SC(NRh)NRgRg、-N(Rh)C(O)Rg、-N[C(O)Rg]2、-N(ORh)C(O)Rg、-N(Rh)C(NRh)Rg、-N(Rh)N(Rh)C(O)Rg、-N[C(O)Rg]NRgRg、-N(Rh)C(S)Rg、-N(Rh)S(O)Rg、-N(Rh)S(O)ORg、-N(Rh)S(O)2Rg、-N[S(O)2Rg]2、-N(Rh)S(O)2ORg、-N(Rh)S(O)2NRgRg、-N(Rh)[S(O)2]2Rg、-N(Rh)C(O)ORg、-N(Rh)C(O)SRg、-N(Rh)C(O)NRgRg、-N(Rh)C(O)NRhNRgRg、-N(Rh)N(Rh)C(O)NRgRg、-N(Rh)C(S)NRgRg、-[N(Rh)C(O)]2Rg、-N(Rh)[C(O)]2Rg、-N{[C(O)]2Rg}2、-N(Rh)[C(O)]2ORg、-N(Rh)[C(O)]2NRgRg、-N{[C(O)]2ORg}2、-N{[C(O)]2NRgRg}2、-[N(Rh)C(O)]2ORg、-N(Rh)C(NRh)ORg、-N(Rh)C(NOH)Rg、-N(Rh)C(NRh)SRg及び-N(Rh)C(NRh)NRgRgの中から選ばれ、
夫々のRhは夫々の場合に独立に水素、C1-6アルキル、2-6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5-12員ヘテロアリール、6-18員ヘテロアリールアルキル、3-14員ヘテロシクロアルキル及び4-14員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から選ばれ、
(a) R2がピリジルに相当する場合、このピリジルがピリジル窒素に隣接する炭素原子によりLに結合され、かつ
(b)化合物
1-[5-(6-tert-ブチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イルカルバモイル)-2-メチル-フェニル]-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸-(2,2-ジメチル-プロピル)-アミド、
1-[5-(5-tert-ブチル-2-メチル-ベンゾオキサゾール-7-イルカルバモイル)-2-メチル-フェニル]-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸-(2,2-ジメチル-プロピル)-アミド、
1-[5-(6-tert-ブチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イルカルバモイル)-2-メチル-フェニル]-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸-(2,2-ジメチル-プロピル)-アミド、
1-[5-(5-tert-ブチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-7-イルカルバモイル)-2-メチル-フェニル]-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸-(2,2-ジメチル-プロピル)-アミド、
1-[5-(5-tert-ブチル-2,2-ジメチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-7-イルカルバモイル)-2-メチル-フェニル]-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸-(2,2-ジメチル-プロピル)-アミド、
1-[5-(1-アセチル-6-メトキシ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルカルバモイル)-2-メチル-フェニル]-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸-(2,2-ジメチル-プロピル)-アミド、
5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸-{3-[4-(5-メトキシ-ピリジン-3-イル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-4-メチル-フェニル}-アミド、
5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸-{3-[4-(5-メトキシ-ピリジン-3-イル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-4-メチル-フェニル}-アミド、
5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-[1,2,3]トリアゾール-1-イル)-フェニル]-アミド、
5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸-(3-{4-[6-(シクロプロピルメチル-アミノ)-ピリジン-3-イル]-[1,2,3]トリアゾール-1-イル}-4-メチル-フェニル)-アミド、
5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸-(3-{4-[6-(シクロプロピルメチル-アミノ)-ピリジン-3-イル]-[1,2,3]トリアゾール-1-イル}-4-メチル-フェニル)-アミド、
5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸-{4-メチル-3-[4-(5-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-フェニル}-アミド、
5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸-{4-メチル-3-[4-(5-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-フェニル}-アミド、
5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸-{3-[4-(2-シクロプロピル-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-4-メチル-フェニル}-アミド及び
5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸-{3-[4-(2-シクロプロピル-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-4-メチル-フェニル}-アミドが除かれることを条件とする。
(a) R1が-C(O)NRcRcを表し、かつLが(R2)-NHC(O)-を表す場合、R2が6員以下のヘテロアリールであってもよく、かつ
(b) R2がピラゾリルを表し、かつLが(R2)-C(O)NH-を表す場合、ピラゾール環の窒素原子にある水素がメチル又は4-メチルフェニルにより置換されていなくてもよいことを条件とする、化合物に関する。
別の局面において、本発明は
Lが-C(O)NH-、-NHC(O)-、-S(O)NH-、-S(O)2NH-、-C(NH)NH-、-NHC(NH)-、-NHS(O)-及び-NHS(O)2-の中から選ばれ、又は結合を表す、化合物に関する。
別の局面において、本発明は
nが値0を有する、化合物に関する。
別の局面において、本発明は
Qが部分構造(vi)-(xiii)
R1がC3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5-12員ヘテロアリール、6-18員ヘテロアリールアルキル、3-14員ヘテロシクロアルキル及び4-14員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から選ばれた基(必要により1個以上の同じ又は異なるRb1及び/又はRc1により置換されていてもよい)を表し、又は
R1が-C(O)ORc1、-C(O)NRc1Rc1及び-C(O)Rc1の中から選ばれ、
夫々のRb1が好適な基を表し、夫々の場合に独立に=O、-ORc1、-SRc1、-NRc1Rc1、ハロゲン、-CN、-NO2、-C(O)Rc1、-C(O)ORc1、-C(O)NRc1Rc1、-NHC(O)Rc1、-NHC(O)ORc1、-NHC(O)NRc1Rc1、-S(O)Rc1及び-S(O)2Rc1の中から選ばれ、
夫々のRc1が夫々の場合に互いに独立に水素又はC1-6アルキル、2-6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5-12員ヘテロアリール、6-18員ヘテロアリールアルキル、3-14員ヘテロシクロアルキル及び4-14員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から選ばれた基(必要により1個以上の同じ又は異なるRd1及び/又はRe1により置換されていてもよい)を表し、
夫々のRd1が好適な基を表し、夫々の場合に独立に=O、-ORe1、-NRe1Re1、ハロゲン、-CN、-NO2、-C(O)Re1、-C(O)ORe1、-C(O)NRe1Re1、-OC(O)Re1、-OC(O)ORe1、-OC(O)NRe1Re1、-NHC(O)Re1、-NHC(O)ORe1及び-NHC(O)NRe1Re1の中から選ばれ、かつ
夫々のRe1が夫々の場合に独立に水素、C1-6アルキル、2-6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5-12員ヘテロアリール、6-18員ヘテロアリールアルキル、3-14員ヘテロシクロアルキル及び4-14員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から選ばれる、化合物に関する。
R1がC6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5-12員ヘテロアリール及び6-18員ヘテロアリールアルキルの中から選ばれた基(必要により1個以上の同じ又は異なるRb1及び/又はRc1により置換されていてもよい)であり、かつ
Rb1及びRc1が先に定義されたとおりである、化合物に関する。
別の局面において、本発明は
R1がピリジル、ピリミジル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、フラニル、フェニル、ベンジル、イミダゾ[2,1-b]チアゾリル、イミダゾ[1,2-a]ピリジル、チアゾリルメチル及びオキサゾリルメチルの中から選ばれた基(必要により1個以上の同じ又は異なるRb1及び/又はRc1により置換されていてもよい)であり、かつ
Rb1及びRc1が先に定義されたとおりである、化合物に関する。
別の局面において、本発明は
R2がピリジル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル及びオキサゾリルの中から選ばれ、全ての上記基が必要により1個以上の同じ又は異なるR5bにより置換されていてもよく、かつ
R5bが先に定義されたとおりである、化合物に関する。
夫々のR5bが互いに独立にRa2及びRb2の中から選ばれ、
夫々のRa2がC1-6アルキル、2-6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5-12員ヘテロアリール、6-18員ヘテロアリールアルキル、3-14員ヘテロシクロアルキル及び4-14員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から選ばれた基(必要により1個以上の同じ又は異なるRb2及び/又はRc2により置換されていてもよい)であり、
夫々のRb2が好適な基を表し、夫々の場合に独立に=O、-ORc2、-SRc2、-NRc2Rc2、ハロゲン、-CF3、-CN、-NO2、-S(O)Rc2、-S(O)2Rc2、-S(O)NRc2Rc2、-S(O)2NRc2Rc2、-C(O)Rc2、-C(O)ORc2、-C(O)NRc2Rc2、-OC(O)Rc2、-OC(O)ORc2、-OC(O)NRc2Rc2、-NHC(O)Rc2、-NHS(O)2Rc2、-NHC(O)ORc2、-NHC(O)NRc2Rc2の中から選ばれ、
夫々のRc2が互いに独立に水素又はC1-6アルキル、2-6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5-12員ヘテロアリール、6-18員ヘテロアリールアルキル、3-14員ヘテロシクロアルキル及び4-14員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から選ばれた基(必要により1個以上の同じ又は異なるRd2及び/又はRe2により置換されていてもよい)を表し、
夫々のRd2が好適な基を表し、夫々の場合に独立に=O、-ORe2、-NRe2Re2、ハロゲン、-CN、-NO2、-C(O)Re2、-C(O)ORe2、-C(O)NRe2Re2、-OC(O)Re2、-OC(O)ORe2、-OC(O)NRe2Re2、-NHC(O)Re2、-NHC(O)ORe2及び-NHC(O)NRe2Re2の中から選ばれ、かつ
夫々のRe2が夫々の場合に独立に水素、C1-6アルキル、2-6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5-12員ヘテロアリール、6-18員ヘテロアリールアルキル、3-14員ヘテロシクロアルキル及び4-14員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から選ばれる、化合物に関する。
別の局面において、本発明は必要により通常の賦形剤及び/又は担体と組み合わせて一般式(1)の一種以上の化合物又はこれらの薬理学上許される塩を活性物質として含む、医薬製剤に関する。
別の局面において、本発明は癌、感染症、炎症及び自己免疫疾患の治療及び/又は予防のための医薬組成物を調製するための一般式(1)の化合物の使用に関する。
別の局面において、本発明は一般式(1)の化合物及び式(1)とは異なる少なくとも一種のその他の細胞増殖抑制性活性物質又は細胞傷害性活性物質(必要によりこれらの互変異性体、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー及び混合物の形態、また必要によりこれらの薬理学上許される塩であってもよい)を含むことを特徴とする医薬製剤に関する。
定義
本明細書に使用されるように、特にことわらない限り、下記の定義が適用される。
接頭辞Cx-y(x及びyは夫々自然数(x<y)を表す)の使用は、こうして表示され、直接関連して述べられる鎖もしくは環構造又は鎖と環構造の組み合わせが合計でy以下かつx以上の炭素原子からなってもよいことを示す。
アルキルはサブグループ飽和炭化水素鎖及び不飽和炭化水素鎖から構成されるが、後者は二重結合を有する炭化水素鎖(アルケニル)及び三重結合を有する炭化水素鎖(アルキニル)に更に細分されてもよい。アルケニルは少なくとも一つの二重結合を含み、アルキニルは少なくとも一つの三重結合を含む。炭化水素鎖が少なくとも一つの二重結合及び少なくとも一つの三重結合の両方を有するべきである場合、定義によればそれはアルキニルサブグループに属する。全ての上記サブグループは直鎖(非分岐)及び分岐に更に細分されてもよい。アルキルが置換されている場合、それは全ての水素を有する炭素原子の位置で互いに独立に一置換又は多置換されていてもよい。
個々のサブグループの例が以下にリストされる。
直鎖(非分岐)又は分岐、飽和炭化水素鎖:
メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル(1-メチルエチル)、n-ブチル、1-メチルプロピル、イソブチル(2-メチルプロピル)、sec.-ブチル(1-メチルプロピル)、tert.-ブチル(1,1-ジメチルエチル)、n-ペンチル、1-メチルブチル、1-エチルプロピル、イソペンチル(3-メチルブチル)、ネオペンチル(2,2-ジメチル-プロピル)、n-ヘキシル、2,3-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、3,3-ジメチルブチル、2-メチル-ペンチル、3-メチルペンチル、n-ヘプチル、2-メチルヘキシル、3-メチルヘキシル、2,2-ジメチルペンチル、2,3-ジメチルペンチル、2,4-ジメチルペンチル、3,3-ジメチルペンチル、2,2,3-トリメチルブチル、3-エチルペンチル、n-オクチル、n-ノニル、n-デシル等。
ビニル(エテニル)、プロプ-1-エンイル(prop-1-enyl)、アリル(プロプ-2-エンイル)、イソプロペニル、ブト-1-エンイル(but-1-enyl)、ブト-2-エンイル、ブト-3-エンイル、2-メチル-プロプ-2-エンイル、2-メチル-プロプ-1-エンイル、1-メチル-プロプ-2-エンイル、1-メチル-プロプ-1-エンイル、1-メチリデンプロピル、ペント-1-エンイル(pent-1-enyl)、ペント-2-エンイル、ペント-3-エンイル、ペント-4-エンイル、3-メチル-ブト-3-エンイル、3-メチル-ブト-2-エンイル、3-メチル-ブト-1-エンイル、ヘキサ-1-エンイル(hex-1-enyl)、ヘキサ-2-エンイル、ヘキサ-3-エンイル、ヘキサ-4-エンイル、ヘキサ-5-エンイル、2,3-ジメチル-ブト-3-エンイル、2,3-ジメチル-ブト-2-エンイル、2-メチリデン-3-メチルブチル、2,3-ジメチル-ブト-1-エンイル、ヘキサ-1,3-ジエンイル、ヘキサ-1,4-ジエンイル、ペンタ-1,4-ジエンイル、ペンタ-1,3-ジエンイル、ブタ-1,3-ジエンイル(buta-1,3-dienyl)、2,3-ジメチルブタ-1,3-ジエン等。
直鎖(非分岐)又は分岐アルキニル
エチニル、プロプ-1-インイル(prop-1-ynyl)、プロプ-2-インイル、ブト-1-インイル(but-1-ynyl)、ブト-2-インイル、ブト-3-インイル、1-メチル-プロプ-2-インイル等。
用語プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等は、特にことわらない限り、相当する数の炭素原子を有する飽和炭化水素基(全ての異性体形態を含む)を意味する。
用語プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル等は、特にことわらない限り、相当する数の炭素原子及び二重結合を有する不飽和炭化水素基(全ての異性体形態、また適用可能な場合には、(Z)/(E)-異性体を含む)を意味する。
用語ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、ヘプタジエニル、オクタジエニル、ノナジエニル、デカジエニル等は、特にことわらない限り、相当する数の炭素原子及び二つの二重結合を有する不飽和炭化水素基(全ての異性体形態、また適用可能な場合には、(Z)/(E)-異性体を含む)を意味する。
用語プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル等は、特にことわらない限り、相当する数の炭素原子及び三重結合を有する不飽和炭化水素基(全ての異性体形態を含む)を意味する。
アルキルからの間接的な定義/誘導体化の直接の結果はヘテロアルキルがサブグループ1個以上のヘテロ原子を有する飽和炭化水素鎖、ヘテロアルケニル及びヘテロアルキニルから構成されることであり、それは直鎖(非分岐)及び分岐に更に細分されてもよい。ヘテロアルキルが置換されている場合、それは全ての水素を有する酸素原子、硫黄原子、窒素原子及び/又は炭素原子の位置で互いに独立に一置換又は多置換されていてもよい。置換基としてのヘテロアルキルそれ自体は炭素原子及びヘテロ原子の両方を介して分子に結合されてもよい。
ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル(1-ジメチルアミノエチル、2-ジメチルアミノエチル)、ジメチルアミノプロピル(1-ジメチルアミノプロピル、2-ジメチルアミノプロピル、3-ジメチルアミノプロピル)、ジエチルアミノメチル、ジエチルアミノエチル(1-ジエチルアミノエチル、2-ジエチルアミノエチル)、ジエチルアミノプロピル(1-ジエチルアミノプロピル、2-ジエチルアミノプロピル、3-ジエチルアミノプロピル)、ジイソプロピルアミノエチル(1-ジイソプロピルアミノエチル、2-ジイソプロピルアミノエチル)、ビス-2-メトキシエチルアミノ、[2-(ジメチルアミノ-エチル)-エチル-アミノ]-メチル、3-[2-(ジメチルアミノ-エチル)-エチル-アミノ]-プロピル、ヒドロキシメチル、2-ヒドロキシエチル、3-ヒドロキシプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メトキシメチル、2-メトキシエチル等。
下記の基が例としてリストされる:
-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3、-CHFCF3、-CH2CF3、-CF2CH3、−CHFCH3、-CF2CF2CF3、-CF2CH2CH3、-CF=CF2、-CCl=CH2、-CBr=CH2、-CI=CH2、-C≡C-CF3、-CHFCH2CH3、-CHFCH2CF3等。
ハロゲンはフッ素原子、塩素原子、臭素原子及び/又はヨウ素原子に関する。
シクロアルキルはサブグループ単環式炭化水素環、二環式炭化水素環及びスピロ炭化水素環から構成され、夫々のサブグループは飽和及び不飽和(シクロアルケニル)に更に細分されてもよい。不飽和は環系中に少なくとも一つの二重結合があることを意味するが、芳香族系が形成されない。二環式炭化水素環中で、二つの環はそれらが少なくとも二つの炭素原子を共有するように結合される。スピロ炭化水素環中で、1個の炭素原子(スピロ原子)が二つの環により共有される。シクロアルキルが置換されている場合、それは全ての水素を有する炭素原子の位置で互いに独立に一置換又は多置換されていてもよい。置換基としてのシクロアルキルそれ自体は環系のあらゆる好適な位置を介して分子に結合されてもよい。
飽和、単環式炭化水素環:
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等。
不飽和、単環式炭化水素環:
シクロプロプ-1-エンイル、シクロプロプ-2-エンイル、シクロブト-1-エンイル、シクロブト-2-エンイル、シクロペント-1-エンイル、シクロペント-2-エンイル、シクロペント-3-エンイル、シクロヘキサ-1-エンイル、シクロヘキサ-2-エンイル、シクロヘキサ-3-エンイル、シクロヘプト-1-エンイル、シクロヘプト-2-エンイル、シクロヘプト-3-エンイル、シクロヘプト-4-エンイル、シクロブタ-1,3-ジエンイル、シクロペンタ-1,4-ジエンイル、シクロペンタ-1,3-ジエンイル、シクロペンタ-2,4-ジエンイル、シクロヘキサ-1,3-ジエンイル、シクロヘキサ-1,5-ジエンイル、シクロヘキサ-2,4-ジエンイル、シクロヘキサ-1,4-ジエンイル、シクロヘキサ-2,5-ジエンイル等。
二環式炭化水素環(飽和及び不飽和):
ビシクロ[2.2.0]ヘキシル、ビシクロ[3.2.0]ヘプチル、ビシクロ[3.2.1]オクチル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、ビシクロ[4.3.0]ノニル(オクタヒドロインデニル)、ビシクロ[4.4.0]デシル(デカヒドロナフタレン)、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル(ノルボルニル)、ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2,5-ジエンイル(ノルボルナ-2,5-ジエンイル)、ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-エンイル(ノルボルネニル)、ビシクロ[4.1.0]ヘプチル(ノルカラニル)、ビシクロ[3.1.1]ヘプチル(ピナニル)等。
スピロ炭化水素環(飽和及び不飽和):
スピロ[2.5]オクチル、スピロ[3.3]ヘプチル、スピロ[4.5]デカ-2-エン等。
アリールは少なくとも一つの芳香族環を含む単環式炭素環、二環式炭素環又は三環式炭素環を表す。アリールが置換されている場合、その置換は夫々の場合に、全ての水素を有する炭素原子の位置で、互いに独立に一置換又は多置換であってもよい。アリールそれ自体は環系のあらゆる好適な位置を介して置換基として分子に結合されてもよい。
典型例が以下にリストされる。
フェニル、ナフチル、インダニル(2,3-ジヒドロインデニル)、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、フルオレニル等。
アリールアルキルは、夫々の場合にそれらの最も広い意味で、先に定義されたアルキル基及びアリール基の組み合わせを表す。置換基としてのアルキル基は分子に直接結合され、順にアリール基により置換される。アルキル及びアリールは両方の基中でこの目的に適したあらゆる炭素原子を介して結合されてもよい。アルキル及びアリールの夫々のサブグループがまたその二つの基の組み合わせ中に含まれる。
典型例が以下にリストされる:
ベンジル、1-フェニルエチル、2-フェニルエチル、フェニルビニル、フェニルアリル等。
典型例が以下にリストされる。
単環式ヘテロアリール:
フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピリジル-N-オキサイド、ピロリル-N-オキサイド、ピリミジニル-N-オキサイド、ピリダジニル-N-オキサイド、ピラジニル-N-オキサイド、イミダゾリル-N-オキサイド、イソオキサゾリル-N-オキサイド、オキサゾリル-N-オキサイド、チアゾリル-N-オキサイド、オキサジアゾリル-N-オキサイド、チアジアゾリル-N-オキサイド、トリアゾリル-N-オキサイド、テトラゾリル-N-オキサイド等。
多環式ヘテロアリール:
インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、イソキノリニル、キノリニル、キノキサリニル、シノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ベンゾトリアジニル、インドリジニル、オキサゾロピリジル、イミダゾピリジル、ナフチリジニル、インドリニル、イソクロマニル、クロマニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソインドリニル、イソベンゾテトラヒドロフリル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ピリドピリジル、ベンゾテトラヒドロフリル、ベンゾテトラヒドロ-チエニル、プリニル、ベンゾジオキソリル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、プテリジニル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジル、イミダゾチアゾリル、ジヒドロベンゾイソオキサジニル、ベンゾイソオキサジニル、ベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾイソチアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、クマリニル、イソクマリニル、クロモニル、クロマノニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロキノリノニル、ジヒドロイソキノリノニル、ジヒドロクマリニル、ジヒドロイソクマリニル、イソインドリノニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサゾリノニル、キノリニル-N-オキサイド、インドリル-N-オキサイド、インドリニル-N-オキサイド、イソキノリル-N-オキサイド、キナゾリニル-N-オキサイド、キノキサリニル-N-オキサイド、フタラジニル-N-オキサイド、インドリジニル-N-オキサイド、インダゾリル-N-オキサイド、ベンゾチアゾリル-N-オキサイド、ベンゾイミダゾリル-N-オキサイド、ベンゾチオピラニル-S-オキサイド及びベンゾチオピラニル-S,S-ジオキサイド等。
ヘテロシクロアルキルという用語は炭化水素環中で1個以上の基-CH2-が互いに独立に基-O-、-S-もしくは-NH-により置換され、又は1個以上の基=CH-が基=N-により置換される場合に先に定義されたシクロアルキルから誘導される基を意味し、合計で5個以下のヘテロ原子が存在してもよく、2個の酸素原子の間また2個の硫黄原子の間又は1個の酸素原子と1個の硫黄原子の間に少なくとも1個の炭素原子がある必要があり、また全体としての基が化学的に安定である必要がある。ヘテロ原子は全ての可能な酸化段階で同時に存在してもよい(硫黄→スルホキシド-SO-、スルホン-SO2-;窒素→N-オキサイド)。ヘテロシクロアルキルはサブグループ単環式ヘテロ環、二環式ヘテロ環及びスピロヘテロ環から構成されることがシクロアルキルからの間接的定義/誘導体化から直ちに明らかであり、夫々のサブグループはまた飽和及び不飽和(ヘテロシクロアルケニル)に更に細分し得る。不飽和という用語は当該環系中に少なくとも一つの二重結合があることを意味するが、芳香族系は形成されない。二環式ヘテロ環では、二つの環はそれらが共有して少なくとも2個の原子を有するように結合される。スピロヘテロ環では、1個の炭素原子(スピロ原子)が二つの環により共有される。ヘテロシクロアルキルが置換されている場合、置換は全ての水素を有する炭素原子及び/窒素原子の位置で、互いに独立に、夫々の場合に一置換又は多置換であってもよい。置換基としてのヘテロシクロアルキルそれ自体は環系のあらゆる好適な位置を介して分子に結合されてもよい。
単環式ヘテロ環(飽和及び不飽和):
テトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキシラニル、アジリジニル、アゼチジニル、1,4-ジオキサニル、アゼパニル、ジアゼパニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモモルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、ホモチオモルホリニル、チオモルホリニル-S-オキサイド、チオモルホリニル-S,S-ジオキサイド、1,3-ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、[1,4]-オキサゼパニル、テトラヒドロチエニル、ホモチオモルホリニル-S,S-ジオキサイド、オキサゾリジノニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロ-ピリミジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル-S-オキサイド、テトラヒドロチエニル-S,S-ジオキサイド、ホモチオモルホリニル-S-オキサイド、2,3-ジヒドロアゼト、2H-ピロリル、4H-ピラニル、1,4-ジヒドロピリジニル等。
8-アザビシクロ[3.2.1]オクチル、8-アザビシクロ[5.1.0]オクチル、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、8-オキサ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクチル、3.8-ジアザ-ビシクロ[3.2.1]オクチル、2.5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクチル、3.8-ジアザ-ビシクロ[3.2.1]オクチル、3.9-ジアザ-ビシクロ[4.2.1]ノニル、2.6-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノニル等。
スピロヘテロ環(飽和及び不飽和):
1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デシル、1-オキサ-3.8-ジアザ-スピロ[4.5]デシル、及び2,6-ジアザ-スピロ[3.3]ヘプチル、2,7-ジアザ-スピロ[4.4]ノニル、2,6-ジアザ-スピロ[3.4]オクチル、3,9-ジアザ-スピロ[5.5]ウンデシル、2,8-ジアザ-スピロ[4.5]デシル等。
ヘテロシクロアルキルアルキルは、夫々の場合にそれらの最も広い意味で、先に定義されたアルキル基及びヘテロシクロアルキル基の組み合わせを表す。置換基としてのアルキル基は分子に直接結合され、順にヘテロシクロアルキル基により置換される。アルキル及びヘテロシクロアルキルの結合はこの目的に適したあらゆる炭素原子を介してアルキル側で、またこの目的に適したあらゆる炭素原子又は窒素原子によりヘテロシクロアルキル側で達成されてもよい。アルキル及びヘテロシクロアルキルの夫々のサブグループがまたその二つの基の組み合わせ中に含まれる。
更に、“好適な置換基/好適な基”という用語は、一方でその原子価のために好適であり、他方で化学安定性を有する系をもたらす置換基を意味する。
全般
特にことわらない限り、化学研究室で通常使用される方法を使用して、全ての反応を商業上得られる装置で行なう。
空気及び/又は水分に敏感な出発物質を保護ガスの雰囲気下で貯蔵し、それらを使用する相当する反応及び操作を保護ガス(窒素又はアルゴン)の雰囲気下で行なう。
マイクロウェーブ反応を、好ましくは撹拌しながら、シールされた容器(好ましくは2、5又は20mL)中でバイオテージ製イニシアーター又はCEM製エクスプローラー中で行なう。
クロマトグラフィー
分取中間圧力クロマトグラフィー(MPLC、標準相)について、ミリポア製シリカゲル(名称:グラヌラ・シリカSi-60A 35-70μm)又はマチェレイ・ナゲル製C-18 RP-シリカゲル(RP-相)(名称:ポリゴプレプ100-50 C18)を使用する。薄層クロマトグラフィーをメルク製ガラス(蛍光インジケーターF-254を含む)の上の既製シリカゲル60 TLCプレートで行なう。
ウォーターズ製カラム(名称:XTerra Prep. MS C18、5μm、30 x 100mmもしくはXTerra Prep. MS C18、5μm、50 x 100mm OBD又はシンメトリイC18、5μm、19 x 100mm或いはサンファイアーC18 OBD、19 x 100mm、5μm又はサンファーアー・プレプC 10μm OBD 50 x 150mmもしくはX-ブリッジ・プレプC18 5μm OBD 19 x 50mm)、アギレント製カラム(名称:ゾルバックスSB-C8 5μm PrepHT 21.2 x 50mm)及びフェノメネクス製カラム(名称:ジェミニC18 5μm AXIA 21.2 x 50mm又はジェミニC18 10μm 50 x 150mm)を使用して分取高圧クロマトグラフィー(HPLC)を行ない、アギレント製カラム(名称:ゾルバックスSB-C8、5μm、21.2 x 50mm又はゾルバックスSB-C8 3.5μm 2.1 x 50mm)及びフェノメネクス製カラム(名称:ジェミニC18 3μm 2 x 30mm)を用いて分析HPLC(反応制御)を行なう。
アギレント製HPLC-MS装置(質量検出器を備えた高性能液体クロマトグラフィー)を使用して、実施例を特性決定するための保持時間/MS-ESI+を得る。注出ピークで溶離する化合物を保持時間tRet.=0.0分とする。
その装置は下記の仕様を有する:
カラム:ウォーターズ、Xterra MS C18、2.5μm、2.1 x 30mm、部品番号186000592
溶離剤: A:0.1%のHCOOHを含むH2O;B:アセトニトリル(HPLC等級)
検出:MS:ポジチブモード及びネガチブモード
質量範囲:120-900m/z
フラグメンター:120
ゲインEMV: 1;閾値:150;ステップサイズ:0.25;UV:254nm;バンド幅:1
注入:注入容積5μL
分離:流量1.10mL/分
カラム温度:40℃
勾配: 0.00分:5%の溶媒B
0.00-2.50分:5%→95%の溶媒B
2.50-2.80分:95%の溶媒B
2.81-3.10分:95%→5%の溶媒B
カラム:ウォーターズ、Xterra MS C18、2.5μm、2.1 x 50mm、部品番号186000594
溶離剤: A:0.1%のHCOOHを含む脱イオン水;B:0.1%のHCOOHを含むアセトニトリル
検出:MS:ポジチブモード及びネガチブモード
質量範囲:100-1200m/z
フラグメンター:70
ゲインEMV: 閾値:1mAU;ステップサイズ:2nm;UV:254nmだけでなく230nm;バンド幅:8
注入:標準1μL
流量:0.6mL/分
カラム温度:35℃
勾配: 0.00分:5%の溶媒B
0.00-2.50分:5%→95%の溶媒B
2.50-4.00分:95%の溶媒B
4.00-4.50分:95%→5%の溶媒B
4.50-6.00分:95%の溶媒A
本発明の化合物は下記の合成の方法により調製されてもよく、一般式の置換基は前記された意味を有する。これらの方法は本発明を説明することを目的とするものであり、それをそれらの内容に限定するものではなく、また特許請求された化合物の範囲をこれらの実施例に限定するものではない。出発化合物の調製が記載されていない場合、それらは商業上得られ、又は既知の化合物もしくは本明細書に記載された方法と同様にして調製されてもよい。文献に記載された物質は公表された合成の方法と同様にして調製される。
基R1を導入するのに使用したアルキンは商業上得られ、又は商業上得られるアルデヒドもしくは文献から知られている方法を使用して、例えば、大平ベストマン試薬により合成されたアルデヒドから調製される。
これらの反応方法により直接調製し得る型Iの化合物はその後に文献から知られている方法又は文献と同様の方法でR1にて更に変化される。
基R1を導入するためのアリールアジド又はヘテロアリールアジドは既知の方法により相当するアミンからジアゾ化及びナトリウムアジドとの反応により得られる。アリールアルキル-アジド、ヘテロアリールアルキル-アジドだけでなく、殆どのその他のアジドはナトリウムアジドによる相当するハライド、例えば、ブロミドの求核置換により得られる。
型IVの化合物はC-1から出発してカルボン酸中間体E-5(これらは文献から知られている方法を使用してヒドロキシアミジンE-6と環化される)を経由して得られる。
反応スキームG1、G2(型VII)及びH(型VIII)に提示された逆にされたアミド結合を得る方法(夫々、型I及び型IIをベースとする)はまた同様の変換により型III、IV、V及びVIの化合物の反転に適用し得る。
A-1aの合成方法
生成されたA-1aの沈殿を濾過し、水で数回洗浄し、次いで凍結乾燥する(HPLC-MS:tRet=1.61分;MS (M+H)+=178)。
この方法と同様にして相当する3-アミノ安息香酸誘導体からその他の化合物A-1を得る。
処理のために、その混合物をジエチルエーテル(200mL)で希釈し、セライトにより濾過し、ジエチルエーテルで繰り返し洗浄し、濾液を減圧で蒸発させる。
粗大平ベストマン試薬(B-O)を更に精製しないで以下の反応におけるアルキン生成のためにこの形態で使用する。
処理するために、その混合物を減圧で蒸発させ、水と混合し、1N塩酸溶液の添加により酸pH(5未満のpH)に調節する。生成された沈殿を濾過し、少量のアセトニトリルで洗浄し、真空乾燥機中で乾燥させる。B-1aは更に直接使用されてもよく、又はRP-HPLC分離(HPLC-MS:tRet=1.59分;MS (M+H)+=298)により精製されてもよい。
この方法と同様にして相当するA-1中間体から、その他の化合物B-1を得る。
このために、2-アミノ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン(0.42g、2.5ミリモル)をDCM(10mL)及びジイソプロピルエチルアミン(0.562mL、3.36ミリモル)に入れ、先に新たに調製された酸クロリド(DCM中)と合わせ、周囲温度で一夜撹拌する。
処理するために、その混合物を減圧で蒸発させ、残っている残渣をDMFに吸収させる。RP-HPLCによりクロマトグラフィー精製して化合物I-1を得る。
上記一般方法と同様にして、実施例I-2〜I-59を相当する成分から合成する。
この方法と同様にして相当するA-1中間体から、その他の化合物B-2を得る。
a)B-3aの合成方法:
実施例I-60〜I-68を合成するのに必要とされる全てのその他のアルデヒドB-3及びその他の匹敵するアルデヒドをこの方法と同様にして得る。
この方法と同様にして、実施例I-60〜I-68を合成するのに必要とされる、全てのその他のアルデヒドB-3、又はそれと匹敵するその他の付加的なアルデヒドを、相当する成分B-2と反応させて化合物V-I-62〜V-I-68又は相当するその他の化合物を得る。
上記一般方法a)-c)と同様にして、実施例I-62〜I-68又は匹敵する付加的な実施例が相当する前駆体(これらは商業上得られ、又は文献から知られている方法を使用して調製されてもよい)から得られてもよい。
C-2aの合成方法:
C-1a(0.2g、0.724ミリモル)をビス-トリフェニルホスフィン-パラジウムジクロリド(25.424mg、0.036ミリモル)及びヨウ化銅(I)とともに保護ガス雰囲気下で無水THF(3mL)及びトリエチルアミン(1mL)に入れる。次いでトリメチルシリル-エチンを周囲温度で添加し、その混合物を一夜撹拌する。処理するために、それをEEで希釈し、0.5Mアンモニア溶液に注ぎ、水相をEEで再度抽出する。合わせた有機相を0.5M塩酸及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、EEで再度抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧で蒸発させる。残渣をメタノール性KOH(1mL)と合わせ、周囲温度で2時間撹拌する。その反応混合物をEEで希釈し、5%のNaHCO3溶液に注ぎ、EEで2回抽出する。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧で蒸発させる。短いシリカゲルフリットによりクロマトグラフィー精製してC-2aを得る(HPLC-MS:tRet=3.65分;MS (M+H)+=175)。
この方法と同様にしてその他の化合物C-2を相当する3-アミノ安息香酸誘導体から得る。
処理するために、その混合物をEEで希釈し、1M塩酸溶液で酸性にし、水相をEEで繰り返し抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧で蒸発させる。残っている残渣をRP-HPLC分離により精製し、相当する化合物D-1を得る。
この方法と同様にして、化合物D-1を一般に相当するC-2中間体から得る。
この方法と同様にして、その他の化合物D-2を相当するC-2中間体から得る。
この方法と同様にして、型IIの付加的な化合物を相当する中間体D-1及び相当するアジドから得る。
この方法と同様にして、型IIのその他の化合物を相当する中間体D-2及び相当するアミンから得る(下記の表を参照のこと)。
E-1aの合成方法:
この方法と同様にして、更なる化合物E-1を相当する3-ヨード安息香酸から得る。
この方法と同様にして、化合物E-2を一般に相当するE-1中間体から得る。
この方法と同様にして、化合物E-3を一般に相当するE-2中間体から得る。
この方法と同様にして、型IIIの付加的な化合物を相当する中間体E-3及び相当するカルボン酸から得る(下記の表を参照のこと)
中間体E-4を合成する一般方法
この方法と同様にして、付加的な化合物E-4を相当する3-ヨード安息香酸及び相当するアミンR2-NH2から得る。
この方法と同様にして、付加的な化合物E-5を相当する化合物E-4から得る。
この方法と同様にして、ヒドロキシルアミジンE-6を一般に相当するニトリルから得る。
b)E-5(1.00ミリモル)をDMF(5mL)に溶解し、ヒューニッヒ塩基(5.00ミリモル)及びTBTU(1.00ミリモル)と合わせ、周囲温度で15分間撹拌する。次いでE-6a(1.15ミリモル)を添加し、その混合物を周囲温度で4日間撹拌する。水処理し、ロータリーエバポレーターを使用して蒸発させた後、残渣をDMF(5mL)に吸収させ、110℃で4時間撹拌する。冷却後、例としての型IVの化合物をRP-HPLCによるクロマトグラフィー精製により得る。
前記方法と同様にして、一般に型IVの化合物を、相当するアミンR2-NH2及び相当するニトリルR1-CNを使用して合成する(下記の表を参照のこと)。
中間体G-1を合成する一般方法
得られたアミド(1.00ミリモル)をMeOH(5mL)に吸収させ、NH4Cl溶液(H2O 5mL中0.5ミリモル)と合わせ、75℃に加熱する。次いで鉄粉末(5.00ミリモル)を回分添加し、その混合物を75℃で30分間撹拌する。過剰の鉄の除去(磁石を使用する)及びロータリーエバポレーターを使用する反応混合物の蒸発後に、化合物G-1を残りの水相から沈殿させる。(注:化合物が沈殿しない場合、G-1はまた抽出又はクロマトグラフィー方法により得られてもよい。更に、ニトロ基はまた文献から知られているその他の方法、例えば、触媒量のPd/Cによる接触水素化又は塩酸中のSnCl2による文献から知られている方法を使用する還元を使用して還元されてもよい)この方法と同様にして、一般に3-ニトロアニリンを反応させて化合物G-1を生成する。
この方法と同様にして、化合物G-2を一般に化合物G-1から得る。
前記方法と同様にして、型VIIの化合物を、相当するアルデヒドR1-CHO及び相当するアジドG-2を使用して一般に合成する。
一般式(1)の化合物は治療分野におけるそれらの広範囲の適用を特徴とする。特定のシグナル酵素の抑制、特に培養されたヒト腫瘍細胞の増殖だけでなく、その他の細胞、例えば、内皮細胞の増殖に関する抑制効果が役割を果たすこれらの適用が特に挙げられるべきである。
キナーゼ試験B-Raf(V600E)
一連の希釈において、試験物質溶液の10μLアリコートをマルチウェルプレートに入れる。一連の希釈を50μMから1nMまでの濃度の範囲をカバーするように選ぶ。DMSOの最終濃度は5%である。
B-Raf(V600E)キナーゼ溶液10μL(20mM TrisHCl pH7.5、0.1mM EDTA、0.1mM EGTA、0.286mM オルトバナジン酸ナトリウム、10%のグリセロール、1mg/mLのウシ血清アルブミン、1mMジチオスレイトール中に2.5ngのB-Raf(V600E)キナーゼを含む)をピペットで入れ、周囲温度で撹拌しながら24時間インキュベートする。そのキナーゼ反応を20μLのATP溶液[625μM ATP、75mM TrisHCl pH7.5、0.05%のBrij、0.5mMオルトバナジン酸ナトリウム、25mM酢酸マグネシウム、ホスファタイズカクテル(シグマP2850、製造業者により推奨された希釈)、0.25mM EGTA]及び10μLのMEK1溶液[20mM TrisHCl pH7.5、0.1mM EDTA、0.1mM EGTA、0.286mM オルトバナジン酸ナトリウム、10%のグリセロール、1mg/mLのウシ血清アルブミン、1mMジチオスレイトール中に50ngのビオチニル化MEK1(標準操作に従って、例えば、試薬EZ-リンク・スルホ-NHS-LC-ビオチン、ピアス21335を用いて精製MEK1から調製された)を含む]の添加により開始し、周囲温度で一定の撹拌により60分間行なう。その反応を100mM EDTA溶液12μLの添加により停止し、更に5分間インキュベートする。
その反応溶液55μLをストレプトアビジン被覆プレート(例えば、ストレプタウェル・ハイボンド、ロシュ#11989685)に移し、ビオチニル化MEK1をプレートに結合するために、周囲温度で1時間にわたって穏やかに振とうする。液体の除去後に、プレートを1xPBS200μLで3回洗浄し、夫々デルフィア・アッセイ・バッファー(パーキン・エルマー4002-0010)中で1:2000に希釈された、一次抗体+ユーロピウム標識二次抗体[アンチ・ホスホ-MEK(Ser217/221)、セル・シグナリング#9121及びEu-N1標識抗ウサギ抗体、パーキン・エルマー#AD01015]の溶液100μLを添加する。周囲温度で1時間撹拌した後、その溶液を注ぎ出し、デルフィア洗浄バッファー(パーキン・エルマー#4010-0010)で3回洗浄する。エンハンスメント溶液(パーキン・エルマー4001-0010)200μLの添加後に、製剤を周囲温度で10分間振とうし、次いでプログラム“デルフィア時間分解蛍光(ユーロピウム)”を使用するワラック・ビクター中で測定する。
標準レベンブルグ・マーカード(Levenburg Marquard)アルゴリズム(GraphPadPrizm)を使用して、IC50値をこれらの用量-活性曲線から測定する。
型I-VIIIの殆どの化合物はこのB-Raf(V600E)抑制試験で良好〜非常に良好な抑制効果を示し、即ち、それらは1μM未満、一般に100nM未満のIC50値を有する。
培養されたヒト腫瘍細胞の増殖を測定するために、メラノーマ細胞系SK-MEL28[アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション(ATCC)]の細胞を10%のウシ胎児血清、0.15%のNaHCO3、1mM ピルビン酸ナトリウム、1%の非必須アミノ酸(ギブコ11140-035)及び2mM グルタミンを補給された、MEM培地中で培養する。SK-MEL28細胞を補給されたMEM培地(上を参照のこと)中でウェル当り2500細胞の密度で96ウェル平底プレートに入れ、インキュベーター中で一夜インキュベートする(37℃で5%のCO2で)。活性物質を50μMから1nMまでの濃度の範囲をカバーするように種々の濃度で細胞に添加する。更に72時間のインキュベーション後に、アラマーブルー試薬(セロテク社)20μLを夫々のウェルに添加し、細胞を更に3-6時間インキュベートする。アラマーブルー試薬の色の変化を蛍光スペクトロフォトメーター(例えば、ジェミニ、モレキュラー・デバイシズ)中で測定する。標準レベンブルグ・マーカードアルゴリズム(GraphPadPrizm)を使用して、EC50値を計算する。
B-Rafの活性化はシグナル伝達カスケードを誘発し、これがMEKのリン酸化及び活性化をもたらし、その結果として、ERKの特異的リン酸化をもたらす。ERKタンパク質のリン酸化状態の測定をRafタンパク質の細胞活性の測定として使用する。
ヒトメラノーマ細胞系SK-MEL28を10%のウシ胎児血清、0.15%のNaHCO3、1mM ピルビン酸ナトリウム、1%の非必須アミノ酸(ギブコ11140-035)及び2mM グルタミンを補給された、MEM培地中で培養する。7500の細胞をマルチウェル・プレートに接種し、インキュベーター中で一夜インキュベートする(37℃で5%のCO2で)。活性物質を50μMから1nMまでの濃度の範囲をカバーするように異なる濃度で細胞に添加する。物質を2時間にわたって作用させた後、上澄みを除去し、細胞を4%のホルムアルデヒド溶液(1xPBS中)150μLで20分間処理する。ホルムアルデヒド溶液の除去後、細胞を5分間にわたって毎回0.1%のトリトンX100(1xPBS中)200μLで、5回透過性にし、次いで90分の期間にわたってブロッキング溶液[TBST(10mM TrisHCl pH8.0、150mM NaCl、0.05%のトゥイーン)中5%の粉末ミルク]150μLで処理する。ブロッキング溶液を除去し、一次抗体を含む溶液(ブロッキング溶液(上を参照のこと)中で1:500に希釈された、マウス抗pERK1&2、シグマM8159)50μLにより交換し、4℃で一夜インキュベートする。溶液の排除及び夫々の場合に5分間にわたる0.1%のトゥイーン(1xPBS中)による5回の洗浄後に、細胞を1時間にわたって二次抗体の溶液(ブロッキング溶液(上を参照のこと)中で1:1000に希釈された、ホースラディッシュ・ペルオキシダーゼに結合された、ウサギ抗マウス、例えば、DAKO PO161)50μLとともにインキュベートする。二次抗体を含む溶液を除去し、夫々の場合に5分間にわたって0.1%のトゥイーン(1xPBS中)で5回洗浄し、ペルオキシダイズ反応を行なう。このために、100μLの染色溶液、TMBペルオキシダーゼ基質(例えば、カークガード&ペリイ・ラボラトリイズ#50-76-02)及びペルオキシダーゼ溶液B(H2O2、例えば、カークガード&ペリイ・ラボラトリイズ#50-65-02)の1:1混合物を添加し、その混合物を5-20分間インキュベートする。その反応を1Mリン酸100μLの添加により終了し、吸収をフォトメーター(例えば、スペクトラマックス・プラス、モレキュラー・デバイシズ)で450nmの波長で測定する。標準レベンブルグ・マーカードアルゴリズム(GraphPadPrizm)を使用してEC50値を用量-活性曲線から計算する。
型I-VIIIの殆どの化合物は記載された二つの細胞アッセイで良好〜非常に良好な活性を示し、即ち、それらは5μM未満のEC50値を有する。
それ故、本発明の化合物はまたその他の腫瘍細胞について試験される。例えば、これらの化合物は結腸癌腫細胞系Colo205に対し活性であり、この指示に使用し得る。これは種々の型の腫瘍を治療することについての本発明の化合物の有用性を実証する。
過度又は異常な細胞増殖による疾患の例として、例えば、ウイルス感染症(例えば、HIV及びカポージ肉腫);炎症性疾患及び自己免疫疾患(例えば、大腸炎、関節炎、アルツハイマー病、腎炎及び創傷治癒);細菌、菌類及び/又は寄生虫感染症;白血病、リンパ腫及び充実性腫瘍(例えば、癌腫及び肉腫);皮膚疾患(例えば、乾癬);細胞(例えば、繊維芽細胞、肝細胞、骨及び骨髄細胞、軟骨細胞もしくは平滑筋細胞又は上皮細胞(例えば、子宮内膜過形成))の数の増大を特徴とする過形成に基づく疾患;骨疾患及び心血管疾患(例えば、再狭窄及び肥大)が挙げられる。それらはまた増殖している細胞(例えば、毛髪細胞、腸細胞、血液細胞及び始原細胞)を放射線、UV治療及び/又は細胞増殖抑制治療により生じるDNA損傷から保護するのに有益である。
一般式(1)の化合物は、それら自体で、又は本発明のその他の活性物質と組み合わせて、必要によりまたその他の薬理学的活性物質と組み合わせて使用し得る。
本発明の化合物と組み合わせて投与し得る化学治療薬として、ホルモン、ホルモン類似体及び坑ホルモン(例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、フルベストラント、メゲストロールアセテート、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、アミノグルテチミド、シプロテロンアセテート、フィナステリド、ブセレリンアセテート、フルドロコルチンゾン、フルオキシメステロン、メドロキシプロゲステロン、オクトレオチド)、アロマターゼインヒビター(例えば、アナストロゾール、レトロゾール、リアロゾール、ボロゾール、エキセメスタン、アタメスタン)、LHRHアゴニスト及びアンタゴニスト(例えば、ゴセレリンアセテート、ルプロリド)、成長因子(成長因子、例えば、“血小板由来成長因子”及び“肝細胞成長因子”)のインヒビター(インヒビターは、例えば、“成長因子”抗体、“成長因子受容体”抗体及びチロシンキナーゼインヒビター、例えば、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ及びトラスツズマブである);坑代謝産物(例えば、坑葉酸塩、例えば、メトトレキセート、ラルチトレキセド、ピリミジン類似体、例えば、5-フルオロウラシル、カペシタビン及びゲムシタビン、プリン及びアデノシン類似体、例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、クラドリビン及びペントスタチン、シタラビン及びフルダラビン);坑腫瘍抗生物質(例えば、アントラサイクリン、例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン及びイダルビシン、マイトマイシンC、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン、ストレプトゾシン);白金誘導体(例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン);アルキル化剤(例えば、エストラムスチン、メクロレタミン、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、ダカルバジン、シクロホスファミド、イフォスファミド、テモゾロミド、ニトロソ尿素、例えば、カルムスチン及びロムスチン、チオテパ)、坑有糸***剤(例えば、ビンカアルカロイド、例えば、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン及びビンクリスチン;並びにタキサン、例えば、パクリタキセル、ドセタキセル);トポイソメラーゼインヒビター(例えば、エピポドフィロトキシン、例えば、エトポシド及びエトポフォス、テニポシド、アムサクリン、トポテカン、イリノテカン、ミトキサントロン)及び種々の化学治療薬、例えば、アミフォスチン、アナグレリド、クロドロナト、フィルグラスチン、インターフェロンアルファ、ロイコボリン、リツキシマブ、プロカルバジン、レバミソール、メスナ、ミトタン、パミドロネート及びポルフィマーが挙げられるが、これらに限定されない。
好適な錠剤は、例えば、一種以上の活性物質を既知の賦形剤、例えば、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はラクトース、崩壊剤、例えば、トウモロコシ澱粉又はアルギン酸、バインダー、例えば、澱粉又はゼラチン、滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム又はタルク及び/又は放出を遅延するための薬剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、又はポリ酢酸ビニルと混合することにより得られてもよい。錠剤はまた幾つかの層を含んでもよい。
従って、被覆錠剤は錠剤と同様にして製造されたコアーを錠剤被覆に通常使用される物質、例えば、コリドン又はセラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン又は糖で被覆することにより調製されてもよい。遅延放出を得、又は不適合性を防止するために、コアーはまた幾つかの層からなってもよい。同様に、錠剤被覆物はおそらく錠剤について上記された賦形剤を使用して、遅延放出を得るために幾つかの層からなってもよい。
本発明の活性物質又はこれらの組み合わせを含むシロップ又はエリキシル剤は更に甘味料、例えば、サッカリン、シクラメート、グリセロール又は糖及び風味増強剤、例えば、風味料、例えば、バニリン又はオレンジエキスを含んでもよい。それらはまた懸濁アジュバント又は増粘剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、湿潤剤、例えば、脂肪アルコールとエチレンオキサイドの縮合生成物、又は防腐剤、例えば、p-ヒドロキシベンゾエートを含んでもよい。
一種以上の活性物質又は活性物質の組み合わせを含むカプセルは、例えば、活性物質を不活性担体、例えば、ラクトース又はソルビトールと混合し、それらをゼラチンカプセルに詰めることにより調製し得る。
好適な座薬は、例えば、この目的に用意された担体、例えば、中性脂肪もしくはポリエチレングリコール又はそれらの誘導体と混合することにより製造し得る。
使用し得る賦形剤として、例えば、水、医薬上許される有機溶媒、例えば、パラフィン(例えば、石油留分)、植物油(例えば、落花生油又はゴマ油)、一官能性又は多官能性アルコール(例えば、エタノール又はグリセロール)、担体、例えば、天然鉱物粉末(例えば、カオリン、クレー、タルク、チョーク)、合成鉱物粉末(例えば、高度に分散されたケイ酸及びケイ酸塩)、糖(例えば、蔗糖、ラクトース及びグルコース)、乳化剤(例えば、リグニン、使用済み亜硫酸塩液、メチルセルロース、澱粉及びポリビニルピロリドン)及び滑剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナトリウム)が挙げられる。
製剤は通例の方法で、好ましくは経口経路もしくは経皮経路、特に好ましくは経口経路により投与される。経口投与について、錠剤は、勿論、上記担体とは別に、種々の添加剤、例えば、澱粉、好ましくはジャガイモ澱粉、ゼラチン等と一緒に添加剤、例えば、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸二カルシウムを含んでもよい。更に、滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクが錠剤形成プロセスに同時に使用されてもよい。水性懸濁液の場合、活性物質が上記賦形剤に加えて種々の風味増強剤又は着色剤と合わされてもよい。
非経口使用のために、好適な液体担体とともに活性物質の溶液が使用されてもよい。
静脈内使用のための用量は時間当り1-1000mg、好ましくは時間当り5-500mgである。
しかしながら、体重、投与の経路、薬物に対する個々の応答、その製剤の性質及び薬物が投与される時間又は間隔に応じて、明記された量から逸脱することが時々必要であるかもしれない。こうして、或る場合には、先に示された最小用量より少ない量を使用することが充分であるかもしれず、一方、その他の場合には上限が超えられる必要があるかもしれない。多量を投与する場合、それらをその日にわたって広げられる幾つかの一層少ない用量に分けることが推奨されるかもしれない。
下記の製剤実施例は本発明を説明するが、その範囲を限定しない。
A) 錠剤 錠剤当り
式(1)の活性物質 100mg
ラクトース 140mg
トウモロコシ澱粉 240mg
ポリビニルピロリドン 15mg
ステアリン酸マグネシウム 5mg
500mg
微粉砕された活性物質、ラクトース及びトウモロコシ澱粉の一部を一緒に混合する。その混合物を篩分け、次いで水中ポリビニルピロリドンの溶液で湿らせ、混錬し、湿式造粒し、乾燥させる。顆粒、残りのトウモロコシ澱粉及びステアリン酸マグネシウムを篩分け、一緒に混合する。その混合物を圧縮して好適な形状及びサイズの錠剤を製造する。
B) 錠剤 錠剤当り
式(1)の活性物質 80mg
ラクトース 55mg
トウモロコシ澱粉 190mg
微結晶性セルロース 35mg
ポリビニルピロリドン 15mg
ナトリウムカルボキシメチル澱粉 23mg
ステアリン酸マグネシウム 2mg
400mg
微粉砕された活性化合物、トウモロコシ澱粉の一部、ラクトース、微結晶性セルロース及びポリビニルピロリドンを一緒に混合し、その混合物を篩分け、残りのトウモロコシ澱粉及び水で処理して顆粒を生成し、これを乾燥させ、篩分ける。ナトリウムカルボキシメチル澱粉及びステアリン酸マグネシウムを添加し、混合し、その混合物を圧縮して好適なサイズの錠剤を形成する。
式(1)の活性物質 50mg
塩化ナトリウム 50mg
注射用の水 5ml
活性物質を水にそれ自体のpH又は必要によりpH5.5〜6.5で溶解し、塩化ナトリウムを添加してそれを等張性にする。得られた溶液を濾過して発熱物質を除き、濾液を無菌条件下でアンプルに移し、次いでこれらを滅菌し、溶融によりシールする。アンプルは活性物質5mg、25mg及び50mgを含む。
Claims (15)
- 一般式(1)
[式中、
Qは部分構造(i)-(v)
W、X及びYは夫々互いに独立に=CR5a-及び=N-の中から選ばれ、
Zは夫々の場合に独立に-NR6-、-O-及び-S-の中から選ばれ、
Lは-C(O)NH-、-NHC(O)-、-C(S)NH-、-NHC(S)-、-C(O)-、-C(S)-、-NH-、-S(O)-、-S(O)O-、-S(O)2-、-S(O)2O-、-S(O)NH-、-S(O)2NH-、-OS(O)-、-OS(O)2-、-OS(O)NH-、-OS(O)2NH-、-C(O)O-、-C(O)S-、-C(NH)NH-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-OC(O)NH-、-SC(O)-、-SC(O)O-、-SC(O)NH-、-NHC(NH)-、-NHS(O)-、-NHS(O)O-、-NHS(O)2-、-NHS(O)2O-、-NHS(O)2NH-、-NHC(O)O-、-NHC(O)NH-及び-NHC(S)NH-の中から選ばれ、又は結合を表し、
R1はRa及びRbの中から選ばれ、
R2は1個以上の、同じ又は異なるR5bにより置換されていてもよい、5-12員ヘテロアリールを表し、
R3及び夫々のR4は夫々の場合に独立に水素、ハロゲン、-CN、-NO2、-NRhRh、-ORh、-C(O)Rh、-C(O)NRhRh、-SRh、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C3-7シクロアルキル及び3-7員ヘテロシクロアルキルの中から選ばれ、
夫々のR5a及びR5bは互いに独立にRa及びRbの中から選ばれ、
R6はRaと同じように定義され、
nは値0、1、2又は3を有し、
夫々のRaは互いに独立に水素又はC1-6アルキル、2-6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5-12員ヘテロアリール、6-18員ヘテロアリールアルキル、3-14員ヘテロシクロアルキル及び4-14員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から選ばれた基(1個以上の同じ又は異なるRb及び/又はRcにより置換されていてもよい)を表し、
夫々のRbは好適な基を表し、夫々の場合に独立に=O、-ORc、C1-3ハロアルキルオキシ、-OCF3、=S、-SRc、=NRc、=NORc、=NNRcRc、=NN(Rg)C(O)NRcRc、-NRcRc、-ONRcRc、-N(ORc)Rc、-N(Rg)NRcRc、ハロゲン、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)Rc、-S(O)ORc、-S(O)2Rc、-S(O)2ORc、-S(O)NRcRc、-S(O)2NRcRc、-OS(O)Rc、-OS(O)2Rc、-OS(O)2ORc、-OS(O)NRcRc、-OS(O)2NRcRc、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)SRc、-C(O)NRcRc、-C(O)N(Rg)NRcRc、-C(O)N(Rg)ORc、-C(NRg)NRcRc、-C(NOH)Rc、-C(NOH)NRcRc、-OC(O)Rc、-OC(O)ORc、-OC(O)SRc、-OC(O)NRcRc、-OC(NRg)NRcRc、-SC(O)Rc、-SC(O)ORc、-SC(O)NRcRc、-SC(NRg)NRcRc、-N(Rg)C(O)Rc、-N[C(O)Rc]2、-N(ORg)C(O)Rc、-N(Rg)C(NRg)Rc、-N(Rg)N(Rg)C(O)Rc、-N[C(O)Rc]NRcRc、-N(Rg)C(S)Rc、-N(Rg)S(O)Rc、-N(Rg)S(O)ORc、-N(Rg)S(O)2Rc、-N[S(O)2Rc]2、-N(Rg)S(O)2ORc、-N(Rg)S(O)2NRcRc、-N(Rg)[S(O)2]2Rc、-N(Rg)C(O)ORc、-N(Rg)C(O)SRc、-N(Rg)C(O)NRcRc、-N(Rg)C(O)NRgNRcRc、-N(Rg)N(Rg)C(O)NRcRc、-N(Rg)C(S)NRcRc、-[N(Rg)C(O)]2Rc、-N(Rg)[C(O)]2Rc、-N{[C(O)]2Rc}2、-N(Rg)[C(O)]2ORc、-N(Rg)[C(O)]2NRcRc、-N{[C(O)]2ORc}2、-N{[C(O)]2NRcRc}2、-[N(Rg)C(O)]2ORc、-N(Rg)C(NRg)ORc、-N(Rg)C(NOH)Rc、-N(Rg)C(NRg)SRc及び-N(Rg)C(NRg)NRcRcの中から選ばれ、
夫々のRcは夫々の場合に互いに独立に水素又はC1-6アルキル、2-6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5-12員ヘテロアリール、6-18員ヘテロアリールアルキル、3-14員ヘテロシクロアルキル及び4-14員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から選ばれた基(1個以上の同じ又は異なるRd及び/又はReにより置換されていてもよい)を表し、
夫々のRdは好適な基を表し、夫々の場合に独立に=O、-ORe、C1-3ハロアルキルオキシ、-OCF3、=S、-SRe、=NRe、=NORe、=NNReRe、=NN(Rg)C(O)NReRe、-NReRe、-ONReRe、-N(Rg)NReRe、ハロゲン、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)Re、-S(O)ORe、-S(O)2Re、-S(O)2ORe、-S(O)NReRe、-S(O)2NReRe、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)2ORe、-OS(O)NReRe、-OS(O)2NReRe、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)SRe、-C(O)NReRe、-C(O)N(Rg)NReRe、-C(O)N(Rg)ORe、-C(NRg)NReRe、-C(NOH)Re、-C(NOH)NReRe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)SRe、-OC(O)NReRe、-OC(NRg)NReRe、-SC(O)Re、-SC(O)ORe、-SC(O)NReRe、-SC(NRg)NReRe、-N(Rg)C(O)Re、-N[C(O)Re]2、-N(ORg)C(O)Re、-N(Rg)C(NRg)Re、-N(Rg)N(Rg)C(O)Re、-N[C(O)Re]NReRe、-N(Rg)C(S)Re、-N(Rg)S(O)Re、-N(Rg)S(O)ORe、-N(Rg)S(O)2Re、-N[S(O)2Re]2、-N(Rg)S(O)2ORe、-N(Rg)S(O)2NReRe、-N(Rg)[S(O)2]2Re、-N(Rg)C(O)ORe、-N(Rg)C(O)SRe、-N(Rg)C(O)NReRe、-N(Rg)C(O)NRgNReRe、-N(Rg)N(Rg)C(O)NReRe、-N(Rg)C(S)NReRe、-[N(Rg)C(O)]2Re、-N(Rg)[C(O)]2Re、-N{[C(O)]2Re}2、-N(Rg)[C(O)]2ORe、-N(Rg)[C(O)]2NReRe、-N{[C(O)]2ORe}2、-N{[C(O)]2NReRe}2、-[N(Rg)C(O)]2ORe、-N(Rg)C(NRg)ORe、-N(Rg)C(NOH)Re、-N(Rg)C(NRg)SRe及び-N(Rg)C(NRg)NReReの中から選ばれ、
夫々のReは夫々の場合に互いに独立に水素又はC1-6アルキル、2-6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5-12員ヘテロアリール、6-18員ヘテロアリールアルキル、3-14員ヘテロシクロアルキル及び4-14員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から選ばれた基(1個以上の同じ又は異なるRf及び/又はRgにより置換されていてもよい)を表し、
夫々のRfは好適な基を表し、夫々の場合に独立に=O、-ORg、C1-3ハロアルキルオキシ、-OCF3、=S、-SRg、=NRg、=NORg、=NNRgRg、=NN(Rh)C(O)NRgRg、-NRgRg、-ONRgRg、-N(Rh)NRgRg、ハロゲン、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)Rg、-S(O)ORg、-S(O)2Rg、-S(O)2ORg、-S(O)NRgRg、-S(O)2NRgRg、-OS(O)Rg、-OS(O)2Rg、-OS(O)2ORg、-OS(O)NRgRg、-OS(O)2NRgRg、-C(O)Rg、-C(O)ORg、-C(O)SRg、-C(O)NRgRg、-C(O)N(Rh)NRgRg、-C(O)N(Rh)ORg、-C(NRh)NRgRg、-C(NOH)Rg、-C(NOH)NRgRg、-OC(O)Rg、-OC(O)ORg、-OC(O)SRg、-OC(O)NRgRg、-OC(NRh)NRgRg、-SC(O)Rg、-SC(O)ORg、-SC(O)NRgRg、-SC(NRh)NRgRg、-N(Rh)C(O)Rg、-N[C(O)Rg]2、-N(ORh)C(O)Rg、-N(Rh)C(NRh)Rg、-N(Rh)N(Rh)C(O)Rg、-N[C(O)Rg]NRgRg、-N(Rh)C(S)Rg、-N(Rh)S(O)Rg、-N(Rh)S(O)ORg、-N(Rh)S(O)2Rg、-N[S(O)2Rg]2、-N(Rh)S(O)2ORg、-N(Rh)S(O)2NRgRg、-N(Rh)[S(O)2]2Rg、-N(Rh)C(O)ORg、-N(Rh)C(O)SRg、-N(Rh)C(O)NRgRg、-N(Rh)C(O)NRhNRgRg、-N(Rh)N(Rh)C(O)NRgRg、-N(Rh)C(S)NRgRg、-[N(Rh)C(O)]2Rg、-N(Rh)[C(O)]2Rg、-N{[C(O)]2Rg}2、-N(Rh)[C(O)]2ORg、-N(Rh)[C(O)]2NRgRg、-N{[C(O)]2ORg}2、-N{[C(O)]2NRgRg}2、-[N(Rh)C(O)]2ORg、-N(Rh)C(NRh)ORg、-N(Rh)C(NOH)Rg、-N(Rh)C(NRh)SRg及び-N(Rh)C(NRh)NRgRgの中から選ばれ、
夫々のRgは夫々の場合に互いに独立に水素又はC1-6アルキル、2-6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5-12員ヘテロアリール、6-18員ヘテロアリールアルキル、3-14員ヘテロシクロアルキル及び4-14員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から選ばれた基(1個以上の同じ又は異なるRhにより置換されていてもよい)を表し、
夫々のRhは夫々の場合に独立に水素、C1-6アルキル、2-6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5-12員ヘテロアリール、6-18員ヘテロアリールアルキル、3-14員ヘテロシクロアルキル及び4-14員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から選ばれ、
但し、
(a) R2がピリジルに相当する場合、このピリジルがピリジル窒素に隣接する炭素原子によりLに結合され、かつ
(b)化合物
1-[5-(6-tert-ブチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イルカルバモイル)-2-メチル-フェニル]-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸-(2,2-ジメチル-プロピル)-アミド、
1-[5-(5-tert-ブチル-2-メチル-ベンゾオキサゾール-7-イルカルバモイル)-2-メチル-フェニル]-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸-(2,2-ジメチル-プロピル)-アミド、
1-[5-(6-tert-ブチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イルカルバモイル)-2-メチル-フェニル]-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸-(2,2-ジメチル-プロピル)-アミド、
1-[5-(5-tert-ブチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-7-イルカルバモイル)-2-メチル-フェニル]-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸-(2,2-ジメチル-プロピル)-アミド、
1-[5-(5-tert-ブチル-2,2-ジメチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-7-イルカルバモイル)-2-メチル-フェニル]-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸-(2,2-ジメチル-プロピル)-アミド、
1-[5-(1-アセチル-6-メトキシ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルカルバモイル)-2-メチル-フェニル]-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸-(2,2-ジメチル-プロピル)-アミド、
5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸-{3-[4-(5-メトキシ-ピリジン-3-イル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-4-メチル-フェニル}-アミド、
5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸-{3-[4-(5-メトキシ-ピリジン-3-イル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-4-メチル-フェニル}-アミド、
5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-[1,2,3]トリアゾール-1-イル)-フェニル]-アミド、
5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸-[4-メチル-3-(4-ピリジン-3-イル-[1,2,3]トリアゾール-1-イル)-フェニル]-アミド、
5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸-(3-{4-[6-(シクロプロピルメチル-アミノ)-ピリジン-3-イル]-[1,2,3]トリアゾール-1-イル}-4-メチル-フェニル)-アミド、
5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸-(3-{4-[6-(シクロプロピルメチル-アミノ)-ピリジン-3-イル]-[1,2,3]トリアゾール-1-イル}-4-メチル-フェニル)-アミド、
5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸-{4-メチル-3-[4-(5-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-フェニル}-アミド、
5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸-{4-メチル-3-[4-(5-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-フェニル}-アミド、
5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸-{3-[4-(2-シクロプロピル-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-4-メチル-フェニル}-アミド及び
5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸-{3-[4-(2-シクロプロピル-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-4-メチル-フェニル}-アミドが除かれることを条件とする] - (a) R1が-C(O)NRcRcを表し、かつLが(R2)-NHC(O)-を表す場合、R2が6員以下のヘテロアリールであってもよく、かつ
(b) R2がピラゾリルを表し、かつLが(R2)-C(O)NH-を表す場合、ピラゾール環の窒素原子にある水素がメチル又は4-メチルフェニルにより置換されていなくてもよいことを条件とする、請求項1記載の化合物。 - Lが-C(O)NH-、-NHC(O)-、-S(O)NH-、-S(O)2NH-、-C(NH)NH-、-NHC(NH)-、-NHS(O)-及び-NHS(O)2-の中から選ばれ、又は結合を表す、請求項1又は2記載の化合物。
- nが値0を有する、請求項1から3の1項記載の化合物。
- R1がC3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5-12員ヘテロアリール、6-18員ヘテロアリールアルキル、3-14員ヘテロシクロアルキル及び4-14員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から選ばれた基(1個以上の同じ又は異なるRb1及び/又はRc1により置換されていてもよい)を表し、又は
R1が-C(O)ORc1、-C(O)NRc1Rc1及び-C(O)Rc1の中から選ばれ、
夫々のRb1が好適な基を表し、夫々の場合に独立に=O、-ORc1、-SRc1、-NRc1Rc1、ハロゲン、-CN、-NO2、-C(O)Rc1、-C(O)ORc1、-C(O)NRc1Rc1、-NHC(O)Rc1、-NHC(O)ORc1、-NHC(O)NRc1Rc1、-S(O)Rc1及び-S(O)2Rc1の中から選ばれ、
夫々のRc1が夫々の場合に互いに独立に水素又はC1-6アルキル、2-6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5-12員ヘテロアリール、6-18員ヘテロアリールアルキル、3-14員ヘテロシクロアルキル及び4-14員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から選ばれた基(1個以上の同じ又は異なるRd1及び/又はRe1により置換されていてもよい)を表し、
夫々のRd1が好適な基を表し、夫々の場合に独立に=O、-ORe1、-NRe1Re1、ハロゲン、-CN、-NO2、-C(O)Re1、-C(O)ORe1、-C(O)NRe1Re1、-OC(O)Re1、-OC(O)ORe1、-OC(O)NRe1Re1、-NHC(O)Re1、-NHC(O)ORe1及び-NHC(O)NRe1Re1の中から選ばれ、かつ
夫々のRe1が夫々の場合に独立に水素、C1-6アルキル、2-6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5-12員ヘテロアリール、6-18員ヘテロアリールアルキル、3-14員ヘテロシクロアルキル及び4-14員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から選ばれる、請求項1から6の1項記載の化合物。 - R1がC6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5-12員ヘテロアリール及び6-18員ヘテロアリールアルキルの中から選ばれた基(1個以上の同じ又は異なるRb1及び/又はRc1により置換されていてもよい)であり、かつ
Rb1及びRc1が請求項7に定義されたとおりである、請求項7記載の化合物。 - R1がピリジル、ピリミジル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、フラニル、フェニル、ベンジル、イミダゾ[2.1-b]チアゾリル、イミダゾ[1,2-a]ピリジル、チアゾリルメチル及びオキサゾリルメチルの中から選ばれた基(1個以上の同じ又は異なるRb1及び/又はRc1により置換されていてもよい)であり、かつ
Rb1及びRc1が請求項7に定義されたとおりである、請求項8記載の化合物。 - R2がピリジル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル及びオキサゾリルの中から選ばれ、全ての上記基が1個以上の同じ又は異なるR5bにより置換されていてもよく、かつ
R5bが請求項1に定義されたとおりである、請求項1から9の1項記載の化合物。 - 夫々のR5bが互いに独立にRa2及びRb2の中から選ばれ、
夫々のRa2がC1-6アルキル、2-6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5-12員ヘテロアリール、6-18員ヘテロアリールアルキル、3-14員ヘテロシクロアルキル及び4-14員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から選ばれた基(1個以上の同じ又は異なるRb2及び/又はRc2により置換されていてもよい)であり、
夫々のRb2が好適な基を表し、夫々の場合に独立に=O、-ORc2、-SRc2、-NRc2Rc2、ハロゲン、-CF3、-CN、-NO2、-S(O)Rc2、-S(O)2Rc2、-S(O)NRc2Rc2、-S(O)2NRc2Rc2、-C(O)Rc2、-C(O)ORc2、-C(O)NRc2Rc2、-OC(O)Rc2、-OC(O)ORc2、-OC(O)NRc2Rc2、-NHC(O)Rc2、-NHS(O)2Rc2、-NHC(O)ORc2、-NHC(O)NRc2Rc2の中から選ばれ、
夫々のRc2が互いに独立に水素又はC1-6アルキル、2-6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5-12員ヘテロアリール、6-18員ヘテロアリールアルキル、3-14員ヘテロシクロアルキル及び4-14員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から選ばれた基(1個以上の同じ又は異なるRd2及び/又はRe2により置換されていてもよい)を表し、
夫々のRd2が好適な基を表し、夫々の場合に独立に=O、-ORe2、-NRe2Re2、ハロゲン、-CN、-NO2、-C(O)Re2、-C(O)ORe2、-C(O)NRe2Re2、-OC(O)Re2、-OC(O)ORe2、-OC(O)NRe2Re2、-NHC(O)Re2、-NHC(O)ORe2及び-NHC(O)NRe2Re2の中から選ばれ、かつ
夫々のRe2が夫々の場合に独立に水素、C1-6アルキル、2-6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5-12員ヘテロアリール、6-18員ヘテロアリールアルキル、3-14員ヘテロシクロアルキル及び4-14員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から選ばれる、請求項1から10の1項記載の化合物。 - 薬物としての請求項1から11の1項記載の一般式(1)の化合物又はこれらの薬理学上許される塩。
- 請求項1から11の1項記載の一般式(1)の一種以上の化合物又はこれらの薬理学上許される塩を活性物質として含むことを特徴とする、医薬製剤であって、通常の賦形剤及び/又は担体と組み合わせてもよい医薬製剤。
- 癌、感染症、炎症及び自己免疫疾患の治療及び/又は予防のための医薬組成物を調製するための請求項1から11の1項記載の一般式(1)の化合物の使用。
- 請求項1から11の1項記載の一般式(1)の化合物及び式(1)とは異なる少なくとも一種のその他の細胞増殖抑制性活性物質又は細胞傷害性活性物質(これらの互変異性体、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー及び混合物の形態、またこれらの薬理学上許される塩であってもよい)を含むことを特徴とする医薬製剤。
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