JP5588339B2 - 新規化学化合物 - Google Patents
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- 0 CCC(C)C(*)(NC(*)C1C(*)C2*)NC1NC2(*)C1CCCCCCCC1 Chemical compound CCC(C)C(*)(NC(*)C1C(*)C2*)NC1NC2(*)C1CCCCCCCC1 0.000 description 3
- CTZWMWMSGHEOBX-ONNMSOMHSA-N CC(/C(/C=C)=C(\C=C(\CC=N)/C=C)/C(c(cc1)cc(F)c1OC)=N)=C Chemical compound CC(/C(/C=C)=C(\C=C(\CC=N)/C=C)/C(c(cc1)cc(F)c1OC)=N)=C CTZWMWMSGHEOBX-ONNMSOMHSA-N 0.000 description 1
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Description
本発明は一般式(1)
（式中、基R1 〜R5 は特許請求の範囲及び明細書に示された意味を有する）
の新規複素環化合物、これらの異性体及び塩だけでなく、薬物としてのこれらの使用に関する。
の新規複素環化合物、これらの異性体及び塩だけでなく、薬物としてのこれらの使用に関する。
WO2006/130673 は３位でベンゾイミダゾリル基により置換されているピラゾロピリジンを記載している。WO2004/076450 はp38キナーゼインヒビターとしてのピラゾロピリジン誘導体を開示している。
本発明の目的は過度又は異常な増殖を特徴とする疾患の予防及び／又は治療に使用し得る新規活性物質を示すことである。
驚くことに、一般式(1) の化合物（式中、基R1 〜R5 は以下に示される意味を有する）は特定のシグナル伝達酵素のインヒビターとして作用することがわかった。こうして、本発明の化合物は、例えば、特定のシグナル伝達酵素の活性と関連し、かつ過度又は異常な細胞増殖を特徴とする疾患の治療に使用し得る。
それ故、本発明は一般式(1)の化合物（必要によりこれらのプロドラッグ、互変異性体、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー及びこれらの混合物、並びに必要によりこれらの薬理学上許される塩の形態であってもよい）に関する。
それ故、本発明は一般式(1)の化合物（必要によりこれらのプロドラッグ、互変異性体、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー及びこれらの混合物、並びに必要によりこれらの薬理学上許される塩の形態であってもよい）に関する。
式中、
R1 はC1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5-12 員ヘテロアリール、6-18員ヘテロアリールアルキル、3-14員ヘテロシクロアルキル及び4-14員ヘテロシクロアルキルアルキル（全ての上記基は必要により１個以上の同じ又は異なるR6により置換されていてもよい）からなる群から選ばれ、又は
R1 は-ORc、C1-3ハロアルキルオキシ、-OCF3、-SRc、-NRcRc、-ONRcRc、-N(ORc)Rc、-N(Rg)NRcRc、ハロゲン、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)Rc、-S(O)ORc、-S(O)2Rc、-S(O)2ORc、-S(O)NRcRc、-S(O)2NRcRc、-OS(O)Rc、-OS(O)2Rc、-OS(O)2ORc、-OS(O)NRcRc、-OS(O)2NRcRc、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)SRc、-C(O)NRcRc、-C(O)N(Rg)NRcRc、-C(O)N(Rg)ORc、-C(NRg)NRcRc、-C(NOH)Rc、-C(NOH)NRcRc、-OC(O)Rc、-OC(O)ORc、-OC(O)SRc、-OC(O)NRcRc、-OC(NRg)NRcRc、-SC(O)Rc、-SC(O)ORc、-SC(O)NRcRc、-SC(NRg)NRcRc、-N(Rg)C(O)Rc、-N[C(O)Rc]2、-N(ORg)C(O)Rc、-N(Rg)C(NRg)Rc、-N(Rg)N(Rg)C(O)Rc、-N[C(O)Rc]NRcRc、-N(Rg)C(S)Rc、-N(Rg)S(O)Rc、-N(Rg)S(O)ORc、-N(Rg)S(O)2Rc、-N[S(O)2Rc]2、-N(Rg)S(O)2ORc、-N(Rg)S(O)2NRcRc、-N(Rg)[S(O)2]2Rc、-N(Rg)C(O)ORc、-N(Rg)C(O)SRc、-N(Rg)C(O)NRcRc、-N(Rg)C(O)NRgNRcRc、-N(Rg)N(Rg)C(O)NRcRc、-N(Rg)C(S)NRcRc、-[N(Rg)C(O)]2Rc、-N(Rg)[C(O)]2Rc、-N{[C(O)]2Rc}2、-N(Rg)[C(O)]2ORc、-N(Rg)[C(O)]2NRcRc、-N{[C(O)]2ORc}2、-N{[C(O)]2NRcRc}2、-[N(Rg)C(O)]2ORc、-N(Rg)C(NRg)ORc、-N(Rg)C(NOH)Rc、-N(Rg)C(NRg)SRc 及び-N(Rg)C(NRg)NRcRc、並びに-N=C(Rg)NRcRcからなる群から選ばれ、かつ
R1 はC1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5-12 員ヘテロアリール、6-18員ヘテロアリールアルキル、3-14員ヘテロシクロアルキル及び4-14員ヘテロシクロアルキルアルキル（全ての上記基は必要により１個以上の同じ又は異なるR6により置換されていてもよい）からなる群から選ばれ、又は
R1 は-ORc、C1-3ハロアルキルオキシ、-OCF3、-SRc、-NRcRc、-ONRcRc、-N(ORc)Rc、-N(Rg)NRcRc、ハロゲン、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)Rc、-S(O)ORc、-S(O)2Rc、-S(O)2ORc、-S(O)NRcRc、-S(O)2NRcRc、-OS(O)Rc、-OS(O)2Rc、-OS(O)2ORc、-OS(O)NRcRc、-OS(O)2NRcRc、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)SRc、-C(O)NRcRc、-C(O)N(Rg)NRcRc、-C(O)N(Rg)ORc、-C(NRg)NRcRc、-C(NOH)Rc、-C(NOH)NRcRc、-OC(O)Rc、-OC(O)ORc、-OC(O)SRc、-OC(O)NRcRc、-OC(NRg)NRcRc、-SC(O)Rc、-SC(O)ORc、-SC(O)NRcRc、-SC(NRg)NRcRc、-N(Rg)C(O)Rc、-N[C(O)Rc]2、-N(ORg)C(O)Rc、-N(Rg)C(NRg)Rc、-N(Rg)N(Rg)C(O)Rc、-N[C(O)Rc]NRcRc、-N(Rg)C(S)Rc、-N(Rg)S(O)Rc、-N(Rg)S(O)ORc、-N(Rg)S(O)2Rc、-N[S(O)2Rc]2、-N(Rg)S(O)2ORc、-N(Rg)S(O)2NRcRc、-N(Rg)[S(O)2]2Rc、-N(Rg)C(O)ORc、-N(Rg)C(O)SRc、-N(Rg)C(O)NRcRc、-N(Rg)C(O)NRgNRcRc、-N(Rg)N(Rg)C(O)NRcRc、-N(Rg)C(S)NRcRc、-[N(Rg)C(O)]2Rc、-N(Rg)[C(O)]2Rc、-N{[C(O)]2Rc}2、-N(Rg)[C(O)]2ORc、-N(Rg)[C(O)]2NRcRc、-N{[C(O)]2ORc}2、-N{[C(O)]2NRcRc}2、-[N(Rg)C(O)]2ORc、-N(Rg)C(NRg)ORc、-N(Rg)C(NOH)Rc、-N(Rg)C(NRg)SRc 及び-N(Rg)C(NRg)NRcRc、並びに-N=C(Rg)NRcRcからなる群から選ばれ、かつ
R2 はC3-10シクロアルキル、3-8 員ヘテロシクロアルキル、C6-15アリール及び5-12 員ヘテロアリールの中から選ばれた基（必要により１個以上のR6により置換されていてもよい）を表し、かつR2 はベンゾイミダゾリルではなく、
R3 及びR4 は互いに独立に水素、Ra 又はRbを表し、
R5 はC1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C7-16アリールアルキル、6-18員ヘテロアリールアルキル、3-14員ヘテロシクロアルキル及び4-14員ヘテロシクロアルキルアルキル（全ての上記基は必要により１個以上の同じ又は異なるRfにより置換されていてもよい）からなる群から選ばれ、かつR5 はそのピラゾール環の２Ｎのいずれかに置かれることができ、かつ
夫々のR6 はRa、Rb 及び１個以上の同じ又は異なるRc 及び／又はRbにより置換されたRaの中から選ばれた基を表し、
夫々のRa は互いに独立に水素又はC1-6アルキル、2-6 員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5-12 員ヘテロアリール、6-18 員ヘテロアリールアルキル、3-14員ヘテロシクロアルキル及び4-14員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から選ばれた基（必要により１個以上の同じ又は異なるRb 及び/又はRcにより置換されていてもよい）を表し、
R3 及びR4 は互いに独立に水素、Ra 又はRbを表し、
R5 はC1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C7-16アリールアルキル、6-18員ヘテロアリールアルキル、3-14員ヘテロシクロアルキル及び4-14員ヘテロシクロアルキルアルキル（全ての上記基は必要により１個以上の同じ又は異なるRfにより置換されていてもよい）からなる群から選ばれ、かつR5 はそのピラゾール環の２Ｎのいずれかに置かれることができ、かつ
夫々のR6 はRa、Rb 及び１個以上の同じ又は異なるRc 及び／又はRbにより置換されたRaの中から選ばれた基を表し、
夫々のRa は互いに独立に水素又はC1-6アルキル、2-6 員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5-12 員ヘテロアリール、6-18 員ヘテロアリールアルキル、3-14員ヘテロシクロアルキル及び4-14員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から選ばれた基（必要により１個以上の同じ又は異なるRb 及び/又はRcにより置換されていてもよい）を表し、
夫々のRb は好適な基であり、かつ互いに独立に=O、-ORc、C1-3ハロアルキルオキシ、-OCF3、=S、-SRc、=NRc、=NORc、=NNRcRc、=NN(Rg)C(O)NRcRc、-NRcRc、-ONRcRc、-N(ORc)Rc、-N(Rg)NRcRc、ハロゲン、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)Rc、-S(O)ORc、-S(O)2Rc、-S(O)2ORc、-S(O)NRcRc、-S(O)2NRcRc、-OS(O)Rc、-OS(O)2Rc、-OS(O)2ORc、-OS(O)NRcRc、-OS(O)2NRcRc、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)SRc、-C(O)NRcRc、-C(O)N(Rg)NRcRc、-C(O)N(Rg)ORc、-C(NRg)NRcRc、-C(NOH)Rc、-C(NOH)NRcRc、-OC(O)Rc、-OC(O)ORc、-OC(O)SRc、-OC(O)NRcRc、-OC(NRg)NRcRc、-SC(O)Rc、-SC(O)ORc、-SC(O)NRcRc、-SC(NRg)NRcRc、-N(Rg)C(O)Rc、-N[C(O)Rc]2、-N(ORg)C(O)Rc、-N(Rg)C(NRg)Rc、-N(Rg)N(Rg)C(O)Rc、-N[C(O)Rc]NRcRc、-N(Rg)C(S)Rc、-N(Rg)S(O)Rc、-N(Rg)S(O)ORc、-N(Rg)S(O)2Rc、-N[S(O)2Rc]2、-N(Rg)S(O)2ORc、-N(Rg)S(O)2NRcRc、-N(Rg)[S(O)2]2Rc、-N(Rg)C(O)ORc、-N(Rg)C(O)SRc、-N(Rg)C(O)NRcRc、-N(Rg)C(O)NRgNRcRc、-N(Rg)N(Rg)C(O)NRcRc、-N(Rg)C(S)NRcRc、-[N(Rg)C(O)]2Rc、-N(Rg)[C(O)]2Rc、-N{[C(O)]2Rc}2、-N(Rg)[C(O)]2ORc、-N(Rg)[C(O)]2NRcRc、-N{[C(O)]2ORc}2、-N{[C(O)]2NRcRc}2、-[N(Rg)C(O)]2ORc、-N(Rg)C(NRg)ORc、-N(Rg)C(NOH)Rc、-N(Rg)C(NRg)SRc、-N(Rg)C(NRg)NRcRc及び-N=C(Rg)NRcRcの中から選ばれ、かつ
夫々のRcは互いに独立に水素又はC1-6アルキル、2-6 員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5-12 員ヘテロアリール、6-18 員ヘテロアリールアルキル、3-14員ヘテロシクロアルキル及び4-14 員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から選ばれた基（必要により１個以上の同じ又は異なるRd 及び／又はReにより置換されていてもよい）を表し、かつ
夫々のRdは好適な基であり、かつ互いに独立に=O、-ORe、C1-3ハロアルキルオキシ、-OCF3、=S、-SRe、=NRe、=NORe、=NNReRe、=NN(Rg)C(O)NReRe、-NReRe、-ONReRe、-N(Rg)NReRe、ハロゲン、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)Re、-S(O)ORe、-S(O)2Re、-S(O)2ORe、-S(O)NReRe、-S(O)2NReRe、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)2ORe、-OS(O)NReRe、-OS(O)2NReRe、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)SRe、-C(O)NReRe、-C(O)N(Rg)NReRe、-C(O)N(Rg)ORe、-C(NRg)NReRe、-C(NOH)Re、-C(NOH)NReRe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)SRe、-OC(O)NReRe、-OC(NRg)NReRe、-SC(O)Re、-SC(O)ORe、-SC(O)NReRe、-SC(NRg)NReRe、-N(Rg)C(O)Re、-N[C(O)Re]2、-N(ORg)C(O)Re、-N(Rg)C(NRg)Re、-N(Rg)N(Rg)C(O)Re、-N[C(O)Re]NReRe、-N(Rg)C(S)Re、-N(Rg)S(O)Re、-N(Rg)S(O)ORe、-N(Rg)S(O)2Re、-N[S(O)2Re]2、-N(Rg)S(O)2ORe、-N(Rg)S(O)2NReRe、-N(Rg)[S(O)2]2Re、-N(Rg)C(O)ORe、-N(Rg)C(O)SRe、-N(Rg)C(O)NReRe、-N(Rg)C(O)NRgNReRe、-N(Rg)N(Rg)C(O)NReRe、-N(Rg)C(S)NReRe、-[N(Rg)C(O)]2Re、-N(Rg)[C(O)]2Re、-N{[C(O)]2Re}2、-N(Rg)[C(O)]2ORe、-N(Rg)[C(O)]2NReRe、-N{[C(O)]2ORe}2、-N{[C(O)]2NReRe}2、-[N(Rg)C(O)]2ORe、-N(Rg)C(NRg)ORe、-N(Rg)C(NOH)Re、-N(Rg)C(NRg)SRe、-N(Rg)C(NRg)NReRe及び-N=C(Rg)NReReの中から選ばれ、
夫々のRdは好適な基であり、かつ互いに独立に=O、-ORe、C1-3ハロアルキルオキシ、-OCF3、=S、-SRe、=NRe、=NORe、=NNReRe、=NN(Rg)C(O)NReRe、-NReRe、-ONReRe、-N(Rg)NReRe、ハロゲン、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)Re、-S(O)ORe、-S(O)2Re、-S(O)2ORe、-S(O)NReRe、-S(O)2NReRe、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)2ORe、-OS(O)NReRe、-OS(O)2NReRe、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)SRe、-C(O)NReRe、-C(O)N(Rg)NReRe、-C(O)N(Rg)ORe、-C(NRg)NReRe、-C(NOH)Re、-C(NOH)NReRe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)SRe、-OC(O)NReRe、-OC(NRg)NReRe、-SC(O)Re、-SC(O)ORe、-SC(O)NReRe、-SC(NRg)NReRe、-N(Rg)C(O)Re、-N[C(O)Re]2、-N(ORg)C(O)Re、-N(Rg)C(NRg)Re、-N(Rg)N(Rg)C(O)Re、-N[C(O)Re]NReRe、-N(Rg)C(S)Re、-N(Rg)S(O)Re、-N(Rg)S(O)ORe、-N(Rg)S(O)2Re、-N[S(O)2Re]2、-N(Rg)S(O)2ORe、-N(Rg)S(O)2NReRe、-N(Rg)[S(O)2]2Re、-N(Rg)C(O)ORe、-N(Rg)C(O)SRe、-N(Rg)C(O)NReRe、-N(Rg)C(O)NRgNReRe、-N(Rg)N(Rg)C(O)NReRe、-N(Rg)C(S)NReRe、-[N(Rg)C(O)]2Re、-N(Rg)[C(O)]2Re、-N{[C(O)]2Re}2、-N(Rg)[C(O)]2ORe、-N(Rg)[C(O)]2NReRe、-N{[C(O)]2ORe}2、-N{[C(O)]2NReRe}2、-[N(Rg)C(O)]2ORe、-N(Rg)C(NRg)ORe、-N(Rg)C(NOH)Re、-N(Rg)C(NRg)SRe、-N(Rg)C(NRg)NReRe及び-N=C(Rg)NReReの中から選ばれ、
夫々のRe は互いに独立に水素又はC1-6アルキル、2-6 員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5-12 員ヘテロアリール、6-18 員ヘテロアリールアルキル、3-14員ヘテロシクロアルキル及び4-14 員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から選ばれた基（必要により１個以上の同じ又は異なるRf 及び／又はRgにより置換されていてもよい）を表し、かつ
夫々のRf は好適な基であり、かつ夫々の場合に互いに独立に=O、-ORg, C1-3ハロアルキルオキシ、-OCF3、=S、-SRg、=NRg、=NORg、=NNRgRg、=NN(Rh)C(O)NRgRg、-NRgRg、-ONRgRg、-N(Rh)NRgRg、ハロゲン、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)Rg、-S(O)ORg、-S(O)2Rg、-S(O)2ORg、-S(O)NRgRg、-S(O)2NRgRg、-OS(O)Rg、-OS(O)2Rg、-OS(O)2ORg、-OS(O)NRgRg、-OS(O)2NRgRg、-C(O)Rg、-C(O)ORg、-C(O)SRg、-C(O)NRgRg、-C(O)N(Rh)NRgRg、-C(O)N(Rh)ORg、-C(NRh)NRgRg、-C(NOH)Rg、-C(NOH)NRgRg、-OC(O)Rg、-OC(O)ORg、-OC(O)SRg、-OC(O)NRgRg、-OC(NRh)NRgRg、-SC(O)Rg、-SC(O)ORg、-SC(O)NRgRg、-SC(NRh)NRgRg、-N(Rh)C(O)Rg、-N[C(O)Rg]2、-N(ORh)C(O)Rg、-N(Rh)C(NRh)Rg、-N(Rh)N(Rh)C(O)Rg、-N[C(O)Rg]NRgRg、-N(Rh)C(S)Rg、-N(Rh)S(O)Rg、-N(Rh)S(O)ORg、-N(Rh)S(O)2Rg、-N[S(O)2Rg]2、-N(Rh)S(O)2ORg、-N(Rh)S(O)2NRgRg、-N(Rh)[S(O)2]2Rg、-N(Rh)C(O)ORg、-N(Rh)C(O)SRg、-N(Rh)C(O)NRgRg、-N(Rh)C(O)NRhNRgRg、-N(Rh)N(Rh)C(O)NRgRg、-N(Rh)C(S)NRgRg、-[N(Rh)C(O)]2Rg、-N(Rh)[C(O)]2Rg、-N{[C(O)]2Rg}2、-N(Rh)[C(O)]2ORg、-N(Rh)[C(O)]2NRgRg、-N{[C(O)]2ORg}2、-N{[C(O)]2NRgRg}2、-[N(Rh)C(O)]2ORg、-N(Rh)C(NRh)ORg、-N(Rh)C(NOH)Rg、-N(Rh)C(NRh)SRg、-N(Rh)C(NRh)NRgRg、及び-N=C(Rh)NRhRhの中から選ばれ、かつ
夫々のRg は互いに独立に水素又はC1-6アルキル、2-6 員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5-12員ヘテロアリール、6-18員ヘテロアリールアルキル、3-14員ヘテロシクロアルキル及び4-14員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から選ばれた基（必要により１個以上の同じ又は異なるRhにより置換されていてもよい）を表し、かつ
夫々のRh は互いに独立に水素、C1-6アルキル、2-6 員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5-12員ヘテロアリール、6-18員ヘテロアリールアルキル、3-14員ヘテロシクロアルキル及び4-14員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から選ばれる。
夫々のRf は好適な基であり、かつ夫々の場合に互いに独立に=O、-ORg, C1-3ハロアルキルオキシ、-OCF3、=S、-SRg、=NRg、=NORg、=NNRgRg、=NN(Rh)C(O)NRgRg、-NRgRg、-ONRgRg、-N(Rh)NRgRg、ハロゲン、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)Rg、-S(O)ORg、-S(O)2Rg、-S(O)2ORg、-S(O)NRgRg、-S(O)2NRgRg、-OS(O)Rg、-OS(O)2Rg、-OS(O)2ORg、-OS(O)NRgRg、-OS(O)2NRgRg、-C(O)Rg、-C(O)ORg、-C(O)SRg、-C(O)NRgRg、-C(O)N(Rh)NRgRg、-C(O)N(Rh)ORg、-C(NRh)NRgRg、-C(NOH)Rg、-C(NOH)NRgRg、-OC(O)Rg、-OC(O)ORg、-OC(O)SRg、-OC(O)NRgRg、-OC(NRh)NRgRg、-SC(O)Rg、-SC(O)ORg、-SC(O)NRgRg、-SC(NRh)NRgRg、-N(Rh)C(O)Rg、-N[C(O)Rg]2、-N(ORh)C(O)Rg、-N(Rh)C(NRh)Rg、-N(Rh)N(Rh)C(O)Rg、-N[C(O)Rg]NRgRg、-N(Rh)C(S)Rg、-N(Rh)S(O)Rg、-N(Rh)S(O)ORg、-N(Rh)S(O)2Rg、-N[S(O)2Rg]2、-N(Rh)S(O)2ORg、-N(Rh)S(O)2NRgRg、-N(Rh)[S(O)2]2Rg、-N(Rh)C(O)ORg、-N(Rh)C(O)SRg、-N(Rh)C(O)NRgRg、-N(Rh)C(O)NRhNRgRg、-N(Rh)N(Rh)C(O)NRgRg、-N(Rh)C(S)NRgRg、-[N(Rh)C(O)]2Rg、-N(Rh)[C(O)]2Rg、-N{[C(O)]2Rg}2、-N(Rh)[C(O)]2ORg、-N(Rh)[C(O)]2NRgRg、-N{[C(O)]2ORg}2、-N{[C(O)]2NRgRg}2、-[N(Rh)C(O)]2ORg、-N(Rh)C(NRh)ORg、-N(Rh)C(NOH)Rg、-N(Rh)C(NRh)SRg、-N(Rh)C(NRh)NRgRg、及び-N=C(Rh)NRhRhの中から選ばれ、かつ
夫々のRg は互いに独立に水素又はC1-6アルキル、2-6 員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5-12員ヘテロアリール、6-18員ヘテロアリールアルキル、3-14員ヘテロシクロアルキル及び4-14員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から選ばれた基（必要により１個以上の同じ又は異なるRhにより置換されていてもよい）を表し、かつ
夫々のRh は互いに独立に水素、C1-6アルキル、2-6 員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5-12員ヘテロアリール、6-18員ヘテロアリールアルキル、3-14員ヘテロシクロアルキル及び4-14員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から選ばれる。
本発明の一局面はR3が水素を表す、一般式(1)の化合物である。
本発明の更なる局面はR4 が水素を表す、一般式(1)の化合物である。
本発明の更なる局面はR5 がC1-3アルキルを表す、一般式(1)の化合物である。
本発明の更なる局面は医薬組成物としての使用のための一般式(1)の化合物又はこれらの医薬上活性な塩である。
本発明の更なる局面は抗増殖活性を有する医薬組成物を調製するための一般式(1)の化合物又はこれらの医薬上活性な塩である。
本発明の更なる局面は必要により通常の賦形剤及び／又は担体と連係して活性物質として一般式(1)の一種以上の化合物又はその生理学上許される塩を含む、医薬製剤である。
本発明の更なる局面は癌、感染症、炎症及び自己免疫疾患の治療及び／又は予防のための医薬組成物を調製するための一般式(1)の化合物の使用である。
本発明の更なる局面は一般式(1)の化合物及び式(1)とは異なる、少なくとも一種のその他の細胞増殖抑制性又は細胞傷害性の活性物質（必要によりこれらの互変異性体、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー及びこれらの混合物、そして必要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩の形態であってもよい）を含む医薬製剤である。
本発明の更なる局面はR4 が水素を表す、一般式(1)の化合物である。
本発明の更なる局面はR5 がC1-3アルキルを表す、一般式(1)の化合物である。
本発明の更なる局面は医薬組成物としての使用のための一般式(1)の化合物又はこれらの医薬上活性な塩である。
本発明の更なる局面は抗増殖活性を有する医薬組成物を調製するための一般式(1)の化合物又はこれらの医薬上活性な塩である。
本発明の更なる局面は必要により通常の賦形剤及び／又は担体と連係して活性物質として一般式(1)の一種以上の化合物又はその生理学上許される塩を含む、医薬製剤である。
本発明の更なる局面は癌、感染症、炎症及び自己免疫疾患の治療及び／又は予防のための医薬組成物を調製するための一般式(1)の化合物の使用である。
本発明の更なる局面は一般式(1)の化合物及び式(1)とは異なる、少なくとも一種のその他の細胞増殖抑制性又は細胞傷害性の活性物質（必要によりこれらの互変異性体、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー及びこれらの混合物、そして必要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩の形態であってもよい）を含む医薬製剤である。
定義
本明細書に使用されるように、特にことわらない限り、以下の定義が適用される。
接頭辞Cx-y（式中、ｘ及びｙは夫々の場合に自然数（ｘ＜ｙ）を表す）の使用は明記され、また直接連係して言及された鎖もしくは環構造又は鎖と環構造の組み合わせが合計でせいぜいｙ個かつ少なくともｘ個の炭素原子からなってもよいことを示す。
アルキルはサブグループ飽和炭化水素鎖及び不飽和炭化水素鎖から構成されるが、後者は二重結合を有する炭化水素鎖（アルケニル）及び三重結合を有する炭化水素鎖（アルキニル）に更に細分されてもよい。アルケニルは少なくとも一つの二重結合を含み、アルキニルは少なくとも一つの三重結合を含む。炭化水素鎖が少なくとも一つの二重結合そしてまた少なくとも一つの三重結合の両方を有するべきであった場合、定義によればそれはアルキニルサブグループに属するであろう。全ての上記サブグループは直鎖（非分岐）及び分岐に更に細分されてもよい。アルキルが置換されている場合、その置換は全ての水素を有する炭素原子の位置で互いに独立に夫々の場合に一置換又は多置換であってもよい。
個々のサブグループの代表の例が以下にリストされる。
直鎖（非分岐）又は分岐飽和炭化水素鎖：
メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル（1-メチルエチル）、n-ブチル、1-メチルプロピル、イソブチル（2-メチルプロピル）、sec.-ブチル（1-メチルプロピル）、tert.-ブチル（1,1-ジメチルエチル）、n-ペンチル、1-メチルブチル、1-エチルプロピル、イソペンチル（3-メチルブチル）、ネオペンチル（2,2-ジメチル-プロピル）、n-ヘキシル、2,3-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、3,3-ジメチルブチル、2-メチル-ペンチル、3-メチルペンチル、n-ヘプチル、2-メチルヘキシル、3-メチルヘキシル、2,2-ジメチルペンチル、2,3-ジメチルペンチル、2,4-ジメチルペンチル、3,3-ジメチルペンチル、2,2,3-トリメチルブチル、3-エチルペンチル、n-オクチル、n-ノニル、n-デシル等。
直鎖（非分岐）又は分岐アルケニル
ビニル（エテニル）、プロプ-1-エンイル（prop-1-enyl）、アリル（プロプ-2-エンイル）、イソプロペニル、ブト-1-エンイル（but-1-enyl）、ブト-2-エンイル、ブト-3-エンイル、2-メチル-プロプ-2-エンイル、2-メチル-プロプ-1-エンイル、1-メチル-プロプ-2-エンイル、1-メチル-プロプ-1-エンイル、1-メチリデンプロピル、ペント-1-エンイル（pent-1-enyl）、ペント-2-エンイル、ペント-3-エンイル、ペント-4-エンイル、3-メチル-ブト-3-エンイル、3-メチル-ブト-2-エンイル、3-メチル-ブト-1-エンイル、ヘキサ-1-エンイル（hex-1-enyl）、ヘキサ-2-エンイル、ヘキサ-3-エンイル、ヘキサ-4-エンイル、ヘキサ-5-エンイル、2,3-ジメチル-ブト-3-エンイル、2,3-ジメチル-ブト-2-エンイル、2-メチリデン-3-メチルブチル、2,3-ジメチル-ブト-1-エンイル、ヘキサ-1,3-ジエンイル、ヘキサ-1,4-ジエンイル、ペンタ-1,4-ジエンイル、ペンタ-1,3-ジエンイル、ブタ-1,3-ジエンイル（buta-1,3-dienyl）、2,3-ジメチルブタ-1,3-ジエン等。
本明細書に使用されるように、特にことわらない限り、以下の定義が適用される。
接頭辞Cx-y（式中、ｘ及びｙは夫々の場合に自然数（ｘ＜ｙ）を表す）の使用は明記され、また直接連係して言及された鎖もしくは環構造又は鎖と環構造の組み合わせが合計でせいぜいｙ個かつ少なくともｘ個の炭素原子からなってもよいことを示す。
アルキルはサブグループ飽和炭化水素鎖及び不飽和炭化水素鎖から構成されるが、後者は二重結合を有する炭化水素鎖（アルケニル）及び三重結合を有する炭化水素鎖（アルキニル）に更に細分されてもよい。アルケニルは少なくとも一つの二重結合を含み、アルキニルは少なくとも一つの三重結合を含む。炭化水素鎖が少なくとも一つの二重結合そしてまた少なくとも一つの三重結合の両方を有するべきであった場合、定義によればそれはアルキニルサブグループに属するであろう。全ての上記サブグループは直鎖（非分岐）及び分岐に更に細分されてもよい。アルキルが置換されている場合、その置換は全ての水素を有する炭素原子の位置で互いに独立に夫々の場合に一置換又は多置換であってもよい。
個々のサブグループの代表の例が以下にリストされる。
直鎖（非分岐）又は分岐飽和炭化水素鎖：
メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル（1-メチルエチル）、n-ブチル、1-メチルプロピル、イソブチル（2-メチルプロピル）、sec.-ブチル（1-メチルプロピル）、tert.-ブチル（1,1-ジメチルエチル）、n-ペンチル、1-メチルブチル、1-エチルプロピル、イソペンチル（3-メチルブチル）、ネオペンチル（2,2-ジメチル-プロピル）、n-ヘキシル、2,3-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、3,3-ジメチルブチル、2-メチル-ペンチル、3-メチルペンチル、n-ヘプチル、2-メチルヘキシル、3-メチルヘキシル、2,2-ジメチルペンチル、2,3-ジメチルペンチル、2,4-ジメチルペンチル、3,3-ジメチルペンチル、2,2,3-トリメチルブチル、3-エチルペンチル、n-オクチル、n-ノニル、n-デシル等。
直鎖（非分岐）又は分岐アルケニル
ビニル（エテニル）、プロプ-1-エンイル（prop-1-enyl）、アリル（プロプ-2-エンイル）、イソプロペニル、ブト-1-エンイル（but-1-enyl）、ブト-2-エンイル、ブト-3-エンイル、2-メチル-プロプ-2-エンイル、2-メチル-プロプ-1-エンイル、1-メチル-プロプ-2-エンイル、1-メチル-プロプ-1-エンイル、1-メチリデンプロピル、ペント-1-エンイル（pent-1-enyl）、ペント-2-エンイル、ペント-3-エンイル、ペント-4-エンイル、3-メチル-ブト-3-エンイル、3-メチル-ブト-2-エンイル、3-メチル-ブト-1-エンイル、ヘキサ-1-エンイル（hex-1-enyl）、ヘキサ-2-エンイル、ヘキサ-3-エンイル、ヘキサ-4-エンイル、ヘキサ-5-エンイル、2,3-ジメチル-ブト-3-エンイル、2,3-ジメチル-ブト-2-エンイル、2-メチリデン-3-メチルブチル、2,3-ジメチル-ブト-1-エンイル、ヘキサ-1,3-ジエンイル、ヘキサ-1,4-ジエンイル、ペンタ-1,4-ジエンイル、ペンタ-1,3-ジエンイル、ブタ-1,3-ジエンイル（buta-1,3-dienyl）、2,3-ジメチルブタ-1,3-ジエン等。
直鎖（非分岐）又は分岐アルキニル
エチニル、プロプ-1-インイル（prop-1-ynyl）、プロプ-2-インイル、ブト-1-インイル（but-1-ynyl）、ブト-2-インイル、ブト-3-インイル、1-メチル-プロプ-2-インイル等。
用語プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等は、更に定義しないでも、相当する数の炭素原子を有する飽和炭化水素基（全ての異性体形態が含まれる）を意味する。
用語プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル等は、更に定義しないでも、相当する数の炭素原子及び二重結合を有する不飽和炭化水素基（全ての異性体形態、即ち、(Z)/(E)-異性体が適用可能な場合に含まれる）を意味する。
用語ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、ヘプタジエニル、オクタジエニル、ノナジエニル、デカジエニル等は、更に定義しないでも、相当する数の炭素原子及び二つの二重結合を有する不飽和炭化水素基（全ての異性体形態、即ち、(Z)/(E)-異性体が適用可能な場合に含まれる）を意味する。
用語プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル等は、更に定義しないでも、相当する数の炭素原子及び三重結合を有する不飽和炭化水素基（全ての異性体形態が含まれる）を意味する。
ヘテロアルキルという用語は、炭化水素鎖中で、１個以上の基-CH3が互いに独立に基-OH、-SH又は-NH2により置換され、１個以上の基-CH2-が互いに独立に基-O-、-S-又は-NH-により置換され、１個以上の基
エチニル、プロプ-1-インイル（prop-1-ynyl）、プロプ-2-インイル、ブト-1-インイル（but-1-ynyl）、ブト-2-インイル、ブト-3-インイル、1-メチル-プロプ-2-インイル等。
用語プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等は、更に定義しないでも、相当する数の炭素原子を有する飽和炭化水素基（全ての異性体形態が含まれる）を意味する。
用語プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル等は、更に定義しないでも、相当する数の炭素原子及び二重結合を有する不飽和炭化水素基（全ての異性体形態、即ち、(Z)/(E)-異性体が適用可能な場合に含まれる）を意味する。
用語ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、ヘプタジエニル、オクタジエニル、ノナジエニル、デカジエニル等は、更に定義しないでも、相当する数の炭素原子及び二つの二重結合を有する不飽和炭化水素基（全ての異性体形態、即ち、(Z)/(E)-異性体が適用可能な場合に含まれる）を意味する。
用語プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル等は、更に定義しないでも、相当する数の炭素原子及び三重結合を有する不飽和炭化水素基（全ての異性体形態が含まれる）を意味する。
ヘテロアルキルという用語は、炭化水素鎖中で、１個以上の基-CH3が互いに独立に基-OH、-SH又は-NH2により置換され、１個以上の基-CH2-が互いに独立に基-O-、-S-又は-NH-により置換され、１個以上の基
が基
により置換され、１個以上の基=CH-が基=N-により置換され、１個以上の基=CH2が基=NHにより置換され、又は１個以上の基≡CHが基≡Nにより置換される場合に、その最も広い意味で先に定義されたアルキルから誘導し得る基を意味し、全体として最大３個にすぎないヘテロ原子がヘテロアルキル中に存在してもよいが、２個の酸素原子の間また２個の硫黄原子の間又は１個の酸素原子と１個の硫黄原子の間に少なくとも１個の炭素原子がある必要があり、全体としての基が化学的に安定である必要がある。
ヘテロアルキルがサブグループ１個以上のヘテロ原子を有する飽和炭化水素鎖、ヘテロアルケニル及びヘテロアルキニルから構成されることはアルキルからの間接的な定義／誘導体化から直ちに明らかであり、一つの更なる細分が直鎖（非分岐）及び分岐に行なわれてもよい。ヘテロアルキルが置換されている場合、その置換は全ての水素を有する酸素原子、硫黄原子、窒素原子及び／又は炭素原子の位置で互いに独立に夫々の場合に一置換又は多置換であってもよい。ヘテロアルキルそれ自体は炭素原子及びヘテロ原子の両方を介して置換基として分子に結合されてもよい。
典型例が以下にリストされる：
ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル（1-ジメチルアミノエチル、2-ジメチルアミノエチル）、ジメチルアミノプロピル（1-ジメチルアミノプロピル、2-ジメチルアミノプロピル、3-ジメチルアミノプロピル）、ジエチルアミノメチル、ジエチルアミノエチル（1-ジエチルアミノエチル、2-ジエチルアミノエチル）、ジエチルアミノプロピル（1-ジエチルアミノプロピル、2-ジエチルアミノプロピル、3-ジエチルアミノプロピル）、ジイソプロピルアミノエチル（1-ジイソプロピルアミノエチル、2-ジイソプロピルアミノエチル）、ビス-2-メトキシエチルアミノ、[2-(ジメチルアミノ-エチル)-エチル-アミノ]-メチル、3-[2-(ジメチルアミノ-エチル)-エチル-アミノ]-プロピル、ヒドロキシメチル、2-ヒドロキシエチル、3-ヒドロキシプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メトキシメチル、2-メトキシエチル等。
ヘテロアルキルがサブグループ１個以上のヘテロ原子を有する飽和炭化水素鎖、ヘテロアルケニル及びヘテロアルキニルから構成されることはアルキルからの間接的な定義／誘導体化から直ちに明らかであり、一つの更なる細分が直鎖（非分岐）及び分岐に行なわれてもよい。ヘテロアルキルが置換されている場合、その置換は全ての水素を有する酸素原子、硫黄原子、窒素原子及び／又は炭素原子の位置で互いに独立に夫々の場合に一置換又は多置換であってもよい。ヘテロアルキルそれ自体は炭素原子及びヘテロ原子の両方を介して置換基として分子に結合されてもよい。
典型例が以下にリストされる：
ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル（1-ジメチルアミノエチル、2-ジメチルアミノエチル）、ジメチルアミノプロピル（1-ジメチルアミノプロピル、2-ジメチルアミノプロピル、3-ジメチルアミノプロピル）、ジエチルアミノメチル、ジエチルアミノエチル（1-ジエチルアミノエチル、2-ジエチルアミノエチル）、ジエチルアミノプロピル（1-ジエチルアミノプロピル、2-ジエチルアミノプロピル、3-ジエチルアミノプロピル）、ジイソプロピルアミノエチル（1-ジイソプロピルアミノエチル、2-ジイソプロピルアミノエチル）、ビス-2-メトキシエチルアミノ、[2-(ジメチルアミノ-エチル)-エチル-アミノ]-メチル、3-[2-(ジメチルアミノ-エチル)-エチル-アミノ]-プロピル、ヒドロキシメチル、2-ヒドロキシエチル、3-ヒドロキシプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メトキシメチル、2-メトキシエチル等。
ハロアルキルはその最も広い意味で先に定義されたアルキルから、炭化水素鎖の１個以上の水素原子が互いに独立にハロゲン原子（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）により置換される場合に誘導される。ハロアルキルがサブグループ飽和水素ハロゲン鎖、ハロアルケニル及びハロアルキニルから構成されることはアルキルからの間接的な定義／誘導体化から直ちに明らかであり、更なる細分が直鎖（非分岐）及び分岐になされてもよい。ハロアルキルが置換されている場合、その置換は全ての水素を有する炭素原子の位置で互いに独立に夫々の場合に一置換又は多置換であってもよい。
典型例が以下にリストされる：
-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3、-CHFCF3、-CH2CF3、-CF2CH3、−CHFCH3、-CF2CF2CF3、-CF2CH2CH3、-CF=CF2、-CCl=CH2、-CBr=CH2、-CI=CH2、-C≡C-CF3、-CHFCH2CH3、-CHFCH2CF3等。
ハロゲンはフッ素原子、塩素原子、臭素原子及び／又はヨウ素原子を表す。
シクロアルキルはサブグループ単環式炭化水素環、二環式炭化水素環及びスピロ炭化水素環から構成され、夫々のサブグループは飽和及び不飽和（シクロアルケニル）に更に細分されてもよい。不飽和という用語は当該環系中に少なくとも一つの二重結合があることを意味するが、芳香族系が形成されない。二環式炭化水素環中で、二つの環はそれらが少なくとも二つの炭素原子を共有するように結合される。スピロ炭化水素環中で、１個の炭素原子（スピロ原子）が二つの環により共有される。シクロアルキルが置換されている場合、その置換は全ての水素を有する炭素原子の位置で互いに独立に夫々の場合に一置換又は多置換であってもよい。シクロアルキルそれ自体は環系のあらゆる好適な位置を介して置換基として分子に結合されてもよい。
典型例が以下にリストされる：
-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3、-CHFCF3、-CH2CF3、-CF2CH3、−CHFCH3、-CF2CF2CF3、-CF2CH2CH3、-CF=CF2、-CCl=CH2、-CBr=CH2、-CI=CH2、-C≡C-CF3、-CHFCH2CH3、-CHFCH2CF3等。
ハロゲンはフッ素原子、塩素原子、臭素原子及び／又はヨウ素原子を表す。
シクロアルキルはサブグループ単環式炭化水素環、二環式炭化水素環及びスピロ炭化水素環から構成され、夫々のサブグループは飽和及び不飽和（シクロアルケニル）に更に細分されてもよい。不飽和という用語は当該環系中に少なくとも一つの二重結合があることを意味するが、芳香族系が形成されない。二環式炭化水素環中で、二つの環はそれらが少なくとも二つの炭素原子を共有するように結合される。スピロ炭化水素環中で、１個の炭素原子（スピロ原子）が二つの環により共有される。シクロアルキルが置換されている場合、その置換は全ての水素を有する炭素原子の位置で互いに独立に夫々の場合に一置換又は多置換であってもよい。シクロアルキルそれ自体は環系のあらゆる好適な位置を介して置換基として分子に結合されてもよい。
個々のサブグループの典型例が以下にリストされる。
単環式飽和炭化水素環：
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等。
単環式不飽和炭化水素環：
シクロプロプ-1-エンイル、シクロプロプ-2-エンイル、シクロブト-1-エンイル、シクロブト-2-エンイル、シクロペント-1-エンイル、シクロペント-2-エンイル、シクロペント-3-エンイル、シクロヘキサ-1-エンイル、シクロヘキサ-2-エンイル、シクロヘキサ-3-エンイル、シクロヘプト-1-エンイル、シクロヘプト-2-エンイル、シクロヘプト-3-エンイル、シクロヘプト-4-エンイル、シクロブタ-1,3-ジエンイル、シクロペンタ-1,4-ジエンイル、シクロペンタ-1,3-ジエンイル、シクロペンタ-2,4-ジエンイル、シクロヘキサ-1,3-ジエンイル、シクロヘキサ-1,5-ジエンイル、シクロヘキサ-2,4-ジエンイル、シクロヘキサ-1,4-ジエンイル、シクロヘキサ-2,5-ジエンイル等。
二環式炭化水素環（飽和及び不飽和）：
ビシクロ[2.2.0]ヘキシル、ビシクロ[3.2.0]ヘプチル、ビシクロ[3.2.1]オクチル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、ビシクロ[4.3.0]ノニル（オクタヒドロインデニル）、ビシクロ[4.4.0]デシル（デカヒドロナフタレン）、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル（ノルボルニル）、ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2,5-ジエンイル（ノルボルナ-2,5-ジエンイル）、ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-エンイル（ノルボルネニル）、ビシクロ[4.1.0]ヘプチル（ノルカラニル）、ビシクロ[3.1.1]ヘプチル（ピナニル）等。
スピロ炭化水素環（飽和及び不飽和）：
スピロ[2.5]オクチル、スピロ[3.3]ヘプチル、スピロ[4.5]デカ-2-エンイル等。
単環式飽和炭化水素環：
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等。
単環式不飽和炭化水素環：
シクロプロプ-1-エンイル、シクロプロプ-2-エンイル、シクロブト-1-エンイル、シクロブト-2-エンイル、シクロペント-1-エンイル、シクロペント-2-エンイル、シクロペント-3-エンイル、シクロヘキサ-1-エンイル、シクロヘキサ-2-エンイル、シクロヘキサ-3-エンイル、シクロヘプト-1-エンイル、シクロヘプト-2-エンイル、シクロヘプト-3-エンイル、シクロヘプト-4-エンイル、シクロブタ-1,3-ジエンイル、シクロペンタ-1,4-ジエンイル、シクロペンタ-1,3-ジエンイル、シクロペンタ-2,4-ジエンイル、シクロヘキサ-1,3-ジエンイル、シクロヘキサ-1,5-ジエンイル、シクロヘキサ-2,4-ジエンイル、シクロヘキサ-1,4-ジエンイル、シクロヘキサ-2,5-ジエンイル等。
二環式炭化水素環（飽和及び不飽和）：
ビシクロ[2.2.0]ヘキシル、ビシクロ[3.2.0]ヘプチル、ビシクロ[3.2.1]オクチル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、ビシクロ[4.3.0]ノニル（オクタヒドロインデニル）、ビシクロ[4.4.0]デシル（デカヒドロナフタレン）、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル（ノルボルニル）、ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2,5-ジエンイル（ノルボルナ-2,5-ジエンイル）、ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-エンイル（ノルボルネニル）、ビシクロ[4.1.0]ヘプチル（ノルカラニル）、ビシクロ[3.1.1]ヘプチル（ピナニル）等。
スピロ炭化水素環（飽和及び不飽和）：
スピロ[2.5]オクチル、スピロ[3.3]ヘプチル、スピロ[4.5]デカ-2-エンイル等。
シクロアルキルアルキルは、夫々の場合にそれらの最も広い意味で、先に定義されたアルキル基及びシクロアルキル基の組み合わせを表す。置換基としてのアルキル基は分子に直接結合され、順にシクロアルキル基により置換される。アルキル及びシクロアルキルはこの目的に適したあらゆる炭素原子により両方の基中で結合されてもよい。アルキル及びシクロアルキルの夫々のサブグループがまたその二つの基の組み合わせ中に含まれる。
アリールは少なくとも一つの芳香族環を含む単環式炭素環、二環式炭素環又は三環式炭素環を表す。アリールが置換されている場合、その置換は夫々の場合に、全ての水素を有する炭素原子の位置で、互いに独立に一置換又は多置換であってもよい。アリールそれ自体は環系のあらゆる好適な位置を介して置換基として分子に結合されてもよい。
典型例が以下にリストされる：
フェニル、ナフチル、インダニル（2,3-ジヒドロインデニル）、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、フルオレニル等。
アリールアルキルは、夫々の場合にそれらの最も広い意味で、先に定義されたアルキル基及びアリール基の組み合わせを表す。置換基としてのアルキル基は分子に直接結合され、順にアリール基により置換される。アルキル及びアリールは両方の基中でこの目的に適したあらゆる炭素原子を介して結合されてもよい。アルキル及びアリールの夫々のサブグループがまたその二つの基の組み合わせ中に含まれる。
典型例が以下にリストされる：
ベンジル、1-フェニルエチル、2-フェニルエチル、フェニルビニル、フェニルアリル等。
アリールは少なくとも一つの芳香族環を含む単環式炭素環、二環式炭素環又は三環式炭素環を表す。アリールが置換されている場合、その置換は夫々の場合に、全ての水素を有する炭素原子の位置で、互いに独立に一置換又は多置換であってもよい。アリールそれ自体は環系のあらゆる好適な位置を介して置換基として分子に結合されてもよい。
典型例が以下にリストされる：
フェニル、ナフチル、インダニル（2,3-ジヒドロインデニル）、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、フルオレニル等。
アリールアルキルは、夫々の場合にそれらの最も広い意味で、先に定義されたアルキル基及びアリール基の組み合わせを表す。置換基としてのアルキル基は分子に直接結合され、順にアリール基により置換される。アルキル及びアリールは両方の基中でこの目的に適したあらゆる炭素原子を介して結合されてもよい。アルキル及びアリールの夫々のサブグループがまたその二つの基の組み合わせ中に含まれる。
典型例が以下にリストされる：
ベンジル、1-フェニルエチル、2-フェニルエチル、フェニルビニル、フェニルアリル等。
ヘテロアリールは単環式芳香族環又は少なくとも一つの芳香族環を含む多環式環を表し、これらは、相当するアリール又はシクロアルキルと比較して、１個以上の炭素原子に代えて互いに独立に窒素、硫黄及び酸素の中から選ばれた、１個以上の同じ又は異なるヘテロ原子を含むが、得られる基は化学的に安定である必要がある。ヘテロアリールが置換されている場合、その置換は夫々の場合に、全ての水素を有する炭素原子及び／又は窒素原子の位置で、互いに独立に一置換又は多置換であってもよい。置換基としてのヘテロアリールそれ自体は環系のあらゆる好適な位置（炭素及び窒素の両方）を介して分子に結合されてもよい。
典型例が以下にリストされる。
単環式ヘテロアリール：
フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピリジル-N-オキサイド、ピロリル-N-オキサイド、ピリミジニル-N-オキサイド、ピリダジニル-N-オキサイド、ピラジニル-N-オキサイド、イミダゾリル-N-オキサイド、イソオキサゾリル-N-オキサイド、オキサゾリル-N-オキサイド、チアゾリル-N-オキサイド、オキサジアゾリル-N-オキサイド、チアジアゾリル-N-オキサイド、トリアゾリル-N-オキサイド、テトラゾリル-N-オキサイド等。
典型例が以下にリストされる。
単環式ヘテロアリール：
フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピリジル-N-オキサイド、ピロリル-N-オキサイド、ピリミジニル-N-オキサイド、ピリダジニル-N-オキサイド、ピラジニル-N-オキサイド、イミダゾリル-N-オキサイド、イソオキサゾリル-N-オキサイド、オキサゾリル-N-オキサイド、チアゾリル-N-オキサイド、オキサジアゾリル-N-オキサイド、チアジアゾリル-N-オキサイド、トリアゾリル-N-オキサイド、テトラゾリル-N-オキサイド等。
多環式ヘテロアリール：
インドリル、イソインドリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、イソキノリニル、キノリニル、キノキサリニル、シノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ベンゾトリアジニル、インドリジニル、オキサゾロピリジル、イミダゾピリジル、ナフチリジニル、インドリニル、イソクロマニル、クロマニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソインドリニル、イソベンゾテトラヒドロフリル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ピリドピリジル、ベンゾテトラヒドロフリル、ベンゾテトラヒドロチエニル、プリニル、ベンゾジオキソリル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、プテリジニル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジル、イミダゾチアゾリル、ジヒドロベンゾイソオキサジニル、ベンゾイソオキサジニル、ベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾイソチアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、クマリニル、イソクマリニル、クロモニル、クロマノニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロキノリノニル、ジヒドロイソキノリノニル、ジヒドロクマリニル、ジヒドロイソクマリニル、イソインドリノニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサゾリノニル、キノリニル-N-オキサイド、インドリル-N-オキサイド、インドリニル-N-オキサイド、イソキノリル-N-オキサイド、キナゾリニル-N-オキサイド、キノキサリニル-N-オキサイド、フタラジニル-N-オキサイド、インドリジニル-N-オキサイド、インダゾリル-N-オキサイド、ベンゾチアゾリル-N-オキサイド、ベンゾイミダゾリル-N-オキサイド、ベンゾチオピラニル-S-オキサイド及びベンゾチオピラニル-S,S-ジオキサイド等。
インドリル、イソインドリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、イソキノリニル、キノリニル、キノキサリニル、シノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ベンゾトリアジニル、インドリジニル、オキサゾロピリジル、イミダゾピリジル、ナフチリジニル、インドリニル、イソクロマニル、クロマニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソインドリニル、イソベンゾテトラヒドロフリル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ピリドピリジル、ベンゾテトラヒドロフリル、ベンゾテトラヒドロチエニル、プリニル、ベンゾジオキソリル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、プテリジニル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジル、イミダゾチアゾリル、ジヒドロベンゾイソオキサジニル、ベンゾイソオキサジニル、ベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾイソチアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、クマリニル、イソクマリニル、クロモニル、クロマノニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロキノリノニル、ジヒドロイソキノリノニル、ジヒドロクマリニル、ジヒドロイソクマリニル、イソインドリノニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサゾリノニル、キノリニル-N-オキサイド、インドリル-N-オキサイド、インドリニル-N-オキサイド、イソキノリル-N-オキサイド、キナゾリニル-N-オキサイド、キノキサリニル-N-オキサイド、フタラジニル-N-オキサイド、インドリジニル-N-オキサイド、インダゾリル-N-オキサイド、ベンゾチアゾリル-N-オキサイド、ベンゾイミダゾリル-N-オキサイド、ベンゾチオピラニル-S-オキサイド及びベンゾチオピラニル-S,S-ジオキサイド等。
ヘテロアリールアルキルは、夫々の場合にそれらの最も広い意味で、先に定義されたアルキル基及びヘテロアリール基の組み合わせを表す。置換基としてのアルキル基は分子に直接結合され、順にヘテロアリール基により置換される。アルキル及びヘテロアリールの結合はこの目的に適したあらゆる炭素原子を介してアルキル側で、またこの目的に適したあらゆる炭素原子又は窒素原子によりヘテロアリール側で達成されてもよい。アルキル及びヘテロアリールの夫々のサブグループがまたその二つの基の組み合わせ中に含まれる。
ヘテロシクロアルキルという用語は炭化水素環中で１個以上の基-CH2-が互いに独立に基-O-、-S-もしくは-NH-により置換され、又は１個以上の基=CH-が基=N-により置換される場合に先に定義されたシクロアルキルから誘導される基を意味し、合計で５個以下のヘテロ原子が存在してもよく、２個の酸素原子の間また２個の硫黄原子の間又は１個の酸素原子と１個の硫黄原子の間に少なくとも１個の炭素原子がある必要があり、また全体としての基が化学的に安定である必要がある。ヘテロ原子は全ての可能な酸化段階で同時に存在してもよい（硫黄→スルホキシド-SO-、スルホン-SO2-；窒素→N-オキサイド）。ヘテロシクロアルキルはサブグループ単環式ヘテロ環、二環式ヘテロ環及びスピロヘテロ環から構成されることがシクロアルキルからの間接的定義／誘導体化から直ちに明らかであり、夫々のサブグループはまた飽和及び不飽和（ヘテロシクロアルケニル）に更に細分し得る。不飽和という用語は当該環系中に少なくとも一つの二重結合があることを意味するが、芳香族系は形成されない。二環式ヘテロ環では、二つの環はそれらが少なくとも２個の原子を共有するように結合される。スピロヘテロ環では、１個の炭素原子（スピロ原子）が二つの環により共有される。ヘテロシクロアルキルが置換されている場合、置換は全ての水素を有する炭素原子及び／窒素原子の位置で、互いに独立に、夫々の場合に一置換又は多置換であってもよい。置換基としてのヘテロシクロアルキルそれ自体は環系のあらゆる好適な位置を介して分子に結合されてもよい。
個々のサブグループの典型例が以下にリストされる。
ヘテロシクロアルキルという用語は炭化水素環中で１個以上の基-CH2-が互いに独立に基-O-、-S-もしくは-NH-により置換され、又は１個以上の基=CH-が基=N-により置換される場合に先に定義されたシクロアルキルから誘導される基を意味し、合計で５個以下のヘテロ原子が存在してもよく、２個の酸素原子の間また２個の硫黄原子の間又は１個の酸素原子と１個の硫黄原子の間に少なくとも１個の炭素原子がある必要があり、また全体としての基が化学的に安定である必要がある。ヘテロ原子は全ての可能な酸化段階で同時に存在してもよい（硫黄→スルホキシド-SO-、スルホン-SO2-；窒素→N-オキサイド）。ヘテロシクロアルキルはサブグループ単環式ヘテロ環、二環式ヘテロ環及びスピロヘテロ環から構成されることがシクロアルキルからの間接的定義／誘導体化から直ちに明らかであり、夫々のサブグループはまた飽和及び不飽和（ヘテロシクロアルケニル）に更に細分し得る。不飽和という用語は当該環系中に少なくとも一つの二重結合があることを意味するが、芳香族系は形成されない。二環式ヘテロ環では、二つの環はそれらが少なくとも２個の原子を共有するように結合される。スピロヘテロ環では、１個の炭素原子（スピロ原子）が二つの環により共有される。ヘテロシクロアルキルが置換されている場合、置換は全ての水素を有する炭素原子及び／窒素原子の位置で、互いに独立に、夫々の場合に一置換又は多置換であってもよい。置換基としてのヘテロシクロアルキルそれ自体は環系のあらゆる好適な位置を介して分子に結合されてもよい。
個々のサブグループの典型例が以下にリストされる。
単環式ヘテロ環（飽和及び不飽和）：
テトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキシラニル、アジリジニル、アゼチジニル、1,4-ジオキサニル、アゼパニル、ジアゼパニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモモルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、ホモチオモルホリニル、チオモルホリニル-S-オキサイド、チオモルホリニル-S,S-ジオキサイド、1,3-ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、[1,4]-オキサゼパニル、テトラヒドロチエニル、ホモチオモルホリニル-S,S-ジオキサイド、オキサゾリジノニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル-S-オキサイド、テトラヒドロチエニル-S,S-ジオキサイド、ホモチオモルホリニル-S-オキサイド、2,3-ジヒドロアゼト、2H-ピロリル、4H-ピラニル、1,4-ジヒドロピリジニル等。
二環式ヘテロ環（飽和及び不飽和）：
8-アザビシクロ[3.2.1]オクチル、8-アザビシクロ[5.1.0]オクチル、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、8-オキサ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクチル、3.8-ジアザ-ビシクロ[3.2.1]オクチル、2.5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクチル、3.8-ジアザ-ビシクロ[3.2.1]オクチル、3.9-ジアザ-ビシクロ[4.2.1]ノニル、2.6-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノニル等。
テトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキシラニル、アジリジニル、アゼチジニル、1,4-ジオキサニル、アゼパニル、ジアゼパニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモモルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、ホモチオモルホリニル、チオモルホリニル-S-オキサイド、チオモルホリニル-S,S-ジオキサイド、1,3-ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、[1,4]-オキサゼパニル、テトラヒドロチエニル、ホモチオモルホリニル-S,S-ジオキサイド、オキサゾリジノニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル-S-オキサイド、テトラヒドロチエニル-S,S-ジオキサイド、ホモチオモルホリニル-S-オキサイド、2,3-ジヒドロアゼト、2H-ピロリル、4H-ピラニル、1,4-ジヒドロピリジニル等。
二環式ヘテロ環（飽和及び不飽和）：
8-アザビシクロ[3.2.1]オクチル、8-アザビシクロ[5.1.0]オクチル、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、8-オキサ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクチル、3.8-ジアザ-ビシクロ[3.2.1]オクチル、2.5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクチル、3.8-ジアザ-ビシクロ[3.2.1]オクチル、3.9-ジアザ-ビシクロ[4.2.1]ノニル、2.6-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノニル等。
スピロヘテロ環（飽和及び不飽和）：
1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デシル、1-オキサ-3.8-ジアザ-スピロ[4.5]デシル、及び2,6-ジアザ-スピロ[3.3]ヘプチル、2,7-ジアザ-スピロ[4.4]ノニル、2,6-ジアザ-スピロ[3.4]オクチル、3,9-ジアザ-スピロ[5.5]ウンデシル、2,8-ジアザ-スピロ[4.5]デシル等。
ヘテロシクロアルキルアルキルは、夫々の場合にそれらの最も広い意味で、先に定義されたアルキル基及びヘテロシクロアルキル基の組み合わせを表す。置換基としてのアルキル基は分子に直接結合され、順にヘテロシクロアルキル基により置換される。アルキル及びヘテロシクロアルキルの結合はこの目的に適したあらゆる炭素原子を介してアルキル側で、またこの目的に適したあらゆる炭素原子又は窒素原子によりヘテロシクロアルキル側で達成されてもよい。アルキル及びヘテロシクロアルキルの夫々のサブグループがまたその二つの基の組み合わせ中に含まれる。
“置換された”という用語は当該原子に直接結合されている水素原子が別の原子又は原子の別の基により置換されることを示す。２価の置換基、例えば、=O、=S、=NR、=NOR、=NNRR、=NN(R)C(O)NRR、=N2 等が炭素原子の位置でのみ置換し得る。それらは２個のgem-水素原子、即ち、その置換の前に飽和された同じ炭素原子に結合されている水素原子についての交換を必要とする。それ故、２価の置換基による置換は基
1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デシル、1-オキサ-3.8-ジアザ-スピロ[4.5]デシル、及び2,6-ジアザ-スピロ[3.3]ヘプチル、2,7-ジアザ-スピロ[4.4]ノニル、2,6-ジアザ-スピロ[3.4]オクチル、3,9-ジアザ-スピロ[5.5]ウンデシル、2,8-ジアザ-スピロ[4.5]デシル等。
ヘテロシクロアルキルアルキルは、夫々の場合にそれらの最も広い意味で、先に定義されたアルキル基及びヘテロシクロアルキル基の組み合わせを表す。置換基としてのアルキル基は分子に直接結合され、順にヘテロシクロアルキル基により置換される。アルキル及びヘテロシクロアルキルの結合はこの目的に適したあらゆる炭素原子を介してアルキル側で、またこの目的に適したあらゆる炭素原子又は窒素原子によりヘテロシクロアルキル側で達成されてもよい。アルキル及びヘテロシクロアルキルの夫々のサブグループがまたその二つの基の組み合わせ中に含まれる。
“置換された”という用語は当該原子に直接結合されている水素原子が別の原子又は原子の別の基により置換されることを示す。２価の置換基、例えば、=O、=S、=NR、=NOR、=NNRR、=NN(R)C(O)NRR、=N2 等が炭素原子の位置でのみ置換し得る。それらは２個のgem-水素原子、即ち、その置換の前に飽和された同じ炭素原子に結合されている水素原子についての交換を必要とする。それ故、２価の置換基による置換は基
の位置ではなく、また芳香族炭素原子の位置ではなく、基-CH3及び-CH2-の位置でのみ可能である。
更に、“好適な置換基／好適な基”という用語は一方ではその原子価のために好適であり、他方では化学的安定性を有する系をもたらす置換基を意味する。
本発明の特徴及び利点は下記の詳細な実施例から明らかになり、これらは本発明の基礎を例として説明するが、その範囲を限定しない。
更に、“好適な置換基／好適な基”という用語は一方ではその原子価のために好適であり、他方では化学的安定性を有する系をもたらす置換基を意味する。
本発明の特徴及び利点は下記の詳細な実施例から明らかになり、これらは本発明の基礎を例として説明するが、その範囲を限定しない。
本発明の化合物の調製
一般
特にことわらない限り、全ての反応を商業上得られる装置中で化学研究室で通常使用される方法を使用して行なう。
空気及び／又は水分に敏感な出発物質を保護ガスのもとに貯蔵し、それらを使用する相当する反応及び操作を保護ガス（窒素又はアルゴン）のもとに行なう。
クロマトグラフィー
方法A:
HPLC: スペクトラ・システムAS1000; MS: ギルソン液体ハンドラー,フィニガン, APCI(+);
モード: Scan pos 120-730.
カラム: デベロシル; 部品No.1708689, C18, 5μm; 4.6mmx50mm カラム
移動相: A: 0.1 % TFAで脱塩されたH2O
B: アセトニトリルHPLCグレード
波長: 220 nm 及び254 nm
注入: 10-20 μL 標準注入
流量: 1.5 mL/分
温度: 25℃
勾配: 0.0 - 0.5分 5 % B
0.5 - 5.0分 5 % -> 100 % B
5.0 - 6.2分 100 % -> 100 % B
分取HPLC通常の相: ギルソン液体ハンドラー,フィニガン
(APCI (+);モード: Scan pos 120-730.
カラム: マチェレイ-ナゲルVP100/21 ヌクレオシル50-100;
部品No.715776.210, C18, 10 μm; 21 mmx100 mm カラム
試薬の合成
リストされた実施例の合成に使用された全ての試薬は市販されており、又は既知もしくは同様の文献合成操作により入手し得る。
実施例の合成
リストされた全ての実施例を概説された合成経路A1、A2及びＢにより、又は既知もしくは同様の文献合成操作を使用して合成し得る。
一般
特にことわらない限り、全ての反応を商業上得られる装置中で化学研究室で通常使用される方法を使用して行なう。
空気及び／又は水分に敏感な出発物質を保護ガスのもとに貯蔵し、それらを使用する相当する反応及び操作を保護ガス（窒素又はアルゴン）のもとに行なう。
クロマトグラフィー
方法A:
HPLC: スペクトラ・システムAS1000; MS: ギルソン液体ハンドラー,フィニガン, APCI(+);
モード: Scan pos 120-730.
カラム: デベロシル; 部品No.1708689, C18, 5μm; 4.6mmx50mm カラム
移動相: A: 0.1 % TFAで脱塩されたH2O
B: アセトニトリルHPLCグレード
波長: 220 nm 及び254 nm
注入: 10-20 μL 標準注入
流量: 1.5 mL/分
温度: 25℃
勾配: 0.0 - 0.5分 5 % B
0.5 - 5.0分 5 % -> 100 % B
5.0 - 6.2分 100 % -> 100 % B
分取HPLC通常の相: ギルソン液体ハンドラー,フィニガン
(APCI (+);モード: Scan pos 120-730.
カラム: マチェレイ-ナゲルVP100/21 ヌクレオシル50-100;
部品No.715776.210, C18, 10 μm; 21 mmx100 mm カラム
試薬の合成
リストされた実施例の合成に使用された全ての試薬は市販されており、又は既知もしくは同様の文献合成操作により入手し得る。
実施例の合成
リストされた全ての実施例を概説された合成経路A1、A2及びＢにより、又は既知もしくは同様の文献合成操作を使用して合成し得る。
1-メチル-5-ニトロ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-アミン (2)
メチルヒドラジン (21.5 mL, 0.41 モル, 3当量) を窒素の雰囲気下で-12℃でジメチルホルムアミド（250mL）中の1 (25 g, 0.136モル) 及び炭酸セシウム (66.58 g, 0.2 モル, 1.5 当量) の懸濁液に添加し、その反応混合物を25分間撹拌する。氷浴を除去し、その反応混合物を室温で更に16時間撹拌する。次いでその反応混合物を氷水 (250 mL)に注ぐ。ジクロロメタン(350 mL) を添加し、微細な沈殿が生成するまでその混合物を撹拌する。固体を濾過し、水(3x250 mL)、次いでジエチルエーテル(3x250 mL) で洗浄し、真空で乾燥させて標題化合物２ 18.67 g (71 %) を赤色の固体として得る。有機液及び水溶液をイソプロピルアルコール:クロロホルム (1:1, 3x300 mL)で抽出し、有機液を合わせ、乾燥させ、濾過し、濃縮して標題化合物２ 7.05 g (27 %) を固体として得る。C7H7N5O2 (193.1): MS-APCI: 193.9 ([M+H]+). HPLC (方法 A) RT 単位：分(純度) = 2.90 (99).
3-ヨード-1-メチル-5-ニトロ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン(3)
亜硝酸イソアミル(18.8 mL, 0.14 モル, 20当量) を窒素の雰囲気下で室温でジヨードメタン (38 mL) 中の２ (1.35 g, 7.0 ミリモル) の懸濁液に添加する。その反応混合物を30分間撹拌し、次いでヨウ化水素酸(135 μL,触媒) を滴下して添加し、その反応混合物を更に1.5時間撹拌する。その反応混合物を水中12.5 % の水酸化アンモニウム溶液(300 mL) に注ぎ、15分間撹拌する。全体をジクロロメタン(3x200 mL)で抽出し、有機液を合わせ、乾燥させ、濾過し、濃縮してオレンジ色の液体を得る。その液体をメタノール：アセトンの混合物(10:1, 4x150 mL) とともに同時蒸発させて固体を得る。粗物質をシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン：酢酸エチル：メタノール(25:1:0 〜7.5:1:0.25) で溶離して標題化合物３ 731 mg (34 %) を得る。そのカラムを酢酸エチル：メタノール(1:0.1)でフラッシすることにより３の更なる画分614 mg (29 %) を単離する。C7H5IN4O2 (304.0): MS-APCI: 304.8 ([M+H]+). HPLC (方法 A) RT 単位：分 (純度) = 4.42 (93).
メチルヒドラジン (21.5 mL, 0.41 モル, 3当量) を窒素の雰囲気下で-12℃でジメチルホルムアミド（250mL）中の1 (25 g, 0.136モル) 及び炭酸セシウム (66.58 g, 0.2 モル, 1.5 当量) の懸濁液に添加し、その反応混合物を25分間撹拌する。氷浴を除去し、その反応混合物を室温で更に16時間撹拌する。次いでその反応混合物を氷水 (250 mL)に注ぐ。ジクロロメタン(350 mL) を添加し、微細な沈殿が生成するまでその混合物を撹拌する。固体を濾過し、水(3x250 mL)、次いでジエチルエーテル(3x250 mL) で洗浄し、真空で乾燥させて標題化合物２ 18.67 g (71 %) を赤色の固体として得る。有機液及び水溶液をイソプロピルアルコール:クロロホルム (1:1, 3x300 mL)で抽出し、有機液を合わせ、乾燥させ、濾過し、濃縮して標題化合物２ 7.05 g (27 %) を固体として得る。C7H7N5O2 (193.1): MS-APCI: 193.9 ([M+H]+). HPLC (方法 A) RT 単位：分(純度) = 2.90 (99).
3-ヨード-1-メチル-5-ニトロ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン(3)
亜硝酸イソアミル(18.8 mL, 0.14 モル, 20当量) を窒素の雰囲気下で室温でジヨードメタン (38 mL) 中の２ (1.35 g, 7.0 ミリモル) の懸濁液に添加する。その反応混合物を30分間撹拌し、次いでヨウ化水素酸(135 μL,触媒) を滴下して添加し、その反応混合物を更に1.5時間撹拌する。その反応混合物を水中12.5 % の水酸化アンモニウム溶液(300 mL) に注ぎ、15分間撹拌する。全体をジクロロメタン(3x200 mL)で抽出し、有機液を合わせ、乾燥させ、濾過し、濃縮してオレンジ色の液体を得る。その液体をメタノール：アセトンの混合物(10:1, 4x150 mL) とともに同時蒸発させて固体を得る。粗物質をシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン：酢酸エチル：メタノール(25:1:0 〜7.5:1:0.25) で溶離して標題化合物３ 731 mg (34 %) を得る。そのカラムを酢酸エチル：メタノール(1:0.1)でフラッシすることにより３の更なる画分614 mg (29 %) を単離する。C7H5IN4O2 (304.0): MS-APCI: 304.8 ([M+H]+). HPLC (方法 A) RT 単位：分 (純度) = 4.42 (93).
3-ヨード-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-アミン (4)
反応容器を排気し、窒素で３回パージし、その後に白金／カーボン5 % (12.88 g) をテトラヒドロフラン：ジメチルホルムアミドの混合物(494 mL, 1:1)中の3 (8.99 g, 29.6 ミリモル)、トリエチルアミン(412 μL, 2.96 ミリモル, 0.1当量)、ジイソプロピルエーテル(12.88 mL)中のチオフェンの４％溶液(12.88 mL)及び酸化バナジウム(V)(1.61 g, 8.9 ミリモル, 0.3当量) の懸濁液に添加する。次いでその反応容器を排気し、水素ガスで３回パージし、その反応混合物を水素の雰囲気下で２時間撹拌する。その反応混合物をセライト（登録商標）及びシリカのパッドにより濾過し、ケーキを酢酸エチル(300 mL)で洗浄する。濾液をトルエン(4x300 mL) とともに同時蒸発させ、粗物質をシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン：酢酸エチル：メタノール(5:1:0.05 〜5:2:0.2) で溶離して標題化合物４ 5.07 g (63 %) を得る。C7H7IN4 (274.0): MS-APCI: 274.8 ([M+H]+). HPLC (方法 A) RT 単位：分 (純度) = 2.08 (95).
N-(3-ヨード-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)アセトアミド (5a)
無水酢酸(2.26 mL, 24.43 ミリモル, 1.5当量) を窒素の雰囲気下で０℃でジクロロメタン(140 mL)中の4 (4.02 g, 14.67 ミリモル)及びピリジン(2.11 mL, 26.1 ミリモル, 1.6当量) の溶液に添加し、その反応混合物を25分間撹拌する。氷浴を除去し、その反応混合物を室温で更に16時間撹拌する。生成された沈殿を濾過し、冷ジクロロメタン(50 mL)、冷ジエチルエーテル(50 mL)、水(2x50 mL)、冷ジエチルエーテル(2x75 mL) で洗浄し、次いで真空で乾燥させて標題化合物5a 4.19g (96 %)を得る。C9H9IN4O (316.1): MS-APCI: 316.8 ([M+H]+). HPLC (方法 A) RT 単位：分 (純度) = 3.13 (100).
反応容器を排気し、窒素で３回パージし、その後に白金／カーボン5 % (12.88 g) をテトラヒドロフラン：ジメチルホルムアミドの混合物(494 mL, 1:1)中の3 (8.99 g, 29.6 ミリモル)、トリエチルアミン(412 μL, 2.96 ミリモル, 0.1当量)、ジイソプロピルエーテル(12.88 mL)中のチオフェンの４％溶液(12.88 mL)及び酸化バナジウム(V)(1.61 g, 8.9 ミリモル, 0.3当量) の懸濁液に添加する。次いでその反応容器を排気し、水素ガスで３回パージし、その反応混合物を水素の雰囲気下で２時間撹拌する。その反応混合物をセライト（登録商標）及びシリカのパッドにより濾過し、ケーキを酢酸エチル(300 mL)で洗浄する。濾液をトルエン(4x300 mL) とともに同時蒸発させ、粗物質をシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン：酢酸エチル：メタノール(5:1:0.05 〜5:2:0.2) で溶離して標題化合物４ 5.07 g (63 %) を得る。C7H7IN4 (274.0): MS-APCI: 274.8 ([M+H]+). HPLC (方法 A) RT 単位：分 (純度) = 2.08 (95).
N-(3-ヨード-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)アセトアミド (5a)
無水酢酸(2.26 mL, 24.43 ミリモル, 1.5当量) を窒素の雰囲気下で０℃でジクロロメタン(140 mL)中の4 (4.02 g, 14.67 ミリモル)及びピリジン(2.11 mL, 26.1 ミリモル, 1.6当量) の溶液に添加し、その反応混合物を25分間撹拌する。氷浴を除去し、その反応混合物を室温で更に16時間撹拌する。生成された沈殿を濾過し、冷ジクロロメタン(50 mL)、冷ジエチルエーテル(50 mL)、水(2x50 mL)、冷ジエチルエーテル(2x75 mL) で洗浄し、次いで真空で乾燥させて標題化合物5a 4.19g (96 %)を得る。C9H9IN4O (316.1): MS-APCI: 316.8 ([M+H]+). HPLC (方法 A) RT 単位：分 (純度) = 3.13 (100).
メチル-3-ヨード-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イルカルバメート (5b)
メチルクロロホルメート(47μL, 0.6 ミリモル, 1.25当量) を窒素の雰囲気下で０℃でジクロロメタン(7 mL)中の4 (134 mg, 0.5 ミリモル)及びピリジン(51μL, 0.63 ミリモル, 1.3当量) の溶液に添加し、その反応混合物を25分間撹拌する。氷浴を除去し、その反応混合物を室温で更に６時間撹拌する。その反応混合物を水(3x10 mL)で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗物質をシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン：酢酸エチル(1:1 〜0:1) で溶離して標題化合物 5b 96 mg (59 %)を得る。C9H9IN4O2 (332.1): MS-APCI: 332.8 ([M+H]+). HPLC (方法 A) RT 単位：分(純度) = 3.64 (100).
N-(3-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)アセトアミド (A.1)
酢酸パラジウム(2.5 mg, 0.011 ミリモル, 0.05当量) をトルエン：水の脱気混合物(3.6 mL, 5:1)中の5a (70 mg, 0.22 ミリモル)、 3-フルオロ-4メトキシフェニルボロン酸(60 mg, 0.35 ミリモル, 1.6当量)、リン酸カリウム(94 mg, 0.44 ミリモル, 2当量)、(2-ビフェニル)ジシクロヘキシルホスフィン(7.8 mg, 0.022 ミリモル, 0.1当量) の懸濁液に添加する。その反応混合物を窒素の雰囲気下で82℃で16時間撹拌する。その反応液を濾過し、固体を集め、トルエン(5 mL)、水(2x5 mL) 次いでトルエン (2x5 mL)で洗浄する。残っている粗物質をジエチルエーテルで洗浄し、濾液を集め、濃縮して標題化合物 A.1 53 mg (76 %) を得る。C16H15FN4O2 (314.3): MS-APCI: 314.9 ([M+H]+). HPLC (方法 A) RT 単位：分(純度) = 3.77 (100).
メチルクロロホルメート(47μL, 0.6 ミリモル, 1.25当量) を窒素の雰囲気下で０℃でジクロロメタン(7 mL)中の4 (134 mg, 0.5 ミリモル)及びピリジン(51μL, 0.63 ミリモル, 1.3当量) の溶液に添加し、その反応混合物を25分間撹拌する。氷浴を除去し、その反応混合物を室温で更に６時間撹拌する。その反応混合物を水(3x10 mL)で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗物質をシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン：酢酸エチル(1:1 〜0:1) で溶離して標題化合物 5b 96 mg (59 %)を得る。C9H9IN4O2 (332.1): MS-APCI: 332.8 ([M+H]+). HPLC (方法 A) RT 単位：分(純度) = 3.64 (100).
N-(3-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)アセトアミド (A.1)
酢酸パラジウム(2.5 mg, 0.011 ミリモル, 0.05当量) をトルエン：水の脱気混合物(3.6 mL, 5:1)中の5a (70 mg, 0.22 ミリモル)、 3-フルオロ-4メトキシフェニルボロン酸(60 mg, 0.35 ミリモル, 1.6当量)、リン酸カリウム(94 mg, 0.44 ミリモル, 2当量)、(2-ビフェニル)ジシクロヘキシルホスフィン(7.8 mg, 0.022 ミリモル, 0.1当量) の懸濁液に添加する。その反応混合物を窒素の雰囲気下で82℃で16時間撹拌する。その反応液を濾過し、固体を集め、トルエン(5 mL)、水(2x5 mL) 次いでトルエン (2x5 mL)で洗浄する。残っている粗物質をジエチルエーテルで洗浄し、濾液を集め、濃縮して標題化合物 A.1 53 mg (76 %) を得る。C16H15FN4O2 (314.3): MS-APCI: 314.9 ([M+H]+). HPLC (方法 A) RT 単位：分(純度) = 3.77 (100).
メチル 3-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イルカルバメート (A.2)
酢酸パラジウム(2.8 mg, 0.013 ミリモル, 0.05当量) をトルエン：水の脱気混合物(3.6 mL, 5:1)中の5b (83 mg, 0.22 ミリモル)、3-フルオロ-4メトキシフェニルボロン酸(68 mg, 0.4 ミリモル, 1.6当量)、リン酸カリウム(106 mg, 0.5 ミリモル, 2当量), (2-ビフェニル) ジシクロヘキシルホスフィン(8.8 mg, 0.025 ミリモル, 0.1当量) の懸濁液に添加する。その反応混合物を窒素の雰囲気下で85℃で５時間撹拌する。次いでその反応混合物をシリカのパッドにより濾過し、ケーキを酢酸エチル(30 mL) で洗浄し、濾液を濃縮する。粗物質をシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン：酢酸エチル(1:1 〜0:1) で溶離して標題化合物 A.2 53mg (76 %) を得る。C16H15FN4O3 (330.3): MS-APCI: 331.0 ([M+H]+). HPLC (方法 A) RT 単位：分(純度) = 4.27 (98).
酢酸パラジウム(2.8 mg, 0.013 ミリモル, 0.05当量) をトルエン：水の脱気混合物(3.6 mL, 5:1)中の5b (83 mg, 0.22 ミリモル)、3-フルオロ-4メトキシフェニルボロン酸(68 mg, 0.4 ミリモル, 1.6当量)、リン酸カリウム(106 mg, 0.5 ミリモル, 2当量), (2-ビフェニル) ジシクロヘキシルホスフィン(8.8 mg, 0.025 ミリモル, 0.1当量) の懸濁液に添加する。その反応混合物を窒素の雰囲気下で85℃で５時間撹拌する。次いでその反応混合物をシリカのパッドにより濾過し、ケーキを酢酸エチル(30 mL) で洗浄し、濾液を濃縮する。粗物質をシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン：酢酸エチル(1:1 〜0:1) で溶離して標題化合物 A.2 53mg (76 %) を得る。C16H15FN4O3 (330.3): MS-APCI: 331.0 ([M+H]+). HPLC (方法 A) RT 単位：分(純度) = 4.27 (98).
3-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-アミン (6)
酢酸パラジウム(36.8 mg, 0.164 ミリモル, 0.05当量) をトルエン：水の脱気混合物(3.6 mL, 5:1)中の4 (0.99 g, 3.61 ミリモル)、 3-フルオロ-4-メトキシフェニルボロン酸(982 mg, 5.77 ミリモル, 1.6当量)、リン酸カリウム(1.53 g, 7.22 ミリモル, 2当量)、(2-ビフェニル) ジシクロヘキシルホスフィン(126 mg, 0.36 ミリモル, 0.1当量) の懸濁液に添加する。その反応混合物を窒素の雰囲気下で85℃で2.5時間撹拌する。次いでその反応液を濾過し、固体を集め、トルエン(50 mL)、水(2x50 mL)、トルエン(50 mL)、次いでジエチルエーテル(2x50 mL)で洗浄する。残っている固体を焼結製品中で熱ジエチルエーテル(3x50 mL) で洗浄し、濾液を蒸発させて標題化合物 6 692 mg (70 %) を得る。C14H13FN4O (272.2): MS-APCI: 272.9 ([M+H]+). HPLC (系A) RT 単位：分 (純度) = 3.11 (100). サンプル40 mg をシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより更に精製し、酢酸エチル：メタノール(1:0 〜1:0.1) で溶離して6 40mgをスクリーニングサンプル（Pdの残留痕跡量の除去）として得る。
3-(3-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)-1,1-ジメチル尿素 (A.3)
ジメチルカルバミルクロリド(51μL, 0.55 ミリモル, 1.5当量) を窒素の雰囲気下で０℃でジクロロメタン(4 mL) 中の6 (100 mg, 0.37 ミリモル)及びピリジン(48μL, 0.59 ミリモル, 1.6当量) の溶液に添加し、その反応混合物を20分間撹拌する。氷浴を除去し、その反応混合物を室温で更に２時間撹拌し、50℃で２時間加熱する。生成された沈殿を真空で濾過し、水洗し、次いで粗物質を通常の相分取HPLC (ヘキサン：酢酸エチル：メタノール勾配で溶離する) により精製して標題化合物 A.3 64 mg (51 %) を得る。C17H18FN5O2 (343.3): MS-APCI: 344.0 ([M+H]+). HPLC (系A) RT 単位：分 (純度) = 3.80 (97).
酢酸パラジウム(36.8 mg, 0.164 ミリモル, 0.05当量) をトルエン：水の脱気混合物(3.6 mL, 5:1)中の4 (0.99 g, 3.61 ミリモル)、 3-フルオロ-4-メトキシフェニルボロン酸(982 mg, 5.77 ミリモル, 1.6当量)、リン酸カリウム(1.53 g, 7.22 ミリモル, 2当量)、(2-ビフェニル) ジシクロヘキシルホスフィン(126 mg, 0.36 ミリモル, 0.1当量) の懸濁液に添加する。その反応混合物を窒素の雰囲気下で85℃で2.5時間撹拌する。次いでその反応液を濾過し、固体を集め、トルエン(50 mL)、水(2x50 mL)、トルエン(50 mL)、次いでジエチルエーテル(2x50 mL)で洗浄する。残っている固体を焼結製品中で熱ジエチルエーテル(3x50 mL) で洗浄し、濾液を蒸発させて標題化合物 6 692 mg (70 %) を得る。C14H13FN4O (272.2): MS-APCI: 272.9 ([M+H]+). HPLC (系A) RT 単位：分 (純度) = 3.11 (100). サンプル40 mg をシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより更に精製し、酢酸エチル：メタノール(1:0 〜1:0.1) で溶離して6 40mgをスクリーニングサンプル（Pdの残留痕跡量の除去）として得る。
3-(3-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)-1,1-ジメチル尿素 (A.3)
ジメチルカルバミルクロリド(51μL, 0.55 ミリモル, 1.5当量) を窒素の雰囲気下で０℃でジクロロメタン(4 mL) 中の6 (100 mg, 0.37 ミリモル)及びピリジン(48μL, 0.59 ミリモル, 1.6当量) の溶液に添加し、その反応混合物を20分間撹拌する。氷浴を除去し、その反応混合物を室温で更に２時間撹拌し、50℃で２時間加熱する。生成された沈殿を真空で濾過し、水洗し、次いで粗物質を通常の相分取HPLC (ヘキサン：酢酸エチル：メタノール勾配で溶離する) により精製して標題化合物 A.3 64 mg (51 %) を得る。C17H18FN5O2 (343.3): MS-APCI: 344.0 ([M+H]+). HPLC (系A) RT 単位：分 (純度) = 3.80 (97).
N-(3-(3-ヒドロキシフェニル)-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)アセトアミド (A.4)
酢酸パラジウム(35.5 mg, 0.16 ミリモル, 0.05当量) をトルエン：水の脱気混合物(3.6 mL, 5:1)中の5a (1.0 g, 3.16 ミリモル)、3-ヒドロキシフェニルボロン酸(698 mg, 5.10 ミリモル, 1.6当量)、リン酸カリウム(1.34 g, 6.33 ミリモル, 2当量)、(2-ビフェニル)ジシクロヘキシルホスフィン(111 mg, 0.32 ミリモル, 0.1当量) の懸濁液に添加する。その反応混合物を窒素の雰囲気下で85℃で2.5時間撹拌する。反応液を濾過し、固体を集め、トルエン(50 mL)、水(2x50 mL)、次いでジエチルエーテル(2x50 mL)で洗浄する。粗物質をシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン：酢酸エチル：メタノール(5:5:0.2 〜5:5:1) で溶離して標題化合物 A.4 755 mg (85 %)を得る。C15H14N4O2 (282.3): MS-APCI: 282.9 ([M+H]+). HPLC (方法 A) RT 単位：分(純度) = 3.11 (100).
3-(5-アセトアミド -1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル)フェニルトリフルオロメタンスルホネート(7)
無水トリフリン酸(1.9 mL, 11.6 ミリモル, 2当量) を窒素の雰囲気下で-15℃でジクロロメタン：ピリジン(45 mL, 2:1) 中のA.4 (1.65 g, 5.85 ミリモル) の溶液に添加し、その反応混合物を20分間撹拌する。その反応液を約１時間にわたって室温に温め、次いで氷に注ぎ、ジクロロメタン(2x30 mL)で抽出する。有機液を合わせ、乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗物質をシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン：アセトン(10:2 〜8:2) で溶離して標題化合物 7 1.85 g (76 %) を得る。C16H13F3N4O4S (414.3): MS-APCI: 414.9([M+H]+). HPLC (系A) RT 単位：分(純度) = 4.49 (100).
酢酸パラジウム(35.5 mg, 0.16 ミリモル, 0.05当量) をトルエン：水の脱気混合物(3.6 mL, 5:1)中の5a (1.0 g, 3.16 ミリモル)、3-ヒドロキシフェニルボロン酸(698 mg, 5.10 ミリモル, 1.6当量)、リン酸カリウム(1.34 g, 6.33 ミリモル, 2当量)、(2-ビフェニル)ジシクロヘキシルホスフィン(111 mg, 0.32 ミリモル, 0.1当量) の懸濁液に添加する。その反応混合物を窒素の雰囲気下で85℃で2.5時間撹拌する。反応液を濾過し、固体を集め、トルエン(50 mL)、水(2x50 mL)、次いでジエチルエーテル(2x50 mL)で洗浄する。粗物質をシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン：酢酸エチル：メタノール(5:5:0.2 〜5:5:1) で溶離して標題化合物 A.4 755 mg (85 %)を得る。C15H14N4O2 (282.3): MS-APCI: 282.9 ([M+H]+). HPLC (方法 A) RT 単位：分(純度) = 3.11 (100).
3-(5-アセトアミド -1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル)フェニルトリフルオロメタンスルホネート(7)
無水トリフリン酸(1.9 mL, 11.6 ミリモル, 2当量) を窒素の雰囲気下で-15℃でジクロロメタン：ピリジン(45 mL, 2:1) 中のA.4 (1.65 g, 5.85 ミリモル) の溶液に添加し、その反応混合物を20分間撹拌する。その反応液を約１時間にわたって室温に温め、次いで氷に注ぎ、ジクロロメタン(2x30 mL)で抽出する。有機液を合わせ、乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗物質をシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン：アセトン(10:2 〜8:2) で溶離して標題化合物 7 1.85 g (76 %) を得る。C16H13F3N4O4S (414.3): MS-APCI: 414.9([M+H]+). HPLC (系A) RT 単位：分(純度) = 4.49 (100).
3'-(5-アセトアミド-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル)-N,N-ジメチルビフェニル-4-カルボキサミド (B.1)
酢酸パラジウム(3 mg, 0.013 ミリモル, 0.05当量) をトルエン：水の脱気混合物(4.44mL, 5:1)中の7 (110 mg, 0.27 ミリモル)、4-(ジメチルカルバモイル)フェニルボロン酸(82 mg, 0.43 ミリモル, 1.6当量)、リン酸カリウム(115 mg, 0.54 ミリモル, 2当量)、 (2-ビフェニル)ジシクロヘキシルホスフィン(9.3 mg, 0.027 ミリモル, 0.1当量) の懸濁液に添加する。その反応混合物を窒素の雰囲気下で85℃で16時間撹拌する。トルエンの層を除去し、水層をトルエン(3 mL)で洗浄する。水層をジクロロメタン(3x5 mL)で抽出し、有機層を合わせ、MgSO4 及びシリカのパッドにより洗浄し、熱ジエチルエーテル、ジクロロメタン、酢酸エチルそして最後に酢酸エチル中10％のメタノールで溶離して標題化合物 B.1 64 mg (58 %) を得る。C24H23N5O2 (413.4): MS-APCI: 414.0 ([M+H]+). HPLC (系A) RT 単位：分 (純度) = 3.80 (98).
実施例A.1 - A.18
実施例A.1 - A.18 を合成A.1 又はA.2に従って調製する。
酢酸パラジウム(3 mg, 0.013 ミリモル, 0.05当量) をトルエン：水の脱気混合物(4.44mL, 5:1)中の7 (110 mg, 0.27 ミリモル)、4-(ジメチルカルバモイル)フェニルボロン酸(82 mg, 0.43 ミリモル, 1.6当量)、リン酸カリウム(115 mg, 0.54 ミリモル, 2当量)、 (2-ビフェニル)ジシクロヘキシルホスフィン(9.3 mg, 0.027 ミリモル, 0.1当量) の懸濁液に添加する。その反応混合物を窒素の雰囲気下で85℃で16時間撹拌する。トルエンの層を除去し、水層をトルエン(3 mL)で洗浄する。水層をジクロロメタン(3x5 mL)で抽出し、有機層を合わせ、MgSO4 及びシリカのパッドにより洗浄し、熱ジエチルエーテル、ジクロロメタン、酢酸エチルそして最後に酢酸エチル中10％のメタノールで溶離して標題化合物 B.1 64 mg (58 %) を得る。C24H23N5O2 (413.4): MS-APCI: 414.0 ([M+H]+). HPLC (系A) RT 単位：分 (純度) = 3.80 (98).
実施例A.1 - A.18
実施例A.1 - A.18 を合成A.1 又はA.2に従って調製する。
実施例B.1 - B.12
実施例B.1 - B.12 を合成Bに従って調製する。
実施例B.1 - B.12 を合成Bに従って調製する。
以下の実施例は本発明の化合物の生物学的活性を記載するが、本発明をこの実施例に限定しない。
化合物によるキナーゼ活性の抑制を組換えPI3 キナーゼによる基質ホスファチジルイノシトール-4,5-ビホスフェート（脂質ブレンド中に含まれる）のリン酸化の測定により監視する。96ウェル・ミクロタイタ・プレート中で、化合物をアッセイ緩衝液中で連続希釈し、脂質小胞、PI3 キナーゼ及びキナーゼアクチベーターとして使用されるホスホチロシン-PDGFR-ペプチドと混合する。その混合物を室温で20分間インキュベートする。続いて、キナーゼ反応をATP及びトレーサーとしての33P-ATPで開始する。室温で２時間のインキュベーション後に、反応液を濾過して未結合放射能を除き、標識ホスファチジルイノシトール-3,4,5-トリホスフェートをワラック・トリルクス・ミクロベータカウンター中で測定する。非抑制キナーゼ活性を示すビヒクル対照を含むウェルが陽性対照として利用できる。グラフパッド・プリズム3.0を使用してIC50値の測定を行なう。IC50値は化合物について10μM未満である。
本発明の物質はPI3 キナーゼインヒビターである。一般式(1)の新規化合物及びそれらの異性体並びにそれらの生理学上許される塩は、それらの生物学的性質のために、過度又は異常な細胞増殖を特徴とする疾患を治療するのに適している。
化合物によるキナーゼ活性の抑制を組換えPI3 キナーゼによる基質ホスファチジルイノシトール-4,5-ビホスフェート（脂質ブレンド中に含まれる）のリン酸化の測定により監視する。96ウェル・ミクロタイタ・プレート中で、化合物をアッセイ緩衝液中で連続希釈し、脂質小胞、PI3 キナーゼ及びキナーゼアクチベーターとして使用されるホスホチロシン-PDGFR-ペプチドと混合する。その混合物を室温で20分間インキュベートする。続いて、キナーゼ反応をATP及びトレーサーとしての33P-ATPで開始する。室温で２時間のインキュベーション後に、反応液を濾過して未結合放射能を除き、標識ホスファチジルイノシトール-3,4,5-トリホスフェートをワラック・トリルクス・ミクロベータカウンター中で測定する。非抑制キナーゼ活性を示すビヒクル対照を含むウェルが陽性対照として利用できる。グラフパッド・プリズム3.0を使用してIC50値の測定を行なう。IC50値は化合物について10μM未満である。
本発明の物質はPI3 キナーゼインヒビターである。一般式(1)の新規化合物及びそれらの異性体並びにそれらの生理学上許される塩は、それらの生物学的性質のために、過度又は異常な細胞増殖を特徴とする疾患を治療するのに適している。
このような疾患として、例えば、ウイルス感染症（例えば、HIV及びカポジ肉腫）；炎症性疾患及び自己免疫疾患（例えば、大腸炎、関節炎、アルツハイマー病、腎炎及び創傷治癒）；細菌、菌類及び／又は寄生虫感染症；白血病、リンパ腫及び充実性腫瘍（例えば、癌腫及び肉腫）；皮膚疾患（例えば、乾癬）；細胞（例えば、繊維芽細胞、肝細胞、骨及び骨髄細胞、軟骨細胞もしくは平滑筋細胞又は上皮細胞（例えば、子宮内膜過形成））の数の増大を特徴とする過形成に基づく疾患；骨疾患及び心血管疾患（例えば、再狭窄及び肥大）が挙げられる。それらはまた増殖している細胞（例えば、毛髪細胞、腸細胞、血液細胞及び始原細胞）を放射線、UV治療及び／又は細胞増殖抑制治療により生じるDNA損傷から保護するのに有益である。
例えば、下記の癌が本発明の化合物で治療し得るが、これらに限定されない：脳腫瘍、例えば、聴神経鞘腫、星状細胞腫、例えば、毛様細胞性星状細胞腫、原線維性星状細胞腫、原形質性星状細胞腫、大円形細胞性星状膠腫、未分化星状細胞腫及びグリア芽細胞腫、脳リンパ腫、脳転移、下垂体腫瘍、例えば、プロラクチノーマ(prolactinoma)、HGH（ヒト成長ホルモン）産生腫瘍及びACTH産生腫瘍（副腎皮質刺激ホルモン）、頭蓋咽頭腫、髄芽細胞腫、髄膜腫及び乏突起膠腫；神経腫瘍、例えば、栄養神経系の腫瘍、例えば、交感神経芽細胞腫、神経節神経腫、パラガングリオーマ（クロム親和性細胞腫、クロム親和性腫瘍）及び頚動脈小体腫瘍、末梢神経系の腫瘍、例えば、切断神経腫、神経繊維腫、ノイリノーマ（神経鞘腫、シュワン鞘腫）及び悪性シュワン鞘腫だけでなく、中枢神経系の腫瘍、例えば、脳の腫瘍及び骨髄腫瘍；腸癌、例えば、直腸、結腸、肛門、小腸及び十二指腸の癌腫；眼瞼腫瘍、例えば、基底細胞腫又は基底細胞癌；膵臓癌又は膵臓の癌腫；膀胱癌又は膀胱の癌腫；肺癌（気管支癌）、例えば、小細胞気管支癌（燕麦細胞癌）及び非小細胞気管支癌、例えば、扁平上皮癌、腺癌及び大細胞気管支癌；胸部の癌、例えば、乳癌、例えば、浸潤性腺管癌、膠様癌、小葉侵食癌、管状癌、腺のう癌及び乳頭状癌；非ホジキンリンパ腫(NHL)、例えば、バーキットリンパ腫、低悪性非ホジキンリンパ腫(NHL)及び菌状息肉症；子宮癌もしくは子宮内膜癌又は子宮体癌；CUP症候群（未知の原発性の癌）；卵巣癌又は卵巣癌腫、例えば、粘液性、子宮内膜の、又はしょう液性の癌；胆嚢癌；胆管癌、例えば、クラトスキン(Klatskin)腫瘍；精巣癌、例えば、精上皮腫及び非精上皮腫；リンパ腫（リンパ肉腫）、例えば、悪性リンパ腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫(NHL)、例えば、慢性リンパ性白血病、白血性細網内症、免疫細胞腫、プラスマ細胞腫（多発性ミエローマ）、免疫芽細胞腫、バーキットリンパ腫、T-ゾーン菌状息肉腫、大細胞退生リンパ芽細胞腫及びリンパ芽細胞腫；喉頭癌、例えば、声帯の腫瘍、声門上、声門及び声門下の咽頭腫瘍；骨の癌、例えば、骨軟骨腫、軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液繊維腫、骨腫、類骨骨腫、骨芽細胞腫、好酸球性肉芽腫、巨細胞腫、軟骨肉腫、骨肉腫、ユーイング肉腫、細網肉腫、形質細胞腫、巨細胞腫瘍、線維性形成異常、若年性骨のう胞及び動脈瘤の骨のう胞；頭部及び首の腫瘍、例えば、唇、舌、口の床、口腔、歯肉、口蓋、唾液腺、喉、鼻腔、副鼻腔、喉頭及び中耳の腫瘍；肝臓癌、例えば、肝細胞癌(HCC)；白血病、例えば、急性白血病、例えば、急性リンパ性／リンパ芽球性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)；慢性白血病、例えば、慢性リンパ性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)；胃癌、例えば、乳頭状腺癌、管状腺癌及び粘液性腺癌、印環細胞癌腫、扁平腺癌、小細胞癌及び未分化癌腫；メラノーマ、例えば、表在性、結節性、悪性のほくろ性の、また末端性ほくろ性のメラノーマ；腎臓癌、例えば、腎臓細胞癌もしくは副腎腫又はグラービッツ腫瘍；食道癌又は食道の癌腫；陰茎癌；前立腺癌；咽頭癌又は咽頭の癌腫、例えば、鼻咽頭癌、中咽頭癌及び下咽頭癌；網膜芽細胞腫；膣癌又は膣癌腫；扁平上皮癌、腺癌、in situ癌腫、悪性メラノーマ及び肉腫；甲状腺癌、例えば、乳頭状、のう胞状また延髄の甲状腺癌だけでなく、退生癌腫；棘細胞癌、類表皮癌及び皮膚の扁平上皮癌；胸腺腫、尿道の癌及び外陰部の癌。
例えば、下記の癌が本発明の化合物で治療し得るが、これらに限定されない：脳腫瘍、例えば、聴神経鞘腫、星状細胞腫、例えば、毛様細胞性星状細胞腫、原線維性星状細胞腫、原形質性星状細胞腫、大円形細胞性星状膠腫、未分化星状細胞腫及びグリア芽細胞腫、脳リンパ腫、脳転移、下垂体腫瘍、例えば、プロラクチノーマ(prolactinoma)、HGH（ヒト成長ホルモン）産生腫瘍及びACTH産生腫瘍（副腎皮質刺激ホルモン）、頭蓋咽頭腫、髄芽細胞腫、髄膜腫及び乏突起膠腫；神経腫瘍、例えば、栄養神経系の腫瘍、例えば、交感神経芽細胞腫、神経節神経腫、パラガングリオーマ（クロム親和性細胞腫、クロム親和性腫瘍）及び頚動脈小体腫瘍、末梢神経系の腫瘍、例えば、切断神経腫、神経繊維腫、ノイリノーマ（神経鞘腫、シュワン鞘腫）及び悪性シュワン鞘腫だけでなく、中枢神経系の腫瘍、例えば、脳の腫瘍及び骨髄腫瘍；腸癌、例えば、直腸、結腸、肛門、小腸及び十二指腸の癌腫；眼瞼腫瘍、例えば、基底細胞腫又は基底細胞癌；膵臓癌又は膵臓の癌腫；膀胱癌又は膀胱の癌腫；肺癌（気管支癌）、例えば、小細胞気管支癌（燕麦細胞癌）及び非小細胞気管支癌、例えば、扁平上皮癌、腺癌及び大細胞気管支癌；胸部の癌、例えば、乳癌、例えば、浸潤性腺管癌、膠様癌、小葉侵食癌、管状癌、腺のう癌及び乳頭状癌；非ホジキンリンパ腫(NHL)、例えば、バーキットリンパ腫、低悪性非ホジキンリンパ腫(NHL)及び菌状息肉症；子宮癌もしくは子宮内膜癌又は子宮体癌；CUP症候群（未知の原発性の癌）；卵巣癌又は卵巣癌腫、例えば、粘液性、子宮内膜の、又はしょう液性の癌；胆嚢癌；胆管癌、例えば、クラトスキン(Klatskin)腫瘍；精巣癌、例えば、精上皮腫及び非精上皮腫；リンパ腫（リンパ肉腫）、例えば、悪性リンパ腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫(NHL)、例えば、慢性リンパ性白血病、白血性細網内症、免疫細胞腫、プラスマ細胞腫（多発性ミエローマ）、免疫芽細胞腫、バーキットリンパ腫、T-ゾーン菌状息肉腫、大細胞退生リンパ芽細胞腫及びリンパ芽細胞腫；喉頭癌、例えば、声帯の腫瘍、声門上、声門及び声門下の咽頭腫瘍；骨の癌、例えば、骨軟骨腫、軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液繊維腫、骨腫、類骨骨腫、骨芽細胞腫、好酸球性肉芽腫、巨細胞腫、軟骨肉腫、骨肉腫、ユーイング肉腫、細網肉腫、形質細胞腫、巨細胞腫瘍、線維性形成異常、若年性骨のう胞及び動脈瘤の骨のう胞；頭部及び首の腫瘍、例えば、唇、舌、口の床、口腔、歯肉、口蓋、唾液腺、喉、鼻腔、副鼻腔、喉頭及び中耳の腫瘍；肝臓癌、例えば、肝細胞癌(HCC)；白血病、例えば、急性白血病、例えば、急性リンパ性／リンパ芽球性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)；慢性白血病、例えば、慢性リンパ性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)；胃癌、例えば、乳頭状腺癌、管状腺癌及び粘液性腺癌、印環細胞癌腫、扁平腺癌、小細胞癌及び未分化癌腫；メラノーマ、例えば、表在性、結節性、悪性のほくろ性の、また末端性ほくろ性のメラノーマ；腎臓癌、例えば、腎臓細胞癌もしくは副腎腫又はグラービッツ腫瘍；食道癌又は食道の癌腫；陰茎癌；前立腺癌；咽頭癌又は咽頭の癌腫、例えば、鼻咽頭癌、中咽頭癌及び下咽頭癌；網膜芽細胞腫；膣癌又は膣癌腫；扁平上皮癌、腺癌、in situ癌腫、悪性メラノーマ及び肉腫；甲状腺癌、例えば、乳頭状、のう胞状また延髄の甲状腺癌だけでなく、退生癌腫；棘細胞癌、類表皮癌及び皮膚の扁平上皮癌；胸腺腫、尿道の癌及び外陰部の癌。
新規化合物は、必要によりまた放射線治療又はその他の“技術水準”の化合物、例えば、細胞増殖抑制性物質もしくは細胞傷害性物質、細胞増殖インヒビター、坑脈管形成物質、ステロイド又は抗体と組み合わせて、上記疾患の予防、短期治療又は長期治療に使用し得る。
一般式(1)の化合物は、それら自体で、又は本発明のその他の活性物質と組み合わせて、必要によりまたその他の薬理学的活性物質と組み合わせて使用し得る。
本発明の化合物と組み合わせて投与し得る化学治療薬として、ホルモン、ホルモン類似体及び坑ホルモン（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、フルベストラント、メゲストロールアセテート、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、アミノグルテチミド、シプロテロンアセテート、フィナステリド、ブセレリンアセテート、フルドロコルチンゾン、フルオキシメステロン、メドロキシプロゲステロン、オクトレオチド）、アロマターゼインヒビター（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、リアロゾール、ボロゾール、エキセメスタン、アタメスタン）、LHRHアゴニスト及びアンタゴニスト（例えば、ゴセレリンアセテート、ルプロリド）、成長因子（成長因子、例えば、“血小板由来成長因子”及び“肝細胞成長因子”）のインヒビター（インヒビターは、例えば、“成長因子”抗体、“成長因子受容体”抗体及びチロシンキナーゼインヒビター、例えば、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ及びトラスツズマブである）；坑代謝産物（例えば、坑葉酸塩、例えば、メトトレキセート、ラルチトレキセド、ピリミジン類似体、例えば、5-フルオロウラシル、カペシタビン及びゲムシタビン、プリン及びアデノシン類似体、例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、クラドリビン及びペントスタチン、シタラビン、フルダラビン）；坑腫瘍抗生物質（例えば、アントラサイクリン、例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン及びイダルビシン、マイトマイシンＣ、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン、ストレプトゾシン）；白金誘導体（例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン）；アルキル化剤（例えば、エストラムスチン、メクロレタミン、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、ダカルバジン、シクロホスファミド、イフォスファミド、テモゾロミド、ニトロソ尿素、例えば、カルムスチン及びロムスチン、チオテパ）、坑有糸***剤（例えば、ビンカアルカロイド、例えば、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン及びビンクリスチン；並びにタキサン、例えば、パクリタキセル、ドセタキセル）；トポイソメラーゼインヒビター（例えば、エピポドフィロトキシン、例えば、エトポシド及びエトポフォス、テニポシド、アムサクリン、トポテカン、イリノテカン、ミトキサントロン）及び種々の化学治療薬、例えば、アミフォスチン、アナグレリド、クロドロナト、フィルグラスチン、インターフェロンアルファ、ロイコボリン、リツキシマブ、プロカルバジン、レバミソール、メスナ、ミトタン、パミドロネート及びポルフィマーが挙げられるが、これらに限定されない。
一般式(1)の化合物は、それら自体で、又は本発明のその他の活性物質と組み合わせて、必要によりまたその他の薬理学的活性物質と組み合わせて使用し得る。
本発明の化合物と組み合わせて投与し得る化学治療薬として、ホルモン、ホルモン類似体及び坑ホルモン（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、フルベストラント、メゲストロールアセテート、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、アミノグルテチミド、シプロテロンアセテート、フィナステリド、ブセレリンアセテート、フルドロコルチンゾン、フルオキシメステロン、メドロキシプロゲステロン、オクトレオチド）、アロマターゼインヒビター（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、リアロゾール、ボロゾール、エキセメスタン、アタメスタン）、LHRHアゴニスト及びアンタゴニスト（例えば、ゴセレリンアセテート、ルプロリド）、成長因子（成長因子、例えば、“血小板由来成長因子”及び“肝細胞成長因子”）のインヒビター（インヒビターは、例えば、“成長因子”抗体、“成長因子受容体”抗体及びチロシンキナーゼインヒビター、例えば、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ及びトラスツズマブである）；坑代謝産物（例えば、坑葉酸塩、例えば、メトトレキセート、ラルチトレキセド、ピリミジン類似体、例えば、5-フルオロウラシル、カペシタビン及びゲムシタビン、プリン及びアデノシン類似体、例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、クラドリビン及びペントスタチン、シタラビン、フルダラビン）；坑腫瘍抗生物質（例えば、アントラサイクリン、例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン及びイダルビシン、マイトマイシンＣ、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン、ストレプトゾシン）；白金誘導体（例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン）；アルキル化剤（例えば、エストラムスチン、メクロレタミン、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、ダカルバジン、シクロホスファミド、イフォスファミド、テモゾロミド、ニトロソ尿素、例えば、カルムスチン及びロムスチン、チオテパ）、坑有糸***剤（例えば、ビンカアルカロイド、例えば、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン及びビンクリスチン；並びにタキサン、例えば、パクリタキセル、ドセタキセル）；トポイソメラーゼインヒビター（例えば、エピポドフィロトキシン、例えば、エトポシド及びエトポフォス、テニポシド、アムサクリン、トポテカン、イリノテカン、ミトキサントロン）及び種々の化学治療薬、例えば、アミフォスチン、アナグレリド、クロドロナト、フィルグラスチン、インターフェロンアルファ、ロイコボリン、リツキシマブ、プロカルバジン、レバミソール、メスナ、ミトタン、パミドロネート及びポルフィマーが挙げられるが、これらに限定されない。
好適な製剤として、例えば、錠剤、カプセル、座薬、溶液、特に注射用の溶液（s.c.、i.v.、i.m.）及び注入用の溶液、エリキシル剤、エマルション又は分散可能な粉末が挙げられる。一種以上の医薬上活性な化合物の含量は全体としての組成物の0.1〜90質量％、好ましくは0.5〜50質量％の範囲、即ち、以下に明記される用量範囲を得るのに充分である量であるべきである。明記された用量は、必要により、１日に数回与えられてもよい。
好適な錠剤は、例えば、一種以上の活性物質を既知の賦形剤、例えば、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はラクトース、崩壊剤、例えば、トウモロコシ澱粉又はアルギン酸、バインダー、例えば、澱粉又はゼラチン、滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム又はタルク及び／又は放出を遅延するための薬剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、又はポリ酢酸ビニルと混合することにより得られてもよい。錠剤はまた幾つかの層を含んでもよい。
従って、被覆錠剤は錠剤と同様にして製造されたコアーを錠剤被覆に通常使用される物質、例えば、コリドン又はセラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン又は糖で被覆することにより調製されてもよい。遅延放出を得、又は不適合性を防止するために、コアーはまた幾つかの層からなってもよい。同様に、錠剤被覆物はおそらく錠剤について上記された賦形剤を使用して、遅延放出を得るために幾つかの層からなってもよい。
好適な錠剤は、例えば、一種以上の活性物質を既知の賦形剤、例えば、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はラクトース、崩壊剤、例えば、トウモロコシ澱粉又はアルギン酸、バインダー、例えば、澱粉又はゼラチン、滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム又はタルク及び／又は放出を遅延するための薬剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、又はポリ酢酸ビニルと混合することにより得られてもよい。錠剤はまた幾つかの層を含んでもよい。
従って、被覆錠剤は錠剤と同様にして製造されたコアーを錠剤被覆に通常使用される物質、例えば、コリドン又はセラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン又は糖で被覆することにより調製されてもよい。遅延放出を得、又は不適合性を防止するために、コアーはまた幾つかの層からなってもよい。同様に、錠剤被覆物はおそらく錠剤について上記された賦形剤を使用して、遅延放出を得るために幾つかの層からなってもよい。
本発明の活性物質又はこれらの組み合わせを含むシロップ又はエリキシル剤は更に甘味料、例えば、サッカリン、シクラメート、グリセロール又は糖及び風味増強剤、例えば、風味料、例えば、バニリン又はオレンジエキスを含んでもよい。それらはまた懸濁アジュバント又は増粘剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、湿潤剤、例えば、脂肪アルコールとエチレンオキサイドの縮合生成物、又は防腐剤、例えば、p-ヒドロキシベンゾエートを含んでもよい。
注射溶液及び注入溶液は必要により乳化剤及び／又は分散剤を使用して、通常の方法で、例えば、等張剤、防腐剤、例えば、p-ヒドロキシベンゾエート、又は安定剤、例えば、エチレンジアミンテトラ酢酸のアルカリ金属塩を添加して調製され、例えば、水が希釈剤として使用される場合、有機溶媒が必要により溶媒和剤又は溶解助剤として使用され、注射バイアルもしくはアンプル又は注入びんに移されてもよい。
一種以上の活性物質又は活性物質の組み合わせを含むカプセルは、例えば、活性物質を不活性担体、例えば、ラクトース又はソルビトールと混合し、それらをゼラチンカプセルに詰めることにより調製し得る。
好適な座薬は、例えば、この目的に用意された担体、例えば、中性脂肪もしくはポリエチレングリコール又はそれらの誘導体と混合することにより製造し得る。
注射溶液及び注入溶液は必要により乳化剤及び／又は分散剤を使用して、通常の方法で、例えば、等張剤、防腐剤、例えば、p-ヒドロキシベンゾエート、又は安定剤、例えば、エチレンジアミンテトラ酢酸のアルカリ金属塩を添加して調製され、例えば、水が希釈剤として使用される場合、有機溶媒が必要により溶媒和剤又は溶解助剤として使用され、注射バイアルもしくはアンプル又は注入びんに移されてもよい。
一種以上の活性物質又は活性物質の組み合わせを含むカプセルは、例えば、活性物質を不活性担体、例えば、ラクトース又はソルビトールと混合し、それらをゼラチンカプセルに詰めることにより調製し得る。
好適な座薬は、例えば、この目的に用意された担体、例えば、中性脂肪もしくはポリエチレングリコール又はそれらの誘導体と混合することにより製造し得る。
使用し得る賦形剤として、例えば、水、医薬上許される有機溶媒、例えば、パラフィン（例えば、石油留分）、植物油（例えば、落花生油又はゴマ油）、一官能性又は多官能性アルコール（例えば、エタノール又はグリセロール）、担体、例えば、天然鉱物粉末（例えば、カオリン、クレー、タルク、チョーク）、合成鉱物粉末（例えば、高度に分散されたケイ酸及びケイ酸塩）、糖（例えば、蔗糖、ラクトース及びグルコース）、乳化剤（例えば、リグニン、使用済み亜硫酸塩液、メチルセルロース、澱粉及びポリビニルピロリドン）及び滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナトリウム）が挙げられる。
製剤は通常の方法により、好ましくは経口経路もしくは経皮経路、特に好ましくは経口経路により投与される。経口投与について、錠剤は、勿論、上記担体とは別に、種々の添加剤、例えば、澱粉、好ましくはジャガイモ澱粉、ゼラチン等と一緒に添加剤、例えば、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸二カルシウムを含んでもよい。更に、滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクが錠剤形成プロセスに同時に使用されてもよい。水性懸濁液の場合、活性物質が上記賦形剤に加えて種々の風味増強剤又は着色剤と合わされてもよい。
非経口使用のために、好適な液体担体とともに活性物質の溶液が使用されてもよい。
静脈内使用のための用量は時間当り1-1000mg、好ましくは時間当り5-500mgである。
しかしながら、体重、投与の経路、薬物に対する個々の応答、その製剤の性質及び薬物が投与される時間又は間隔に応じて、明記された量から逸脱することが時々必要であるかもしれない。こうして、或る場合には、先に示された最小用量より少ない量を使用することが充分であるかもしれず、一方、その他の場合には上限が超えられる必要があるかもしれない。多量を投与する場合、それらをその日にわたって引き延ばされる幾つかの一層少ない用量に分けることが推奨されるかもしれない。
下記の製剤実施例は本発明を説明するが、その範囲を限定しない。
製剤は通常の方法により、好ましくは経口経路もしくは経皮経路、特に好ましくは経口経路により投与される。経口投与について、錠剤は、勿論、上記担体とは別に、種々の添加剤、例えば、澱粉、好ましくはジャガイモ澱粉、ゼラチン等と一緒に添加剤、例えば、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸二カルシウムを含んでもよい。更に、滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクが錠剤形成プロセスに同時に使用されてもよい。水性懸濁液の場合、活性物質が上記賦形剤に加えて種々の風味増強剤又は着色剤と合わされてもよい。
非経口使用のために、好適な液体担体とともに活性物質の溶液が使用されてもよい。
静脈内使用のための用量は時間当り1-1000mg、好ましくは時間当り5-500mgである。
しかしながら、体重、投与の経路、薬物に対する個々の応答、その製剤の性質及び薬物が投与される時間又は間隔に応じて、明記された量から逸脱することが時々必要であるかもしれない。こうして、或る場合には、先に示された最小用量より少ない量を使用することが充分であるかもしれず、一方、その他の場合には上限が超えられる必要があるかもしれない。多量を投与する場合、それらをその日にわたって引き延ばされる幾つかの一層少ない用量に分けることが推奨されるかもしれない。
下記の製剤実施例は本発明を説明するが、その範囲を限定しない。
医薬製剤の実施例
A) 錠剤 錠剤当り
式(1)の活性物質 100mg
ラクトース 140mg
トウモロコシ澱粉 240mg
ポリビニルピロリドン 15mg
ステアリン酸マグネシウム 5mg
500mg
微粉砕された活性物質、ラクトース及びトウモロコシ澱粉の一部を一緒に混合する。その混合物を篩分け、次いで水中ポリビニルピロリドンの溶液で湿らせ、混錬し、湿式造粒し、乾燥させる。顆粒、残りのトウモロコシ澱粉及びステアリン酸マグネシウムを篩分け、一緒に混合する。その混合物を圧縮して好適な形状及びサイズの錠剤を製造する。
B) 錠剤 錠剤当り
式(1)の活性物質 80mg
ラクトース 55mg
トウモロコシ澱粉 190mg
微結晶性セルロース 35mg
ポリビニルピロリドン 15mg
ナトリウムカルボキシメチル澱粉 23mg
ステアリン酸マグネシウム 2mg
400mg
微粉砕された活性化合物、トウモロコシ澱粉の一部、ラクトース、微結晶性セルロース及びポリビニルピロリドンを一緒に混合し、その混合物を篩分け、残りのトウモロコシ澱粉及び水で処理して顆粒を生成し、これを乾燥させ、篩分ける。ナトリウムカルボキシメチル澱粉及びステアリン酸マグネシウムを添加し、混合し、その混合物を圧縮して好適なサイズの錠剤を形成する。
A) 錠剤 錠剤当り
式(1)の活性物質 100mg
ラクトース 140mg
トウモロコシ澱粉 240mg
ポリビニルピロリドン 15mg
ステアリン酸マグネシウム 5mg
500mg
微粉砕された活性物質、ラクトース及びトウモロコシ澱粉の一部を一緒に混合する。その混合物を篩分け、次いで水中ポリビニルピロリドンの溶液で湿らせ、混錬し、湿式造粒し、乾燥させる。顆粒、残りのトウモロコシ澱粉及びステアリン酸マグネシウムを篩分け、一緒に混合する。その混合物を圧縮して好適な形状及びサイズの錠剤を製造する。
B) 錠剤 錠剤当り
式(1)の活性物質 80mg
ラクトース 55mg
トウモロコシ澱粉 190mg
微結晶性セルロース 35mg
ポリビニルピロリドン 15mg
ナトリウムカルボキシメチル澱粉 23mg
ステアリン酸マグネシウム 2mg
400mg
微粉砕された活性化合物、トウモロコシ澱粉の一部、ラクトース、微結晶性セルロース及びポリビニルピロリドンを一緒に混合し、その混合物を篩分け、残りのトウモロコシ澱粉及び水で処理して顆粒を生成し、これを乾燥させ、篩分ける。ナトリウムカルボキシメチル澱粉及びステアリン酸マグネシウムを添加し、混合し、その混合物を圧縮して好適なサイズの錠剤を形成する。
C) アンプル溶液
式(1)の活性物質 50mg
塩化ナトリウム 50mg
注射用の水 5mL
活性物質を水にそれ自体のpH又は必要によりpH5.5〜6.5で溶解し、塩化ナトリウムを添加してそれを等張性にする。得られた溶液を濾過して発熱物質を除き、濾液を無菌条件下でアンプルに移し、次いでこれらを滅菌し、溶融によりシールする。アンプルは活性物質5mg、25mg及び50mgを含む。
式(1)の活性物質 50mg
塩化ナトリウム 50mg
注射用の水 5mL
活性物質を水にそれ自体のpH又は必要によりpH5.5〜6.5で溶解し、塩化ナトリウムを添加してそれを等張性にする。得られた溶液を濾過して発熱物質を除き、濾液を無菌条件下でアンプルに移し、次いでこれらを滅菌し、溶融によりシールする。アンプルは活性物質5mg、25mg及び50mgを含む。
Claims (3)
- 一般式(1)
［式中、
R1 は-NRcRc、ハロゲン、-N(R g )C(O)R c 及び-N(Rg)C(O)ORcからなる群から選ばれ、かつ
R2 はC3-10シクロアルキル、3-8 員ヘテロシクロアルキル、C6-15アリール及び5-12 員ヘテロアリールの中から選ばれた基（必要により１個以上のR6により置換されていてもよい）を表し、かつR2 はベンゾイミダゾリル又は非置換フェニルではなく、
R3 及びR4 は互いに独立に水素を表し、
R5 はC1-6アルキルを表し、かつ
夫々のR6 はRa及びRbを表し、
夫々のRa は互いに独立に水素又はC1-6アルキル、2-6 員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5-12 員ヘテロアリール、6-18 員ヘテロアリールアルキル、3-14員ヘテロシクロアルキル及び4-14員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から選ばれた基（必要により１個以上の同じ又は異なるRb 及び/又はRcにより置換されていてもよい）を表し、
夫々のRb は互いに独立に-OR c 、C1-3ハロアルキルオキシ、-OCF3 、、-NRcRc、-ONRcRc、-N(ORc)Rc、-N(Rg)NRcRc、ハロゲン、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-NO、-NO2 、-N3、-OS(O)2ORc、-OS(O)NRcRc、-OS(O)2NRcRc、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)SRc、-C(O)NRcRc、-C(O)N(Rg)NRcRc、-C(O)N(Rg)ORc、-C(NRg)NRcRc、-C(NOH)Rc、-C(NOH)NRcRc、-OC(O)Rc、-OC(O)ORc、-OC(O)SRc、-OC(O)NRcRc、-OC(NRg)NRcRc、-N(Rg)C(O)Rc、-N[C(O)Rc]2、-N(ORg)C(O)Rc、-N(Rg)C(NRg)Rc、-N(Rg)N(Rg)C(O)Rc、-N[C(O)Rc]NRcRc、-N(Rg)C(S)Rc、-N(Rg)S(O)Rc、-N(Rg)S(O)ORc、-N(Rg)S(O)2Rc、-N[S(O)2Rc]2、-N(Rg)S(O)2ORc、-N(Rg)S(O)2NRcRc、-N(Rg)[S(O)2]2Rc、-N(Rg)C(O)ORc、-N(Rg)C(O)SRc、-N(Rg)C(O)NRcRc、-N(Rg)C(O)NRgNRcRc、-N(Rg)N(Rg)C(O)NRcRc、-N(Rg)C(S)NRcRc、-[N(Rg)C(O)]2Rc、-N(Rg)[C(O)]2Rc、-N{[C(O)]2Rc}2、-N(Rg)[C(O)]2ORc、-N(Rg)[C(O)]2NRcRc、-N{[C(O)]2ORc}2、-N{[C(O)]2NRcRc}2、-[N(Rg)C(O)]2ORc、-N(Rg)C(NRg)ORc、-N(Rg)C(NOH)Rc、-N(Rg)C(NRg)SRc、-N(Rg)C(NRg)NRcRc、-N=C(Rg)NRcRc及び-C=NOCH3の中から選ばれ、かつ
夫々のRcは互いに独立に水素又はC1-6アルキル、2-6 員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5-12 員ヘテロアリール、6-18 員ヘテロアリールアルキル、3-14員ヘテロシクロアルキル、4-14 員ヘテロシクロアルキルアルキル、4-メチル-１-ピペラジニル及びメトキシエチルの中から選ばれた基を表し、かつ
夫々のRg は互いに独立に水素又はC1-6アルキル、2-6 員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5-12員ヘテロアリール、6-18員ヘテロアリールアルキル、3-14員ヘテロシクロアルキル及び4-14員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から選ばれた基を表す］ - 医薬組成物としての使用のための請求項１に記載の化合物又はこれらの医薬上活性な塩。
- 抗増殖活性を有する医薬組成物を調製するための請求項１に記載の化合物又はこれらの医薬上活性な塩。
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