JP2009539849A - ピペラジン−ピペリジン化合物の合成方法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、ピペラジン−ピペリジン化合物の合成方法、ならびに5−HT1A結合剤として、特に、5−HT1A受容体アンタゴニストおよびアゴニストとして有用な化合物の合成方法に関する。該方法は、これらの有用な化合物のより安全かつ環境的に寛容な生成も可能にする。
Description
本明細書を通して種々の刊行物が参照される。これらの刊行物の開示内容は、本明細書にて記載かつ請求された発明の日付における当業者に周知の技術状態をより十分に記載するために、出典明示によりその全てが本出願に組み込まれる。
本特許開示は、著作権保護の対象となるものを含む。米国特許商標局の包袋または記録に明らかであるので、著作権者は、特許文献または特許開示の何者かによる複製に対して異議を唱えないが、そうでなければあらゆる著作権を保有する。
(発明の分野)
本発明はピペラジン−ピペリジン化合物の合成工程および方法に関する。これらの方法は、5−HT1A結合剤として、特に、5−HT1A受容体アンタゴニストおよびアゴニストとして有用なこれらの化合物のより安全かつ環境的に寛容な生成を可能にする。
本発明はピペラジン−ピペリジン化合物の合成工程および方法に関する。これらの方法は、5−HT1A結合剤として、特に、5−HT1A受容体アンタゴニストおよびアゴニストとして有用なこれらの化合物のより安全かつ環境的に寛容な生成を可能にする。
ある種のN−アリール−ピペラジン誘導体は医薬活性を有する。特に、ある種のN−アリールピペラジン誘導体は、5−HT受容体に結合することにより中枢神経系(CNS)に作用する。薬理試験において、ある種のN−アリール−ピペラジン誘導体が5−HT1A型受容体に結合することが示されている。N−アリールピペラジン誘導体の多くは5−HT1Aアンタゴニストとしての活性を示す。例えば、W.C.Childersら,J.Med.Chem.,48:3467−3470(2005)、米国特許第6,465,482号、第6,127,357号、第6,469,007号および第6,586,436号およびPCT公開番号WO 97/03982を参照のこと。これらの文献の開示内容は出典明示により本明細書に組み込まれる。
W.C.Childersら,J.Med.Chem.,48:3467−3470(2005)
ピペラジン−ピペリジン誘導体の標準的な生成方法は、環境上の危険をもたらす反応物質と反応物質の有害な組み合わせを含む不都合を有する。加えて、ある種の方法は、ピペラジン−ピペリジン誘導体の生成中にジクロロメタンのごとき塩素化溶媒を利用する。これらの溶媒は望ましくない毒性プロフィールを有する。該方法は環境に潜在的に危険である副産物も生成する。最後に、これらの方法で用いられる塩素化化合物は、残留塩素化溶媒を含む医薬化合物を服用した患者にある種の副作用をもたらしうる。従って、反応物質を扱う個人に対してより安全な方法を特定し、毒性が低下した医薬化合物を生成し、環境的に毒性がより低い副産物を生み出す必要性が残っている。
(発明の説明)
定義
定義
本明細書中で用いられる「(C1−C6)−アルキル」なる用語は、1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分岐した飽和炭化水素をいう。代表的な(C1−C6)−アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、へキシル、イソへキシルおよびネオへキシルを含むが、これらに限定されない。一の実施態様において、(C1−C6)−アルキル基は、以下の基:ハロゲン、−N3、−NO2、−CN、−OR’、−SR’、−SO2R’、−SO2N(R’)2、−N(R’)2、−COR’、−CO2R’、−NR’CO2R’、−NR’COR’、−NR’CONR’または−CON(R’)2、ここで、各R’は独立して水素または非置換(C1−C6)−アルキルである:の1つ以上で置換される。
本明細書中で用いられる「(C2−C6)−アルケニル」なる用語は、2〜6個の炭素原子を有し、かつ少なくとも1つの炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分岐炭化水素をいう。一の実施態様において、(C2−C6)−アルケニルは、1つまたは2つの二重結合を有する。(C2−C6)−アルケニル部分は、EまたはZコンフォメーションにて存在してもよく、本発明の化合物は両コンフォメーションを含む。一の実施態様において、(C2−C6)−アルケニル基は、以下の基:ハロゲン、−N3、−NO2、−CN、−OR’、−SR’、−SO2R’、−SO2N(R’)2、−N(R’)2、−COR’、−CO2R’、−NR’CO2R’、−NR’COR’、−NR’CONR’または−CON(R’)2、ここで、各R’は独立して水素または非置換(C1−C6)−アルキルである:の1つ以上で置換される。
本明細書中で用いられる「(C2−C6)−アルキニル」なる用語は、2〜6個の炭素原子を有し、かつ少なくとも1つの炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分岐炭化水素をいう。一の実施態様において、(C2−C6)−アルケニル基は、以下の基:ハロゲン、−N3、−NO2、−CN、−OR’、−SR’、−SO2R’、−SO2N(R’)2、−N(R’)2、−COR’、−CO2R’、−NR’CO2R’、−NR’COR’、−NR’CONR’または−CON(R’)2、ここで、各R’は独立して水素または非置換(C1−C6)−アルキルである:の1つ以上で置換される。
「(C1−C6)−ハロアルキル」は、C1−C6アルキル基の水素原子の1つ以上が−F、−Cl、−Brまたは−Iで置き換わっている上記定義のC1−C6アルキル基をいう。アルキルハロ基の代表的な例は、−CH2F、−CCl3、−CF3、−CH2Cl、−CH2CH2Br、−CH2CH2I、−CH2CH2CH2F、−CH2CH2CH2Cl、−CH2CH2CH2CH2Br、−CH2CH2CH2CH2I、−CH2CH2CH2CH2CH2Br、−CH2CH2CH2CH2CH2I、−CH2CH(Br)CH3、−CH2CH(Cl)CH2CH3、−CH(F)CH2CH3、−C(CH3)2(CH2Cl)、−CH2CH2CH2CH2CH2CH2Brおよび−CH2CH2CH2CH2CH2CH2Iを含むが、これらに限定されない。
本明細書中で用いられる「(C1−C6)−アルキオキシ」なる用語は、式L−O[ここで、Lは、1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分岐した飽和炭化水素である]で示される官能基を意味する。代表的な(C1−C6)−アルキオキシ基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、ペントキシ、イソペンチルオキシ、ネオペントキシ、ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシおよびネオヘキシルオキシを含むが、これらに限定されない。一の実施態様において、(C1−C6)−アルキル基は、以下の基:ハロゲン、−N3、−NO2、−CN、−OR’、−SR’、−SO2R’、−SO2N(R’)2、−N(R’)2、−COR’、−CO2R’、−NR’CO2R’、−NR’COR’、−NR’CONR’または−CON(R’)2、ここで、各R’は独立して水素または非置換(C1−C6)−アルキルである:の1つ以上で置換される。
本明細書中で用いられる「アリール」なる用語は、縮合または結合した1〜3個の芳香環を含む芳香族種をいう。一の実施態様において、アリール基は、以下の基:C1−C6)−アルキル、−V−ハロゲン、−V−N3、−V−NO2、−V−CN、−V−OR’、−V−SR’、−V−SO2R’、−V−SO2N(R’)2、−V−N(R’)2、−V−COR’、−V−CO2R’、−V−NR’CO2R’、−V−NR’COR’、−V−NR’CONR’または−V−CON(R’)2、ここで、各R’は独立して水素または非置換(C1−C6)−アルキルであり、各Vは独立して一の結合または(C1−C6)−アルキルである:の1つ以上で置換される。
本明細書中で用いられる「〜に効果的な条件」なる用語は、合成有機化学の技術における当業者に明らかでありうる合成反応条件をいう。
本明細書中で用いられる「環状基」なる用語は、シクロアルキル基および複素環基を含む。環状基の任意の適当な環位置は、規定した化学構造に共有結合されてもよい。一の実施態様において、環状基は、以下の基:C1−C6)−アルキル、−V−ハロゲン、−V−N3、−V−NO2、−V−CN、−V−OR’、−V−SR’、−V−SO2R’、−V−SO2N(R’)2、−V−N(R’)2、−V−COR’、−V−CO2R’、−V−NR’CO2R’、−V−NR’COR’、−V−NR’CONR’または−V−CON(R’)2、ここで、各R’は独立して水素または非置換(C1−C6)−アルキルであり、各Vは独立して一の結合または(C1−C6)−アルキルである:の1つ以上で置換される。
本明細書中で用いられる「シクロアルキル基」なる用語は、3〜7員の飽和または部分的に不飽和の炭素環をいう。シクロアルキル基の任意の適当な環位置は、規定した化学構造に共有結合されてもよい。例示的なシクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシルおよびシクロヘプチルを含む。一の実施態様において、シクロアルキル基は、以下の基:C1−C6)−アルキル、−V−ハロゲン、−V−N3、−V−NO2、−V−CN、−V−OR’、−V−SR’、−V−SO2R’、−V−SO2N(R’)2、−V−N(R’)2、−V−COR’、−V−CO2R’、−V−NR’CO2R’、−V−NR’COR’、−V−NR’CONR’または−V−CON(R’)2、ここで、各R’は独立して水素または非置換(C1−C6)−アルキルであり、各Vは独立して一の結合または(C1−C6)−アルキルである:の1つ以上で置換される。
本明細書中で用いられる「ハロゲン」なる用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素をいう。
本明細書中で用いられる「複素環基」なる用語は、単環式、二環式または三環式の、飽和、部分飽和または不飽和のシクロアルキル基をいい、ここで、環の炭素原子の1〜4個は独立してN、OまたはS原子に置き換わっており、および環または各環は3〜7員である。複素環基の任意の適当な環位置は、規定した化学構造に共有結合されてもよい。例示的な複素環基は、アゼパニル、アゼチジニル、アジリジニル、フラニル、フラザニル、ホモピペラジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオモルホリニル、チオフェニル、トリアジニルおよびトリアゾリルを含むが、これらに限定されない。一の実施態様において、複素環基は、以下の基:C1−C6)−アルキル、−V−ハロゲン、−V−N3、−V−NO2、−V−CN、−V−OR’、−V−SR’、−V−SO2R’、−V−SO2N(R’)2、−V−N(R’)2、−V−COR’、−V−CO2R’、−V−NR’CO2R’、−V−NR’COR’、−V−NR’CONR’または−V−CON(R’)2、ここで、各R’は独立して水素または非置換(C1−C6)−アルキルであり、各Vは独立して一の結合または(C1−C6)−アルキルである:の1つ以上で置換される。
本明細書中で用いられる「単離および精製した」なる用語は、反応混合物の他の成分または天然源から分離されたことをいう。ある実施態様において、単離体は、単離体の重量の少なくとも約50%、少なくとも約55%、少なくとも約60%、少なくとも約65%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、または少なくとも約98%の化合物または化合物の医薬上許容される塩を含む。
本明細書中で用いられる「医薬上許容される塩」なる用語は、本発明の化合物の1つ以上の塩基性窒素原子および酸の塩をいう。例示的な塩は、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、塩酸塩、臭化物、臭化水素酸塩、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩、サッカレート、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、リンゴ酸塩、フタル酸塩およびパモ酸塩を含むが、これらに限定されない。本明細書中で用いられる「医薬上許容される塩」なる用語は、カルボン酸官能基のごとき酸性官能基および塩基を有する本発明の化合物の塩もいう。例示的な塩基は、ナトリウム、カリウムおよびリチウムを含むアルカリ金属の水酸化物;カルシウムおよびマグネシウムのごときアルカリ土類金属の水酸化物;アルミニウムおよび亜鉛のごとき他の金属の水酸化物;アンモニア、有機アミン、例えば、非置換またはヒドロキシル−置換モノ−、ジ−またはトリ−アルキルアミン、ジシクロへキシルアミン;トリブチルアミン;ピリジン;N−メチル、N−エチルアミン;ジエチルアミン;トリエチルアミン;モノ−、ビス−またはトリス−(2−OH−(C1−C6)−アルキルアミン)、例えば、N,N−ジメチル−N−(2−ヒドロキシエチル)アミンまたはトリ−(2−ヒドロキシエチル)アミン;N−メチル−D−グルカミン;モルホリン;チオモルホリン;ピペリジン;ピロリジン;ならびにアルギニン、リジンのごときアミノ酸等を含むが、これらに限定されない。「医薬上許容される塩」なる用語は、本発明の化合物の水和物も含む。
本明細書中で用いられる「フェニル」なる用語は、置換または非置換フェニル基をいう。一の実施態様において、フェニル基は、以下の基:−V−ハロゲン、−V−N3、−V−NO2、−V−CN、−V−OR’、−V−SR’、−V−SO2R’、−V−SO2N(R’)2、−V−N(R’)2、−V−COR’、−V−CO2R’、−V−NR’CO2R’、−V−NR’COR’、−V−NR’CONR’または−V−CON(R’)2、ここで、各R’は独立して水素または非置換(C1−C6)−アルキルであり、各Vは独立して一の結合または(C1−C6)−アルキルである:の1つ以上で置換される。
本明細書中で用いられる「実質的にその対応する逆のエナンチオマーがない」なる用語は、化合物がその対応する逆のエナンチオマーを約10重量%しか含まないことを意味する。他の実施態様において、実質的にその対応する逆エナンチオマーがない化合物は、その対応する逆のエナンチオマーを約5重量%、約1重量%、約0.5重量%、または約0.1重量%しか含まない。実質的にその対応する逆のエナンチオマーがないエナンチオマーは、単離および精製された化合物か、または実質的にその対応する逆のエナンチオマーを含むことなく調製された化合物を含む。
本明細書中で用いられる「5−HT1A−関連障害」なる用語は、5−HT1A受容体に介在される状態をいう。幾つかの実施態様において、5−HT1A−関連障害は、5−HT1A受容体の活性化を防ぐことが有益でありうる状態である。他の実施態様において、5−HT1A−関連障害は、5−HT1A受容体を活性化することが有益でありうる状態である。一の実施態様において、5−HT1A−関連障害は中枢神経系に作用する(すなわち、CNS−関連障害)。例示的な5−HT1A−関連障害は、鬱、単発性エピソードまたは再発性大鬱病性障害、気分変調性障害、抑鬱神経症および神経症性鬱;食欲不振、体重減少、不眠、早朝覚醒または精神運動遅延を含むメランコリー型鬱;食欲増加、睡眠過多、精神運動性激越または興奮性、季節性情動障害、小児鬱、児童***誘導性鬱および産後鬱を含む非定型鬱(または反応性鬱);双極性障害または躁鬱病、例えば、双極性I型障害、双極性II型障害および循環性障害;行為障害;破壊的行動障害;注意および学習の障害、例えば、注意欠陥多動性障害(ADHD)および失読症;精神遅滞、自閉性障害、広汎性発達障害および行為障害に付随した行動障害;不安障害、例えば、広場恐怖症を伴う、または伴わないパニック障害、パニック障害の病歴を伴わない広場恐怖症、特定恐怖症、例えば、特定動物恐怖症、社会不安、社会恐怖症、強迫性障害;外傷後ストレス障害および急性ストレス障害を含むストレス障害、ならびに全般性不安障害;境界線人格障害;統合失調症および他の精神病性障害、例えば、統合失調症様障害、統合失調性感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、妄想または幻覚を伴う精神病性障害、不安症の精神病性エピソード、精神病性障害に付随した不安症、精神病性気分障害、例えば、重篤な大鬱病性障害;精神病性障害に付随した気分障害、例えば、双極性障害に付随した急性躁鬱病;統合失調症、物質誘導性精神病性障害、共有精神病性障害および一般的病状に起因する精神病性障害に付随した気分障害;せん妄、認知症および健忘症および他の認知または神経変性障害、例えば、パーキンソン病(PD)、ハンチントン病(HD)、アルツハイマー病、老年性認知症、アルツハイマー型の認知症、軽度認知障害(MCI)、記憶障害、実行機能の喪失、血管性認知症および他の認知症、例えば、HIV疾患、頭部外傷、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト・ヤコブ病または多数の病因に起因する認知症;パーキンソン病(PD)、ハンチントン病(HD)、アルツハイマー病などを含む精神学的状態に付随した認知障害;家族性発作性ジスキネジー、痙性、トゥーレット症候群、スコット症候群、PALSYSおよび無動性‐硬直性(akinetic-rigid)症候群を含む無動症、ジスキネジーなどの運動障害;錐体外路運動障害、例えば、薬剤誘導性運動障害、例えば、神経遮断薬誘導性パーキンソン症候群、神経遮断薬性悪性症候群、神経遮断薬誘導性急性ジストニア、神経遮断薬誘導性急性アカシジア、神経遮断薬誘導性遅発性ジスキネジーおよび薬剤誘導性姿勢振戦;化学物質依存症および中毒(例えば、アルコール、ヘロイン、コカイン、ベンゾジアゼピン、ニコチンまたはフェノバルビタールに対する依存または中毒);ギャンブルなどの行動中毒;ならびに眼疾患、例えば、緑内障および虚血性網膜症;ならびにSSRIを併用した場合の性的機能不全、薬物療法(例えば、SSRIでの処置)に付随した性的機能不全を含むが、これらに限定されない。
本発明の化合物の製造方法
本発明の化合物の製造方法
本発明の方法は、ピペラジン−ピペリジン誘導体およびその医薬上許容される塩を生成するために利用されうる。本発明は、式(V):
(V)
[式中、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15およびR16は各々独立して−H、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−ハロアルキル、(C2−C6)−アルケニルもしくは(C2−C6)−アルキニル、ハロゲン、−CF3、−NO2、−CN、−OR25、−OSO2R25、−SR25、−SO2R25、−SO2N(R25)2、−N(R25)2、C(O)、−COR25、−CO2R25、−NR25CO2R25、−NR25COR25、−NR25CON(R25)2または−CON(R25)2であり;
RaおよびRbは各々独立して−Hまたは−CH3であり;ならびに
R25は−H;または直鎖もしくは分岐(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−ハロアルキル、(C2−C6)−アルケニルもしくは(C2−C6)−アルキニルである]
の化合物ならびにその医薬上許容される塩および水和物の合成に用いられる方法を提供する。
(V)
[式中、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15およびR16は各々独立して−H、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−ハロアルキル、(C2−C6)−アルケニルもしくは(C2−C6)−アルキニル、ハロゲン、−CF3、−NO2、−CN、−OR25、−OSO2R25、−SR25、−SO2R25、−SO2N(R25)2、−N(R25)2、C(O)、−COR25、−CO2R25、−NR25CO2R25、−NR25COR25、−NR25CON(R25)2または−CON(R25)2であり;
RaおよびRbは各々独立して−Hまたは−CH3であり;ならびに
R25は−H;または直鎖もしくは分岐(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−ハロアルキル、(C2−C6)−アルケニルもしくは(C2−C6)−アルキニルである]
の化合物ならびにその医薬上許容される塩および水和物の合成に用いられる方法を提供する。
本発明は、式(Va):
(Va)
[式中、
R5およびR9は各々独立して−H、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−ハロアルキル、(C2−C6)−アルケニルもしくは(C2−C6)−アルキニル、ハロゲン、−CF3、−NO2、−CN、−OR25、−OSO2R25、−SR25、−SO2R25、−SO2N(R25)2、−N(R25)2、C(O)、−COR25、−CO2R25、−NR25CO2R25、−NR25COR25、−NR25CON(R25)2または−CON(R25)2であり;
RaおよびRbは各々独立して−Hまたは−CH3であり;ならびに
R25は−H;または直鎖もしくは分岐(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−ハロアルキル、(C2−C6)−アルケニルもしくは(C2−C6)−アルキニルである]
の化合物ならびにその医薬上許容される塩および水和物の合成方法を提供する。
(Va)
[式中、
R5およびR9は各々独立して−H、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−ハロアルキル、(C2−C6)−アルケニルもしくは(C2−C6)−アルキニル、ハロゲン、−CF3、−NO2、−CN、−OR25、−OSO2R25、−SR25、−SO2R25、−SO2N(R25)2、−N(R25)2、C(O)、−COR25、−CO2R25、−NR25CO2R25、−NR25COR25、−NR25CON(R25)2または−CON(R25)2であり;
RaおよびRbは各々独立して−Hまたは−CH3であり;ならびに
R25は−H;または直鎖もしくは分岐(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−ハロアルキル、(C2−C6)−アルケニルもしくは(C2−C6)−アルキニルである]
の化合物ならびにその医薬上許容される塩および水和物の合成方法を提供する。
幾つかの実施態様において、式(Va)の化合物は、R5およびR9が各々独立して水素、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−ハロアルキル、(C2−C6)−アルケニルもしくは(C2−C6)−アルキニル、−CF3、−NO2、−CNまたは−OR25になるように、所望により置換される。他の実施態様において、R5は水素か、またはR25が(C1−C6)−アルキルであるような−OR25であり、ならびにR9はフッ素、塩素または臭素のごときハロゲンである。より具体的な実施態様において、本発明の方法は、式(Vb):
Vb
の化合物を合成するために用いられる。
の化合物を合成するために用いられる。
一般的に、本発明の方法は、化合物の生成中の安全性が増大し、かつ化合物の生成後の毒性が低下した、式(V)、(Va)および(Vb)の化合物の生成を可能にする。本発明は、より少ない揮発反応工程を利用する工程により式(V)、(Va)および(Vb)の化合物が合成される方法を提供する。例えば、本発明の方法は、m−ニトロベンゼン化合物を高温で利用しない。該使用は、潜在的に揮発反応を生み出し、安全性に対して重大な懸念をもたらしうる。
さらに、ニトロベンゼンまたは他のニトロ含有化合物の添加を一連の工程で実施して、揮発発熱反応の可能性を軽減する。幾つかの実施態様において、これは、4−ニトロベンゼンのごときニトロ含有化合物と所望により置換されたフェニル中間体を、かかる混合物を熱硫酸へ添加する前に、室温で予め混合することにより成し遂げられる。ある実施態様において、所望により置換された中間体およびニトロ含有化合物を含む混合物は熱硫酸へ徐々に加えられ、それにより、添加の間にニトロ含有化合物を消費させ、かつ熱硫酸中のニトロ含有化合物の量を軽減させる。
本発明はさらに、方法が、式(V)のジ−キノリン化合物の生成の間にクロロエタンのごとき塩素化溶媒の使用に依存することを軽減する。ある種の塩素化化合物の使用を軽減することにより、得られた医薬化合物の毒性プロフィールが改善され、かつ生成の間に環境的に有害な副産物が生じる可能性が軽減される。
さらなる実施態様において、トルエンのごとき有機溶媒を利用して、式(V)、(Va)および(Vb)の化合物を生成する。塩素化化合物とは対照的に、トルエンの使用は、最終的な医薬品中の塩素化副産物のレベルが減少した医薬化合物の生成を可能にする。
ある実施態様では、ジクロロエタンではなくジクロロメタンを用いて、ピペラジン−ピペリジン化合物の生成の間に用いられる溶媒の潜在的な医薬毒性を軽減する。食品医薬品局(「FDA」)はジクロロメタンをクラス2の化合物として分類し、一方で、ジクロロエタンはクラス1の化合物である。医薬品製造に関するFDAガイドラインには、クラス1の溶媒はそれらの許容できない毒性または有害な環境への影響のために避けられるべきであることが述べられている(ICH Guideline Q3C Impurities:Residual solventsを参照のこと)。クラス1の溶媒を用いる必要がある場合、それらの濃度は一般的に1500ppm未満に制限されており、このグループの大部分の溶媒は10ppm未満に制限されている(同上を参照のこと)。特に、ジクロロエタンのレベルは5ppm未満に制限する必要がある(同上を参照のこと)。対照的に、該ガイドラインは、ジクロロメタンが最高600ppmまでの濃度で存在してもよいことを述べている(同上を参照のこと)。従って、ジクロロエタンをジクロロメタンに置き換えることによって、式(V)、(Va)および(Vb)の化合物の合成を改善することにより、得られる化合物の毒性プロフィールが軽減され、環境への影響が減少する。
本発明の方法がピペラジン−ピペリジン化合物の費用効果のより高い生成を可能にすることも留意されるべきである。幾つかの実施態様において、より安価な中間体ビス(2−クロロエチル)アミン塩酸塩を使用して、本発明の化合物のピペラジン成分を形成することにより、費用効果のより高い合成を作り出す。
幾つかの実施態様において、本発明の毒性プロフィールは、還元的アミノ化工程において、毒性の高いシアノ水素化ホウ素ナトリウム化合物の使用を排除することにより改善される。シアノ水素化ホウ素ナトリウムの使用は、有意に危険な必須化合物が、合成された医薬化合物から完全に除かれるべきことを表す。故に、本発明は、この化合物を使用しない方法を提供し、ジ−キノリン化合物の生成および使用に関連した安全性を改善する。
別の実施態様において、キノリン置換ピペラジン中間体は、式VIII:
VIII
[式中、
Y、Rc、Rd、Re、Rfは各々独立して水素、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−ハロアルキル、(C2−C6)−アルケニルもしくは(C2−C6)−アルキニル、ハロゲン、−CF3、−NO2、−CN、−OR25、−OSO2R25、−SR25、−SO2R25、−SO2N(R25)2、−N(R25)2、C(O)、−COR25、−CO2R25、−NR25CO2R25、−NR25COR25、−NR25CON(R25)2または−CON(R25)2であり;ならびに
R25は−H;または直鎖もしくは分岐(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−ハロアルキル、(C2−C6)−アルケニルもしくは(C2−C6)−アルキニルであり;ならびにRgおよびRhは各々独立して−HもしくはCH3である]
の中間体を経由して調製される。
[式中、
Y、Rc、Rd、Re、Rfは各々独立して水素、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−ハロアルキル、(C2−C6)−アルケニルもしくは(C2−C6)−アルキニル、ハロゲン、−CF3、−NO2、−CN、−OR25、−OSO2R25、−SR25、−SO2R25、−SO2N(R25)2、−N(R25)2、C(O)、−COR25、−CO2R25、−NR25CO2R25、−NR25COR25、−NR25CON(R25)2または−CON(R25)2であり;ならびに
R25は−H;または直鎖もしくは分岐(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−ハロアルキル、(C2−C6)−アルケニルもしくは(C2−C6)−アルキニルであり;ならびにRgおよびRhは各々独立して−HもしくはCH3である]
の中間体を経由して調製される。
幾つかの実施態様において、Yは水素、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−ハロアルキル、(C2−C6)−アルケニルもしくは(C2−C6)−アルキニルであり、およびR25は−H;または直鎖もしくは分岐(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−ハロアルキル、(C2−C6)−アルケニルもしくは(C2−C6)−アルキニルである。
他の実施態様において、Rc、Rd、Re、Rfは各々独立して水素、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−ハロアルキル、(C2−C6)−アルケニルもしくは(C2−C6)−アルキニル、ハロゲン、−CF3、−NO2および−CNである。
ある実施態様において、Rc、Rd、Re、Rfは各々独立してHである。
さらに他の実施態様において、Yはメトキシであり、およびRc、Rd、Re、Rfは各々独立してHである。
別の実施態様において、下記する式Iaの化合物の合成は、1−メチルシクロヘキセンの存在下での水素転移によるベンゼン基の除去という工程を経由し、これは、ピペラジン−ピペリジン化合物の合成の環境的影響を減少する。これを以下のスキーム1に示す:
[式中、Rc、Rd、Re、Rfは各々独立して水素、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−ハロアルキル、(C2−C6)−アルケニルもしくは(C2−C6)−アルキニル、ハロゲン、−CF3、−NO2、−CN、−OR25、−OSO2R25、−SR25、−SO2R25、−SO2N(R25)2、−N(R25)2、C(O)、−COR25、−CO2R25、−NR25CO2R25、−NR25COR25、−NR25CON(R25)2または−CON(R25)2であり;ならびに
R25は−H;または直鎖もしくは分岐(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−ハロアルキル、(C2−C6)−アルケニルもしくは(C2−C6)−アルキニルであり;ならびにRgおよびRhは各々独立して−HもしくはCH3である]
R25は−H;または直鎖もしくは分岐(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−ハロアルキル、(C2−C6)−アルケニルもしくは(C2−C6)−アルキニルであり;ならびにRgおよびRhは各々独立して−HもしくはCH3である]
環境的危険性における減少は、1−メチルヘキセンがベンゼンではなくより毒性の低い副産物トルエンを生じることに起因する。従って、本発明の方法は、環境的に危険性のより低い副産物をもたらし、かかる副産物は、厳密度がより低い処理および封じ込めしか必要としない。
本発明の方法は、キノリン−置換ピペラジン化合物を経由する式(V)、(Va)および(Vb)の化合物の合成も可能にする。本発明は、キノリン−置換ピペラジン化合物が高粘性状態から単離される方法を提供する。ある実施態様において、所望により置換されたキノリン置換ピペラジンは、初めに、キノリン−置換ピペラジンの酸付加塩を生じるのに効果的な条件でジカルボン酸を導入することにより単離される。一の実施態様において、ジカルボン酸は(C3−C12)−アルキルジカルボン酸、すなわち、マロン酸またはそのホモログである。一の実施態様において、ジカルボン酸は直鎖アルキルジカルボン酸である。一の実施態様において、ジカルボン酸はアジピン酸であり、所望により置換されたキノリン−置換ピペラジンのアジピン酸塩を生じる。
幾つかの実施態様において、所望により置換されたキノリン置換ピペラジンは6−メトキシ−8−(1−ピペラジニル)キノリンである。
ある実施態様において、塩基および有機溶媒の存在下、単離されたキノリン置換ピペラジンを含む溶液を生じるのに効果的な条件で、塩はさらに反応される。従って、本発明の方法は、通常は化合物の処理に修正を加えることができない粘性溶液からさえも、キノリン−置換ピペラジン化合物の効果的な単離を可能にする。
化合物および化合物の医薬上許容される塩は、本発明の様々な方法を用いて、市販の化合物、周知の化合物、または周知の方法により調製された化合物から出発して調製されうる。本発明の化合物の多くに対する一般的な合成経路は、以下のスキームに含まれる。本発明の幾つかの中間体を作成するための方法は、PCT公開番号WO04/024731および米国特許第4,465,482号に記載されており、両文献は出典明示により本明細書に組み込まれる。スキームに示されていない保護および脱保護工程がこれらの合成に必要とされてもよいこと、ならびに工程の順序を変更して標的分子における官能性を適合させてもよいことが、当業者に理解される。
式(V)、(VIa)および(VIb)の化合物を生成するために種々の中間体が用いられうることも留意されるべきである。例えば、式Ib:
Ib
のキノリン−置換化合物を用いて、式(V)、(Va)および(Vb)の化合物の一部を生成する。
Ib
のキノリン−置換化合物を用いて、式(V)、(Va)および(Vb)の化合物の一部を生成する。
式Ibの中間体は所望により置換されうる。幾つかの実施態様において、R5は水素、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、(C2−C6)−アルケニルもしくは(C2−C6)アルキニル、CF3、OR25、−OSO2 R25、−SR25、−SO2R25、−SO2N(R25)2、N(R25)2、C(O)、COR25、CO2R25、NR25CO2R25、NR25COR25、−NR25CON(R25)2またはCON(R25)2であり、ならびにR25は−H;または直鎖もしくは分岐(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、(C2−C6)−アルケニルもしくは(C2−C6)−アルキニルである。幾つかの実施態様において、R5は水素、(C1−C6)−アルキル、ハロゲン、−CF3または−OR25である。他の実施態様において、R5はOR25であり、およびR25は−H;または直鎖もしくは分岐(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)ハロアルキル、(C2−C6)−アルケニルもしくは(C2−C6)−アルキニルである。ある実施態様において、R5はメトキシである。上の実施態様において、RaおよびRbは各々独立して水素またはメチルである。幾つかの実施態様において、R5はメトキシであり、ならびにRaおよびRbは水素であり、式Ic:
Ic
の化合物を生じる。
Ic
の化合物を生じる。
加えて、式(V)、(Va)および(Vb)の化合物のキノリン−置換ピペリジン成分の中間体となる所望により置換されたキノリンを生成するために、種々の中間体が本発明の方法に利用されうる。幾つかの実施態様において、式IIa:
IIa
[式中、R9は水素、(C1−C6)−アルキル、ハロゲン、−CF3または−OR25であり;R9は任意のハロゲンであり;およびDは任意のハロゲンである]
の化合物が用いられる。
[式中、R9は水素、(C1−C6)−アルキル、ハロゲン、−CF3または−OR25であり;R9は任意のハロゲンであり;およびDは任意のハロゲンである]
の化合物が用いられる。
幾つかの実施態様において、R9は任意のハロゲンであり、およびDは任意のハロゲンである。他の実施態様において、R9はフッ素であり、およびDは塩素または臭素である。ある実施態様において、R9はフッ素であり、およびDは臭素であり、式IIb:
IIb
の構造を生じる。
の構造を生じる。
上の式IIbは、式(V)、(Va)および(Vb)の化合物を合成するために用いられるキノリン構造を生じるために用いられうる。幾つかの実施態様において、本発明の方法にて用いられる所望により置換されたキノリン化合物は、式IIIa:
IIIa
の構造を有する。
の構造を有する。
式IIIaの化合物は、R9が水素または任意のハロゲンであり、およびDが良好な一の脱離基であるように、所望により置換される。一の実施態様において、Dはハロゲンである。幾つかの実施態様において、R9はフッ素であり、およびDは臭素または塩素である。他の実施態様において、R9はフッ素であり、およびDは臭素であり、式IIIb:
IIIb
の構造を生じる。
の構造を生じる。
本発明の方法および工程をさらに説明するために、以下の非限定的なスキームは、医薬上有利なピペラジン−ピペリジン化合物を生成するために利用されうる種々の合成手段を示す。
例えば、スキーム1は、式(I)の化合物の生成を示す。スキーム1にて示されるように、式Iの化合物および式IVaの化合物を、スキーム1に記載されているような式Vのジ−キノリン置換ピペラジン−ピペリジン化合物を生成するのに効果的な条件下で反応させる。
[式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15およびR16は各々独立して−H、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−ハロアルキル、(C2−C6)−アルケニルもしくは(C2−C6)−アルキニル、ハロゲン、−CF3、−NO2、−CN、−OR25、−OSO2R25、−SR25、−SO2R25、−SO2N(R25)2、−N(R25)2、C(O)、−COR25、−CO2R25、−NR25CO2R25、−NR25COR25、−NR25CON(R25)2または−CON(R25)2であり;
RaおよびRbは各々独立して−Hまたは−CH3であり;ならびに
R25は−H;または直鎖もしくは分岐(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−ハロアルキル、(C2−C6)−アルケニルもしくは(C2−C6)−アルキニルである]
RaおよびRbは各々独立して−Hまたは−CH3であり;ならびに
R25は−H;または直鎖もしくは分岐(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−ハロアルキル、(C2−C6)−アルケニルもしくは(C2−C6)−アルキニルである]
スキーム2は、式(I)および式(IV)[式中、R1、R2、R3、R10、R11、R12、R13、R14、R15およびR16は各々水素であり、ならびにRa、Rb、R4、R5、R6、R7、R8およびR9は上記定義の通りである]の化合物の生成を示す。式IIIcのキノリン化合物を生成するのに効果的な条件下で、所望により置換された式IIcのアニリン化合物を適当な試薬と反応させる。様々な試薬および条件がこの変換に影響する。これらの多くはG.Jonesによる総説に見出されうる(Systhesis of the Quinoline Ring System,in Heterocyclic Compounds:Volume 32(Quinoilines),Interscience,New York,New York,1977,pp.93−318)。もともとSkRaup(Monatsh.(1880),1,316)により記載されているように、かかる1つの試薬はグリセロールである。IIcのR4、R5およびR6はIについて上記した通りであり、ならびにWは良好な一の脱離基、例えば、ハロゲン、p−トルエンスルホニル(−OTs)、メタンスルホニル(−OMs)またはトリフルオロメタンスルホニル−OTrである。次いで、式X[ここで、Aは一の保護基である]の保護されたピペラジノ−キノリンをもたらすのに効果的な条件下で、式IIIcの化合物を、保護されたピペラジン誘導体と反応させる。保護基は当業者によく知られており、tert−ブトキシカルボニルを含むが、これに限定されない。この反応をもたらしうる条件は、Buchwaldら,J.Am.Chem.Soc.118:7215(1996)およびHartwigら,J.Am.Chem.Soc.118:7217(1996)により記載されているような、パラジウム錯体の存在下で2つの成分を反応させることを含むが、これに限定されない。次いで、保護基の除去を促進する条件下で(例えば、水性酸、または水混和性有機溶媒と水性酸の混合物)、式Xの保護されたピペラジノ−キノリンを反応させ、式Iの置換されたピペラジノ−キノリン化合物を提供する。別に、所望により置換された式IIのアニリン化合物から開始して、上記したように式IIIのキノリン化合物を生じるのに効果的な条件下で該アニリン化合物とグリセロールを反応させることにより、式IVの化合物は生成される。R7、R8およびR9は式IVaについて上記した通りであり、ならびにWは適当な一の脱離基、例えば、ハロゲン、−OTs、−OMsまたは−OTrである。次いで、式IIIのキノリン化合物を、式IXの化合物を提供するのに効果的な条件下(例えば、上記したようなパラジウムで触媒したカップリング)でカルボニル基が保護されているピペリジン−4−オン誘導体と反応させる。適当な保護基は当業者によく知られており、1,4−ジオキソ−8−アザスピロ−4,5−デカンを含むが、これに限定されない。次いで、保護基の除去を促進する条件下(例えば、水性酸、または水混和性有機溶媒と水性酸の混合物)で、式IXの化合物を反応させて、式IVのピペリジン−4−オン化合物を得る。次いで、スキーム1および2で上記したように、式IVのピペリジン−4−オン化合物を式Iのピペラジノ−キノリン化合物と反応させて、式Vcのジ−キノリンピペラジン−ピペリジン化合物を生成する。
[式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11およびR12は各々独立して−H、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−ハロアルキル、(C2−C6)−アルケニルもしくは(C2−C6)−アルキニル、ハロゲン、−CF3、−NO2、−CN、−OR25、−OSO2R25、−SR25、−SO2R25、−SO2N(R25)2、−N(R25)2、C(O)、−COR25、−CO2R25、−NR25CO2R25、−NR25COR25、−NR25CON(R25)2、または−CON(R25)2であり;
RaおよびRbは各々独立して−Hまたは−CH3であり;ならびに
R25は−H;または直鎖もしくは分岐(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−ハロアルキル、(C2−C6)−アルケニルもしくは(C2−C6)−アルキニルである]
[式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11およびR12は各々独立して−H、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−ハロアルキル、(C2−C6)−アルケニルもしくは(C2−C6)−アルキニル、ハロゲン、−CF3、−NO2、−CN、−OR25、−OSO2R25、−SR25、−SO2R25、−SO2N(R25)2、−N(R25)2、C(O)、−COR25、−CO2R25、−NR25CO2R25、−NR25COR25、−NR25CON(R25)2、または−CON(R25)2であり;
RaおよびRbは各々独立して−Hまたは−CH3であり;ならびに
R25は−H;または直鎖もしくは分岐(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−ハロアルキル、(C2−C6)−アルケニルもしくは(C2−C6)−アルキニルである]
式IXおよびXのキノリン化合物についての代替的合成を以下に示すスキーム3にて提供する。式IXおよびXのキノリン化合物を生成するのに効果的な条件下で、式XIIおよびXIIIのアニリン化合物を適切な試薬と反応させる。この変換に作用するのに適当な試薬および条件は当業者に知られており、例えば、上記G.Jonesに記載された方法を含む。1つの例示的な試薬はグリセロールである。次いで、式XIVおよびXVの化合物を適切な試薬と反応させて、所望の式IXおよびXの中間体化合物を生じる。
本発明の方法は、有毒かつ環境的に有害である副産物を有するピペラジン−ピペリジン化合物をより安全に合成するための手段も提供する。本発明は、スキーム2aの方法を提供し、該スキームでは、該方法の特定の工程の成分を変更して、目的化合物のより安全な合成を可能とする。ある実施態様において、所望により置換されたキノリンを形成するのに効果的な条件下での、所望により置換されたアニリンの反応が、スキーム2aの工程により実施される:
[式中、Dは良好な一の脱離基であり、ならびにR7、R8、R9、R10、R11およびR12は各々独立して−H、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−ハロアルキル、(C2−C6)−アルケニルもしくは(C2−C6)−アルキニル、ハロゲン、−CF3、−NO2、−CN、−OR25、−OSO2R25、−SR25、−SO2R25、−SO2N(R25)2、−N(R25)2、C(O)、−COR25、−CO2R25、−NR25CO2R25、−NR25COR25、−NR25CON(R25)2、または−CON(R25)2であり;
RaおよびRbは各々独立して−Hまたは−CH3であり;ならびに
R25は−H;または直鎖もしくは分岐(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−ハロアルキル、(C2−C6)−アルケニルもしくは(C2−C6)−アルキニルである]
RaおよびRbは各々独立して−Hまたは−CH3であり;ならびに
R25は−H;または直鎖もしくは分岐(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−ハロアルキル、(C2−C6)−アルケニルもしくは(C2−C6)−アルキニルである]
一の実施態様において、Dはハロゲンである。
スキーム2aの合成に従って、酸に添加する前または酸を添加する前に、4−ニトロフェノールおよび所望により置換された式IIのアニリン化合物を混合して、式IIIのキノリン化合物を生成する。ある実施態様において、酸は強酸である。他の実施態様において、酸はH2SO4またはHClである。一の実施態様において、グリセロールが反応に加えられる。本反応を適宜実施することにより、反応は危険な温度増大(例えば、熱暴走)を示しにくい。これは、揮発反応が生じる可能性を軽減し、それにより、生成工程の安全性を改善する。
さらなる実施態様では、スキーム2をさらに修飾して、潜在的に環境に有害な材料を用いることなく、ピペラジン−ピペリジン化合物の単離を可能にする。特に、トルエンが塩素化溶媒に取って代わる条件で、ピペリジンおよびピペラジン化合物を反応させて、以下の反応スキーム2bをもたらす:
[式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15およびR16は各々独立して−H、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−ハロアルキル、(C2−C6)−アルケニルもしくは(C2−C6)−アルキニル、ハロゲン、−CF3、−NO2、−CN、−OR25、−OSO2R25、−SR25、−SO2R25、−SO2N(R25)2、−N(R25)2、C(O)、−COR25、−CO2R25、−NR25CO2R25、−NR25COR25、−NR25CON(R25)2または−CON(R25)2であり;
RaおよびRbは各々独立して−Hまたは−CH3であり;ならびに
R25は−H;または直鎖もしくは分岐(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−ハロアルキル、(C2−C6)−アルケニルもしくは(C2−C6)−アルキニルである]
RaおよびRbは各々独立して−Hまたは−CH3であり;ならびに
R25は−H;または直鎖もしくは分岐(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−ハロアルキル、(C2−C6)−アルケニルもしくは(C2−C6)−アルキニルである]
式Vのジ−キノリン置換ピペラジン−ピペリジン化合物の生成は、反応を完了するのに効果的な条件で式Iおよび式IVの化合物を反応させることにより成し遂げられる。ある実施態様において、トルエンの使用は、廃棄を要する塩素化副産物の量を軽減し、これは、ピペラジン−ピペリジン化合物の合成の間に生じる環境的に有害な副産物を軽減する。加えて、CH2Cl2のごとき塩素化化合物ではなくトルエンを使用することにより、化合物の毒性が軽減される。かかる毒性の減少は、これらの化合物を医薬物質として使用するために重要である。
スキーム2bに示される工程は、CH2Cl2を利用する工程よりも、式Vの収率を増大させるという利点も有する。ある実施態様において、トルエンを用いる工程における式Vのジ−キノリン置換ピペラジン−ピペリジン化合物の収率は、ジクロロメタンを利用する工程より2.5倍〜3倍大きい。ある種の他の実施態様において、収率は、ジクロロメタンを利用する工程よりも1.5倍ないし2倍だけ増大される。他の実施態様において、収率は、ジクロロメタンを用いる工程よりも、3倍以上、および最高10倍まで増大される。
式Iのキノリン−置換ピペラジン化合物の単離は、さらなる処理のために中間体を単離する際に問題を引き起こす高粘性溶液を生じることに起因して、標準的な生成手順の間に問題を起こす。従って、本発明は、式Iの化合物の単離方法を提供する。幾つかの実施態様において、スキーム3の反応を修飾して、スキーム2cを経由する式Vのジ−キノリン置換ピペラジン−ピペリジン化合物の改良された単離が可能となる。:
[式中、R1、R2、R3、R4、R5およびR6は各々独立して−H、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−ハロアルキル、(C2−C6)−アルケニルもしくは(C2−C6)−アルキニル、ハロゲン、−CF3、−NO2、−CN、−OR25、−OSO2R25、−SR25、−SO2R25、−SO2N(R25)2、−N(R25)2、C(O)、−COR25、−CO2R25、−NR25CO2R25、−NR25COR25、−NR25CON(R25)2または−CON(R25)2であり;
RaおよびRbは各々独立して−Hまたは−CH3であり;ならびに
R25は−H;または直鎖もしくは分岐(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−ハロアルキル、(C2−C6)−アルケニルもしくは(C2−C6)−アルキニルである]
RaおよびRbは各々独立して−Hまたは−CH3であり;ならびに
R25は−H;または直鎖もしくは分岐(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−ハロアルキル、(C2−C6)−アルケニルもしくは(C2−C6)−アルキニルである]
式XVIのキノリン−置換ピペラジンのアジピン酸塩を生じるのに効果的な条件で、式Iのキノリン−置換ピペラジンをアジピン酸と反応させる。該反応は、スキーム2dに従って、NaOH、トルエン、CH2Cl2およびEtOAcの存在下で、キノリン−置換ピペラジンのさらなる単離を可能にする:
従って、本発明は、式XVIおよび式Iのキノリン−置換ピペラジン化合物を単離するための方法を提供する。
さらなる実施態様において、スキーム2を修飾して、潜在的に環境に有害な材料を用いることなく、ピペラジン−ピペリジン化合物の単離を可能にする。特に、トルエンが塩素化溶媒に取って代わる条件で、ピペリジンおよびピペラジン化合物を反応させて、以下の反応スキーム2eをもたらす:
[式中、R1、R2、R3およびR4は各々独立して水素、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−ハロアルキル、(C2−C6)−アルケニルもしくは(C2−C6)−アルキニル、ハロゲン、−CF3、−NO2、−CN、−OR25、−OSO2R25、−SR25、−SO2R25、−SO2N(R25)2、−N(R25)2、C(O)、−COR25、−CO2R25、−NR25CO2R25、−NR25COR25、−NR25CON(R25)2、または−CON(R25)2であり;ならびに
R25は−H;または直鎖もしくは分岐(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−ハロアルキル、(C2−C6)−アルケニルもしくは(C2−C6)−アルキニルである]
R25は−H;または直鎖もしくは分岐(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−ハロアルキル、(C2−C6)−アルケニルもしくは(C2−C6)−アルキニルである]
式(XXI)のジ−キノリン置換ピペラジン−ピペリジン化合物の生成は、式(I)、(I’)および(I’’)の化合物について上記したように成し遂げられる。
幾つかの実施態様において、R1、R2、R3およびR4は各々独立して水素、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−ハロアルキル、(C2−C6)−アルケニルもしくは(C2−C6)−アルキニル、ハロゲン、−CF3、−OR25であり、ならびにR25は−H;または直鎖もしくは分岐(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−ハロアルキル、(C2−C6)−アルケニルもしくは(C2−C6)−アルキニルである。ある実施態様において、R1およびR3は水素、(C1−C6)−アルキルであり、ならびにR2は水素またはハロゲン(例えば、フッ素)である。一の実施態様において、R4は水素または−CF3である。
ある実施態様において、スキーム2eに示される工程は、最終化合物中に見出される溶媒の量を減少させるという利点を有する。幾つかの実施態様において、個々の溶媒の量は、溶液中に同定された化合物の0.25w%未満である。他の実施態様において、各溶媒の量は、溶液中に同定された化合物の0.2w%未満である。さらに他の実施態様において、各溶媒の量は、溶液中に同定された化合物の0.15w%未満である。さらなる実施態様において、各溶媒の量は、溶液中に同定された化合物の0.1w%未満である。さらなる一層の実施態様において、各溶媒の量は、溶液中に同定された化合物の0.05w%未満である。さらなる一層の実施態様において、各溶媒の量は、溶液中に同定された化合物の0.025w%未満である。さらなる実施態様において、各溶媒の量は、溶液中に同定された化合物の0.02w%未満である。別の実施態様において、各溶媒の量は、溶液中に同定された化合物の0.01w%未満である。一の実施態様において、塩素化溶媒の存在は、単離された最終化合物から有意に減少している。
幾つかの実施態様において、スキーム2eに示される工程は、THF、アセトン、ジクロロメタンおよびジクロロエタンを含むがこれらに限定されない有機化合物の存在下で生じる。ある実施態様において、有機化合物はTHFおよびアセトンである。一の実施態様において、アセトンおよび有機酸の溶液を加える前に、式XVIIの化合物がTHFと混合される。別の実施態様において、有機酸はコハク酸である。
[式中、Wはハロゲンであり、ならびにR1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11およびR12は各々独立して−H、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−ハロアルキル、(C2−C6)−アルケニルもしくは(C2−C6)−アルキニル、ハロゲン、−CF3、−NO2、−CN、−OR25、−OSO2R25、−SR25、−SO2R25、−SO2N(R25)2、−N(R25)2、C(O)、−COR25、−CO2R25、−NR25CO2R25、−NR25COR25、−NR25CON(R25)2または−CON(R25)2であり;
RaおよびRbは各々独立して−Hまたは−CH3であり;ならびに
R25は−H;または直鎖もしくは分岐(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−ハロアルキル、(C2−C6)−アルケニルもしくは(C2−C6)−アルキニルである]
[式中、Wはハロゲンであり、ならびにR1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11およびR12は各々独立して−H、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−ハロアルキル、(C2−C6)−アルケニルもしくは(C2−C6)−アルキニル、ハロゲン、−CF3、−NO2、−CN、−OR25、−OSO2R25、−SR25、−SO2R25、−SO2N(R25)2、−N(R25)2、C(O)、−COR25、−CO2R25、−NR25CO2R25、−NR25COR25、−NR25CON(R25)2または−CON(R25)2であり;
RaおよびRbは各々独立して−Hまたは−CH3であり;ならびに
R25は−H;または直鎖もしくは分岐(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−ハロアルキル、(C2−C6)−アルケニルもしくは(C2−C6)−アルキニルである]
スキーム1〜4は、本発明の特定の化合物を調製するために用いられる合成法を示す。当業者には、本発明に従って他の化合物を生成するためにスキーム1〜4を適合できること、ならびに本発明の化合物を生成するために他の方法が用いられてもよいことが認識されよう。
本発明の化合物
本発明の化合物
上記した合成方法を用いて、新規ピペラジン−ピペリジン化合物を生成する。一の実施態様において、本発明の方法は、式(V):
[式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15およびR16は各々独立して−H、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−ハロアルキル、(C2−C6)−アルケニルもしくは(C2−C6)−アルキニル、ハロゲン、−CF3、−NO2、−CN、−OR25、−OSO2R25、−SR25、−SO2R25、−SO2N(R25)2、−N(R25)2、C(O)、−COR25、−CO2R25、−NR25CO2R25、−NR25COR25、−NR25CON(R25)2または−CON(R25)2であり;
RaおよびRbは各々独立して−Hまたは−CH3であり;ならびに
R25は−H;または直鎖もしくは分岐(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−ハロアルキル、(C2−C6)−アルケニルもしくは(C2−C6)−アルキニルである。]
の化合物ならびにその医薬上許容される塩および水和物の合成に関する。
[式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15およびR16は各々独立して−H、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−ハロアルキル、(C2−C6)−アルケニルもしくは(C2−C6)−アルキニル、ハロゲン、−CF3、−NO2、−CN、−OR25、−OSO2R25、−SR25、−SO2R25、−SO2N(R25)2、−N(R25)2、C(O)、−COR25、−CO2R25、−NR25CO2R25、−NR25COR25、−NR25CON(R25)2または−CON(R25)2であり;
RaおよびRbは各々独立して−Hまたは−CH3であり;ならびに
R25は−H;または直鎖もしくは分岐(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−ハロアルキル、(C2−C6)−アルケニルもしくは(C2−C6)−アルキニルである。]
の化合物ならびにその医薬上許容される塩および水和物の合成に関する。
一の実施態様において、R1は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3である。別の実施態様において、R1は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3であり、ならびにR13、R14、R15およびR16の1つは(C1−C6)−アルキル、−OR25またはハロゲンである。さらなる一の実施態様において、R1は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3であり;R13、R14、R15およびR16の1つは(C1−C6)−アルキル、−OR25またはハロゲンであり、ならびにR7、R8、R9、R10、R11およびR12は各々水素である。さらなる別の実施態様において、R1は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3であり;R13、R14、R15およびR16の1つは(C1−C6)−アルキル、−OR25またはハロゲンであり、ならびにR1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11およびR12は各々水素である。一の実施態様において、R1は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3であり、ならびにR1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15およびR16は各々水素である。
一の実施態様において、R5は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3である。別の実施態様において、R5は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3であり、ならびにR13、R14、R15およびR16の1つは(C1−C6)−アルキル、−OR25またはハロゲンである。さらなる一の実施態様において、R5は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3であり;R13、R14、R15およびR16の1つは(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3であり、ならびにR7、R8、R9、R10、R11およびR12は各々水素である。さらなる別の実施態様において、R5は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3であり;R13、R14、R15およびR16の1つは(C1−C6)−アルキル、−OR25またはハロゲンであり;ならびにR1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9、R10、R11およびR12は各々水素である。一の実施態様において、R5は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3であり、ならびにR1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15およびR16は各々水素である。さらなる一の実施態様において、R13、R14、R15およびR16の1つは(C1−C6)−アルキル、ハロゲン、−CF3または−OR25であり;R5は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3であり;ならびに残りの置換基は各々水素である。
一の実施態様において、R4は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3である。別の実施態様において、R4は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3であり、ならびにR13、R14、R15およびR16の1つは(C1−C6)−アルキル、−OR25またはハロゲンである。さらなる一の実施態様において、R4は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3であり;R13、R14、R15およびR16の1つは(C1−C6)−アルキル、−OR25またはハロゲンであり、ならびにR7、R8、R9、R10、R11およびR12は各々水素である。さらなる別の実施態様において、R4は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3であり;R13、R14、R15およびR16の1つは(C1−C6)−アルキル、−OR25またはハロゲンであり、ならびにR1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11およびR12は各々水素である。一の実施態様において、R4は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3であり、ならびにR1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15およびR16は各々水素である。
一の実施態様において、R9は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲン、−CF3、−NO2または−CNである。別の実施態様において、R9は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲン、−CF3、−NO2または−CNであり;R1、R2、R3、R4、R5およびR6の1つは(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3であり;ならびにRaおよびRbは各々独立して−Hまたは−CH3であり;ならびに残りの置換基は各々水素である。さらなる一の実施態様において、R9は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲン、−CF3、−NO2または−CNであり;R1、R2、R3、R4、R5およびR6の1つは(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3であり;R13、R14、R15およびR16の1つは(C1−C6)−アルキル、−OR25またはハロゲンであり、ならびに残りの置換基は各々水素である。一の実施態様において、R9は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲン、−CF3、−NO2または−CNであり、ならびにR4もしくはR5の1つは(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3であり、ならびに残りの置換基は各々水素である。一の実施態様において、R9は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲン、−CF3、−NO2または−CNであり;ならびに他の全てのR基は各々水素である。一の実施態様において、R9は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲン、−CF3、−NO2または−CNであり;R13、R14、R15およびR16の1つは(C1−C6)−アルキル、−OR25またはハロゲンであり、ならびに残りの置換基は各々水素である。
一の実施態様において、R8は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲン、−CF3、−NO2または−CNである。別の実施態様において、R8は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲン、−CF3、−NO2または−CNであり;R1、R2、R3、R4、R5およびR6の1つは(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3であり;RaおよびRbは各々独立して−Hまたは−CH3であり;ならびに残りの置換基は各々水素である。さらなる一の実施態様において、R8は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲン、−CF3、−NO2または−CNであり;R1、R2、R3、R4、R5およびR6の1つは(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3であり;R13、R14、R15およびR16の1つは(C1−C6)−アルキル、−OR25またはハロゲンであり、ならびに残りの置換基は各々水素である。一の実施態様において、R8は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲン、−CF3、−NO2または−CNであり、ならびにR4もしくはR5の1つは(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3であり、ならびに残りの置換基は各々水素である。一の実施態様において、R8は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲン、−CF3、−NO2または−CNであり;ならびに他の全てのR基は各々水素である。一の実施態様において、R8は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲン、−CF3、−NO2または−CNであり;R13、R14、R15およびR16の1つは(C1−C6)−アルキル、−OR25またはハロゲンであり、ならびに残りの置換基は各々水素である。
一の実施態様において、R7は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲン、−CF3、−NO2または−CNである。一の実施態様において、R7は−OR25であり、およびR25は(C1−C6)−アルキルである。一の実施態様において、R7は−OCH3である。
一の実施態様において、R10は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲン、−CF3、−NO2または−CNである。一の実施態様において、R10は−OR25であり、およびR25は(C1−C6)−アルキルである。一の実施態様において、R10は−OCH3である。
一の実施態様において、R11は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲン、−CF3、−NO2または−CNである。一の実施態様において、R11は−OR25であり、およびR25は(C1−C6)−アルキルである。一の実施態様において、R11は−OCH3である。
一の実施態様において、R12は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲン、−CF3、−NO2または−CNである。一の実施態様において、R12は−CF3である。
一の実施態様において、R5は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3であり、ならびにR7、R8、R9、R10、R11およびR12の1つは(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲン、−CF3、−NO2または−CNである。別の実施態様において、R5は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3であり、ならびにR7、R8、R9、R10、R11、R12の1つは(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲン、−CF3、−NO2または−CNであり;ならびに残りの置換基は各々水素である。幾つかの実施態様において、R5は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3であり、ならびにR9は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲン、−CF3、−NO2または−CNであり;ならびに残りの置換基は各々水素である。
さらなる一の実施態様において、R5は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3であり;R7、R8、R9、R10、R11およびR12の1つは(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲン、−CF3、−NO2または−CNであり;R13、R14、R15およびR16の1つは(C1−C6)−アルキル、−OR25またはハロゲンであり、ならびに残りの置換基は各々水素である。
さらなる一の実施態様において、R5は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3であり;R7、R8、R9、R10、R11およびR12の2つは(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲン、−CF3、−NO2または−CNであり;R13、R14、R15およびR16の1つは(C1−C6)−アルキル、−OR25またはハロゲンであり、ならびに残りの置換基は各々水素である。
さらなる一の実施態様において、R5は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3であり;R7、R8、R9、R10、R11およびR12 の3つは(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲン、−CF3、−NO2または−CNであり;R13、R14、R15およびR16の1つは(C1−C6)−アルキル、−OR25またはハロゲンであり、ならびに残りの置換基は各々水素である。
一の実施態様において、R5は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3であり;R9は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲン、−CF3、−NO2または−CNであり;ならびにR10、R11およびR12の2つは各々独立して(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲン、−CF3、−NO2または−CNである。別の実施態様において、R5は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3であり;R9は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲン、−CF3、−NO2または−CNであり;R10、R11、R12の2つは(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲン、−CF3、−NO2または−CNであり;ならびに残りの置換基は各々水素である。幾つかの実施態様において、R5は−OR25であり;R9はハロゲンであり;R10、R11、R12の2つは(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲン、−CF3、−NO2または−CNであり;ならびに残りの置換基は各々水素である。幾つかの実施態様において、R5は−OCH3であり;R9はハロゲンであり;R10、R11、R12の2つは(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲン、−CF3、−NO2または−CNであり;ならびに残りの置換基は各々水素である。幾つかの実施態様において、R5は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3であり;R9は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲン、−CF3、−NO2または−CNであり;R10およびR12は各々独立して(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲン、−CF3、−NO2または−CNであり;ならびに残りの置換基は各々水素である。幾つかの実施態様において、R5は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3であり;R9は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲン、−CF3、−NO2または−CNであり;R10およびR11は各々独立して(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲン、−CF3、−NO2または−CNであり;ならびに残りの置換基は各々水素である。幾つかの実施態様において、R5は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3であり;R9は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲン、−CF3、−NO2または−CNであり;R11およびR12は各々独立して(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲン、−CF3、−NO2または−CNであり;ならびに残りの置換基は各々水素である。
一の実施態様において、R4は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3であり、ならびにR7、R8、R9、R10、R11およびR12の1つは(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲン、−CF3、−NO2または−CNである。別の実施態様において、R4は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3であり;R7、R8、R9、R10、R11およびR12の1つは(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲン、−CF3、−NO2または−CNであり;ならびに残りの置換基は各々水素である。さらなる一の実施態様において、R4は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3であり;R7、R8、R9、R10、R11;R12の1つは(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲン、−CF3、−NO2または−CNであり;R13、R14、R15およびR16の1つは(C1−C6)−アルキル、−OR25またはハロゲンであり、ならびに残りの置換基は各々水素である。
一の実施態様において、R13、R14、R15およびR16の1つは(C1−C6)−アルキル、ハロゲン、−CF3または−OR25である。一の実施態様において、R9は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲン、−CF3、−NO2または−CNである。別の実施態様において、R9は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲン、−CF3、−NO2または−CNであり;R1、R2、R3、R4、R5およびR6の1つは(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3であり;ならびにRaおよびRbは各々独立して−Hまたは−CH3であり;ならびに残りの置換基は各々水素である。さらなる一の実施態様において、R9は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲン、−CF3、−NO2または−CNであり;R1、R2、R3、R4、R5およびR6の1つは(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3であり;R13、R14、R15およびR16の1つは(C1−C6)−アルキル、−OR25またはハロゲンであり、ならびに残りの置換基は各々水素である。一の実施態様において、R9は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲン、−CF3、−NO2または−CNであり、ならびにR4もしくはR5の1つは(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3であり、ならびに残りの置換基は各々水素である。一の実施態様において、R9は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲン、−CF3、−NO2または−CNであり;ならびに他の全てのR基は各々水素である。一の実施態様において、R9は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲン、−CF3、−NO2または−CNであり;R13、R14、R15およびR16の1つは(C1−C6)−アルキル、−OR25またはハロゲンであり、ならびに残りの置換基は各々水素である。
一の実施態様において、R8は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲン、−CF3、−NO2または−CNである。別の実施態様において、R8は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲン、−CF3、−NO2または−CNであり;R1、R2、R3、R4、R5およびR6の1つは(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3であり;RaおよびRbは各々独立して−Hまたは−CH3であり;ならびに残りの置換基は各々水素である。さらなる一の実施態様において、R8は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲン、−CF3、−NO2または−CNであり;R1、R2、R3、R4、R5およびR6の1つは(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3であり;R13、R14、R15およびR16の1つは(C1−C6)−アルキル、−OR25またはハロゲンであり、ならびに残りの置換基は各々水素である。一の実施態様において、R8は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲン、−CF3、−NO2または−CNであり、ならびにR4もしくはR5の1つは(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3であり、ならびに残りの置換基は各々水素である。一の実施態様において、R8は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲン、−CF3、−NO2または−CNであり;ならびに他の全てのR基は各々水素である。一の実施態様において、R8は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲン、−CF3、−NO2または−CNであり;R13、R14、R15およびR16の1つは(C1−C6)−アルキル、−OR25またはハロゲンであり、ならびに残りの置換基は各々水素である。
一の実施態様において、R7は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲン、−CF3、−NO2または−CNである。一の実施態様において、R7は−OR25であり、およびR25は(C1−C6)−アルキルである。一の実施態様において、R7は−OCH3である。
一の実施態様において、R10は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲン、−CF3、−NO2または−CNである。一の実施態様において、R10は−OR25であり、およびR25は(C1−C6)−アルキルである。一の実施態様において、R10は−OCH3である。
一の実施態様において、R11は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲン、−CF3、−NO2または−CNである。一の実施態様において、R11は−OR25であり、およびR25は(C1−C6)−アルキルである。一の実施態様において、R11は−OCH3である。
一の実施態様において、R12は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲン、−CF3、−NO2または−CNである。一の実施態様において、R12は−CF3である。
一の実施態様において、R1、R2、R3、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15およびR16は各々水素である。
一の実施態様において、R1、R2、R3、R4、R7、R9、R10、R11およびR12は各々水素である。
一の実施態様において、R1、R2、R3、R4、R7、R8、R10、R11およびR12は各々水素である。
一の実施態様において、R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9、R11およびR12は各々水素である。
一の実施態様において、R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9、R10およびR12は各々水素である。
一の実施態様において、R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9、R10およびR11は各々水素である。
一の実施態様において、R1、R2、R3、R4、R7、R8およびR11は各々水素である。
一の実施態様において、R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9およびR11は各々水素である。
一の実施態様において、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9およびR12は各々水素である。
別の実施態様において、R13、R14、R15およびR16は各々水素である。
一の実施態様において、R3、R6、R7、R8、R9、R12、R13、R14、R15およびR16は各々水素である。
一の実施態様において、R1は−Hまたは(C1−C6)−アルキルであり;R2、R8およびR9は各々−Hまたはハロゲンであり;R4は−H、ハロゲン、−OR25または−CF3であり;R5は−H、ハロゲンまたは−OR25であり;ならびにR3、R6、R7、R12、R13、R14、R15、R16、RaおよびRbは各々水素である。一の実施態様において、R1は−Hまたは−CH3であり;R2、R8およびR9は各々−HまたはFであり;R4は−H、F、−OCH3または−CF3であり;R5は−H、F、−OCH3であり;ならびにR3、R6、R7、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、RaおよびRbは各々水素である。
一の実施態様において、R1は−H、−CF3または(C1−C6)−アルキルであり;R4およびR5は各々−H、ハロゲン、−OR25または−CF3であり;R7、R8、R9、R10、R11およびR12は各々−H、ハロゲン、−アルキル、−OR25、−CF3または−NO2であり;R16は−Hもしくは−CH3である。
一の実施態様において、R7、R8、R9、R10、R11およびR12の任意の1つは(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲン、−CF3、−NO2または−CNであり;ならびにR13、R14、R15およびR16の任意の1つは(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲン、−CF3である。
一の実施態様において、R1、R2、R3、R4、R5およびR6の任意の1つは(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3であり;ならびにR7、R8、R9、R10、R11およびR12の任意の1つは(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3、−NO2または−CNである。
一の実施態様において、R1、R2、R3、R4、R5およびR6の任意の1つは(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3であり;ならびにR13、R14、R15およびR16の任意の1つは(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3である。
一の実施態様において、R4は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3であり、ならびにR13、R14、R15およびR16の任意の1つは(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3であり;ならびにR7、R8、R9、R10、R11およびR12の任意の1つは(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3、−NO2または−CNである。
一の実施態様において、R4は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3であり、ならびにR13、R14、R15およびR16の任意の1つは(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3であり;ならびにR7、R8、R9、R10、R11およびR12の任意の2つは(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3、−NO2または−CNであり;ここで、R7、R8、R9、R10、R11およびR12の任意の2つは、キノリンの同じ環上または異なる環上にあることができる。
一の実施態様において、R5は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3であり、ならびにR13、R14、R15およびR16の任意の1つは(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3であり;ならびにR7、R8、R9、R10、R11およびR12の任意の1つは(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3、−NO2または−CNである。
一の実施態様において、R5は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3であり、ならびにR13、R14、R15およびR16の任意の1つは(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3であり;ならびにR7、R8、R9、R10、R11およびR12の任意の2つは(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3、−NO2または−CNであり;ここで、R7、R8、R9、R10、R11およびR12の任意の2つは、キノリンの同じ環上または異なる環上にあることができる。
一の実施態様において、R25は(C1−C6)−ハロアルキルである。
別の実施態様において、R25は(C1−C6)−フルオロアルキルである。
一の実施態様において、R25は(C1−C6)−アルキルである。一の実施態様において、R25は−CH3である。
一の実施態様において、式(V)の化合物は5−HT1A受容体のアンタゴニストである。別の実施態様において、式(V)の化合物は5−HT1A受容体のアゴニストである。
別の態様において、ピペラジン−ピペリジン化合物を合成するための方法は、式(Vc):
[式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15およびR16は各々独立して−H、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−ハロアルキル、(C2−C6)−アルケニルもしくは(C2−C6)−アルキニル、ハロゲン、−CF3、−NO2、−CN、−OR25、−OSO2R25、−SR25、−SO2R25、−SO2N(R25)2、−N(R25)2、C(O)、−COR25、−CO2R25、−NR25CO2R25、−NR25COR25、−NR25CON(R25)2または−CON(R25)2であり;
RaおよびRbは各々独立して−Hまたは−CH3であり;
R25は−H;または直鎖もしくは分岐(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−ハロアルキル、(C2−C6)−アルケニルもしくは(C2−C6)−アルキニルであり;ならびにnは1〜2の整数である]
の化合物ならびにその医薬上許容される塩および水和物を提供する。
[式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15およびR16は各々独立して−H、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−ハロアルキル、(C2−C6)−アルケニルもしくは(C2−C6)−アルキニル、ハロゲン、−CF3、−NO2、−CN、−OR25、−OSO2R25、−SR25、−SO2R25、−SO2N(R25)2、−N(R25)2、C(O)、−COR25、−CO2R25、−NR25CO2R25、−NR25COR25、−NR25CON(R25)2または−CON(R25)2であり;
RaおよびRbは各々独立して−Hまたは−CH3であり;
R25は−H;または直鎖もしくは分岐(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−ハロアルキル、(C2−C6)−アルケニルもしくは(C2−C6)−アルキニルであり;ならびにnは1〜2の整数である]
の化合物ならびにその医薬上許容される塩および水和物を提供する。
一の実施態様において、R1は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3である。別の実施態様において、R1は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3であり、ならびにR13、R14、R15およびR16の1つは(C1−C6)−アルキル、−OR25またはハロゲンである。さらなる一の実施態様において、R1は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3であり;R13、R14、R15およびR16の1つは(C1−C6)−アルキル、−OR25またはハロゲンであり、ならびにR7、R8、R9、R10、R11およびR12は各々水素である。さらなる別の実施態様において、R1は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3であり;R13、R14、R15およびR16の1つは(C1−C6)−アルキル、−OR25またはハロゲンであり、ならびにR1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11およびR12は各々水素である。一の実施態様において、R1は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3であり、ならびにR1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15およびR16は各々水素である。
一の実施態様において、R5は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3である。別の実施態様において、R5は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3であり、ならびにR13、R14、R15およびR16の1つは(C1−C6)−アルキル、−OR25またはハロゲンである。さらなる一の実施態様において、R5は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3であり;R13、R14、R15およびR16の1つは(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3であり、ならびにR7、R8、R9、R10、R11およびR12は各々水素である。さらなる別の実施態様において、R5は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3であり;R13、R14、R15およびR16の1つは(C1−C6)−アルキル、−OR25またはハロゲンであり;ならびにR1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9、R10、R11およびR12は各々水素である。一の実施態様において、R5は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3であり、ならびにR1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15およびR16は各々水素である。さらなる一の実施態様において、R13、R14、R15およびR16の1つは(C1−C6)−アルキル、ハロゲン、−CF3または−OR25であり;R5は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3であり;ならびに残りの置換基は各々水素である。
一の実施態様において、R4は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3である。別の実施態様において、R4は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3であり、ならびにR13、R14、R15およびR16の1つは(C1−C6)−アルキル、−OR25またはハロゲンである。さらなる一の実施態様において、R4は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3であり;R13、R14、R15およびR16の1つは(C1−C6)−アルキル、−OR25またはハロゲンであり、ならびにR7、R8、R9、R10、R11およびR12は各々水素である。さらなる別の実施態様において、R4は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3であり;R13、R14、R15およびR16の1つは(C1−C6)−アルキル、−OR25またはハロゲンであり、ならびにR1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11およびR12は各々水素である。一の実施態様において、R4は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3であり、ならびにR1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15およびR16は各々水素である。
一の実施態様において、R9は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲン、−CF3、−NO2または−CNである。別の実施態様において、R9は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲン、−CF3、−NO2または−CNであり;R1、R2、R3、R4、R5およびR6の1つは(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3であり;ならびにRaおよびRbは各々独立して−Hまたは−CH3であり;ならびに残りの置換基は各々水素である。さらなる一の実施態様において、R9は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲン、−CF3、−NO2または−CNであり;R1、R2、R3、R4、R5およびR6の1つは(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3であり;R13、R14、R15およびR16の1つは(C1−C6)−アルキル、−OR25またはハロゲンであり、ならびに残りの置換基は各々水素である。一の実施態様において、R9は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲン、−CF3、−NO2または−CNであり、ならびにR4もしくはR5の1つは(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3であり、ならびに残りの置換基は各々水素である。一の実施態様において、R9は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲン、−CF3、−NO2または−CNであり;ならびに他の全てのR基は各々水素である。一の実施態様において、R9は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲン、−CF3、−NO2または−CNであり;R13、R14、R15およびR16の1つは(C1−C6)−アルキル、−OR25またはハロゲンであり、ならびに残りの置換基は各々水素である。
一の実施態様において、R8は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲン、−CF3、−NO2または−CNである。別の実施態様において、R8は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲン、−CF3、−NO2または−CNであり;R1、R2、R3、R4、R5およびR6の1つは(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3であり;RaおよびRbは各々独立して−Hまたは−CH3であり;ならびに残りの置換基は各々水素である。さらなる一の実施態様において、R8は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲン、−CF3、−NO2または−CNであり;R1、R2、R3、R4、R5およびR6の1つは(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3であり;R13、R14、R15およびR16の1つは(C1−C6)−アルキル、−OR25またはハロゲンであり、ならびに残りの置換基は各々水素である。一の実施態様において、R8は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲン、−CF3、−NO2または−CNであり、ならびにR4もしくはR5の1つは(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3であり、ならびに残りの置換基は各々水素である。一の実施態様において、R8は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲン、−CF3、−NO2または−CNであり;ならびに他の全てのR基は各々水素である。一の実施態様において、R8は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲン、−CF3、−NO2または−CNであり;R13、R14、R15およびR16の1つは(C1−C6)−アルキル、−OR25またはハロゲンであり、ならびに残りの置換基は各々水素である。
一の実施態様において、R7は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲン、−CF3、−NO2または−CNである。一の実施態様において、R7は−OR25であり、およびR25は(C1−C6)−アルキルである。一の実施態様において、R7は−OCH3である。
一の実施態様において、R10は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲン、−CF3、−NO2または−CNである。一の実施態様において、R10は−OR25であり、およびR25は(C1−C6)−アルキルである。一の実施態様において、R10は−OCH3である。
一の実施態様において、R11は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲン、−CF3、−NO2または−CNである。一の実施態様において、R11は−OR25であり、およびR25は(C1−C6)−アルキルである。一の実施態様において、R11は−OCH3である。
一の実施態様において、R12は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲン、−CF3、−NO2または−CNである。一の実施態様において、R12は−CF3である。
一の実施態様において、R5は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3であり、ならびにR7、R8、R9、R10、R11およびR12の1つは(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲン、−CF3、−NO2または−CNである。別の実施態様において、R5は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3であり、ならびにR7、R8、R9、R10、R11、R12の1つは(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲン、−CF3、−NO2または−CNであり;ならびに残りの置換基は各々水素である。幾つかの実施態様において、R5は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3であり、ならびにR9は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲン、−CF3、−NO2または−CNであり;ならびに残りの置換基は各々水素である。
さらなる一の実施態様において、R5は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3であり;R7、R8、R9、R10、R11およびR12の1つは(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲン、−CF3、−NO2または−CNであり;R13、R14、R15およびR16の1つは(C1−C6)−アルキル、−OR25またはハロゲンであり、ならびに残りの置換基は各々水素である。
さらなる一の実施態様において、R5は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3であり;R7、R8、R9、R10、R11およびR12の2つは(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲン、−CF3、−NO2または−CNであり;R13、R14、R15およびR16の1つは(C1−C6)−アルキル、−OR25またはハロゲンであり、ならびに残りの置換基は各々水素である。
さらなる一の実施態様において、R5は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3であり;R7、R8、R9、R10、R11およびR12の3つは(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲン、−CF3、−NO2または−CNであり;R13、R14、R15およびR16の1つは(C1−C6)−アルキル、−OR25またはハロゲンであり、ならびに残りの置換基は各々水素である。
一の実施態様において、R5は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3であり;R9は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲン、−CF3、−NO2または−CNであり;ならびにR10、R11およびR12の2つは各々独立して(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲン、−CF3、−NO2または−CNである。別の実施態様において、R5は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3であり;R9は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲン、−CF3、−NO2または−CNであり;R10、R11、R12の2つは(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲン、−CF3、−NO2または−CNであり;ならびに残りの置換基は各々水素である。幾つかの実施態様において、R5は−OR25であり;R9はハロゲンであり;R10、R11、R12の2つは(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲン、−CF3、−NO2または−CNであり;ならびに残りの置換基は各々水素である。幾つかの実施態様において、R5は−OCH3であり;R9はハロゲンであり;R10、R11、R12の2つは(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲン、−CF3、−NO2または−CNであり;ならびに残りの置換基は各々水素である。幾つかの実施態様において、R5は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3であり;R9は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲン、−CF3、−NO2または−CNであり;R10およびR12は各々独立して(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲン、−CF3、−NO2または−CNであり;ならびに残りの置換基は各々水素である。幾つかの実施態様において、R5は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3であり;R9は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲン、−CF3、−NO2または−CNであり;R10およびR11は各々独立して(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲン、−CF3、−NO2または−CNであり;ならびに残りの置換基は各々水素である。幾つかの実施態様において、R5は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3であり;R9は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲン、−CF3、−NO2または−CNであり;R11およびR12は各々独立して(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲン、−CF3、−NO2または−CNであり;ならびに残りの置換基は各々水素である。
一の実施態様において、R4は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3であり、ならびにR7、R8、R9、R10、R11およびR12の1つは(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲン、−CF3、−NO2または−CNである。別の実施態様において、R4は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3であり;R7、R8、R9、R10、R11およびR12の1つは(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲン、−CF3、−NO2または−CNであり;ならびに残りの置換基は各々水素である。さらなる一の実施態様において、R4は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3であり;R7、R8、R9、R10、R11;R12の1つは(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲン、−CF3、−NO2または−CNであり;R13、R14、R15およびR16の1つは(C1−C6)−アルキル、−OR25またはハロゲンであり、ならびに残りの置換基は各々水素である。
一の実施態様において、R13、R14、R15およびR16の1つは(C1−C6)−アルキル、ハロゲン、−CF3または−OR25である。
一の実施態様において、R9は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲン、−CF3、−NO2または−CNである。別の実施態様において、R9は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲン、−CF3、−NO2または−CNであり;R1、R2、R3、R4、R5およびR6の1つは(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3であり;ならびにRaおよびRbは各々独立して−Hまたは−CH3であり;ならびに残りの置換基は各々水素である。さらなる一の実施態様において、R9は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲン、−CF3、−NO2または−CNであり;R1、R2、R3、R4、R5およびR6の1つは(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3であり;R13、R14、R15およびR16の1つは(C1−C6)−アルキル、−OR25またはハロゲンであり、ならびに残りの置換基は各々水素である。一の実施態様において、R9は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲン、−CF3、−NO2または−CNであり、ならびにR4もしくはR5の1つは(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3であり、ならびに残りの置換基は各々水素である。一の実施態様において、R9は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲン、−CF3、−NO2または−CNであり;ならびに他の全てのR基は各々水素である。一の実施態様において、R9は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲン、−CF3、−NO2または−CNであり;R13、R14、R15およびR16の1つは(C1−C6)−アルキル、−OR25またはハロゲンであり、ならびに残りの置換基は各々水素である。
一の実施態様において、R8は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲン、−CF3、−NO2または−CNである。別の実施態様において、R8は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲン、−CF3、−NO2または−CNであり;R1、R2、R3、R4、R5およびR6の1つは(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3であり;RaおよびRbは各々独立して−Hまたは−CH3であり;ならびに残りの置換基は各々水素である。さらなる一の実施態様において、R8は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲン、−CF3、−NO2または−CNであり;R1、R2、R3、R4、R5およびR6の1つは(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3であり;R13、R14、R15およびR16の1つは(C1−C6)−アルキル、−OR25またはハロゲンであり、ならびに残りの置換基は各々水素である。一の実施態様において、R8は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲン、−CF3、−NO2または−CNであり、ならびにR4もしくはR5の1つは(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3であり、ならびに残りの置換基は各々水素である。一の実施態様において、R8は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲン、−CF3、−NO2または−CNであり;ならびに他の全てのR基は各々水素である。一の実施態様において、R8は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲン、−CF3、−NO2または−CNであり;R13、R14、R15およびR16の1つは(C1−C6)−アルキル、−OR25またはハロゲンであり、ならびに残りの置換基は各々水素である。
一の実施態様において、R7は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲン、−CF3、−NO2または−CNである。一の実施態様において、R7は−OR25であり、およびR25は(C1−C6)−アルキルである。一の実施態様において、R7は−OCH3である。
一の実施態様において、R10は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲン、−CF3、−NO2または−CNである。一の実施態様において、R10は−OR25であり、およびR25は(C1−C6)−アルキルである。一の実施態様において、R10は−OCH3である。
一の実施態様において、R11は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲン、−CF3、−NO2または−CNである。一の実施態様において、R11は−OR25であり、およびR25は(C1−C6)−アルキルである。一の実施態様において、R11は−OCH3である。
一の実施態様において、R12は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲン、−CF3、−NO2または−CNである。一の実施態様において、R12は−CF3である。
一の実施態様において、R1、R2、R3、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15およびR16は各々水素である。
一の実施態様において、R1、R2、R3、R4、R7、R9、R10、R11およびR12は各々水素である。
一の実施態様において、R1、R2、R3、R4、R7、R8、R10、R11およびR12は各々水素である。
一の実施態様において、R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9、R11およびR12は各々水素である。
一の実施態様において、R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9、R10およびR12は各々水素である。
一の実施態様において、R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9、R10およびR11は各々水素である。
一の実施態様において、R1、R2、R3、R4、R7、R8およびR11は各々水素である。
一の実施態様において、R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9およびR11は各々水素である。
一の実施態様において、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9およびR12は各々水素である。
別の実施態様において、R13、R14、R15およびR16は各々水素である。
一の実施態様において、R3、R6、R7、R8、R9、R12、R13、R14、R15およびR16は各々水素である。
一の実施態様において、R1は−Hまたは(C1−C6)−アルキルであり;R2、R8およびR9は各々−Hまたはハロゲンであり;R4は−H、ハロゲン、−OR25または−CF3であり;R5は−H、ハロゲンまたは−OR25であり;ならびにR3、R6、R7、R12、R13、R14、R15、R16、RaおよびRbは各々水素である。一の実施態様において、R1は−Hまたは−CH3であり;R2、R8およびR9は各々−HまたはFであり;R4は−H、F、−OCH3または−CF3であり;R5は−H、F、−OCH3であり;ならびにR3、R6、R7、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、RaおよびRbは各々水素である。
一の実施態様において、R1は−H、−CF3または(C1−C6)−アルキルであり;R4およびR5は各々−H、ハロゲン、−OR25または−CF3であり;R7、R8、R9、R10、R11およびR12は各々−H、ハロゲン、−アルキル、−OR25、−CF3または−NO2であり;R16は−Hもしくは−CH3である。
一の実施態様において、R7、R8、R9、R10、R11およびR12の任意の1つは(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲン、−CF3、−NO2または−CNであり;ならびにR13、R14、R15およびR16の任意の1つは(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲン、−CF3である。
一の実施態様において、R1、R2、R3、R4、R5およびR6の任意の1つは(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3であり;ならびにR7、R8、R9、R10、R11およびR12の任意の1つは(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3、−NO2または−CNである。
一の実施態様において、R1、R2、R3、R4、R5およびR6の任意の1つは(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3であり;ならびにR13、R14、R15およびR16の任意の1つは(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3である。
一の実施態様において、R4は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3であり、ならびにR13、R14、R15およびR16の任意の1つは(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3であり;ならびにR7、R8、R9、R10、R11およびR12の任意の1つは(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3、−NO2または−CNである。
一の実施態様において、R4は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3であり、ならびにR13、R14、R15およびR16の任意の1つは(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3であり;ならびにR7、R8、R9、R10、R11およびR12の任意の2つは(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3、−NO2または−CNであり;ここで、R7、R8、R9、R10、R11およびR12の任意の2つは、キノリンの同じ環上または異なる環上にあることができる。
一の実施態様において、R5は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3であり、ならびにR13、R14、R15およびR16の任意の1つは(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3であり;ならびにR7、R8、R9、R10、R11およびR12の任意の1つは(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3、−NO2または−CNである。
一の実施態様において、R5は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3であり、ならびにR13、R14、R15およびR16の任意の1つは(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3であり;ならびにR7、R8、R9、R10、R11およびR12の任意の2つは(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3、−NO2または−CNであり;ここで、R7、R8、R9、R10、R11およびR12の任意の2つは、キノリンの同じ環上または異なる環上にあることができる。
一の実施態様において、R25は(C1−C6)−ハロアルキルである。
別の実施態様において、R25は(C1−C6)−フルオロアルキルである。
一の実施態様において、R25は(C1−C6)−アルキルである。一の実施態様において、R25は−CH3である。
一の実施態様において、式Vの化合物は、5−HT1A受容体のアンタゴニストである。別の実施態様において、式Vの化合物は、5−HT1A受容体のアゴニストである。
別の態様において、式Vd:
[式中、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R7’、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15およびR16は各々独立して−H、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−ハロアルキル、(C2−C6)−アルケニルもしくは(C2−C6)−アルキニル、ハロゲン、−CF3、−NO2、−CN、−OR25、−OSO2R25、−SR25、−SO2R25、−SO2N(R25)2、−N(R25)2、C(O)、−COR25、−CO2R25、−NR25CO2R25、−NR25COR25、−NR25CON(R25)2または−CON(R25)2であり;
RaおよびRbは各々独立して−Hまたは−CH3であり;ならびに
R25は−H;または直鎖もしくは分岐(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−ハロアルキル、(C2−C6)−アルケニルもしくは(C2−C6)−アルキニルであり;
ここで、ピペリジン基は、R7、R7’、R8またはR9位を介して、非−ヘテロ原子含有キノリン環に連結されうる]
の化合物およびその医薬上許容される塩が本発明の方法により合成される。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R7’、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15およびR16は各々独立して−H、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−ハロアルキル、(C2−C6)−アルケニルもしくは(C2−C6)−アルキニル、ハロゲン、−CF3、−NO2、−CN、−OR25、−OSO2R25、−SR25、−SO2R25、−SO2N(R25)2、−N(R25)2、C(O)、−COR25、−CO2R25、−NR25CO2R25、−NR25COR25、−NR25CON(R25)2または−CON(R25)2であり;
RaおよびRbは各々独立して−Hまたは−CH3であり;ならびに
R25は−H;または直鎖もしくは分岐(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−ハロアルキル、(C2−C6)−アルケニルもしくは(C2−C6)−アルキニルであり;
ここで、ピペリジン基は、R7、R7’、R8またはR9位を介して、非−ヘテロ原子含有キノリン環に連結されうる]
の化合物およびその医薬上許容される塩が本発明の方法により合成される。
一の実施態様において、R5は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3である。別の実施態様において、R5は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3であり、ならびにR13、R14、R15およびR16の1つは(C1−C6)−アルキル、−OR25またはハロゲンである。さらなる一の実施態様において、R5は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3であり;R13、R14、R15およびR16の1つは(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3であり;ピペリジンはR7、R7’、R8またはR9の1つを介して連結され;ならびにピペリジンに連結されたキノリンの残りのR基は各々水素である。さらなる別の実施態様において、R5は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3であり;R13、R14、R15およびR16の1つは(C1−C6)−アルキル、−OR25またはハロゲンであり;ピペリジンはR7’を介して連結され;ならびに残りのR基は各々水素である。さらなる別の実施態様において、R5は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3であり;R13、R14、R15およびR16の1つは(C1−C6)−アルキル、−OR25またはハロゲンであり;ピペリジンはR7を介して連結され;ならびに残りのR基は各々水素である。さらなる別の実施態様において、R5は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3であり;R13、R14、R15およびR16の1つは(C1−C6)−アルキル、−OR25またはハロゲンであり;ピペリジンはR8を介して連結され;ならびに残りのR基は各々水素である。さらなる別の実施態様において、R5は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3であり;R13、R14、R15およびR16の1つは(C1−C6)−アルキル、−OR25またはハロゲンであり;ピペリジンはR9を介して連結され;ならびに残りのR基は各々水素である。一の実施態様において、R5は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3であり、ピペリジンはR7’を介して連結され、および残りのR基は各々水素である。一の実施態様において、R5は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3であり、ピペリジンはR7を介して連結され、および残りのR基は各々水素である。一の実施態様において、R5は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3であり、ピペリジンはR8を介して連結され、および残りのR基は各々水素である。一の実施態様において、R5は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3であり、ピペリジンはR9を介して連結され、および残りのR基は各々水素である。さらなる一の実施態様において、R13、R14、R15およびR16の1つは(C1−C6)−アルキル、ハロゲン、−CF3または−OR25であり;R5は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3であり;ならびに残りの置換基は各々水素である。
一の実施態様において、R4は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3である。別の実施態様において、R4は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3であり、ならびにR13、R14、R15およびR16の1つは(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3である。さらなる一の実施態様において、R4は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3であり;R13、R14、R15およびR16の1つは(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3であり;ピペリジンはR7、R7’、R8またはR9の1つを介して連結され;ならびにピペリジンに連結されたキノリンの残りのR基は各々水素である。さらなる別の実施態様において、R4は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3であり;R13、R14、R15およびR16の1つは(C1−C6)−アルキル、−OR25またはハロゲンであり;ピペリジンはR7’を介して連結され;ならびに残りのR基は各々水素である。さらなる別の実施態様において、R4は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3であり;R13、R14、R15およびR16の1つは(C1−C6)−アルキル、−OR25またはハロゲンであり;ピペリジンはR7を介して連結され;ならびに残りのR基は各々水素である。さらなる別の実施態様において、R4は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3であり;R13、R14、R15およびR16の1つは(C1−C6)−アルキル、−OR25またはハロゲンであり;ピペリジンはR8を介して連結され;ならびに残りのR基は各々水素である。さらなる別の実施態様において、R5は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3であり;R13、R14、R15およびR16の1つは(C1−C6)−アルキル、−OR25またはハロゲンであり;ピペリジンはR9を介して連結され;ならびに残りのR基は各々水素である。一の実施態様において、R4は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3であり、ピペリジンはR7’を介して連結され、および残りのR基は各々水素である。一の実施態様において、R4は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3であり、ピペリジンはR7を介して連結され、および残りのR基は各々水素である。一の実施態様において、R4は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3であり、ピペリジンはR8を介して連結され、および残りのR基は各々水素である。一の実施態様において、R4は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3であり、ピペリジンはR9を介して連結され、および残りのR基は各々水素である。
一の実施態様において、R5は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3であり、ならびにR7、R8、R9、R10、R11およびR12の1つは(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲン、−CF3、−NO2または−CNである。別の実施態様において、R5は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3であり、ならびにR7、R8、R9、R10、R11またはR12の1つは(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲン、−CF3、−NO2または−CNであり;ならびに残りの置換基は各々水素である。幾つかの実施態様において、R5は−OR25であり、およびR9は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲン、−CF3、−NO2または−CNであり;ならびに残りの置換基は各々水素である。幾つかの実施態様において、R5は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3であり、R9はハロゲンであり、および残りの置換基は各々水素である。
さらなる一の実施態様において、R5は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3であり;R7、R8、R9、R10、R11;R12の1つは(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲン、−CF3、−NO2または−CNであり;R13、R14、R15およびR16の1つは(C1−C6)−アルキル、−OR25またはハロゲンであり、ならびに残りの置換基は各々水素である。
一の実施態様において、R5は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3であり;R7、R8、R9、R10、R11;R12の2つは各々独立して(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲン、−CF3、−NO2または−CNであり;R13、R14、R15およびR16の1つは(C1−C6)−アルキル、−OR25またはハロゲンであり、ならびに残りの置換基は各々水素である。
一の実施態様において、R5は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3であり;R7、R8、R9、R10、R11;R12の3つは各々独立して(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲン、−CF3、−NO2または−CNであり;R13、R14、R15およびR16の1つは(C1−C6)−アルキル、−OR25またはハロゲンであり、ならびに残りの置換基は各々水素である。
一の実施態様において、R5は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3であり;R9は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲン、−CF3、−NO2または−CNであり;ならびにR10、R11およびR12の2つは各々独立して(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲン、−CF3、−NO2または−CNである。別の実施態様において、R5は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3であり;R9は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲン、−CF3、−NO2または−CNであり;R10、R11、R12の2つは(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲン、−CF3、−NO2または−CNであり;ならびに残りの置換基は各々水素である。幾つかの実施態様において、R5は−(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3であり;R9は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲン、−CF3、−NO2または−CNであり;R10およびR12は各々独立して(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲン、−CF3、−NO2または−CNであり;ならびに残りの置換基は各々水素である。幾つかの実施態様において、R5は−(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3であり;R9は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲン、−CF3、−NO2または−CNであり;R10およびR11は各々独立して(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲン、−CF3、−NO2または−CNであり;ならびに残りの置換基は各々水素である。幾つかの実施態様において、R5は−(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3であり;R9は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲン、−CF3、−NO2または−CNであり;R11およびR12は各々独立して(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲン、−CF3、−NO2または−CNであり;ならびに残りの置換基は各々水素である。
一の実施態様において、R4は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3であり、ならびにR7’、R7、R8、R9、R10、R11およびR12の1つは(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲン、−CF3、−NO2または−CNである。別の実施態様において、R4は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3であり;R7’、R7、R8、R9、R10、R11およびR12の1つは(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲン、−CF3、−NO2または−CNであり;ならびに残りの置換基は各々水素である。さらなる一の実施態様において、R4は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3であり;R7’、R7、R8、R9、R10、R11;R12の1つは(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲン、−CF3、−NO2または−CNであり;R13、R14、R15およびR16の1つは(C1−C6)−アルキル、−OR25またはハロゲンであり、ならびに残りの置換基は各々水素である。
一の実施態様において、R13、R14、R15およびR16の1つは(C1−C6)−アルキル、ハロゲン、−CF3または−OR25である。
一の実施態様において、R9は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲン、−CF3、−NO2または−CNである。別の実施態様において、R9は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲン、−CF3、−NO2または−CNであり;R1、R2、R3、R4およびR6の1つは(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3であり;RaおよびRbは各々独立して−Hもしくは−CH3であり;ならびにピペリジンが連結したR基を除き、残りの置換基は各々水素である。さらなる一の実施態様において、R9は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲン、−CF3、−NO2または−CNであり;R1、R2、R3、R4、およびR6の1つは(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3であり;R13、R14、R15およびR16の1つは(C1−C6)−アルキル、−OR25またはハロゲンであり;RaおよびRbは各々独立して−Hもしくは−CH3であり;ならびにピペリジンが連結したR基を除き、残りの置換基は各々水素である。一の実施態様において、R9は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲン、−CF3、−NO2または−CNであり、ならびにR4もしくはR5の1つは(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3である。一の実施態様において、R9は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲン、−CF3、−NO2または−CNであり;ならびにピペリジンが連結したR基を除き、他の全てのR基は各々水素である。一の実施態様において、R9は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲン、−CF3、−NO2または−CNであり;R13、R14、R15およびR16の1つは(C1−C6)−アルキル、−OR25またはハロゲンであり、ならびにピペリジンが連結したR基を除き、残りの置換基は各々水素である。
一の実施態様において、R8は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲン、−CF3、−NO2または−CNである。別の実施態様において、R8は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲン、−CF3、−NO2または−CNであり;R1、R2、R3、R4、およびR6の1つは(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3であり;RaおよびRbは各々独立して−Hもしくは−CH3であり;ならびにピペリジンが連結したR基を除き、残りの置換基は各々水素である。さらなる一の実施態様において、R8は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲン、−CF3、−NO2または−CNであり;R1、R2、R3、R4、およびR6の1つは(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3であり;R13、R14、R15およびR16の1つは(C1−C6)−アルキル、−OR25またはハロゲンであり、RaおよびRbは各々独立して−Hもしくは−CH3であり;ならびにピペリジンが連結したR基を除き、残りの置換基は各々水素である。一の実施態様において、R8は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲン、−CF3、−NO2または−CNであり、ならびにR4もしくはR5の1つは(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3である。一の実施態様において、R8は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲン、−CF3、−NO2または−CNであり;ならびにピペリジンが連結したR基を除き、他の全てのR基は各々水素である。一の実施態様において、R8は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲン、−CF3、−NO2または−CNであり;R13、R14、R15およびR16の1つは(C1−C6)−アルキル、−OR25またはハロゲンであり、RaおよびRbは各々独立して−Hもしくは−CH3であり;ならびにピペリジンが連結したR基を除き、残りの置換基は各々水素である。
一の実施態様において、R7は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲン、−CF3、−NO2または−CNである。一の実施態様において、R7は−OR25であり、およびR25は(C1−C6)−アルキルである。
一の実施態様において、R10は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲン、−CF3、−NO2または−CNである。一の実施態様において、R10は−OR25であり、およびR25は(C1−C6)−アルキルである。
一の実施態様において、R11は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲン、−CF3、−NO2または−CNである。一の実施態様において、R11は−OR25であり、およびR25は(C1−C6)−アルキルである。
一の実施態様において、R12は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲン、−CF3、−NO2または−CNである。一の実施態様において、R12は−CF3である。
一の実施態様において、R1、R2、R3、R4、R7、R7’、R9、R10、R11およびR12は、ピペリジンが連結したR基を除き、各々水素である。
一の実施態様において、R1、R2、R3、R4、R7、R7’、R8、R10、R11およびR12は、ピペリジンが連結したR基を除き、各々水素である。
一の実施態様において、R1、R2、R3、R4、R7、R7’、R8、R9、R11およびR12は、ピペリジンが連結したR基を除き、各々水素である。
一の実施態様において、R1、R2、R3、R4、R7、R7’、R8、R9、R10、およびR11は、ピペリジンが連結したR基を除き、各々水素である。
一の実施態様において、R1、R2、R3、R4、R7、R7’、R8およびR11は、ピペリジンが連結したR基を除き、各々水素である。
一の実施態様において、R1、R2、R3、R4、R7、R7’、R8、R9およびR11は、ピペリジンが連結したR基を除き、各々水素である。
一の実施態様において、R1、R2、R3、R4、R7、R7’、R8、R9、R10、R11およびR12は、ピペリジンが連結したR基を除き、各々水素である。
一の実施態様において、R1、R2、R3、R6、R7’、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15およびR16は、ピペリジンが連結したR基を除き、各々水素である。
一の実施態様において、R1、R2、R3、R6、R7’、R7、R8、R9、R10、R11およびR12は、ピペリジンが連結したR基を除き、各々水素である。
一の実施態様において、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7’、R7、R10、R11、R12、R13、R14、R15およびR16は、ピペリジンが連結したR基を除き、各々水素である。
一の実施態様において、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7’、R7、R10、R11およびR12は各々水素である。
別の実施態様において、R13、R14、R15およびR16は各々水素である。
一の実施態様において、R3、R6、R7’、R7、R10、R11、R12、R13、R14、R15およびR16は、ピペリジンが連結したR基を除き、各々水素である。
一の実施態様において、R1は−Hまたは(C1−C6)−アルキルであり;R4およびR5は各々独立して−H、ハロゲン、−OR25または−CF3であり;R7、R7’、R8、R9、R10、R11およびR12は各々独立して−H、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、−OR25、−CF3、NO2またはCNであり;R5は−H、ハロゲンまたは−OR25であり;ならびにR3、R6、R7’、R7、R8、R9、R12、R13、R14、R15およびR16は、ピペリジンが連結したR基を除き、各々水素である。
一の実施態様において、R1は−Hまたは(C1−C6)−アルキルであり;R2、R8およびR9は各々−HまたはFであり;R4は−H、F、−OR25または−CF3であり;R5は−H、Fまたは−OR25であり;ならびにR3、R6、R7、R8、R9、R12、R13、R14、R15およびR16は、ピペリジンが連結したR基を除き、各々水素である。
一の実施態様において、R1は−Hまたは(C1−C6)−アルキルであり;R2、R8およびR9は各々−Hまたはハロゲンであり;R4は−H、ハロゲン、−OR25または−CF3であり;R5は−H、ハロゲンまたは−OR25であり;ならびにR3、R6、R7’、R7、R8、R9、R12、R13、R14、R15およびR16は、ピペリジンが連結したR基を除き、各々水素である。一の実施態様において、R1は−Hまたは(C1−C6)−アルキルであり;R2、R8およびR9は各々−HまたはFであり;R4は−H、F、−OR25または−CF3であり;R5は−H、Fまたは−OR25であり;ならびにR3、R6、R7、R8、R9、R12、R13、R14、R15およびR16は、ピペリジンが連結したR基を除き、各々水素である。
一の実施態様において、R7’、R7、R8、R9、R10、R11およびR12の任意の1つは、ピペリジンが連結したR基を除き、(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3、−NO2または−CNであり;ならびにR13、R14、R15およびR16の任意の1つは(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3である。
一の実施態様において、R1、R2、R3、R4、R5およびR6の任意の1つは(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンであり;ならびにR7’、R7、R8、R9、R10、R11およびR12の任意の1つは、ピペリジンが連結したR基を除き、(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3、−NO2または−CNである。
一の実施態様において、R1、R2、R3、R4、R5およびR6の任意の1つは(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンであり;ならびにR13、R14、R15およびR16の任意の1つは(C1−C6)−アルキル、−OR25またはハロゲンである。
一の実施態様において、R4は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3であり、ならびにR13、R14、R15およびR16の任意の1つは(C1−C6)−アルキル、−OR25またはハロゲンであり;ならびにR7’、R7、R8、R9、R10、R11およびR12の任意の1つは、ピペリジンが連結したR基を除き、(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3、−NO2または−CNである。
一の実施態様において、R4は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3であり、ならびにR13、R14、R15およびR16の任意の1つは(C1−C6)−アルキル、−OR25またはハロゲンであり;ならびにR7’、R7、R8、R9、R10、R11およびR12の任意の2つは、ピペリジンが連結したR基を除き、各々独立して(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3、−NO2または−CNであり;ここで、R7’、R7、R8、R9、R10、R11およびR12の任意の2つは、キノリンの同じ環上または異なる環上にあることができる。
一の実施態様において、R5は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3であり、ならびにR13、R14、R15およびR16の任意の1つは(C1−C6)−アルキル、−OR25またはハロゲンであり;ならびにR7’、R7、R8、R9、R10、R11およびR12の任意の1つは、ピペリジンが連結したR基を除き、(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3、−NO2または−CNである。
一の実施態様において、R5は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3であり、ならびにR13、R14、R15およびR16の任意の1つは(C1−C6)−アルキル、−OR25またはハロゲンであり;ならびにR7’、R7、R8、R9、R10、R11およびR12の任意の3つは、ピペリジンが連結したR基を除き、各々独立して(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3、−NO2または−CNであり;ここで、R7’、R7、R8、R9、R10、R11およびR12の任意の2つは、キノリンの同じ環上または異なる環上にあることができる。
一の実施態様において、ピペリジンのNはキノリンのR7を介して連結される。別の実施態様において、ピペリジンのNはキノリンのR7’を介して連結される。さらなる別の実施態様において、ピペリジンのNはキノリンのR8を介して連結される。さらなる別の実施態様において、ピペリジンのNはキノリンのR9を介して連結される。
一の実施態様において、R25は(C1−C6)−ハロアルキルである。
別の実施態様において、R25は(C1−C6)−フルオロアルキルである。
一の実施態様において、R25は(C1−C6)−アルキルである。一の実施態様において、R25は−CH3である。
一の実施態様において、式Vbの化合物は5−HT1A受容体のアンタゴニストである。別の実施態様において、式Vbの化合物は5−HT1A受容体のアゴニストである。
別の態様において、本発明は、式Ve:
[式中、
Ra、Rb、R4、R5、R15、R16、R17、R18およびR19は式Vについて上で定義した通りであり;ならびに
R4およびR5が共に水素となることはない]
の化合物およびその医薬上許容される塩の合成方法および工程を提供する。
[式中、
Ra、Rb、R4、R5、R15、R16、R17、R18およびR19は式Vについて上で定義した通りであり;ならびに
R4およびR5が共に水素となることはない]
の化合物およびその医薬上許容される塩の合成方法および工程を提供する。
一の実施態様において、R4およびR5は各々独立して−H、−OR25、ハロゲンまたは(C1−C6)−アルキルであり;R15およびR16は各々独立して−Hまたは−CH3であり;ならびにR17、R18およびR19は各々独立して−H、−OR25、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、−CF3、−NO2、−CNである。一の実施態様において、R4およびR5は各々独立して−H、−OCH3、Fまたは−CH3であり;R15およびR16は各々独立して−Hまたは−CH3であり;ならびにR17、R18およびR19は各々独立して−H、−OCH3,−F、−CH3,−CF3、−NO2、−CNまたは−Brである。
別の実施態様において、R19はピペリジンの窒素に対してパラ位にある。
一の実施態様において、R17およびR18はキノリン環の2および4位に位置する(すなわち、キノリン環の窒素に対してオルトおよびパラ位である)。
一の実施態様において、R5は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3である。
別の実施態様において、R5は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3であり、ならびにR15およびR16の1つは(C1−C6)−アルキル、−OR25またはハロゲンである。さらなる一の実施態様において、R5は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3であり;R15およびR16の1つは(C1−C6)−アルキル、−OR25またはハロゲンであり;ならびにR17、R18およびR19は各々水素である。
さらなる別の実施態様において、R5は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3であり;R15は(C1−C6)−アルキル、−OR25またはハロゲンであり、ならびにR4およびR16は各々水素である。
一の実施態様において、R5は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3であり;R16は(C1−C6)−アルキル、−OR25またはハロゲンであり、ならびにR4およびR15は各々水素である。
一の実施態様において、R5は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3であり、ならびにR4、R15、R16、R17、R18およびR19は各々水素である。一の実施態様において、R5は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3であり、ならびにR17、R18およびR19の1つは(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3である。別の実施態様において、R5は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3であり;R17、R18およびR19の1つは(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3であり;ならびに残りの置換基は各々水素である。
一の実施態様において、R5、R17、R18およびR19は各々独立して(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3であり、ならびにR4、R15およびR16は各々水素である。一の実施態様において、R5は−OR25またはハロゲンであり;R17およびR18は各々独立して−OR25、ハロゲンまたは−CF3であり;R19はハロゲンであり;ならびにRa、Rb、R4、R15およびR16は各々水素である。
一の実施態様において、R4は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3である。
別の実施態様において、R4は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3であり、ならびにR15およびR16の1つは(C1−C6)−アルキル、−OR25またはハロゲンである。
さらなる一の実施態様において、R4は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3であり;R15およびR16の1つは(C1−C6)−アルキル、−OR25またはハロゲンであり;ならびにR17、R18およびR19は各々水素である。
さらなる別の実施態様において、R4は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3であり;R15は(C1−C6)−アルキル、−OR25またはハロゲンであり、ならびにR5およびR16は各々水素である。
一の実施態様において、R4は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3であり;R16は(C1−C6)−アルキル、−OR25またはハロゲンであり、ならびにR5およびR15は各々水素である。
一の実施態様において、R4は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3であり、ならびにR5、R15、R16、R17、R18およびR19は各々水素である。
一の実施態様において、R5は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3であり、ならびにR17、R18およびR19の1つは(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3である。
一の実施態様において、R5は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3であり、ならびにR17、R18およびR19の2つは各々独立して(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3である。
一の実施態様において、R5は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3であり、ならびにR17、R18およびR19の3つは各々独立して(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3である。
別の実施態様において、R5は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3であり、ならびにR17、R18およびR19の1つは(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3であり;ならびに残りの置換基は各々水素である。
一の実施態様において、R5、R17、R18およびR19は各々独立して(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3であり、ならびに残りの置換基は各々水素である。
さらなる一の実施態様において、R5は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3であり;R17、R18およびR19の1つは(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3であり;R15およびR16の1つは(C1−C6)−アルキル、−OR25またはハロゲンであり;ならびに残りの置換基は各々水素である。
一の実施態様において、R5は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3であり;ならびにR17、R18およびR19の任意の2つは各々独立して(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3であり;ならびにR15およびR16の1つは(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3である。
一の実施態様において、R4は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3であり、ならびにR17、R18およびR19の1つは(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3である。
別の実施態様において、R4は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3であり、ならびにR17、R18およびR19の1つは(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3であり;ならびに残りの置換基は各々水素である。
さらなる一の実施態様において、R4は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3であり;R17、R18およびR19の1つは(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3であり;R15およびR16の1つは(C1−C6)−アルキル、−OR25またはハロゲンであり;ならびに残りの置換基は各々水素である。
さらなる一の実施態様において、R4は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3であり;ならびにR17、R18およびR19の任意の2つは各々独立して(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3である。一の実施態様において、R5、R17、R18およびR19は各々独立して(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3であり、ならびに残りの置換基は各々水素である。
一の実施態様において、R15およびR16の1つは−H、(C1−C6)−アルキル、ハロゲン、−CF3または−OR25である。さらなる一の実施態様において、R15およびR16の1つは−H、(C1−C6)−アルキル、ハロゲン、−CF3または−OR25であり;R5は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3であり;ならびに残りの置換基は各々水素である。一の実施態様において、R5、R17、R18およびR19は各々独立して(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3であり、ならびに残りの置換基は各々水素である。
さらなる一の実施態様において、R15およびR16の1つは−H、(C1−C6)−アルキル、ハロゲン、−CF3または−OR25であり;R4は(C1−C6)−アルキル、−OR25、ハロゲンまたは−CF3であり;ならびに残りの置換基は各々水素である。
一の実施態様において、R4、R15、R16、R17、R18およびR19は各々水素である。
一の実施態様において、R4、R15、R16、R17およびR18は各々水素である。
一の実施態様において、R4、R15およびR16は各々水素である。
一の実施態様において、R5、R15、R16、R17、R18およびR19は各々水素である。
一の実施態様において、R5、R15、R16、R17およびR18は各々水素である。
一の実施態様において、R5は−OR25またはハロゲンであり;R4、R15、R16、R17およびR18は各々水素であり;ならびにR19は−Hまたはハロゲンである。
一の実施態様において、R5は−OCH3またはFであり;R4、R15、R16、R17およびR18は各々水素であり;ならびにR19は−HまたはFである。
一の実施態様において、R5は−OCH3またはFであり;R4、R15およびR16は各々水素であり;ならびにR18またはR19の1つは−HまたはFである。一の実施態様において、R5は−OCH3またはFであり;R4、R15、R16およびR17は各々水素であり;ならびにR18およびR19は各々独立して−CH3またはハロゲンである。
一の実施態様において、R5は−OR25またはハロゲンであり;R17およびR18は各々独立して−OR25、ハロゲンまたは−CF3であり;R19はハロゲンであり;ならびにRa、Rb、R4、R15およびR16は各々水素である。
一の実施態様において、R5は−OCH3またはFであり;R17は−OCH3であり;R18は−CF3であり;R19はFであり;ならびにRa、Rb、R4、R15およびR16は各々水素である。
一の実施態様において、R4は−OR25またはハロゲンであり;R5、R15、R16、R17およびR18は各々水素であり;ならびにR19は−Hまたはハロゲンである。一の実施態様において、R5は−OCH3またはFであり;R4、R15、R16およびR19は各々水素であり;ならびにR17およびR18は各々−CH3またはハロゲンである。
一の実施態様において、R4は−OCH3またはFであり;R5、R15、R16、R17およびR18は各々水素であり;ならびにR19は−HまたはFである。
一の実施態様において、R4は−OCH3またはFであり;R5、R15およびR16は各々水素であり;ならびにR18またはR19の1つは−HまたはFである。一の実施態様において、R4は−OCH3またはFであり;R5、R15、R16およびR17は各々水素であり;ならびにR18およびR19は各々−CH3またはハロゲンである。一の実施態様において、R4は−OCH3またはFであり;R4、R15、R16およびR19は各々水素であり;ならびにR17およびR18は各々−CH3またはハロゲンである。
一の実施態様において、式Veの化合物は5−HT1A受容体のアンタゴニストである。
別の実施態様において、式Veの化合物は5−HT1A受容体のアゴニストである。
式Vおよび式Veの化合物の説明に役立つ例を以下に示す。該例は
6−メトキシ−8−[4−(1−キノリン−8−イル−ピペリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−キノリン;
6−フルオロ−8−[4−(1−キノリン−8−イル−ピペリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−キノリン;
5−フルオロ−8−[4−(1−キノリン−8−イル−ピペリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−キノリン;
7−フルオロ−8−(4−(4−(6−メトキシキノリン−8−イル)ピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)キノリン;
6−フルオロ−8−{4−[1−(8−フルオロキノリン−7−イル)ピペリジン−4−イル]ピペラジン−1−イル}キノリン;
3−トリフルオロメチル−8−(4−(4−(6−メトキシキノリン−8−イル)ピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)キノリン;
6−メトキシ−8−(4−(1−(キノリン−8−イルメチル)ピペリジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)キノリン;
5−フルオロ−4−メトキシ−8−(4−(4−(6−メトキシキノリン−8−イル)ピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)キノリン;
5−フルオロ−8−(4−(4−(6−メトキシキノリン−8−イル)ピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)キノリン;
8−[4−(1−キノリン−8−イル−ピペリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−キノリン;
6−クロロ−8−[4−(4−(6−クロロ)−キノリン−8−イル−ピペリジン−1−イル)−ピペラジン−1−イル]−キノリン;
6−フルオロ−8−[4−(4−(6−クロロ)−キノリン−8−イル−ピペリジン−1−イル)−ピペラジン−1−イル]−キノリン;
5−クロロ−8−[4−(1−キノリン−8−イル−ピペリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−キノリン;
2−メチル−8−[4−(1−キノリン−8−イル−ピペリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−キノリン;
6−クロロ−8−[4−(1−キノリン−8−イル−ピペリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−キノリン;
8−[4−(1−キノリン−8−イル−ピペリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−5−トリフルオロメチル−キノリン;
5−メトキシ−8−[4−(1−キノリン−8−イル−ピペリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−キノリン;
5−フルオロ−8−[4−(4−キノリン−8−イル−ピペラジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−キノリン;
6−メトキシ−8−[4−(2−メチルキノリン−8−イル−ピペリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−キノリン;
6−フルオロ−8−(4−(1−(2−メチルキノリン−8−イル)ピペリジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)キノリン;
6−メトキシ−8−[4−(3−メチルキノリン−8−イル−ピペリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−キノリン;
6−メトキシ−8−(4−(1−(4−メチルキノリン−8−イル)ピペリジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)キノリン;
6−メトキシ−8−(4−(1−(2,4−ジメチルキノリン−8−イル)ピペリジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)キノリン;
6−メトキシ−8−(4−(1−(2,4−ジメチル−5−フルオロキノリン−8−イル)ピペリジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)キノリン;
6−メトキシ−8−(4−(1−(2−(トリフルオロメチル)キノリン−8−イル)ピペリジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)キノリン;
6−フルオロ−8−(4−(1−(5−フルオロキノリン−8−イル)ピペリジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)キノリン;
6−メトキシ−8−(4−(1−(6−ブロモキノリン−8−イル)ピペリジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)キノリン;
6−メトキシ−8−(4−(1−(6−フルオロキノリン−8−イル)ピペリジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)キノリン;
6−フルオロ−8−(4−(1−(7−フルオロキノリン−8−イル)ピペリジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)キノリン;
6−メトキシ−8−{4−[1−(8−フルオロキノリン−7−イル)ピペリジン−4−イル]ピペラジン−1−イル}キノリン;
6−メトキシ−8−{4−[1−(2−トリフルオロメチル−4−メトキシキノリン−7−イル)ピペリジン−4−イル]ピペラジン−1−イル}キノリン;
6−メトキシ−8−(4−(1−(2−トリフルオロメチル−4−メトキシキノリン−8−イル)ピペリジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)キノリン;
5−フルオロ−8−(4−(4−(6−メトキシキノリン−8−イル)ピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)−2−トリフルオロメチルキノリン;
5−フルオロ−8−(4−(4−(6−メトキシキノリン−8−イル)ピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)−3−トリフルオロメチルキノリン;
5−フルオロ−8−(4−(4−(6−メトキシキノリン−8−イル)ピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)−4−トリフルオロメチルキノリン;
2,5−ジフルオロ−8−(4−(4−(6−メトキシキノリン−8−イル)ピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)キノリン;
3,5−ジフルオロ−8−(4−(4−(6−メトキシキノリン−8−イル)ピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)キノリン;
4,5−ジフルオロ−8−(4−(4−(6−メトキシキノリン−8−イル)ピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)キノリン;
およびそれらの医薬上許容される塩を含むが、これらに限定されない。
6−メトキシ−8−[4−(1−キノリン−8−イル−ピペリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−キノリン;
6−フルオロ−8−[4−(1−キノリン−8−イル−ピペリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−キノリン;
5−フルオロ−8−[4−(1−キノリン−8−イル−ピペリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−キノリン;
7−フルオロ−8−(4−(4−(6−メトキシキノリン−8−イル)ピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)キノリン;
6−フルオロ−8−{4−[1−(8−フルオロキノリン−7−イル)ピペリジン−4−イル]ピペラジン−1−イル}キノリン;
3−トリフルオロメチル−8−(4−(4−(6−メトキシキノリン−8−イル)ピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)キノリン;
6−メトキシ−8−(4−(1−(キノリン−8−イルメチル)ピペリジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)キノリン;
5−フルオロ−4−メトキシ−8−(4−(4−(6−メトキシキノリン−8−イル)ピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)キノリン;
5−フルオロ−8−(4−(4−(6−メトキシキノリン−8−イル)ピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)キノリン;
8−[4−(1−キノリン−8−イル−ピペリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−キノリン;
6−クロロ−8−[4−(4−(6−クロロ)−キノリン−8−イル−ピペリジン−1−イル)−ピペラジン−1−イル]−キノリン;
6−フルオロ−8−[4−(4−(6−クロロ)−キノリン−8−イル−ピペリジン−1−イル)−ピペラジン−1−イル]−キノリン;
5−クロロ−8−[4−(1−キノリン−8−イル−ピペリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−キノリン;
2−メチル−8−[4−(1−キノリン−8−イル−ピペリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−キノリン;
6−クロロ−8−[4−(1−キノリン−8−イル−ピペリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−キノリン;
8−[4−(1−キノリン−8−イル−ピペリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−5−トリフルオロメチル−キノリン;
5−メトキシ−8−[4−(1−キノリン−8−イル−ピペリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−キノリン;
5−フルオロ−8−[4−(4−キノリン−8−イル−ピペラジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−キノリン;
6−メトキシ−8−[4−(2−メチルキノリン−8−イル−ピペリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−キノリン;
6−フルオロ−8−(4−(1−(2−メチルキノリン−8−イル)ピペリジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)キノリン;
6−メトキシ−8−[4−(3−メチルキノリン−8−イル−ピペリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−キノリン;
6−メトキシ−8−(4−(1−(4−メチルキノリン−8−イル)ピペリジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)キノリン;
6−メトキシ−8−(4−(1−(2,4−ジメチルキノリン−8−イル)ピペリジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)キノリン;
6−メトキシ−8−(4−(1−(2,4−ジメチル−5−フルオロキノリン−8−イル)ピペリジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)キノリン;
6−メトキシ−8−(4−(1−(2−(トリフルオロメチル)キノリン−8−イル)ピペリジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)キノリン;
6−フルオロ−8−(4−(1−(5−フルオロキノリン−8−イル)ピペリジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)キノリン;
6−メトキシ−8−(4−(1−(6−ブロモキノリン−8−イル)ピペリジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)キノリン;
6−メトキシ−8−(4−(1−(6−フルオロキノリン−8−イル)ピペリジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)キノリン;
6−フルオロ−8−(4−(1−(7−フルオロキノリン−8−イル)ピペリジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)キノリン;
6−メトキシ−8−{4−[1−(8−フルオロキノリン−7−イル)ピペリジン−4−イル]ピペラジン−1−イル}キノリン;
6−メトキシ−8−{4−[1−(2−トリフルオロメチル−4−メトキシキノリン−7−イル)ピペリジン−4−イル]ピペラジン−1−イル}キノリン;
6−メトキシ−8−(4−(1−(2−トリフルオロメチル−4−メトキシキノリン−8−イル)ピペリジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)キノリン;
5−フルオロ−8−(4−(4−(6−メトキシキノリン−8−イル)ピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)−2−トリフルオロメチルキノリン;
5−フルオロ−8−(4−(4−(6−メトキシキノリン−8−イル)ピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)−3−トリフルオロメチルキノリン;
5−フルオロ−8−(4−(4−(6−メトキシキノリン−8−イル)ピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)−4−トリフルオロメチルキノリン;
2,5−ジフルオロ−8−(4−(4−(6−メトキシキノリン−8−イル)ピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)キノリン;
3,5−ジフルオロ−8−(4−(4−(6−メトキシキノリン−8−イル)ピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)キノリン;
4,5−ジフルオロ−8−(4−(4−(6−メトキシキノリン−8−イル)ピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)キノリン;
およびそれらの医薬上許容される塩を含むが、これらに限定されない。
加えて、本発明の化合物および化合物の医薬上許容される塩は多形として存在しうる。かかる多形は、一時的なものか、または安定な生成物として分離可能なものでありうる。これらの多形は本発明の範囲内である。
化合物のプロドラッグまたは化合物の医薬上許容される塩も本発明の範囲内である。
治療的または予防的使用
一の実施態様において、本発明の化合物または化合物の医薬上許容される塩は5−HT1A受容体アンタゴニストとして有用である。別の実施態様において、本発明の化合物または化合物の医薬上許容される塩は5−HT1A受容体アゴニストとして有用である。従って、本発明の化合物または化合物の医薬上許容される塩は5−HT1A−関連障害に罹患した哺乳類を処置するために有用である。5−HT1A受容体アンタゴニストが処置に有用である障害の非限定的な一例は認知−関連障害であり、一方で、5−HT1A受容体アゴニストが処置に有用である障害の非限定的な一例は不安−関連障害である。幾つかの実施態様において、本発明の化合物および医薬上の塩は、認知機能または認知障害を改善するために有用である。認知機能の改善の例は、記憶の改善および学習情報の保持を含むが、これらに限定されない。従って、本発明の化合物および医薬上の塩は、認知−関連障害に罹患した患者のために、記憶および認知の喪失を緩慢化させ、ならびに独立した機能を維持するために有用である。故に、一の実施態様において、5−HT1A受容体アンタゴニストとして作用する本発明の化合物および化合物の医薬上許容される塩は、認知−関連障害に罹患した哺乳類を処置するために有用である。一の実施態様において、5−HT1A受容体アンタゴニストとして作用する本発明の化合物および化合物の医薬上許容される塩は、哺乳類の認知機能を改善するために有用である。同様に、一の実施態様において、5−HT1A受容体アゴニストとして作用する本発明の化合物および化合物の医薬上許容される塩は、不安−関連障害に罹患した哺乳類を処置するために有用である。
5−HT1A−関連障害の非限定的な一例は認知−関連障害(例えば、認知機能不全)である。例示的な認知−関連障害は、軽度認知障害(MCI)、認知症、せん妄、健忘障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、鬱に付随した記憶欠損を含む記憶障害、老年性認知症、アルツハイマー病の認知症;例えば、パーキンソン病(PD)、ハンチントン病(HD)、アルツハイマー病、鬱および統合失調症(ならびに偏執症および躁鬱病(mano-depressive illness)などの他の精神病性障害)を含む精神学的状態に付随した認知障害または認知機能不全;統合失調症における認知機能不全、注意および学習の障害、例えば、注意欠陥障害(例えば、注意欠陥多動性障害(ADHD))および失読症、ダウン症候群および脆弱性X症候群などの発達障害に付随した認知機能不全、実行機能の喪失、学習情報の喪失、血管性認知症、統合失調症、認知低下、神経変性障害ならびに他の認知症、例えば、HIV疾患、頭部外傷、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト・ヤコブ病または多数の病因に起因する認知症を含むが、これらに限定されない。認知−関連障害は、MCIに付随した認知機能不全、ならびにレヴィー小体認知症、血管性認知症および卒中後認知症のごとき認知症も含むが、これらに限定されない。外科手術、外傷性脳傷害または卒中に付随した認知機能不全も本発明に従って処置されてもよい。
5−HT1A−関連障害の別の非限定的例は不安−関連障害である。例示的な不安−関連障害は、全般性不安障害、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、強迫性障害、物質中毒、薬物からの離脱、アルコールまたはニコチン中毒、パニック障害、パニック発作、外傷後ストレス障害、月経前不快気分障害、社会不安障害、摂食障害、例えば、神経性無食欲症および神経性大食症、血管運動性フラッシング(vasomotor flushing)、ならびに社会恐怖症、広場恐怖症および特定恐怖症を含む恐怖症を含むが、これらに限定されない。物質中毒は薬物、アルコールまたはニコチン中毒を含むが、これらに限定されない。
8−アミノ−6−メトキシキノリン(150.0g,0.862mol)およびビス(2−クロロエチル)アミン(219g,1.23mol)の、6部(8−アミノ−6−メトキシキノリンの重量に対するヘキサノールの容量)の1−ヘキサノール(900mL)中混合物を145℃に加熱し、21時間攪拌した。完了したら、反応混合物を50〜60℃に冷却し、507gの水性NaOH溶液(300gの水および207gの50%NaOHから作成した)を徐々に加えた。反応混合物を25〜30℃に冷却し、酢酸イソプロピル(750mL)を加えた。
次いで、混合物をセライトパッドに通して清澄化した。その後、水相を分離して、捨てた。有機溶液をアジピン酸(126g,0.862mol)の酢酸イソプロピル(250ml)中スラリーで処理した。得られた混合物を16時間攪拌し、6−メトキシ−8−(1−ピペラジニル)キノリンアジピン酸塩を形成した。アジピン酸塩を濾過し、酢酸イソプロピル(2×150ml)で洗浄し、窒素流で乾燥し、HPLC面積が約97%で、収率51%における強度純度が88%の6−メトキシ−8−ピペラジン−1−イル−キノリン(186g,55%収率)のアジピン酸塩を得た。
該塩をメタノールおよび酢酸イソプロピルの混合物から再結晶化した。これはさらなる精製が必要なために行った。しかし、精製が必要でなければ、以下の手順は排除されうる。
アジピン酸塩を精製するために、580gの粗アジピン酸塩および2.8リットルのメタノールを混合し、65℃に加熱し、暗色溶液を得た。この溶液へ、約63℃で40分かけて1.1リットルの酢酸イソプロピルを徐々に加えた。混合物を約63℃で約1時間攪拌し、0〜5℃に冷却した。0〜5℃で2時間攪拌した後、混合物を濾過し、300mlの酢酸イソプロピルで洗浄し、気流で乾燥した。全収量は395g、または68.1%の回収率だった。
そのアジピン酸塩から6−メトキシ−8−(1−ピペラジニル)キノリンを遊離させるために、100g(0.257mol)のアジピン酸塩を2L反応器へ加え、次いで、500mlのジクロロメタンを加えた。この混合物へ、100gの水を加え、次いで、41gの50%水酸化ナトリウム溶液を徐々に(約15分かけて)加え、pHを13〜14の範囲に維持した(pHが10を下回るならば、さらなる水酸化ナトリウム溶液が必要とされてもよい)。下部有機相を分け、活性化塩基性酸化アルミニウムのパッド(100g,直径6.5cm×深さ3cm)に通して濾過した。パッドを、100mlの酢酸イソプロピルで二回洗浄した。減圧下(450〜500mmHg)での蒸留によりジクロロメタンをトルエンに置換しながら、最終容量が約135mlになるまで3×150mlのトルエンを反応器へ加えた。この溶液を還元的アミノ化に用いた。
蒸留後、白色固体が沈殿した。固体を濾過で除き、得られたフィルターケーキを50mlのトルエンで洗浄した。純度97.56%および溶液強度27.4%で、最終容量は185mlだった。
2.2−ブロモ−5−フルオロアニリン中間体を経由する8−ブロモ−5−フルオロキノリンの調製
2.2−ブロモ−5−フルオロアニリン中間体を経由する8−ブロモ−5−フルオロキノリンの調製
機械攪拌機、コンデンサー、熱電対、バッフルおよび窒素導入口を装備した2L反応器へ、267mlの濃硫酸および114mLの水から作成した硫酸の水性溶液を加えた。硫酸を140〜150℃に加熱した。熱硫酸へ加える前に、228gの水、200gの2−ブロモ−5−フルオロアニリン、97gのグリセロールおよび80gの4−ニトロフェノールを25〜50℃で混合した。2−ブロモ−5−フルオロアニリン混合物を、希釈した熱(140〜150℃)硫酸へ1.5時間かけて徐々に加えた。添加後、混合物を135〜145℃で1時間インキュベーションした。反応混合物を20〜50℃以下に冷却し、反応混合物を、1100gの水および1210gのトルエンを含む5L反応器へ徐々に移した。
2L反応器を300gの水で洗浄し、洗液を5L反応器へ合わせた。20〜40℃で約1233g(1370mL)の水酸化アンモニウム(28〜30%NH3)を加えることにより、5L反応器中の内容物のpHをpH8〜10に調節した。混合物を室温で15分間攪拌し、固体の副産物を濾過で除き、濾液は保持した。フィルターケーキを400mlのトルエンで洗浄し、全濾液を合わせ、3L反応器へ加えた。約500mlの8.5%KOH溶液を3L反応器へ加え、10分間攪拌し、下部水相を分離した。第2の部分の500mlの8.5%KOH溶液を加え、混合物を15分間攪拌し、下部水相を分離した。500mlの容量の水を加え、15分間攪拌し、その後、下部水相を分離した。その後、水相を捨てた。有機相を加熱して、約100〜200mlのトルエンを蒸留除去し、水を共沸除去した。透明溶液を得た。この溶液を以下の工程で直接用いた。
典型的な反応スキームにおいて、収率は178gの真の8−ブロモ−5−フルオロキノリン、約75%である。上記反応スキームの収率は、99%を超える生成物純度で、87.5%だった。
3.1−(5−フルオロキノリン−8−イル)ピペリジン−4−オンの調製
3.1−(5−フルオロキノリン−8−イル)ピペリジン−4−オンの調製
インペラ型攪拌機、コンデンサー、熱電対および真空/窒素導入口を装備した5Lジャケット付き円筒型反応器へ、上記工程で生成した8−ブロモ−5−フルオロキノリン、209gの1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デカンの2L、15%トルエン溶液を加えた。一方で、500mLのエルレンマイヤーフラスコ中、16.5g(26.5mmol)の±−[1,1’−ビナフタレン]−2,2’−ジイルビス[ジフェニル−ホスフィン]および6.08gの(6.64mmol)トリス[m−[(1,2−h:4,5−h)−(1E,4E)−1,5−ジフェニル−1,4−ペンタジエン−3−オン]]ジパラジウムのトルエン260g中懸濁液を調製した。この新たに作成した懸濁液を5L反応器へ加え、次いで、170gのトルエンでリンスした。次いで、166gのナトリウムtert−ブトキシドを反応器へ加え、次いで、430gのトルエンでリンスした。125mmHg未満の減圧により反応器を脱気し、次いで、窒素を該雰囲気に充填し、これを3回繰り返した。次いで、混合物を50〜60℃に加熱し、1時間攪拌し、次いで、65〜75℃に加熱し、この温度で約10時間攪拌した。
その後、混合物を40〜50℃に冷却し、次いで、800gの水でクエンチした。下部水相を分離し、真空蒸留により、有機相の容量を約1.5Lに減じた。この残存物へ25〜30℃で2.28kgの20%硫酸を加えた。混合物を1時間攪拌し、濾過により清澄化し、二相の濾液を得た。水相を分離し、保持した。トルエン(870g)を水性溶液へ加え、770gの50%水酸化ナトリウム溶液を徐々に加えることにより、混合物を中和した。
下部水相を分離し、600gのトルエンで抽出した。有機相を合わせ、真空蒸留により、反応物の容量を約1Lに減じた。残存物を室温に冷却し、480gのトルエンを加えた。混合物を45〜55℃に加熱し、透明溶液を形成し、これをセライト/木炭パッドに通して濾過し、パラジウムを除去した。真空蒸留により、濾液を約0.7Lに濃縮し、620gのヘプタンで希釈し、−15〜−5℃に冷却し、スラリーを形成した。濾過により固体を集めた。室温で気流により生成物を乾燥した。
トルエン(118g)、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(44.5g)を0℃〜室温で混合した。この混合物へ、160gまたはトルエン中27.4wt%の6−メトキシ−8−(1−ピペラジニル)キノリンおよび41gの1−(5−フルオロキノリン−8−イル)ピペリジン−4−オンの予め混合したトルエン溶液を加えた。得られた混合物を約30℃で2〜3時間攪拌した。KOH溶液(443g、水中9%)を加え、残留するトリアセトキシホウ水素化ナトリウムをクエンチした。ヘプタン(118g)を加え、さらに生成物を沈殿させた。次いで、生成物を濾過し、エタノール(2×100ml)で洗浄した。収率は68gまたは約86%だった。
この粗生成物(67g)を586gのジクロロメタン中に溶解し、木炭/セライトパッドに通して、パラジウムを除去した。同時に400gのエタノールを徐々に加えながら、ジクロロメタンを蒸留除去した。得られたスラリーを濾過し、エタノールで2回(65g+100g)洗浄した。オーブン中、生成物を55℃で一晩乾燥した。精製手順に関する回収率は59.9gまたは約89.4%だった。
5−フルオロ−8−(4−(4−(6−メトキシキノリン−8−イル)ピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)−キノリンのトリコハク酸塩の生成を以下の通り成し遂げた。簡潔に言うと、55g(0.127mol)の5−フルオロ−8−(4−(4−(6−メトキシキノリン−8−イル)ピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)−キノリンを440mlのジクロロメタン中に溶解した。この溶液を42.7g(0.361mol)のコハク酸および1.5Lアセトンを含む3L反応器へ30〜35℃で20分かけて加えた。生成物を溶液から結晶化させ、次いで、同時に1.5kgの2−ブタノンを加えながら、ジクロロメタンを蒸留除去した。得られたスラリーを濾過し、結晶性固体を集めた。
収率は約77%で74.0gだった。
実施例2
5−フルオロ−8−{4−[4−(8−キノリニル)−1−ピペラジニル]−1−ピペリジニル}−キノリンおよび中間体の代替的調製
実施例2
5−フルオロ−8−{4−[4−(8−キノリニル)−1−ピペラジニル]−1−ピペリジニル}−キノリンおよび中間体の代替的調製
機械攪拌機、添加漏斗、熱電対、窒素導入口および底部排出口を装備した2L反応器へ、442gの水、134.5g(0.5mol)のノル−マスタードおよび177gのメチルtert−ブチルエーテルを加えた。この混合物へ20分かけて125mlの5N、水酸化ナトリウムを徐々に加えた。混合物を10分間攪拌し、水相を分離した。有機相を20%水性塩化ナトリウム溶液で二回(2×200g)洗浄した。メチルtert−ブチルエーテルを蒸留除去し、生成物を油状物として得た。収量は117gでほぼ100%の収率だった。生成物はなお微量の溶媒を含んだ。
2.ピペラジン形成
2.ピペラジン形成
機械攪拌機、熱電対および窒素導入口を装備した1L反応器へ、380gのブタノール、42gの8−アミノ−6−メトキシキノリンおよび97gのノル−マスタード遊離アミンを加えた。混合物を100℃で18時間加熱し、その後、0〜5℃に冷却した。冷却して固体を形成し、窒素保護で充填した。固体は吸湿性だった。フィルターケーキを100gの冷ブタノールおよび2×200gのMTBEで洗浄した。固体を160gの水中に溶解し、オレンジ色溶液を得た。
このオレンジ色溶液を、537gの水および60gの45%KOHで調製した水酸化カリウム溶液を含む2L反応器へ徐々に加えた。塩基に添加して生成物を沈殿させた。スラリーを1時間攪拌し、次いで、濾過した。フィルターケーキを100gの水、100gのMeOHおよび100gのメチルtert−ブチルエーテルで洗浄した。生成物を真空下、50℃で乾燥した。重量=48.2g,60%
3.脱ベンジル化
3.脱ベンジル化
攪拌機、熱電対、コンデンサーおよび窒素導入口を装備した100mlのフラスコへ、エタノール27g、8−(4−ベンジル−ピペラジン−1−イル)−6−メトキシ−キノリン(2g)、メチルシクロヘキセン(10g)および0.6gの乾燥10%炭素上パラジウムを加えた。混合物を30時間加熱還流し、周囲温度に冷却した。炭素上パラジウムを濾過で除き、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。生成物収率の重量は1.7gだった。生成物は少量の溶媒を含んだ。
実施例3
5−フルオロ−4−メトキシ−8−(4−(4−(6−メトキシ−キノリン−8−イル)−ピペラジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル)−2−トリフルオロメチル−キノリンのジコハク酸塩の調製
1.8−クロロ−5−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)キノリン−4−オール
実施例3
5−フルオロ−4−メトキシ−8−(4−(4−(6−メトキシ−キノリン−8−イル)−ピペラジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル)−2−トリフルオロメチル−キノリンのジコハク酸塩の調製
4,4,4−トリフルオロアセト酢酸エチル(市販,4mL,27.3mmol,1.05当量)のポリリン酸(22mL)中溶液を100℃に加熱した。2−クロロ−5−フルオロアニリン(3.78g,26.0mmol,1当量)を、攪拌した熱溶液へ徐々に加えた。得られた反応混合物をさらに150℃に加熱し、次いで、その温度で一晩(約18時間)攪拌した。反応物を室温に冷却し、水を慎重に加えた。得られた淡褐色沈殿物を減圧濾過により集め、水で洗浄し、酢酸エチル中に溶解した。酢酸エチル溶液をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。粗生成物を、ヘキサン/酢酸エチルを用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、3.54g(51%収率)の所望の生成物をオフホワイト色固体として得た。MP=141−142;MS(ES)m/z(相対強度):266(M+H)+(100)
2.8−クロロ−5−フルオロ−4−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)キノリン
2.8−クロロ−5−フルオロ−4−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)キノリン
8−クロロ−5−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)キノリン−4−オール(工程1,3.54g,13.3mmol,1当量)のアセトン(75mL)中溶液へ、無水K2CO3(3.88g,28.0mmol,2.1当量)、次いで、ヨードメタン(1.8mL,28.9mmol,2.17当量)を加えた。得られた混合物を還流しながら1.5時間攪拌した。さらなるアリコートのヨードメタン(1.8mL,28.9mmol,2.17当量)を加え、還流をさらに1時間続けた。反応物を室温に冷却し、氷に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を無水MgSO4で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、3.72g(100%収率)の所望の生成物を黄色固体として得、これをさらに精製せずに、続く反応に用いた。分析用試料をヘキサン/酢酸エチルからの再結晶により調製した。MP=198−200℃;MS(ES)m/z(相対強度):280(M+H)+(100)
3.8−(1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4,5]デカ−8−イル)−5−フルオロ−4−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)−キノリン
3.8−(1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4,5]デカ−8−イル)−5−フルオロ−4−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)−キノリン
8−クロロ−5−フルオロ−4−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)キノリン(工程2,1.24g,4.45mmol,1当量)の無水テトラヒドロフラン(44mL)中溶液へ、トリス(ジベンジリデンアセトン)−ジパラジウム(0)(Pd2(dba)3,0.125g,0.14mmol,0.03当量)、ナトリウムtert−ブトキシド(0.69g,7.18mmol,1.61当量)、2−ジシクロへキシル−ホスフィノ−2’−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニル(CYMAP,0.054g,0.14mmol,0.03当量)および1,4−ジオキソ−8−アザスピロ−4,5−デカン(0.8mL,6.24mmol,1.4当量)を加えた。得られた混合物を、窒素雰囲気下、70℃で一晩(約18時間)攪拌した。次いで、反応物を室温に冷却し、エーテルで希釈し、シリカゲルのプラグに通して濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。粗生成物を、ヘキサン/酢酸エチルを用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製し、1.09g(64%収率)の所望の生成物をベージュ色固体として得た。MP=101−103℃;MS(ES)m/z(相対強度):387(M+H)+(100)
4.1−[5−フルオロ−4−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)キノリン−8−イル]ピペリジン−4−オン
4.1−[5−フルオロ−4−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)キノリン−8−イル]ピペリジン−4−オン
8−(1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4,5]デカ−8−イル)−5−フルオロ−4−メトキシ−2−(トリフルオロ−メチル)キノリン(工程3,0.6g,1.56mmol,1当量)のテトラヒドロフラン(20mL)中溶液へ、2Nの水性HCl(6mL)を加えた。得られた混合物を70℃で5時間攪拌した。反応物を室温に冷却し、1Nの水性水酸化ナトリウムに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4で乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。粗生成物を、ヘキサン/酢酸エチルを用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、0.41gの所望の生成物を淡黄色固体として得た。MP=171−173C;MS(ES)m/z(相対強度):343(M+H)+(100)
5.5−フルオロ−4−メトキシ−8−(4−(4−(6−メトキシキノリン−8−イル)ピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)キノリン三塩酸塩
5.5−フルオロ−4−メトキシ−8−(4−(4−(6−メトキシキノリン−8−イル)ピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)キノリン三塩酸塩
1−[5−フルオロ−4−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)キノリン−8−イル]ピペリジン−4−オン(工程4,0.31g,0.9mmol,1当量)および6−メトキシ−8−(1−ピペラジニル)キノリン(実施例A,工程4,0.30g,1.23mmol,1.37当量)の無水メタノール(20mL)中溶液へ、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.103g,1.64mmol,1.82当量)を加えた。得られた混合物を、窒素下、室温で一晩(約18時間)攪拌した。さらなるアリコートのシアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.10g,1.59mmol,1.76当量)を加え、室温での攪拌を一晩続けた。得られた反応混合物をブラインに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで黄色油状物に濃縮した。40gのシリカカラム(1000mLのヘキサン中20%アセトン、次いで、500mLのヘキサン中30%アセトン)上のクロマトグラフィーにより所望の生成物を黄色固体として単離した(0.113g,22%収率)。遊離塩基をジクロロメタン(3mL)中に溶解し、ジエチルエーテル(9mL)を加え、氷浴中で冷却し、1MのHCl/Et2O(1mL)を加えることにより、その三塩酸塩セスキ水和物塩に変換した。得られた黄色個体を真空濾過により集め、エーテルで洗浄し、真空乾燥し、0.152gを得た。MS(ES)m/z(相対強度):570(M+H)+(100)
6.5−フルオロ−4−メトキシ−8−(4−(4−(6−メトキシ−キノリン−8−イル)−ピペラジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル)−2−トリフルオロメチル−キノリンのジコハク酸塩の合成
6.5−フルオロ−4−メトキシ−8−(4−(4−(6−メトキシ−キノリン−8−イル)−ピペラジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル)−2−トリフルオロメチル−キノリンのジコハク酸塩の合成
本実施例のパート5で合成した化合物の遊離塩基をジコハク酸として単離した。加熱マントル、熱電対および窒素導入口を装備した12L反応器へ、124gのコハク酸および2470gのアセトンを加えた。混合物を50℃に加熱し、無色溶液を形成した。一方で、3Lフラスコ中に、240gの5−フルオロ−4−メトキシ−8−(4−(4−(6−メトキシ−キノリン−8−イル)−ピペラジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル)−2−トリフルオロメチル−キノリンおよび2250gのTHFを加えた。5−フルオロ−4−メトキシ−8−(4−(4−(6−メトキシ−キノリン−8−イル)−ピペラジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル)−2−トリフルオロメチル−キノリンのTHF中混合物を50℃に加熱し、黄色溶液を得た。両溶液の温度を約50℃に維持しながら、この黄色溶液を12L反応器へ徐々に(約3時間)加えた。得られたスラリーを室温で一晩攪拌し、次いで、5〜10℃に冷却した。5〜10℃で2時間攪拌した後、スラリーを濾過し、生成物をアセトン3×600mlで洗浄した。生成物を室温で3時間、気流で乾燥した。
生成物の重量は311g、または約91.6%の収率だった。NMR分析は、化合物が5−フルオロ−4−メトキシ−8−(4−(4−(6−メトキシ−キノリン−8−イル)−ピペラジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル)−2−トリフルオロメチル−キノリンのジコハク酸塩形態であることを示した。加えて、残留溶媒がアセトン0.047%、THF0.027%および水0.14%の濃度であることが見出された。
Claims (59)
- 式I:
[式中、
R1、R2、R3、R4、R5およびR6は各々独立して−H、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−ハロアルキル、(C2−C6)−アルケニルもしくは(C2−C6)−アルキニル、ハロゲン、−CF3、−NO2、−CN、−OR25、−OSO2R25、−SR25、−SO2R25、−SO2N(R25)2、−N(R25)2、C(O)、−COR25、−CO2R25、−NR25CO2R25、−NR25COR25、−NR25CON(R25)2または−CON(R25)2であり;
RaおよびRbは各々独立して−Hまたは−CH3であり;ならびに
R25は−H;または直鎖もしくは分岐(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−ハロアルキル、(C2−C6)−アルケニルもしくは(C2−C6)−アルキニルである]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩の単離方法であって、
(a)式Iで示される化合物をジカルボン酸と反応させて、式Iで示される化合物の付加塩を形成させ;
(b)有機溶媒、塩基およびCH2C12の存在下で、式Iの付加塩から式Iの化合物を単離する
ことを含む方法。 - ジカルボン酸が(C3−C12)−アルキルジカルボン酸である、請求項1記載の方法。
- (C3−C12)−アルキルジカルボン酸がアジピン酸である、請求項2記載の方法。
- R1、R2、R3、R4、R5およびR6が各々独立して−H、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−ハロアルキル、(C2−C6)−アルケニルもしくは(C2−C6)−アルキニル、ハロゲン、−CF3、−NO2、−CNまたは−OR25である、請求項1ないし3いずれか1項に記載の方法。
- R5が−OR25であり、およびR25が(C1−C6)−アルキルである、請求項1ないし4いずれか1項に記載の方法。
- R5がメトキシである、請求項1ないし5いずれか1項に記載の方法。
- 有機溶媒がトルエンである、請求項1ないし6いずれか1項に記載の方法。
- 塩基がNaOHまたはKOHである、請求項1ないし7いずれか1項に記載の方法。
- a)式II:
[式中、
Dはハロゲンであり、ならびに
R7、R8およびR9は各々独立して−H、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−ハロアルキル、(C2−C6)−アルケニルもしくは(C2−C6)−アルキニル、ハロゲン、−CF3、−NO2、−CN、−OR25、−OSO2R25、−SR25、−SO2R25、−SO2N(R25)2、−N(R25)2、C(O)、−COR25、−CO2R25、−NR25CO2R25、−NR25COR25、−NR25CON(R25)2または−CON(R25)2であり;ならびにR25は−H;または直鎖もしくは分岐(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−ハロアルキル、(C2−C6)−アルケニルもしくは(C2−C6)−アルキニルである]
で示される置換されていてもよいアニリン化合物とグリセロールおよび4−ニトロフェノールを混合して、第1の溶液を形成し;
b)該第1の溶液と酸を反応させて、式III:
[式中、
Dはハロゲンであり、ならびにR7、R8、R9、R10、R11およびR12は各々独立して−H、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−ハロアルキル、(C2−C6)−アルケニルもしくは(C2−C6)−アルキニル、ハロゲン、−CF3、−NO2、−CN、−OR25、−OSO2R25、−SR25、−SO2R25、−SO2N(R25)2、−N(R25)2、C(O)、−COR25、−CO2R25、−NR25CO2R25、−NR25COR25、−NR25CON(R25)2または−CON(R25)2であり、ならびにR25は−H;または直鎖もしくは分岐(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−ハロアルキル、(C2−C6)−アルケニルもしくは(C2−C6)−アルキニルである]
の化合物を形成する
ことを含む化合物の合成方法であって、酸を加える前に、式IIで示される置換されていてもよいアニリン化合物、グリセロールおよび4−ニトロフェノールを混合して、溶液を形成することを含む方法。 - 酸がH2SO4である、請求項9記載の方法。
- 酸の温度が約50℃より高い、請求項9または10記載の方法。
- 酸の温度が約100℃より高い、請求項9または10記載の方法。
- 酸の温度が約120℃より高い、請求項9または10記載の方法。
- 酸の温度が約135℃および約145℃の間である、請求項9または10記載の方法。
- 酸の温度が約150℃未満である、請求項9または10記載の方法。
- Dが臭素または塩素である、請求項9ないし15いずれか1項に記載の方法。
- Dが臭素である、請求項16記載の方法。
- R9がハロゲンである、請求項9ないし17いずれか1項に記載の方法。
- R9がフッ素である、請求項18記載の方法。
- R7およびR8が各々独立して水素である、請求項9ないし19いずれか1項に記載の方法。
- R11が水素である、請求項9ないし20いずれか1項に記載の方法。
- R12が水素である、請求項9ないし21いずれか1項に記載の方法。
- R9がハロゲンであり、R11が水素であり、およびR12が水素である、請求項9ないし17および20いずれか1項に記載の方法。
- Dが臭素である、請求項23記載の方法。
- 溶液およびH2SO4の混合物を135℃および140℃の間まで加熱することをさらに含む、請求項9ないし24いずれか1項に記載の方法。
- a)トルエンの存在下、およびピペリジンカルボニルにて還元的アミノ化をもたらすのに効果的な条件下で、式I:
[式中、
R1、R2、R3、R4、R5およびR6は各々独立して−H、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−ハロアルキル、(C2−C6)−アルケニルもしくは(C2−C6)−アルキニル、ハロゲン、−CF3、−NO2、−CN、−OR25、−OSO2R25、−SR25、−SO2R25、−SO2N(R25)2、−N(R25)2、C(O)、−COR25、−CO2R25、−NR25CO2R25、−NR25COR25、−NR25CON(R25)2または−CON(R25)2であり;
RaおよびRbは各々独立して−Hまたは−CH3であり;ならびに
R25は−H;または直鎖もしくは分岐(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−ハロアルキル、(C2−C6)−アルケニルもしくは(C2−C6)−アルキニルである]
の置換されていてもよいピペラジノ−キノリン化合物を式IV:
[式中、
R7、R8、R9、R10、R11およびR12は各々独立して−H、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−ハロアルキル、(C2−C6)−アルケニルもしくは(C2−C6)−アルキニル、ハロゲン、−CF3、−NO2、−CN、−OR25、−OSO2R25、−SR25、−SO2R25、−SO2N(R25)2、−N(R25)2、C(O)、−COR25、−CO2R25、−NR25CO2R25、−NR25COR25、−NR25CON(R25)2または−CON(R25)2であり、ならびにR25は−H;または直鎖もしくは分岐(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−ハロアルキル、(C2−C6)−アルケニルもしくは(C2−C6)−アルキニルである]
の置換されていてもよいピペリジン−4−オン化合物と反応させて、それにより、式V:
で示されるピペラジン−ピペリジン化合物を得ることを含む、化合物の合成方法。 - R5が−H、(C1−C6)−アルキル、OR25、ハロゲンまたはCF3である、請求項26記載の方法。
- R9が−H、(C1−C6)−アルキル、OR25、ハロゲン、CF3、−NO2または−CNである、請求項26または27記載の方法。
- R10が−H、(C1−C6)−アルキル、OR25、ハロゲン、CF3、−NO2または−CNである、請求項26ないし28いずれか1項に記載の方法。
- R12が−H、(C1−C6)−アルキル、OR25、ハロゲン、CF3、−NO2または−CNである、請求項26ないし29いずれか1項に記載の方法。
- R5が−H、(C1−C6)−アルキル、OR25、ハロゲンまたはCF3であり;ならびにR9が−H、(C1−C6)−アルキル、OR25、ハロゲン、CF3、−NO2または−CNである、請求項26ないし30いずれか1項に記載の方法。
- R5が−H、(C1−C6)−アルキル、OR25、ハロゲンまたはCF3であり、ならびにR7、R8、R9、R10、R11およびR12の1つが−H、(C1−C6)−アルキル、OR25、ハロゲン、CF3、−NO2または−CNである、請求項26ないし31いずれか1項に記載の方法。
- R1、R2、R3、R4、R5およびR6のいずれか1つが−H、(C1−C6)−アルキル、OR25、ハロゲンまたはCF3であり;ならびにR7、R8、R9、R10、R11およびR12のいずれか3つが−H、(C1−C6)−アルキル、OR25、ハロゲン、CF3、−NO2または−CNである、請求項26ないし32いずれか1項に記載の方法。
- R25が(C1−C6)−アルキルである、請求項26ないし33いずれか1項に記載の方法。
- nが1である、請求項26ないし34いずれか1項に記載の方法。
- R5が−OR25であり、R25が直鎖または分岐(C1−C6)−アルキルであり、ならびにR1、R2、R3、R4およびR6が各々−Hである、請求項26ないし35いずれか1項に記載の方法。
- R5がメトキシである、請求項36記載の方法。
- RaおよびRbが各々独立して水素である、請求項37記載の方法。
- R9がハロゲンであり、ならびにR7、R8、R10、R11およびR12が各々水素である、請求項38記載の方法。
- R9がハロゲンである、請求項39記載の方法。
- b)トルエンと式VIIで示される化合物を予め混合して、第1の有機溶液を形成し;
c)トルエン中、式IVで示される化合物と式Vで示される化合物を予め混合して、第2の有機溶液を形成し;および
d)式IVおよび式Vを反応させて式VIを生成するのに効果的な条件下で第1および第2の有機溶液を混合する
ことをさらに含む、請求項41記載の方法。 - a)式VII:
[式中、
R1、R2、R3およびR4は各々独立して−H、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−ハロアルキル、(C2−C6)−アルケニルもしくは(C2−C6)−アルキニル、ハロゲン、−CF3、−NO2、−CN、−OR25、−OSO2R25、−SR25、−SO2R25、−SO2N(R25)2、−N(R25)2、C(O)、−COR25、−CO2R25、−NR25CO2R25、−NR25COR25、−NR25CON(R25)2または−CON(R25)2であり;ならびに
R25は−H;または直鎖もしくは分岐(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−ハロアルキル、(C2−C6)−アルケニルもしくは(C2−C6)−アルキニルである]
の化合物を第1の有機溶媒と混合して、第1の溶液を作成し;
b)該第1の溶液を、第2の有機溶媒およびジカルボン酸を含む第2の溶液と混合し;ならびに
c)混合物から式VIIの化合物のジカルボン酸付加塩を単離する
ことを含む化合物の単離方法であって、ここで、単離された式VIIの化合物のジカルボン酸付加塩は、式VIIの化合物の合成中に用いられた各溶媒を0.25w%未満含むものである、方法。 - ジカルボン酸がコハク酸である、請求項43記載の方法。
- 第1の有機溶媒がTHFである、請求項43または44記載の方法。
- 第2の有機溶媒がアセトンである、請求項43ないし45いずれか1項に記載の方法。
- 第1の有機溶媒がTHFであり、第2の有機溶媒がアセトンであり、およびジカルボン酸がコハク酸である、請求項46記載の方法。
- R1、R2、R3およびR4が各々独立して−H、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−ハロアルキル、(C2−C6)−アルケニルもしくは(C2−C6)−アルキニル、ハロゲン、−CF3、−NO2、−CNまたは−OR25であり、ならびにR25が−H;または直鎖もしくは分岐(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−ハロアルキル、(C2−C6)−アルケニルもしくは(C2−C6)−アルキニルである、請求項43ないし47いずれか1項に記載の方法。
- R1、R2、R3およびR4が各々独立して−H、(C1−C6)−アルキル、ハロゲン、−CF3または−OR25であり、ならびにR25が−H;または直鎖もしくは分岐(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−ハロアルキル、(C2−C6)−アルケニルもしくは(C2−C6)−アルキニルである、請求項43ないし48いずれか1項に記載の方法。
- R1およびR3が−Hまたは−OR25であり、ならびにR25が−Hまたは(C1−C6)−アルキルである、請求項43ないし49いずれか1項に記載の方法。
- R2が−Hまたはハロゲンであり、およびR4が−Hまたは−CF3である、請求項50記載の方法。
- 各溶媒の量が0.2w%未満である、請求項43ないし51いずれか1項に記載の方法。
- 各溶媒の量が0.15w%未満である、請求項43ないし51いずれか1項に記載の方法。
- 各溶媒の量が0.10w%未満である、請求項43ないし51いずれか1項に記載の方法。
- 各溶媒の量が0.05w%未満である、請求項43ないし51いずれか1項に記載の方法。
- 各溶媒の量が0.025w%未満である、請求項43ないし51いずれか1項に記載の方法。
- 各溶媒の量が0.02w%未満である、請求項43ないし51いずれか1項に記載の方法。
- 各溶媒の量が0.015w%未満である、請求項43ないし51いずれか1項に記載の方法。
- 各溶媒の量が0.01w%未満である、請求項43ないし51いずれか1項に記載の方法。
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