JP2009538295A - Dkk2およびそれを含む組成物を使用する血管新生刺激法 - Google Patents
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Abstract
Description
Folkman JおよびKlagsburn M, Science, 235(4787), pp.442-447, 1987 Folkman J, Nat. Med., 1(1), pp.27-31, 1995 Bussolino Fら、Trends. Biochem. Sci., 22(7), pp.251-256, 1997 Malecki Mら、Gene Ther., Supple 1, pp.S159-169, 2005) Kim D.KおよびKwon H.C., The journal of endocrinology, 16(3), pp.328-338, 2001) Wu Wら、Cwrr. Biol., 10(24), pp.1611-1614, 2000) Krupnik VEら、Gene, 238(2), pp.301-313, 1999 Li Xら、Nat. Genet., 37(9), pp.945-952, 2005
HUVECの培養
以下のプロセスにしたがってHUVEC(ヒト臍帯静脈内皮細胞)をYonsei University Hospitalの婦人科から入手した臍帯から単離した。臍帯バッファー(0.2%グルコースリン酸緩衝生理食塩水)で静脈を洗浄した後、5mlの0.2%I型コラゲナーゼ(Sigma- Aldrich Co., MO、USA)を静脈に添加し、該静脈を37℃で5分間静置した。室温で20mlの臍帯バッファーを静脈に添加した後、反対端から分離した静脈細胞を回収した。再度臍帯バッファーを静脈に添加し、37℃で反応させた。回収したヒト臍帯静脈内皮細胞(HUVEC)を洗浄し、0.1%ゼラチンでコートされた組織培養用T75フラスコに注いだ。5%Co2培養用インキュベーター内で、37℃、EGM(商標)−2完全培地(Cambrex, MD、USA)中で細胞を培養し、細胞が集密的な段階に入ったとき、細胞をトリプシン‐EDTA溶液から分離した。上記のプロセスから得た第3〜4継代細胞を実験に使用した。
レンチウイルスベクターを使用したDKK2調節細胞系の調製
レンチウイルスを使用してクローン化プラスミドをウイルス産生細胞系に形質転換することにより調製したDKK2の過剰発現細胞系および抑制細胞系から得たDKK2組み換えウイルスをMacrogen Inc(大韓民国)から購入した。参考例2で調製したHUVECへのDKK2ウイルスの添加から48時間後に、細胞から単離したRNAを逆転写および重合し、以下のようにDKK2mRNAの発現期を確認した:TRIzol試薬(Invitrogen、USA)を使用して全RNAを単離し、オリゴ(dT)プライマーを使用して逆転写に対して行い、逆転写酵素(Stratagen、USA)を使用して以下のPCRサイクルを30回反復した;ポリメラーゼ(Stratagen、USA)を使用した94℃で5分間の前変性、94℃で30秒間の変性、プライマーを使用した50℃で30秒間のアニーリング、および72℃で30秒間の伸長。
DKK2トランスジェニックマウスの調製
血管内皮細胞のみで活性化されたTie2転写調節領域を使用してDKK2過剰発現マウスを調製し、インビボでの血管新生に与えるDKK2遺伝子の効果を決定した(Schlaeger TMら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94(7). pp.3058-3063, 1997)。図6に示すとおり、配列番号:4によって表されるマウスDKK2遺伝子をHindIIIおよびNotI(NEB, 英国)で処理し、Pspベクター(Clontech、USA)にクローン化した。クローン化プラスミドをSalI(NEB, 英国)で処理し、DNAフラグメントを調製し、調製したDNAフラグメントを、ゴナドトロピン放出ホルモン(Sigma、USA)により***が刺激されていたマウス(C57BL6, Orient Inc、大韓民国)から単離した卵子へ注入し、形質導入を誘導し、その後DKK2トランスジェニック卵子を、受精後に代理母マウスに移植した。受精第21日目後に出生したマウスの尾を切断し、プロテアーゼK(Sigma、USA)で処理し、DNAを単離し、単離したDNAを、配列番号:7および配列番号:8によって表されるDKK2プライマーを使用してPCR[(94℃で5分間の前変性、94℃で30秒間の変性、55℃で30秒間のアニーリングおよび72℃で30秒間の伸長)×30サイクル、ならびに72℃で10分間の後伸長]で増幅した(図7参照)。
250μlのマトリゲル(Collaborative Biomedical Products、USA;密度:10mgタンパク質/ml)を直径16nmのウェルプレートに添加し、37℃で30分間、重合を行った。参考例1で調製したHUVECを、20%(v/v)のウシ胎仔血清(FBS, Hyclone、USA)、100単位/mlのペニシリン(Invitrogen、USA)、10μg/mlのストレプトマイシン(Invitrogen、USA)、3ng/mlのbFGF(塩基性線維芽細胞成長因子;Upstate Biotechnology、USA)および5単位/mlのヘパリン(Sigma、USA)を含有するM199成長培地(Invitrogen、USA)で培養し、そこへトリプシンを添加し、培養細胞を得た。細胞を成長培地に懸濁し、2×105細胞個/ウェルの濃度でマトリゲル層に広げ、細胞分化を誘導した(図1参照)。
250μlのマトリゲル(Collaborative Biomedical Products、USA;密度:10mgタンパク質/ml)を直径16nmのウェルプレートに添加し、37℃で30分間、重合を行った。参考例1で調製したHUVECを、20%(v/v)のウシ胎仔血清(FBS, Hyclone、USA)、100単位/mlのペニシリン(Invitrogen、USA)、10μg/mlのストレプトマイシン(Invitrogen、USA)、3ng/mlのbFGF(塩基性線維芽細胞成長因子;Upstate Biotechnology、USA)および5単位/mlのヘパリン(Sigma、USA)を含有するM199成長培地(Invitrogen、USA)で培養し、そこへトリプシンを添加し、培養細胞を得た。細胞を成長培地に懸濁し、2×105細胞個/ウェルの濃度でマトリゲル層に広げ、細胞分化を誘導した(図4参照)。それに対して50ng/mlおよび100ng/mlのDKK2を処理し、次いで細胞を20時間培養した。管形成率を光学顕微鏡法(ZEISS、ドイツ)で測定し、DKK2で処理していない群を負の対照群と見なした。
参考例2で調製したレンチウイルス系を使用したDKK2の過剰発現細胞系を24時間培養した。培地を20%(v/v)のウシ胎仔血清(FBS, Hyclone、USA)、100単位/mlのペニシリン(Invitrogen、USA)、10μg/mlのストレプトマイシン(Invitrogen、USA)、3ng/mlのbFGF(塩基性線維芽細胞成長因子;Upstate Biotechnology、USA)および5単位/mlのヘパリン(Sigma、USA)を含有するM199成長培地(Invitrogen、USA)に交換し、そこへ200ng/mlのsFrizzle(BD bioscience、USA)をWnt分泌阻害物質として添加した。24時間培養した後、それに対してトリプシンを処理し、培養細胞を得た。100mMのTris/Cl、5mMのEDTA、50mMのベータ‐グリセロリン酸、50mMのNaF、100μMのNa3VO4、1mMのPMSF、0.5%のNP‐40および1%のトリトンX‐100を含有する溶解バッファーを使用して細胞からDNAを分離した。分離したDNAの発現レベルは、β‐カテニン(Upstate Biotechnology、USA)の抗体を使用してウエスタンブロット試験により確認された。
参考例3で調製したDKK2トランスジェニックマウスおよび6週齢正常マウスの背部から単離した大動脈を1mmのサイズに切断し、動脈輪組織を、110μlのマトリゲルでコートした48ウェルプレートにのせた。ウェルを40μlのマトリゲルで再度封入し、HUVEC培地(SFM, Invitrogen、USA)を、各ウェルの最終体積が200μlになるように各ウェルに添加した。5日後、各輪から形成された新芽数を計数し、DKK2トランスジェニックマウス群の新芽の割合を対照マウス群と比較した(図8参照)。以下の基準にしたがって新芽を5群に分け、新芽の割合をスコア化した;5群すべてに新芽が形成されていれば5ポイントと定め、全体に新芽が形成されていなければ0ポイントと定めた。
妊娠第9〜10日目の正常マウスおよびDKK2トランスジェニックマウスから取り出した胎仔を4%パラホルムアルデヒドで1日固定し、血管内皮細胞でのみ特異的に発現するフォンヴィレブランド因子(Vwf)(Chemicon、USA)の抗体で染色し、文献(Sadler J. E., J. Thromb. Haemost., 3(8), ppl702-1709, 2005)に開示した方法で血管発生を観察した。
DKK2タンパク質100mg
メタ重亜硫酸ナトリウム3.0mg
メチルパラベン0.8mg
プロピルパラベン0.1mg
注射適量の蒸留水
活性成分を溶解し、pHを約7.5に調節し、次いで2mlのアンプルに全成分を充填し、通常の注射剤調製法で滅菌し、注射製剤を調製した。
DKK2タンパク質500mg
コーンスターチ100mg
ラクトース100mg
タルク10mg
上記成分を混合し、封入パッケージに充填し、粉末製剤を調製した。
DKK2タンパク質200mg
コーンスターチ100mg
ラクトース100mg
適量のステアリン酸マグネシウム
上記成分を混合し、打錠し(entabletting)、錠剤製剤を調製した。
DKK2タンパク質100mg
ラクトース50mg
コーンスターチ50mg
タルク2mg
適量のステアリン酸マグネシウム
上記成分を混合し、通常のゼラチン調製法でゼラチンカプセルに充填し、錠剤製剤を調製した。
DKK2タンパク質1000mg
砂糖20g
多糖20g
レモン香料20g
活性成分を溶解し、1000mlのアンプルに全成分を充填し、通常の液体調製法で滅菌し、液体製剤を調製した。
DKK2タンパク質1000mg
適量のビタミン混合物
ビタミンAアセテート70mg
ビタミンE1.0mg
ビタミンB10.13mg
ビタミンB20.15mg
ビタミンB60.5mg
ビタミンB120.2mg
ビタミンC10mg
ビオチン10mg
ニコチン酸アミド1.7mg
葉酸50mg
パントテン酸カルシウム0.5mg
適量のミネラル混合物
硫酸第一鉄1.75mg
酸化亜鉛0.82mg
炭酸マグネシウム25.3mg
リン酸一カリウム15mg
リン酸二カルシウム55mg
クエン酸カリウム90mg
炭酸カルシウム100mg
塩化マグネシウム24.8mg
上述のビタミンおよびミネラル混合物は様々な方法で変更可能である。このような変更例は本発明の精神および範囲から逸脱するものではないとみなすべきである。
DKK2タンパク質1000mg
クエン酸1000mg
オリゴ糖100g
アンズ濃縮液2g
タウリン1g
蒸留水900ml
活性成分を溶解し、混合し、85℃で1時間攪拌し、ろ過し、次いで1000mlのアンプルに全成分を充填し、通常の健康飲料調製法で滅菌し、健康飲料製剤を調製した。
配列番号:1はヒトDKK2のアミノ酸配列、配列番号:2はヒトDKK2のDNA配列、配列番号:3はマウスDKK2のアミノ酸配列、配列番号:4はマウスDKK2のDNA配列、配列番号:5はヒトDKK2のフォワードプライマー配列、配列番号:6はヒトDKK2のリバースプライマー配列、配列番号:7はマウスDKK2のフォワードプライマー配列、配列番号:8はマウスDKK2のリバースプライマー配列である。
Claims (16)
- 有効量のDKK2タンパク質またはDKK2タンパク質コードDNAを哺乳動物の血管非形成組織に投与する工程を含む哺乳動物における血管新生刺激法。
- 前記血管非形成組織が虚血性疾患による損傷後の新たに形成された皮膚組織、筋肉組織および結合組織である請求項1に記載の方法。
- 前記虚血性疾患が火傷、乾癬、潰瘍、虚血、心筋梗塞、狭心症、脳梗塞または脳出血である請求項2に記載の方法。
- 前記DNAがウイルスベクターまたは非ウイルスベクターにより投与される請求項1に記載の方法。
- 前記ウイルスベクターがアデノウイルスベクター、アデノ随伴ウイルスベクター、レトロウイルスベクター、レンチウイルスベクターまたは単純ヘルペスウイルスベクターである請求項4に記載の方法。
- 前記非ウイルスベクターが動物細胞において発現可能なプラスミドである請求項4に記載の方法。
- 前記DKK2タンパク質が配列番号:1によって表される請求項1に記載の方法。
- 前記DNAが配列番号:2によって表される請求項1に記載の方法。
- 虚血性疾患の治療または予防に使用する医薬品を製造するためのDKK2タンパク質またはDKK2タンパク質コードDNAの使用。
- 虚血性疾患を治療および予防するための有効成分としてDKK2タンパク質またはDKK2タンパク質コードDNAを含む医薬組成物。
- 前記DKK2タンパク質が配列番号1によって表される請求項10記載の医薬組成物。
- 前記DNAが配列番号2によって表される請求項10記載の医薬組成物。
- 前記虚血性疾患が火傷、乾癬、潰瘍、虚血、心筋梗塞、狭心症、脳梗塞または脳出血である請求項10記載の医薬組成物。
- 治療有効量のDKK2タンパク質またはDKK2タンパク質コードDNAを虚血性疾患に罹患した哺乳動物に投与する工程を含む、虚血性疾患の治療または予防法。
- 虚血性疾患を予防または緩和する有効成分としてDKK2タンパク質またはDKK2タンパク質コードDNAを含む健康食品。
- 前記健康食品が丸薬、粉末、顆粒、錠剤、チューイングタブレット、カプセルまたは飲料タイプとして提供される請求項15記載の健康食品。
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