JP2009532425A - チアゾリルジヒドロインダゾール - Google Patents
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- YMJMHSPSVPUJMU-UHFFFAOYSA-N CC(Nc1nc(CCc2c-3[n](-c(c(F)c4)ccc4NC(CN4CCOCC4)=O)nc2-c2cnccc2)c-3[s]1)=O Chemical compound CC(Nc1nc(CCc2c-3[n](-c(c(F)c4)ccc4NC(CN4CCOCC4)=O)nc2-c2cnccc2)c-3[s]1)=O YMJMHSPSVPUJMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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Abstract
本発明は一般式(1)
【化１】
（式中、R1〜R5は請求項１に示されるように定義される）の化合物に関する。前記化合物は過度又は異常な細胞増殖を特徴とする疾患の治療に適している。また、前記性質を有する薬物の製造のための本発明の化合物の使用が開示される。
【化１】
（式中、R1〜R5は請求項１に示されるように定義される）の化合物に関する。前記化合物は過度又は異常な細胞増殖を特徴とする疾患の治療に適している。また、前記性質を有する薬物の製造のための本発明の化合物の使用が開示される。
Description
本発明は一般式(1)
（式中、基R1〜R5は特許請求の範囲及び明細書に示された意味を有する）
の新規チアゾリル-ジヒドロ-インダゾール、これらの異性体、これらのチアゾリル-ジヒドロ-インダゾールの調製方法及び薬物としてのそれらの使用に関する。
の新規チアゾリル-ジヒドロ-インダゾール、これらの異性体、これらのチアゾリル-ジヒドロ-インダゾールの調製方法及び薬物としてのそれらの使用に関する。
タンパク質及び脂質のリン酸化は多くの異なる生物学的プロセス、例えば、細胞増殖、分化、アポトーシス、代謝、炎症、免疫反応及び血管形成に役割を果たす重要な細胞調節メカニズムである。500種以上のキナーゼがヒトゲノム中にコードされる。一般に、チロシンタンパク質キナーゼは成長因子又はその他のマイトジェンシグナルにより刺激され、迅速なシグナル伝達を開始するタンパク質をリン酸化する。セリン／トレオニンタンパク質キナーゼは細胞内シグナルを架橋し、増幅するタンパク質を殆どリン酸化する。脂質キナーゼは同様に細胞内シグナル経路中の重要なスイッチング部位であり、これらの部位は種々の生物学的プロセスを関連させる。
幾つかのタンパク質キナーゼが種々の指示、例えば、癌並びに炎症性疾患及び自己免疫疾患における治療介入に適した標的分子であることが既に判明していた。同定された癌の発生に関係する高パーセントの遺伝子が今までのところキナーゼをコードするので、これらの酵素は特に癌の治療に魅力的な標的分子である。
幾つかのタンパク質キナーゼが種々の指示、例えば、癌並びに炎症性疾患及び自己免疫疾患における治療介入に適した標的分子であることが既に判明していた。同定された癌の発生に関係する高パーセントの遺伝子が今までのところキナーゼをコードするので、これらの酵素は特に癌の治療に魅力的な標的分子である。
今驚くべきことに、一般式(1)（式中、基R1〜R5は以下に示される意味を有する）の化合物は、特定の細胞サイクルキナーゼのインヒビターとして作用することがわかった。こうして、本発明の化合物は、例えば、特定の細胞サイクルキナーゼの活性と関連し、過度又は異常な細胞増殖を特徴とする疾患の治療に使用し得る。
本発明は一般式(1)
本発明は一般式(1)
の化合物（必要によりこれらの互変異性体、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー及び混合物の形態だけでなく、必要によりこれらの薬理学上許される塩であってもよく、但し、下記の化合物が含まれないことを条件とする：
4-(7-アセチルアミノ-3-ピリジン-3-イル-4,5-ジヒドロ-ピラゾロ[4,3-g]ベンゾチアゾール-1-イル)-3-フルオロ-N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-ベンズアミド、
N-{1-[2-フルオロ-4-(モルホリノ-4-カルボニル)-フェニル]-3-ピリジン-3-イル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-g]ベンゾチアゾール-7-イル}-アセトアミド、
4-(7-アセチルアミノ-3-ピリジン-3-イル-4,5-ジヒドロ-ピラゾロ[4,3-g]ベンゾチアゾール-1-イル)-3-フルオロ-N,N-ジメチル-ベンズアミド、
4-(7-アセチルアミノ-3-ピリジン-3-イル-4,5-ジヒドロ-ピラゾロ[4,3-g]ベンゾチアゾール-1-イル)-N-エチル-3-フルオロ-N-メチル-ベンズアミド、
4-(7-アセチルアミノ-3-ピリジン-3-イル-4,5-ジヒドロ-ピラゾロ[4,3-g]ベンゾチアゾール-1-イル)-N-エチル-3-フルオロ-N-(2-メトキシ-エチル)-ベンズアミド、
N-{1-[2-フルオロ-4-([1.4]オキサゼパン-4-カルボニル)-フェニル]-3-ピリジン-3-イル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-g]ベンゾチアゾール-7-イル}-アセトアミド、
4-(7-アセチルアミノ-3-ピラジン-3-イル-4,5-ジヒドロ-ピラゾロ[4,3-g]ベンゾチアゾール-1-イル)-3,N,N-トリメチル-ベンズアミド、
4-(7-アセチルアミノ-3-ピリジン-3-イル-4,5-ジヒドロ-ピラゾロ[4,3-g]ベンゾチアゾール-1-イル)-2-メトキシ-N-(4-ピロリジン-1-イル-シクロヘキシル)-ベンズアミド、
4-(7-アセチルアミノ-3-ピリジン-3-イル-4,5-ジヒドロ-ピラゾロ[4,3-g]ベンゾチアゾール-1-イル)-3-フルオロ-N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-ベンズアミド、
N-{1-[2-フルオロ-4-(モルホリノ-4-カルボニル)-フェニル]-3-ピリジン-3-イル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-g]ベンゾチアゾール-7-イル}-アセトアミド、
4-(7-アセチルアミノ-3-ピリジン-3-イル-4,5-ジヒドロ-ピラゾロ[4,3-g]ベンゾチアゾール-1-イル)-3-フルオロ-N,N-ジメチル-ベンズアミド、
4-(7-アセチルアミノ-3-ピリジン-3-イル-4,5-ジヒドロ-ピラゾロ[4,3-g]ベンゾチアゾール-1-イル)-N-エチル-3-フルオロ-N-メチル-ベンズアミド、
4-(7-アセチルアミノ-3-ピリジン-3-イル-4,5-ジヒドロ-ピラゾロ[4,3-g]ベンゾチアゾール-1-イル)-N-エチル-3-フルオロ-N-(2-メトキシ-エチル)-ベンズアミド、
N-{1-[2-フルオロ-4-([1.4]オキサゼパン-4-カルボニル)-フェニル]-3-ピリジン-3-イル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-g]ベンゾチアゾール-7-イル}-アセトアミド、
4-(7-アセチルアミノ-3-ピラジン-3-イル-4,5-ジヒドロ-ピラゾロ[4,3-g]ベンゾチアゾール-1-イル)-3,N,N-トリメチル-ベンズアミド、
4-(7-アセチルアミノ-3-ピリジン-3-イル-4,5-ジヒドロ-ピラゾロ[4,3-g]ベンゾチアゾール-1-イル)-2-メトキシ-N-(4-ピロリジン-1-イル-シクロヘキシル)-ベンズアミド、
4-(7-アセチルアミノ-3-ピリジン-3-イル-4,5-ジヒドロ-ピラゾロ[4,3-g]ベンゾチアゾール-1-イル)-2-メトキシ-N-メチル-N-(4-ピロリジン-1-イル-シクロヘキシル)-ベンズアミド、
4-(7-アセチルアミノ-3-ピリジン-3-イル-4,5-ジヒドロ-ピラゾロ[4,3-g]ベンゾチアゾール-1-イル)-N-(1-シクロペンチル-ピペリジン-4-イル)-2-メトキシ-ベンズアミド、
4-(7-アセチルアミノ-3-ピリジン-3-イル-4,5-ジヒドロ-ピラゾロ[4,3-g]ベンゾチアゾール-1-イル)-N-(1-シクロペンチル-ピペリジン-4-イル)-2-メトキシ-N-メチル-ベンズアミド、
N-(1-{4-[4-(シクロペンチル-メチル-アミノ)-ピペリジン-1-カルボニル]-3-メトキシ-フェニル}-3-ピリジン-3-イル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-g]ベンゾチアゾール-7-イル)-アセトアミド、
4-(7-アセチルアミノ-3-ピリジン-3-イル-4,5-ジヒドロ-ピラゾロ[4,3-g]ベンゾチアゾール-1-イル)-N,N-ジエチル-3-フルオロ-ベンズアミド、
4-(7-アセチルアミノ-3-ピリジン-3-イル-4,5-ジヒドロ-ピラゾロ[4,3-g]ベンゾチアゾール-1-イル)-3-フルオロ-N-(2-メトキシ-エチル)-ベンズアミド、
4-(7-アセチルアミノ-3-ピリジン-3-イル-4,5-ジヒドロ-ピラゾロ[4,3-g]ベンゾチアゾール-1-イル)-3-フルオロ-N-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-ベンズアミド、
N-{1-[4-(4-ジメチルアミノ-ピペリジン-1-カルボニル)-2-フルオロ-フェニル]-3-ピリジン-3-イル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-g]ベンゾチアゾール-7-イル}-アセトアミド、
4-(7-アセチルアミノ-3-ピリジン-3-イル-4,5-ジヒドロ-ピラゾロ[4,3-g]ベンゾチアゾール-1-イル)-3-フルオロ-N-メチル-N-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ベンズアミド、
4-(7-アセチルアミノ-3-ピリジン-3-イル-4,5-ジヒドロ-ピラゾロ[4,3-g]ベンゾチアゾール-1-イル)-N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3-フルオロ-ベンズアミド、
4-(7-アセチルアミノ-3-ピリジン-3-イル-4,5-ジヒドロ-ピラゾロ[4,3-g]ベンゾチアゾール-1-イル)-N-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-3-フルオロ-N-メチル-ベンズアミド、
4-(7-アセチルアミノ-3-ピリジン-3-イル-4,5-ジヒドロ-ピラゾロ[4,3-g]ベンゾチアゾール-1-イル)-N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3-フルオロ-N-メチル-ベンズアミド、
N-{1-[2-フルオロ-4-(4-イソプロピル-ピペラジン-1-カルボニル)-フェニル]-3-ピリジン-3-イル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-g]ベンゾチアゾール-7-イル}-アセトアミド、
4-(7-アセチルアミノ-3-ピリジン-3-イル-4,5-ジヒドロ-ピラゾロ[4,3-g]ベンゾチアゾール-1-イル)-N-(1-シクロペンチル-ピペリジン-4-イル)-2-メトキシ-ベンズアミド、
4-(7-アセチルアミノ-3-ピリジン-3-イル-4,5-ジヒドロ-ピラゾロ[4,3-g]ベンゾチアゾール-1-イル)-N-(1-シクロペンチル-ピペリジン-4-イル)-2-メトキシ-N-メチル-ベンズアミド、
N-(1-{4-[4-(シクロペンチル-メチル-アミノ)-ピペリジン-1-カルボニル]-3-メトキシ-フェニル}-3-ピリジン-3-イル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-g]ベンゾチアゾール-7-イル)-アセトアミド、
4-(7-アセチルアミノ-3-ピリジン-3-イル-4,5-ジヒドロ-ピラゾロ[4,3-g]ベンゾチアゾール-1-イル)-N,N-ジエチル-3-フルオロ-ベンズアミド、
4-(7-アセチルアミノ-3-ピリジン-3-イル-4,5-ジヒドロ-ピラゾロ[4,3-g]ベンゾチアゾール-1-イル)-3-フルオロ-N-(2-メトキシ-エチル)-ベンズアミド、
4-(7-アセチルアミノ-3-ピリジン-3-イル-4,5-ジヒドロ-ピラゾロ[4,3-g]ベンゾチアゾール-1-イル)-3-フルオロ-N-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-ベンズアミド、
N-{1-[4-(4-ジメチルアミノ-ピペリジン-1-カルボニル)-2-フルオロ-フェニル]-3-ピリジン-3-イル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-g]ベンゾチアゾール-7-イル}-アセトアミド、
4-(7-アセチルアミノ-3-ピリジン-3-イル-4,5-ジヒドロ-ピラゾロ[4,3-g]ベンゾチアゾール-1-イル)-3-フルオロ-N-メチル-N-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ベンズアミド、
4-(7-アセチルアミノ-3-ピリジン-3-イル-4,5-ジヒドロ-ピラゾロ[4,3-g]ベンゾチアゾール-1-イル)-N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3-フルオロ-ベンズアミド、
4-(7-アセチルアミノ-3-ピリジン-3-イル-4,5-ジヒドロ-ピラゾロ[4,3-g]ベンゾチアゾール-1-イル)-N-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-3-フルオロ-N-メチル-ベンズアミド、
4-(7-アセチルアミノ-3-ピリジン-3-イル-4,5-ジヒドロ-ピラゾロ[4,3-g]ベンゾチアゾール-1-イル)-N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3-フルオロ-N-メチル-ベンズアミド、
N-{1-[2-フルオロ-4-(4-イソプロピル-ピペラジン-1-カルボニル)-フェニル]-3-ピリジン-3-イル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-g]ベンゾチアゾール-7-イル}-アセトアミド、
4-(7-アセチルアミノ-3-ピリジン-3-イル-4,5-ジヒドロ-ピラゾロ[4,3-g]ベンゾチアゾール-1-イル)-N,N-ジエチル-3-フルオロ-ベンズアミド、
N-{1-[4-(4-シクロペンチル-ピペラジン-1-カルボニル)-2-フルオロ-フェニル]-3-ピリジン-3-イル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-g]ベンゾチアゾール-7-イル}-アセトアミド、
N-(1-{4-[4-(1-エチル-プロピル)-ピペラジン-1-カルボニル]-2-フルオロ-フェニル}-3-ピリジン-3-イル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-g]ベンゾチアゾール-7-イル)-アセトアミド、
N-{1-[4-(4-sec-ブチル-ピペラジン-1-カルボニル)-2-フルオロ-フェニル]-3-ピリジン-3-イル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-g]ベンゾチアゾール-7-イル}-アセトアミド、
2-{4-[4-(7-アセチルアミノ-3-ピリジン-3-イル-4,5-ジヒドロ-ピラゾロ[4,3-g]ベンゾチアゾール-1-イル)-3-フルオロ-ベンゾイル]-ピペラジン-1-イル}-N,N-ジメチル-アセトアミド、
4-(7-アセチルアミノ-3-ピリジン-3-イル-4,5-ジヒドロ-ピラゾロ[4,3-g]ベンゾチアゾール-1-イル)-3-フルオロ-N-(3-モルホリン-4-イル-シクロブチル)-ベンズアミド、
N-{1-[2-フルオロ-4-(4-メチル-ピペラジン-1-カルボニル)-フェニル]-3-ピリジン-3-イル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-g]ベンゾチアゾール-7-イル}-アセトアミド、
4-(7-アセチルアミノ-3-ピリジン-3-イル-4,5-ジヒドロ-ピラゾロ[4,3-g]ベンゾチアゾール-1-イル)-3-フルオロ-N,N-ジメチル-ベンズアミド、
N-[4-(7-アセチルアミノ-3-ピリジン-3-イル-4,5-ジヒドロ-ピラゾロ[4,3-g]ベンゾチアゾール-1-イル)-3-フルオロ-フェニル]-2-ジメチルアミノ-アセトアミド、
N-[1-(4-アセチルアミノ-2-フルオロ-フェニル)-3-ピリジン-3-イル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-g]ベンゾチアゾール-7-イル]-アセトアミド、
3-フルオロ-4-[7-(3-メトキシ-プロピオニルアミノ)-3-ピリジン-3-イル-4,5-ジヒドロ-ピラゾロ[4,3-g]ベンゾチアゾール-1-イル]-N,N-ジメチル-ベンズアミド及び
3-フルオロ-N,N-ジメチル-4-[7-(3-フェニル-プロピオニルアミノ)-3-ピリジン-3-イル-4,5-ジヒドロ-ピラゾロ[4,3-g]ベンゾチアゾール-1-イル]-ベンズアミド）
に関する。
N-{1-[4-(4-シクロペンチル-ピペラジン-1-カルボニル)-2-フルオロ-フェニル]-3-ピリジン-3-イル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-g]ベンゾチアゾール-7-イル}-アセトアミド、
N-(1-{4-[4-(1-エチル-プロピル)-ピペラジン-1-カルボニル]-2-フルオロ-フェニル}-3-ピリジン-3-イル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-g]ベンゾチアゾール-7-イル)-アセトアミド、
N-{1-[4-(4-sec-ブチル-ピペラジン-1-カルボニル)-2-フルオロ-フェニル]-3-ピリジン-3-イル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-g]ベンゾチアゾール-7-イル}-アセトアミド、
2-{4-[4-(7-アセチルアミノ-3-ピリジン-3-イル-4,5-ジヒドロ-ピラゾロ[4,3-g]ベンゾチアゾール-1-イル)-3-フルオロ-ベンゾイル]-ピペラジン-1-イル}-N,N-ジメチル-アセトアミド、
4-(7-アセチルアミノ-3-ピリジン-3-イル-4,5-ジヒドロ-ピラゾロ[4,3-g]ベンゾチアゾール-1-イル)-3-フルオロ-N-(3-モルホリン-4-イル-シクロブチル)-ベンズアミド、
N-{1-[2-フルオロ-4-(4-メチル-ピペラジン-1-カルボニル)-フェニル]-3-ピリジン-3-イル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-g]ベンゾチアゾール-7-イル}-アセトアミド、
4-(7-アセチルアミノ-3-ピリジン-3-イル-4,5-ジヒドロ-ピラゾロ[4,3-g]ベンゾチアゾール-1-イル)-3-フルオロ-N,N-ジメチル-ベンズアミド、
N-[4-(7-アセチルアミノ-3-ピリジン-3-イル-4,5-ジヒドロ-ピラゾロ[4,3-g]ベンゾチアゾール-1-イル)-3-フルオロ-フェニル]-2-ジメチルアミノ-アセトアミド、
N-[1-(4-アセチルアミノ-2-フルオロ-フェニル)-3-ピリジン-3-イル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-g]ベンゾチアゾール-7-イル]-アセトアミド、
3-フルオロ-4-[7-(3-メトキシ-プロピオニルアミノ)-3-ピリジン-3-イル-4,5-ジヒドロ-ピラゾロ[4,3-g]ベンゾチアゾール-1-イル]-N,N-ジメチル-ベンズアミド及び
3-フルオロ-N,N-ジメチル-4-[7-(3-フェニル-プロピオニルアミノ)-3-ピリジン-3-イル-4,5-ジヒドロ-ピラゾロ[4,3-g]ベンゾチアゾール-1-イル]-ベンズアミド）
に関する。
式中、
R1は-NHRc、-NHC(O)Rc、-NHC(O)ORc、-NHC(O)NRcRc及び-NHC(O)SRcの中から選ばれ、かつ
R2はC1-6アルキルもしくは3-8員ヘテロシクロアルキル（必要により１個以上のR6により置換されていてもよい）、又はハロゲン、-NO2、-NRcRc、-ORc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRc、-C(O)N(Rg)ORc、-N(Rg)C(O)Rc、-N(Rg)C(O)ORc、-NRgC(O)NRcRc、-N(Rg)C(O)SRc及び-N(Rg)S(O)2Rcの中から選ばれた基を表し、かつ
R3はC6-10アリール及び5-6員ヘテロアリールの中から選ばれた基（必要により１個以上のRc及び／又はRb（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）により置換されていてもよい）を表し、かつ
R4は臭素、フッ素、-CF3、-OCF3、-CN、-NRcRc、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc及び-ORcの中から選ばれた基、又はC1-3アルキル（必要によりフッ素、-CN、-NRfRf及び／又は-ORfにより置換されていてもよい）を表し、かつ
R5は水素又はハロゲン、-CF3、-OCF3、-CN、-NRcRc、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc及び-ORcの中から選ばれた基、或いはC1-3アルキル（必要によりフッ素、-CN、-NRfRf及び／又は-ORfにより置換されていてもよい）を表し、かつ
R6はRa、Rb及び１個以上のRc及び／又はRb（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）により置換されていてもよい）により置換されたRaの中から選ばれた基を表し、かつ
夫々のRaは互いに独立にC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C4-11シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、2-6員ヘテロアルキル、3-8員ヘテロシクロアルキル、4-14員ヘテロシクロアルキルアルキル、5-10員ヘテロアリール及び6-16員ヘテロアリールアルキルの中から選ばれ、かつ
R1は-NHRc、-NHC(O)Rc、-NHC(O)ORc、-NHC(O)NRcRc及び-NHC(O)SRcの中から選ばれ、かつ
R2はC1-6アルキルもしくは3-8員ヘテロシクロアルキル（必要により１個以上のR6により置換されていてもよい）、又はハロゲン、-NO2、-NRcRc、-ORc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRc、-C(O)N(Rg)ORc、-N(Rg)C(O)Rc、-N(Rg)C(O)ORc、-NRgC(O)NRcRc、-N(Rg)C(O)SRc及び-N(Rg)S(O)2Rcの中から選ばれた基を表し、かつ
R3はC6-10アリール及び5-6員ヘテロアリールの中から選ばれた基（必要により１個以上のRc及び／又はRb（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）により置換されていてもよい）を表し、かつ
R4は臭素、フッ素、-CF3、-OCF3、-CN、-NRcRc、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc及び-ORcの中から選ばれた基、又はC1-3アルキル（必要によりフッ素、-CN、-NRfRf及び／又は-ORfにより置換されていてもよい）を表し、かつ
R5は水素又はハロゲン、-CF3、-OCF3、-CN、-NRcRc、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc及び-ORcの中から選ばれた基、或いはC1-3アルキル（必要によりフッ素、-CN、-NRfRf及び／又は-ORfにより置換されていてもよい）を表し、かつ
R6はRa、Rb及び１個以上のRc及び／又はRb（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）により置換されていてもよい）により置換されたRaの中から選ばれた基を表し、かつ
夫々のRaは互いに独立にC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C4-11シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、2-6員ヘテロアルキル、3-8員ヘテロシクロアルキル、4-14員ヘテロシクロアルキルアルキル、5-10員ヘテロアリール及び6-16員ヘテロアリールアルキルの中から選ばれ、かつ
夫々のRbは夫々の場合に独立に=O、-ORc、C1-3ハロアルキルオキシ、-OCF3、=S、-SRc、=NRc、=NORc、-NRcRc、ハロゲン、-CF3、-CN、-NC、-NO2、-N3、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-S(O)2ORc、-S(O)NRcRc、-S(O)2NRcRc、-OS(O)Rc、-OS(O)2Rc、-OS(O)2ORc、-OS(O)2NRcRc、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRc、-C(O)N(Rg)NRcRc、-C(O)N(Rg)ORc、-CN(Rg)NRcRc、-OC(O)Rc、-OC(O)ORc、-OC(O)NRcRc、-N(Rg)C(O)Rc、-N(Rg)C(S)Rc、-N(Rg)S(O)2Rc、-N(Rg)S(O)2NRcRc、-N(Rg)C(O)ORc、-N(Rg)C(O)NRcRc、及び-N(Rg)CN(Rg)NRcRcの中から選ばれた好適な基を表し、かつ
夫々のRcは互いに独立に水素又はC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C4-11シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、2-6員ヘテロアルキル、3-8員ヘテロシクロアルキル、4-14員ヘテロシクロアルキルアルキル、5-10員ヘテロアリール及び6-16員ヘテロアリールアルキルの中から選ばれた必要により１個以上の、同じ又は異なるRd及び／又はReにより置換されていてもよい基を表し、
夫々のRdは互いに独立にC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C4-11シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、2-6員ヘテロアルキル、3-8員ヘテロシクロアルキル、4-14員ヘテロシクロアルキルアルキル、5-10員ヘテロアリール及び6-16員ヘテロアリールアルキルの中から選ばれた必要により１個以上の、同じ又は異なるRe及び／又はRfにより置換されていてもよい基を表し、かつ
夫々のRcは互いに独立に水素又はC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C4-11シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、2-6員ヘテロアルキル、3-8員ヘテロシクロアルキル、4-14員ヘテロシクロアルキルアルキル、5-10員ヘテロアリール及び6-16員ヘテロアリールアルキルの中から選ばれた必要により１個以上の、同じ又は異なるRd及び／又はReにより置換されていてもよい基を表し、
夫々のRdは互いに独立にC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C4-11シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、2-6員ヘテロアルキル、3-8員ヘテロシクロアルキル、4-14員ヘテロシクロアルキルアルキル、5-10員ヘテロアリール及び6-16員ヘテロアリールアルキルの中から選ばれた必要により１個以上の、同じ又は異なるRe及び／又はRfにより置換されていてもよい基を表し、かつ
夫々のReは夫々独立に=O、-ORf、C1-3ハロアルキルオキシ、-OCF3、=S、-SRf、=NRf、=NORf、-NRfRf、ハロゲン、-CF3、-CN、-NC、-NO2、-N3、-S(O)Rf、-S(O)2Rf、-S(O)2ORf、-S(O)NRfRf、-S(O)2NRfRf、-OS(O)Rf、-OS(O)2Rf、-OS(O)2ORf、-OS(O)2NRfRf、-C(O)Rf、-C(O)ORf、-C(O)NRfRf、-C(O)N(Rg)ORf、-CN(Rg)NRfRf、-OC(O)Rf、-OC(O)ORf、-OC(O)NRfRf、-OCN(Rg)NRfRf、-N(Rg)C(O)Rf、-N(Rg)C(S)Rf、-N(Rg)S(O)2Rf、-N(Rg)C(O)ORf、-N(Rg)C(O)NRfRf、及び-N(Rg)CN(Rg)NRfRfの中から選ばれた好適な基を表し、かつ
夫々のRfは互いに独立に水素又はC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C4-11シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、2-6員ヘテロアルキル、3-8員ヘテロシクロアルキル、4-14員ヘテロシクロアルキルアルキル、5-10員ヘテロアリール及び6-16員ヘテロアリールアルキルの中から選ばれた必要により１個以上の、同じ又は異なるRgにより置換されていてもよい基を表し、かつ
夫々のRgは互いに独立に水素、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C4-11シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、2-6員ヘテロアルキル、3-8員ヘテロシクロアルキル、4-14員ヘテロシクロアルキルアルキル、5-10員ヘテロアリール及び6-16員ヘテロアリールアルキルを表す。
本発明の一局面は一般式(1A)
夫々のRfは互いに独立に水素又はC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C4-11シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、2-6員ヘテロアルキル、3-8員ヘテロシクロアルキル、4-14員ヘテロシクロアルキルアルキル、5-10員ヘテロアリール及び6-16員ヘテロアリールアルキルの中から選ばれた必要により１個以上の、同じ又は異なるRgにより置換されていてもよい基を表し、かつ
夫々のRgは互いに独立に水素、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C4-11シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、2-6員ヘテロアルキル、3-8員ヘテロシクロアルキル、4-14員ヘテロシクロアルキルアルキル、5-10員ヘテロアリール及び6-16員ヘテロアリールアルキルを表す。
本発明の一局面は一般式(1A)
（式中、置換基は先に定義されたとおりである）
の化合物に関する。
本発明の一局面は一般式(1B)
の化合物に関する。
本発明の一局面は一般式(1B)
（式中、置換基は先に定義されたとおりである）
の化合物に関する。
の化合物に関する。
本発明の一局面はR3が必要により１個以上のRc及び／又はRb（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）により置換されていてもよい、5-6員ヘテロアリールを表す、一般式(1)、(1A)又は(1B)の化合物に関する。
本発明の一局面はR3が未置換ピリジルを表す、一般式(1)、(1A)又は(1B)の化合物に関する。
本発明の一局面はR1が-NHC(O)Rc、-NHC(O)ORc及び-NHC(O)NRcRcの中から選ばれる、一般式(1)、(1A)又は(1B)の化合物に関する。
(A)R1に関する局面
(A1)本発明の一局面はR1が-NHC(O)CH3を表す、一般式(1)、(1A)又は(1B)の化合物に関する。
(A2)本発明の別の局面はR1が-NHC(O)OCH3を表す、一般式(1)、(1A)又は(1B)の化合物に関する。
(B)R2に関する局面
(B1)本発明の一局面はR2が-C(O)NRcRcを表す、一般式(1)、(1A)又は(1B)の化合物に関する。
(B2)本発明の別の局面はR2が-C(O)NHRcを表し、かつRcがメチル、C1-3アルキル（必要により-ORf、-NRfRfにより置換されていてもよい）、3-8員ヘテロシクロアルキル（必要によりメチルにより置換されていてもよい）を表す、一般式(1)、(1A)又は(1B)の化合物に関する。
本発明の一局面はR3が未置換ピリジルを表す、一般式(1)、(1A)又は(1B)の化合物に関する。
本発明の一局面はR1が-NHC(O)Rc、-NHC(O)ORc及び-NHC(O)NRcRcの中から選ばれる、一般式(1)、(1A)又は(1B)の化合物に関する。
(A)R1に関する局面
(A1)本発明の一局面はR1が-NHC(O)CH3を表す、一般式(1)、(1A)又は(1B)の化合物に関する。
(A2)本発明の別の局面はR1が-NHC(O)OCH3を表す、一般式(1)、(1A)又は(1B)の化合物に関する。
(B)R2に関する局面
(B1)本発明の一局面はR2が-C(O)NRcRcを表す、一般式(1)、(1A)又は(1B)の化合物に関する。
(B2)本発明の別の局面はR2が-C(O)NHRcを表し、かつRcがメチル、C1-3アルキル（必要により-ORf、-NRfRfにより置換されていてもよい）、3-8員ヘテロシクロアルキル（必要によりメチルにより置換されていてもよい）を表す、一般式(1)、(1A)又は(1B)の化合物に関する。
(B3)本発明の別の局面はR2が-C(O)N(CH3)Rcを表し、かつRcがメチル、C1-3アルキル（必要によりORf又はNRfRfにより置換されていてもよい）又はヘテロシクロアルキル（必要によりメチルにより置換されていてもよい）を表す、一般式(1)、(1A)又は(1B)の化合物に関する。
(B4)本発明の別の局面はR2が-C(O)Rcを表し、かつRcが3-8員ヘテロシクロアルキル（必要によりC1-3アルキル又は-NRfRfにより置換されていてもよい）、5-6員ヘテロアリール又は（5-6員ヘテロアリール）-メチルを表す、一般式(1)、(1A)又は(1B)の化合物に関する。
(B5)本発明の別の局面はR2が-NHC(O)Rcを表し、かつRcがC1-4アルキル（必要により-ORf又は-NRfRfにより置換されていてもよい）、3-8員シクロアルキル、3-8員ヘテロシクロアルキル（必要によりメチルにより置換されていてもよい）又は5-6員ヘテロアリール（必要によりメチルにより置換されていてもよい）を表す、一般式(1)、(1A)又は(1B)の化合物に関する。
(B6)本発明の別の局面はR2が-NHC(O)ORcを表し、かつRcがC1-4アルキル（必要により-ORf又は-NRfRfにより置換されていてもよい）、3-8員シクロアルキル、3-8員ヘテロシクロアルキル（必要によりメチルにより置換されていてもよい）又は5-6員ヘテロアリール（必要によりメチルにより置換されていてもよい）を表す、一般式(1)、(1A)又は(1B)の化合物に関する。
(C)R4に関する局面
(C1)本発明の一局面はR4がフッ素を表す、一般式(1)、(1A)又は(1B)の化合物に関する。
(C2)本発明の別の局面はR4が臭素を表す、一般式(1)、(1A)又は(1B)の化合物に関する。
(D)R5に関する局面
(D1)本発明の一局面はR5が水素を表す、一般式(1)、(1A)又は(1B)の化合物に関する。 (D2)本発明の一局面はR5がフッ素を表す、一般式(1)、(1A)又は(1B)の化合物に関する。
本発明の一局面は薬物としての、一般式(1)、(1A)又は(1B)の化合物、又はこれらの医薬上有効な塩に関する。。
本発明の一局面は抗増殖活性を有する薬物を調製するための一般式(1)、(1A)又は(1B)の化合物、又はこれらの薬理学上有効な塩に関する。
本発明の一局面は必要により通常の賦形剤及び／又は担体と組み合わせて、一般式(1)、(1A)又は(1B)の一種以上の化合物、又はこれらの薬理学上有効な塩を活性物質として含む、医薬製剤である。
本発明の一局面は癌の治療及び／又は予防のための薬物を調製するための一般式(1)、(1A)又は(1B)の化合物の使用である。
本発明の一局面は一般式(1)、(1A)又は(1B)の化合物（必要によりその互変異性体、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー及び混合物の形態だけでなく、必要によりその薬理学上許される塩であってもよい）及び式(1)、(1A)又は(1B)とは異なる、少なくとも一種のその他の細胞増殖抑制性又は細胞傷害性活性物質を含む医薬製剤である。
(B4)本発明の別の局面はR2が-C(O)Rcを表し、かつRcが3-8員ヘテロシクロアルキル（必要によりC1-3アルキル又は-NRfRfにより置換されていてもよい）、5-6員ヘテロアリール又は（5-6員ヘテロアリール）-メチルを表す、一般式(1)、(1A)又は(1B)の化合物に関する。
(B5)本発明の別の局面はR2が-NHC(O)Rcを表し、かつRcがC1-4アルキル（必要により-ORf又は-NRfRfにより置換されていてもよい）、3-8員シクロアルキル、3-8員ヘテロシクロアルキル（必要によりメチルにより置換されていてもよい）又は5-6員ヘテロアリール（必要によりメチルにより置換されていてもよい）を表す、一般式(1)、(1A)又は(1B)の化合物に関する。
(B6)本発明の別の局面はR2が-NHC(O)ORcを表し、かつRcがC1-4アルキル（必要により-ORf又は-NRfRfにより置換されていてもよい）、3-8員シクロアルキル、3-8員ヘテロシクロアルキル（必要によりメチルにより置換されていてもよい）又は5-6員ヘテロアリール（必要によりメチルにより置換されていてもよい）を表す、一般式(1)、(1A)又は(1B)の化合物に関する。
(C)R4に関する局面
(C1)本発明の一局面はR4がフッ素を表す、一般式(1)、(1A)又は(1B)の化合物に関する。
(C2)本発明の別の局面はR4が臭素を表す、一般式(1)、(1A)又は(1B)の化合物に関する。
(D)R5に関する局面
(D1)本発明の一局面はR5が水素を表す、一般式(1)、(1A)又は(1B)の化合物に関する。 (D2)本発明の一局面はR5がフッ素を表す、一般式(1)、(1A)又は(1B)の化合物に関する。
本発明の一局面は薬物としての、一般式(1)、(1A)又は(1B)の化合物、又はこれらの医薬上有効な塩に関する。。
本発明の一局面は抗増殖活性を有する薬物を調製するための一般式(1)、(1A)又は(1B)の化合物、又はこれらの薬理学上有効な塩に関する。
本発明の一局面は必要により通常の賦形剤及び／又は担体と組み合わせて、一般式(1)、(1A)又は(1B)の一種以上の化合物、又はこれらの薬理学上有効な塩を活性物質として含む、医薬製剤である。
本発明の一局面は癌の治療及び／又は予防のための薬物を調製するための一般式(1)、(1A)又は(1B)の化合物の使用である。
本発明の一局面は一般式(1)、(1A)又は(1B)の化合物（必要によりその互変異性体、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー及び混合物の形態だけでなく、必要によりその薬理学上許される塩であってもよい）及び式(1)、(1A)又は(1B)とは異なる、少なくとも一種のその他の細胞増殖抑制性又は細胞傷害性活性物質を含む医薬製剤である。
定義
本明細書に使用される下記の定義が、特にことわらない限り、適用される。
アルキル置換基は夫々の場合に飽和、不飽和、直鎖又は分岐脂肪族炭化水素基（アルキル基）を意味し、これは飽和アルキル基並びに不飽和アルケニル基及びアルキニル基の両方を含む。アルケニル置換基は夫々の場合に直鎖又は分岐、不飽和アルキル基であり、これらは少なくとも一つの二重結合を有する。アルキニル置換基は夫々の場合に直鎖又は分岐、不飽和アルキル基を意味し、これらは少なくとも一つの三重結合を有する。
ヘテロアルキルという用語は炭化水素鎖中の１個以上の基-CH3を互いに独立に基-OH、-SH又は-NH2により置換し、１個以上の基-CH2-を互いに独立に基-O-、-S-又は-NH-により置換し、１個以上の基
本明細書に使用される下記の定義が、特にことわらない限り、適用される。
アルキル置換基は夫々の場合に飽和、不飽和、直鎖又は分岐脂肪族炭化水素基（アルキル基）を意味し、これは飽和アルキル基並びに不飽和アルケニル基及びアルキニル基の両方を含む。アルケニル置換基は夫々の場合に直鎖又は分岐、不飽和アルキル基であり、これらは少なくとも一つの二重結合を有する。アルキニル置換基は夫々の場合に直鎖又は分岐、不飽和アルキル基を意味し、これらは少なくとも一つの三重結合を有する。
ヘテロアルキルという用語は炭化水素鎖中の１個以上の基-CH3を互いに独立に基-OH、-SH又は-NH2により置換し、１個以上の基-CH2-を互いに独立に基-O-、-S-又は-NH-により置換し、１個以上の基
を基
により置換し、１個以上の基=CH-を基=N-により置換し、１個以上の基=CH2を基=NHにより置換し、又は１個以上の基≡CHを基≡Nにより置換することによりその最も広い意味で先に定義されたアルキルから誘導し得る基を表し、全てにおいて最大３個のヘテロ原子のみがヘテロアルキル中に存在してもよいが、２個の酸素の間また２個の硫黄原子の間又は１個の酸素と１個の硫黄原子の間に少なくとも１個の炭素原子がある必要があり、かつ全体としての基が化学安定性を有する必要がある。
アルキルからの間接の定義／誘導体化から、ヘテロアルキルは１個以上のヘテロ原子を有する飽和炭化水素鎖、ヘテロアルケニル及びヘテロアルキニルのサブグループから構成されるということになるが、直鎖（非分岐）及び分岐への更なる再分割が行なわれてもよい。ヘテロアルキルが置換されると推定される場合、その置換は水素を有する酸素原子、硫黄原子、窒素原子及び／又は炭素原子の全てで、互いに独立に、夫々の場合に一置換又は多置換で起こり得る。ヘテロアルキルそれ自体は炭素原子及びヘテロ原子の両方を介して置換基として分子に結合されてもよい。
例えば、下記の代表的な化合物がリストされる：ジメチルアミノメチル；ジメチルアミノエチル（1-ジメチルアミノエチル、2-ジメチルアミノエチル）；ジメチルアミノプロピル（1-ジメチルアミノプロピル、2-ジメチルアミノプロピル、3-ジメチルアミノプロピル）；ジエチルアミノメチル；ジエチルアミノエチル（1-ジエチルアミノエチル、2-ジエチルアミノエチル）；ジエチルアミノプロピル（1-ジエチルアミノプロピル、2-ジエチルアミノプロピル、3-ジエチルアミノプロピル）；ジイソプロピルアミノエチル（1-ジイソプロピルアミノエチル、2-ジイソプロピルアミノエチル）；ビス-2-メトキシエチルアミノ；[2-(ジメチルアミノ-エチル)-エチル-アミノ]-メチル；3-[2-(ジメチルアミノ-エチル)-エチル-アミノ]-プロピル；ヒドロキシメチル；2-ヒドロキシ-エチル；3-ヒドロキシプロピル；メトキシ；エトキシ；プロポキシ；メトキシメチル；2-メトキシエチル等。
アルキルからの間接の定義／誘導体化から、ヘテロアルキルは１個以上のヘテロ原子を有する飽和炭化水素鎖、ヘテロアルケニル及びヘテロアルキニルのサブグループから構成されるということになるが、直鎖（非分岐）及び分岐への更なる再分割が行なわれてもよい。ヘテロアルキルが置換されると推定される場合、その置換は水素を有する酸素原子、硫黄原子、窒素原子及び／又は炭素原子の全てで、互いに独立に、夫々の場合に一置換又は多置換で起こり得る。ヘテロアルキルそれ自体は炭素原子及びヘテロ原子の両方を介して置換基として分子に結合されてもよい。
例えば、下記の代表的な化合物がリストされる：ジメチルアミノメチル；ジメチルアミノエチル（1-ジメチルアミノエチル、2-ジメチルアミノエチル）；ジメチルアミノプロピル（1-ジメチルアミノプロピル、2-ジメチルアミノプロピル、3-ジメチルアミノプロピル）；ジエチルアミノメチル；ジエチルアミノエチル（1-ジエチルアミノエチル、2-ジエチルアミノエチル）；ジエチルアミノプロピル（1-ジエチルアミノプロピル、2-ジエチルアミノプロピル、3-ジエチルアミノプロピル）；ジイソプロピルアミノエチル（1-ジイソプロピルアミノエチル、2-ジイソプロピルアミノエチル）；ビス-2-メトキシエチルアミノ；[2-(ジメチルアミノ-エチル)-エチル-アミノ]-メチル；3-[2-(ジメチルアミノ-エチル)-エチル-アミノ]-プロピル；ヒドロキシメチル；2-ヒドロキシ-エチル；3-ヒドロキシプロピル；メトキシ；エトキシ；プロポキシ；メトキシメチル；2-メトキシエチル等。
ハロアルキルは１個以上の水素原子がハロゲン原子により置換されている、アルキル基を表す。ハロアルキルとして、飽和アルキル基並びに不飽和アルケニル基及びアルキニル基の両方、例えば、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3、-CHFCF3、-CH2CF3、-CF2CH3、-CHFCH3、-CF2CF2CF3、-CF2CH2CH3、-CF=CF2、-CCl=CH2、-CBr=CH2、-CI=CH2、-C≡C-CF3、-CHFCH2CH3及び-CHFCH2CF3が挙げられる。
ハロゲンはフッ素原子、塩素原子、臭素原子及び／又はヨウ素原子を表す。
シクロアルキルは単環式環又は二環式環（その環系は飽和環又は不飽和、非芳香族環であってもよく、これは必要によりまた二重結合を含んでもよい）、例えば、シクロプロピル、シクロプロペニル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、ノルボルニル及びノルボルネニルを意味する。
シクロアルキルアルキルは非環式アルキル基（炭素原子、通常末端Ｃ原子に結合された水素原子が、シクロアルキル基により置換されている）を含む。
アリールは6-10個の炭素原子を有する単環式又は二環式芳香族環系、例えば、フェニル及びナフチルに関する。
アリールアルキルは非環式アルキル基（炭素原子、通常末端Ｃ原子に結合された水素原子が、アリール基により置換されている）を含む。
ハロゲンはフッ素原子、塩素原子、臭素原子及び／又はヨウ素原子を表す。
シクロアルキルは単環式環又は二環式環（その環系は飽和環又は不飽和、非芳香族環であってもよく、これは必要によりまた二重結合を含んでもよい）、例えば、シクロプロピル、シクロプロペニル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、ノルボルニル及びノルボルネニルを意味する。
シクロアルキルアルキルは非環式アルキル基（炭素原子、通常末端Ｃ原子に結合された水素原子が、シクロアルキル基により置換されている）を含む。
アリールは6-10個の炭素原子を有する単環式又は二環式芳香族環系、例えば、フェニル及びナフチルに関する。
アリールアルキルは非環式アルキル基（炭素原子、通常末端Ｃ原子に結合された水素原子が、アリール基により置換されている）を含む。
ヘテロアリールは１個以上の炭素原子に代えて１個以上の、同じ又は異なるヘテロ原子、例えば、窒素原子、硫黄原子又は酸素原子を含む単環式又は二環式芳香族環系を意味する。例として、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル及びトリアジニルが挙げられる。二環式ヘテロアリール基の例はインドリル、イソインドリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、イソキノリニル、キノリニル、キノキサリニル、シノリニル、フタラジニル、キナゾリニル及びベンゾトリアジニル、インドリジニル、オキサゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、ナフチリジニル、インドリニル、イソクロマニル、クロマニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソインドリニル、イソベンゾテトラヒドロフリル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ピリドピリジル、ベンゾテトラヒドロフリル、ベンゾテトラヒドロチエニル、プリニル、ベンゾジオキソリル、トリアジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、プテリジニル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジル、イミダゾチアゾリル、ジヒドロベンゾイソオキサジニル、ベンゾイソオキサジニル、ベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾイソチアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、クマリニル、イソクマリニル、クロモニル、クロマノニル、ピリジニル-N-オキサイド、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロキノリノニル、ジヒドロイソキノリノニル、ジヒドロクマリニル、ジヒドロイソクマリニル、イソインドリノニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサゾリノニル、ピロリル-N-オキサイド、ピリミジニル-N-オキサイド、ピリダジニル-N-オキサイド、ピラジニル-N-オキサイド、キノリニル-N-オキサイド、インドリル-N-オキサイド、インドリニル-N-オキサイド、イソキノリル-N-オキサイド、キナゾリニル-N-オキサイド、キノキサリニル-N-オキサイド、フタラジニル-N-オキサイド、イミダゾリル-N-オキサイド、イソオキサゾリル-N-オキサイド、オキサゾリル-N-オキサイド、チアゾリル-N-オキサイド、インドリジニル-N-オキサイド、インダゾリル-N-オキサイド、ベンゾチアゾリル-N-オキサイド、ベンゾイミダゾリル-N-オキサイド、ピロリル-N-オキサイド、オキサジアゾリル-N-オキサイド、チアジアゾリル-N-オキサイド、トリアゾリル-N-オキサイド、テトラゾリル-N-オキサイド、ベンゾチオピラニル-S-オキサイド及びベンゾチオピラニル-S,S-ジオキサイドである。
ヘテロアリールアルキルは非環式アルキル基（炭素原子、通常末端Ｃ原子に結合された水素原子が、ヘテロアリール基により置換されている）を含む。
ヘテロシクロアルキルは１個以上の炭素原子に代えてヘテロ原子、例えば、窒素、酸素又は硫黄を有する、3-12個の炭素原子を含む飽和又は不飽和、非芳香族の単環式環、二環式環又はブリッジされた二環式環に関する。このようなヘテロシクロアルキル基の例はテトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモモルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、ホモチオモルホリニル、チオモルホリニル-S-オキサイド、チオモルホリニル-S,S-ジオキサイド、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、ホモチオモルホリニル-S,S-ジオキサイド、オキサゾリジノイル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル-S-オキサイド、テトラヒドロチエニル-S,S-ジオキサイド、ホモチオモルホリニル-S-オキサイド、2-オキサ-5-アザビシクロ〔2,2,1〕ヘプタン、8-オキサ-3-アザ-ビシクロ〔3.2.1〕オクタン、3,8-ジアザ-ビシクロ〔3.2.1〕オクタン、2,5-ジアザ-ビシクロ〔2,2,1〕ヘプタン、3,8-ジアザ-ビシクロ〔3.2.1〕オクタン、3,9-ジアザ-ビシクロ〔4.2.1〕ノナン及び2,6-ジアザ-ビシクロ〔3.2.2〕ノナンである。
ヘテロシクロアルキルアルキルは非環式アルキル基（炭素原子、通常末端Ｃ原子に結合された水素原子が、ヘテロシクロアルキル基により置換されている）に関する。
下記の実施例は本発明を説明するが、その範囲を限定しない。
ヘテロシクロアルキルは１個以上の炭素原子に代えてヘテロ原子、例えば、窒素、酸素又は硫黄を有する、3-12個の炭素原子を含む飽和又は不飽和、非芳香族の単環式環、二環式環又はブリッジされた二環式環に関する。このようなヘテロシクロアルキル基の例はテトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモモルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、ホモチオモルホリニル、チオモルホリニル-S-オキサイド、チオモルホリニル-S,S-ジオキサイド、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、ホモチオモルホリニル-S,S-ジオキサイド、オキサゾリジノイル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル-S-オキサイド、テトラヒドロチエニル-S,S-ジオキサイド、ホモチオモルホリニル-S-オキサイド、2-オキサ-5-アザビシクロ〔2,2,1〕ヘプタン、8-オキサ-3-アザ-ビシクロ〔3.2.1〕オクタン、3,8-ジアザ-ビシクロ〔3.2.1〕オクタン、2,5-ジアザ-ビシクロ〔2,2,1〕ヘプタン、3,8-ジアザ-ビシクロ〔3.2.1〕オクタン、3,9-ジアザ-ビシクロ〔4.2.1〕ノナン及び2,6-ジアザ-ビシクロ〔3.2.2〕ノナンである。
ヘテロシクロアルキルアルキルは非環式アルキル基（炭素原子、通常末端Ｃ原子に結合された水素原子が、ヘテロシクロアルキル基により置換されている）に関する。
下記の実施例は本発明を説明するが、その範囲を限定しない。
試薬の合成
下記の化合物が特許出願PCT/EP05055021又はPCT/EP05055015に既に記載されていた。
下記の化合物が特許出願PCT/EP05055021又はPCT/EP05055015に既に記載されていた。
H-2)メチル3-ブロモ-4-ヒドラジノ-ベンゾエート
メチル-4-アミノ-3-ブロモベンゾエート（32g、139ミリモル）を濃塩酸250mLと合わせ、-10℃に冷却する。水120mL中の亜硝酸ナトリウム（10.2g、146ミリモル）の溶液を、その温度が-5℃を超えないように滴下して添加する。-10℃で40分間撹拌した後、濃塩酸130mL中の塩化スズ(II)二水和物（128g、556ミリモル）の溶液をその懸濁液に滴下して添加し、その間に反応温度が-5℃を超えない。その濃厚な懸濁液を室温で1.5時間撹拌し、その後にNaOH（12N）でpH10に調節する。その反応混合物をジクロロメタン500mL及び水と合わせ、30分間撹拌した後にそれを濾過する。フィルターケーキをジクロロメタン300mL及び水100mLと合わせ、30分間還流する。濾過後、濾液をクロロホルムで抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発、乾燥させる。収量：34g
H-3)2,5-ジフルオロ-4-ヒドラジノ-安息香酸
4-ニトロ-2,5-ジフルオロ安息香酸（2.5g、12.3ミリモル）から出発して、相当するアニリン化合物4-アミノ-2,5-ジフルオロ安息香酸をメタノール100mL中で４バールの水素圧力で10％のパラジウム／活性炭（300mg）による接触水素化により濾過及び溶媒の蒸発後に得る。収量：2.1g
H-2の調製と同様に、所望の生成物H-3を濃塩酸合計8mL及び氷水12mL中の4-アミノ-2,5-ジフルオロ安息香酸（1.1g、6.6ミリモル）、亜硝酸ナトリウム（0.56g、7.8ミリモル）、塩化スズ(II)二水和物（4.4g、20ミリモル）から出発して得る。収量：758mg
H-4)メチル2,5-ジフルオロ-4-ヒドラジノ-ベンゾエート
H-2の調製と同様に、所望の生成物H-3を濃塩酸合計8mL及び氷水12mL中の4-アミノ-2,5-ジフルオロ安息香酸（1.1g、6.6ミリモル）、亜硝酸ナトリウム（0.56g、7.8ミリモル）、塩化スズ(II)二水和物（4.4g、20ミリモル）から出発して得る。収量：758mg
H-4)メチル2,5-ジフルオロ-4-ヒドラジノ-ベンゾエート
塩化チオニル（1.5mL）を０℃でメタノール8mLに徐々に滴下して添加する。この混合物を10分間の期間にわたってメタノール20mL中の4-アミノ-2,5-ジフルオロ安息香酸（0.95g、5.5ミリモル）の溶液と合わせ、次いで室温で30分間そして50℃で３時間撹拌する。溶媒の蒸発後に、残渣を酢酸エチルに吸収させ、この溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させる。収量：メチル-4-アミノ-2,5-ジフルオロベンゾエート1g
H-2の調製と同様に、所望の生成物H-4を濃塩酸合計8mL及び氷水10mL中でメチル-4-アミノ-2,5-ジフルオロベンゾエート（1g、5.4ミリモル）、亜硝酸ナトリウム（0.5g、7.5ミリモル）、塩化スズ(II)二水和物（3.6g、16ミリモル）から出発して得る。収量：246mg
H-2の調製と同様に、所望の生成物H-4を濃塩酸合計8mL及び氷水10mL中でメチル-4-アミノ-2,5-ジフルオロベンゾエート（1g、5.4ミリモル）、亜硝酸ナトリウム（0.5g、7.5ミリモル）、塩化スズ(II)二水和物（3.6g、16ミリモル）から出発して得る。収量：246mg
H-5)2-ブロモ-4-イソプロピルフェニルヒドラジン
H-2の調製と同様に、所望の生成物H-5を塩酸（w=0.37）合計55mL及び水20mL中で2-ブロモ-4-イソプロピルアニリン（1g、4.5ミリモル）、亜硝酸ナトリウム（0.38g、5.4ミリモル）、塩化スズ(II)二水和物（2.6g、11.3ミリモル）から出発して得る。収量：0.8g
H-6)2-フルオロ-4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-フェニルヒドラジン
炭酸カリウム（2.7g、20ミリモル）及びN-(2-クロロエチル)モルホリン塩酸塩（1.9g、10ミリモル）をDMF10mL中の3-フルオロ-4-ニトロフェノール（1.6g、10ミリモル）の溶液に連続して添加する。その反応混合物を80℃で４時間撹拌し、水と合わせ、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を1N NaOH及び飽和塩化ナトリウム溶液で連続して洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で蒸発させる。シクロヘキサン中0-60％の酢酸エチルを用いて、粗生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィーにより精製する。
こうして得られた生成物4-[2-(3-フルオロ-4-ニトロ-フェノキシ)-エチル]-モルホリン（2g、７ミリモル）をメタノール100mL中で水素雰囲気下で10％のパラジウム／活性炭で接触水素化にかけ、生成された2-フルオロ-4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)アニリンを濾過及び溶媒の蒸発後に固体として得る。収量：1.7g
水20mL中の亜硝酸ナトリウム（0.38g、5.4ミリモル）の溶液を-15℃で濃塩酸20mL中の2-フルオロ-4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)アニリン（1.7g、4.5ミリモル）の溶液に徐々に滴下して添加する。得られる懸濁液を-10℃で４時間撹拌し、その後に濃塩酸20mL中の塩化スズ(II)二水和物（2.6g、11.3ミリモル）の溶液を滴下して添加する。室温で14時間撹拌した後、その反応混合物を10N NaOHでpH10に調節し、ジクロロメタンと合わせる。セライト（登録商標）による濾過後に、濾液をジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で蒸発させる。収量：1.5g
こうして得られた生成物4-[2-(3-フルオロ-4-ニトロ-フェノキシ)-エチル]-モルホリン（2g、７ミリモル）をメタノール100mL中で水素雰囲気下で10％のパラジウム／活性炭で接触水素化にかけ、生成された2-フルオロ-4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)アニリンを濾過及び溶媒の蒸発後に固体として得る。収量：1.7g
水20mL中の亜硝酸ナトリウム（0.38g、5.4ミリモル）の溶液を-15℃で濃塩酸20mL中の2-フルオロ-4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)アニリン（1.7g、4.5ミリモル）の溶液に徐々に滴下して添加する。得られる懸濁液を-10℃で４時間撹拌し、その後に濃塩酸20mL中の塩化スズ(II)二水和物（2.6g、11.3ミリモル）の溶液を滴下して添加する。室温で14時間撹拌した後、その反応混合物を10N NaOHでpH10に調節し、ジクロロメタンと合わせる。セライト（登録商標）による濾過後に、濾液をジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で蒸発させる。収量：1.5g
H-7)5-シアノ-2,4-ジフルオロフェニルヒドラジン
2,4-ジフルオロ-5-ニトロベンゾニトリル（3g、16ミリモル）を最初にメタノール250mL中で５％のパラジウム／活性炭（0.25g）を用いて接触水素化（４バールの水素圧力で14時間）にかけ、生成された5-アミノ-2,4-ジフルオロベンゾニトリルを濾過及び溶媒の蒸発後に固体として得る。収量：2.3g
H-2の調製と同様に、所望の生成物H-7を、塩酸（w=0.32）合計40mL及び水13mL中で5-アミノ-2,4-ジフルオロベンゾニトリル（1.4g、９ミリモル）、亜硝酸ナトリウム（0.8g、12ミリモル）、塩化スズ(II)二水和物（7.2g、32ミリモル）から出発して得る。収量：0.55g
H-2の調製と同様に、所望の生成物H-7を、塩酸（w=0.32）合計40mL及び水13mL中で5-アミノ-2,4-ジフルオロベンゾニトリル（1.4g、９ミリモル）、亜硝酸ナトリウム（0.8g、12ミリモル）、塩化スズ(II)二水和物（7.2g、32ミリモル）から出発して得る。収量：0.55g
H-8)メチル-3-メトキシ-4-ヒドラジノベンゾエート
H-2の調製と同様に、所望の生成物H-8を濃塩酸合計50mL及び水25mL中でメチル-4-アミノ-3-メトキシベンゾエート（5.2g、28.4ミリモル）、亜硝酸ナトリウム（2.2g、31ミリモル）、塩化スズ(II)二水和物（27.6g、122ミリモル）から出発して得る。収量：4.5g
実施例を合成するのに使用された全てのその他の試薬は市販されており、又はそれらの調製が文献から知られている。
実施例を合成するのに使用された全てのその他の試薬は市販されており、又はそれらの調製が文献から知られている。
実施例の合成
I-1)メチル4-(7-アセチルアミノ-3-ピリジン-3-イル-4,5-ジヒドロ-ピラゾロ[4,3-g]ベンゾチアゾール-1-イル)-3-ブロモ-ベンゾエート
I-1)メチル4-(7-アセチルアミノ-3-ピリジン-3-イル-4,5-ジヒドロ-ピラゾロ[4,3-g]ベンゾチアゾール-1-イル)-3-ブロモ-ベンゾエート
氷酢酸30mL中のZ-1（10g、w=0.9、29ミリモル）及びH-2（8g、33ミリモル）の懸濁液を室温で15時間撹拌する。次いでその反応混合物を蒸発させ、エタノール60mLと合わせ、35℃で30分間撹拌する。その懸濁液を徐々に冷却し、濾過し、得られた固体をエタノール（3x15mL）で洗浄し、真空で乾燥させる。
収量：11.8g
収量：11.8g
I-2)メチル3-ブロモ-4-(7-メトキシカルボニルアミノ-3-ピリジン-3-イル-4,5-ジヒドロ-ピラゾロ[4,3-g]ベンゾチアゾール-1-イル)-ベンゾエート
I-1の調製と同様に、所望の化合物I-2をZ-2（1.6g、4.7ミリモル）、H-2（1.16g、4.8ミリモル）及び氷酢酸15mLから出発して固体として得る。
収量：2.2g
収量：2.2g
I-3)メチル3-フルオロ-4-(7-メトキシカルボニルアミノ-3-ピリジン-3-イル-4,5-ジヒドロ-ピラゾロ[4,3-g]ベンゾチアゾール-1-イル)-ベンゾエート
I-1の調製と同様に、所望の化合物I-3をZ-2（1g、3.0ミリモル）、H-1（1.1g、６ミリモル）及び氷酢酸13mLから出発して固体として得る。
収量：0.75g
収量：0.75g
I-4)N-[1-(2-フルオロ-4-ニトロ-フェニル)-3-ピリジン-3-イル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-g]ベンゾチアゾール-7-イル]-アセトアミド
その合成がPCT/EP05055021に記載されている。
I-5)2,5-ジフルオロ-4-(7-メトキシカルボニルアミノ-3-ピリジン-3-イル-4,5-ジヒドロ-ピラゾロ[4,3-g]ベンゾチアゾール-1-イル)-安息香酸
I-1の調製と同様に、所望の化合物I-5をZ-1（1g、3.3ミリモル）、H-3（0.75mg、４ミリモル）及び氷酢酸20mLから出発して固体として得る。
収量：0.9g
収量：0.9g
I-6)N-[1-(4-ニトロ-2-トリフルオロメチル-フェニル)-3-ピリジン-3-イル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-g]ベンゾチアゾール-7-イル]-アセトアミド
氷酢酸37mL中のZ-1（1.9g、６ミリモル）及び4-ニトロ-2-トリフルオロメチル-フェニルヒドラジン（1.5g、6.6ミリモル）の懸濁液を60℃で１時間撹拌する。次いでその反応混合物を氷水に添加し、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させる。粗生成物をアセトニトリル8mL、DMF8mL及びDMSO5mLの混合物に溶解し、80分でアセトニトリル水でRP-クロマトグラフィー（勾配：10％のアセトニトリル／水→98％；80分）により精製する。次いで単離された生成物をジクロロメタン／メタノール(5:1)から再結晶する。
収量：340mg
収量：340mg
I-7)N-[1-(4-ニトロ-2-トリフルオロメチル-フェニル)-3-フラン-2-イル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-g]ベンゾチアゾール-7-イル]-アセトアミド
I-6の調製と同様に、所望の生成物を氷酢酸100mL中でZ-3（5g、16.4ミリモル）、4-ニトロ-2-トリフルオロメチル-フェニルヒドラジン（4g、18ミリモル）から出発してシリカゲルによるクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル60:40→70:30）後に得る。収量：1.3g
I-8)メチル3-メトキシ-4-(7-メトキシカルボニルアミノ-3-ピリジン-3-イル-4,5-ジヒドロ-ピラゾロ[4,3-g]ベンゾチアゾール-1-イル)-ベンゾエート
I-1の調製と同様に、所望の化合物I-8をZ-2（2.57g、7.8ミリモル）、H-8（3g、15.5ミリモル）及び氷酢酸42mLから出発して固体として得る。収量：0.96g
II-1)4-(7-アセチルアミノ-3-ピリジン-3-イル-4,5-ジヒドロ-ピラゾロ[4,3-g]ベンゾチアゾール-1-イル)-3-ブロモ-安息香酸
水酸化リチウム（水4.3mL中0.7g、29ミリモル）の溶液を撹拌しながらジオキサン中のI-1（2.2g、4.1ミリモル）の懸濁液に滴下して添加する。その溶液が透明になった後、その反応混合物を室温で更に30分間撹拌し、水20mLで希釈し、1N塩酸でpH5に調節する。生成された沈殿を濾過し、水洗し、乾燥させる。所望の生成物を更に精製しないで使用する。収量1.9g
下記のカルボン酸をII-1の調製と同様にして得る。
下記のカルボン酸をII-1の調製と同様にして得る。
III-1)N-[1-(4-アミノ-2-フルオロフェニル)-3-ピリジン-3-イル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-g]ベンゾチアゾール-7-イル]-アセトアミド
その合成がPCT/EP05055021に記載されている。
III-2)1-(2-フルオロ-4-ニトロ-フェニル)-3-ピリジン-3-イル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-g]ベンゾチアゾール-7-イルアミン
6N塩酸（10mL）中のI-4（0.5g、1.1ミリモル）の溶液を70℃で５時間次いで60℃で14時間撹拌する。冷却後、その反応混合物を1N NaOHでわずかに塩基性にし、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させる。粗生成物を更に精製しないで使用する。
III-3)メチル1-(2-フルオロ-4-ニトロ-フェニル)-3-ピリジン-3-イル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-g]ベンゾチアゾール-7-イル-カルバミデート
ピリジン10mL中のIII-2（460mg、1.1ミリモル）の溶液を-20℃に冷却し、メチルクロロホルメート（0.1mL、1.3ミリモル）と回分式に合わせる。室温で14時間撹拌した後、生成された沈殿を濾過し、アセトニトリルに吸収させ、30分間にわたって超音波で処理する。溶解されない固体を濾過し、乾燥させる。収量：270mg
III-4)メチル1-(4-アミノ-2-フルオロフェニル)-3-ピリジン-3-イル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-g]ベンゾチアゾール-7-イル-カルバミデート
THF20mL及びDMF20mL中のIII-3（265mg、0.6ミリモル）の溶液を10％の白金／活性炭（36mg）だけでなく、バナジルアセチルアセトネート（37mg、0.14ミリモル）と合わせ、その混合物を４バールの水素雰囲気下で室温で14時間撹拌し、次いで濾過する。濾液を真空で蒸発させる。収量：242mg
III-5)N-1-(4-アミノ-2-トリフルオロメチルフェニル)-3-ピリジン-3-イル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-g]ベンゾチアゾール-7-イル-アセトアミド
III-4の調製と同様に、所望の生成物III-5をメタノール50mL及びDMF10mL中でI-6（333mg、0.67ミリモル）、５％の白金／活性炭（75mg）及びバナジルアセチルアセトネート（65mg、0.24ミリモル）から出発して得る。収量：313mg
III-6)N-1-(4-アミノ-2-トリフルオロメチルフェニル)-3-フラン-2-イル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-g]ベンゾチアゾール-7-イル-アセトアミド
III-4の調製と同様に、所望の生成物III-6をメタノール50mL及びDMF10mL中でI-7（333mg、0.67ミリモル）、５％の白金／活性炭（75mg）及びバナジルアセチルアセトネート（65mg、0.24ミリモル）から出発して得る。収量：313mg
IV-1)N-[4-(7-アセチルアミノ-3-ピリジン-3-イル-4,5-ジヒドロ-ピラゾロ[4,3-g]ベンゾチアゾール-1-イル)-3-フルオロフェニル]-2-クロロアセトアミド
IV-1)N-[4-(7-アセチルアミノ-3-ピリジン-3-イル-4,5-ジヒドロ-ピラゾロ[4,3-g]ベンゾチアゾール-1-イル)-3-フルオロフェニル]-2-クロロアセトアミド
NMP20mL中のIII-1（928mg、1.8ミリモル）の懸濁液をジイソプロピルエチルアミン0.5mLと合わせ、室温で５分間撹拌する。塩化クロロアセチル0.54mLの添加後に、その混合物を室温で１時間撹拌し、次いで水と合わせ、ジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させる。RP-クロマトグラフィー（勾配：５％のアセトニトリル／水→98％のアセトニトリル／水；35分）による精製後に、生成物を含む画分を凍結乾燥する。収量：364mg
IV-2 N-[4-(7-アセチルアミノ-3-ピリジン-3-イル-4,5-ジヒドロ-ピラゾロ[4,3-g]ベンゾチアゾール-1-イル)-3-フルオロフェニル]-3-クロロプロピオンアミド
NMP12mL中のIII-1（1.5g、w=0.75、2.7ミリモル）の懸濁液をジイソプロピルエチルアミン0.5mLと合わせ、室温で５分間撹拌する。3-クロロプロピオニルクロリド0.44mLの添加後に、その混合物を室温で１時間撹拌し、次いで水と合わせ、ジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させる。RP-クロマトグラフィー（勾配：５％のアセトニトリル／水→98％のアセトニトリル／水；35分）による精製後に、生成物を含む画分を凍結乾燥する。収量：624 mg
IV-3 2-クロロエチル[4-(7-アセチルアミノ-3-ピリジン-3-イル-4,5-ジヒドロ-ピラゾロ[4,3-g]ベンゾチアゾール-1-イル)-3-フルオロフェニル]-カルバミデート
NMP3mL中のIII-1（60mg、0.14ミリモル）の懸濁液をジイソプロピルエチルアミン80μLと合わせ、室温で５分間撹拌する。2-クロロエチルクロロホルメート65μLの添加後に、その混合物を室温で１時間撹拌し、次いでDMFと合わせる。RP-クロマトグラフィー（勾配：５％のアセトニトリル／水→70％のアセトニトリル／水；40分）による精製後に、生成物を含む画分を凍結乾燥する。収量：12 mg
IV-4 N-[4-(7-アセチルアミノ-3-ピリジン-3-イル-4,5-ジヒドロピラゾロ[4,3-g]ベンゾチアゾール-1-イル)-3-フルオロフェニル]-2-クロロプロピオンアミド
NMP10mL中のIII-1（1.1g、2.6ミリモル）の懸濁液をジイソプロピルエチルアミン0.9mLと合わせ、室温で５分間撹拌する。2-クロロプロピオニルクロリド0.5mLの添加後に、その混合物を室温で１時間撹拌し、次いでDMFと合わせる。RP-クロマトグラフィー（勾配：５％のアセトニトリル／水→70％のアセトニトリル／水；40分）による精製後に、生成物を含む画分を凍結乾燥する。収量：382mg
分析方法
方法AM1：
HPLC：アギレント1100シリーズ；MS：1100シリーズLC/MSD（API-ES（+/-3000V、クアドルポール、G1946D）；モード：スキャンpos 100-1000、neg 100-1000
カラム：ウォーターズ；パートNo.186000594；XTerra MS C18 2.5μｍ；2.1x50mmのカラム
溶媒： Ａ：0.1％のギ酸の添加で脱塩されたH2O
Ｂ：0.1％のギ酸を添加したアセトニトリルHPLC等級
検出： ピーク幅>0.1分（2s）；190-450nm
UV254nm（バンド幅８、基準オフ）
UV230nm（バンド幅８、基準オフ）
注入：１μＬ標準注入
流量：0.6mL/分
カラム温度：35℃
ポンプ勾配： 0.0-0.5分 ５％Ｂ
0.5-1.5分 ５％→50％Ｂ
1.5-4.0分 50％→95％Ｂ
4.0-6.0分 95％Ｂ
6.0-6.5分 95％→５％Ｂ
運転後の1.5分 ５％Ｂ
方法AM1：
HPLC：アギレント1100シリーズ；MS：1100シリーズLC/MSD（API-ES（+/-3000V、クアドルポール、G1946D）；モード：スキャンpos 100-1000、neg 100-1000
カラム：ウォーターズ；パートNo.186000594；XTerra MS C18 2.5μｍ；2.1x50mmのカラム
溶媒： Ａ：0.1％のギ酸の添加で脱塩されたH2O
Ｂ：0.1％のギ酸を添加したアセトニトリルHPLC等級
検出： ピーク幅>0.1分（2s）；190-450nm
UV254nm（バンド幅８、基準オフ）
UV230nm（バンド幅８、基準オフ）
注入：１μＬ標準注入
流量：0.6mL/分
カラム温度：35℃
ポンプ勾配： 0.0-0.5分 ５％Ｂ
0.5-1.5分 ５％→50％Ｂ
1.5-4.0分 50％→95％Ｂ
4.0-6.0分 95％Ｂ
6.0-6.5分 95％→５％Ｂ
運転後の1.5分 ５％Ｂ
方法AM2：
HPLC：アギレントシリーズ1100（G1311A/G1313A/G1316A/G1948D/G1315B/G1946Dに変換されたG1379A/G1310A）；モード：スキャンpos 100-1000、neg 100-1000
カラム：アギレント・ゾルバックスSB-C8、2.1x50mm、3.5μｍ
溶媒： Ａ：0.1％のギ酸の添加で脱塩されたH2O
Ｂ：0.1％のギ酸を添加したアセトニトリルHPLC等級
検出： ピーク幅>0.1分（2s）；190-450nm
UV254nm（バンド幅８、基準オフ）
UV230nm（バンド幅８、基準オフ）
注入：2.5μＬ標準注入
流量：0.6mL/分
カラム温度：35℃
ポンプ勾配： 0-3.0分 10％→90％Ｂ
3.0-4.0分 90％Ｂ
4.0-5.0分 90％→10％Ｂ
HPLC：アギレントシリーズ1100（G1311A/G1313A/G1316A/G1948D/G1315B/G1946Dに変換されたG1379A/G1310A）；モード：スキャンpos 100-1000、neg 100-1000
カラム：アギレント・ゾルバックスSB-C8、2.1x50mm、3.5μｍ
溶媒： Ａ：0.1％のギ酸の添加で脱塩されたH2O
Ｂ：0.1％のギ酸を添加したアセトニトリルHPLC等級
検出： ピーク幅>0.1分（2s）；190-450nm
UV254nm（バンド幅８、基準オフ）
UV230nm（バンド幅８、基準オフ）
注入：2.5μＬ標準注入
流量：0.6mL/分
カラム温度：35℃
ポンプ勾配： 0-3.0分 10％→90％Ｂ
3.0-4.0分 90％Ｂ
4.0-5.0分 90％→10％Ｂ
方法AM3：
HPLC：アギレントシリーズ1100（G1312A/G1315A/G1316A/G1367A）アギレントMSD SL ESI
モード：スキャンpos 150-750
カラム：アギレント・ゾルバックスSB-C8、2.1x50mm、3.5μｍ
溶媒： Ａ：0.1％のギ酸の添加で脱塩されたH2O
Ｂ：0.1％のギ酸を添加したアセトニトリルHPLC等級
検出： ピーク幅>0.01分（0.2s）；190-450nm
UV254nm（バンド幅16、基準オフ）
UV230nm（バンド幅８、基準オフ）
UV214nm（バンド幅８、基準オフ）
注入：3.0μＬオーバーラップ注入
流量：1.1mL/分
カラム温度：45℃
ポンプ勾配： 0-1.75分 15％→95％Ｂ
1.75-1.90分 95％Ｂ
1.90-1.92分 95％→15％Ｂ
HPLC：アギレントシリーズ1100（G1312A/G1315A/G1316A/G1367A）アギレントMSD SL ESI
モード：スキャンpos 150-750
カラム：アギレント・ゾルバックスSB-C8、2.1x50mm、3.5μｍ
溶媒： Ａ：0.1％のギ酸の添加で脱塩されたH2O
Ｂ：0.1％のギ酸を添加したアセトニトリルHPLC等級
検出： ピーク幅>0.01分（0.2s）；190-450nm
UV254nm（バンド幅16、基準オフ）
UV230nm（バンド幅８、基準オフ）
UV214nm（バンド幅８、基準オフ）
注入：3.0μＬオーバーラップ注入
流量：1.1mL/分
カラム温度：45℃
ポンプ勾配： 0-1.75分 15％→95％Ｂ
1.75-1.90分 95％Ｂ
1.90-1.92分 95％→15％Ｂ
方法AM4：
HPLC：アギレント1100シリーズ
MS：アギレントLC/MSD SL （LCMS1：1100シリーズLC/MSD）
カラム：ウォーターズ、Xterra MS C18、2.5μｍ、2.1x30mm、パートNo.186000592
溶媒： Ａ：0.1％のギ酸の添加で脱塩されたH2O
Ｂ：0.1％のギ酸を添加したアセトニトリルHPLC等級
検出： MS：ポジチブ及びネガチブ
質量範囲：120-900m/z
フラグメンター：120
ゲインEMV：１
閾値：150
ステップサイズ：0.25
UV：254nm
バンド幅：１ （LCMS1：２）
基準：オフ
スペクトル：
範囲：250-400nm
範囲ステップ：1.00nm
閾値：4.00mAU
ピーク幅：<0.01分 （LCMS1：>0.05分）
スリット：1nm （LCMS1：2nm）
注入：５μＬ
流量：1.10mL/分
カラム温度：40℃
勾配： 0.00分 ５％Ｂ
0.00-2.50分 ５％→95％Ｂ
2.50-2.80分 95％Ｂ
2.81-3.10分 95％→５％Ｂ
HPLC：アギレント1100シリーズ
MS：アギレントLC/MSD SL （LCMS1：1100シリーズLC/MSD）
カラム：ウォーターズ、Xterra MS C18、2.5μｍ、2.1x30mm、パートNo.186000592
溶媒： Ａ：0.1％のギ酸の添加で脱塩されたH2O
Ｂ：0.1％のギ酸を添加したアセトニトリルHPLC等級
検出： MS：ポジチブ及びネガチブ
質量範囲：120-900m/z
フラグメンター：120
ゲインEMV：１
閾値：150
ステップサイズ：0.25
UV：254nm
バンド幅：１ （LCMS1：２）
基準：オフ
スペクトル：
範囲：250-400nm
範囲ステップ：1.00nm
閾値：4.00mAU
ピーク幅：<0.01分 （LCMS1：>0.05分）
スリット：1nm （LCMS1：2nm）
注入：５μＬ
流量：1.10mL/分
カラム温度：40℃
勾配： 0.00分 ５％Ｂ
0.00-2.50分 ５％→95％Ｂ
2.50-2.80分 95％Ｂ
2.81-3.10分 95％→５％Ｂ
方法AM5：
HPLC：アギレント1100シリーズ
MS：アギレントLC/MSD SL （LCMS1：1100シリーズLC/MSD）
カラム：フェノメネクス、サイナージ・ポーラーRP 80A、４μｍ、2x30mm、パートNo.00A-4336-B0
溶媒： Ａ：0.1％のギ酸を添加したH2O（ミリポア精製最純粋水）
Ｂ：アセトニトリル（HPLC等級）
検出： MS：ポジチブ及びネガチブ
質量範囲：120-900m/z
フラグメンター：120
ゲインEMV：１
閾値：150
ステップサイズ：0.25
UV：254nm
バンド幅：１ （LCMS1：２）
基準：オフ
スペクトル：
範囲：250-400nm
範囲ステップ：1.00nm
閾値：4.00mAU
ピーク幅：<0.01分 （LCMS1：>0.05分）
スリット：1nm （LCMS1：2nm）
注入：注入容積：５μＬ
注入モード：ニードル洗浄
分離：流量：1.10mL/分
カラム温度：40℃
勾配： 0.00分 ５％溶媒Ｂ
0.00-2.50分 ５％→95％溶媒Ｂ
2.50-2.80分 95％溶媒Ｂ
2.81-3.10分 95％→５％溶媒Ｂ
HPLC：アギレント1100シリーズ
MS：アギレントLC/MSD SL （LCMS1：1100シリーズLC/MSD）
カラム：フェノメネクス、サイナージ・ポーラーRP 80A、４μｍ、2x30mm、パートNo.00A-4336-B0
溶媒： Ａ：0.1％のギ酸を添加したH2O（ミリポア精製最純粋水）
Ｂ：アセトニトリル（HPLC等級）
検出： MS：ポジチブ及びネガチブ
質量範囲：120-900m/z
フラグメンター：120
ゲインEMV：１
閾値：150
ステップサイズ：0.25
UV：254nm
バンド幅：１ （LCMS1：２）
基準：オフ
スペクトル：
範囲：250-400nm
範囲ステップ：1.00nm
閾値：4.00mAU
ピーク幅：<0.01分 （LCMS1：>0.05分）
スリット：1nm （LCMS1：2nm）
注入：注入容積：５μＬ
注入モード：ニードル洗浄
分離：流量：1.10mL/分
カラム温度：40℃
勾配： 0.00分 ５％溶媒Ｂ
0.00-2.50分 ５％→95％溶媒Ｂ
2.50-2.80分 95％溶媒Ｂ
2.81-3.10分 95％→５％溶媒Ｂ
方法AM6：
HPLC：ウォーターズ・アライアンス2695
カラム：ウォーターズ、Xterra MS C18、2.5μｍ、4.6x30mm、パートNo.186000600
溶媒： Ａ：0.1％のギ酸の添加で脱塩されたH2O
Ｂ：0.08％のギ酸を添加したアセトニトリルHPLC等級
流量：1mL/分
カラム温度：25℃
ポンプ勾配： 0.00分 ５％Ｂ
0.00-3.10分 ５％→98％Ｂ
3.10-4.50分 98％Ｂ
4.50-5.00分 98％→５％Ｂ
HPLC：ウォーターズ・アライアンス2695
カラム：ウォーターズ、Xterra MS C18、2.5μｍ、4.6x30mm、パートNo.186000600
溶媒： Ａ：0.1％のギ酸の添加で脱塩されたH2O
Ｂ：0.08％のギ酸を添加したアセトニトリルHPLC等級
流量：1mL/分
カラム温度：25℃
ポンプ勾配： 0.00分 ５％Ｂ
0.00-3.10分 ５％→98％Ｂ
3.10-4.50分 98％Ｂ
4.50-5.00分 98％→５％Ｂ
使用した略号
DC 薄層クロマトグラフィー
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
ｈ 時間
HATU O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HPLC 高性能液体クロマトグラフィー
conc. 濃
Ｍ モル
min 分
mL ミリリットル
MS 質量分光分析
Ｎ 規定
NaOH 水酸化ナトリウム
NMR 核磁気共鳴分光分析
NMP N-メチルピロリジノン
Rf 保持係数
RP 逆相
RT 周囲温度
Rt 保持時間
m.p 融点
tert 第三級
THF テトラヒドロフラン
ｗ 質量含量
DC 薄層クロマトグラフィー
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
ｈ 時間
HATU O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HPLC 高性能液体クロマトグラフィー
conc. 濃
Ｍ モル
min 分
mL ミリリットル
MS 質量分光分析
Ｎ 規定
NaOH 水酸化ナトリウム
NMR 核磁気共鳴分光分析
NMP N-メチルピロリジノン
Rf 保持係数
RP 逆相
RT 周囲温度
Rt 保持時間
m.p 融点
tert 第三級
THF テトラヒドロフラン
ｗ 質量含量
実施例1.1-1.7
実施例1.1-1.7を合成I-1と同様にして調製する。
カルボン酸とアミンの反応
合成方法Ａ
ジクロロメタン又はDMF5mL中のカルボン酸（0.1ミリモル）の溶液をO-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（0.15ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン（0.3ミリモル）と合わせ、周囲温度で15分間撹拌する。次いで相当するアミン（0.1ミリモル）を添加し、反応が完結するまでその混合物を周囲温度で撹拌する。その反応混合物を５％の炭酸カリウム水溶液と合わせ、ジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相を乾燥させ、真空で蒸発させる。残渣を石油エーテルから結晶化し、又はクロマトグラフィーにより精製する。
合成方法Ａ
ジクロロメタン又はDMF5mL中のカルボン酸（0.1ミリモル）の溶液をO-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（0.15ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン（0.3ミリモル）と合わせ、周囲温度で15分間撹拌する。次いで相当するアミン（0.1ミリモル）を添加し、反応が完結するまでその混合物を周囲温度で撹拌する。その反応混合物を５％の炭酸カリウム水溶液と合わせ、ジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相を乾燥させ、真空で蒸発させる。残渣を石油エーテルから結晶化し、又はクロマトグラフィーにより精製する。
合成方法Ｂ
DMF（もしくはジクロロメタン、又はTHF）5mL中のカルボン酸（0.35ミリモル）の溶液をHATU（0.55ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン（1.8ミリモル）と合わせ、周囲温度で15分間撹拌する。相当するアミン（0.39ミリモル）の添加後に、その混合物を周囲温度で15時間撹拌し、５％の炭酸カリウム水溶液と合わせ、ジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相を乾燥させ、真空で蒸発させる。残渣をクロマトグラフィーにより精製する。
DMF（もしくはジクロロメタン、又はTHF）5mL中のカルボン酸（0.35ミリモル）の溶液をHATU（0.55ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン（1.8ミリモル）と合わせ、周囲温度で15分間撹拌する。相当するアミン（0.39ミリモル）の添加後に、その混合物を周囲温度で15時間撹拌し、５％の炭酸カリウム水溶液と合わせ、ジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相を乾燥させ、真空で蒸発させる。残渣をクロマトグラフィーにより精製する。
合成方法Ｃ
ジイソプロプルエチルアミンに代えてトリエチルアミンを使用する以外は、その合成を合成方法Ａと同様にして行なう。
ジイソプロプルエチルアミンに代えてトリエチルアミンを使用する以外は、その合成を合成方法Ａと同様にして行なう。
合成方法Ｄ
ジイソプロプルエチルアミンに代えてトリエチルアミンを使用する以外は、その合成を合成方法Ｂと同様にして行なう。
ジイソプロプルエチルアミンに代えてトリエチルアミンを使用する以外は、その合成を合成方法Ｂと同様にして行なう。
実施例2.1-2.58
調製されたアミンの反応
合成方法Ｅ−スルホン酸クロリドとの反応
ピリジン3mL中のアミン0.2ミリモルの溶液をスルホン酸クロリド0.5ミリモルと合わせ、周囲温度で15時間撹拌する。その反応混合物を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィーにより精製する。
ピリジン3mL中のアミン0.2ミリモルの溶液をスルホン酸クロリド0.5ミリモルと合わせ、周囲温度で15時間撹拌する。その反応混合物を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィーにより精製する。
合成方法Ｆ−カルボン酸との反応
DMF1.3mL中のカルボン酸（0.16ミリモル）の混合物をHATU（0.55ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン（1.8ミリモル）と合わせ、周囲温度で１時間撹拌する。DMF中の相当するアミン0.1ミリモルの溶液の添加後に、撹拌を周囲温度で更に15時間続ける。次いでその反応混合物を濾過し、蒸発させ、残渣をクロマトグラフィーにより精製する。
DMF1.3mL中のカルボン酸（0.16ミリモル）の混合物をHATU（0.55ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン（1.8ミリモル）と合わせ、周囲温度で１時間撹拌する。DMF中の相当するアミン0.1ミリモルの溶液の添加後に、撹拌を周囲温度で更に15時間続ける。次いでその反応混合物を濾過し、蒸発させ、残渣をクロマトグラフィーにより精製する。
合成方法Ｇ−カルボン酸クロリドとの反応
使用されるカルボン酸クロリドは市販されており、又は相当するカルボン酸（0.6ミリモル）を塩化チオニル2mLと反応させることにより得られる。
a)ピリジン3mL中のアミン0.2ミリモルの溶液をカルボン酸クロリド0.5ミリモルと合わせ、周囲温度で15時間撹拌する。その反応混合物を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィーにより精製する。
b)ピリジンに代えてDMF3mL及びトリエチルアミン45μＬを使用する以外は、合成を合成方法a)と同様にして行なう。
c)ピリジンに代えてNMP2mL及びジイソプロピルエチルアミン80μＬを使用する以外は、合成を合成方法a)と同様にして行なう。
使用されるカルボン酸クロリドは市販されており、又は相当するカルボン酸（0.6ミリモル）を塩化チオニル2mLと反応させることにより得られる。
a)ピリジン3mL中のアミン0.2ミリモルの溶液をカルボン酸クロリド0.5ミリモルと合わせ、周囲温度で15時間撹拌する。その反応混合物を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィーにより精製する。
b)ピリジンに代えてDMF3mL及びトリエチルアミン45μＬを使用する以外は、合成を合成方法a)と同様にして行なう。
c)ピリジンに代えてNMP2mL及びジイソプロピルエチルアミン80μＬを使用する以外は、合成を合成方法a)と同様にして行なう。
合成方法Ｈ−クロロホルメートとの反応
使用されるクロロホルメートは市販されており、又は相当するアルコール（1.4ミリモル）をTHF1mL中で当量のホスゲン（トルエン中20％；1.2ミリモル）と反応させることによりその場で調製される。その反応溶液を更に処理しないで直接使用する。
NMP2mL中のアミン0.14ミリモルの溶液をジイソプロピルエチルアミン80μＬと合わせ、５分間撹拌する。次いでカルバモイルクロリドを10mgづつ４回に分けて添加し、その混合物を14時間撹拌する。その反応混合物をRP-シリカゲルによるクロマトグラフィーにより直接精製する。
使用されるクロロホルメートは市販されており、又は相当するアルコール（1.4ミリモル）をTHF1mL中で当量のホスゲン（トルエン中20％；1.2ミリモル）と反応させることによりその場で調製される。その反応溶液を更に処理しないで直接使用する。
NMP2mL中のアミン0.14ミリモルの溶液をジイソプロピルエチルアミン80μＬと合わせ、５分間撹拌する。次いでカルバモイルクロリドを10mgづつ４回に分けて添加し、その混合物を14時間撹拌する。その反応混合物をRP-シリカゲルによるクロマトグラフィーにより直接精製する。
実施例3.1-3.23
実施例4.1 N-[4-(7-アセチルアミノ-3-ピリジン-3-イル-4,5-ジヒドロ-ピラゾロ[4,3-g]ベンゾチアゾール-1-イル)-3-フルオロフェニル]-2-モルホリン-4-イル-アセトアミド
DMF1mL中のIV-1（50mg、0.1ミリモル）及びモルホリン（0.1mL、1.1ミリモル）の溶液をマイクロウェーブ(CEM)中で100℃で10分間撹拌する。次いでその反応混合物を少量のDMSOと合わせ、RP-シリカゲルによるクロマトグラフィーにより精製する。
収量：33mg
HPLC：Rt=1.32分
[M+1]+=548
収量：33mg
HPLC：Rt=1.32分
[M+1]+=548
実施例4.2-4.22
実施例4.2-4.22を実施例4.1と同様にして合成する。
実施例4.2-4.22を実施例4.1と同様にして合成する。
*実施例4.8をIV-3とジメチルアミンの反応の副生物として得る。
**実施例4.9をIV-4とN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩の反応の副生物として得る。
下記の物質を前記実施例と同様にして合成する。
**実施例4.9をIV-4とN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩の反応の副生物として得る。
下記の物質を前記実施例と同様にして合成する。
以下の実施例は本発明の化合物の生物学的活性を記載し、本発明をこの実施例に限定しない。
HCT116細胞傷害試験
その試験は蛍光光度法で検出し得る生成物を生じるための生細胞（代謝活性細胞）中のアラマーブルー（バイオソース社、米国）の還元に基づいている。物質は細胞に毒性である物質の存在下で最早還元されず、これは蛍光の増大を測定することが可能ではないことを意味する。
HCT116（ヒト結腸癌細胞系）細胞をミクロタイタ・プレートに接種し、培地中で37℃で５％のCO2で一夜インキュベートする。試験物質を培地中で段階的に希釈し、全容積が200μl/ウェルであるように細胞に加える。物質ではなく、培地が加えられる細胞が対照として利用できる。4-6日のインキュベーション時間後に、アラマーブルー20μlをウェルに加え、細胞を更に6-8時間にわたって37℃でインキュベートする。蛍光を測定するために、励起が545nmの波長で起こり、発光を590nmで測定する。
グラフパッド・プリズムプログラムを使用して、EC50値を計算する。
記載された実施例1.1〜4.22の全ての化合物が５μＭ未満のEC50（HCT-116）を有する。
本発明の物質はPI3キナーゼインヒビターである。一般式(1)の新規化合物及びそれらの異性体並びにそれらの生理学上許される塩は、それらの生物学的性質に基づいて、過度又は異常な細胞増殖を特徴とする疾患を治療するのに適している。
これらの疾患として、例えば、ウイルス感染症（例えば、HIV及びカポージ肉腫）；炎症性疾患及び自己免疫疾患（例えば、大腸炎、関節炎、アルツハイマー病、腎炎及び創傷治癒）；細菌、菌類及び／又は寄生虫感染症；白血病、リンパ腫及び充実性腫瘍；皮膚疾患（例えば、乾癬）；骨疾患；心血管疾患（例えば、再狭窄及び肥大）が挙げられる。加えて、これらの化合物は増殖している細胞（例えば、毛髪細胞、腸細胞、血液細胞及び始原細胞）を放射線、UV治療及び／又は細胞増殖抑制治療に起因するDNA損傷（Davisら, 2001）から保護するのに有益である。
HCT116細胞傷害試験
その試験は蛍光光度法で検出し得る生成物を生じるための生細胞（代謝活性細胞）中のアラマーブルー（バイオソース社、米国）の還元に基づいている。物質は細胞に毒性である物質の存在下で最早還元されず、これは蛍光の増大を測定することが可能ではないことを意味する。
HCT116（ヒト結腸癌細胞系）細胞をミクロタイタ・プレートに接種し、培地中で37℃で５％のCO2で一夜インキュベートする。試験物質を培地中で段階的に希釈し、全容積が200μl/ウェルであるように細胞に加える。物質ではなく、培地が加えられる細胞が対照として利用できる。4-6日のインキュベーション時間後に、アラマーブルー20μlをウェルに加え、細胞を更に6-8時間にわたって37℃でインキュベートする。蛍光を測定するために、励起が545nmの波長で起こり、発光を590nmで測定する。
グラフパッド・プリズムプログラムを使用して、EC50値を計算する。
記載された実施例1.1〜4.22の全ての化合物が５μＭ未満のEC50（HCT-116）を有する。
本発明の物質はPI3キナーゼインヒビターである。一般式(1)の新規化合物及びそれらの異性体並びにそれらの生理学上許される塩は、それらの生物学的性質に基づいて、過度又は異常な細胞増殖を特徴とする疾患を治療するのに適している。
これらの疾患として、例えば、ウイルス感染症（例えば、HIV及びカポージ肉腫）；炎症性疾患及び自己免疫疾患（例えば、大腸炎、関節炎、アルツハイマー病、腎炎及び創傷治癒）；細菌、菌類及び／又は寄生虫感染症；白血病、リンパ腫及び充実性腫瘍；皮膚疾患（例えば、乾癬）；骨疾患；心血管疾患（例えば、再狭窄及び肥大）が挙げられる。加えて、これらの化合物は増殖している細胞（例えば、毛髪細胞、腸細胞、血液細胞及び始原細胞）を放射線、UV治療及び／又は細胞増殖抑制治療に起因するDNA損傷（Davisら, 2001）から保護するのに有益である。
例えば、下記の癌疾患が本発明の化合物で治療し得るが、これらに限定されない：脳腫瘍、例えば、聴神経鞘腫、星状細胞腫、例えば、毛様細胞性星状細胞腫、原線維性星状細胞腫、原形質性星状細胞腫、大円形細胞性星状膠腫、未分化星状細胞腫及びグリア芽細胞腫、脳リンパ腫、脳転移、下垂体腫瘍、例えば、プロラクチノーマ(prolactinoma)、HGH（ヒト成長ホルモン）産生腫瘍及びACTH産生腫瘍（副腎皮質刺激ホルモン）、頭蓋咽頭腫、髄芽細胞腫、髄膜腫及び乏突起膠腫；神経腫瘍、例えば、栄養神経系の腫瘍、例えば、交感神経芽細胞腫、神経節神経腫、パラガングリオーマ（クロム親和性細胞腫及びクロム親和性腫瘍）及び頚動脈小体腫瘍、末梢神経系の腫瘍、例えば、切断神経腫、神経繊維腫、ノイリノーマ（神経鞘腫、シュワン鞘腫）及び悪性シュワン鞘腫だけでなく、中枢神経系、例えば、脳の腫瘍及び骨髄腫瘍；腸癌、例えば、直腸癌、結腸癌、肛門癌、小腸腫瘍及び十二指腸腫瘍；眼瞼腫瘍、例えば、基底細胞腫又は基底細胞癌；膵臓癌即ち膵臓の癌；膀胱癌即ち膀胱の癌；肺癌（気管支癌）、例えば、小細胞気管支癌（燕麦細胞癌）及び非小細胞気管支癌、例えば、扁平上皮癌、腺癌及び大細胞気管支癌；乳癌、例えば、乳癌、例えば、浸潤性腺管癌、膠様癌、小葉侵食癌、管状癌、腺のう癌及び乳頭状癌；非ホジキンリンパ腫(NHL)、例えば、バーキットリンパ腫、低悪性非ホジキンリンパ腫(NHL)及び菌状息肉症；子宮癌もしくは子宮内膜癌又は子宮体癌；CUP症候群（未知の原発性の癌）；卵巣癌又は卵巣癌腫、例えば、粘液性、子宮内膜の、又はしょう液性の癌；胆嚢癌；胆管癌、例えば、クラトスキン(Klatskin)腫瘍；精巣癌、例えば、精上皮腫及び非精上皮腫；リンパ腫（リンパ肉腫）、例えば、悪性リンパ腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫(NHL)、例えば、慢性リンパ性白血病、白血性細網内症、免疫細胞腫、プラスマ細胞腫（多発性ミエローマ）、免疫芽細胞腫、バーキットリンパ腫、T-ゾーン菌状息肉腫、大細胞退生リンパ芽細胞腫及びリンパ芽細胞腫；喉頭癌、例えば、声帯の腫瘍、声門上、声門及び声門下の咽頭腫瘍；骨の癌、例えば、骨軟骨腫、軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液繊維腫、骨腫、類骨骨腫、骨芽細胞腫、好酸球性肉芽腫、巨細胞腫、軟骨肉腫、骨肉腫、ユーイング肉腫、細網肉腫、形質細胞腫、線維性形成異常、若年性骨のう胞及び動脈瘤の骨のう胞；頭部及び首の腫瘍、例えば、唇、舌、口の床、口腔、歯肉、口蓋、唾液腺、喉、鼻腔、副鼻腔、喉頭及び中耳の腫瘍；肝臓癌、例えば、肝細胞癌(HCC)；白血病、例えば、急性白血病、例えば、急性リンパ性／リンパ芽球性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)；慢性白血病、例えば、慢性リンパ性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)；胃癌、例えば、乳頭状腺癌、管状腺癌及び粘液性腺癌、印環細胞癌腫、扁平腺癌、小細胞癌及び未分化癌腫；メラノーマ、例えば、表在性、結節性、悪性のほくろの、また先端のメラノーマ；腎臓癌、例えば、腎臓細胞癌もしくは副腎腫又はグラービッツ腫瘍；食道癌即ち食道の癌腫；陰茎癌；前立腺癌；咽頭癌即ち咽頭の癌腫、例えば、鼻咽頭癌、中咽頭癌及び下咽頭癌；網膜芽細胞腫、例えば、膣癌又は膣癌腫；扁平上皮癌、腺癌、in situ癌腫、悪性メラノーマ及び肉腫；甲状腺癌、例えば、乳頭状、のう胞状また延髄の甲状腺癌、そしてまた退生癌腫；棘細胞癌、類表皮癌及び皮膚の扁平上皮癌；胸腺腫、尿道の癌及び外陰部の癌。
新規化合物は、適当な場合には、その他の技術水準の化合物、例えば、その他の坑腫瘍物質、細胞傷害物質、細胞増殖インヒビター、坑脈管形成物質、ステロイド又は抗体と組み合わせて上記疾患の予防又は短期治療もしくは長期治療に使用し得る。
一般式(1)の化合物は、それら自体で、又は本発明のその他の活性物質と組み合わせて、適当な場合には、同様にその他の薬理学的活性物質と組み合わせて使用し得る。本発明の化合物と組み合わせて投与し得る化学治療薬として、ホルモン、ホルモン類似体及び坑ホルモン（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、フルベストラント、メゲストロールアセテート、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、アミノグルテチミド、シプロテロンアセテート、フィナステリド、ブセレリンアセテート、フルドロコルチンゾン、フルオキシメステロン、メドロキシプロゲステロン及びオクトレオチド）、アロマターゼインヒビター（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、リアロゾール、ボロゾール、エキセメスタン及びアタメスタン）、LHRHアゴニスト及びアンタゴニスト（例えば、ゴセレリンアセテート及びルプロリド）、成長因子（成長因子、例えば、血小板由来成長因子及び肝細胞成長因子）のインヒビター（インヒビターの例は成長因子抗体、成長因子受容体抗体及びチロシンキナーゼインヒビター、例えば、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ及びトラスツズマブである）；坑代謝産物（例えば、坑葉酸塩、例えば、メトトレキセート及びラルチトレキセド、ピリミジン類似体、例えば、5-フルオロウラシル、カペシタビン及びゲムシタビン、プリン及びアデノシン類似体、例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、クラドリビン及びペントスタチン、シタラビン及びフルダラビン）；坑腫瘍抗生物質（例えば、アントラサイクリン、例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン及びイダルビシン、マイトマイシンＣ、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン及びストレプトゾシン）；白金誘導体（例えば、シスプラチン、オキサリプラチン及びカルボプラチン）；アルキル化剤（例えば、エストラムスチン、メクロレタミン、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、ダカルバジン、シクロホスファミド、イフォスファミド及びテモゾロミド、ニトロソ尿素、例えば、カルムスチン及びロムスチン並びにチオテパ）、坑有糸***剤（例えば、ビンカアルカロイド、例えば、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン及びビンクリスチン；並びにタキサン、例えば、パクリタキセル及びドセタキセル）；トポイソメラーゼインヒビター（例えば、エピポドフィロトキシン、例えば、エトポシド及びエトポフォス、テニポシド、アムサクリン、トポテカン、イリノテカン及びミトキサントロン）及び種々の化学治療薬、例えば、アミフォスチン、アナグレリド、クロドロナト、フィルグラスチン、インターフェロンアルファ、ロイコボリン、リツキシマブ、プロカルバジン、レバミソール、メスナ、ミトタン、パミドロネート及びポルフィマーが挙げられるが、これらに限定されない。
一般式(1)の化合物は、それら自体で、又は本発明のその他の活性物質と組み合わせて、適当な場合には、同様にその他の薬理学的活性物質と組み合わせて使用し得る。本発明の化合物と組み合わせて投与し得る化学治療薬として、ホルモン、ホルモン類似体及び坑ホルモン（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、フルベストラント、メゲストロールアセテート、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、アミノグルテチミド、シプロテロンアセテート、フィナステリド、ブセレリンアセテート、フルドロコルチンゾン、フルオキシメステロン、メドロキシプロゲステロン及びオクトレオチド）、アロマターゼインヒビター（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、リアロゾール、ボロゾール、エキセメスタン及びアタメスタン）、LHRHアゴニスト及びアンタゴニスト（例えば、ゴセレリンアセテート及びルプロリド）、成長因子（成長因子、例えば、血小板由来成長因子及び肝細胞成長因子）のインヒビター（インヒビターの例は成長因子抗体、成長因子受容体抗体及びチロシンキナーゼインヒビター、例えば、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ及びトラスツズマブである）；坑代謝産物（例えば、坑葉酸塩、例えば、メトトレキセート及びラルチトレキセド、ピリミジン類似体、例えば、5-フルオロウラシル、カペシタビン及びゲムシタビン、プリン及びアデノシン類似体、例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、クラドリビン及びペントスタチン、シタラビン及びフルダラビン）；坑腫瘍抗生物質（例えば、アントラサイクリン、例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン及びイダルビシン、マイトマイシンＣ、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン及びストレプトゾシン）；白金誘導体（例えば、シスプラチン、オキサリプラチン及びカルボプラチン）；アルキル化剤（例えば、エストラムスチン、メクロレタミン、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、ダカルバジン、シクロホスファミド、イフォスファミド及びテモゾロミド、ニトロソ尿素、例えば、カルムスチン及びロムスチン並びにチオテパ）、坑有糸***剤（例えば、ビンカアルカロイド、例えば、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン及びビンクリスチン；並びにタキサン、例えば、パクリタキセル及びドセタキセル）；トポイソメラーゼインヒビター（例えば、エピポドフィロトキシン、例えば、エトポシド及びエトポフォス、テニポシド、アムサクリン、トポテカン、イリノテカン及びミトキサントロン）及び種々の化学治療薬、例えば、アミフォスチン、アナグレリド、クロドロナト、フィルグラスチン、インターフェロンアルファ、ロイコボリン、リツキシマブ、プロカルバジン、レバミソール、メスナ、ミトタン、パミドロネート及びポルフィマーが挙げられるが、これらに限定されない。
使用に適した形態の例は錠剤、カプセル、座薬、溶液、特に注射用の溶液（s.c.、i.v.、i.m.）及び注入用の溶液、シロップ、エマルション又は分散可能な粉末である。これに関して、一種以上の医薬上活性な化合物の比率は夫々の場合に全体としての組成物の0.1〜90重量％、好ましくは0.5〜50重量％の範囲、即ち、以下に明記される用量範囲を得るのに充分である量であるべきである。必要により、記載された用量は１日に数回与えられる。
好適な錠剤は、例えば、一種以上の活性化合物を既知の補助物質、例えば、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はラクトース、崩壊剤、例えば、トウモロコシ澱粉又はアルギン酸、バインダー、例えば、澱粉又はゼラチン、滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム又はタルク、及び／又はデポー効果を得るための薬剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、セルロースアセテートフタレート又はポリ酢酸ビニルと混合することにより得られる。錠剤はまた数層を含んでもよい。
従って、糖被覆錠剤は錠剤と同様にして調製されたコアーを糖被覆に通例使用される薬剤、例えば、コリドン又はセラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン又は糖で被覆することにより製造されてもよい。デポー効果を得、又は不適合性を回避するために、コアーはまた幾つかの層を含んでもよい。同様に、糖被覆物はまたデポー効果を得るために幾つかの層を含むことができ、錠剤の場合に上記される補助物質を使用することが可能である。
本発明の活性化合物又は活性化合物組み合わせのシロップは更に甘味料、例えば、サッカリン、シクラメート、グリセロール又は糖だけでなく、味覚改良剤、例えば、風味料、例えば、バニリン又はオレンジエキスを含んでもよい。それらはまた懸濁助剤又は増粘剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、湿潤剤、例えば、脂肪アルコールとエチレンオキサイドの縮合生成物、又は保護剤、例えば、p-ヒドロキシベンゾエートを含んでもよい。
好適な錠剤は、例えば、一種以上の活性化合物を既知の補助物質、例えば、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はラクトース、崩壊剤、例えば、トウモロコシ澱粉又はアルギン酸、バインダー、例えば、澱粉又はゼラチン、滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム又はタルク、及び／又はデポー効果を得るための薬剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、セルロースアセテートフタレート又はポリ酢酸ビニルと混合することにより得られる。錠剤はまた数層を含んでもよい。
従って、糖被覆錠剤は錠剤と同様にして調製されたコアーを糖被覆に通例使用される薬剤、例えば、コリドン又はセラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン又は糖で被覆することにより製造されてもよい。デポー効果を得、又は不適合性を回避するために、コアーはまた幾つかの層を含んでもよい。同様に、糖被覆物はまたデポー効果を得るために幾つかの層を含むことができ、錠剤の場合に上記される補助物質を使用することが可能である。
本発明の活性化合物又は活性化合物組み合わせのシロップは更に甘味料、例えば、サッカリン、シクラメート、グリセロール又は糖だけでなく、味覚改良剤、例えば、風味料、例えば、バニリン又はオレンジエキスを含んでもよい。それらはまた懸濁助剤又は増粘剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、湿潤剤、例えば、脂肪アルコールとエチレンオキサイドの縮合生成物、又は保護剤、例えば、p-ヒドロキシベンゾエートを含んでもよい。
注射溶液及び注入溶液は適当な場合には乳化剤及び／又は分散剤を使用して、通例の様式で、例えば、等張剤、防腐剤、例えば、p-ヒドロキシベンゾエート、又は安定剤、例えば、エチレンジアミンテトラ酢酸のアルカリ金属塩を添加しながら製造され、例えば、水を希釈剤として使用する時、適当な場合には有機溶媒を可溶化剤又は補助溶媒として使用することが可能であり、注射びんもしくはアンプル又は注入びんにアリコートされてもよい。
一種以上の活性化合物又は活性化合物の組み合わせを含むカプセルは、例えば、活性化合物を不活性担体、例えば、ラクトース又はソルビトールと混合し、それらをゼラチンカプセルに封入することにより製造し得る。
好適な座薬は、例えば、この目的に考えられる賦形剤、例えば、中性脂肪もしくはポリエチレングリコール、又はそれらの誘導体と混合することにより製造し得る。
例として挙げられる補助物質は水、医薬上問題のない有機溶媒、例えば、パラフィン（例えば、石油留分）、植物起源の油（例えば、落花生油又はゴマ油）、一官能性又は多官能性アルコール（例えば、エタノール又はグリセロール）、担体物質、例えば、中性鉱物粉末（例えば、カオリン、粘土質の土、タルク、チョーク）、合成鉱物粉末（例えば、高度に分散されたケイ酸及びケイ酸塩）、糖（例えば、蔗糖、ラクトース及びブドウ糖）、乳化剤（例えば、リグニン、使用済み亜硫酸塩液、メチルセルロース、澱粉及びポリビニルピロリドン）及び滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナトリウム）である。
一種以上の活性化合物又は活性化合物の組み合わせを含むカプセルは、例えば、活性化合物を不活性担体、例えば、ラクトース又はソルビトールと混合し、それらをゼラチンカプセルに封入することにより製造し得る。
好適な座薬は、例えば、この目的に考えられる賦形剤、例えば、中性脂肪もしくはポリエチレングリコール、又はそれらの誘導体と混合することにより製造し得る。
例として挙げられる補助物質は水、医薬上問題のない有機溶媒、例えば、パラフィン（例えば、石油留分）、植物起源の油（例えば、落花生油又はゴマ油）、一官能性又は多官能性アルコール（例えば、エタノール又はグリセロール）、担体物質、例えば、中性鉱物粉末（例えば、カオリン、粘土質の土、タルク、チョーク）、合成鉱物粉末（例えば、高度に分散されたケイ酸及びケイ酸塩）、糖（例えば、蔗糖、ラクトース及びブドウ糖）、乳化剤（例えば、リグニン、使用済み亜硫酸塩液、メチルセルロース、澱粉及びポリビニルピロリドン）及び滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナトリウム）である。
投与は通例の様式で、好ましくは経口もしくは経皮、特に好ましくは経口で行なわれる。経口使用の場合、錠剤は、当然にまた、上記担体物質に加えて、種々の更なる物質、例えば、澱粉、好ましくはジャガイモ澱粉、ゼラチン等と一緒に添加剤、例えば、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸二カルシウムを含んでもよい。更に、滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクを錠剤形成に使用することがまた可能である。水性懸濁液の場合、種々の味覚改良剤又は染料がまた上記補助物質に加えて活性化合物に添加し得る。
非経口投与のために、好適な液体担体物質を添加しつつ活性化合物の溶液を使用することが可能である。静脈内投与のための用量は時間当り1-1000mg、好ましくは時間当り5-500mgである。
これにもかかわらず、体重、投与の経路の性質、薬物に対する個々の応答、その製剤の性質及び投与が行なわれる時間又は間隔に応じて、上記量から逸脱することが、適当な場合に、必要であるかもしれない。こうして、或る場合には、前記最小量より少ない量を用いて行なうことが充分であるかもしれず、一方、その他の場合には上限が超えられる必要がある。比較的多い量が投与される場合、これらをその日の経過にわたって与えられる幾つかの単一用量に分けることが推奨されるかもしれない。
下記の製剤実施例は本発明を説明するが、その範囲を限定しない。
非経口投与のために、好適な液体担体物質を添加しつつ活性化合物の溶液を使用することが可能である。静脈内投与のための用量は時間当り1-1000mg、好ましくは時間当り5-500mgである。
これにもかかわらず、体重、投与の経路の性質、薬物に対する個々の応答、その製剤の性質及び投与が行なわれる時間又は間隔に応じて、上記量から逸脱することが、適当な場合に、必要であるかもしれない。こうして、或る場合には、前記最小量より少ない量を用いて行なうことが充分であるかもしれず、一方、その他の場合には上限が超えられる必要がある。比較的多い量が投与される場合、これらをその日の経過にわたって与えられる幾つかの単一用量に分けることが推奨されるかもしれない。
下記の製剤実施例は本発明を説明するが、その範囲を限定しない。
医薬製剤実施例
A) 錠剤 錠剤当り
式(1)の活性化合物 100mg
ラクトース 140mg
トウモロコシ澱粉 240mg
ポリビニルピロリドン 15mg
ステアリン酸マグネシウム 5mg
500mg
微粉砕された活性化合物、ラクトース及びトウモロコシ澱粉の一部を互いに混合する。その混合物を篩分け、その後にそれを水中ポリビニルピロリドンの溶液で湿らせ、混錬し、湿式造粒し、乾燥させる。顆粒物質、残りのトウモロコシ澱粉及びステアリン酸マグネシウムを篩分け、互いに混合する。その混合物を好適な形状及びサイズの錠剤に圧縮する。
A) 錠剤 錠剤当り
式(1)の活性化合物 100mg
ラクトース 140mg
トウモロコシ澱粉 240mg
ポリビニルピロリドン 15mg
ステアリン酸マグネシウム 5mg
500mg
微粉砕された活性化合物、ラクトース及びトウモロコシ澱粉の一部を互いに混合する。その混合物を篩分け、その後にそれを水中ポリビニルピロリドンの溶液で湿らせ、混錬し、湿式造粒し、乾燥させる。顆粒物質、残りのトウモロコシ澱粉及びステアリン酸マグネシウムを篩分け、互いに混合する。その混合物を好適な形状及びサイズの錠剤に圧縮する。
B) 錠剤 錠剤当り
式(1)の活性化合物 80mg
ラクトース 55mg
トウモロコシ澱粉 190mg
微結晶性セルロース 35mg
ポリビニルピロリドン 15mg
ナトリウムカルボキシメチル澱粉 23mg
ステアリン酸マグネシウム 2mg
400mg
微粉砕された活性化合物、トウモロコシ澱粉の一部、ラクトース、微結晶性セルロース及びポリビニルピロリドンを互いに混合し、その後にその混合物を篩分け、残りのトウモロコシ澱粉及び水と一緒に顆粒物質に加工し、これを乾燥させ、篩分ける。次いでナトリウムカルボキシメチル澱粉及びステアリン酸マグネシウムを顆粒物質に添加し、それと混合し、その混合物を好適なサイズの錠剤に圧縮する。
式(1)の活性化合物 80mg
ラクトース 55mg
トウモロコシ澱粉 190mg
微結晶性セルロース 35mg
ポリビニルピロリドン 15mg
ナトリウムカルボキシメチル澱粉 23mg
ステアリン酸マグネシウム 2mg
400mg
微粉砕された活性化合物、トウモロコシ澱粉の一部、ラクトース、微結晶性セルロース及びポリビニルピロリドンを互いに混合し、その後にその混合物を篩分け、残りのトウモロコシ澱粉及び水と一緒に顆粒物質に加工し、これを乾燥させ、篩分ける。次いでナトリウムカルボキシメチル澱粉及びステアリン酸マグネシウムを顆粒物質に添加し、それと混合し、その混合物を好適なサイズの錠剤に圧縮する。
C) アンプル溶液
式(1)の活性化合物 50mg
塩化ナトリウム 50mg
注射用の水 5ml
活性化合物を水にその固有のpH又は、適当な場合には、pH5.5〜6.5で溶解し、その後に塩化ナトリウムを等張剤として添加する。得られる溶液を濾過により発熱物質を含まないようにし、濾液を無菌条件下でアンプルにアリコートし、次いでこれらを滅菌し、溶融によりシールする。アンプルは活性物質5mg、25mg及び50mgを含む。
式(1)の活性化合物 50mg
塩化ナトリウム 50mg
注射用の水 5ml
活性化合物を水にその固有のpH又は、適当な場合には、pH5.5〜6.5で溶解し、その後に塩化ナトリウムを等張剤として添加する。得られる溶液を濾過により発熱物質を含まないようにし、濾液を無菌条件下でアンプルにアリコートし、次いでこれらを滅菌し、溶融によりシールする。アンプルは活性物質5mg、25mg及び50mgを含む。
Claims (12)
- 一般式(1)の化合物：
R1は-NHRc、-NHC(O)Rc、-NHC(O)ORc、-NHC(O)NRcRc及び-NHC(O)SRcの中から選ばれ、かつ
R2はC1-6アルキルもしくは3-8員ヘテロシクロアルキル（必要により１個以上のR6により置換されていてもよい）、又はハロゲン、-NO2、-NRcRc、-ORc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRc、-C(O)N(Rg)ORc、-N(Rg)C(O)Rc、-N(Rg)C(O)ORc、-NRgC(O)NRcRc、-N(Rg)C(O)SRc及び-N(Rg)S(O)2Rcの中から選ばれた基を表し、かつ
R3はC6-10アリール及び5-6員ヘテロアリールの中から選ばれた基（必要により１個以上の、同じ又は異なるRc及び／又はRbにより置換されていてもよい）を表し、かつ
R4は臭素、フッ素、-CF3、-OCF3、-CN、-NRcRc、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc及び-ORcの中から選ばれた基、又はC1-3アルキル（必要によりフッ素、-CN、-NRfRf及び／又は-ORfにより置換されていてもよい）を表し、かつ
R5は水素又はハロゲン、-CF3、-OCF3、-CN、-NRcRc、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc及び-ORcの中から選ばれた基、或いはC1-3アルキル（必要によりフッ素、-CN、-NRfRf及び／又は-ORfにより置換されていてもよい）を表し、かつ
R6はRa、Rb及び１個以上の、同じ又は異なるRc及び／又はRbにより置換されたRaの中から選ばれた基を表し、かつ
夫々のRaは互いに独立にC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C4-11シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、2-6員ヘテロアルキル、3-8員ヘテロシクロアルキル、4-14員ヘテロシクロアルキルアルキル、5-10員ヘテロアリール及び6-16員ヘテロアリールアルキルの中から選ばれ、かつ
夫々のRbは夫々独立に=O、-ORc、C1-3ハロアルキルオキシ、-OCF3、=S、-SRc、=NRc、=NORc、-NRcRc、ハロゲン、-CF3、-CN、-NC、-NO2、-N3、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-S(O)2ORc、-S(O)NRcRc、-S(O)2NRcRc、-OS(O)Rc、-OS(O)2Rc、-OS(O)2ORc、-OS(O)2NRcRc、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRc、-C(O)N(Rg)NRcRc、-C(O)N(Rg)ORc、-CN(Rg)NRcRc、-OC(O)Rc、-OC(O)ORc、-OC(O)NRcRc、-N(Rg)C(O)Rc、-N(Rg)C(S)Rc、-N(Rg)S(O)2Rc、-N(Rg)S(O)2NRcRc、-N(Rg)C(O)ORc、-N(Rg)C(O)NRcRc、及び-N(Rg)CN(Rg)NRcRcの中から選ばれた好適な基を表し、かつ
夫々のRcは互いに独立に水素又はC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C4-11シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、2-6員ヘテロアルキル、3-8員ヘテロシクロアルキル、4-14員ヘテロシクロアルキルアルキル、5-10員ヘテロアリール及び6-16員ヘテロアリールアルキルの中から選ばれた必要により１個以上の、同じ又は異なるRd及び／又はReにより置換されていてもよい基を表し、かつ
夫々のRdは互いに独立にC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C4-11シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、2-6員ヘテロアルキル、3-8員ヘテロシクロアルキル、4-14員ヘテロシクロアルキルアルキル、5-10員ヘテロアリール及び6-16員ヘテロアリールアルキルの中から選ばれた必要により１個以上の、同じ又は異なるRe及び／又はRfにより置換されていてもよい基を表し、かつ
夫々のReは夫々独立に=O、-ORf、C1-3ハロアルキルオキシ、-OCF3、=S、-SRf、=NRf、=NORf、-NRfRf、ハロゲン、-CF3、-CN、-NC、-NO2、-N3、-S(O)Rf、-S(O)2Rf、-S(O)2ORf、-S(O)NRfRf、-S(O)2NRfRf、-OS(O)Rf、-OS(O)2Rf、-OS(O)2ORf、-OS(O)2NRfRf、-C(O)Rf、-C(O)ORf、-C(O)NRfRf、-C(O)N(Rg)ORf、-CN(Rg)NRfRf、-OC(O)Rf、-OC(O)ORf、-OC(O)NRfRf、-OCN(Rg)NRfRf、-N(Rg)C(O)Rf、-N(Rg)C(S)Rf、-N(Rg)S(O)2Rf、-N(Rg)C(O)ORf、-N(Rg)C(O)NRfRf、及び-N(Rg)CN(Rg)NRfRfの中から選ばれた好適な基を表し、かつ
夫々のRfは互いに独立に水素又はC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C4-11シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、2-6員ヘテロアルキル、3-8員ヘテロシクロアルキル、4-14員ヘテロシクロアルキルアルキル、5-10員ヘテロアリール及び6-16員ヘテロアリールアルキルの中から選ばれた必要により１個以上の、同じ又は異なるRgにより置換されていてもよい基を表し、かつ
夫々のRgは互いに独立に水素、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C4-11シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、2-6員ヘテロアルキル、3-8員ヘテロシクロアルキル、4-14員ヘテロシクロアルキルアルキル、5-10員ヘテロアリール及び6-16員ヘテロアリールアルキルを表す］、
場合によりこれらの互変異性体、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー及び混合物の形態であってもよく、場合によりこれらの薬理学上許される塩であってもよく、
但し、下記の化合物が含まれないことを条件とする：
4-(7-アセチルアミノ-3-ピリジン-3-イル-4,5-ジヒドロ-ピラゾロ[4,3-g]ベンゾチアゾール-1-イル)-3-フルオロ-N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-ベンズアミド、
N-{1-[2-フルオロ-4-(モルホリノ-4-カルボニル)-フェニル]-3-ピリジン-3-イル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-g]ベンゾチアゾール-7-イル}-アセトアミド、
4-(7-アセチルアミノ-3-ピリジン-3-イル-4,5-ジヒドロ-ピラゾロ[4,3-g]ベンゾチアゾール-1-イル)-3-フルオロ-N,N-ジメチル-ベンズアミド、
4-(7-アセチルアミノ-3-ピリジン-3-イル-4,5-ジヒドロ-ピラゾロ[4,3-g]ベンゾチアゾール-1-イル)-N-エチル-3-フルオロ-N-メチル-ベンズアミド、
4-(7-アセチルアミノ-3-ピリジン-3-イル-4,5-ジヒドロ-ピラゾロ[4,3-g]ベンゾチアゾール-1-イル)-N-エチル-3-フルオロ-N-(2-メトキシ-エチル)-ベンズアミド、
N-{1-[2-フルオロ-4-([1.4]オキサゼパン-4-カルボニル)-フェニル]-3-ピリジン-3-イル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-g]ベンゾチアゾール-7-イル}-アセトアミド、
4-(7-アセチルアミノ-3-ピラジン-3-イル-4,5-ジヒドロ-ピラゾロ[4,3-g]ベンゾチアゾール-1-イル)-3,N,N-トリメチル-ベンズアミド、
4-(7-アセチルアミノ-3-ピリジン-3-イル-4,5-ジヒドロ-ピラゾロ[4,3-g]ベンゾチアゾール-1-イル)-2-メトキシ-N-(4-ピロリジン-1-イル-シクロヘキシル)-ベンズアミド、
4-(7-アセチルアミノ-3-ピリジン-3-イル-4,5-ジヒドロ-ピラゾロ[4,3-g]ベンゾチアゾール-1-イル)-2-メトキシ-N-メチル-N-(4-ピロリジン-1-イル-シクロヘキシル)-ベンズアミド、
4-(7-アセチルアミノ-3-ピリジン-3-イル-4,5-ジヒドロ-ピラゾロ[4,3-g]ベンゾチアゾール-1-イル)-N-(1-シクロペンチル-ピペリジン-4-イル)-2-メトキシ-ベンズアミド、
4-(7-アセチルアミノ-3-ピリジン-3-イル-4,5-ジヒドロ-ピラゾロ[4,3-g]ベンゾチアゾール-1-イル)-N-(1-シクロペンチル-ピペリジン-4-イル)-2-メトキシ-N-メチル-ベンズアミド、
N-(1-{4-[4-(シクロペンチル-メチル-アミノ)-ピペリジン-1-カルボニル]-3-メトキシ-フェニル}-3-ピリジン-3-イル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-g]ベンゾチアゾール-7-イル)-アセトアミド、
4-(7-アセチルアミノ-3-ピリジン-3-イル-4,5-ジヒドロ-ピラゾロ[4,3-g]ベンゾチアゾール-1-イル)-N,N-ジエチル-3-フルオロ-ベンズアミド、
4-(7-アセチルアミノ-3-ピリジン-3-イル-4,5-ジヒドロ-ピラゾロ[4,3-g]ベンゾチアゾール-1-イル)-3-フルオロ-N-(2-メトキシ-エチル)-ベンズアミド、
4-(7-アセチルアミノ-3-ピリジン-3-イル-4,5-ジヒドロ-ピラゾロ[4,3-g]ベンゾチアゾール-1-イル)-3-フルオロ-N-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-ベンズアミド、
N-{1-[4-(4-ジメチルアミノ-ピペリジン-1-カルボニル)-2-フルオロ-フェニル]-3-ピリジン-3-イル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-g]ベンゾチアゾール-7-イル}-アセトアミド、
4-(7-アセチルアミノ-3-ピリジン-3-イル-4,5-ジヒドロ-ピラゾロ[4,3-g]ベンゾチアゾール-1-イル)-3-フルオロ-N-メチル-N-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ベンズアミド、
4-(7-アセチルアミノ-3-ピリジン-3-イル-4,5-ジヒドロ-ピラゾロ[4,3-g]ベンゾチアゾール-1-イル)-N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3-フルオロ-ベンズアミド、
4-(7-アセチルアミノ-3-ピリジン-3-イル-4,5-ジヒドロ-ピラゾロ[4,3-g]ベンゾチアゾール-1-イル)-N-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-3-フルオロ-N-メチル-ベンズアミド、
4-(7-アセチルアミノ-3-ピリジン-3-イル-4,5-ジヒドロ-ピラゾロ[4,3-g]ベンゾチアゾール-1-イル)-N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3-フルオロ-N-メチル-ベンズアミド、
N-{1-[2-フルオロ-4-(4-イソプロピル-ピペラジン-1-カルボニル)-フェニル]-3-ピリジン-3-イル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-g]ベンゾチアゾール-7-イル}-アセトアミド、
4-(7-アセチルアミノ-3-ピリジン-3-イル-4,5-ジヒドロ-ピラゾロ[4,3-g]ベンゾチアゾール-1-イル)-N,N-ジエチル-3-フルオロ-ベンズアミド、
N-{1-[4-(4-シクロペンチル-ピペラジン-1-カルボニル)-2-フルオロ-フェニル]-3-ピリジン-3-イル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-g]ベンゾチアゾール-7-イル}-アセトアミド、
N-(1-{4-[4-(1-エチル-プロピル)-ピペラジン-1-カルボニル]-2-フルオロ-フェニル}-3-ピリジン-3-イル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-g]ベンゾチアゾール-7-イル)-アセトアミド、
N-{1-[4-(4-sec-ブチル-ピペラジン-1-カルボニル)-2-フルオロ-フェニル]-3-ピリジン-3-イル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-g]ベンゾチアゾール-7-イル}-アセトアミド、
2-{4-[4-(7-アセチルアミノ-3-ピリジン-3-イル-4,5-ジヒドロ-ピラゾロ[4,3-g]ベンゾチアゾール-1-イル)-3-フルオロ-ベンゾイル]-ピペラジン-1-イル}-N,N-ジメチル-アセトアミド、
4-(7-アセチルアミノ-3-ピリジン-3-イル-4,5-ジヒドロ-ピラゾロ[4,3-g]ベンゾチアゾール-1-イル)-3-フルオロ-N-(3-モルホリン-4-イル-シクロブチル)-ベンズアミド、
N-{1-[2-フルオロ-4-(4-メチル-ピペラジン-1-カルボニル)-フェニル]-3-ピリジン-3-イル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-g]ベンゾチアゾール-7-イル}-アセトアミド、
4-(7-アセチルアミノ-3-ピリジン-3-イル-4,5-ジヒドロ-ピラゾロ[4,3-g]ベンゾチアゾール-1-イル)-3-フルオロ-N,N-ジメチル-ベンズアミド、
N-[4-(7-アセチルアミノ-3-ピリジン-3-イル-4,5-ジヒドロ-ピラゾロ[4,3-g]ベンゾチアゾール-1-イル)-3-フルオロ-フェニル]-2-ジメチルアミノ-アセトアミド、
N-[1-(4-アセチルアミノ-2-フルオロ-フェニル)-3-ピリジン-3-イル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-g]ベンゾチアゾール-7-イル]-アセトアミド、
3-フルオロ-4-[7-(3-メトキシ-プロピオニルアミノ)-3-ピリジン-3-イル-4,5-ジヒドロ-ピラゾロ[4,3-g]ベンゾチアゾール-1-イル]-N,N-ジメチル-ベンズアミド及び
3-フルオロ-N,N-ジメチル-4-[7-(3-フェニル-プロピオニルアミノ)-3-ピリジン-3-イル-4,5-ジヒドロ-ピラゾロ[4,3-g]ベンゾチアゾール-1-イル]-ベンズアミド）。 - 一般式(1A)
の化合物。 - 一般式(1B)
の化合物。 - R3が必要により１個以上の、同じ又は異なるRc及び／又はRbにより置換されていてもよい、5-6員ヘテロアリールを表す、請求項１から３のいずれか１項記載の化合物。
- R3が未置換ピリジルを表す、請求項１から４のいずれか１項記載の化合物。
- R1が-NHC(O)ORc及び-NHC(O)NRcRcの中から選ばれる、請求項１から５のいずれか１項記載の化合物。
- R1が-NHC(O)Rcを表し、かつ
R2がC1-6アルキルもしくは3-8員ヘテロシクロアルキル（必要により１個以上のR6により置換されていてもよい）、又はハロゲン、-NO2、-NRcRc、-ORc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-N(Rg)C(O)Rc、-N(Rg)C(O)ORc、-NRgC(O)NRcRc、-N(Rg)C(O)SRc及び-N(Rg)S(O)2Rcの中から選ばれた基を表す、請求項１から５のいずれか１項記載の化合物。 - 薬物としての、請求項１から７のいずれか１項記載の化合物、又はその薬理学上有効な塩。
- 抗増殖活性を有する薬物を調製するための請求項１から７のいずれか１項記載の化合物、又はその薬理学上有効な塩。
- 必要により通常の賦形剤及び／又は担体と組み合わせて、請求項１から７のいずれか１項記載の一般式(1)の一種以上の化合物又はその薬理学上有効な塩を活性物質として含むことを特徴とする、医薬製剤。
- 癌の治療及び／又は予防のための薬物を調製するための請求項１から７のいずれか１項記載の一般式(1)の化合物の使用。
- 請求項１から７のいずれか１項記載の一般式(1)の化合物（必要によりその互変異性体、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー及び混合物の形態だけでなく、必要によりその薬理学上許される塩であってもよい）及び式(1)とは異なる、少なくとも一種のその他の細胞増殖抑制性又は細胞傷害性活性物質を含むことを特徴とする医薬製剤。
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