KR20090023565A - 티아졸릴 디하이드로-인다졸 - Google Patents

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슈테판 슈테우러
보도 베체마이어
다릴 맥코넬
토마스 게르슈트베르거
마티아스 그라우에르트
마티아스 호프만
마리아 임파그나티엘로
데르 벤 라스 반
울리케 베이어-체르니로프스키
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베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하
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Abstract

본 발명은 화학식 1의 화합물에 관한 것이다. 당해 화합물은 과도하거나 비정상적인 세포 증식을 특징으로 하는 질환 치료에 적합하다. 상기 언급된 성질을 갖는 약제를 제조하기 위한 상기 화합물의 용도가 기재되어 있다.
화학식 1
Figure 112008077022011-PCT00064
상기식에서,
R1 내지 R5은 제1항에서 정의된 바와 같다.
비정상적인 세포 증식, 단백질 키나제 억제제, 티아졸릴디하이드로인다졸 유도체

Description

티아졸릴 디하이드로-인다졸{Thiazolyl dihydro-indazoles}
본 발명은 화학식 1의 신규 티아졸릴-디하이드로-인다졸, 이들 티아졸릴-디하이드로-인다졸의 제조 방법 및 약제로서 이의 용도에 관한 것이다.
Figure 112008077022011-PCT00001
상기식에서,
R1 내지 R5은 청구항 및 명세서에 정의된 바와 같다.
단백질 및 지질의 인산화는 다수의 상이한 생물학적 과정, 예를 들면, 세포 증식, 분화, 아폽토시스(apoptosis), 대사, 염증, 면역 반응 및 혈관형성에 작용하는 중요한 세포 조절 기작이다. 500개 이상의 키나제가 사람 게놈에 암호화되어 있다. 일반적으로, 티로신 단백질 키나제는 성장 인자 또는 다른 유사분열촉진 시그날에 의해 자극되고, 신속한 시그날 전달을 개시하는 단백질을 인산화한다. 세 린/트레오닌 단백질 키나제는 대부분 세포간 시그날을 상호연결시키고 증폭시키는 단백질을 인산화한다. 지질 키나제는 또한 세포간 시그날 경로에서 중요한 스위칭 부위이고, 이들 부위는 다양한 생물학적 과정을 연결시킨다.
다수의 단백질 키나제는 이미 다양한 징후, 예를 들면, 암 및 염증성 질환 및 자가면역 질환의 치료학적 개입을 위한 적합한 표적 분자로 입증되었다. 지금까지 키나제를 암호화하는 것으로 동정된 높은 퍼센트의 유전자가 암의 발생에 연루되어 있기 때문에, 당해 효소는 특히 암 치료에서 목적하는 표적 분자이다.
놀랍게도, 특이적 세포 주기 키나제의 억제제로서 작용하는 화학식 1의 화합물(여기서, 라디칼 R1 내지 R5은 하기한 의미를 갖는다)이 밝혀졌다. 이에 따라, 본 발명에 따른 화합물은, 예를 들면, 특정 세포 주기 키나제의 활성과 관련되고 과잉 또는 이상 세포 증식을 특징으로 하는 질환을 치료하기 위해 사용할 수 있다.
본 발명은 임의로, 호변체, 라세미체, 에난티오머, 부분입체이성체 및 이들의 혼합물 형태 및 임의로, 약리학적으로 허용되는 이의 염 형태의 화학식 1의 화합물에 관한 것이다.
화학식 1
Figure 112008077022011-PCT00002
상기식에서,
R 1 은 -NHRc, -NHC(O)Rc, -NHC(O)ORc, -NHC(O)NRcRc 및 -NHC(O)SRc로부터 선택되고,
R 2 는 C1-6알킬 또는 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬이고, 이는 하나 이상의 R6, 또는 할로겐, -NO2, -NRcRc, -ORc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NRcRc, -C(O)N(Rg)ORc, -N(Rg)C(O)Rc, -N(Rg)C(O)ORc, -NRgC(O)NRcRc, -N(Rg)C(O)SRc 및 -N(Rg)S(O)2Rc로부터 선택되는 그룹에 의해 임의로 치환되고,
R 3 은 C6-10아릴 및 5 또는 6원 헤테로아릴로부터 선택되는 그룹이고,이는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 Rc 및/또는 Rb에 의해 임의로 치환되고,
R 4 는 브롬, 불소, -CF3, -OCF3, -CN, -NRcRc, -SRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc 및 -ORc로부터 선택되는 그룹이거나 불소, -CN, -NRfRf 및/또는 -ORf에 의해 임의로 치환되는 C1-3알킬이고,
R 5 는 수소이거나 할로겐, -CF3, -OCF3, -CN, -NRcRc, -SRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc 및 -ORc로부터 선택되는 그룹이거나 불소, -CN, -NRfRf 및/또는 -ORf에 의해 임의로 치환되는 C1-3알킬이고,
R 6 은 Ra, Rb, 및 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 Rc 및/또는 Rb에 의해 치환되는 Ra로부터 선택되는 그룹이고,
각각의 R a 는 서로 독립적으로 C1-6알킬, C3-8사이클로알킬, C4-11사이클로알킬알킬, C6-10아릴, C7-16아릴알킬, 2 내지 6원 헤테로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬, 4 내지 14원 헤테로사이클로알킬알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴 및 6 내지 16원 헤테로아릴알킬로부터 선택되고,
각각의 R b 는 각각의 경우, =O, -ORc, C1-3할로알킬옥시, -OCF3, =S, -SRc, =NRc, =NORc, -NRcRc, 할로겐, -CF3, -CN, -NC, -NO2, -N3, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, -S(O)2ORc, -S(O)NRcRc, -S(O)2NRcRc, -OS(O)Rc, -OS(O)2Rc, -OS(O)2ORc, -OS(O)2NRcRc, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NRcRc, -C(O)N(Rg)NRcRc, -C(O)N(Rg)ORc, -CN(Rg)NRcRc, -OC(O)Rc, -OC(O)ORc, -OC(O)NRcRc, -N(Rg)C(O)Rc, -N(Rg)C(O)Rc, -N(Rg)C(S)Rc, -N(Rg)S(O)2Rc, -N(Rg)S(O)2NRcRc, -N(Rg)C(O)ORc, -N(Rg)C(O)NRcRc, 및 -N(Rg)CN(Rg)NRcRc로부터 독립적으로 선택되는 적합한 그룹이고,
각각의 R c 는 서로 독립적으로 수소이거나, C1-6알킬, C3-8사이클로알킬, C4-11사이클로알킬알킬, C6-10아릴, C7-16아릴알킬, 2 내지 6원 헤테로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬, 4 내지 14원 헤테로사이클로알킬알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴 및 6 내지 16원 헤테로아릴알킬로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 Rd 및/또는 Re 에 의해 임의로 치환되는 그룹이고
각각의 R d 는 서로 독립적으로 C1-6알킬, C3-8사이클로알킬, C4-11사이클로알킬알킬, C6-10아릴, C7-16아릴알킬, 2 내지 6원 헤테로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬, 4 내지 14원 헤테로사이클로알킬알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴 및 6 내지 16원 헤테로아릴알킬로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 Re 및/또는 Rf에 의해 임의로 치환되는 그룹이고,
각각의 R e 는 =O, -ORf, C1-3할로알킬옥시, -OCF3, =S, -SRf, =NRf, =NORf, -NRfRf, 할로겐, -CF3, -CN, -NC, -NO2, -N3, -S(O)Rf, -S(O)2Rf, -S(O)2ORf, -S(O)NRfRf, -S(O)2NRfRf, -OS(O)Rf, -OS(O)2Rf, -OS(O)2ORf, -OS(O)2NRfRf, -C(O)Rf, -C(O)ORf, -C(O)NRfRf, -C(O)N(Rg)ORf, -CN(Rg)NRfRf, -OC(O)Rf, -OC(O)ORf, -OC(O)NRfRf, -OCN(Rg)NRfRf, -N(Rg)C(O)Rf, -N(Rg)C(S)Rf, -N(Rg)S(O)2Rf, -N(Rg)C(O)ORf, -N(Rg)C(O)NRfRf, 및 -N(Rg)CN(Rg)NRfRf로부터 각각 독립적으로 선택되는 적합한 그룹이고,
각각의 R f 는 서로 독립적으로 수소이거나, C1-6알킬, C3-8사이클로알킬, C4-11사이클로알킬알킬, C6-10아릴, C7-16아릴알킬, 2 내지 6 원 헤테로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬, 4 내지 14원 헤테로사이클로알킬알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴 및 6 내지 16원 헤테로아릴알킬로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 Rg에 의해 임의로 치환되는 그룹이고,
각각의 R g 는 서로 독립적으로 수소, C1-6알킬, C3-8사이클로알킬, C4-11사이클로알킬알킬, C6-10아릴, C7-16아릴알킬, 2 내지 6원 헤테로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬, 4 내지 14원 헤테로사이클로알킬알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴 및 6 내지 16원 헤테로아릴알킬이고,
단, 하기의 화합물은 제외된다:
4-(7-아세틸아미노-3-피리딘-3-일-4,5-디하이드로-피라졸로[4,3-g]벤조티아졸-1-일)-3-플루오로-N-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-벤즈아미드,
N-{1-[2-플루오로-4-(모르폴리노-4-카보닐)-페닐]-3-피리딘-3-일-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-g]벤조티아졸-7-일}-아세트아미드,
4-(7-아세틸아미노-3-피리딘-3-일-4,5-디하이드로-피라졸로[4,3-g]벤조티아졸-1-일)-3-플루오로-N,N-디메틸-벤즈아미드,
4-(7-아세틸아미노-3-피리딘-3-일-4,5-디하이드로-피라졸로[4,3-g]벤조티아졸-1-일)-N-에틸-3-플루오로-N-메틸-벤즈아미드,
4-(7-아세틸아미노-3-피리딘-3-일-4,5-디하이드로-피라졸로[4,3-g]벤조티아졸-1-일)-N-에틸-3-플루오로-N-(2-메톡시-에틸)-벤즈아미드,
N-{1-[2-플루오로-4-([1.4]옥사제판-4-카보닐)-페닐]-3-피리딘-3-일-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-g]벤조티아졸-7-일}-아세트아미드,
4-(7-아세틸아미노-3-피라진-3-일-4,5-디하이드로-피라졸로[4,3-g]벤조티아졸-1-일)-3,N,N-트리메틸-벤즈아미드,
4-(7-아세틸아미노-3-피리딘-3-일-4,5-디하이드로-피라졸로[4,3-g]벤조티아졸-1-일)-2-메톡시-N-(4-피롤리딘-1-일-사이클로헥실)-벤즈아미드,
4-(7-아세틸아미노-3-피리딘-3-일-4,5-디하이드로-피라졸로[4,3-g]벤조티아졸-1-일)-2-메톡시-N-메틸-N-(4-피롤리딘-1-일-사이클로헥실)-벤즈아미드,
4-(7-아세틸아미노-3-피리딘-3-일-4,5-디하이드로-피라졸로[4,3-g]벤조티아졸-1-일)-N-(1-사이클로펜틸-피페리딘-4-일)-2-메톡시-벤즈아미드,
4-(7-아세틸아미노-3-피리딘-3-일-4,5-디하이드로-피라졸로[4,3-g]벤조티아졸-1-일)-N-(1-사이클로펜틸-피페리딘-4-일)-2-메톡시-N-메틸-벤즈아미드,
N-(1-{4-[4-(사이클로펜틸-메틸-아미노)-피페리딘-1-카보닐]-3-메톡시-페닐}-3-피리딘-3-일-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-g]벤조티아졸-7-일)-아세트아미드,
4-(7-아세틸아미노-3-피리딘-3-일-4,5-디하이드로-피라졸로[4,3-g]벤조티아졸-1-일)-N,N-디에틸-3-플루오로-벤즈아미드,
4-(7-아세틸아미노-3-피리딘-3-일-4,5-디하이드로-피라졸로[4,3-g]벤조티아졸-1-일)-3-플루오로-N-(2-메톡시-에틸)-벤즈아미드,
4-(7-아세틸아미노-3-피리딘-3-일-4,5-디하이드로-피라졸로[4,3-g]벤조티아졸-1-일)-3-플루오로-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드,
N-{1-[4-(4-디메틸아미노-피페리딘-1-카보닐)-2-플루오로-페닐]-3-피리딘-3-일-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-g]벤조티아졸-7-일}-아세트아미드,
4-(7-아세틸아미노-3-피리딘-3-일-4,5-디하이드로-피라졸로[4,3-g]벤조티아졸-1-일)-3-플루오로-N-메틸-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드,
4-(7-아세틸아미노-3-피리딘-3-일-4,5-디하이드로-피라졸로[4,3-g]벤조티아졸-1-일)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-3-플루오로-벤즈아미드,
4-(7-아세틸아미노-3-피리딘-3-일-4,5-디하이드로-피라졸로[4,3-g]벤조티아졸-1-일)-N-(3-디메틸아미노-프로필)-3-플루오로-N-메틸-벤즈아미드,
4-(7-아세틸아미노-3-피리딘-3-일-4,5-디하이드로-피라졸로[4,3-g]벤조티아졸-1-일)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-3-플루오로-N-메틸-벤즈아미드,
N-{1-[2-플루오로-4-(4-이소프로필-피페라진-1-카보닐)-페닐]-3-피리딘-3-일-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-g]벤조티아졸-7-일}-아세트아미드,
4-(7-아세틸아미노-3-피리딘-3-일-4,5-디하이드로-피라졸로[4,3-g]벤조티아졸-1-일)-N,N-디에틸-3-플루오로-벤즈아미드,
N-{1-[4-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-카보닐)-2-플루오로-페닐]-3-피리딘-3-일-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-g]벤조티아졸-7-일}-아세트아미드,
N-(1-{4-[4-(1-에틸-프로필)-피페라진-1-카보닐]-2-플루오로-페닐}-3-피리딘-3-일-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-g]벤조티아졸-7-일)-아세트아미드,
N-{1-[4-(4-2급-부틸-피페라진-1-카보닐)-2-플루오로-페닐]-3-피리딘-3-일-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-g]벤조티아졸-7-일}-아세트아미드,
2-{4-[4-(7-아세틸아미노-3-피리딘-3-일-4,5-디하이드로-피라졸로[4,3-g]벤조티아졸-1-일)-3-플루오로-벤조일]-피페라진-1-일}-N,N-디메틸-아세트아미드,
4-(7-아세틸아미노-3-피리딘-3-일-4,5-디하이드로-피라졸로[4,3-g]벤조티아졸-1-일)-3-플루오로-N-(3-모르폴린-4-일-사이클로부틸)-벤즈아미드,
N-{1-[2-플루오로-4-(4-메틸-피페라진-1-카보닐)-페닐]-3-피리딘-3-일-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-g]벤조티아졸-7-일}-아세트아미드,
4-(7-아세틸아미노-3-피리딘-3-일-4,5-디하이드로-피라졸로[4,3-g]벤조티아졸-1-일)-3-플루오로-N,N-디메틸-벤즈아미드,
N-[4-(7-아세틸아미노-3-피리딘-3-일-4,5-디하이드로-피라졸로[4,3-g]벤조티아졸-1-일)-3-플루오로-페닐]-2-디메틸아미노-아세트아미드,
N-[1-(4-아세틸아미노-2-플루오로-페닐)-3-피리딘-3-일-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-g]벤조티아졸-7-일]-아세트아미드,
3-플루오로-4-[7-(3-메톡시-프로피오닐아미노)-3-피리딘-3-일-4,5-디하이드로-피라졸로[4,3-g]벤조티아졸-1-일]-N,N-디메틸-벤즈아미드 및 3-플루오로-N,N-디메틸-4-[7-(3-페닐-프로피오닐아미노)-3-피리딘-3-일-4,5-디하이드로-피라졸로[4,3-g]벤조티아졸-1-일]-벤즈아미드.
본 발명의 한 측면은 화학식 1A의 화합물에 관한 것이다.
Figure 112008077022011-PCT00003
상기식에서,
당해 치환체는 이전에 정의된 바와 같다.
본 발명의 한 측면은 화학식 1B의 화합물에 관한 것이다.
Figure 112008077022011-PCT00004
상기식에서,
당해 치환체는 이전에 정의된 바와 같다.
본 발명의 한 측면은 R 3 이, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 Rc 및/또는 Rb에 의해 임의로 치환되는 5 또는 6원 헤테로아릴인 화학식 1, 1A 또는 1B의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 R 3 이 비치환된 피리딜인 화학식 1, 1A 또는 1B의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 R 1 이 -NHC(O)Rc, -NHC(O)ORc 및 -NHC(O)NRcRc로부터 선택되는 화학식 1, 1A 또는 1B의 화합물에 관한 것이다.
(A) R1에 관한 측면
(A1) 본 발명의 한 측면은 R1이 -NHC(O)CH3인 화학식 1, 1A 또는 1B의 화합 물에 관한 것이다.
(A2) 본 발명의 또 다른 측면은 R1이 -NHC(O)OCH3인 화학식 1, 1A 또는 1B의 화합물에 관한 것이다.
(B) R2에 관한 측면
(B1) 본 발명의 한 측면은 R2가 -C(O)NRcRc인 화학식 1, 1A 또는 1B의 화합물에 관한 것이다.
(B2) 본 발명의 또 다른 측면은 R2가 -C(O)NHRc이고 Rc가 메틸이거나 -ORf 또는 -NRfRf에 의해 임의로 치환되는 C1-3알킬이거나 또는 메틸에 의해 임의로 치환되는 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬인 화학식 1, 1A 또는 1B의 화합물에 관한 것이다.
(B3) 본 발명의 또 다른 측면은 R2가 -C(O)N(CH3)Rc이고 Rc가 메틸이거나, -ORf 또는 -NRfRf에 의해 임의로 치환되는 C1-3알킬이거나 메틸에 의해 임의로 치환되는 헤테로사이클로알킬인 화학식 1, 1A 또는 1B의 화합물에 관한 것이다.
(B4) 본 발명의 또 다른 측면은 R2가 -C(O)Rc이고 Rc가 C1-3알킬 또는 -NRfRf에 의해 임의로 치환되는 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬이거나, 5 또는 6원 헤테 로아릴 또는 (5 또는 6원 헤테로아릴)-메틸인 화학식 1, 1A 또는 1B의 화합물에 관한 것이다.
(B5) 본 발명의 또 다른 측면은 R2가 -NHC(O)Rc이고 Rc가, -ORf 또는 -NRfRf에 의해 임의로 치환되는 C1-4알킬이거나, 메틸에 의해 임의로 치환되는 3 내지 8원 사이클로알킬 또는 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬이거나 메틸에 의해 임의로 치환되는 5 또는 6원 헤테로아릴인 화학식 1, 1A 또는 1B의 화합물에 관한 것이다.
(B6) 본 발명의 또 다른 측면은 R2가 -NHC(O)ORc이고 Rc가 -ORf 또는 -NRfRf에 의해 임의로 치환되는 C1-4 알킬이거나, 메틸에 의해 임의로 치환되는 3 내지 8원 사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬이거나 메틸에 의해 임의로 치환되는 5 또는 6원 헤테로아릴인 화학식 1, 1A 또는 1B의 화합물에 관한 것이다.
(C) R4에 관한 측면
(C1) 본 발명의 한 측면은 R4가 불소인 화학식 1, 1A 또는 1B의 화합물에 관한 것이다.
(C2) 본 발명의 또 다른 측면은 R4가 브롬인 화학식 1, 1A 또는 1B의 화합물에 관한 것이다.
(D) R5에 관한 측면
(D1) 본 발명의 한 측면은 R5가 수소인 화학식 1, 1A 또는 1B의 화합물에 관 한 것이다.
(D2) 본 발명의 한 측면은 R5가 불소인 화학식 1, 1A 또는 1B의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 약제로서 화학식 1, 1A 또는 1B의 화합물 또는 약제학적으로 유효한 이의 염에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 항증식성 활성을 갖는 약제를 제조하기 위한 화학식 1, 1A 또는 1B의 화합물 또는 약리학적으로 유효한 이의 염에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면은 임의로 통상의 부형제 및/또는 담체와 함께, 화학식 1, 1A 또는 1B의 화합물 또는 약리학적으로 유효한 이의 염을 활성 물질로서 함유하는 약제학적 제제이다.
본 발명의 한 측면은 암의 치료 및/또는 예방용 약제를 제조하기 위한 화학식 1, 1A 또는 1B의 화합물의 용도이다.
본 발명의 한 측면은 임의로, 호변체, 라세미체, 에난티오머, 부분입체이성체 및 이들의 혼합물 형태 및 임의로, 약리학적으로 허용되는 이의 염 형태의 화학식 1, 1A 또는 1B의 화합물 및 화학식 1, 1A 또는 1B와는 상이한 하나 이상의 다른 세포증식억제 또는 세포독성 활성 물질을 포함하는 약제학적 제제이다.
정의
본원에 사용된 바와 같이, 다음 정의를 달리 기재하지 않는 한 적용한다.
알킬 치환체는 각각의 경우 포화 또는 불포화된, 직쇄 또는 측쇄 지방족 탄화수소 그룹(알킬 그룹)을 의미하고, 포화된 알킬 그룹 및 불포화된 알케닐 및 알 키닐 그룹 둘다를 의미한다. 알케닐 치환체는 각각의 경우 하나 이상의 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 측쇄, 불포화된 알킬 그룹이다. 알키닐 치환체는 각각의 경우 하나 이상의 삼중 결합을 갖는 직쇄 또는 측쇄, 불포화된 알킬 그룹을 의미한다.
용어 헤테로알킬은 광범위한 의미에서 탄화수소 쇄중에 하나 이상의 그룹 -CH3를 서로 독립적으로 그룹 -OH, -SH 또는 -NH2로 대체하거나 하나 이상의 그룹 CH2를 서로 독립적으로 그룹 O, S 또는 NH로 대체하거나, 하나 이상의 그룹
Figure 112008077022011-PCT00005
을 그룹
Figure 112008077022011-PCT00006
으로 대체하거나, 하나 이상의 그룹 =CH를 =N으로 대체하거나, 하나 이상의 그룹 =CH2을 그룹 =NH로 대체하거나 하나 이상의 그룹 =CH을 =N으로 대체함에 의해 알킬로부터 유래될 수 있는 그룹을 언급하고 이때, 당해 그룹 모두에서 최대 3개의 헤테로원자만이 헤테로알킬중에 존재할 수 있고, 2개의 산소 원자 사이에 및 2개의 황 원자 사이에 또는 하나의 산소와 하나의 황원자 사이에 하나 이상의 산소 원자가 존재해야만 하고 대체로 당해 그룹은 화학적으로 안정해야만 한다.
간접적인 정의/알킬로부터의 유도체화로부터, 헤테로알킬은 헤테로원자를 갖는 포화된 탄화수소쇄의 서브 그룹, 헤테로알케닐 및 헤테로알키닐로 구성되고 추가로 직쇄(비측쇄) 및 측쇄로 세분될 수 있다. 헤테로알킬이 치환되는 경우, 치환은 서로 독립적으로 일어날 수 있고, 각각의 경우 1치환 또는 다치환일 수 있고 모두 수소 함유 산소, 황, 질소 및/또는 탄소 원자일 수 있다. 헤테로알킬 자체는 치 환체로서 탄소 원자 및 헤테로원자 둘다를 통해 당해 분자에 연결될 수 있다.
예를 들어, 하기의 대표적인 화합물이 열거된다:
디메틸아미노메틸; 디메틸아미노에틸(1-디메틸아미노에틸; 2-디메틸-아미노에틸); 디메틸아미노에틸프로필(1-디메틸아미노프로필, 2-디메틸아미노프로필, 3-디메틸아미노프로필); 디에틸아미노메틸; 디에틸아미노에틸(1-디에틸아미노에틸, 2-디에틸아미노에틸); 디에틸아미노프로필(1-디에틸아미노프로필, 2-디에틸아미노-프로필, 3-디에틸아미노프로필); 디이소프로필아미노에틸(1-디이소프로필아미노에틸, 2-디-이소프로필아미노에틸); 비스-2-메톡시에틸아미노; [2-(디메틸아미노-에틸)-에틸-아미노]-메틸; 3-[2-(디메틸아미노-에틸)-에틸-아미노]-프로필; 하이드록시메틸; 2-하이드록시-에틸; 3-하이드록시프로필; 메톡시; 에톡시; 프로폭시; 메톡시메틸; 2-메톡시에틸등.
할로알킬은 하나 이상의 수소원자가 할로겐 원자로 대체된 알킬 그룹이다. 할로알킬은 포화된 알킬 그룹 및 불포화된 알케닐 및 알키닐 그룹 둘다를 포함하고, 예를 들면, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CF2CF3,-CHFCF3, -CH2CF3, -CF2CH3, -CHFCH3, -CF2CF2CF3, -CF2CH2CH3, -CF=CF2, -CCl=CH2, -CBr=CH2, -CI=CH2, -C=C-CF3, -CHFCH2CH3 및 -CHFCH2CF3이다.
할로겐은 불소, 염소, 브롬 및/또는 요오드 원자이다.
사이클로알킬은 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환이고, 여기서, 환 시스템은 포화된 환, 또는 불포화된 비방향족 환일 수 있고, 임의로, 또한 이중결합을 포 함할 수 있고, 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로프로페닐, 사이클로부틸, 사이클로부테닐, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 노르보르닐 및 노르보르네닐이다.
사이클로알킬알킬은 탄소원자, 보통 말단 C 원자에 결합된 수소원자가 사이클로알킬 그룹에 의해 대체되는 비사이클릭(non-cyclic) 알킬 그룹을 포함한다.
아릴은 6-10개의 탄소원자를 갖는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환 시스템이고, 예를 들면, 페닐 및 나프틸이다.
아릴알킬은 탄소원자, 보통 말단 C 원자에 결합된 수소원자가 아릴 그룹에 의해 대체된 비사이클릭 알킬 그룹을 포함한다.
헤테로아릴은 하나 이상의, 동일하거나 상이한 헤테로원자, 예를 들면, 질소, 황 또는 산소 원자를 하나 이상의 탄소원자 대신에 함유하는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환 시스템이다. 이의 예는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피리다지닐, 피라지닐 및 트리아지닐을 포함한다. 비사이클릭 헤테로아릴 그룹의 예는 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 이소퀴놀리닐, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐 및 벤조트리아지닐, 인돌리지닐, 옥사졸로피리딜, 이미다조피리딜, 나프티리디닐, 인돌리닐, 이소크로마닐, 크로마닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 이소인돌리닐, 이소벤조테트라하이드로푸릴, 이소벤조테트라하이드로티 에닐, 이소벤조티에닐, 벤족사졸릴, 피리도피리딜, 벤조테트라하이드로푸릴, 벤조테트라하이드로티에닐, 푸리닐, 벤조디옥솔릴, 트리아지닐, 페녹사지닐, 페노티아지닐, 프테리디닐, 벤조티아졸릴, 이미다조피리딜, 이미다조티아졸릴, 디하이드로벤즈이속사지닐, 벤즈이속사지닐, 벤족사지닐, 디하이드로벤즈이소티아지닐, 벤조피라닐, 벤조티오피라닐, 쿠마리닐, 이소쿠마리닐, 크로모닐, 크로마노닐, 피리딜-N-옥사이드 테트라하이드로퀴놀리닐, 디하이드로퀴놀리닐, 디하이드로퀴놀리노닐, 디하이드로이소퀴놀리노닐, 디하이드로쿠마리닐, 디하이드로이소쿠마리닐, 이소인돌리노닐, 벤조디옥사닐, 벤즈옥사졸리노닐, 피롤릴-N-옥사이드, 피리미디닐-N-옥사이드, 피리다지닐-N-옥사이드, 피라지닐-N-옥사이드, 퀴놀리닐-N-옥사이드, 인돌릴-N-옥사이드, 인돌리닐-N-옥사이드, 이소퀴놀릴-N-옥사이드, 퀴나졸리닐-N-옥사이드, 퀴녹살리닐-N-옥사이드, 프탈라지닐-N-옥사이드, 이미다졸릴-N-옥사이드, 이속사졸릴-N-옥사이드, 옥사졸릴-N-옥사이드, 티아졸릴-N-옥사이드, 인돌리지닐-N-옥사이드, 인다졸릴-N-옥사이드, 벤조티아졸릴-N-옥사이드, 벤즈이미다졸릴-N-옥사이드, 피롤릴-N-옥사이드, 옥사디아졸릴-N-옥사이드, 티아디아졸릴-N-옥사이드, 트리아졸릴-N-옥사이드, 테트라졸릴-N-옥사이드, 벤조티오피라닐-S-옥사이드 및 벤조티오피라닐-S,S-디옥사이드이다.
헤테로아릴알킬은 탄소원자, 보통 말단 C 원자에 결합된 수소원자가 헤테로아릴 그룹으로 대체된 비사이클릭 알킬 그룹을 포함한다.
헤테로사이클로알킬은 3 내지 12개의 탄소원자를 포함하고, 질소, 산소 또는 황과 같은 헤테로원자를 하나 이상의 탄소원자 대신 함유하는 포화되거나 불포화된 비방향족 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 브리징된 비사이클릭 환이다. 헤테로사이클로알킬 그룹의 예는 테트라하이드로푸릴, 피롤리디닐, 피롤리닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 호모모르폴리닐, 호모피페리디닐, 호모피페라지닐, 호모티오모르폴리닐, 티오모르폴리닐-S-옥사이드, 티오모르폴리닐-S,S-디옥사이드, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티에닐, 호모티오모르폴리닐-S,S-디옥사이드, 옥사졸리디노닐, 디하이드로피라졸릴, 디하이드로피롤릴, 디하이드로피라지닐, 디하이드로피리딜, 디하이드로피리미디닐, 디하이드로푸릴, 디하이드로피라닐, 테트라하이드로티에닐-S-옥사이드, 테트라하이드로티에닐-S,S-디옥사이드, 호모티오모르폴리닐-S-옥사이드, 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄, 8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄, 3,8-디아자바이사이클로[3.2.1]옥탄, 2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵탄, 3,8-디아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄, 3,9-디아자바이사이클로-[4.2.1]-노난 및 2,6-디아자바이사이클로[3.2.2]노난이다.
헤테로사이클로알킬알킬은 탄소원자, 보통 말단 C 원자에 결합된 수소원자가 헤테로사이클로알킬 그룹으로 대체된 비사이클릭 알킬 그룹이다.
다음 실시예는 본 발명을 이의 범위로 제한하려는 것이 아니라, 설명하려는 것이다.
시약의 합성
하기의 화합물은 문헌[PCT/EP05055021 또는 PCT/EP05055015]에 이미 보고되었다.
Figure 112008077022011-PCT00007
H-2) 메틸 3-브로모-4-하이드라지노-벤조에이트
Figure 112008077022011-PCT00008
메틸-4-아미노-3-브로모벤조에이트 (32 g, 139 mmol)을 250 mL의 농염산과 배합하고 -10℃로 냉각시킨다. 120ml 물중의 질산나트륨 용액(10.2 g, 146 mmol)을 온도가 -5℃를 초과하지 않도록 적가한다. -10℃에서 40분 교반시킨 후 130ml의 농염산중의 염화주석(II) 이수화물 용액(128 g, 556mmol)을 당해 현탁액에 적가하고 반응 온도가 -5℃를 초과하지 않도록 한다. 진한 액체 현탁액을 실온에서 1.5시간동안 교반시킨 후 NaOH(12N)를 사용하여 pH 10으로 조정한다. 반응 혼합물을 500 mL의 디클로로메탄 및 물과 배합하고 30분 교반시킨 후 이를 여과한다. 여과기 케이크를 300 mL의 디클로로메탄 및 100ml의 물과 배합하고 30분동안 재환류시킨다. 여과 후, 여과물을 클로로포름으로 추출한다. 배합된 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하고 증발 건조시킨다. 수율: 34g.
H-3) 2,5-디플루오로-4-하이드라지노-벤조산
Figure 112008077022011-PCT00009
4-니트로-2,5-디플루오로벤조산(2.5 g, 12.3 mmol)으로부터 개시하여 용매의 여과 및 증발 후 4bar의 수소 압력에서 100ml 메탄올중의 활성화된 챠콜(300mg)상의 10% 팔라듐을 사용하는 촉매 수소화에 의해 상응하는 아닐린 화합물 4-아미노-2,5-디플루오로벤조산을 수득한다. 수율: 2.1g.
H-2의 제조와 유사하게, 목적하는 생성물 H-3을 총 8ml의 농염산 및 12ml의 빙수에서 4-아미노-2,5-디플루오로벤조산(1.1 g, 6.6 mmol), 질산나트륨 (0.56 g, 7.8 mmol), 염화주석(II) 이수화물 (4.4 g, 20mmol)으로부터 개시하여 수득한다. 수율: 758 mg.
H-4) 메틸 2,5-디플루오로-4-하이드라지노-벤조에이트
Figure 112008077022011-PCT00010
티오닐 클로라이드(1.5 mL)를 0℃에서 8ml의 메탄올에 서서히 적가한다. 당해 혼합물을 10분 동안 20ml의 메탄올중의 4-아미노-2,5-디플루오로벤조산(0.95 g, 5.5 mmol)의 용액과 배합하고 이어서 실온에서 30분 및 50℃에서 3시간동안 교반한다. 용매를 증발시킨 후 잔사를 에틸 아세테이트중에 용해시키고 당해 용액을 포화 탄산수소나트륨 용액으로 3회 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 증발시킨다. 수율: 1 g 의 메틸-4-아미노-2,5-디플루오로벤조에이트.
H-2의 제조와 유사하게 목적하는 생성물 H-4를 총 8ml의 농염산 및 10ml의 빙수에서 메틸-4-아미노-2,5-디플루오로벤조에이트(1 g, 5.4 mmol), 질산나트륨(0.5 g, 7.5 mmol), 염화주석(II) 이수화물(3.6 g, 16 mmol)로부터 개시하여 수득한다. 수율: 246 mg.
H-5) 2-브로모-4-이소프로필페닐하이드라진
Figure 112008077022011-PCT00011
H-2의 제조와 유사하게 목적하는 생성물 H-5를 총 55ml의 염산(w = 0.37) 및 20ml의 물에서 2-브로모-4-이소프로필아닐린(1 g, 4.5 mmol), 질산나트륨(0.38 g, 5.4 mmol), 염화주석(II) 이수화물(2.6 g, 11.3 mmol)로부터 개시하여 수득한다. 수율: 0.8g.
H-6) 2-플루오로-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐하이드라진
Figure 112008077022011-PCT00012
탄산칼륨(2.7 g, 20 mmol) 및 N-(2-클로로에틸)모르폴린 하이드로클로라이 드(1.9 g, 10 mmol)을 연속으로 10ml DMF중의 3-플루오로-4-니트로페놀(1.6 g, 10 mmol)의 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 80℃에서 4시간동안 교반시키고 물과 배합하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 배합 유기상을 1N NaOH 및 포화 염화나트륨 용액으로 연속으로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공 증발시킨다. 조 생성물을 사이클로헥산중의 0 내지 60% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 정제한다. 이어서 수득된 생성물 4-[2-(3-플루오로-4-니트로-페녹시)-에틸]-모르폴린(2 g, 7 mmol)을 수소 대기하에서 100ml의 메탄올중에서 활성화된 챠콜(0.1g)상의 10% 팔라듐을 사용하여 촉매 수소화시키고 여과 및 용매 증발 후 형성된 2-플루오로-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)아닐린을 고체로서 수득한다. 수율: 1.7 g.
20 mL 물중의 질산나트륨(0.38 g, 5.4 mmol) 용액을 -15℃에서 20ml의 농염산중의 2-플루오로-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)아닐린(1.7 g, 4.5 mmol)의 용액에 서서히 적가한다. 수득한 현탁액을 -10℃에서 4시간동안 교반시킨 후 20ml의 농염산중의 산화주석(II) (2.6 g, 11.3 mmol)의 용액을 적가한다. 실온에서 4시간 교반시킨 후 반응 혼합물을 10N NaOH를 사용하여 pH 10으로 조정하고 디클로로메탄과 배합한다. Celite®를 통한 여과 후, 여과물을 디클로로메탄으로 추출한다. 배합된 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공 증발시킨다. 수율: 1.5 g.
H-7) 5-시아노-2,4-디플루오로페닐하이드라진
Figure 112008077022011-PCT00013
2,4-디플루오로-5-니트로벤조니트릴(3 g, 16 mmol)을 우선 250ml 메탄올중의 활성화된 챠콜(0.25g)상의 5% 팔라듐을 사용하여 촉매 수소화시키고(4bar의 수소 압력에서 14시간), 형성된 5-아미노-2,4-디플루오로벤조니트릴을 여과 및 용매를 증발시킨 후 고체로서 수득한다. 수율: 2.3 g.
H-2의 제조와 유사하게 목적하는 생성물 H-7을 총 40ml의 염산(w = 0.32) 및 13ml의 물에서 5-아미노-2,4-디플루오로벤조니트릴(1.4g, 9mmol), 질산나트륨(0.8 g, 12 mmol), 염화주석(II) 이수화물(7.2 g, 32mmol)로부터 개시하여 수득한다. 수율: 0.55g.
H-8) 메틸-3-메톡시-4-하이드라지노벤조에이트
Figure 112008077022011-PCT00014
H-2의 제조와 유사하게 목적하는 생성물 H-8을 총 50ml의 농염산 및 25ml의 물에서 메틸-4-아미노-3-메톡시벤조에이트(5.2 g, 28.4 mmol), 질산나트륨 (2.2 g, 31 mmol), 염화주석(II) 이수화물(27.6 g, 122 mmol)로부터 개시하여 수득한다. 수율: 4.5 g.
실시예의 화합물을 합성하기 위해 사용되는 기타 모든 시약은 시판되고 있거나 이의 제법은 문헌에 공지되어 있다.
합성 실시예
I-1) 메틸 4-(7-아세틸아미노-3-피리딘-3-일-4,5-디하이드로-피라졸로[4,3-g]벤조티아졸-1-일)-3-브로모-벤조에이트
Figure 112008077022011-PCT00015
30ml의 빙초산중의 Z-1 (10 g, w=0.9, 29 mmol) 및 H-2 (8 g, 33 mmol)의 현탁액을 실온에서 15시간동안 교반시킨다. 이어서 반응 혼합물을 증발시키고, 60ml의 에탄올과 배합하고 35℃에서 30분동안 교반시킨다. 당해 현탁액을 서서히 냉각시키고 여과하고 수득된 고체를 에탄올(3x15 mL)로 세척하고 진공 건조시킨다. 수율: 11.8 g.
I-2) 메틸 3-브로모-4-(7-메톡시카보닐아미노-3-피리딘-3-일-4,5-디하이드로-피라졸로[4,3-g]벤조티아졸-1-일)-벤조에이트
Figure 112008077022011-PCT00016
I-1의 제조와 유사하게, 목적하는 화합물 I-2를 Z-2 (1.6 g, 4.7 mmol), H-2 (1.16 g, 4.8 mmol) 및 15mL의 빙초산으로부터 개시하여 고체로서 수득한다. 수율: 2.2 g.
I-3) 메틸 3-플루오로-4-(7-메톡시카보닐아미노-3-피리딘-3-일-4,5-디하이드로-피라졸로[4,3-g]벤조티아졸-1-일)-벤조에이트
Figure 112008077022011-PCT00017
I-1의 제조와 유사하게, 목적하는 화합물 I-3을 Z-2 (1 g, 3.0 mmol), H-1 (1.1 g, 6 mmol) 및 13 mL의 빙초산으로부터 개시하여 고체로서 수득한다. 수율: 0.75 g.
I-4) N-[1-(2-플루오로-4-니트로-페닐)-3-피리딘-3-일-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-g]벤조티아졸-7-일]-아세트아미드
Figure 112008077022011-PCT00018
당해 합성은 PCT/EP05055021에 기재되어 있다.
I-5) 2,5-디플루오로-4-(7-메톡시카보닐아미노-3-피리딘-3-일-4,5-디하이드로-피라졸로[4,3-g]벤조티아졸-1-일)-벤조산
Figure 112008077022011-PCT00019
I-1의 제조와 유사하게, 목적하는 화합물 I-5는 Z-1 (1 g, 3.3 mmol), H-3 (0.75 mg, 4 mmol) 및 20 mL의 빙초산으로부터 개시하여 고체로서 수득한다. 수율: 0.9 g.
I-6) N-[1-(4-니트로-2-트리플루오로메틸-페닐)-3-피리딘-3-일-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-g]벤조티아졸-7-일]-아세트아미드
Figure 112008077022011-PCT00020
37ml의 빙초산중의 Z-1 (1.9 g, 6 mmol) 및 4-니트로-2-트리플루오로메틸-페닐하이드라진(1.5 g, 6.6 mmol)을 60℃에서 1시간동안 교반시킨다. 이어서, 반응 혼합물을 빙수에 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 배합된 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시키고 여과하고 진공 증발시킨다. 조 생성물을 8mL 아세토니트릴, 8 mL DMF 및 5 mL DMSO의 혼합물중에 용해시키고 80분간 아세토 니트릴/물을 사용하는 RP-크로마토그래피(농도구배: 10% 아세토니트릴/물 → 98%; 80분)에 의해 정제한다. 이어서 분리된 생성물을 디클로로메탄/메탄올(5:1)로부터 재결정화한다.
수율: 340 mg.
I-7) N-[1-(4-니트로-2-트리플루오로메틸-페닐)-3-푸란-2-일-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-g]벤조티아졸-7-일]-아세트아미드
Figure 112008077022011-PCT00021
I-6의 제조와 유사하게, 목적하는 생성물을 100ml의 빙초산중에서 Z-3 (5 g, 16.4 mmol), 4-니트로-2-트리플루오로메틸-페닐하이드라진(4 g, 18 mmol)로부터 개시하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸 아세테이트 60:40 →70:30) 후 수득한다. 수율: 1.3 g.
I-8) 메틸 3-메톡시-4-(7-메톡시카보닐아미노-3-피리딘-3-일-4,5-디하이드로-피라졸로[4,3-g]벤조티아졸-1-일)-벤조에이트
Figure 112008077022011-PCT00022
I-1의 제조와 유사하게, 목적하는 화합물을 Z-2 (2.57 g, 7.8 mmol), H-8 (3 g, 15.5 mmol) 및 42 mL의 빙초산으로부터 개시하여 고체로서 수득한다. 수율: 0.96 g.
II-1) 4-(7-아세틸아미노-3-피리딘-3-일-4,5-디하이드로-피라졸로[4,3-g]벤조티아졸-1-일)-3-브로모-벤조산
Figure 112008077022011-PCT00023
수산화리튬 용액(4.3 mL 물중의 0.7 g, 29 mmol)을 교반과 함께 디옥산중에서 I-1 (2.2 g, 4.1 mmol)의 현탁액에 적가한다. 용액을 세정한 후 반응 혼합물을 실온에서 추가로 30분동안 교반하고 20ml의 물로 희석시키고 1N 염산으로 pH 5로 조정한다. 형성된 침전물을 여과하고 물로 세척하고 건조시킨다. 목적하는 생 성물은 임의의 추가의 정제 없이 사용한다.
수율: 1.9 g.
하기의 카복실산은 II-1의 제조와 유사하게 수득한다.
Figure 112008077022011-PCT00024
III-1) N-[1-(4-아미노-2-플루오로페닐)-3-피리딘-3-일-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-g]벤조티아졸-7-일]-아세트아미드
Figure 112008077022011-PCT00025
당해 합성은 PCT/EP05055021에 기재되어 있다.
III-2) 1-(2-플루오로-4-니트로-페닐)-3-피리딘-3-일-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-g]벤조티아졸-7-일아민
Figure 112008077022011-PCT00026
6 N 염산(10 mL)중에 I-4의 용액(0.5 g, 1.1 mmol)을 70℃에서 5시간동안 및 이어서 60℃에서 14시간동안 교반한다. 냉각 후 반응 혼합물을 1N NaOH로 약간 염기성화하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 배합된 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하고 진공 증발시킨다. 조 생성물을 임의의 추가의 정제 없이 사용한다.
III-3) 메틸 1-(2-플루오로-4-니트로-페닐)-3-피리딘-3-일-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-g]벤조티아졸-7-일-카브아미데이트
Figure 112008077022011-PCT00027
10ml의 피리딘중의 III-2 (460 mg, 1.1 mmol)의 용액을 -20℃로 냉각시키고 메틸클로로포르메이트 (0.1 mL, 1.3 mmol)와 배치식으로 배합한다. 실온에서 14시간 교반 후 형성된 침전물을 여과하고 아세토니트릴중에 용해시키고 초음파로 30분동안 처리한다. 비용해된 고체를 여과하고 건조시킨다. 수율: 270 mg.
III-4) 메틸 1-(4-아미노-2-플루오로페닐)-3-피리딘-3-일-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-g]벤조티아졸-7-일-카브아미데이트
Figure 112008077022011-PCT00028
20 mL THF 및 20 mL DMF중에 III-3 (265 mg, 0.6 mmol)의 용액을 활성화된 챠콜(36mg)상의 10% 백금 및 바나딜 아세틸 아세토네이트(37 mg, 0.14 mmol)와 배합하고 당해 혼합물을 4bar의 수소 대기하에 실온에서 14시간동안 교반하고 이어서 여과한다. 당해 여과물을 진공 증발시킨다. 수율: 242 mg
III-5) N-1-(4-아미노-2-트리플루오로메틸페닐)-3-피리딘-3-일-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-g] 벤조티아졸-7-일-아세트아미드
Figure 112008077022011-PCT00029
III-4의 제조와 유사하게 목적하는 생성물 III-5를 50ml의 메탄올 및 10ml의 DMF중의 I-6 (333mg, 0.67 mmol), 활성화된 챠콜(75mg) 상의 5% 백금 및 바나딜 아세틸 아세토네이트 (65 mg, 0.24 mmol)로부터 개시하여 수득한다.
수율: 313 mg.
III-6) N-1-(4-아미노-2-트리플루오로메틸페닐)-3-푸란-2-일-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-g] 벤조티아졸-7-일-아세트아미드
Figure 112008077022011-PCT00030
III-4의 제조와 유사하게 목적하는 생성물 III-6을 50ml의 메탄올 및 10ml의 DMF중의 I-7 (333mg, 0.67 mmol), 활성화된 챠콜(75mg) 상의 5% 백금 및 바나딜 아세틸 아세토네이트(65 mg, 0.24 mmol)로부터 개시하여 수득한다. 수율: 313 mg.
IV-1) N-[4-(7-아세틸아미노-3-피리딘-3-일-4,5-디하이드로-피라졸로[4,3-g]벤조티아졸-1-일)-3-플루오로페닐]-2-클로로아세트아미드
Figure 112008077022011-PCT00031
20ml NMP중의 III-1(928 mg, 1.8 mmol)의 현탁액을 0.5 mL의 디이소프로필에틸아민과 배합하고 실온에서 5분동안 교반한다. 0.54 mL 클로로아세틸 클로라이드의 첨가 후, 당해 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반함에 이어서 물과 배합하고 디클로로메탄으로 증발시킨다. 배합된 유기상을 황산마그네슘상에 건조시키고 여과하고 추출한다. RP-크로마토그래피(농도구배: 5% 아세토니트릴/물 →98 % 아세토 니트릴/물; 35 분)에 의한 정제 후 생성물을 함유하는 분획물을 동결건조시킨다. 수율: 364 mg.
IV-2 N-[4-(7-아세틸아미노-3-피리딘-3-일-4,5-디하이드로-피라졸로[4,3-g]벤조티아졸-1-일)-3-플루오로페닐]-3-클로로프로피온아미드
Figure 112008077022011-PCT00032
12ml의 NMP중에 III-1 (1.5 g, w = 0.75, 2.7 mmol) 현탁액을 0.5 mL의 디이소프로필에틸아민과 배합하고 실온에서 5분동안 교반시킨다. 0.44 mL의 3-클로로프로피오닐 클로라이드를 첨가한 후, 당해 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하고 이어서 물과 배합하고 디클로로메탄으로 추출한다. 배합된 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하고 증발시킨다. RP-크로마토그래피(농도구배: 5% 아세토니트릴/물 → 98 % 아세토니트릴/물; 35 분)에 의한 정제 후 생성물을 함유하는 분획물을 동결건조시킨다. 수율: 624 mg.
IV-3 2-클로로에틸 [4-(7-아세틸아미노-3-피리딘-3-일-4,5-디하이드로-피라졸로[4,3-g]벤조티아졸-1-일)-3-플루오로페닐]-카브아미데이트
Figure 112008077022011-PCT00033
3ml의 NMP중의 III-1 (60 mg, 0.14 mmol) 현탁액을 80㎕의 디이소프로필에틸아민과 배합하고 실온에서 5시간동안 교반시킨다. 65μL의 2-클로로에틸클로로포르메이트의 첨가 후, 당해 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하고 이어서 DMF와 배합한다. RP-크로마토그래피(농도구배: 5% 아세토니트릴/물 → 70 % 아세토니트릴/물; 40분)에 의한 정제 후 생성물을 함유하는 분획물을 동결건조시킨다. 수율: 12mg.
IV-4 N-[4-(7-아세틸아미노-3-피리딘-3-일-4,5-디하이드로피라졸로[4,3-g]벤조티아졸-1-일)-3-플루오로페닐]-2-클로로프로피온아미드
Figure 112008077022011-PCT00034
10 mL의 NMP중의 III-1 (1.1 g, 2.6 mmol) 현탁액을 0.9 mL의 디이소프로필에틸아민과 배합하고 실온에서 5분동안 교반한다. 0.5 mL의 2-클로로프로피오닐 클로라이드의 첨가 후, 당해 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하고 이어서 DMF와 배합한다. RP-크로마토그래피(농도구배: 5% 아세토니트릴/물 → 70 % 아세토니트릴/물; 40분)에 의한 정제 후 생성물을 함유하는 분획물을 동결건조시킨다. 수율: 382mg.
분석 방법
방법 AM1:
HPLC: Agilent 1100 시리즈; MS: 1100 시리즈 LC/MSD (API-ES (+/- 3000V, Quadrupole, G1946D); 모드: Scan pos 100-1000, neg 100-1000
칼럼: Waters; Part No.186000594; XTerra MS C18 2.5m; 2.1x50mm 칼럼
용매: A: 0.1% 포름산이 첨가된, 탈염된 H2O
B: 0.1% 포름산 첨가된 아세토니트릴 HPLC 등급
검출 : 피크 폭 >0.1 min (2 s); 190 - 450 nm
UV 254 nm (밴드 폭 8, 참조물질 검출안됨)
UV 230 nm (밴드 폭 8, 참조물질 검출안됨)
주입: 1 ㎕ 표준 주입
유속: 0.6 mL/min
칼럼 온도: 35 ℃
펌프 구배 : 0.0 - 0.5 min 5% B
0.5 - 1.5 min 5% -> 50% B
1.5 - 4.0 min 50% -> 95% B
4.0 - 6.0 min 95% B
6.0 - 6.5 min 95% -> 5% B
수행 후 1.5 min 5% B
방법 AM2
HPLC: Agilent 시리즈 1100 (G1311A/G1313A/G1316A/ G1948D/G1315B/G1946D로 전환된 G1379A/G1310A) 모드: Scan pos 100-1000, neg 100-1000
칼럼: Agilent Zorbax SB-C8, 2.1x50 mm, 3.5㎛
용매: A: 0.1% 포름산이 첨가된, 탈염된 H2O
B: 0.1% 포름산 첨가된 아세토니트릴 HPLC 등급
검출 : 피크 폭 >0.1 min (2 s); 190 - 450 nm
UV 254 nm (밴드 폭 8, 참조물질 검출안됨)
UV 230 nm (밴드 폭 8, 참조물질 검출안됨)
주입: 2.5 ㎕ 표준 주입
유속: 0.6 mL/min
칼럼 온도: 35 ℃
펌프 구배: 0 - 3.0 min 10% -> 90% B
3.0 - 4.0 min 90% B
4.0 - 5.0min 90% -> 10% B
방법 AM3
HPLC: Agilent 시리즈 1100 (G1312A/G1315A/G1316A/G1367A) Agilent MSD SL ESI 모드: Scan pos 150 - 750
칼럼: Agilent Zorbax SB-C8, 2.1x50 mm, 3.5㎛
용매: A: 0.1% 포름산이 첨가된, 탈염된 H2O
B: 0.1% 포름산 첨가된 아세토니트릴 HPLC 등급
검출 : 피크 폭 >0.01 min (0.2 s); 190 - 450 nm
UV 254 nm (밴드 폭 16, 참조물질 검출안됨)
UV 230 nm (밴드 폭 8, 참조물질 검출안됨)
UV 214 nm (밴드 폭 8, 참조물질 검출안됨)
주입: 3.0 ㎕ 중복 주입
유속: 1.1 mL/min
칼럼 온도: 45 ℃
펌프 구배: 0 - 1.75 min 15% -> 95% B
1.75 - 1.90 min 95% B
1.90 - 1.92 min 950% -> 15% B
방법 AM4
HPLC: Agilent 1100 시리즈
MS: Agilent LC/MSD SL (LCMS1: 1100 시리즈 LC/MSD)
칼럼: Waters, Xterra MS C18, 2.5㎛, 2.1x30 mm, Part.No.186000592
용매: A: 0.1% 포름산이 첨가된, 탈염된 H2O
B: 0.1% 포름산 첨가된 아세토니트릴 HPLC 등급
검출: MS: 양성 및 음성
질량 범위: 120 - 900 m/z
단편화기: 120
습득 EMV: 1
역치: 150
단계크기: 0.25
UV: 254 nm
밴드 폭: 1 (LCMS1: 2)
참조물질: 검출안됨
스펙트럼:
범위: 250 - 400 nm
범위 단계: 1.00 nm
역치: 4.00 mAU
피크 폭: < 0.01 min (LCMS1: >0.05 min)
슬릿: 1 nm (LCMS1: 2 nm)
주입: 5㎕
유속: 1.10 mL/min
칼럼 온도: 40℃
농도구배: 0.00 min 5 % B
0.00 - 2.50 min 5 % -> 95 % B
2.50 - 2.80 min 95 % B
2.81 - 3.10 min 95 % -> 5 % B
방법 AM5
HPLC: Agilent 1100 시리즈
MS: Agilent LC/MSD SL (LCMS1: 1100 시리즈 LC/MSD)
칼럼: Phenomenex, Synergi Polar RP 80A, 4㎛, 2x30 mm,Part.No.00A-4336-B0
용매: A: 0.1% 포름산이 첨가된 H2O(밀리포어 정제된 가장 순수한 물)
B: 아세토니트릴 (HPLC 등급)
검출: MS: 양성 및 음성
질량 범위: 120 - 900 m/z
단편화기: 120
습득 EMV: 1
역치: 150
단계 크기: 0.25
UV: 254 nm
밴드 폭: 1 (LCMS1: 2)
참조물질: 검출안됨
스펙트럼:
범위: 250 - 400 nm
범위 단계: 1.00 nm
역치: 4.00 mAU
피크 폭: < 0.01 min (LCMS1: >0.05 min)
슬릿: 1 nm (LCMS1: 2 nm)
주입: 주입 용적: 5㎕
주입 방식: 바늘 세척
분리: 유속: 1.10 mL/min
칼럼 온도: 40℃
농도구배: 0.00 min 5 % 용매 B
0.00 - 2.50 min 5 % -> 95 % 용매 B
2.50 - 2.80 min 95 % 용매 B
2.81 - 3.10 min 95 % -> 5 % 용매 B
방법 AM6
HPLC: Waters Alliance 2695
칼럼: Waters, Xterra MS C18, 2.5㎛, 4.6x30 mm, Part.No.186000600
용매: A: 0.1% 포름산이 첨가된, 탈염된 H2O
B: 0.08% 포름산이 첨가된 아세토니트릴 HPLC 등급
유속: 1 mL/min
칼럼 온도: 25℃
농도 구배: 0.00 min 5 % B
0.00 - 3.10 min 5 % -> 98 % B
3.10 - 4.50 min 98 % B
4.50 - 5.00 min 98 % -> 5 % B
사용되는 약어
DC 박층 크로마토그래피
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸설폭사이드
h 시간
HATU O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사 플루오로포스페이트
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
conc. 농축된
M 몰(molar)
min 분
mL 밀리리터
MS 질량 분광측정기
N 정상(normal)
NaOH 수산화나트륨
NMR 핵 공명 분광측정기
NMP N-메틸피롤리디논
Rf 체류 인자
RP 역상(reversed phase)
RT 주위 온도
Rt 체류 시간
m.p 융점
tert 3급
THF 테트라하이드로푸란
w 질량 함량
실시예 1.1 - 1.7
Figure 112008077022011-PCT00035
실시예 1.1 - 1.7의 화합물은 합성 I-1과 유사하게 제조한다.
Figure 112008077022011-PCT00036
Figure 112008077022011-PCT00037
카복실산과 아민의 반응
합성 방법 A
5ml의 디클로로메탄 또는 DMF중의 카복실산 (0.1 mmol)의 용액을 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(0.15 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.3 mmol)과 배합하고 실온에서 15분동안 교반시킨다. 이어서, 상응하는 아민(0.1 mmol)을 첨가하고 혼합물을 반응이 종결될때까지 실온에서 교반한다. 반응 혼합물을 수성 5% 탄산칼륨 용액과 배합하고 디클로로메탄으로 추출한다. 배합된 유기상을 건조시키고 진공 증발시킨다. 당해 잔사를 석유 에테르로부터 결정화하고 크로마토그래피로 정제한다.
합성 방법 B
5ml의 DMF(또는 디클로로메탄 또는 THF)중의 카복실산(0.35 mmol) 용액을 HATU (0.55 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(1.8 mmol)과 배합하고 실온에서 15분동안 교반한다. 상응하는 아민(0.39 mmol)을 첨가한 후, 당해 혼합물을 실온에서 15시간동안 교반하고 수성 5% 탄산칼륨 용액과 배합하고 디클로로메탄으로 추출한다. 배합된 유기상을 건조시키고 진공 증발시킨다. 잔사를 크로마토그래피로 정제한다.
합성 방법 C
본 합성은 합성 방법 A와 유사하게 수행하지만 트리에틸아민을 디이소프로필에틸아민 대신 사용한다.
합성 방법 D
본 합성은 합성 방법 B와 유사하게 수행하지만 트리에틸아민을 디이소프로필에틸아민 대신 사용한다.
실시예 2.1 - 2.58
Figure 112008077022011-PCT00038
Figure 112008077022011-PCT00039
Figure 112008077022011-PCT00040
Figure 112008077022011-PCT00041
Figure 112008077022011-PCT00042
Figure 112008077022011-PCT00043
Figure 112008077022011-PCT00044
Figure 112008077022011-PCT00045
Figure 112008077022011-PCT00046
Figure 112008077022011-PCT00047
제조된 아민의 반응
합성 방법 E - 설폰산 클로라이드와의 반응
3ml의 피리딘중의 0.2mmol 아민 용액을 0.5 mmol의 설폰산 클로라이드와 배 합하고 실온에서 15시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 증발시키고 잔사를 크로마토그래피로 정제한다.
합성 방법 F - 카복실산과의 반응
1.3ml의 DMF중의 카복실산(0.16 mmol) 용액을 HATU (0.55 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(1.8 mmol)과 배합하고 1시간동안 실온에서 교반시킨다. DMF중에서 상응하는 아민 0.1mmol 용액을 첨가한 후 실온에서 추가로 15시간동안 계속 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고 증발시키고 잔사를 크로마토그래피로 정제한다.
합성 방법 G - 카복실산 클로라이드와의 반응
사용되는 카복실산 클로라이드는 구입가능하거나 상응하는 카복실산(0.6 mmol)을 2 mL의 티오닐 클로라이드와 반응시켜 수득한다.
a) 3ml의 피리딘중의 0.2 mmol 아민 용액을 0.5 mmol의 카복실산 클로라이드와 배합하고 실온에서 15시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 증발시키고 잔사를 크로마토그래피로 정제한다.
b) 당해 합성은 합성 방법 a)와 유사하게 수생하지만 3ml의 DMF 및 45L의 트리에틸아민을 피리딘 대신 사용한다.
c) 당해 합성은 합성 방법 a)와 유사하게 수행하지만 2ml의 NMP 및 80㎕의 디이소프로필에틸아민을 피리딘 대신 사용한다.
합성 방법 H - 클로로포르메이트와의 반응
사용되는 클로로포르메이트는 구입가능하거나 1ml의 THF중에서 상응하는 알콜(1.4mmol)과 등량의 포스겐(톨루엔중 20%; 1.2mmol)을 동일계에서 반응시켜 제조한다. 반응 용액을 임의의 추가의 후처리 없이 직접 사용한다.
2ml의 NMP중의 0.14 mmol 아민 용액을 80μL의 디이소프로필에틸아민과 배합하고 5분동안 교반한다. 이어서, 카바모일클로라이드를 10mg의 4 배치로 첨가하고 혼합물을 14시간동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 RP-실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 직접 정제한다.
실시예 3.1 - 3.23
Figure 112008077022011-PCT00048
Figure 112008077022011-PCT00049
Figure 112008077022011-PCT00050
Figure 112008077022011-PCT00051
실시예 4.1 N-[4-(7-아세틸아미노-3-피리딘-3-일-4,5-디하이드로-피라졸로[4,3-g]벤조티아졸-1-일)-3-플루오로페닐]-2-모르폴린-4-일-아세트아미드
Figure 112008077022011-PCT00052
1ml DMF중의 IV-1 (50 mg, 0.1 mmol) 및 모르폴린(0.1 mL, 1.1 mmol)의 용액을 마이크로파(CEM)에서 100℃에서 10분동안 교반한다. 이어서 반응 혼합물을 약간의 DMSO와 배합하고 RP-실리카 겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제한다.
수율: 33 mg.
HPLC: Rt = 1.32 min
[M+1]+ = 548
실시예 4.2 - 4.22
실시예 4.2 - 4.22의 화합물은 실시예 4.1에서와 유사하게 합성한다:
Figure 112008077022011-PCT00053
Figure 112008077022011-PCT00054
Figure 112008077022011-PCT00055
Figure 112008077022011-PCT00056
* 실시예 4.8의 화합물은 IV-3과 디메틸아민의 반응 부산물로서 수득한다.
** 실시예 4.9의 화합물은 IV-4와 N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드의 반응 부산물로서 수득한다.
하기의 물질은 이전에 기재된 실시예에서와 유사하게 합성한다.
Figure 112008077022011-PCT00057
Figure 112008077022011-PCT00058
Figure 112008077022011-PCT00059
Figure 112008077022011-PCT00060
다음의 실시예는 본 발명에 따른 화합물의 생물학적 활성을 기재하지만 본 발명은 당해 실시예로 제한되지 않는다.
HCT116 세포독성 시험
시험은 살아있는(대사적으로 활성) 세포에서 형광측정 검출가능한 생성물을 제공하는 AlamarBlue(Biosource Int., USA)의 감소를 기준으로 한다. 기질은 세포에 독성이 있는 물질의 존재하에 더 이상 감소될 수 없고, 이는 형광성의 임의의 증가가 측정될 수 없다는 것을 의미한다.
HCT116(사람 결장 암종 세포주) 미세역가 플레이트에 분주하고, 밤새 배양 배지에서 37℃에서 및 5% CO2에서 항온처리하였다. 시험 물질을 배지에서 단계별로 희석시키고, 세포에 가하여 전체 용적이 200㎕/웰이 되게 한다. 물질이 없이 배지에 가한 세포를 대조군으로 사용하였다. 4 내지 6일의 배양 후, 20㎕의 AlamarBlue를 웰당 가하고, 세포를 37℃에서 추가로 6 내지 8시간 동안 배양하였다. 형광성을 측정하기 위해, 545nm 파장에서 여기시키고, 방출은 590nm에서 측정된다.
EC50 값은 GraphPad Prism 프로그램을 사용하여 계산하였다.
기재된 실시예 1.1 내지 4.22의 모든 화합물은 EC50 (HCT-116)이 5μM 미만이다.
본 발명의 물질은 PI3 키나제 억제제이다. 이의 생물학적 성질 때문에, 신규한 화학식 1의 화합물 및 이의 이성체 및 생리학적으로 허용되는 이의 염은 과잉 또는 이상 세포 증식을 특징으로 하는 질환을 치료하는데 적합하다.
이들 질환은, 예를 들면, 바이러스 감염(예를 들면, HIV 및 카포시(Kaposi) 육종); 염증 및 자가면역 질환(예를 들면, 결장염, 관절염, 알츠하이머(Alzheimer) 질환, 사구체신염 및 상처 치유); 세균, 진균류 및/또는 기생충 감염; 백혈병, 림프종 및 고형 종양; 피부 질환(예를 들면, 건선); 뼈 질환; 심혈관 질환(예를 들면, 재협착증 및 비대증)을 포함한다. 또한, 당해 화합물은 증식 세포(예를 들면, 모발 세포, 장 세포, 혈액 세포 및 선구(progenitor) 세포)를 방사, UV 치료 및/또는 세포증식억제제 치료로 인한 DNA 손상으로부터 보호하는데 유용하다[참조: Davis et al., 2001].
예를 들면, 이에 제한되는 것은 아니지만, 다음 암 질환이 본 발명에 따른 화합물에 의해 치료될 수 있다: 뇌 종양, 예를 들면, 속귀 신경집종, 별아교세포종, 예를 들면, 필로이드(piloid) 별아교세포종, 세동 별아교세포종, 원형질 별아교세포종, 팽대세포 별아교세포종, 역형성 별아교세포종 및 아교모세포종, 뇌 림프종, 뇌 전이, 뇌하수체 종양, 예를 들면, 프로락틴분비종양, HGH(사람 성장 호르몬) 생성 종양 및 ACTH-생성 종양(부신피질자극 호르몬), 두개인두종, 속질모세포종, 수막종 및 희소돌기아교세포종; 신경 종양(신생물), 예를 들면, 증식형 신경계의 종양, 예를 들면, 교감신경 신경모세포종, 신경절신경종, 부신경절종(크롬친화세포종 및 호크롬성세포종) 및 목동맥사구 종양, 말초 신경계 종양, 예를 들면, 외상신경종, 신경섬유종, 신경집종(신경초종(neurilemoma), 신경초종(schwannoma) 및 악성 신경집종, 뿐만 아니라, 중추 신경계 종양, 예를 들면, 뇌 및 척수 종양; 장 암, 예를 들면, 직장 암종, 결장 암종, 항문(anal) 암종, 소장 종양 및 십이지장 종양; 눈꺼풀 종양, 예를 들면, 바살리오마(basalioma) 또는 기저세포 암종; 췌장 샘 암 또는 췌장 암종; 담낭 암 또는 담낭 암종; 폐 암(기관지 암종), 예를 들면, 소세포 기관지 암종(연맥 세포 암종) 및 비-소세포 기관지 암종, 예를 들면, 편평 상피 암종, 샘암종 및 거대세포 기관지 암종; 유방 암, 예를 들면, 유방 암종, 예를 들면, 침윤 관 암종, 교질 암종, 엽상 침습 암종, 세관 암종, 아데노이드 낭종 암종, 및 유두모양 암종; 비-호지킨(Hodgkin) 림프종(NHL), 예를 들면, 버킷(Burkitt) 림프종, 저-악성 비-호지킨 림프종(NHL) 및 균상식육종; 자궁 암 또는 자궁내막 암종 또는 소체(corpus) 암종; CUP 증후군(공지되지 않은 1차 암); 난소 암 또는 난소 암종, 예를 들면, 점액, 자궁내막 또는 장액 암; 담즙 담낭 암; 담관 암, 예를 들면, 클라트스킨(Klatskin) 종양; 고환 암, 예를 들면, 생식세포종 및 비-생식세포종; 림프종(림프육종), 예를 들면, 악성 림프종, 호지킨 질환, 비-호지킨 림프종(NHL), 예를 들면, 만성 림프관 백혈병, 모발 세포 백혈병, 면역종, 형질세포종(다발성 골수증), 면역모세포종, 버킷 림프종, T-영역 균상식육종, 거대 세포 역형성 림프모세포종 및 림프모세포종; 후두 암, 예를 들면, 성대 종양, 혀위, 혀 및 혀아래 후두 종양; 골 암, 예를 들면, 뼈연골종, 연골종, 연골모세포종, 연골점액유사섬유종, 골종, 뼈모양-골종, 뼈모세포종, 호산성 육아종, 거대 세포 종양, 연골육종, 뼈육종, 에빙(Ewing) 육종, 세망육종, 형질세포종, 섬유 형성이상, 소아 뼈 낭 및 동맥류 뼈 낭; 머리/목 종양, 예를 들면, 입술, 혀, 입안 바닥, 구강, 잇몸, 팰릿(pallet), 침샘, 인두, 비강, 부비동, 후두 및 중이의 종양; 간 암, 예를 들면, 간 세포 암종 또는 간세포 암종(HCC); 백혈병, 예를 들면, 급성 백혈병, 예를 들면, 급성 림프관/림프모구 백혈병(ALL), 급성 골수 백혈병(AML); 만성 백혈병, 예를 들면, 만성 림프관 백혈병(CLL), 만성 골수 백혈병(CML); 위 암 또는 위 암종, 예를 들면, 유두, 세관 및 점액 샘암종, 반지(signet ring) 세포 암종, 아데노이드 편평 세포 암종, 소세포 암종 및 미분화 암종; 흑색종, 예를 들면, 얇은 확산 흑색종, 결절 악성 흑색점 흑색종 및 말단 흑생 흑색종; 신장 암, 예를 들면, 신장 세포 암종 또는 신장세포암종 또는 그라비츠(Grawitz) 종양; 식도 암 또는 식도 암종; 음경의 암; 전립샘 암; 인두 암 또는 인두 암종, 예를 들면, 비강인 두 암종, 입인두 암종 및 아래인두 암종; 망막모세포종, 예를 들면, 질 암 또는 질 암종; 편평 상피 암종, 샘암종, 동일계 암종, 악성 흑색종 및 육종; 갑상샘 암종, 예를 들면, 유두, 난포 및 속질 갑상샘 암종, 및 또한 역형성 암종; 스피날리오마(spinalioma), 가시 세포 암종 및 피부의 편평 상피 암종; 흉선종, 요도암 및 음부암.
신규한 화합물은, 적합한 경우, 항-종양 물질, 세포독성 물질, 세포 증식 억제제, 항혈관형성 물질, 스테로이드 또는 항체와 같은 다른 선행 기술의 화합물과 병용하여, 상기 질환의 예방 또는 단기 또는 장기 치료에 사용될 수 있다.
화학식 1의 화합물을 단독으로 또는 본 발명에 따른 다른 활성 화합물과 병용하여, 적합한 경우, 다른 약리학적 활성 화합물과 병용하여 사용할 수 있다. 본 발명에 따른 화합물과 병용하여 투여될 수 있는 화학요법제는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 호르몬, 호르몬 유사체 및 항호르몬(예를 들면, 타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜, 풀베스트란트, 메게스트롤 아세테이트, 프루타미드, 니루타미드, 비카루타미드, 아미노글루테티미드, 시프로테론 아세테이트, 피나스테라이드, 부세렐린 아세테이트, 플루드로코르티손, 플루옥시메스테론, 메드록시프로게스테론 및 옥트레오타이드), 아로마타제 억제제(예를 들면, 아나스트로졸, 레트로졸, 리아로졸, 보로졸, 엑세메스탄 및 아타메스탄), LHRH 효능제 및 길항제(예를 들면, 고세렐린 아세테이트 및 루프롤라이드), 성장 인자의 억제제(성장 인자, 예를 들면, 혈소판-유도된 성장 인자 및 간세포 성장 인자, 억제제의 예는 성장 인자 항체, 성장 인자 수용체 항체 및 티로신 키나제 억제제, 예를 들면, 게피티니브, 이마티니브, 라파 티니브, 및 트라스투주마브이다); 항대사물(예를 들면, 안티폴레이트(antifolates), 예를 들면, 메토트렉세이트 및 랄티트렉세드, 피리미딘 유사체, 예를 들면, 5-플루오로우라실, 사페시타빈 및 겜시타빈, 푸린 및 아데노신 유사체, 예를 들면, 머캅토푸린, 티오구아닌, 클라드리빈 및 펜토스타틴, 시타라빈 및 플루다라빈); 항암 항생제(예를 들면, 안트라사이클린, 예를 들면, 독소루비신, 다우노루비신, 에피루비신 및 이다루비신, 미토마이신 C, 블레오마이신, 닥티노마이신, 플리카마이신 및 스트렙토조신); 백금 유도체(예를 들면, 시스플라틴, 옥사리플라틴 및 카보플라틴); 알킬화제(예를 들면, 에스트라무스틴, 메클로레타민, 멜팔란, 클로르암부실, 부설판, 다카르바진, 사이클로포스파미드, 이포스파미드 및 테모졸로미드, 니트로소우레아, 예를 들면, 카르무스틴 및 로무스틴 및 티오테파); 유사분열억제제(예를 들면, 빈카 알칼로이드, 예를 들면, 빈블라스틴, 빈데신, 비노렐빈 및 빈크리스틴; 및 탁산, 예를 들면, 파클리탁셀 및 도세탁셀); 토포이소머라제 억제제(예를 들면, 에피포도필로톡신, 예를 들면, 에토포사이드 및 에토포포스, 테니포사이드, 암사크린, 토포테칸, 이리노테칸 및 미톡산트론) 및 다양한 화학요법제, 예를 들면, 아미포스틴, 아나그렐리드, 클로드로네이트, 필그라스틴, 인터페론 알파, 류코보린, 리툭시마브, 프로카바진, 레바미솔, 메스나, 미토탄, 파미드로네이트 및 포르피머를 포함한다.
사용하기에 적합한 형태의 예는 정제, 캡슐, 좌제, 용제, 특히 주사용 용제(s.c., i.v., i.m.) 및 주입제, 시럽, 에멜젼 또는 분산성 분말을 포함한다. 이와 관련하여, 약제학적 활성 화합물의 비율은 전체 조성물의 0.1 내지 90중량%, 바 람직하게는, 0.5 내지 50중량%의 범위일 수 있다. 즉, 하기 명시된 투여 범위를 성취하기에 충분한 양일 수 있다. 명시된 투여량은 경우에 따라 하루에 수회로 나누어 투여될 수 있다.
적합한 정제는, 예를 들면, 활성 화합물을 공지된 부형제, 예를 들면, 불활성 희석제, 예를 들면, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 락토즈, 붕해제, 예를 들면, 옥수수 전분 또는 알긴산, 결합제, 예를 들면, 전분 또는 젤라틴, 윤활제, 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트 또는 탈크 및/또는 저장(depot) 효과를 성취하기 위한 제제, 예를 들면, 카복시메틸 셀룰로즈, 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트 또는 폴리비닐 아세테이트와 혼합하여 수득할 수 있다. 정제는 또한 수개의 층을 포함할 수 있다.
유사하게도, 당의정은 정제와 유사하게 제조된 코어를 당 피복물로 일반적으로 사용하는 제제, 예를 들면, 콜리돈 또는 쉘락, 아라비아 검, 탈크, 이산화티탄 또는 당으로 피복하여 제조할 수 있다. 저장 효과를 성취하기 위해 또는 비혼화성을 방지하기 위해, 코어는 또한 다수의 층으로 이루어질 수 있고, 상기한 정제용 부형제를 사용하여 다수의 층으로 이루어질 수 있다. 동일한 방법으로, 당의정은 또한 저장 효과를 성취하기 위해 수개의 층을 포함할 수 있고, 정제에서 기재된 부형제를 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 활성 화합물 또는 활성 화합물 배합물의 시럽은 추가로 감미제, 예를 들면, 사카린, 사이클라메이트, 글리세롤 또는 당 뿐만 아니라, 맛-증진제, 예를 들면, 향미제, 예를 들면, 바닐린 또는 오렌지 추출물을 포함할 수 있다. 이들은 또한 현탁 보조제 또는 증점제, 예를 들면, 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈, 습윤제, 예를 들면, 지방알콜과 에틸렌 옥사이드의 응축 생성물 또는 보호제, 예를 들면, p-하이드록시벤조에이트를 포함할 수 있다.
주사용 용제 및 주입 용제는 등장성 제제, 방부제, 예를 들면, p-하이드록시벤조에이트, 또는 안정화제, 예를 들면, 에틸렌디아민테트라아세트산의 알칼리 금속 염을 부가하여, 적합한 경우, 유화제 및/또는 분산제를 사용하여 일반적인 방법으로 제조하고, 물이 희석제로서 사용되는 경우, 예를 들면, 적합한 경우, 유기 용매가 임의로 용매화제 또는 보조 용매로서 사용될 수 있고, 주사 바이알 또는 앰풀 또는 주입용 병에 주입할 수 있다.
하나 이상의 활성 화합물 또는 활성 화합물의 배합물을 포함하는 캡슐은, 예를 들면, 활성 물질을 불활성 담체, 예를 들면, 락토즈 또는 소르비톨과 혼합하고, 이를 젤라틴 캡슐에 충전시켜 제조할 수 있다. 적합한 좌제는, 예를 들면, 이러한 목적으로 제공된 부형제, 예를 들면, 중성 지방 또는 폴리에틸렌글리콜 또는 이의 유도체와 함께 혼합하여 제조할 수 있다.
사용될 수 있는 보조 물질은, 예를 들면, 물, 약제학적으로 허용되는 유기 용매, 예를 들면, 파라핀(예를 들면, 석유 분획물), 식물기원의 오일(예를 들면, 땅콩유 또는 참기름), 일관능성 또는 다관능성 알콜(예를 들면, 에탄올 또는 글리세롤), 담체 물질, 예를 들면, 천연 광물성 분말(예를 들면, 카올린, 점토, 탈크, 초크), 합성 광물성 분말(예를 들면, 고분산된 규산 및 실리케이트), 당(예를 들면, 사탕수수, 락토즈 및 포도당), 유화제(예를 들면, 리그닌, 설파이트 폐액, 메 틸셀룰로즈, 전분 및 폴리비닐피롤리돈) 및 윤활제(예를 들면, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 스테아르산 및 나트륨 라우릴 설페이트)를 포함한다.
투여는 일반적인 방법, 바람직하게는, 경구 또는 경피, 특히 바람직하게는, 경구 투여가 효과적이다. 경구 투여의 경우, 정제는 물론 상기한 담체 이외에, 부가제, 예를 들면, 나트륨 시트레이트, 탄산칼슘 및 인산이칼슘을 다양한 추가 물질, 예를 들면, 전분, 바람직하게는, 감자 전분, 젤라틴 등과 함께 포함할 수 있다. 또한, 윤활제, 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 탈크를 타정(tableting) 동안 추가로 사용할 수 있다. 수성 현탁제의 경우, 상기한 보조 물질 이외에 다양한 맛 증진제 또는 염료와 함께 활성 화합물에 첨가할 수 있다.
비경구 투여의 경우, 적합한 액체 담체 물질을 사용하면서 활성 화합물의 용제를 사용할 수 있다. 정맥 투여의 경우 투여량은 1시간당 1 내지 1000mg, 바람직하게는 1시간당 5 내지 500mg이다.
그럼에도 불구하고, 적합한 경우, 체중, 투여 경로의 특성, 약물에 대한 개별적인 반응, 이러한 제형의 특성 및 약이 투여되는 시간 또는 간격에 좌우되어, 상기한 양으로부터 벗어나는 것이 필요할 수 있다. 따라서, 몇몇의 경우, 상기한 최소 투여량 미만으로 사용하여도 충분할 수 있고, 다른 경우, 상한치를 초과할 수 있다. 비교적 다량으로 투여하는 경우, 투여기간 동안 수회 단일 투여량으로 분할하여 투여하는 것이 타당할 수 있다.
다음 제형 실시예는 본 발명을 설명하려는 의도이며 이의 범위를 제한하려는 것은 아니다:
약제학적 제형의 예
A) 정제 정제당
화학식 1에 따른 활성 화합물 100mg
락토즈 140mg
옥수수 전분 240mg
폴리비닐피롤리돈 15mg
마그네슘 스테아레이트 5mg
500mg
미분된 활성 화합물, 락토즈 및 약간의 옥수수 전분을 함께 혼합하였다. 혼합물을 체질한 다음, 물 중 폴리비닐피롤리돈 용액으로 습윤화시키고, 반죽하고, 습윤-과립화하고, 건조시켰다. 과립, 잔류하는 옥수수 전분 및 마그네슘 스테아레이트를 체질하고, 함께 혼합하였다. 혼합물을 압착하여 적합한 형태 및 크기의 정제를 형성하였다.
B) 정제 정제당
화학식 1에 따른 활성 화합물 80mg
락토즈 55mg
옥수수 전분 190mg
미세결정성 셀룰로즈 35mg
폴리비닐피롤리돈 15mg
나트륨카복시메틸 전분 23mg
마그네슘 스테아레이트 2mg
400mg
미분된 활성 화합물, 약간의 옥수수 전분, 락토즈, 미세결정성 셀룰로즈 및 폴리비닐피롤리돈을 함께 혼합한 다음 혼합물을 체질하고, 잔류하는 옥수수 전분을 물로 처리하여 과립을 형성하고, 건조시키고, 체질하였다. 나트륨카복시메틸 전분 및 마그네슘 스테아레이트를 과립 물질에 가하고, 혼합하고, 혼합물을 압착하여 적합한 크기의 정제를 형성하였다.
C) 앰풀 용액
화학식 1에 따른 활성 화합물 50mg
염화나트륨 50mg
주사용 물 5ml
활성 화합물을 본래 pH에서 또는 적합한 경우 pH 5.5 내지 6.5에서 물에 용해시킨 후 염화나트륨을 등장화제로서 첨가한다. 수득한 용액을 여과시켜 발열원이 없도록 하고, 여액을 무균 조건하에서 앰풀에 주입하고, 멸균시키고, 용융시켜 밀봉시켰다. 앰풀은 활성 화합물 5mg, 25mg 및 50mg을 포함한다.

Claims (12)

  1. 화학식 1의 화합물, 및 임의로 이의 호변체, 라세미체, 에난티오머, 부분입체이성체 및 이들의 혼합물 형태 및 임의로, 약리학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 1
    Figure 112008077022011-PCT00061
    상기식에서,
    R 1 은 -NHRc, -NHC(O)Rc, -NHC(O)ORc, -NHC(O)NRcRc 및 -NHC(O)SRc로부터 선택되고,
    R 2 는 C1-6알킬 또는 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬이고, 이는 하나 이상의 R6, 또는 할로겐, -NO2, -NRcRc, -ORc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NRcRc, -C(O)N(Rg)ORc, -N(Rg)C(O)Rc, -N(Rg)C(O)ORc, -NRgC(O)NRcRc, -N(Rg)C(O)SRc 및 -N(Rg)S(O)2Rc로부터 선택되는 그룹에 의해 임의로 치환되고,
    R 3 은 C6-10아릴 및 5 또는 6원 헤테로아릴로부터 선택되는 그룹이고,이는 하나 이상의 동일하거나 상이한 Rc 및/또는 Rb에 의해 임의로 치환되고,
    R 4 는 브롬, 불소, -CF3, -OCF3, -CN, -NRcRc, -SRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc 및 -ORc로부터 선택되는 그룹이거나 불소, -CN, -NRfRf 및/또는 -ORf에 의해 임의로 치환되는 C1-3알킬이고,
    R 5 는 수소이거나 할로겐, -CF3, -OCF3, -CN, -NRcRc, -SRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc 및 -ORc로부터 선택되는 그룹이거나 불소, -CN, -NRfRf 및/또는 -ORf에 의해 임의로 치환되는 C1-3알킬이고,
    R 6 은 Ra, Rb, 및 하나 이상의 동일하거나 상이한 Rc 및/또는 Rb에 의해 치환되는 Ra로부터 선택되는 그룹이고,
    각각의 R a 는 서로 독립적으로 C1-6알킬, C3-8사이클로알킬, C4-11사이클로알킬알킬, C6-10아릴, C7-16아릴알킬, 2 내지 6원 헤테로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬, 4 내지 14원 헤테로사이클로알킬알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴 및 6 내지 16원 헤테로아릴알킬로부터 선택되고,
    각각의 R b 는 =O, -ORc, C1-3할로알킬옥시, -OCF3, =S, -SRc, =NRc, =NORc, -NRcRc, 할로겐, -CF3, -CN, -NC, -NO2, -N3, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, -S(O)2ORc, -S(O)NRcRc, -S(O)2NRcRc, -OS(O)Rc, -OS(O)2Rc, -OS(O)2ORc, -OS(O)2NRcRc, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NRcRc, -C(O)N(Rg)NRcRc, -C(O)N(Rg)ORc, -CN(Rg)NRcRc, -OC(O)Rc, -OC(O)ORc, -OC(O)NRcRc, -N(Rg)C(O)Rc, -N(Rg)C(O)Rc, -N(Rg)C(S)Rc, -N(Rg)S(O)2Rc, -N(Rg)S(O)2NRcRc, -N(Rg)C(O)ORc, -N(Rg)C(O)NRcRc, 및 -N(Rg)CN(Rg)NRcRc로부터 각각 독립적으로 선택되는 적합한 그룹이고,
    각각의 R c 는 서로 독립적으로 수소이거나, C1-6알킬, C3-8사이클로알킬, C4-11사이클로알킬알킬, C6-10아릴, C7-16아릴알킬, 2 내지 6원 헤테로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬, 4 내지 14원 헤테로사이클로알킬알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴 및 6 내지 16원 헤테로아릴알킬로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 Rd 및/또는 Re 에 의해 임의로 치환되는 그룹이고,
    각각의 R d 는 서로 독립적으로 C1-6알킬, C3-8사이클로알킬, C4-11사이클로알킬알 킬, C6-10아릴, C7-16아릴알킬, 2 내지 6원 헤테로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬, 4 내지 14원 헤테로사이클로알킬알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴 및 6 내지 16원 헤테로아릴알킬로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 Re 및/또는 Rf에 의해 임의로 치환되는 그룹이고,
    각각의 R e 는 =O, -ORf, C1-3할로알킬옥시, -OCF3, =S, -SRf, =NRf, =NORf, -NRfRf, 할로겐, -CF3, -CN, -NC, -NO2, -N3, -S(O)Rf, -S(O)2Rf, -S(O)2ORf, -S(O)NRfRf, -S(O)2NRfRf, -OS(O)Rf, -OS(O)2Rf, -OS(O)2ORf, -OS(O)2NRfRf, -C(O)Rf, -C(O)ORf, -C(O)NRfRf, -C(O)N(Rg)ORf, -CN(Rg)NRfRf, -OC(O)Rf, -OC(O)ORf, -OC(O)NRfRf, -OCN(Rg)NRfRf, -N(Rg)C(O)Rf, -N(Rg)C(S)Rf, -N(Rg)S(O)2Rf, -N(Rg)C(O)ORf, -N(Rg)C(O)NRfRf, 및 -N(Rg)CN(Rg)NRfRf로부터 각각 독립적으로 선택되는 적합한 그룹이고,
    각각의 R f 는 서로 독립적으로 수소이거나, C1-6알킬, C3-8사이클로알킬, C4-11사이클로알킬알킬, C6-10아릴, C7-16아릴알킬, 2 내지 6 원 헤테로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬, 4 내지 14원 헤테로사이클로알킬알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴 및 6 내지 16원 헤테로아릴알킬로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 Rg에 의해 임의로 치환되는 그룹이고,
    각각의 R g 는 서로 독립적으로 수소, C1-6알킬, C3-8사이클로알킬, C4-11사이클로알킬알킬, C6-10아릴, C7-16아릴알킬, 2 내지 6원 헤테로알킬, 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬, 4 내지 14원 헤테로사이클로알킬알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴 및 6 내지 16원 헤테로아릴알킬이고,
    단, 하기의 화합물은 제외된다:
    4-(7-아세틸아미노-3-피리딘-3-일-4,5-디하이드로-피라졸로[4,3-g]벤조티아졸-1-일)-3-플루오로-N-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-벤즈아미드,
    N-{1-[2-플루오로-4-(모르폴리노-4-카보닐)-페닐]-3-피리딘-3-일-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-g]벤조티아졸-7-일}-아세트아미드,
    4-(7-아세틸아미노-3-피리딘-3-일-4,5-디하이드로-피라졸로[4,3-g]벤조티아졸-1-일)-3-플루오로-N,N-디메틸-벤즈아미드,
    4-(7-아세틸아미노-3-피리딘-3-일-4,5-디하이드로-피라졸로[4,3-g]벤조티아졸-1-일)-N-에틸-3-플루오로-N-메틸-벤즈아미드,
    4-(7-아세틸아미노-3-피리딘-3-일-4,5-디하이드로-피라졸로[4,3-g]벤조티아졸-1-일)-N-에틸-3-플루오로-N-(2-메톡시-에틸)-벤즈아미드,
    N-{1-[2-플루오로-4-([1.4]옥사제판-4-카보닐)-페닐]-3-피리딘-3-일-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-g]벤조티아졸-7-일}-아세트아미드,
    4-(7-아세틸아미노-3-피라진-3-일-4,5-디하이드로-피라졸로[4,3-g]벤조티아 졸-1-일)-3,N,N-트리메틸-벤즈아미드,
    4-(7-아세틸아미노-3-피리딘-3-일-4,5-디하이드로-피라졸로[4,3-g]벤조티아졸-1-일)-2-메톡시-N-(4-피롤리딘-1-일-사이클로헥실)-벤즈아미드,
    4-(7-아세틸아미노-3-피리딘-3-일-4,5-디하이드로-피라졸로[4,3-g]벤조티아졸-1-일)-2-메톡시-N-메틸-N-(4-피롤리딘-1-일-사이클로헥실)-벤즈아미드,
    4-(7-아세틸아미노-3-피리딘-3-일-4,5-디하이드로-피라졸로[4,3-g]벤조티아졸-1-일)-N-(1-사이클로펜틸-피페리딘-4-일)-2-메톡시-벤즈아미드,
    4-(7-아세틸아미노-3-피리딘-3-일-4,5-디하이드로-피라졸로[4,3-g]벤조티아졸-1-일)-N-(1-사이클로펜틸-피페리딘-4-일)-2-메톡시-N-메틸-벤즈아미드,
    N-(1-{4-[4-(사이클로펜틸-메틸-아미노)-피페리딘-1-카보닐]-3-메톡시-페닐}-3-피리딘-3-일-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-g]벤조티아졸-7-일)-아세트아미드,
    4-(7-아세틸아미노-3-피리딘-3-일-4,5-디하이드로-피라졸로[4,3-g]벤조티아졸-1-일)-N,N-디에틸-3-플루오로-벤즈아미드,
    4-(7-아세틸아미노-3-피리딘-3-일-4,5-디하이드로-피라졸로[4,3-g]벤조티아졸-1-일)-3-플루오로-N-(2-메톡시-에틸)-벤즈아미드,
    4-(7-아세틸아미노-3-피리딘-3-일-4,5-디하이드로-피라졸로[4,3-g]벤조티아졸-1-일)-3-플루오로-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드,
    N-{1-[4-(4-디메틸아미노-피페리딘-1-카보닐)-2-플루오로-페닐]-3-피리딘-3-일-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-g]벤조티아졸-7-일}-아세트아미드,
    4-(7-아세틸아미노-3-피리딘-3-일-4,5-디하이드로-피라졸로[4,3-g]벤조티아졸-1-일)-3-플루오로-N-메틸-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드,
    4-(7-아세틸아미노-3-피리딘-3-일-4,5-디하이드로-피라졸로[4,3-g]벤조티아졸-1-일)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-3-플루오로-벤즈아미드,
    4-(7-아세틸아미노-3-피리딘-3-일-4,5-디하이드로-피라졸로[4,3-g]벤조티아졸-1-일)-N-(3-디메틸아미노-프로필)-3-플루오로-N-메틸-벤즈아미드,
    4-(7-아세틸아미노-3-피리딘-3-일-4,5-디하이드로-피라졸로[4,3-g]벤조티아졸-1-일)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-3-플루오로-N-메틸-벤즈아미드,
    N-{1-[2-플루오로-4-(4-이소프로필-피페라진-1-카보닐)-페닐]-3-피리딘-3-일-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-g]벤조티아졸-7-일}-아세트아미드,
    4-(7-아세틸아미노-3-피리딘-3-일-4,5-디하이드로-피라졸로[4,3-g]벤조티아졸-1-일)-N,N-디에틸-3-플루오로-벤즈아미드,
    N-{1-[4-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-카보닐)-2-플루오로-페닐]-3-피리딘-3-일-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-g]벤조티아졸-7-일}-아세트아미드,
    N-(1-{4-[4-(1-에틸-프로필)-피페라진-1-카보닐]-2-플루오로-페닐}-3-피리딘-3-일-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-g]벤조티아졸-7-일)-아세트아미드,
    N-{1-[4-(4-2급-부틸-피페라진-1-카보닐)-2-플루오로-페닐]-3-피리딘-3-일-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-g]벤조티아졸-7-일}-아세트아미드,
    2-{4-[4-(7-아세틸아미노-3-피리딘-3-일-4,5-디하이드로-피라졸로[4,3-g]벤조티아졸-1-일)-3-플루오로-벤조일]-피페라진-1-일}-N,N-디메틸-아세트아미드,
    4-(7-아세틸아미노-3-피리딘-3-일-4,5-디하이드로-피라졸로[4,3-g]벤조티아졸-1-일)-3-플루오로-N-(3-모르폴린-4-일-사이클로부틸)-벤즈아미드,
    N-{1-[2-플루오로-4-(4-메틸-피페라진-1-카보닐)-페닐]-3-피리딘-3-일-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-g]벤조티아졸-7-일}-아세트아미드,
    4-(7-아세틸아미노-3-피리딘-3-일-4,5-디하이드로-피라졸로[4,3-g]벤조티아졸-1-일)-3-플루오로-N,N-디메틸-벤즈아미드,
    N-[4-(7-아세틸아미노-3-피리딘-3-일-4,5-디하이드로-피라졸로[4,3-g]벤조티아졸-1-일)-3-플루오로-페닐]-2-디메틸아미노-아세트아미드,
    N-[1-(4-아세틸아미노-2-플루오로-페닐)-3-피리딘-3-일-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-g]벤조티아졸-7-일]-아세트아미드,
    3-플루오로-4-[7-(3-메톡시-프로피오닐아미노)-3-피리딘-3-일-4,5-디하이드로-피라졸로[4,3-g]벤조티아졸-1-일]-N,N-디메틸-벤즈아미드 및 3-플루오로-N,N-디메틸-4-[7-(3-페닐-프로피오닐아미노)-3-피리딘-3-일-4,5-디하이드로-피라졸로[4,3-g]벤조티아졸-1-일]-벤즈아미드.
  2. 화학식 1A의 화합물.
    화학식 1A
    Figure 112008077022011-PCT00062
    상기식에서,
    치환체는 제1항에서 정의된 바와 같다.
  3. 화학식 1B의 화합물.
    화학식 1B
    Figure 112008077022011-PCT00063
    상기식에서,
    치환체는 제1항에서 정의된 바와 같다.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R 3 이 하나 이상의 동일하거나 상이한 Rc 및/또는 Rb에 의해 임의로 치환되는 5 내지 6원 헤테로아릴인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R 3 이 비치환된 피리딜인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R 1 이 -NHC(O)ORc 및 -NHC(O)NRcRc중에서 선택되는 화합물.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 -NHC(O)Rc이고,
    R2가 C1-6알킬 또는 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬이고, 이는 하나 이상의 R6, 또는 할로겐, -NO2, -NRcRc, -ORc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -N(Rg)C(O)Rc, -N(Rg)C(O)ORc, -NRgC(O)NRcRc, -N(Rg)C(O)SRc 및 -N(Rg)S(O)2Rc로부터 선택되는 그룹에 의해 임의로 치환된 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서의 화합물 또는 약리학적으로 유효한 이의 염.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 항증식 활성을 갖는 약제를 제조 하기 위한 화합물 또는 약리학적으로 유효한 이의 염.
  10. 임의로 통상적인 부형제 및/또는 담체와 함께, 활성 물질로서 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화학식 1의 화합물 또는 약리학적으로 유효한 이의 염을 포함하는 약제학적 제제.
  11. 암의 치료 및/또는 예방용 약제를 제조하기 위한 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 1의 화합물의 용도.
  12. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 1의 화합물 또는 임의로 이의 호변체, 라세미체, 에난티오머, 부분입체이성체 및 이들의 혼합물 형태, 또는 임의로, 약리학적으로 허용되는 이의 염 형태 및 화학식 1의 화합물과는 상이한 하나 이상의 다른 세포증식억제 또는 세포독성 활성 물질을 포함하는 약제학적 제제.
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