JP2009527518A - 有機化合物 - Google Patents
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- SVZQDEWNZYJPOK-UHFFFAOYSA-N CCOC(O1)=Nc(cc(cc2)Cl)c2C1=O Chemical compound CCOC(O1)=Nc(cc(cc2)Cl)c2C1=O SVZQDEWNZYJPOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
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Abstract
Description
ばね指:罹患した指に沿って疼痛が感じられ、これは伸展時にはじける(snapping)感覚を有することがある。手の持続的使用によって引き起こされる。
ド・ケルヴァン腱滑膜炎:母指外側および手首に沿って疼痛が感じられる。しばしば幼い乳児を持つ母親に見られる。
テニス肘:腕の伸展を伴う激しい活動によって引き起こされ、肘の外側に沿って疼痛が感じられる。
肩周囲の腱炎:ある種の動作点、特に腕を持ち上げる間、または背部に手を伸ばす間に引き起こされる疼痛。
転子滑液包炎:股関節包外部の炎症により、股関節の外側および大腿に沿って疼痛が感じられる。
膝周囲の滑液包炎:圧迫により、すなわち持続的にひざまずくか、または関節炎に関連して炎症が起こり得るいくつかの膝関節周囲包がある。
踵痛:アキレス腱または踵下組織の炎症に起因することがある。どちらも歩行の開始によって疼痛および硬直が起こり、立つか昇ることによって疼痛が起こる。
前肢:バニオンは前肢の側面に疼痛を引き起こす可能性がある。
Qは、−N(R1)(R2)または−O−R3であり、
R1およびR2は互いに独立して、H、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルキルカルボニル、C2−C6−アルケニル、C3−C6−シクロアルキル、C3−C6−シクロアルキルカルボニル、C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル、ジ(C1−C6−アルキル)アミノ−C1−C6−アルキル、C1−C6−アルキル−カルボキシ−C1−C6−アルキル、アミノ−C1−C6−アルキル、C1−C6−ヒドロキシアルキル、C1−C6−アルキルアミノ−C1−C6−アルキルであり、またはR1およびR2は、これらが結合している窒素原子と共に、2から5個の炭素原子、場合により1個の追加の窒素、硫黄、または酸素原子を含有する環を形成し、前記環は、C1−C4−アルキルおよびC1−C4−アルコキシからなる群から選択された1から4個の置換基で場合により置換されており、
R3は、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルキルカルボニル、C2−C6−アルケニル、C3−C6−シクロアルキル、C3−C6−シクロアルキルカルボニル、C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル、ジ(C1−C6−アルキル)アミノ−C1−C6−アルキル、C1−C6−カルボキシ−C1−C6−アルキル、アミノ−C1−C6−アルキル、C1−C6−ヒドロキシアルキル、C1−C6−アルキルアミノ−C1−C6−アルキルであり、
R4は、OH、NH2、C1−C6−アルキルオキシ、C1−C6−アルキルアミノ、ジ(C1−C6−アルキル)アミノ、アミノ(C1−C6−アルキル)アミノ、C1−C6−アルキルチオ、非置換または1から5置換アリールオキシ、非置換または1から5置換アリールアミノであり、これらの置換基は互いに独立して、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1−C6−アルキル、ハロ−C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、ハロ−C1−C6−アルコキシ、C2−C6−アルケニル、ハロ−C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、C3−C6−シクロアルキル、C2−C6−アルケニルオキシ、ハロ−C2−C6−アルケニルオキシ、C1−C6−アルキルチオ、ハロ−C1−C6−アルキルチオ、C1−C6−アルキルスルホニルオキシ、ハロ−C1−C6−アルキルスルホニルオキシ、C1−C6−アルキルスルフィニル、ハロ−C1−C6−アルキルスルフィニル、C1−C6−アルキルスルホニル、ハロ−C1−C6−アルキルスルホニル、C2−C6−アルケニルチオ、ハロ−C2−C6−アルケニルチオ、C2−C6−アルケニルスルフィニル、ハロ−C2−C6−アルケニルスルフィニル、C2−C6−アルケニルスルホニル、ハロ−C2−C6−アルケニルスルホニル、C1−C6−アルキルアミノ、ジ−C1−C6−アルキルアミノ、C1−C6−アルキルスルホニルアミノ、ハロ−C1−C6−アルキルスルホニルアミノ、C1−C6−アルキルカルボニル、ハロ−C1−C6−アルキルカルボニル、およびC1−C6−アルコキシカルボニルからなる群から選択され、
R5は、H、ハロゲン、NO2、CN、NH2、SH、OH、CO2H、CHO、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルキルチオ、C1−C6−アルキルスルフィニル、C1−C6−アルキルスルホニル、C1−C6−アルキルカルボキシ、C1−C6−アルキルカルボニル、アミノカルボニル、C1−C6−アルキルカルボニルアミノ、C1−C6−アルキルカルボニルオキシ、またはC1−C6−アルキルスルホニルアミノであり、
R6は、H、ハロゲン、NO2、CN、またはC1−C6−アルキルであり、および
環系
R3は、C1−C6−アルキル、最も好ましくはメチルまたはエチルであり、
R4は、OH、NH2またはC1−C6−アルキルオキシ、最も好ましくはOH、メトキシ、またはエトキシであり、および
R5は、Hまたはハロゲン、最も好ましくはH、FまたはClである。]この群を表1に例示する。
(MeO)2POCH2COOMe IX
と反応させること、得られたラセミ体エステルを、塩基性触媒の存在下場合により鹸化し、得られた異性体混合物から、場合によりアミンの存在下に単離された所望の異性体をおよびさらに所望であれば本方法または別の方法によってそれぞれ遊離形態または塩形態で得ることのできる式Iの化合物を、式Iの別の化合物に変換し、前記方法により得ることのできる異性体の混合物を分離すること、ならびに、単離された所望の異性体および/または本方法により得ることのできる式Iの遊離化合物を塩に変換することまたは本方法により得ることのできる式Iの化合物の塩を式Iの遊離化合物もしくは別の塩に変換することを特徴とする方法である。
(A1)プラジカンテル=2−シクロヘキシルカルボニル−4−オキソ−1,2,3,6,7,11b−ヘキサヒドロ−4H−ピラジノ[2,1−α]イソキノリン
(A2)クロサンテル=3,5−ジヨード−N−[5−クロロ−2−メチル−4−(a−シアノ−4−クロロベンジル)フェニル]−サリチルアミド
(A3)トリクラベンダゾール=5−クロロ−6−(2,3−ジクロロフェノキシ)−2−メチルチオ−1H−ベンゾイミダゾール
(A4)レバミゾール=L−(−)−2,3,5,6−テトラヒドロ−6−フェニルイミダゾ[2,1b]チアゾール
(A5)メベンダゾール=(5−ベンゾイル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)カルバミン酸メチルエステル
(A6)オムファロチン=WO97/20857に記載の真菌オムファロツス・オレアリウス(Omphalotus olearius)の大環状発酵産物
(A7)アバメクチン=アベルメクチンB1
(A8)イベルメクチン=22,23−ジヒドロアベルメクチンB1
(A9)モキシデクチン=5−O−デメチル−28−デオキシ−25−(1,3−ジメチル−1−ブテニル)−6,28−エポキシ−23−(メトキシイミノ)−ミルベマイシンB
(A10)ドラメクチン=25−シクロヘキシル−5−O−デメチル−25−デ(1−メチルプロピル)−アベルメクチンA1a
(A11)ミルベメクチン=ミルベマイシンA3とミルベマイシンA4の混合物
(A12)ミルベマイシンオキシム=ミルベマイシンの5−オキシム。
(R1)DEET (N,N−ジエチル−m−トルアミド)
(R2)KBR 3023 N−ブチル−2−オキシカルボニル−(2−ヒドロキシ)−ピペリジン
(R3)シミアゾール=N,−2,3−ジヒドロ−3−メチル−1,3−チアゾール−2−イリデン−2,4−キシリデン。
(I)2−メチル−2−(メチルチオ)プロピオンアルデヒド−O−メチルカルバモイルオキシム(アルジカルブ)、「The Pesticide Manual、第11版(1997)、The British Crop Protection Council、London、26頁」、
(II)S−(3,4−ジヒドロ−4−オキソベンゾ[d]−[1,2,3]−トリアジン−3−イルメチル)O,O−ジメチル−ホスホロジチオアート(アジンホス−メチル)、「The Pesticide Manual、第11版(1997)、The British Crop Protection Council、London、67頁」、
(III)エチル−N−[2,3−ジヒドロ−2,2−ジメチルベンゾフラン−7−イルオキシカルボニル−(メチル)アミノチオ]−N−イソプロピル−β−アラニナート(ベンフラカルブ)、「The Pesticide Manual、第11版(1997)、The British Crop Protection Council、London、96頁」、
(IV)2−メチルビフェニル−3−イルメチル−(Z)−(1RS)−シス−3−(2−クロロ−3,3,3−トリフルオロプロパ−1−エニル)−2,2−ジメチルシクロプロパンカルボキシラート(ビフェントリン)、「The Pesticide Manual、第11版(1997)、The British Crop Protection Council、London、118頁」、
(V)2−t−ブチルイミノ−3−イソプロピル−5−フェニル−1,3,5−チアジアジアン−4−オン(ブプロフェジン)、「The Pesticide Manual、第11版(1997)、The British Crop Protection Council、London、157頁」、
(VI)2,3−ジヒドロ−2,2−ジメチルベンゾフラン−7−イル−メチルカルバマート(カルボフラン)、The Pesticide Manual、第11版(1997)、The British Crop Protection Council、London、186頁」、
(VII)2,3−ジヒドロ−2,2−ジメチルベンゾフラン−7−イル−(ジブチルアミノチオ)メチルカルバマート(カルボスルファン)、「The Pesticide Manual、第11版(1997)、The British Crop Protection Council、London、188頁」、
(VIII)S,S’−(2−ジメチルアミノトリメチレン)−ビス(チオカルバマート)(カルタプ)、「The Pesticide Manual、第11版(1997)、The British Crop Protection Council、London、193頁」、
(IX)1−[3,5−ジクロロ−4−(3−クロロ−5−トリフルオロメチル−2−ピリジルオキシ)フェニル]−3−(2,6−ジフルオロベンゾイル)−尿素(クロルフルアズロン)、「The Pesticide Manual、第11版(1997)、The British Crop Protection Council、London、213頁」、
(X)O,O−ジエチル−O−3,5,6−トリクロロ−2−ピリジル−ホスホロチオアート(クロルピリホス)、「The Pesticide Manual、第11版(1997)、The British Crop Protection Council、London、235頁;
(XI)(RS)−α−シアノ−4−フルオロ−3−フェノキシベンジル−(1RS,3RS;1RS,3RS)−3−(2,2−ジクロロビニル)−2,2−ジ−メチルシクロプロパンカルボキシラート(シフルトリン)、「The Pesticide Manual、第11版(1997)、The British Crop Protection Council、London、293頁」、
(XII)(S)−α−シアノ−3−フェノキシベンジル−(Z)−(1R,3R)−3−(2−クロロ−3,3,3−トリフルオロプロペニル)−2,2−ジメチルシクロプロパンカルボキシラートと(R)−α−シアノ−3−フェノキシベンジル−(Z)−(1R,3R)−3−(2−クロロ−3,3,3−トリフルオロプロペニル)−2,2−ジメチルシクロプロパンカルボキシラートの混合物(ラムダ−シハロトリン)「The Pesticide Manual、第11版(1997)、The British Crop Protection Council、London、300頁」、
(XIII)(S)−α−シアノ−3−フェノキシベンジル−(1R,3R)−3−(2,2−ジクロロビニル)−2,2−ジメチルシクロプロパンカルボキシラートおよび(R)−α−シアノ−3−フェノキシベンジル−(1S,3S)−3−(2,2−ジクロロビニル)−2,2−ジメチルシクロプロパンカルボキシラートからなるラセミ化合物(アルファ−シペルメトリン)、「The Pesticide Manual、第11版(1997)、The British Crop Protection Council、London、308頁」、
(XIV)(S)−α−シアノ−3−フェノキシベンジル(1RS,3RS,1RS,3RS)−3−(2,2−ジクロロビニル)−2,2−ジメチルシクロプロパンカルボキシラートの立体異性体の混合物(ゼータ−シペルメトリン)、「The Pesticide Manual、第11版(1997)、The British Crop Protection Council、London、314頁」、
(XV)(S)−α−シアノ−3−フェノキシベンジル−(1R,3R)−3−(2,2−ジブロモビニル)−2,2−ジメチルシクロプロパンカルボキシラート(デルタメトリン)、「The Pesticide Manual、第11版(1997)、The British Crop Protection Council、London、344頁」、
(XVI)(4−クロロフェニル)−3−(2,6−ジフルオロベンゾイル)尿素(ジフルベンズロン)、「The Pesticide Manual、第11版(1997)、The British Crop Protection Council、London、395頁」、
(XVII)(1,4,5,6,7,7−ヘキサクロロ−8,9,10−トリノルボルン−5−エン−2,3−イレンビスメチレン)−スルフィット(エンドスルファン)、「The Pesticide Manual、第11版(1997)、The British Crop Protection Council、London、459頁」、
(XVIII)α−エチルチオ−o−トリル−メチルカルバマート(エチオフェンカルブ)、「The Pesticide Manual、第11版(1997)、The British Crop Protection Council、London、479頁」、
(XIX)O,O−ジメチル−O−4−ニトロ−m−トリル−ホスホロチオアート(フェニトロチオン)、「The Pesticide Manual、第11版(1997)、The British Crop Protection Council、London、514頁」、
(XX)2−s−ブチルフェニル−メチルカルバマート(フェノブカルブ)、「The Pesticide Manual、第11版(1997)、The British Crop Protection Council、London、516頁;
(XXI)(RS)−α−シアノ−3−フェノキシベンジル−(RS)−2−(4−クロロフェニル)−3−メチルブチラート(フェンバレラート)、「The Pesticide Manual、第11版(1997)、The British Crop Protection Council、London、539頁」、
(XXII)S−[ホルミル(メチル)カルバモイルメチル]−O,O−ジメチル−ホスホロジチオアート(ホルモチオン)、「The Pesticide Manual、第11版(1997)、The British Crop Protection Council、London、625頁」、
(XXIII)4−メチルチオ−3,5−キシリル−メチルカルバマート(メチオカルブ)、「The Pesticide Manual、第11版(1997)、The British Crop Protection Council、London、813頁;
(XXIV)7−クロロビシクロ[3.2.0]ヘプタ−2,6−ジエン−6−イル−ジメチルホスファート(ヘプテノホス)、「The Pesticide Manual、第11版(1997)、The British Crop Protection Council、London、670頁」、
(XXV)1−(6−クロロ−3−ピリジルメチル)−N−ニトロイミダゾリジン−2−イリデンアミン(イミダクロプリド)、「The Pesticide Manual、第11版(1997)、The British Crop Protection Council、London、706頁」、
(XXVI)2−イソプロピルフェニル−メチルカルバマート(イソプロカルブ)、「The Pesticide Manual、第11版(1997)、The British Crop Protection Council、London、729頁」、
(XXVII)O,S−ジメチル−ホスホルアミドチオアート(メタミドホス)、「The Pesticide Manual、第11版(1997)、The British Crop Protection Council、London、808頁」、
(XXVIII)S−メチル−N−(メチルカルバモイルオキシ)チオアセトイミダート(メトミル)、「The Pesticide Manual、第11版(1997)、The British Crop Protection Council、London、815頁」、
(XXIX)メチル−3−(ジメトキシホスフィノイルオキシ)ブタ−2−エノアート(メビンホス)、「The Pesticide Manual、第11版(1997)、The British Crop Protection Council、London、844頁」、
(XXX)O,O−ジエチル−O−4−ニトロフェニル−ホスホロチオアート(パラチオン)、「The Pesticide Manual、第11版(1997)、The British Crop Protection Council、London、926頁」、
(XXXI)O,O−ジメチル−O−4−ニトロフェニル−ホスホロチオアート(パラチオン−メチル)、「The Pesticide Manual、第11版(1997)、The British Crop Protection Council、London、928頁」、
(XXXII)S−6−クロロ−2,3−ジヒドロ−2−オキソ−1,3−ベンゾオキサゾール−3−イルメチル−O,O−ジエチル−ホスホロジチオアート(ホサロン)、「The Pesticide Manual、第11版(1997)、The British Crop Protection Council、London、963頁」、
(XXXIII)2−ジメチルアミノ−5,6−ジメチルピリミジン−4−イル−ジメチルカルバマート(ピリミカルブ)、「The Pesticide Manual、第11版(1997)、The British Crop Protection Council、London、985頁;
(XXXIV)2−イソプロポキシフェニル−メチルカルバマート(プロポクスル)、「The Pesticide Manual、第11版(1997)、The British Crop Protection Council、London、1036頁」、
(XXXV)1−(3,5−ジクロロ−2,4−ジフルオロフェニル)−3−(2,6−ジフルオロベンゾイル)尿素(テフルベンズロン)、「The Pesticide Manual、第11版(1997)、The British Crop Protection Council、London、1158頁」、
(XXXVI)S−t−ブチルチオメチル−O,O−ジメチル−ホスホロジチオアート(テルブホス)、「The Pesticide Manual、第11版(1997)、The British Crop Protection Council、London、1165頁」、
(XXXVII)エチル−(3−t−ブチル−1−ジメチルカルバモイル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル−チオ)−アセタート(トリアザメート)、The Pesticide Manual、第11版(1997)、The British Crop Protection Council、London、1224頁」、
(XXXVIII)アバメクチン、「The Pesticide Manual、第11版(1997)、The British Crop Protection Council、London、3頁」、
(XXXIX)2−s−ブチルフェニル−メチルカルバマート(フェノブカルブ)、「The Pesticide Manual、第11版(1997)、The British Crop Protection Council、London、516頁」、
(XL)N−t−ブチル−N’−(4−エチルベンゾイル)−3,5−ジメチルベンゾヒドラジド(テブフェノジド)、「The Pesticide Manual、第11版(1997)、The British Crop Protection Council、London、1147頁」、
(XLI)(±)−5−アミノ−1−(2,6−ジクロロ−α,α,α−トリフルオロ−p−トリル)−4−トリフルオロメチル−スルフィニルピラゾール−3−カルボニトリル(フィプロニル)、「The Pesticide Manual、第11版(1997)、The British Crop Protection Council、London、545頁」、
(XLII)(RS)−α−シアノ−4−フルオロ−3−フェノキシベンジル(1RS,3RS;1RS,3RS)−3−(2,2−ジクロロビニル)−2,2−ジメチルシクロプロパンカルボキシラート(β−シフルトリン)、「The Pesticide Manual、第11版(1997)、The British Crop Protection Council、London、295頁」、
(XLIII)(4−エトキシフェニル)−[3−(4−フルオロ−3−フェノキシフェニル)プロピル](ジメチル)シラン(シラフルオフェン)、「The Pesticide Manual、第11版(1997)、The British Crop Protection Council、London、1105頁」、
(XLIV)t−ブチル(E)−α−(1,3−ジメチル−5−フェノキシピラゾール−4−イル−メチレンアミノ−オキシ)−p−トルアート(フェンピロキシメート)、「The Pesticide Manual、第11版(1997)、The British Crop Protection Council、London、530頁」、
(XLV)2−t−ブチル−5−(4−t−ブチルベンジルチオ)−4−クロロピリダジン−3(2H)−オン(ピリダベン)、「The Pesticide Manual、第11版(1997)、The British Crop Protection Council、London、1161頁」、
(XLVI)4−[[4−(1,1−ジメチルフェニル)フェニル]エトキシ]−キナゾリン(フェナザキン)、「The Pesticide Manual、第11版(1997)、The British Crop Protection Council、London、507頁」、
(XLVII)4−フェノキシフェニル−(RS)−2−(ピリジルオキシ)プロピル−エーテル(ピリプロキシフェン)、The Pesticide Manual、第11版(1997)、The British Crop Protection Council、London、1073頁」、
(XLVIII)5−クロロ−N−{2−[4−(2−エトキシエチル)−2,3−ジメチルフェノキシ]エチル}−6−エチルピリミジン−4−アミン(ピリミジフェン)、「The Pesticide Manual、第11版(1997)、The British Crop Protection Council、London、1070頁」、
(XLIX)(E)−N−(6−クロロ−3−ピリジルメチル)−N−エチル−N’−メチル−2−ニトロビニリデンジアミン(ニテンピラム)、「The Pesticide Manual、第11版(1997)、The British Crop Protection Council、London、880頁」、
(L)(E)−N1−[(6−クロロ−3−ピリジル)メチル]−N2−シアノ−N1−メチルアセトアミジン(NI−25、アセタミプリド)、「The Pesticide Manual、第11版(1997)、The British Crop Protection Council、London、9頁」、
(LI)アベルメクチンB1、「The Pesticide Manual、第11版(1997)、The British Crop Protection Council、London、3頁」、
(LII)植物由来の昆虫活性抽出物、特に(2R,6aS,12aS)−1,2,6,6a,12,12a−へキシヒドロ−2−イソプロペニル−8,9−ジメトキシ−クロメノ[3,4−b]フロ[2,3−h]クロメン−6−オン(ロテノン)、「The Pesticide Manual、第11版(1997)、The British Crop Protection Council、London、1097頁」、およびアザディラクタ・インディカ(Azadirachta indica)抽出物、特にアザディラクチン、「The Pesticide Manual、第11版(1997)、The British Crop Protection Council、London、59頁」、ならびに
(LIII)昆虫活性線虫を含有する調剤、好ましくはヘテロラブディティス・バクテリオフォラ(Heterorhabditis bacteriophora)およびヘテロラブディティス・メギディス(Heterorhabditis megidis)を含有する調剤、「The Pesticide Manual、第11版(1997)、The British Crop Protection Council、London、671頁」、スタイナーネマ・フェルチアエ(Steinernema feltiae)を含有する調剤、「The Pesticide Manual、第11版(1997)、The British Crop Protection Council、London、1115頁」、ならびにスタイナーネマ・スカプテリスキ(Steinernema scapterisci)を含有する調剤、「The Pesticide Manual、第11版(1997)、The British Crop Protection Council、London、1116頁」、
(LIV)バチルス・サブティリス(Bacillus subtilis)から得られる調剤、「The Pesticide Manual、第11版(1997)、The British Crop Protection Council、London、72頁」、またはバチルス・チューリンゲンシス(Bacillus thuringiensis)の株から得ることのできる調剤(GC91またはNCTC11821から単離された化合物を除く)、「The Pesticide Manual、第11版(1997)、The British Crop Protection Council、London、73頁」、
(LV)昆虫活性真菌を含有する調剤、好ましくはバーティシリウム・レカニ(Verticillium lecanii)を含有する調剤、「The Pesticide Manual、第11版(1997)、The British Crop Protection Council、London、1266頁」、ボーベリア・ブログニアルティ(Beauveria brogniartii)を含有する調剤、「The Pesticide Manual、第11版(1997)、The British Crop Protection Council、London、85頁」、およびボーベリア・バシアナ(Beauveria bassiana)を含有する調剤、「The Pesticide Manual、第11版(1997)、The British Crop Protection Council、London、83頁」、
(LVI)昆虫活性ウイルスを含有する調剤、好ましくはネオジプリドン・セルティファー(Neodipridon Sertifer)NPVを含有する調剤、「The Pesticide Manual、第11版(1997)、The British Crop Protection Council、London、1342頁」、マメストラ・ブラシカエ(Mamestra brassicae)NPVを含有する調剤、「The Pesticide Manual、第11版(1997)、The British Crop Protection Council、London、759頁」、およびシディア・ポモネラ・グラヌロシス(Cydia pomonella granulosis)ウイルスを含有する調剤、「The Pesticide Manual、第11版(1997)、The British Crop Protection Council、London、291頁」、
(CLXXXI)7−クロロ−2,3,4a,5−テトラヒドロ−2−[メトキシカルボニル(4−トリフルオロメトキシフェニル)カルバモイル]インドール[1,2e]オキサゾリン−4a−カルボキシラート(DPX−MP062、インドキシカルブ(Indoxycarb))、「The Pesticide Manual、第11版(1997)、The British Crop Protection Council、London、453頁」、
(CLXXXII)N’−t−ブチル−N’−(3,5−ジメチルベンゾイル)−3−メトキシ−2−メチルベンゾヒドラジド(RH−2485、メトキシフェノジド)、「The Pesticide Manual、第11版(1997)、The British Crop Protection Council、London、1094頁」、ならびに
(CLXXXIII)(N’−[4−メトキシ−ビフェニル−3−イル]−ヒドラジンカルボン酸イソプロピルエステル(D2341)、「Brighton Crop Protection Conference、1996、487から493頁」、
(CLXXXIV)スピノサドはスピノシンAとスピノシンDの混合物である、US5362634、
(R2)Book of Abstracts、212th ACS National Meeting Orlando、FL、August 25−29(1996)、AGRO−020、American Chemical Society刊、Washington、D.C.CONEN」、63BFAF。
有効量の式Iの化合物、ならびに生理的に許容される担体を含む医薬組成物。
さらにホワイトウイロー(White Willow)樹皮、グリーンリップドマッセル(Green−lipped Mussel)、ボスウェル酸(Boswellic Acid)、グルコサミンおよび/またはコンドロイチン硫酸の標準化抽出物を有効量含む医薬組成物。
より好ましくは、式Iの化合物の日用量約0.1から約500mg/kg/日、好ましくは1から約500mg/kg/日、より好ましくは約0.1から約100mg/kg/日、より好ましくは2から約100mg/kg/日、さらに好ましくは約2から約25mg/kg/日を含む投与形態である。
有利には、前記医薬組成物は、獣医用組成物である。
本発明の好ましい一実施形態は、日用量約10から約500mg/kgのウイロー樹皮、約10から約500mg/kgのマッセル抽出物および約2から約100mg/kgのボスウェル酸を含む医薬組成物である。
さらに好ましくは、このような医薬組成物は、さらに1から400mg/kgのグルコサミンおよび/または1から500mg/kgのコンドロイチン硫酸の日用量を含む。
好ましい他の実施形態は、ヒトまたは動物において変形性関節症を予防、集団感染防御または治療するための方法における1種の前記獣医用組成物の使用からなる。
好ましくはさらに、ヒトまたは動物において、変形性関節症を好ましくは予防、集団感染防御または治療するため、特に身体部位の炎症および急性炎症に伴う疼痛を軽減するためおよび/または損傷または関節炎状態もしくは他の疾患状態による、身体部位、特に関節の炎症、および急性炎症に伴う疼痛を軽減するための、医薬組成物の製造における式Iの化合物の使用である。
さらなる好ましい実施形態は、変形性関節症を予防、集団感染防御または治療するための上記のような医薬組成物である。
錠剤:式Iの化合物を含有する錠剤は以下のとおり調製できる。
組成(錠剤1000個)
活性成分 25g
ラクトース 100.7g
コムギデンプン 6.25g
ポリエチレングリコール6000 5.0g
タルク 5.0g
ステアリン酸マグネシウム 1.8g
脱イオン水 適量
組成(錠剤10,000個)
活性成分 183.00g
ラクトース 290.80g
ジャガイモデンプン 274.70g
ステアリン酸 10.00g
タルク 217.00g
ステアリン酸マグネシウム 2.50g
コロイド状シリカ 32.00g
エタノール 適量
カプセル剤:それぞれが活性成分計0.022gを含有するカプセル剤は以下のとおり調製できる。
組成(カプセル剤1000個)
活性成分 22.00g
ラクトース 249.80g
ゼラチン 2.00g
トウモロコシデンプン 10.00g
タルク 15.00g
水 適量
プレミックス(飼料添加剤)
活性成分0.16重量部
第二リン酸カルシウム、アルミナ、アエロジル、炭酸塩または炭酸カルシウム4.84重量部を、動物飼料95重量部と均質になるまで混合する、または
活性成分0.41重量部
アエロジル/炭酸カルシウム(1:1)5.00重量部を、
市販の飼料94.59重量部と均質になるまで混合する。
ボリ(boli)
I 活性成分 33.00%
メチルセルロース 0.80%
ケイ酸、高度分散 0から80%
トウモロコシデンプン 8.40%、または
II 活性成分 16.00%
ラクトース、結晶 22.50%
トウモロコシデンプン 17.00%
微結晶セルロース 16.50%
ステアリン酸マグネシウム 1.00%
注射剤
A.油性ビヒクル(徐放性)
活性成分 0.1から1.0g
落花生油 100mlまでの量、または
活性成分 0.1から1.0g
ゴマ油 100mlまでの量
溶液(飲料水による希釈用)
2,2−ジメチル−4−ヒドロキシメチル−1,3−ジオキソラン中15%活性成分
ジエチレングリコールモノエチルエーテル中10%活性成分
ポリエチレングリコール(分子量300)中10%活性成分
グリセロール中5%活性成分
可溶性粉剤
活性成分25部
ラウリル硫酸ナトリウム1部
コロイド状シリカ3部
尿素71部
7−クロロ−2−エトキシ−ベンゾ[d][1,3]オキサジン−4−オンの調製
7−クロロ−9H−3−チア−9−アザ−ベンゾ[f]アズレン−4,10−ジオンの調製
7−クロロ−10−メトキシ−3−チア−9−アザ−ベンゾ[f]アズレン−4−オンの調製
[7−クロロ−10−メトキシ−3−チア−9−アザ−ベンゾ[f]アズレン−(4Z)−イリデン]−酢酸の調製
[2,7−ジクロロ−10−メトキシ−3−チア−9−アザ−ベンゾ[f]アズレン−(4Z)−イリデン]−酢酸の調製
以下において、「化合物A」は、調製実施例P5による、式の[2,7−ジクロロ−10−メトキシ−3−チア−9−アザ−ベンゾ[f]アズレン−(4Z)−イリデン]−酢酸を表す。
後膝関節の急性炎症を有するイヌにおける化合物Aの効果(急性疼痛モデル/フォースプレート研究)
目的:この研究の目的は、動作歩行分析(フォースプレート)により、イヌの後膝関節の尿酸結晶誘発性滑膜炎のモデルを用いて、化合物Aの単回投与の鎮痛および抗炎症効果を評価することである。
材料および方法:この試験は、Novartis Animal Health Research Center、St−Aubin、Switzerlandによって承認されたプロトコルに準じ、さらにスイス動物保護法に従って行う。
動物:年齢2から9歳、体重13から15.8kgの計6頭のビーグル犬(雄4および雌2)をこの研究のために集める。イヌは光と温度を制御した檻において2群で飼育する。イヌはそれぞれ1日1回、朝に乾燥ペレット飼料150−300gを与えられる。水はニップル給水機から任意に得ることができる。
急性滑膜炎モデル:この研究では、急性であるが可逆性の関節炎を、尿酸一ナトリウム結晶15mgを含有する食塩水(NaCl 0.9%)懸濁液を関節内(左または右後膝関節)に注射することによって誘発する。
関節内注射:イヌをメデトミジン(40μg/kg、静脈内)で鎮静させる。右後膝関節の左の毛を刈り、無菌的に滑液包内注射に備える。20ゲージの針を側面から膝蓋靱帯に挿入し、関節腔に導入する。針が正しい位置にあることを確認するために、少量の滑液を空の2mlの注射器で吸引する。次いで、尿酸一ナトリウム懸濁液約2mlを、前もって配置した針を通して、関節腔内に注射する。その後、アチパメゾール(40μg/kg、静脈内)を注射して、鎮静を拮抗する。その後、イヌを約3時間檻に戻す。通常、この期間の後、イヌが立位、歩行および速歩時に、注射した肢に体重免荷となるところまで、尿酸一ナトリウム結晶懸濁液の注射によって誘発される跛行が発現する。この時点でイヌの跛行程度が充分でない場合、これらのイヌは試験のこのパートから除外する。
処置:プロトコルに従って、尿酸一ナトリウム結晶懸濁液注射の約3時間後、高度の跛行を発現したイヌにのみ、経口経路によって両方の処置を投与する。パート1では、半分のイヌを化合物A処置群に割り当て、残りのイヌを対照群に割り当てる。パート2では、パート1において化合物Aで処置されるイヌがプラセボ処置を投与され、逆もまた同様であるように、処置を交差させる。処置は0mg/kg(プラセボ)と2mg/kgの用量で投与する。化合物Aは、投与直前に、プラセボ製剤(活性成分を含まないマイクロエマルションビヒクル)に混合する。イヌの体重に基づいた適切な量を、注射器で経口的に与える。その後、すべての注射器をNaCl0.9%ですすぎ、イヌに適用する。対照のイヌは、同一のプラセボ製剤10mlを与えられる。
フォースプレート分析:3次元力および衝撃を測定する生体力学プラットホーム(OR6−6−1000、Advanced Mechanical Technologies Inc.、Watertown、Mass.)を本出願人等の研究に用いる。処置投与の1、2、3、4、および6時間後、フォースプレート上でイヌを速歩させて、罹患した肢の垂直力および衝撃のデータを得る。基準値は跛行誘発前日に得たフォースプレートデータを含み、イヌの能力の100%として設定する。個体間変動の影響を最小限にするために、我々は基準値に対するパーセンテージとして測定データを算出し表すことにする。フォースプレートおよびコンピュータにインストールしたソフトウェア(Acquire Software 7.20e,Robert Wells,Michigan State University,East Lansing、Mich.)を用いて、垂直ピーク力(ZpkF)を測定する。すべてのデータはイヌの体重に正規化する。他の床反力(例えば、垂直衝撃、制動および推進ピーク力)のデータも記録し保存するが、分析はしない。所与の測定時点における注射された肢の5から6回の有効な試験のデータを平均し、事前値に対するパーセンテージとして表す。信頼できる測定を得るのに充分な体重をイヌが注射された肢に負荷できないため、フォースプレート上をイヌが速歩できない場合、イヌの速歩不能を表すスコアゼロを与える。
研究設計:本研究は2つのパートに分かれているが、各パートは同一であり、各パートの間は最短14日の回復期とする。各パートは、フォースプレート分析試験日からなる。本実験の設計は、すべてのイヌが1度すべての処置(2mg/kgの化合物A+プラセボ)を受け、自身の対照となる利点を有する交差設計である。最短14日間の回復期は、注射された後膝関節が適切に治癒するのに充分であることが以前の試験で示されている。
結果:計画した12例の尿酸一ナトリウム結晶の注射のうち(各パート6例)、11例が予期されたとおりに滑膜炎を誘発し、尿酸一ナトリウム結晶注射の2から3時間後にイヌは高度の跛行を示した。1頭のイヌにおいて1例の注射が中度の跛行を誘発し、このイヌは処置後試験から除外した。すべてのイヌが24時間以内に完全に跛行から回復した。
炎症および関節リウマチのラットモデルにおける化合物Aの効果(ラットのカラゲナン浮腫)
緒言:化合物Aは、非常に良好な効力で、ラットの2種の慢性関節炎モデルにおいて腫脹および組織病理学的変化を阻害する新規な抗炎症薬である。さらに、化合物Aは、いくつかの急性炎症モデルで活性である。この薬物は、慢性疾患モデルにおいて、有効用量の10倍を超える高い用量であっても非常に耐性である。
ラットのカラゲナン浮腫:カラゲナン浮腫モデルにおいて、化合物Aの効果を調べる。このモデルでは、カラゲナンの足底下注射によって、急性足腫脹を誘発する。足腫脹は約8時間の持続期間を有し、24時間で完全に消散する。このモデルは、新しい治療の抗炎症活性を評価するために用いられ、さらにこのモデルで陽性対照化合物として用いられるジクロフェナクのようなCOX阻害剤などの薬物にも感受性である。
方法:雄のOFAラット(5匹/群)を、化合物A(1、3、および9mg/kg)、ジクロフェナク(3mg/kg)またはビヒクル(プラセボ製剤)で経口的に処置する。1時間後(0時間)、ラットは後足に0.9%食塩水中1%w/vカラゲナン溶液100μlの足底内注射を受け、足の直径をマイクロキャリパーによって測定される。足直径の測定を、カラゲナン注射の3時間および5時間後に繰り返す。3時間および5時間後の足腫脹の阻害率を、ビヒクル処置動物(0%阻害)を基準にして算出する。
コラーゲン誘発性関節炎(軟骨保護、疾患修飾、予防的治療)
RAの動物モデルは、ヒトRAに見出される少なくともいくつかの特徴を反映している必要がある(Billingham等、1979)。コラーゲン誘発性関節炎(CIA)は、これらの要件を満たすことが提示されている(Durie等、1994)。特に、関節病態生理学の類似性が、この動物モデルを抗リウマチ薬の評価に関して非常に魅力的なものとしている(Takeshita等、1997)。この疾患の不可欠部分である滑膜過形成は、白血球の関節腔への移動に平行し、軟骨表面の侵食および破壊も見出される(Holmdahl等、1985)。最初にTrentham等(1977)によって記載されたラットCIAは確立されており、3次元磁気共鳴画像法(MRI)および組織学を含む、CsAによる広範な研究が行われている(Beckmann等、1995;1998)。この疾患の発現に関して、いくつかのラット系統による感受性の差異が報告されている(Cremer等、1995;Kamada等、1997;Knoerzer等、1997)。
・後足の腫脹
免疫処置前、ラットの後足の平均直径は3.09±0.01mmであり、化合物Aまたはジクロフェナクによる処置直前(第0日)には、5.36±0.14mmまで上昇する。第0日から第11日、ビヒクル、化合物A、またはジクロフェナクで処置した動物の後足の腫脹は縮小する(表3)。
・組織学
処置第11日の最後に死後採取した、対照関節炎ラット(ビヒクル処置)の後足は、化合物A(0.3、1、3、および9mg/kg)またはジクロフェナク(1mg/kg)で処置した動物の組織学的スコアと比較して、比較的高い組織学的スコアを得た。
アジュバント誘発性関節炎/慢性炎症
ラットのアジュバント関節炎は、最も頻繁に用いられる慢性炎症モデルである。これは抗炎症および抗関節炎薬を評価するために最も一般的に用いられるモデルでもある(Billingham、1983)。慢性多発性関節炎は、Freund完全アジュバントの皮内注射後にいくつかの関節で発現する(WinterおよびNuss、1966)。病変は、腫脹、骨膜炎および骨再形成を特徴とする。この病変は主として、真の関節炎ではなく、関節周囲炎である。発生する任意の軟骨破壊は骨吸収に続発するものであると見られ、起因事象としての軟骨に対する直接攻撃の証拠はない(Smith等、1982)。
方法:体重150から170gの雌Wistarラット(標準条件で飼育、ケージ毎5匹、餌と水は自由)の尾の基部に、凍結乾燥加熱殺菌マイコバクテリウム・ツベルクロシス(Mycobacterium tuberculosis)0.6mgを含有する鉱油0.1mlを注射(皮内)する。これらのラットを、免疫処置後第0日から第14日に化合物A(予防的投与スケジュール)または第15日から第22日に化合物Aまたはプラセボ製剤(治療的投与スケジュール)で経口的に処置する。実験の最後に、足根関節の腫脹をマイクロキャリパーによって測定する。ジクロフェナクとの比較研究のために、両方の化合物を第15日から第29日まで与え、第22日と第29日に記録する。足腫脹の阻害率を、プラセボ処置関節炎動物(0%阻害)およびプラセボ処置正常動物(100%阻害)を基準にして算出する。1群当たり5匹の動物を用いる。データはKruskal−Wallisノンパラメトリック分散分析、続いてDunn多重比較検定を用いて分析する。
Claims (21)
- 式Iの化合物
Qは、−N(R1)(R2)または−O−R3であり、
R1およびR2は互いに独立して、H、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルキルカルボニル、C2−C6−アルケニル、C3−C6−シクロアルキル、C3−C6−シクロアルキルカルボニル、C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル、ジ(C1−C6−アルキル)アミノ−C1−C6−アルキル、C1−C6−アルキル−カルボキシ−C1−C6−アルキル、アミノ−C1−C6−アルキル、C1−C6−ヒドロキシアルキル、C1−C6−アルキルアミノ−C1−C6−アルキルであり、またはR1およびR2は、これらが結合している窒素原子と共に、2から5個の炭素原子、場合により1個の追加の窒素、硫黄または酸素原子を含有する環を形成し、前記環は、C1−C4−アルキルおよびC1−C4−アルコキシからなる群から選択された1から4個の置換基で場合により置換されており、
R3は、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルキルカルボニル、C2−C6−アルケニル、C3−C6−シクロアルキル、C3−C6−シクロアルキルカルボニル、C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル、ジ(C1−C6−アルキル)アミノ−C1−C6−アルキル、C1−C6−カルボキシ−C1−C6−アルキル、アミノ−C1−C6−アルキル、C1−C6−ヒドロキシアルキル、C1−C6−アルキルアミノ−C1−C6−アルキルであり、
R4は、OH、NH2、C1−C6−アルキルオキシ、C1−C6−アルキルアミノ、ジ(C1−C6−アルキル)アミノ、アミノ(C1−C6−アルキル)アミノ、C1−C6−アルキルチオ、非置換または1から5置換アリールオキシ、非置換または1から5置換アリールアミノであり、これらの置換基は互いに独立して、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1−C6−アルキル、ハロ−C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、ハロ−C1−C6−アルコキシ、C2−C6−アルケニル、ハロ−C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、C3−C6−シクロアルキル、C2−C6−アルケニルオキシ、ハロ−C2−C6−アルケニルオキシ、C1−C6−アルキルチオ、ハロ−C1−C6−アルキルチオ、C1−C6−アルキルスルホニルオキシ、ハロ−C1−C6−アルキルスルホニルオキシ、C1−C6−アルキルスルフィニル、ハロ−C1−C6−アルキルスルフィニル、C1−C6−アルキルスルホニル、ハロ−C1−C6−アルキルスルホニル、C2−C6−アルケニルチオ、ハロ−C2−C6−アルケニルチオ、C2−C6−アルケニルスルフィニル、ハロ−C2−C6−アルケニルスルフィニル、C2−C6−アルケニルスルホニル、ハロ−C2−C6−アルケニルスルホニル、C1−C6−アルキルアミノ、ジ−C1−C6−アルキルアミノ、C1−C6−アルキルスルホニルアミノ、ハロ−C1−C6−アルキルスルホニルアミノ、C1−C6−アルキルカルボニル、ハロ−C1−C6−アルキルカルボニルおよびC1−C6−アルコキシカルボニルからなる群から選択され、
R5は、H、ハロゲン、NO2、CN、NH2、SH、OH、CO2H、CHO、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルキルチオ、C1−C6−アルキルスルフィニル、C1−C6−アルキルスルホニル、C1−C6−アルキルカルボキシ、C1−C6−アルキルカルボニル、アミノカルボニル、C1−C6−アルキルカルボニルアミノ、C1−C6−アルキルカルボニルオキシまたはC1−C6−アルキルスルホニルアミノであり、
R6は、H、ハロゲン、NO2、CNまたはC1−C6−アルキルであり、
環系
およびこれの生理的に許容されるエステルまたはこれの医薬的に許容される塩。 - R3が、C1−C6−アルキル、最も好ましくはメチルまたはエチルであり、R4が、OH、NH2またはC1−C6−アルキルオキシ、最も好ましくはOH、メトキシまたはエトキシであり、R5が、Hまたはハロゲンである、請求項3に記載の式Iaの化合物またはこれの生理的に許容されるエステルもしくはこれの医薬的に許容される塩。
- [7−クロロ−10−ヒドロキシ−3−チア−9−アザ−ベンゾ[f]アズレン−4−イリデン]−酢酸、[7−クロロ−10−メトキシ−3−チア−9−アザ−ベンゾ[f]アズレン−4−イリデン]−酢酸、[7−クロロ−10−エトキシ−3−チア−9−アザ−ベンゾ[f]アズレン−4−イリデン]−酢酸、[2−クロロ−10−ヒドロキシ−3−チア−9−アザ−ベンゾ[f]アズレン−4−イリデン]−酢酸、[2−クロロ−10−メトキシ−3−チア−9−アザ−ベンゾ[f]アズレン−4−イリデン]−酢酸、[2−クロロ−10−エトキシ−3−チア−9−アザ−ベンゾ[f]アズレン−4−イリデン]−酢酸、[2−クロロ−7−フルオロ−10−ヒドロキシ−3−チア−9−アザ−ベンゾ[f]アズレン−4−イリデン]−酢酸、[2−クロロ−7−フルオロ−10−メトキシ−3−チア−9−アザ−ベンゾ[f]アズレン−4−イリデン]−酢酸、[2−クロロ−7−フルオロ−10−エトキシ−3−チア−9−アザ−ベンゾ[f]アズレン−4−イリデン]−酢酸、[2,7−ジフルオロ−10−ヒドロキシ−3−チア−9−アザ−ベンゾ[f]アズレン−4−イリデン]−酢酸、[2,7−ジフルオロ−10−メトキシ−3−チア−9−アザ−ベンゾ[f]アズレン−4−イリデン]−酢酸、[2,7−ジフルオロ−10−エトキシ−3−チア−9−アザ−ベンゾ[f]アズレン−4−イリデン]−酢酸、[2,7−ジクロロ−10−ヒドロキシ−3−チア−9−アザ−ベンゾ[f]アズレン−4−イリデン]−酢酸、[2,7−ジクロロ−10−エトキシ−3−チア−9−アザ−ベンゾ[f]アズレン−4−イリデン]−酢酸および[2,7−ジクロロ−10−メトキシ−3−チア−9−アザ−ベンゾ[f]アズレン−4−イリデン]−酢酸からなる群から選択された化合物である、請求項3に記載の式Iaの化合物またはこれの生理的に許容されるエステルもしくはこれの医薬的に許容される塩。
- 請求項5に記載の[2,7−ジクロロ−10−メトキシ−3−チア−9−アザ−ベンゾ[f]アズレン−4−イリデン]−酢酸のシス異性体またはこれの生理的に許容されるエステルもしくはこれの医薬的に許容される塩。
- 治療上有効量の請求項1に記載の式Iの化合物またはこれの生理的に許容されるエステルもしくは塩ならびに生理的に許容されるその補助剤、希釈剤または担体を含む医薬組成物。
- 経口または経皮投与形態であることを特徴とする、請求項10に記載の医薬組成物。
- 口当たりのよい投与形態の獣医用組成物であることを特徴とする、請求項10に記載の医薬組成物。
- 炎症の治療を必要としているヒトまたは動物において炎症を治療する方法であり、前記ヒトまたは動物に、抗炎症有効量の請求項1に記載の式Iの化合物またはこれの生理的に許容されるエステルもしくはこれの医薬的に許容される塩を投与することを含む方法。
- 関節炎の治療、抑制または軽減を必要としているヒトまたは動物において関節炎を治療、抑制、または軽減する方法であり、前記ヒトまたは動物に、治療上有効量の請求項1に記載の式Iの化合物、これの生理的に許容されるエステルもしくはこれの医薬的に許容される塩を投与することを含む方法。
- 疼痛の緩和を必要としているヒトまたは動物において疼痛を緩和する方法であり、前記対象に、鎮痛有効量の請求項1に記載の式Iの化合物またはこれの生理的に許容されるエステルもしくはこれの医薬的に許容される塩を投与することを含む方法。
- ヒトまたは動物において炎症を治療する方法における請求項1に記載の式Iの化合物の使用。
- ヒトまたは動物において関節炎を治療する方法における請求項1に記載の式Iの化合物の使用。
- ヒトまたは動物において疼痛を治療する方法における請求項1に記載の式Iの化合物の使用。
- 医薬組成物の製造における請求項1に記載の式Iの化合物の使用。
- 抗炎症または解熱手段の治療で用いるための医薬組成物を製造する方法であり、前記組成物は、i)請求項1に記載の式Iの化合物またはこれの生理的に許容されるエステルもしくはこれの医薬的に許容される塩およびii)1種以上の医薬的に許容されるその補助剤、希釈剤または担体を含み、成分i)を成分ii)と緊密に混合し、組成物を供給することまたは組成物を投与することを可能にするように組成物の調合または提供を達成することを含む方法。
- 遊離形態におけるまたは生理的に許容されるエステルの形態もしくはこれの医薬的に許容される塩形態における請求項1に記載の式Iの化合物を調製する方法であり、下式の化合物(この化合物は、知られている、または、知られている対応する化合物と同じようにして製造することができる。)
(MeO)2POCH2COOMe IX
と反応させること、得られたラセミ体エステルを、塩基性触媒の存在下場合により鹸化し、得られた異性体混合物から場合によりアミンの存在下に単離された所望の異性体をおよびさらに所望であれば前記方法または別の方法によってそれぞれ遊離形態または塩形態で得ることのできる式Iの化合物を、式Iの別の化合物に変換し、前記方法により得ることのできる異性体の混合物を分離すること、ならびに、単離された所望の異性体および/または前記方法により得ることのできる式Iの遊離化合物を塩に変換することまたは前記方法により得ることのできる式Iの化合物の塩を式Iの遊離化合物もしくは別の塩に変換することを特徴とする方法。
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