JP2009527484A - (+)−r−ジロートンの新規結晶形態および医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
医薬的用途に使用することのできる(+)−R−ジロートンの結晶形態
を開示する。(+)−R−ジロートンの特定の単結晶形態は、様々な性質および物理的測定により特徴付けられる。また、結晶(+)−R−ジロートンの生成方法および多数の疾患を治療するために対象者の5−リポキシゲナーゼの活性を阻害するためのその使用方法も開示する。
を開示する。(+)−R−ジロートンの特定の単結晶形態は、様々な性質および物理的測定により特徴付けられる。また、結晶(+)−R−ジロートンの生成方法および多数の疾患を治療するために対象者の5−リポキシゲナーゼの活性を阻害するためのその使用方法も開示する。
Description
(関連出願)
本出願は、2006年2月21日に出願された米国仮出願番号60/775,579に優先権を主張するものとする。上の出願の全体が、参照として本明細書に記載されているものとみなす。
本出願は、2006年2月21日に出願された米国仮出願番号60/775,579に優先権を主張するものとする。上の出願の全体が、参照として本明細書に記載されているものとみなす。
(発明の背景)
ジロートン((±)−1−(1−ベンソ[b]チエン−2−イルエチル)−1−ヒドロキシ尿素)は、現在、喘息の治療として使用されているZYFLOTMの活性医薬成分である。ZYFLOTMは、5−リポキシゲナーゼの活性を阻害する、米国食品医薬品局(FDA)が承認した唯一の喘息治療である。5−リポキシゲナーゼは、喘息症状を引き起こす炎症媒介物質の系統であるロイコトリエンの生成において、最初の酵素ステップの役割をもつ。喘息に加え、ロイコトリエンは、関節リウマチ、アレルギー性鼻炎、ざ瘡、アテローム性動脈硬化、大動脈瘤、鎌状赤血球症、鼻ポリープ、および炎症性腸疾患などを含む他の疾患においても役割をもつことを示している。従って、リポキシゲナーゼの活性を阻害する化合物は、このような疾患の治療および/または防止において役立つ。ジロートンは、5−リポキシゲナーゼの活性を選択的に阻害するため、他のロイコトリエン阻害剤よりも、より広範の治療有用性を有する可能性がある。
ジロートン((±)−1−(1−ベンソ[b]チエン−2−イルエチル)−1−ヒドロキシ尿素)は、現在、喘息の治療として使用されているZYFLOTMの活性医薬成分である。ZYFLOTMは、5−リポキシゲナーゼの活性を阻害する、米国食品医薬品局(FDA)が承認した唯一の喘息治療である。5−リポキシゲナーゼは、喘息症状を引き起こす炎症媒介物質の系統であるロイコトリエンの生成において、最初の酵素ステップの役割をもつ。喘息に加え、ロイコトリエンは、関節リウマチ、アレルギー性鼻炎、ざ瘡、アテローム性動脈硬化、大動脈瘤、鎌状赤血球症、鼻ポリープ、および炎症性腸疾患などを含む他の疾患においても役割をもつことを示している。従って、リポキシゲナーゼの活性を阻害する化合物は、このような疾患の治療および/または防止において役立つ。ジロートンは、5−リポキシゲナーゼの活性を選択的に阻害するため、他のロイコトリエン阻害剤よりも、より広範の治療有用性を有する可能性がある。
ZYFLOは、ジロートンのR(+)およびS(−)エナンチオマーの混合物である。(+)−R−ジロートンはジロートンの立体異性体であり、Rはキラル中心においての分子の絶対配置を示し、(+)は化合物による平面偏光の回転の記号を示す。医薬的に活性な薬剤は、しばしば、吸湿性、溶解性、貯蔵安定性、密度、硬さ、流動性、および生体利用性を含む、異なる主要な物理的および医薬的性質を有する2つ以上の結晶形態で存在する。最適な上記の性質を伴う結晶形態は、医薬品生産および治療用途に望ましい。
(発明の開示)
(+)−R−ジロートンは、特定の結晶形態を得るために、明確に定義された条件下で結晶化できることが明らかになった。
(+)−R−ジロートンは、特定の結晶形態を得るために、明確に定義された条件下で結晶化できることが明らかになった。
本発明の一実施形態は、本明細書で記述される形態Iの(+)−R−ジロートンの、少なくとも70重量%の単結晶形態である(+)−R−ジロートンに関する。
関連する本発明の実施形態は、メタノールに(+)−R−ジロートンを溶解し、その溶液からメタノールを蒸発させることを含む形態Iの(+)−R−ジロートンの単結晶形態の調製方法である。
本発明の他の実施形態は、医薬的に許容される担体あるいは稀釈剤および(+)−R−ジロートンを含む医薬組成物である。(+)−R−ジロートンは、少なくとも、70重量%の結晶である。より具体的には、医薬組成物の(+)−R−ジロートンは、少なくとも、70重量%、80重量%、90重量%、99重量%または99.9重量%の(+)−R−ジロートンの単結晶形態である。
本発明の他の実施形態は、医薬的に許容される担体あるいは稀釈剤および(+)−R−ジロートンを含む医薬組成物であり、(+)−R−ジロートンは、本明細書に記載される形態Iの(+)−R−ジロートンの少なくとも70重量%の特定の結晶形態である。より具体的には、医薬組成物の(+)−R−ジロートンは、少なくとも、70重量%、80重量%、90重量%、99重量%または99.9重量%の形態Iの(+)−R−ジロートンの特定の結晶形態である。
関連する本発明の実施形態は、医薬的に許容される担体あるいは稀釈剤および(+)−R−ジロートンを含む医薬組成物であり、(+)−R−ジロートンは、本明細書で記述する形態IIの(+)−R−ジロートンの少なくとも70重量%の特定の結晶形態である。より具体的には、医薬組成物の(+)−R−ジロートンは、少なくとも、70重量%、80重量%、90重量%、99重量%または99.9重量%の(+)−R−ジロートンの形態IIの特定の結晶形態である。
本発明の実施形態は、少なくとも70重量%結晶(+)−R−ジロートンである(+)−R−ジロートンの有効量を対象者に投与することにより、治療を必要とする対象者の増加したリポキシゲナーゼの活性および/またはロイコトリエンレベルにより特徴付けられる症状の治療方法にも関する。他の実施形態において、本発明は、少なくとも70重量%結晶(+)−R−ジロートンである(+)−R−ジロートンの有効量を対象者に投与することを含む、治療を必要とする対象者の炎症症状の治療方法に関する。
(発明の詳細な説明)
本発明は、独自の(+)−R−ジロートン結晶形態および本明細書で説明する(+)−R−ジロートンの結晶形態を含む(+)−R−ジロートンの新規医薬組成物を提供する。本発明は、治療を必要とする対象者の増加したリポキシゲナーゼの活性および/またはロイコトリエンレベルにより特徴付けられる症状の治療方法も提供する。また、本発明は、形態Iおよび形態IIの(+)−R−ジロートンの特定の結晶形態の調製方法を提供する。(+)−R−ジロートンの化学構造は、以下の構造式(I)により示される。
本発明は、独自の(+)−R−ジロートン結晶形態および本明細書で説明する(+)−R−ジロートンの結晶形態を含む(+)−R−ジロートンの新規医薬組成物を提供する。本発明は、治療を必要とする対象者の増加したリポキシゲナーゼの活性および/またはロイコトリエンレベルにより特徴付けられる症状の治療方法も提供する。また、本発明は、形態Iおよび形態IIの(+)−R−ジロートンの特定の結晶形態の調製方法を提供する。(+)−R−ジロートンの化学構造は、以下の構造式(I)により示される。
本発明の特定の実施形態において、少なくとも、特定の重量パーセントの(+)−R−ジロートンが、形態Iの(+)−R−ジロートンの単結晶形態である。特定の重量パーセントは、70%、72%、75%、77%、80%、82%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、99.5%、および99.9%、あるいは70%と100%の間の割合を含む。
本明細書で使用される「結晶」は、高度に規則的な化学構造を有する固体を意味する。結晶(+)−R−ジロートンは、(+)−R−ジロートンの単結晶形態あるいは複数の異なる単結晶形態の混合物であってよい。単結晶形態とは、単結晶、あるいは各結晶が同様の結晶形態を有する複数の結晶としての(+)−R−ジロートンを意味する。
特定の重量パーセントの(+)−R−ジロートンが単結晶形態の場合、(+)−R−ジロートンの残りは、非結晶(+)−R−ジロートンおよび/または当該単結晶形態以外の1つ以上の(+)−R−ジロートンの結晶形態の組み合わせである。結晶(+)−R−ジロートンが、ある特定の(+)−R−ジロートンの形態として定義される時、残りは、非結晶形態および/または規定された1つ以上の特定の形態以外の結晶形態から成る。単結晶の例は、形態IおよびIIの(+)−R−ジロートン、ならびに、本明細書で記述される1つ以上の性質により特徴付けられる単結晶形態の説明を含む。
本発明の他の実施形態において、医薬組成物は、医薬的に許容される担体あるいは稀釈剤および結晶(+)−R−ジロートンを含む。特に、結晶(+)−R−ジロートンは、単結晶形態である。結晶(+)−R−ジロートンあるいは(+)−R−ジロートンの単結晶形態は、少なくとも、(+)−R−ジロートンの総量の特定の重量パーセントである。特定のパーセントは、70%、72%、75%、77%、80%、82%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、99.5%、および99.9%、あるいは70%と100%の間の割合を含む。
関連する本発明の実施形態は、医薬的に許容される担体あるいは稀釈剤および少なくとも特定の重量パーセントの(+)−R−ジロートンが本明細書で記述される規定の単結晶形態である(+)−R−ジロートンを含む医薬組成物に関する。一実施形態において、単結晶形態は、形態Iの(+)−R−ジロートンである。他の実施形態において、単結晶形態は、形態IIの(+)−R−ジロートンである。特定のパーセントは、70%、72%、75%、77%、80%、82%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、99.5%、および99.9%、あるいは70%と100%の間の割合を含む。
以下の(+)−R−ジロートンの特定の結晶形態の説明において、本発明の実施形態は、特定の結晶「形態」の(+)−R−ジロートンに関して説明される場合がある。しかし、(+)−R−ジロートンの特定の結晶形態は、本明細書で記述されるように、特定の「形態」を参照する、しないに関係なく、1つ以上の結晶形態の特性により特徴付けられることもできる。
形態I
本発明の一実施形態において、(+)−R−ジロートンの単結晶形態は、形態Iとして特徴付けられる。本結晶形態は、また、表1に記載される、Cu Kα放射線を使用して得た2θ角度、d空間および相対強度の値を用いて、図1に示されるように、X線粉末回折(本明細書では、「XRPD」と呼ぶ)パターンにより特徴付けられる。本発明の特定の実施形態において、結晶形態は、17.3°、17.9°、20.3°、22.2°、および24.0°の2θ角度での1つ、2つ、3つ、4つ、または5つの主なXRPDピークにより特徴付けられる。本発明のさらに特定の実施形態において、結晶形態は、4.5°、9.1°、16.3°、17.3°、17.9°、20.3°、22.2°、22.7°、および24.0°の2θ角度でのXRPDピークにより特徴付けられる。規定された2θ角度は、規定された値±0.1°を意味することを理解されたい。
本発明の一実施形態において、(+)−R−ジロートンの単結晶形態は、形態Iとして特徴付けられる。本結晶形態は、また、表1に記載される、Cu Kα放射線を使用して得た2θ角度、d空間および相対強度の値を用いて、図1に示されるように、X線粉末回折(本明細書では、「XRPD」と呼ぶ)パターンにより特徴付けられる。本発明の特定の実施形態において、結晶形態は、17.3°、17.9°、20.3°、22.2°、および24.0°の2θ角度での1つ、2つ、3つ、4つ、または5つの主なXRPDピークにより特徴付けられる。本発明のさらに特定の実施形態において、結晶形態は、4.5°、9.1°、16.3°、17.3°、17.9°、20.3°、22.2°、22.7°、および24.0°の2θ角度でのXRPDピークにより特徴付けられる。規定された2θ角度は、規定された値±0.1°を意味することを理解されたい。
本明細書で使用される「主なXRPDピーク」は、25%より大きい相対強度をもつXRPDピークを意味する。相対強度は、目的のピークのピーク強度対最大ピークのピーク強度の比率として計算される。
本発明の他の実施形態において、形態Iの(+)−R−ジロートンは、図2に示す差動走査(本明細書では「DSC」として示す)プロファイルの151±0.5℃で単一吸熱遷移として特徴付けられる。プロファイルは、形態Iを含む試料からの温度の関数として熱流量を曲線で示す。DSCは、10℃/分の走査速度を使用して試料で実施される。DSCプロファイルで見られる吸熱遷移は、高温顕微鏡(試料はゆっくり加熱され、材料は冷却で結晶化された)により138から146.4℃の間の温度における、融解転移であることが確認された。
形態Iは、また、図3に示す水分吸収/放出プロファイルにより特徴付けられる。プロファイルは、環境の相対湿度(本明細書では、「RH」と呼ぶ)が10%RH間隔で、5%から95%の間で変化する際の、形態Iを含む試料の重量変化を示す。吸収プロファイルは、基本的に、40%より低いのRHにおいては重量変化を示さず、次にRHが95%に達するまで約2%の安定した重量増加を示す。放出プロファイルは、履歴ループを伴う完全な重量損失を示す。気体吸収/放出プロファイルは、形態Iが非吸湿性であることを示す。
形態Iは、また、図2に示す熱重量分析(本明細書では、「TGA」として示す)プロファイルにより特徴付けられる。プロファイルは、10℃/分の温度速度変化における温度の関数として試料の重量パーセント損失を図にする。プロファイルは、試料の温度が室温から142℃に変化する際、約1.3%の重量損失を示し、形態Iが非水性であることを示す。
形態II
本発明の実施形態において、(+)−R−ジロートンの単結晶形態は、形態IIとして特徴付けられる。本結晶形態は、また、表1に記載されるようにCu Kα放射線を使用して得た2θ角度、d空間、および相対強度の値を用いて、図4に示すX線粉末回折(XRPD)パターンにより特徴付けられる。本発明の特定の実施形態において、結晶形態は、17.6°、18.6°、19.9°、21.3°、23.4°、および23.7°の2θ角度での1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、または6つの主なXRPDピークにより特徴付けられる。本発明のさらに特定の実施形態において、結晶形態は、4.6°、9.2°、16.3°、17.6°、18.6°、19.9°、21.3°、23.4°、および23.7°の2θ角度でのXRPDピークにより特徴付けられる。
本発明の実施形態において、(+)−R−ジロートンの単結晶形態は、形態IIとして特徴付けられる。本結晶形態は、また、表1に記載されるようにCu Kα放射線を使用して得た2θ角度、d空間、および相対強度の値を用いて、図4に示すX線粉末回折(XRPD)パターンにより特徴付けられる。本発明の特定の実施形態において、結晶形態は、17.6°、18.6°、19.9°、21.3°、23.4°、および23.7°の2θ角度での1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、または6つの主なXRPDピークにより特徴付けられる。本発明のさらに特定の実施形態において、結晶形態は、4.6°、9.2°、16.3°、17.6°、18.6°、19.9°、21.3°、23.4°、および23.7°の2θ角度でのXRPDピークにより特徴付けられる。
本発明の他の実施形態において、(+)−R−ジロートンの形態IIは、単結晶構造により特徴付けられる。単結晶構造は、Mo Kα放射線を使用した形態IIの(+)−R−ジロートンの適切な単結晶から得たX線結晶学的データから得られる。結晶構造は、P2l2l2l空間群として特徴付けられる。本発明の関連する実施形態において、(+)−R−ジロートンの形態IIは、表3に記載する結晶パラメータを有する非対称単位結晶構造により特徴付けられる。単位結晶構造は、また、図5に示すオークリッジ熱楕円図(ORTEP)により特徴付けられる。単位結晶は、4つのジロートン分子からなる。(+)−R−ジロートン分子の2つは、基本的に同一であるが、3番目の分子は約180°回転したベンゾチオフェン部分を有する。4番目の分子は、ベンゾチオフェン部分の2つの可能位置に不規則に硫黄原子を有する。本発明の特定の実施形態において、結晶形態IIは、また、図6に示す充填パターンにより特徴付けられる。当該充填パターンは、二重層のジロートン分子の交替からなる。当該充填パターンは、分子の親水性部分を凝縮することにより、ジロートン分子間の水素結合相互作用を最大にする。
本明細書で使用される「単位結晶」とは、結晶を説明するために3次元空間に張られた結晶の最小構造要素を意味する。
本明細書で使用される「空間群」とは、結晶構造の固有対称性の数学的な描写を意味する。
本明細書で使用される「充填パターン」とは、単位結晶が3次元空間に積み上げられて結晶を形成するパターンを意味する。
形態IIは、また、上述の単結晶構造分析により確認された非水性として特徴付けられる。
本発明の他の実施形態は、本明細書で述べられるあらゆる単結晶形態の前述の特性の組み合わせにより特徴付けられる(+)−R−ジロートンの単結晶形態に関する。特性化の方法は、XRPD、TGA、DSC、水分吸収/放出測定、および特定の結晶形態のために記述された単結晶構造解析のうちの一つ以上のいかなる組み合わせであってもよい。例えば、(+)−R−ジロートンの単結晶形態は、XRPD走査の主なピークの2θ位置に関するXRPD結果のあらゆる組み合わせ、および/または単結晶構造分析から得たデータから引き出された1つ以上の単位結晶パラメータのあらゆる組み合わせにより特徴付けられてよい。熱流量遷移中の最大熱流量および/または試料が熱流量遷移を起こしはじめる温度に関するDSC解析も、結晶形態を特徴付けることができる。ある範囲の相対湿度における試料における重量変化および/または水分吸収/放出測定により判断される、非水性(+)−R−ジロートンの分子ごとの水の吸収/放出の変化も、(+)−R−ジロートンの単結晶形態を特徴付けることができる。
複数の分析技術を使用した単結晶形態特性の組み合わせの例は、少なくとも1つのXRPD走査の主なピークの2θ位置と1つ以上の熱流量遷移中の対応するDSC測定により見られる最大熱流量に関する温度、少なくとも1つのXRPD走査の主なピークの2θ位置と対応するTGA測定の指定された範囲の温度における試料に関する1つ以上の重量損失、少なくとも1つのXRPD走査の主なピークの2θ位置と対応するDSC測定により見られる1つ以上の熱流量遷移中の最大熱流量に関する温度と対応するTGA測定の指定された範囲の温度における試料に関する1つ以上の重量損失、少なくとも1つのXRPD走査の主なピークの2θ位置と対応するDSC測定により見られる1つ以上の熱流量遷移中の最大熱流量に関する温度と対応するTGA測定の指定された範囲の温度における試料に関する1つ以上の重量損失と相対湿度のある範囲に対する吸収/放出測定の変化を含む。また、前述の各例において、少なくとも1つのXRPD走査の主なピークの2θ位置の使用を、単結晶形態の1つ以上の単位結晶パラメータに置き換えることができる。
上述の特性の組み合わせは、あらゆる(+)−R−ジロートンの単結晶形態(例えば、形態IまたはII)を説明するために使用することができる。
本発明の他の実施形態において、医薬組成物は、医薬的に許容される担体あるいは稀釈剤および結晶(+)−R−ジロートンまたは(+)−R−ジロートンの単結晶形態を含む。本明細書に記述される医薬組成物は、任意に、1つ以上の医薬的に許容される賦形剤を含んでよい。そのような医薬的に許容される賦形剤は、当該分野において周知であり、例えば、塩(プロタミン硫酸塩、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩類、コロイドシリカおよび三ケイ酸マグネシウムなど)、界面活性剤、水溶性重合体(ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、ポリアクリル酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ワックスおよびポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロック重合体など)、保存料、抗菌剤、抗酸化剤、低温防虫剤、湿潤剤、粘性剤、浸透圧変性剤、研和剤、吸収強化剤、浸透促進剤、pH調節剤、ムコ接着剤、着色料、香味料、稀釈剤、乳化剤、懸濁剤、溶媒、共同溶媒、緩衝剤(リン酸、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、および飽和植物脂肪酸の部分的なグリセリド混合物など)、血清タンパク質(ヒト血清アルブミンなど)、イオン交換剤およびこれら賦形剤の組み合わせを含む。
本発明の医薬組成物内に含まれる賦形剤は、治療用途での組成物の予想される投与経路により選択される。従って、経口、舌、舌下、頬側、および頬内用投与に考案された組成物は、当該分野において周知の方法、例えば、不活性な稀釈剤または食用担体により実験なしで調製されてよい。組成物は、ゼラチンのカプセルに密閉または錠剤に圧縮されてよい。経口治療投与の目的において、本発明の医薬組成物は、賦形剤に取り込まれてよく、錠剤、トローチ、カプセル、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ、ウエハース、チューイングガムなどの形状で使用されてよい。
錠剤、ピルおよびカプセルなどの固体の投与形態は、1つ以上の結合剤、充填剤、懸濁剤、壊変剤、潤滑剤、甘味料、香味料、保存料、緩衝剤、湿潤剤、崩壊剤、発泡剤、および他の賦形剤も含んでよい。このような賦形剤は当該分野において周知である。充填剤の例は、ラクトース一水和物、ラクトース無水物、および様々なでんぷんである。結合剤の例は、様々なセルロース、および架橋ポリビニルピロリドン、微結晶セルロース、および珪化微結晶セルロース(silicifized microcrystalline cellulose:SMCC)である。圧縮した粉末に流動性をもたらす薬剤を含む適切な潤滑剤は、コロイド二酸化ケイ素、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、およびシリカゲルである。甘味料の例は、スクロース、キシリトール、サッカリンナトリウム、シクラミン酸、アスパルテーム、およびアセスルファムKなどのあらゆる自然または人口甘味料である。香味料の例は、バブルガム風味、果物風味などである。保存料の例は、ソルビン酸カリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸とその塩、ブチルパラベンなどのパラヒドロキシ安息香酸の他のエステル類、エチルまたはベンジルアルコールなどのアルコール類、フェノールなどのフェノール化合物または塩化ベンザルコリウムなどの第4級化合物である。適切な稀釈剤は、微結晶セルロース、ラクトース、第2リン酸カルシウム、糖類および/または前述のあらゆる混合物など、医薬的に許容される不活性充填剤を含む。稀釈剤の例は、微結晶セルロース、ラクトース一水和物などのラクトース、無水ラクトース、第2リン酸カルシウム、マンニトール、でんぷん、ソルビトール、スクロースおよびグルコースを含む。適切な崩壊剤は、コーンスターチ、ジャガイモでんぷん、および改質されたでんぷん、クロスポビドン、グリコール酸ナトリウムでんぷん、およびその混合物を含む。発泡剤の例は、有機酸および炭酸または重炭酸などの発泡性対である。適切な有機酸は、例えば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、アジピン酸、コハク酸およびアルギニン酸、および無水物および酸の塩を含む。適切な炭酸および重炭酸は、例えば、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、炭酸グリセリンナトリウム、炭酸L−リジン、および炭酸アルギニン酸を含む。代替として、発泡性対の酸成分のみが存在してもよい。
様々な他の材料が被覆としてまたは用量単位の物理的形態を変更するために存在してよい。例えば、錠剤は、セラック、砂糖または双方を用いて被覆されてもよい。シロップまたはエリキシル剤は、活性材料に加え、甘味料としてスクロース、保存料としてメチルおよびプロピルパラベン、着色料、およびサクランボまたはオレンジ風味などの風味料などを含んでもよい。
本発明は,組成物の治療有効量を哺乳類に経鼻的に投与することを含む。本明細書で使用される経鼻的投与または鼻からの投与は、対象者の鼻腔または鼻孔の粘膜に組成物を投与することを含む。本明細書での使用では、周知の方法により調製された組成物の鼻からの投与用の医薬組成物は、例えば、経鼻スプレー、点鼻薬、懸濁液、ゲル、軟膏、クリーム、または粉末として投与される。医薬組成物の投与は、鼻タンポンまたは鼻スポンジを使用して実施されてもよい。
局所的な投与のために、適切な製剤は、生体適合性油、ワックス、ゲル、粉末、重合体、または他の液体または固体担体を含んでよい。このような製剤は、患部組織に直接適用することにより投与されてもよい。例えば、結膜組織の感染を治療するための液状製剤は、対象者の眼に滴下で投与してよく、傷口にはクリーム状製剤を投与してよい。
本発明の組成物は、例えば、静脈内、筋肉内、随こう内、または皮下により非経口的に投与してよい。非経口投与は、本発明の組成物を溶液または懸濁液に混和することにより達成することができる。このような溶液または懸濁液は、注射用水、食塩水、不揮発油、ポリエチレングリコール類、グリセリン、プロピレングリコール、または他の合成溶媒などの減菌稀釈剤も含んでよい。非経口製剤は、例えば、ベンジルアルコール、またはメチルパラベン類などの抗菌剤、例えば、アスコルビン酸または亜硫酸ナトリウムなどの抗酸化剤、およびEDTAなどのキレート剤も含んでよい。酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩などの緩衝剤および塩化ナトリウムまたはデキストロースなどの浸透圧を調製するための薬剤も添加されてよい。非経口製剤は、アンプル、使い捨て注射器またはガラスあるいはプラスチック製の複数用量バイアルに封入されてもよい。
直腸投与は、医薬組成物を直腸または大腸に投与することを含む。これは、坐剤または浣腸剤を使用して達成されえる。坐剤の形成は、当該分野に周知の方法により容易に作成されうる。例えば、坐剤の形成は、グリセリンを約120℃に加熱し、医薬組成分をグリセリンに溶解し、加熱したグリセリンを混合した後、精製水を加えてもよく、その熱い混合物を坐剤の型に入れて調製されてよい。
経皮投与は、皮膚を通した組成物の経皮吸収を含む。経皮製剤は、パッチ、軟膏、クリーム、ゲル、ロウ膏などを含む。
その基本的な機能が外部環境を用いたガス交換である、あらゆる部分、組織または臓器への本明細書で記述される製剤の通常の投与方法に加え、本発明の目的において、「肺」とは、呼吸器官、特に、鼻腔への付随的である組織または空洞も含むことを意味する。肺内投与において、活性剤を含むエアゾール製剤、手動のポンプスプレー、ネブライザーまたは加圧式定量噴霧吸入器、ならびに、乾燥粉末製剤も考えられる。このタイプの適切な製剤は、効果的なエアゾールとして開示された化合物を維持するために、抗静電気剤などの他の薬剤も含んでよい。
エアゾールを供給するための薬物供給装置は、記述される医薬エアゾール製剤を含む計量バルブを備えた適切なエアゾールキャニスターおよびキャニスターを保持し薬物供給に適したアクチュエータハウジングを含む。薬物供給装置内のキャニスターは、キャニスターの総容量の約15%より多くを占めるヘッドスペースを有する。しばしば、肺内投与を意図した重合体が、溶媒、界面活性剤および推進剤の混合物中で溶解、懸濁または乳化される。混合物は、計量バルブで密封されているキャニスターの圧力下で保持される。
本発明の別の実施形態において、(+)−R−ジロートンの効果的な量は、5−リポキシゲナーゼ阻害を必要とする対象者に投与される。代替として、(+)−R−ジロートンの効果的な量は、ロイコトリエンレベルの上昇により起こる症状をもつ対象者に投与される。(+)−R−ジロートンは、本明細書に記述する結晶(+)−R−ジロートンまたは(+)−R−ジロートンの単結晶形態を含む。ロイコトリエンおよび/または5−リポキシゲナーゼの活性の過剰な生成の阻害は、非制限的に、喘息、潰瘍性大腸炎、関節リウマチ、乾せんまたはアレルギー性鼻炎、成人呼吸促迫症候群、ざ瘡、アテローム性動脈硬化、多発性硬化症、鼻ポリープ、鎌状赤血球症、急性肺障害、慢性閉塞性肺疾患、大動脈瘤、虚血/再灌流障害、通風、アトピー性皮膚炎、過敏症腸症候群、癌、腫瘍、呼吸器多核体ウイルス、敗血症、内毒素ショック、および心筋梗塞を含む多くの疾患を治療するのに役立つ場合がある。
一実施形態において、リポキシゲナーゼおよび/またはロイコトリエンの活性により仲介された症状は、炎症症状である。炎症症状は、非制限的に、虫垂炎、消化器官、胃または十二指腸潰瘍、腹膜炎、膵炎、急性または虚血性大腸炎、憩室炎、喉頭蓋炎、アカラシア、胆管炎、胆嚢炎、肝炎、過敏症腸疾患(例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎を含む)、小腸炎、ホイップル病、喘息、慢性閉塞性肺疾患、急性肺障害、イレウス(例えば、術後イレウスを含む)、アレルギー、アナフィラキシー性ショック、免疫複合体病、臓器虚血、再灌流障害、臓器壊死、枯草熱、敗血症、内毒素ショック、悪液質、異常高熱症、好酸球性肉芽種、肉芽腫症、類肉芽腫、敗血性流産、精巣上体炎、膣炎、前立腺炎、尿道炎、気管支炎、気腫、鼻炎、嚢胞性線維症、間質性肺炎、珪性肺塵症、肺胞炎、細気管支炎、咽頭炎、胸膜炎、副鼻腔炎、インフルエンザ、呼吸器多核体ウイルス、疱疹、散在性菌血症、デング熱、カンジダ症、マラリア、フィラリア症、アメーバ症、水胞体、シスト、やけど、皮膚炎、皮膚筋炎、日光皮膚炎、蕁麻疹、いぼ、膨疹、血管炎、脈管炎、心内膜炎、動脈炎、アテローム性動脈硬化、血栓性静脈炎、心膜炎、心筋炎、心筋虚血、結節性動脈周囲炎、リウマチ熱、アルツハイマー病、セリアック病、うっ血性心不全、成人呼吸促迫症候群、髄膜炎、脳炎、多発性硬化症、脳梗塞、脳塞栓症、ギラン・バレー症候群、神経炎、神経痛、脊髄損傷、麻痺、ぶどう膜炎、アルスリチジス、関節痛、骨髄炎、筋膜炎、パジェット病、通風、歯周病、関節リウマチ、滑膜炎、重症筋無力症、甲状腺炎、全身性紅斑性狼瘡、グッドパスチャー症候群、ベーチェット病、移植片拒絶、移植片対宿主病、1型糖尿病、強直性脊椎炎、ベルジェ病、2型糖尿病、ライター症候群、またはホジキン病を含む。
さらなる実施形態において、炎症症状は、関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、急性肺障害、炎症性腸疾患、アレルギー、臓器虚血、再灌流障害、鼻炎、皮膚炎、アテローム性動脈硬化、心筋虚血、および成人呼吸促迫症候群からなる群から選択される。
治療は、療法および予防治療を含む。
「有効量」とは、望ましくない副作用を含むことなく治療を受ける対象者の既存の症状の進行を抑制する、または軽減するのに有効な量を意味する。有効量の決定は、特に、本明細書で提供される詳細な開示を考慮したときに当該分野に精通した者の能力内である。このような化合物の毒性および治療効果は、細胞培養または実験動物、例えば、LD50(人口の50%致死線量)およびED50(最大反応の50%を提供する、および/または人口の50%に治療効果がある量)の決定などの標準的な医薬的プロセスにより決定することができる。投与量は、使用される投与形態および使用される投与経路により、この範囲内で変動する。正確な製剤、投与経路および投与量は、対象者の状態により個々の医師により選択される。投与量および投与間隔は、所望する治療効果を維持するのに十分な活性化合物の血漿濃度を提供するために、個別に調節することができる。対象者の状態および投与方法に加え、投与される用量は、対象者の症状の重度、および対象者の年齢と体重に依存するだろう。例えば、経口投与において、1日の総用量の範囲は、0.5から3g/日である。好ましくは、1日の用量の範囲は、1から2.5g/日であるが、より好ましくは、1日の用量の範囲は、1.5から2g/日である。さらにより好ましくは、1日の用量の範囲は、1.5から1.8g/日である。本発明の一実施形態において、経口投与の1日の用量は、約1.6g/日である。静脈内投与において、用量の範囲は、50から750mgである。好ましくは、用量の範囲は、100から600mgである。より好ましくは、用量の範囲は、150から350mgである。さらにより好ましくは、用量の範囲は、175から325mgである。本発明の一実施形態において、静脈内投与の用量は、約200mgである。
本発明の好適な実施形態によると、本明細書に記述される結晶(+)−R−ジロートンおよび(+)−R−ジロートンの結晶形態は、哺乳類および好ましくはヒトを含む被験者に、薬剤投与として製剤化される。医薬組成物は、経口的、非経口的に、吸入スプレーにより、局所的に、直腸から、鼻から、頬から、膣から、または埋め込まれえたタンクを通じて投与されてよい。本明細書で使用される用語「非経口」とは、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内、クモ膜下、肝臓内、病巣内、および頭蓋内注入または注入技術を含む。一実施形態では、組成物は、経口あるいは静脈内投与される。
本明細書に記述される結晶(+)−R−ジロートンおよび(+)−R−ジロートンの結晶形態を含む組成物の減菌済みの注入可能な形態は、水性または油性懸濁液であってよい。これらの懸濁液は、適切な分散または湿潤剤および懸濁剤を使用して、当該分野に周知の技術により調製することができる。減菌済みの注入可能な調製は、例えば、1,3−ブタンジオール中の溶液として、非毒性の非経口的に許容可能な稀釈剤または溶媒中の減菌済みの注入可能な溶液もしくは懸濁液であってもよい。使用可能な許容されるビヒクルおよび溶媒は、水、リンガー溶液、等張塩化ナトリウム液、ブドウ糖である。さらに、減菌済みの不揮発性油は、従来、溶媒または懸濁媒体として使用される。この目的のため、合成モノ−またはジ−グリセリドを含むあらゆる無刺激性の不揮発性油が使用されてよい。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、オリーブ油、またはひまし油を含む自然の医薬的に許容される油、特に、そのポリオキシエチル化形態において、注入可能物の調製に役立つ。これらの油状溶液または懸濁液は、乳化剤または懸濁液を含む医薬的に許容される投与形態の調製に一般的に使用されるカルボキシメチルセルロースまたは類似した分散剤などの直鎖アルコール稀釈剤または分散剤も含んでよい。製造または医薬的に許容される固体、液体または他の投与形態で一般的に使用されるTweens、Spansおよび他の乳化剤などの他の一般的に使用される界面活性剤または生体利用性増進剤も、製剤の目的に使用されてよい。
本明細書に記述される結晶(+)−R−ジロートンおよび(+)−R−ジロートンの結晶形態は、本発明の実施形態と一致して、非制限的に、カプセル、錠剤、水性懸濁液、または溶液を含む経口的に許容される投与形態で、経口的に投与されてよい。経口使用のための錠剤において、一般的に使用される担体は、ラクトースおよびコーンスターチを含む。ステアリン酸マグネシウムまたはステアリルフマル酸ナトリムなどの潤滑剤も、通常、添加される。カプセル形態の経口投与において、有用な稀釈剤は、ラクトースおよびでんぷん(例えば、乾燥コーンスターチまたは前ゼラチン化でんぷんなど)を含む。他の有用な賦形剤は、コロイド二酸化ケイ素、微結晶セルロース、およびスクロースを含む。水性懸濁剤が経口使用に必要な場合、活性成分が乳化剤および懸濁剤と混合される。所望する場合、特定の甘味料、香味料または着色料も添加されてよい。
代替的に、本明細書に記述される結晶(+)−R−ジロートンおよび(+)−R−ジロートンの結晶形態は、直腸投与のために坐剤の形態で投与されてよい。これらは、室温では固体だが直腸温度では液体になり、従って、薬物を放出するように直腸で溶ける、適切な非刺激性の賦形剤と薬剤を混合することにより調製されてよい。このような材料は、ココアバター、蜜蝋、およびポリエチレングリコールを含む。
本明細書に記載される結晶(+)−R−ジロートンおよび(+)−R−ジロートンの結晶形態は、特に、治療目標が、眼の疾患、皮膚または下部の腸管を含む局所投与に容易にアクセスが可能である部位または臓器の場合、局所的に投与することができる。適切な局所製剤は、各それらの部位または臓器のために容易に調製される。
下部腸管における局所使用は、直腸坐剤(上を参照)または適切な浣腸製剤の形態で有効でありえる。局所的経皮パッチも使用されてよい。局所的使用において、本明細書に記載される結晶(+)−R−ジロートンおよび(+)−R−ジロートンの結晶形態は、1つ以上の担体に懸濁または溶解された活性成分を含む適切な軟膏に製剤化されてよい。本明細書に記載される結晶(+)−R−ジロートンおよび(+)−R−ジロートンの結晶形態の局所投与用の担体は、非制限的に、鉱物油、液状ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス、および水を含む。代替的に、本明細書に記載される結晶(+)−R−ジロートンおよび(+)−R−ジロートンの結晶形態は、1つ以上の医薬的に許容さされる担体に懸濁または溶解された活性成分を含む適切なローションまたはクリームに製剤化されてよい。適切な担体は、非制限的に、鉱物油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート60、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、2−オクトイルドデカノール、ベンジルアルコール、および水を含む。
特定の結晶形態である形態IIの(+)−R−ジロートンは、溶媒または溶媒混合物中の(+)−R−ジロートンの溶液から溶媒蒸発により調製される。使用されうる溶媒は、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、およびメチルt−ブチルエーテル(本明細書では、「MTBE」として示す)を含む。適切な溶媒混合物は、アセトンとヘプタンの共沸混合物、アセトニトリルとトルエンの共沸混合物、アセトニトリルと水の水の1:1の混合物、エタノールとトルエンの共沸混合物、MeOHと水の1:1の混合物およびテトラヒドロフランと水の1:1の混合物を含む。
本発明の別の実施形態において、(+)−R−ジロートンの特定の結晶形態は、溶媒中の(+)−R−ジロートンのスラリーから調製される。使用されうる溶媒は、ジクロロメタン、トルエン、および水である。
本発明の別の実施形態において、特定の結晶形態の形態IIの(+)−R−ジロートンは、溶液を冷却バスに配置することにより、溶媒中の加熱した(+)−R−ジロートンの溶液を急速に冷却して調製される。適切な溶媒は、酢酸エチルおよび、MTBEを含む。
本発明の別の実施形態において、形態IIの(+)−R−ジロートンは、所定の温度で、溶媒中の(+)−R−ジロートンの溶液を抗溶剤に添加することにより調製される。さらに特定的には、抗溶剤はヘキサンである。
本明細書で使用される「抗溶剤」とは、(+)−R−ジロートンが難溶解性を有する溶媒を意味する。
(実施例)
実験
結晶化技術
蒸発法(+)−R−ジロートンを所定の溶媒に溶解し、得られた溶液を0.2μmフィルターに通して濾過した。溶液は、それから、開封バイアル(急速な蒸発)、あるいはゆるく蓋をしたバイアル、あるいは針穴の空いたアルミニウムフォイルで覆ったバイアル(ゆっくりとした蒸発)のいずれかで、周囲条件下または窒素下で放置した。得られた固体を光学顕微鏡およびXRPDで分析した。
実験
結晶化技術
蒸発法(+)−R−ジロートンを所定の溶媒に溶解し、得られた溶液を0.2μmフィルターに通して濾過した。溶液は、それから、開封バイアル(急速な蒸発)、あるいはゆるく蓋をしたバイアル、あるいは針穴の空いたアルミニウムフォイルで覆ったバイアル(ゆっくりとした蒸発)のいずれかで、周囲条件下または窒素下で放置した。得られた固体を光学顕微鏡およびXRPDで分析した。
スラリー法 (+)−R−ジロートンを固体が存在するまで所定の量の溶媒に添加した。得られた混合物を周囲温度で回転ホイールに、または50℃で旋回シェーカに配置した。数日後、固体を遠心分離で分離してから、溶媒をデカントした。得られた固体を光学顕微鏡およびXRPDで分析した。
急冷却法 60℃に加熱することにより、(+)−R−ジロートンを単一溶媒または溶媒混合物に溶解した。溶液は0.2μmフィルターを通して、開封バイアルに直ちに濾過された。固体形成は、ドライアイスとイソプロピルアルコールが入っている冷却バスにバイアルを配置することにより誘発された。試料は、次に、さらなる固体形成を誘発するために、冷蔵庫または冷凍後に配置、または周囲温度で放置された。得られた固体を遠心分離により分離してから、溶媒をデカントした。固体を光学顕微鏡およびXRPDで分析した。
抗溶剤法 固体形成を誘発するために、所定の溶媒中の(+)−R−ジロートンの溶液を、所定の温度で適切な抗溶剤に添加した。試料は、次に、さらなる固体沈殿を誘発するために、冷蔵庫または冷凍後に配置、または周囲温度で放置された。得られた固体を遠心分離により分離してから、溶媒をデカントした。固体を光学顕微鏡およびXRPDで分析した。
X線粉末回折
試料のX線粉末回折パターンを、120℃の2θ範囲の曲線位置検出(CPS)器を備えたINEL XRG−3000回折計で得た。装置を、シリコン参照標準を使用して較正した。管電圧とアンペア数をそれぞれ40kVと30mAにセットした。モノクロメータ(Monochromomator)スリットを5mm×160μmにセットした。試料をガラスXRPD質のキャピラリに充填した。データ獲得中にキャピラリの回転を可能にするために、各キャピラリを電動化された角度計ヘッドに搭載した。2θ角度用に0.03°の分解能でCu Kα放射線を使用して、リアルタイムデータを収集した。2.5から40°の2θ範囲内のデータポイントのみ、図化されたXRPDパターンに示した。
試料のX線粉末回折パターンを、120℃の2θ範囲の曲線位置検出(CPS)器を備えたINEL XRG−3000回折計で得た。装置を、シリコン参照標準を使用して較正した。管電圧とアンペア数をそれぞれ40kVと30mAにセットした。モノクロメータ(Monochromomator)スリットを5mm×160μmにセットした。試料をガラスXRPD質のキャピラリに充填した。データ獲得中にキャピラリの回転を可能にするために、各キャピラリを電動化された角度計ヘッドに搭載した。2θ角度用に0.03°の分解能でCu Kα放射線を使用して、リアルタイムデータを収集した。2.5から40°の2θ範囲内のデータポイントのみ、図化されたXRPDパターンに示した。
差動走査熱量
差動走査熱量(DSC)データをTA Instruments 2920差動走査熱量計にて収集した。各試料をアルミニウムDSCトレーに配置し、重量を正確に記録した。トレーを蓋で覆い、圧着した。標準DSCにおいて、試料結晶を25℃で平衡し、25℃から350℃の間で1分間に10℃の速度で加熱した。走査中、試料に対して窒素除去が維持された。
差動走査熱量(DSC)データをTA Instruments 2920差動走査熱量計にて収集した。各試料をアルミニウムDSCトレーに配置し、重量を正確に記録した。トレーを蓋で覆い、圧着した。標準DSCにおいて、試料結晶を25℃で平衡し、25℃から350℃の間で1分間に10℃の速度で加熱した。走査中、試料に対して窒素除去が維持された。
熱重量分析
NickelおよびAlumelTMで較正したTA Instruments2950熱重量分析器にて熱重量分析(TGA)データを収集した。各試料は、アルミニウム試料トレーに配置され、TGA炉に挿入された。試料は、最初に25℃で較正され、次に、窒素流の下で、最終温度の350℃まで1分間に10℃の速度で加熱された。
NickelおよびAlumelTMで較正したTA Instruments2950熱重量分析器にて熱重量分析(TGA)データを収集した。各試料は、アルミニウム試料トレーに配置され、TGA炉に挿入された。試料は、最初に25℃で較正され、次に、窒素流の下で、最終温度の350℃まで1分間に10℃の速度で加熱された。
水分吸収/放出分析
較正標準として塩化ナトリウムおよびポリビニルピロリドンを使用して較正したVTI SGA−100蒸気吸収分析器にて水分吸収/放出データを収集した。吸収および放出データを、窒素除去下、5%から95%の相対湿度(RH)の範囲において、10%RH間隔で収集した。試料は分析前に乾燥させなかった。分析に使用された平衡基準は、5分間で、0.0100重量%未満の変化で、重量基準が合わなかった場合の最大平衡時間を3時間とした。データは、試料の初期の含水量について補正しなかった。
較正標準として塩化ナトリウムおよびポリビニルピロリドンを使用して較正したVTI SGA−100蒸気吸収分析器にて水分吸収/放出データを収集した。吸収および放出データを、窒素除去下、5%から95%の相対湿度(RH)の範囲において、10%RH間隔で収集した。試料は分析前に乾燥させなかった。分析に使用された平衡基準は、5分間で、0.0100重量%未満の変化で、重量基準が合わなかった場合の最大平衡時間を3時間とした。データは、試料の初期の含水量について補正しなかった。
高熱顕微鏡分析
高熱顕微鏡分析は、画像収集のためにソニーのDXC−970MD 3CCDカメラを備えたLeica DM LP顕微鏡に装備されたLinkam高熱期(モデルFTIR600)を使用して実施された。試料を見るために、20倍対物レンズの交差偏光器と1次赤補正装置を使用した。試料を2つのカバースリップの間に配置し、ニートで行った。画像は、SPOT v3.5.8を使用して捕えた。USP融点標準を使用して、高熱期を較正した。
高熱顕微鏡分析は、画像収集のためにソニーのDXC−970MD 3CCDカメラを備えたLeica DM LP顕微鏡に装備されたLinkam高熱期(モデルFTIR600)を使用して実施された。試料を見るために、20倍対物レンズの交差偏光器と1次赤補正装置を使用した。試料を2つのカバースリップの間に配置し、ニートで行った。画像は、SPOT v3.5.8を使用して捕えた。USP融点標準を使用して、高熱期を較正した。
単結晶構造解析
形態IIの単結晶の(+)−R−ジロートンを、水とメタノールの1:1の溶媒混合物中で(+)−R−ジロートンの溶液の蒸発により調製した。約0.48×0.30×0.08の大きさを有する適切な結晶を無作為の方向でガラスファイバ上に設置した。予備検査およびデータ収集は、Kappa CCD回折計にてMo Kα(λ=0.71073Å)放射線を用いて実施された。緻密化はSHELX97を使用して、LINUX PC上で実施された。結晶図は、ORTEP、CAMERONおよびMercuryのプログラムを使用して得た。データ収集のための結晶定数および位置マトリックスは、1°<θ<25°の範囲で、24295反射の設定角度を使用して最小自乗法緻密化から得られた。空間群は、プログラムXPREPにより決定された。データは、温度150±1Kで、最大2θ値の50.08°まで収集された。
形態IIの単結晶の(+)−R−ジロートンを、水とメタノールの1:1の溶媒混合物中で(+)−R−ジロートンの溶液の蒸発により調製した。約0.48×0.30×0.08の大きさを有する適切な結晶を無作為の方向でガラスファイバ上に設置した。予備検査およびデータ収集は、Kappa CCD回折計にてMo Kα(λ=0.71073Å)放射線を用いて実施された。緻密化はSHELX97を使用して、LINUX PC上で実施された。結晶図は、ORTEP、CAMERONおよびMercuryのプログラムを使用して得た。データ収集のための結晶定数および位置マトリックスは、1°<θ<25°の範囲で、24295反射の設定角度を使用して最小自乗法緻密化から得られた。空間群は、プログラムXPREPにより決定された。データは、温度150±1Kで、最大2θ値の50.08°まで収集された。
フレームは、DENZO−SMNを用いて統合した。合計24295の反射が収集され、そのうちの7341は固有のものであった。ローレンツおよび偏光補正がデータに適用された。構造は、SIR2002を使用して直接法により解析された。残りの原子は、引き続く差分フーリエ合成にて配置された。水素原子は緻密化に含まれたが、水素原子が結合する原子上に乗るように制限された。構造は、以下の通り関数を最小にして、全マトリックス最小二乗法にて微調整された。
式中、重量wは、1/[σ2(F0)2+(0.0311P)2+(0.0000P)]として定義され、Pは(F0 2+2Fc 2)/3として定義される。
式中、重量wは、1/[σ2(F0)2+(0.0311P)2+(0.0000P)]として定義され、Pは(F0 2+2Fc 2)/3として定義される。
分散因子は、「結晶学の国際表」から取られた。緻密化で使用された7341反射のうち、F0 2>2σ(F0 2)となる反射のみが、Rの計算に使用された。総計4145の反射が計算に使用された。緻密化の最終サイクルは610の様々なパラメータを含み、
の不測定および測定同意因子を用いて集束された(最大パラメータシフトは、予測された標準偏差と基本的に等しかった)。
の不測定および測定同意因子を用いて集束された(最大パラメータシフトは、予測された標準偏差と基本的に等しかった)。
形態Iの(+)−R−ジロートンの調製
回転蒸発器を使用して、約12Lのメタノール中の約6gのR−ジロートンを部分に分けてに乾燥に濃縮した。高減圧を使用して残留溶媒を除去した後、白色固体(形態IのR−ジロートン、>99%ee)を得た。
回転蒸発器を使用して、約12Lのメタノール中の約6gのR−ジロートンを部分に分けてに乾燥に濃縮した。高減圧を使用して残留溶媒を除去した後、白色固体(形態IのR−ジロートン、>99%ee)を得た。
形態IIの(+)−R−ジロートンの調製
形態IIのR−ジロートンを、上で得た形態Iの再結晶により調製した。約200mgの形態IのR−ジロートンを最少量の熱いアセトニトリルから再結晶化し、形態IIのR−ジロートンを得た。
形態IIのR−ジロートンを、上で得た形態Iの再結晶により調製した。約200mgの形態IのR−ジロートンを最少量の熱いアセトニトリルから再結晶化し、形態IIのR−ジロートンを得た。
形態IIは、さらに、本明細書に記述する他の結晶化方法を使用して得られる。例えば、形態IIは、形態IのR−ジロートンのアセトンからの急速な蒸発により得られる。
本発明は、特に、その実施形態を参照して示され、説明されたが、形態および詳細の様々な変更は、付録の特許請求の範囲に含まれる本発明の範囲から逸脱することなくなされてよいことを、当該分野に精通した者により理解されるものとする。
Claims (64)
- 医薬的に許容される担体あるいは稀釈剤および以下の構造式で表される(+)R−ジロートンを含む医薬組成物であって、
式中、少なくとも、前記(+)−R−ジロートンの70重量%が結晶(+)−R−ジロートンである、医薬組成物。 - 医薬的に許容される担体あるいは稀釈剤および以下の構造式で表される(+)R−ジロートンを含む医薬組成物であって、
式中、少なくとも、前記(+)R−ジロートンの70重量%が単結晶形態である、医薬組成物。 - 医薬的に許容される担体あるいは稀釈剤および以下の構造式で表される(+)−R−ジロートンを含む医薬組成物であって、
式中、少なくとも、前記(+)−R−ジロートンの99重量%が単結晶形態である、医薬組成物。 - 医薬的に許容される担体あるいは稀釈剤および以下の構造式で表される(+)R−ジロートンを含む医薬組成物であって、
式中、少なくとも、前記(+)−R−ジロートンの99.9重量%が単結晶形態である、医薬組成物。 - 以下の構造式により表される(+)−R−ジロートンを含む組成物であって、
式中、少なくとも、前記組成物の70重量%は、形態Iの(+)−R−ジロートンの前記単結晶形態である、組成物。 - 前記単結晶形態は、17.3°、17.9°、20.3°、22.2°および24.0°の2θ角度のうち、少なくとも、1つの主なX線粉末回折ピークにより特徴付けられる、請求項5に記載の組成物。
- 前記単結晶形態は、17.3°、17.9°、20.3°、22.2°および24.0°の2θ角度のうち、少なくとも、2つの主なX線粉末回折ピークにより特徴付けられる、請求項5に記載の組成物。
- 前記単結晶形態は、17.3°、17.9°、20.3°、22.2°および24.0°の2θ角度のうち、少なくとも、3つの主なX線粉末回折ピークにより特徴付けられる、請求項5に記載の組成物。
- 前記単結晶形態は、17.3°、17.9°、20.3°、22.2°および24.0°の2θ角度のうち、少なくとも、4つの主なX線粉末回折ピークにより特徴付けられる、請求項5に記載の組成物。
- 前記単結晶形態は、17.3°、17.9°、20.3°、22.2°および24.0°の2θ角度における、主なX線粉末回折ピークにより特徴付けられる、請求項5に記載の組成物。
- 記単結晶形態は、4.5°、9.1°、16.3°、17.3°、17.9°、20.3°、22.2°、22.7°および24.0°の2θ角度における、X線粉末回折ピークにより特徴付けられる、請求項5に記載の組成物。
- 前記単結晶形態は、図1のX線粉末回折パターンにより特徴付けられる、請求項5に記載の組成物。
- 前記単結晶形態は、10℃/分の走査速度の差動走査熱量プロファイルにおいて、151℃での単一吸熱遷移(single endothermic transition)により特徴付けられる、請求項5に記載の組成物。
- 前記単結晶形態は、非水性である、請求項5に記載の組成物。
- 医薬的に許容される担体あるいは稀釈剤および以下の構造式で表される(+)R−ジロートンを含む医薬組成物であって、
式中、少なくとも、(+)−R−ジロートンの70重量%は、形態Iの(+)−R−ジロートンの前記単結晶形態である、医薬組成物。 - 前記単結晶形態は、17.3°、17.9°、20.3°、22.2°および24.0°の2θ角度のうち、少なくとも、1つの主なX線粉末回折ピークにより特徴付けられる、請求項15に記載の医薬組成物。
- 前記単結晶形態は、17.3°、17.9°、20.3°、22.2°および24.0°の2θ角度のうち、少なくとも、2つの主なX線粉末回折ピークにより特徴付けられる、請求項15に記載の医薬組成物。
- 前記単結晶形態は、17.3°、17.9°、20.3°、22.2°および24.0°の2θ角度のうち、少なくとも、3つの主なX線粉末回折ピークにより特徴付けられる、請求項15に記載の医薬組成物。
- 前記単結晶形態は、17.3°、17.9°、20.3°、22.2°および24.0°の2θ角度のうち、少なくとも、4つの主なX線粉末回折ピークにより特徴付けられる、請求項15に記載の医薬組成物。
- 前記単結晶形態は、17.3°、17.9°、20.3°、22.2°および24.0°の2θ角度における、主なX線粉末回折ピークにより特徴付けられる、請求項15に記載の医薬組成物。
- 前記単結晶形態は、4.5°、9.1°、16.3°、17.3°、17.9°、20.3°、22.2°、22.7°および24.0°の2θ角度における、X線粉末回折ピークにより特徴付けられる、請求項15に記載の医薬組成物。
- 前記単結晶形態は、図1のX線粉末回折パターンにより特徴付けられる、請求項15に記載の医薬組成物。
- 前記単結晶形態は、10℃/分の走査速度の差動走査熱量プロファイルにおいて、151℃での単一吸熱遷移(single endothermic transition)により特徴付けられる、請求項15に記載の医薬組成物。
- 前記単結晶形態は、非水性である、請求項15に記載の医薬組成物。
- 医薬的に許容される担体あるいは稀釈剤および以下の構造式で表される(+)−R−ジロートンを含む医薬組成物であって、
式中、少なくとも、(+)−R−ジロートンの70重量%は、(+)−R−ジロートンの形態IIの前記単結晶形態である、医薬組成物。 - 前記単結晶形態は、17.6°、18.6°、19.9°、21.3°、23.4°および23.7°の2θ角度のうち、少なくとも、1つの主なX線粉末回折ピークにより特徴付けられる、請求項25に記載の医薬組成物。
- 前記単結晶形態は、17.6°、18.6°、19.9°、21.3°、23.4°および23.7°の2θ角度のうち、少なくとも、2つの主なX線粉末回折ピークにより特徴付けられる、請求項25に記載の医薬組成物。
- 前記単結晶形態は、17.6°、18.6°、19.9°、21.3°、23.4°および23.7°の2θ角度のうち、少なくとも、3つの主なX線粉末回折ピークにより特徴付けられる、請求項25に記載の医薬組成物。
- 前記単結晶形態は、17.6°、18.6°、19.9°、21.3°、23.4°および23.7°の2θ角度のうち、少なくとも、4つの主なX線粉末回折ピークにより特徴付けられる、請求項25に記載の医薬組成物。
- 前記単結晶形態は、17.6°、18.6°、19.9°、21.3°、23.4°および23.7°の2θ角度のうち、少なくとも、5つの主なX線粉末回折ピークにより特徴付けられる、請求項25に記載の医薬組成物。
- 前記単結晶形態は、17.6°、18.6°、19.9°、21.3°、23.4°および23.7°の2θ角度における、主なX線粉末回折ピークにより特徴付けられる、請求項25に記載の医薬組成物。
- 前記単結晶形態は、4.6°、9.2°、16.3°、17.6°、18.6°、19.9°、21.3°、23.4°および23.7°の2θ角度におけるX線粉末回折ピークにより特徴付けられる、請求項25に記載の医薬組成物。
- 前記単結晶形態は、図4のX線粉末回折パターンにより特徴付けられる、請求項25に記載の医薬組成物。
- 前記単結晶形態は、P2l2l2l空間群として特徴付けられる、請求項25に記載の医薬組成物。
- 前記単結晶形態は、交替するジロートン分子の二重層からなる充填パターンにより特徴付けられる、請求項25に記載の医薬組成物。
- 前記単結晶形態は、図6の充填パターンにより特徴付けられる、請求項25に記載の医薬組成物。
- 前記単結晶形態は、4534.22Å3の容積およびa=7.8840Å、b=15.0094Å、c=38.3171Åの3―Dパラメータを有する非対称単位結晶により特徴付けられる、請求項25に記載の医薬組成物。
- 前記単結晶形態は、4つのジロートン分子からなる非対称単位結晶により特徴付けられる、請求項25に記載の医薬組成物。
- 前記単結晶形態は、図5の非対称単位結晶構造により特徴付けられる、請求項25に記載の医薬組成物。
- 治療を必要とする対象者の増加したリポキシゲナーゼの活性および/またはロイコトリエンレベルにより特徴付けられる症状の治療方法であって、請求項1に記載の医薬組成物の有効量を前記対象者に投与するステップを含む、方法。
- 治療を必要とする対象者の増加したリポキシゲナーゼの活性および/またはロイコトリエンレベルにより特徴付けられる症状の治療方法であって、請求項15に記載の医薬組成物の有効量を前記対象者に投与するステップを含む、方法。
- 治療を必要とする対象者の増加したリポキシゲナーゼの活性および/またはロイコトリエンレベルにより特徴付けられる症状の治療方法であって、請求項25に記載の医薬組成物の有効量を前記対象者に投与するステップを含む、方法。
- 炎症症状を伴う対象者の治療方法であって、請求項1に記載の医薬組成物の有効量を前記対象者に投与するステップを含む、方法。
- 前記症状は、喘息、潰瘍性大腸炎、関節リウマチ、乾せん、アレルギー性鼻炎、成人呼吸促迫症候群、ざ瘡、アテローム性動脈硬化、多発性硬化症、鼻ポリープ、鎌状赤血球症、急性肺障害、慢性閉塞性肺疾患、大動脈瘤、虚血/再灌流障害、通風、アトピー性皮膚炎、過敏性腸症候群、癌、腫瘍、呼吸器多核体ウイルス、敗血症、内毒素ショック、および心筋梗塞からなる群から選択される、請求項40に記載の方法。
- 前記症状は、喘息、潰瘍性大腸炎、関節リウマチ、乾せん、アレルギー性鼻炎、成人呼吸促迫症候群、ざ瘡、アテローム性動脈硬化、多発性硬化症、鼻ポリープ、鎌状赤血球症、急性肺障害、慢性閉塞性肺疾患、大動脈瘤、虚血/再灌流障害、通風、アトピー性皮膚炎、過敏性腸症候群、癌、腫瘍、呼吸器多核体ウイルス、敗血症、内毒素ショックおよび心筋梗塞からなる群から選択される、請求項41に記載の方法。
- 前記症状は、喘息、潰瘍性大腸炎、関節リウマチ、乾せん、アレルギー性鼻炎、成人呼吸促迫症候群、ざ瘡、アテローム性動脈硬化、多発性硬化症、鼻ポリープ、鎌状赤血球症、急性肺障害、慢性閉塞性肺疾患、大動脈瘤、虚血/再灌流障害、通風、アトピー性皮膚炎、過敏性腸症候群、癌、腫瘍、呼吸器多核体ウイルス、敗血症、内毒素ショック、および心筋梗塞からなる群から選択される、請求項42に記載の方法。
- 前記症状は、関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、急性肺障害、炎症性腸疾患、アレルギー、臓器虚血、再灌流障害、鼻炎、皮膚炎、アテローム性動脈硬化、心筋虚血、および成人呼吸促迫症候群からなる群から選択される、請求項40に記載の方法。
- 前記症状は、関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、急性肺障害、炎症性腸疾患、アレルギー、臓器虚血、再灌流障害、鼻炎、皮膚炎、アテローム性動脈硬化、心筋虚血、および成人呼吸促迫症候群からなる群から選択される、請求項41に記載の方法。
- 前記症状は、関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、急性肺障害、炎症性腸疾患、アレルギー、臓器虚血、再灌流障害、鼻炎、皮膚炎、アテローム性動脈硬化、心筋虚血、および成人呼吸促迫症候群からなる群から選択される、請求項42に記載の方法。
- 前記症状は、喘息、成人呼吸促迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、および急性肺障害からなる群から選択される、請求項40に記載の方法。
- 前記症状は、喘息、成人呼吸促迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、および急性肺障害からなる群から選択される、請求項41に記載の方法。
- 前記症状は、喘息、成人呼吸促迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、および急性肺障害からなる群から選択される、請求項42に記載の方法。
- 前記症状は、ざ瘡である、請求項40に記載の方法。
- 前記症状は、ざ瘡である、請求項41に記載の方法。
- 前記症状は、ざ瘡である、請求項42に記載の方法。
- 前記症状は、アテローム動脈硬化である、請求項40に記載の方法。
- 前記症状は、アテローム動脈硬化である、請求項41に記載の方法。
- 前記症状は、アテローム動脈硬化である、請求項42に記載の方法。
- 前記症状は、鼻ポリープである、請求項40に記載の方法。
- 前記症状は、鼻ポリープである、請求項41に記載の方法。
- 前記症状は、鼻ポリープである、請求項42に記載の方法。
- 前記症状は、鎌状赤血球症である、請求項40に記載の方法。
- 前記症状は、鎌状赤血球症である、請求項41に記載の方法。
- 前記症状は、鎌状赤血球症である、請求項42に記載の方法。
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