JP2009526082A - 抗原性gm−csfペプチドおよび抗gm−csf抗体 - Google Patents
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Abstract
【選択図】 なし
Description
この出願書類では、2006年2月8日付出願の米国特許仮出願第60/771,251号および2006年2月17日付出願の第60/774,500号に対して優先権を主張するものであり、各開示内容全体はこの参照により本明細書に組み込まれるものである。
性腺機能不全、シデナム舞踏病、連鎖球菌感染後腎炎、thromboangitis ubiterans、甲状腺機能亢進症、脊髄癆、脈絡膜炎、巨細胞多発筋腫、慢性過敏性肺炎、乾性角結膜炎、流行性角結膜炎、特発性ネフローゼ症候群、微少変化ネフローゼ、良性家族性および虚血再潅流傷害、移植臓器再潅流、自己免疫網膜症(retinal autoimmunity)、関節の炎症、気管支炎、慢性閉塞性気道/肺疾患、珪肺症、アフタ、アフタ性口内炎、動脈硬化症、aspermiogenese、自己免疫性溶血、Boeck病、クリオグロブリン血症、デュピュイトラン拘縮、endophthalmia phacoanaphylactica、アレルギー性腸炎(enteritis allergica)、癩性結節性紅斑、特発性顔面神経麻痺、慢性疲労症候群、リウマチ熱(febris rheumatica)、ハンマン・リッチ病、急性感音難聴、haemoglobinuria paroxysmatica、性腺機能低下症、限局性回腸炎(ileitis regionalis)、白血球減少症、感染性単核球症(mononucleosis infectiosa)、横断性脊髄炎、原発性特発性粘液水腫、ネフローゼ、ophthalmia symphatica、肉芽種性***(orchitis granulomatosa)、膵炎、急性多発性神経根炎(polyradiculitis acuta)、壊疽性膿皮症、ケルヴァン甲状腺炎、後天性脾臓萎縮症、非悪性胸腺腫、白斑、毒素性ショック症候群、食中毒、T細胞浸潤が関与する疾患、白血球接着不全症、サイトカインおよびTリンパ球による急性および遅発性過敏症が関与する免疫反応、白血球漏出が関与する疾患、多臓器損傷症候群、抗原抗体複合体による疾患、抗糸球体基底膜疾患、アレルギー性神経炎、自己免疫性多腺性内分泌障害、卵巣炎、原発性粘液水腫、自己免疫性萎縮性胃炎、交感性眼炎、リウマチ性疾患、混合性結合組織病、ネフローゼ症候群、膵島炎、多腺性内分泌不全症、自己免疫性多腺性症候群I型、成人型特発性上皮小体機能低下症(AOIH)、拡張型心筋症などの心筋症、後天性表皮水疱症(EBA)、血色素症、心筋炎、ネフローゼ症候群、原発性硬化性胆管炎、化膿性または非化膿性副鼻腔炎、急性または慢性副鼻腔炎、篩骨洞炎、前頭洞炎、上顎洞炎、またはちょう形骨洞炎、好酸球増加症、肺好酸球増多症、好酸球増加・筋痛症候群、レフラー症候群、慢性好酸球性肺炎、局所性肺好酸球増多症、気管支肺アスペルギルス症、アスペルギルス腫、または好酸球を含む肉芽種などの好酸球関連疾患、アナフィラキシー、血清反応陰性脊椎関節症(seronegative spondyloarthritides)、多内分泌自己免疫疾患、硬化性胆管炎、強膜、上強膜、慢性粘膜皮膚カンジダ症、ブルトン症候群、乳児一過性低γグロブリン血症、ウィスコット・アルドリッチ症候群、毛細血管拡張性運動失調症候群、血管拡張症、膠原病、リウマチ、神経疾患、リンパ節炎、血圧反応の低下、血管機能不全、組織傷害、心血管虚血、痛覚過敏、腎虚血、脳虚血、および血管新生を伴う疾患に伴う自己免疫疾患、アレルギー性過敏性疾患、糸球体腎炎、再潅流傷害、虚血再潅流疾患、心筋または他組織の再潅流傷害、リンパ腫様気管気管支炎、炎症性皮膚疾患、急性炎症を伴う皮膚疾患、多臓器不全、水疱性疾患、腎皮質壊死、急性化膿性髄膜炎または他の中枢神経系炎症性疾患、眼球および眼窩の炎症性疾患、顆粒球輸血関連症候群、サイトカイン誘導毒性、ナルコレプシー、急性の重篤な炎症、慢性難治性炎症、腎盂炎、動脈内過形成、消化性潰瘍、弁膜炎、および子宮内膜症を含む。
材料と方法
ヒトB細胞、ex vivoでの免疫化、および細胞培養。以下のすべての手順において、37℃、5%CO2中で細胞を増殖した。破傷風トキソイド(TT)ワクチンを接種した健常人からleukopacksを得た。PBMCsはFicoll−Plaque(Amersham BioSciences)により精製し、CD19陽性B細胞およびCD4陽性T細胞はEasySep(登録商標)ヒトCD4およびCD19選択キット(StemCell Technologies)によりそれぞれPBMCsから単離し、混合してB細胞/T細胞プール(BT4細胞)を作成した。BT4細胞は、10%熱不活性ヒト血清AB(Nabi、フロリダ州)、2mM L−グルタミン、0.1mM非必須アミノ酸、1mMピルビン酸ナトリウム、55μM 2−メルカプトエタノール(Invitrogen、カリフォルニア州)を含むRPMI1640完全培地(Invitrogen、カリフォルニア州)で培養した。
本研究は、最適化されたex vivoでの免疫化およびヒトB細胞の不死化工程とミスマッチ修復の阻害を併用し、免疫療法用にヒトMAbsを開発するため実行可能な戦略を示している。このアプローチにより、安定したハイブリドーマ株により分泌される、非常に特異性の高く生物学的に活性なMAbsを作成することができる。
成人ヒト肺胞タンパク症(PAP)患者は、肺胞にリン脂質およびサーファクタントタンパク質が蓄積する。PAPは肺胞マクロファージおよびII型上皮細胞が過剰な界面活性物質を除去できないことが原因と考えられてきた。上述の通り、肺の界面活性物質の恒常性制御におけるGM−CSFの役割はマウスモデルで確立され、拡大解釈すればヒトの病理の原因となる。さらに、PAP患者は循環血液中に抗GM−CSF中和抗体を有することが示され、そのためこのサイトカインが前記疾患の原因であると考えられてきた。この自己免疫反応がGM−CSFに特異的なものか否かは分かっていない。しかし、PAP患者の一部はGM−CSF療法で改善することが示されており、遺伝子破壊または抗体による中和からGM−CSFがなくなると、PAPが発症するという仮説を支持している。
いくつかの抗体はPAP患者のB細胞由来のものであった。これらの抗体はIgM、IgGアイソタイプであった。これらの抗体は、本明細書に説明した特異性アッセイにより、それぞれGM−CSFに特異的に結合することが分かった。いずれかの骨髄腫細胞と融合した肺胞タンパク症(PAP)患者のB細胞から抗GM−CSFヒトIgG1モノクローナル抗体E10を1種類作成し、その後、上述の通り、ELISAにより抗ヒトGM−CSFモノクローナル抗体をスクリーニングした。
K6またはCBF−7のいずれかと融合した肺胞タンパク症(PAP)患者のB細胞から抗GM−CSFヒトIgG1モノクローナル抗体G9を作成し、その後、上述の通り、ELISAにより抗ヒトGM−CSFモノクローナル抗体をスクリーニングした。
抗体G9。完全ヒト抗GM−CSF抗体G9のヌクレオチドおよびアミノ酸配列は標準的な方法によって得られた。簡単には、製造業者の使用説明に従い、Trizol試薬(Invitrogen)により全RNAをハイブリドーマG9から単離した。前記製造業者の使用説明に従い、Superscript II逆転写酵素により、伝達内容をcDNAに合成した。軽鎖および重鎖可変領域を増幅するため、Herculase DNAポリメラーゼ(Stratagene)と、軽鎖にはプライマー配列ID番号22および配列ID番号23、重鎖には配列ID番号24および配列ID番号25を用い、PCR反応を行った。PCR産物をpCR4−TOPOベクター(Invitrogen)にクローニングし、大腸菌Mach1細胞に形質転換し、形質転換細胞はLB Kanamycinプレートで選択した。上記と同じプライマーペアが挿入されたコロニーをスクリーニングし、4つの陽性コロニーそれぞれを用い、TempliPhi試薬(GE Healthcare)によりDNA配列を決定する鋳型DNAを作成した。Beckman Coulter DTCS配列決定試薬を用い、プライマー配列ID番号26および配列ID番号27でDNA挿入断片の配列を決定した後、Beckman Coulter CEQ2000でデータを獲得、分析した。軽鎖にリーダーペプチド配列を加えるため、Herculase DNAポリメラーゼを用い、プライマー配列ID番号28および配列ID番号23で陽性クローンを再増幅した。リーダーペプチド配列を含む重鎖の全長(配列ID番号11)を作成するため、鋳型としてもとのcDNAを用い、プライマー配列ID番号29および配列ID番号30でPCRを行った。得られたPCR産物をTAクローニングし、Mach1細胞に形質転換し、陽性クローンを上述の通り同定した。プライマー配列ID番号25、配列ID番号26、配列ID番号31、配列ID番号32、配列ID番号33、配列ID番号34、配列ID番号27、および配列ID番号30とTempliPhi試薬で作成した鋳型DNAを用い、G9重鎖cDNAの全長の配列を決定した。G9(配列ID番号11)の重鎖の全長およびG9(配列ID番号15)の軽鎖の全長について得られたDNA配列を以下に示す。配列ID番号11および配列ID番号15由来の予想翻訳産物は、それぞれ配列ID番号9および配列ID番号13に示されている。配列ID番号10および配列ID番号14由来の予想翻訳産物は、それぞれ配列ID番号8および配列ID番号12に示されている。下線を引いた配列ID番号11および配列ID番号15の配列は、PCRで追加されたリーダー配列を示している。配列ID番号10および配列ID番号14のポリヌクレオチド配列は、それぞれ、リーダー配列が加えられていないG9抗体の重鎖および軽鎖をコードしている。配列ID番号9および13の小文字配列は、前記PCR反応で追加されたヒトリーダーペプチドを示している。配列ID番号8、9、12、および13の下線付き配列はCDR領域を示している。配列ID番号8、9、12、および13の残りの配列は、可変領域および定常領域のフレームワークである。重鎖の定常領域はアミノ酸配列WGQG(配列ID番号8のアミノ酸111または配列ID番号9の130)で始まり、軽鎖の定常領域はアミノ酸配列FGQG(配列ID番号12のアミノ酸98または配列ID番号13の117)で始まる。
G9が結合するGM−CSFのエピトープをマッピングするため、ヒトGM−CSFの長さに及ぶ一連の重複ペプチドを作成した(図14)。簡単には、ヒトGM−CSF配列(GenBank受入番号AAA52578、残基14〜144)を網羅する25種類の12mer重複ペプチドを、7アミノ酸の重複を含むように設計した。各ペプチドのC末端を誘導体化セルロース膜の表面に結合することで(SPOTs法、Sigma Genosys)、固相合成により3.7mm×3.7mmの個別スポットとしてペプチドを作成した。標準的なウエスタンブロット分析を利用し、どのペプチドがG9と交差反応するかを決定した(図15)。前記セルロース膜をメタノールに浸し、4℃で一晩ブロッキング溶液(5%BSA、1XTBS、0.1%Tween−20、0.1%NaN3)でブロックした。1mg/mlの精製10G9抗体を含む新鮮なブロッキング溶液を加え、ブロットを4℃で一晩インキュベートした。前記ブロットをそれぞれ5分間TBS−T(1XTBS、0.1%Tween−20)で3回洗い、希釈剤(5%BSA、1XTBS、0.1% Tween−20)にHRP結合ヤギ抗ヒトIgG(H+L)(Jackson ImmunoResearch cat.109−035−088)を1:10,000倍希釈した溶液で、1時間インキュベートした。前記ブロットをSuperSignal West Femto ECL基質キット(Pierce cat.34095)を用いて開発した後、BioMAXフィルム(Kodak)に1秒間曝露した。この方法で、ペプチド番号6、13、14、15、および可能性としてはペプチド番号23が前記G9抗体によって特異的に認識され、これはそれぞれ配列ID番号18、配列ID番号19、配列ID番号20、配列ID番号21、および配列ID番号47に対応した。
配列ID番号1
Claims (85)
- GM−CSFに特異的に結合する単離ヒトモノクローナル抗体。
- 請求項1記載の抗体において、前記重鎖CDR3は配列ID番号42のアミノ酸配列を有するものである。
- 請求項1記載の抗体において、前記重鎖CDR3は配列ID番号48のアミノ酸配列を有するものである。
- 請求項1記載の抗体において、前記重鎖は配列ID番号8のアミノ酸配列を有するものである。
- 請求項1記載の抗体において、前記重鎖は配列ID番号16のアミノ酸配列を有するものである。
- 請求項1記載の抗体において、前記軽鎖は配列ID番号12のアミノ酸配列を有するものである。
- 請求項1記載の抗体において、前記軽鎖は配列ID番号18のアミノ酸配列を有するものである。
- 請求項1記載の抗体において、前記抗体の親和性は約1×10−8未満である。
- 請求項1記載の抗体において、この抗体は、2つの重鎖を有するものである。
- 請求項1記載の抗体において、この抗体は、2つの軽鎖を有するものである。
- 配列ID番号35のアミノ酸配列を有するペプチドのエピトープに結合する抗体。
- 配列ID番号36のアミノ酸配列を有するペプチドのエピトープに結合する抗体。
- 配列ID番号37のアミノ酸配列を有するペプチドのエピトープに結合する抗体。
- 配列ID番号38のアミノ酸配列を有するペプチドのエピトープに結合する抗体。
- 請求項1記載の抗体と薬学的に許容される担体とを有する組成物。
- 請求項1記載の抗体をコードするポリヌクレオチド。
- 請求項16記載のポリヌクレオチドにおいて、前記重鎖の核酸配列は配列ID番号10を有するものである。
- 請求項16記載のポリヌクレオチドにおいて、前記重鎖の核酸配列は配列ID番号17を有するものである。
- 請求項16記載のポリヌクレオチドにおいて、前記軽鎖の核酸配列は配列ID番号14を有するものである。
- 請求項16記載のポリヌクレオチドにおいて、前記軽鎖の核酸配列は配列ID番号19を有するものである。
- 請求項12記載のポリヌクレオチド配列を有するベクター。
- 請求項1記載の抗体を発現する細胞。
- 請求項22記載の細胞において、前記細胞はハイブリドーマである。
- 対象のGM−CSFを介した炎症性疾患を治療する方法であって、前記対象に、薬学的に許容される担体と、およびGM−CSFを介した炎症性疾患の治療に有効な量でGM−CSFに特異的に結合する少なくとも1つの抗体とを有する組成物を投与する工程を有する方法。
- 請求項24記載の方法において、前記対象はヒトである。
- 請求項24記載の方法において、前記抗体は配列ID番号42のアミノ酸配列を有する重鎖CDR3を有するものである。
- 請求項24記載の方法において、前記抗体は配列ID番号48のアミノ酸配列を有する重鎖CDR3を有するものである。
- 請求項24記載の方法において、前記抗体は配列ID番号10のアミノ酸配列を有する重鎖を有するものである。
- 請求項24記載の方法において、前記抗体は配列ID番号7のアミノ酸配列を有する重鎖を有するものである。
- 請求項24記載の方法において、前記抗体は配列ID番号14のアミノ酸配列を有する軽鎖を有するものである。
- 請求項24記載の方法において、前記抗体は配列ID番号19のアミノ酸配列を有する軽鎖を有するものである。
- 請求項24記載の方法において、前記GM−CSFを介した炎症性疾患は関節リウマチである。
- 請求項24記載の方法において、前記GM−CSFを介した炎症性疾患は多発性硬化症である。
- 請求項24記載の方法において、前記GM−CSFを介した炎症性疾患は喘息である。
- 請求項24記載の方法において、前記GM−CSFを介した炎症性疾患は肺胞タンパク症である。
- 請求項24記載の方法において、前記GM−CSFを介した炎症性疾患は結腸癌、肺癌、乳癌、膵癌、白血病、または若年性骨髄単球性白血病である。
- GM−CSFに特異的に結合するモノクローナル抗体を産生するハイブリドーマを作成する方法であって、
a.ex vivoで末梢血単核細胞とGM−CSFまたはその抗原フラグメントを混合し、抗GM−CSF抗体を作成する、前記混合する工程と、
b.前記抗体産生細胞と骨髄腫細胞を融合し、ハイブリドーマ細胞を作成する、前記融合する工程と、
c.前記ハイブリドーマ細胞から産生された抗体のGM−CSFに対する特異的結合性を決定する工程と、
d.GM−CSFに特異的に結合する抗体を産生するハイブリドーマ細胞を選択する工程と
を有し、それによりGM−CSFに特異的に結合する抗体を産生するハイブリドーマ細胞を作成する方法。 - 請求項37記載の方法において、前記抗原フラグメントは、配列ID番号3、4、5、35、36、37、38、または39のアミノ酸配列を有するものである。
- 請求項37記載の方法において、前記ハイブリドーマ細胞は、ミスマッチ修復の化学抑制剤に曝露されるものである。
- 請求項37記載の方法において、前記骨髄腫細胞は、ミスマッチ修復遺伝子のドミナントネガティブ型をコードするポリヌクレオチドを発現するものである。
- 請求項40記載の方法において、ミスマッチ修復遺伝子のドミナントネガティブ型を有する前記ポリヌクレオチドは、不活性化されるものである。
- 請求項37記載の方法によって生産されるハイブリドーマ細胞。
- 請求項42記載のハイブリドーマ細胞によって産生される抗体。
- 請求項37記載の方法において、前記ハイブリドーマ細胞は、ミスマッチ修復遺伝子のドミナントネガティブ対立遺伝子を発現するものである。
- 請求項44記載の方法において、前記ハイブリドーマ細胞は、前記ミスマッチ修復阻害剤により治癒するものである。
- 請求項1記載の抗体を作成する方法であって、前記抗体の産生に適した条件で宿主細胞を培養する工程と、前記細胞培養による抗体を回収する工程とを有する方法。
- 配列ID番号3のアミノ酸配列を有するポリペプチド。
- 配列ID番号4のアミノ酸配列を有するポリペプチド。
- 配列ID番号5のアミノ酸配列を有するポリペプチド。
- 配列ID番号35のアミノ酸配列を有するポリペプチド。
- 配列ID番号36のアミノ酸配列を有するポリペプチド。
- 配列ID番号37のアミノ酸配列を有するポリペプチド。
- 配列ID番号38のアミノ酸配列を有するポリペプチド。
- 配列ID番号39のアミノ酸配列を有するポリペプチド。
- 炎症性疾患を有する患者のヒトGM−CSFの生物活性を阻害する方法であって、炎症性疾患患者に請求項1記載の抗体を投与する工程を有する方法。
- 請求項55記載の方法において、前記炎症性疾患は関節リウマチである。
- 請求項55記載の方法において、前記炎症性疾患は多発性硬化症である。
- 請求項55記載の方法において、前記炎症性疾患は喘息である。
- 癌患者のヒトGM−CSFの生物活性を阻害する方法であって、癌患者に請求項1記載の抗体を投与する工程を有する方法。
- 請求項59記載の方法において、前記癌は白血病である。
- 請求項59記載の方法において、前記癌は若年性骨髄単球性白血病である。
- 請求項59記載の方法において、この方法は、さらに、化学療法薬を前記患者に投与する工程を有するものである。
- 請求項62記載の方法において、前記抗体は前記化学療法薬と結合されるものである。
- 炎症性疾患を有する患者のヒトGM−CSFの生物活性を阻害する方法であって、炎症性疾患患者に請求項1記載の抗体を投与する工程を有する、方法。
- 請求項64記載の方法において、前記感染症は敗血症性ショックである。
- 標的抗原に特異的に結合するモノクローナル抗体を産生するハイブリドーマ細胞を作成する方法であって、末梢血単核細胞と対象抗原または対象抗原を発現する抗原提示細胞を有する細胞抽出物とをex vivoで混合し、対象抗原に対する抗体を産生する抗体産生細胞を作成し、前記抗体産生細胞と骨髄腫細胞を融合し、親ハイブリドーマ細胞を形成し、前記ハイブリドーマ細胞がミスマッチ修復遺伝子のドミナントネガティブ対立遺伝子を発現する工程と、前記親ハイブリドーマ細胞をインキュベートし、突然変異を誘発させることで、過剰変異ハイブリドーマ細胞を形成する工程と、前記過剰変異ハイブリドーマ細胞から産生した抗体または前記親ハイブリドーマ細胞によって産生された抗体よりも力価が高い産生抗体について、抗原に対する抗体の結合をスクリーニングする工程と、前記親ハイブリドーマ細胞よりも抗原に対する親和性が高いか、力価が高い抗体を産生する過剰変異ハイブリドーマ細胞を選択する工程とを有し、それによって、前記対象抗原に特異的に結合する抗体を産生するハイブリドーマ細胞を作成する方法。
- 標的抗原に特異的に結合するモノクローナル抗体を産生する哺乳類発現細胞を作成する方法であって、末梢血単核細胞と対象抗原または対象抗原を発現する抗原提示細胞を有する細胞抽出物とをex vivoで混合し、対象抗原に対する抗体を産生する抗体産生細胞を作成し、前記抗体産生細胞と骨髄腫細胞を融合し、ハイブリドーマ細胞を形成する工程と、前記ハイブリドーマ細胞から産生される抗体の抗原に対する結合をスクリーニングする工程と、前記抗原に対する抗体を哺乳類発現細胞に産生するハイブリドーマ細胞から免疫グロブリン遺伝子をクローニングし、前記哺乳類発現細胞がミスマッチ修復遺伝子のドミナントネガティブ対立遺伝子を発現し、前記ハイブリドーマ細胞よりも高い力価で抗体を産生する哺乳類発現細胞、または前記ハイブリドーマ細胞から産生される抗体と比較し、抗原に対する親和性の高い抗体を産生する哺乳類発現細胞をスクリーニングする工程とを有し、それによって、対象抗原に特異的に結合する抗体を産生する哺乳類発現細胞を作成する方法。
- 標的抗原に特異的に結合するモノクローナル抗体を産生するハイブリドーマ細胞を作成する方法であって、末梢血単核細胞と対象抗原または対象抗原を発現する抗原提示細胞を有する細胞抽出物とをex vivoで混合し、対象抗原に対する抗体を産生する抗体産生細胞を作成し、前記抗体産生細胞と骨髄腫細胞を融合し、親ハイブリドーマ細胞を形成する工程と、ミスマッチ修復の化学抑制剤少なくとも1種類の存在下で前記親ハイブリドーマ細胞をインキュベートし、それによって過剰変異ハイブリドーマ細胞を形成する工程と、前記親ハイブリドーマ細胞よりも高い力価の抗体を産生する過剰変異ハイブリドーマ細胞、または前記親ハイブリドーマ細胞により産生された抗体よりも親和性が高い抗原に結合する抗体を産生する過剰変異ハイブリドーマ細胞をスクリーニングする工程と、前記親ハイブリドーマ細胞よりも力価が高い抗体を産生する過剰変異ハイブリドーマ細胞、または前記親ハイブリドーマ細胞により産生される抗体よりも前記抗原に対する親和性が高い抗体を産生する過剰変異ハイブリドーマ細胞を選択する工程とを有し、それによって、前記対象抗原に特異的に結合する抗体を産生するハイブリドーマ細胞を作成する方法。
- 標的抗原に特異的に結合するモノクローナル抗体を産生する哺乳類発現細胞を作成する方法であって、末梢血単核細胞と対象抗原または対象抗原を発現する抗原提示細胞を有する細胞抽出物とをex vivoで混合し、対象抗原に対する抗体を産生する抗体産生細胞を作成し、前記抗体産生細胞と骨髄腫細胞を融合し、ハイブリドーマ細胞を形成する工程と、前記ハイブリドーマ細胞から産生される抗体の抗原に対する結合をスクリーニングする工程と、抗原に対する抗体を哺乳類発現細胞に産生するハイブリドーマ細胞から免疫グロブリン遺伝子をクローニングする工程と、ミスマッチ修復遺伝子の化学抑制剤少なくとも1種類存在下、前記哺乳類発現細胞をインキュベートする工程と、前記ハイブリドーマ細胞から産生される抗体と比べ、抗原に対する親和性が高い抗体を分泌する哺乳類発現細胞をスクリーニングする工程とを有し、それによって、前記対象抗原に特異的に結合する抗体を産生する哺乳類発現細胞を作成する方法。
- 標的抗原に特異的に結合するモノクローナル抗体を産生する哺乳類発現細胞を作成する方法であって、末梢血単核細胞と対象抗原または対象抗原を発現する抗原提示細胞を有する細胞抽出物とをex vivoで混合し、対象抗原に対する抗体を産生する抗体産生細胞を作成し、前記抗体産生細胞と骨髄腫細胞を融合し、ハイブリドーマ細胞を形成する工程と、ミスマッチ修復遺伝子の化学抑制剤少なくとも1種類存在下、前記ハイブリドーマ細胞をインキュベートし、過剰変異ハイブリドーマ細胞を形成する工程と、抗原結合抗体を産生する過剰変異ハイブリドーマ細胞をスクリーニングする工程と、前記親ハイブリドーマ細胞により産生される抗体よりも抗原に対する親和性が高い抗体を産生する過剰変異ハイブリドーマ細胞を選択する工程と、前記過剰変異ハイブリドーマ細胞から哺乳類発現細胞に免疫グロブリン遺伝子をクローニングする工程とを有し、それによって、前記対象抗原に特異的に結合する抗体を産生する哺乳類発現細胞を作成する方法。
- 標的抗原に特異的に結合するモノクローナル抗体を産生するハイブリドーマ細胞を作成する方法であって、末梢血単核細胞と対象抗原または対象抗原を発現する抗原提示細胞を有する細胞抽出物とをex vivoで混合し、対象抗原に対する抗体を作成する抗体産生細胞を作成し、前記抗体産生細胞と骨髄腫細胞を融合し、親ハイブリドーマ細胞を形成する工程であって、前記親ハイブリドーマ細胞はミスマッチ修復遺伝子のドミナントネガティブ対立遺伝子を有し、ミスマッチ修復が欠損しているものである、前記混合させる工程と、前記親ハイブリドーマ細胞をインキュベートし、突然変異を誘発させることにより、過剰変異ハイブリドーマ細胞を形成する工程と、前記過剰変異ハイブリドーマ細胞から産生した抗体の抗原に対する抗体結合性をスクリーニングする工程と、前記親ハイブリドーマ細胞から産生される抗体よりも抗原に対する親和性が高い抗体を産生する過剰変異ハイブリドーマ細胞を選択する工程と、前記親ハイブリドーマ細胞と比べ、抗体の力価が上昇した過剰変異ハイブリドーマ細胞の2回目のスクリーニングを行う工程と、前記親ハイブリドーマ細胞よりも力価が高い抗体を産生する過剰変異ハイブリドーマ細胞を選択する工程とを有し、それによって、前記対象抗原に特異的に結合する抗体を産生するハイブリドーマ細胞を作成する方法。
- 標的抗原に特異的に結合するモノクローナル抗体を産生するハイブリドーマ細胞を作成する方法であって、末梢血単核細胞と対象抗原または対象抗原を発現する抗原提示細胞を有する細胞抽出物とをex vivoで混合し、対象抗原に対する抗体を産生する抗体産生細胞を作成し、前記抗体産生細胞と骨髄腫細胞を融合する工程であって、前記骨髄腫細胞は天然でミスマッチ修復が欠損しており、それによって、親ハイブリドーマ細胞を形成し、前記親ハイブリドーマ細胞のミスマッチ修復遺伝子が欠損しているものである、前記混合する工程と、前記親ハイブリドーマ細胞をインキュベートし、突然変異を誘発させることで、過剰変異ハイブリドーマ細胞を形成する工程と、前記過剰発現ハイブリドーマ細胞から産生された抗体の抗原に対する抗体結合性について、1回目のスクリーニングを行う工程と、前記親ハイブリドーマ細胞により産生された抗体よりも抗原への親和性が高い抗体を産生する、過剰変異ハイブリドーマ細胞を選択する工程と、親ハイブリドーマ細胞よりも高い力価の抗体を産生する過剰変異ハイブリドーマ細胞、または前記親ハイブリドーマ細胞により産生される抗体よりも親和性の高い抗原に結合する抗体を産生する過剰変異ハイブリドーマ細胞について、2回目のスクリーニングを行う工程と、前記親ハイブリドーマ細胞よりも力価が高い抗体を産生する過剰変異ハイブリドーマ細胞、または前記親細胞により産生される抗体よりも、前記抗原に対する親和性が高い抗体を産生する過剰変異ハイブリドーマ細胞を選択する工程とを有し、それによって、前記対象抗原に特異的に結合する抗体を産生するハイブリドーマ細胞を作成する方法。
- 標的抗原に特異的に結合するモノクローナル抗体を産生する哺乳類発現細胞を作成する方法であって、末梢血単核細胞と対象抗原または対象抗原を発現する抗原提示細胞を有する細胞抽出物とをex vivoで混合し、前記対象抗原に対する抗体を産生する抗体産生細胞を作成し、前記抗体産生細胞はミスマッチ修復遺伝子のドミナントネガティブ対立遺伝子を有し、前記抗体産生細胞と骨髄腫細胞を融合し、親ハイブリドーマ細胞を形成し、前記親ハイブリドーマ細胞はミスマッチ修復を欠損しているものである、前記混合する工程と、前記親ハイブリドーマ細胞をインキュベートし、突然変異を誘発させることで、過剰変異ハイブリドーマ細胞を形成する工程と、前記親ハイブリドーマ細胞よりも力価の高い抗体を産生する過剰変異ハイブリドーマ細胞、または前記親ハイブリドーマ細胞により産生される抗体よりも親和性が高い抗原に結合する抗体を産生する過剰変異ハイブリドーマ細胞をスクリーニングする工程と、前記親ハイブリドーマ細胞よりも力価の高い抗体を産生する過剰変異ハイブリドーマ細胞または前記親ハイブリドーマ細胞により産生される抗体よりも前記抗原に対する親和性が高い抗体を産生する過剰変異ハイブリドーマ細胞を選択する工程とを有し、それによって、前記対象抗原に特異的に結合する抗体を産生する哺乳類発現細胞を作成する方法。
- 標的抗原に特異的に結合するモノクローナル抗体を産生する哺乳類発現細胞を作成する方法であって、末梢血単核細胞と対象抗原または対象抗原を発現する抗原提示細胞を有する細胞抽出物とをex vivoで混合し、前記対象抗原に対する抗体を産生する細胞を作成し、抗体産生細胞と骨髄腫細胞を融合し、前記骨髄腫細胞が天然でミスマッチ修復を欠損することで、親ハイブリドーマ細胞を形成し、前記ハイブリドーマ細胞のミスマッチ修復が欠損している工程と、前記親ハイブリドーマ細胞をインキュベートし、突然変異を誘発させることで、過剰変異ハイブリドーマ細胞を形成する工程と、前記親ハイブリドーマ細胞よりも力価の高い抗体を産生する過剰変異ハイブリドーマ細胞、または前記親ハイブリドーマ細胞により産生される抗体よりも親和性が高い抗原に結合する抗体を産生する過剰変異ハイブリドーマ細胞をスクリーニングする工程と、前記親ハイブリドーマ細胞よりも力価の高い抗体を産生する過剰変異ハイブリドーマ細胞または前記親細胞により産生される抗体よりも前記抗原に対する親和性が高い抗体を産生する過剰変異ハイブリドーマ細胞を選択する工程と、前記過剰変異ハイブリドーマ細胞から哺乳類発現細胞に免疫グロブリン遺伝子をクローニングする工程とを有し、それによって、前記対象抗原に特異的に結合する抗体を産生する哺乳類発現細胞を作成する方法。
- 標的抗原に特異的に結合するモノクローナル抗体を産生する哺乳類発現細胞を作成する方法であって、末梢血単核細胞と対象抗原または対象抗原を発現する抗原提示細胞を有する細胞抽出物とをex vivoで混合し、前記対象抗原に対する抗体を産生する抗体産生細胞を作成し、抗体産生細胞と骨髄腫細胞を融合することで、親ハイブリドーマ細胞を形成し、前記ハイブリドーマ細胞から産生される抗体について抗原に対する抗体結合性をスクリーニングする工程と、前記ハイブリドーマ細胞から哺乳類発現細胞に免疫グロブリン遺伝子をクローニングし、前記発現細胞は天然でミスマッチ修復を欠損しており、前記発現細胞をインキュベートすることで突然変異を誘発し、前記親発現細胞よりも力価の高い抗体を産生する過剰変異発現細胞、または前記親発現細胞により産生される抗体よりも親和性が高い抗原に結合する抗体を産生する過剰変異発現細胞をスクリーニングする工程と、前記親発現細胞よりも力価の高い抗体を産生する過剰変異発現細胞または前記親細胞により産生される抗体よりも前記抗原に対する親和性が高い抗体を産生する過剰変異発現細胞を選択する工程とを有し、それによって、前記対象抗原に特異的に結合する抗体を産生する過剰変異発現細胞を作成する方法。
- 標的抗原に特異的に結合するモノクローナル抗体を産生するハイブリドーマ細胞を作成する方法であって、対象抗原を負荷した動物から単離された骨髄または末梢血細胞を培養し、前記対象抗原に対する抗体を産生する細胞を単離し、前記抗体産生細胞と骨髄腫細胞を融合し、親ハイブリドーマ細胞を形成し、前記ハイブリドーマ細胞はミスマッチ修復遺伝子のドミナントネガティブ対立遺伝子を発現する工程と、前記親ハイブリドーマ細胞をインキュベートし、突然変異を誘発させることで、過剰変異ハイブリドーマ細胞を形成する工程と、前記過剰変異ハイブリドーマ細胞から産生される抗体または前記親ハイブリドーマ細胞によって産生されるものよりも力価が高い産生細胞について、抗原に対する抗体結合性をスクリーニングする工程と、前記親ハイブリドーマ細胞よりも抗原に対する親和性が高いか、力価が高い抗体を産生する過剰変異ハイブリドーマ細胞を選択する工程とを有し、それによって前記対象抗原に特異的に結合する抗体を産生するハイブリドーマ細胞を作成する方法。
- 標的抗原に特異的に結合するモノクローナル抗体を産生する哺乳類発現細胞を作成する方法であって、対象抗原を負荷した動物から単離された骨髄または末梢血細胞を培養し、前記対象抗原に対する抗体を産生する細胞を単離し、前記抗体産生細胞と骨髄腫細胞を融合し、ハイブリドーマ細胞を形成する工程と、前記ハイブリドーマ細胞から産生される抗体の抗原に対する結合性をスクリーニングする工程と、前記抗原に対する抗体を産生するハイブリドーマ細胞から哺乳類発現細胞に免疫グロブリン遺伝子をクローニングし、前記哺乳類発現細胞がミスマッチ修復遺伝子のドミナントネガティブ対立遺伝子を発現し、前記ハイブリドーマ細胞よりも高い力価で抗体を産生する哺乳類発現細胞、または前記ハイブリドーマ細胞から産生される抗体と比べ、抗原に対する親和性の高い抗体を産生する哺乳類発現細胞をスクリーニングする工程とを有し、それによって、前記対象抗原に特異的に結合する抗体を産生する哺乳類発現細胞を作成する方法。
- 標的抗原に特異的に結合するモノクローナル抗体を産生するハイブリドーマ細胞を作成する方法であって、対象抗原を負荷した動物から単離された骨髄または末梢血細胞を培養し、前記対象抗原に対する抗体を産生する細胞を単離し、前記抗体産生細胞と骨髄腫細胞を融合し、ハイブリドーマ細胞を形成する工程と、ミスマッチ修復の化学抑制剤少なくとも1種類の存在下で前記親ハイブリドーマ細胞をインキュベートし、それによって過剰変異ハイブリドーマ細胞を形成する工程と、前記親ハイブリドーマ細胞よりも高い力価の抗体を産生する過剰変異ハイブリドーマ細胞、または前記親ハイブリドーマ細胞により産生された抗体よりも親和性が高い抗原に結合する抗体を産生する過剰変異ハイブリドーマ細胞をスクリーニングする工程と、前記親ハイブリドーマ細胞よりも力価が高い抗体を産生する過剰変異ハイブリドーマ細胞、または前記親ハイブリドーマ細胞により産生される抗体よりも前記抗原に対する親和性が高い抗体を産生する過剰変異ハイブリドーマ細胞を選択する工程とを有し、それによって、前記対象抗原に特異的に結合する抗体を産生するハイブリドーマ細胞を作成する方法。
- 標的抗原に特異的に結合するモノクローナル抗体を産生する哺乳類発現細胞を作成する方法であって、対象抗原を負荷した動物から単離された骨髄または末梢血細胞を培養し、前記対象抗原に対する抗体を産生する細胞を単離し、前記抗体産生細胞と骨髄腫細胞を融合し、ハイブリドーマ細胞を形成する工程と、抗原に対する抗体を産生するハイブリドーマ細胞から哺乳類発現細胞に免疫グロブリン遺伝子をクローニングする工程と、ミスマッチ修復の化学抑制剤少なくとも1種類の存在下で前記哺乳類発現細胞をインキュベートする工程と、前記ハイブリドーマ細胞から産生される抗体と比べ、抗原に対する親和性の高い抗体を分泌する哺乳類発現細胞をスクリーニングする工程とを有し、それによって、前記対象抗原に特異的に結合する抗体を産生する哺乳類発現細胞を作成する方法。
- 標的抗原に特異的に結合するモノクローナル抗体を産生する哺乳類発現細胞を作成する方法であって、対象抗原を負荷した動物から単離された骨髄または末梢血細胞を培養し、前記対象抗原に対する抗体を産生する細胞を単離し、前記抗体産生細胞と骨髄腫細胞を融合し、ハイブリドーマ細胞を形成する工程と、ミスマッチ修復の化学抑制剤少なくとも1種類存在下、前記ハイブリドーマ細胞をインキュベートし、過剰変異ハイブリドーマ細胞を形成する工程と、抗原結合抗体を産生する過剰変異ハイブリドーマ細胞をスクリーニングする工程と、前記親ハイブリドーマ細胞により産生される抗体よりも抗原に対する親和性が高い抗体を産生する過剰変異ハイブリドーマ細胞を選択する工程とを有し、それによって、前記対象抗原に特異的に結合する抗体を産生する哺乳類発現細胞を作成する方法。
- 標的抗原に特異的に結合するモノクローナル抗体を産生するハイブリドーマ細胞を作成する方法であって、対象抗原を負荷した動物から単離された骨髄または末梢血細胞を培養し、前記対象抗原に対する抗体を産生する細胞を単離し、前記抗体産生細胞と骨髄腫細胞を融合し、親ハイブリドーマ細胞を形成し、前記親ハイブリドーマ細胞がミスマッチ修復遺伝子のドミナントネガティブ対立遺伝子を有し、ミスマッチ修復が欠損している工程と、前記親ハイブリドーマ細胞をインキュベートし、突然変異を誘発させることで、過剰変異ハイブリドーマ細胞を形成する工程と、前記過剰変異ハイブリドーマ細胞から産生された抗体の抗原に対する抗体結合性をスクリーニングする工程と、前記親ハイブリドーマ細胞から産生される抗体よりも抗原に対する親和性が高い抗体を産生する過剰変異ハイブリドーマ細胞を選択する工程と、前記親ハイブリドーマ細胞と比べ、抗体の力価が上昇した過剰変異ハイブリドーマ細胞の2回目のスクリーニングを行う工程と、前記親ハイブリドーマ細胞によって産生されるものよりも力価が高い抗体を産生する過剰変異ハイブリドーマ細胞を選択する工程とを有し、それによって、前記対象抗原に特異的に結合する抗体を産生するハイブリドーマ細胞を作成する方法。
- 標的抗原に特異的に結合するモノクローナル抗体を産生するハイブリドーマ細胞を作成する方法であって、対象抗原を負荷した動物から単離された骨髄または末梢血細胞を培養し、前記対象抗原に対する抗体を産生する細胞を単離し、前記抗体産生細胞と骨髄腫細胞を融合し、前記親骨髄腫細胞のミスマッチ修復が天然で欠損することで、親ハイブリドーマ細胞を形成し、前記ハイブリドーマ細胞のミスマッチ修復が欠損している工程と、前記親ハイブリドーマ細胞をインキュベートし、突然変異を誘発させることで、過剰変異ハイブリドーマ細胞を形成する工程と、前記過剰発現ハイブリドーマ細胞から産生された抗体の抗原に対する抗体結合性について、1回目のスクリーニングを行う工程と、前記親ハイブリドーマ細胞により産生された抗体よりも抗原への親和性が高い抗体を産生する、過剰変異ハイブリドーマ細胞を選択する工程と、親ハイブリドーマ細胞よりも高い力価の抗体を産生する過剰変異ハイブリドーマ細胞、または前記親ハイブリドーマ細胞により産生される抗体よりも親和性の高い抗原に結合する抗体を産生する過剰変異ハイブリドーマ細胞について、2回目のスクリーニングを行う工程と、前記親ハイブリドーマ細胞よりも力価が高い抗体を産生する過剰変異ハイブリドーマ細胞、または前記親細胞により産生される抗体よりも前記抗原に対する親和性が高い抗体を産生する過剰変異ハイブリドーマ細胞を選択する工程とを有し、それによって、前記対象抗原に特異的に結合する抗体を産生するハイブリドーマ細胞を作成する方法。
- 標的抗原に特異的に結合するモノクローナル抗体を産生する哺乳類発現細胞を作成する方法であって、対象抗原を負荷した動物から単離された骨髄または末梢血細胞を培養し、前記対象抗原に対する抗体を産生する細胞を単離し、前記抗体産生細胞にミスマッチ修復遺伝子のドミナントネガティブ対立遺伝子を導入し、前記抗体産生細胞と骨髄腫細胞を融合して親ハイブリドーマ細胞を形成し、前記親ハイブリドーマ細胞のミスマッチ修復が欠損している工程と、前記親ハイブリドーマ細胞をインキュベートし、突然変異を誘発させることで、過剰変異ハイブリドーマ細胞を形成する工程と、前記親ハイブリドーマ細胞よりも力価の高い抗体を産生する過剰変異ハイブリドーマ細胞、または前記親ハイブリドーマ細胞により産生される抗体よりも親和性が高い抗原に結合する抗体を産生する過剰変異ハイブリドーマ細胞をスクリーニングする工程と、前記親ハイブリドーマ細胞よりも力価の高い抗体を産生する過剰変異ハイブリドーマ細胞または前記親細胞により産生される抗体よりも前記抗原に対する親和性が高い抗体を産生する過剰変異ハイブリドーマ細胞を選択する工程とを有し、それによって、前記対象抗原に特異的に結合する抗体を産生する哺乳類発現細胞を作成する方法。
- 標的抗原に特異的に結合するモノクローナル抗体を産生する哺乳類発現細胞を作成する方法であって、対象抗原を負荷した動物から単離された骨髄または末梢血細胞を培養し、前記対象抗原に対する抗体を産生する細胞を単離し、抗体産生細胞と骨髄腫細胞を融合し、前記骨髄腫細胞が天然でミスマッチ修復を欠損することで、親ハイブリドーマ細胞を形成し、前記ハイブリドーマ細胞がミスマッチ修復を欠損し、前記親ハイブリドーマ細胞をインキュベートし、突然変異を誘発させることで、過剰変異ハイブリドーマ細胞を形成させる工程と、前記親ハイブリドーマ細胞よりも力価の高い抗体を産生する過剰変異ハイブリドーマ細胞、または前記親ハイブリドーマ細胞により産生される抗体よりも親和性が高い抗原に結合する抗体を産生する過剰変異ハイブリドーマ細胞をスクリーニングする工程と、前記過剰変異ハイブリドーマ細胞から哺乳類発現細胞に免疫グロブリン遺伝子をクローニングする工程とを有し、それによって、前記対象抗原に特異的に結合する抗体を産生する哺乳類発現細胞を作成する方法。
- 標的抗原に特異的に結合するモノクローナル抗体を産生する哺乳類発現細胞を作成する方法であって、対象抗原を負荷した動物から単離された骨髄または末梢血細胞を培養し、前記対象抗原に対する抗体を産生する細胞を単離し、抗体産生細胞と骨髄腫細胞を融合することで、親ハイブリドーマ細胞を形成し、前記ハイブリドーマ細胞から産生される抗体について、抗原に対する抗体結合性をスクリーニングする工程と、前記ハイブリドーマ細胞から哺乳類発現細胞に免疫グロブリン遺伝子をクローニングし、前記発現細胞のミスマッチ修復が天然で欠損し、前記発現細胞をインキュベートし、突然変異を誘発させ、前記親発現細胞よりも力価の高い抗体を産生する過剰変異発現細胞、または前記親発現細胞により産生される抗体よりも親和性が高い抗原に結合する抗体を産生する過剰変異発現細胞をスクリーニングする工程と、前記親発現細胞よりも力価の高い抗体を産生する過剰変異発現細胞、または前記親細胞により産生される抗原に高い親和性を示す抗体を産生する過剰変異発現細胞を選択する工程とを有し、それによって、前記対象抗原に特異的に結合する抗体を産生する過剰変異発現細胞を作成する方法。
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