JP5476310B2 - ｈＧＭ−ＣＳＦに結合するモノクローナル抗体および前記抗体を含む医薬組成物 - Google Patents

ｈＧＭ−ＣＳＦに結合するモノクローナル抗体および前記抗体を含む医薬組成物 Download PDF

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Description

本発明は、ヒト顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（「ｈＧＭ−ＣＳＦ」とも称する）に結合し、ｈＧＭ−ＣＳＦ活性を中和するモノクローナル抗体、このようなモノクローナル抗体の１種または複数を含む組成物、およびこのようなモノクローナル抗体および組成物を使用する方法に関する。
顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）は、骨髄顆粒球およびマクロファージ前駆細胞の増殖を促進し、インビトロにおいて顆粒球およびマクロファージコロニーの形成を促進する体液性因子として同定された。
ＧＭ−ＣＳＦは現在、広い範囲の細胞型の刺激因子であることが知られている。ＧＭ−ＣＳＦは、顆粒球−マクロファージ系血液細胞の分化および増殖を誘導し、抗原提示細胞の機能を増強し、いくつかの種類の上皮細胞の機能を維持し、肺胞マクロファージの機能を誘導する（例えば、サーファクタント異化作用、殺菌機能およびＦｃ受容体発現を増強する）。Ｔｈｅ Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ、４版、Ｔｈｏｍｓｏｎ，Ａ．ら（著）Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、２００３。
ＧＭ−ＣＳＦは、１）喘息、アトピーおよび花粉症などのアレルギー疾患、２）移植片拒絶反応、および移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、ならびに３）関節リウマチなどの自己免疫疾患を含む様々な疾患を引き起こすことが知られている。
例えば、ヒトＧＭ−ＣＳＦ（ｈＧＭ−ＣＳＦ）は、アレルギー対象の肺および関節リウマチ患者の関節で過剰発現し、ｈＧＭ−ＣＳＦｍＲＮＡは、アレルギー対象の皮膚で過剰発現する。アトピー性皮膚炎における炎症誘導細胞である単球の生存は、ＧＭ−ＣＳＦ産生によって増強されることも報告された。Ｂｒａｔｔｏｎ，Ｄ．Ｌ．ら、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子は、慢性アトピー性皮膚炎において単球生存の増強に関与する。Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、９５：２１１〜２１８、１９９５。
さらに、ＧＭ−ＣＳＦは白血病細胞の増殖を刺激することが示された。したがって、ＧＭ−ＣＳＦは、白血病を引き起こす因子と考えられる。
ヒトＧＭ−ＣＳＦによって引き起こされる疾患および症状を治療するための取り組みを行うことが有用であろう。このような疾患および症状を治療するための１取り組みは、ｈＧＭ−ＣＳＦに結合し、その生理活性を阻害することである。これは、例えば、親和性が高く、ｈＧＭ−ＣＳＦに十分な中和活性を有するが、免疫学的反応を誘導しない抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体を投与することによって実施することができる。
しかし、今までに報告されているｈＧＭ−ＣＳＦ阻害抗体は、ｈＧＭ−ＣＳＦに対して十分な中和活性を有さない。さらに、現在利用可能な抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体は、レシピエントに望ましくない免疫応答を誘導する可能性が非常に高いと考えられる。ポリクローナル抗体およびモノクローナル抗体は一般的に、実験動物、例えば、マウス、ウサギおよびヤギから得られる。しかし、得られた抗体は、それらの産生に使用した動物の種類に特徴的な配列を有する。それらをヒトに投与すると、ヒトの免疫系が異物として抗体を認識し、その後、ヒト抗動物抗体応答（すなわち、抗体が自分自身に対する抗体を産生する）が生じ得る。
さらに、長期投与がこのような疾患の治療には必要であり、結果として、問題、例えば、投与された医薬品中の少量の不純物によって引き起こされ得る安全性の問題が生じ得る。現在利用可能なものよりも中和活性の高い抗体は、有効性、安全性および医療費の観点から、治療薬として価値があるだろう。
本発明は、少なくとも部分的に、ｈＧＭ−ＣＳＦに対する非常に高い中和活性によって特徴付けられる特定の抗ヒトＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体の発明者による開発に基づいている。驚くべきことに、これらの抗体の中和活性は、ｈＧＭ−ＣＳＦに対する結合親和性に基づいて予測され得るものより大きい。これらの抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体の２種は、本明細書ではＥＶ１０１８およびＥＶ１０１９と称する。
一態様では、本発明は、ｈＧＭ−ＣＳＦに結合し中和する抗ｈＧＭ−ＣＳＦ抗体およびその断片を提供する。
一実施形態では、単離された抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体またはその抗原結合断片が提供され、この抗体またはその抗原結合断片はｈＧＭ−ＣＳＦ内のＥＬＹＫ（配列番号２）およびＴＭＭＡＳＨＹＫＱＨ（配列番号３）を認識し、そのアミノ酸配列は配列番号１に記載の通りである。一実施形態では、この抗体は、
（ａ）コンセンサスＶH−ＣＤＲ１含有配列、コンセンサスＶH−ＣＤＲ２含有配列およびコンセンサスＶH−ＣＤＲ３含有配列を含む重鎖であって、
（ｉ）前記コンセンサスＶH−ＣＤＲ１含有配列がＦＴＦＳＸ1Ｘ2ＭＨ（配列番号３１４）であり、式中、Ｘ1がＹまたはＨであり、Ｘ2がＧまたはＡであり、
（ｉｉ）コンセンサスＶH−ＣＤＲ２含有配列がＸ3Ｘ4Ｘ5ＨＸnＧＸnＸ6ＫＸ7ＹＡＤＳＶＸ8Ｇ（配列番号３１５）であり、式中、各Ｘnは独立して任意の天然アミノ酸であり、Ｘ3がＬまたはＶであり、Ｘ4がＴまたはＩであり、Ｘ5がＹまたはＷであり、Ｘ6がＲまたはＫであり、Ｘ7がＦまたはＹであり、Ｘ8がＲまたはＫであり、
（ｉｉｉ）コンセンサスＶH−ＣＤＲ３含有配列がＥＸnＸ9ＧＸ10ＸnＸnＤＸn（配列番号３１６）であり、式中、各Ｘnが独立して任意の天然アミノ酸であり、Ｘ9がＭまたはＶであり、Ｘ10がＡまたはＧである重鎖、および
（ｂ）コンセンサスＶL−ＣＤＲ１含有配列、コンセンサスＶL−ＣＤＲ２含有配列およびコンセンサスＶL−ＣＤＲ３含有配列を含む軽鎖であって、
（ｉ）コンセンサスＶL−ＣＤＲ１含有配列がＸnＧＮＸnＸnＮＩＧＳＸ11ＡＶＧ（配列番号３１７）であり、式中、各Ｘnは独立して任意の天然アミノ酸であり、Ｘ11がＨまたはＹであり、
（ｉｉ）コンセンサスＶL−ＣＤＲ２含有配列がＧＸ12ＳＰＸ13ＳＧ（配列番号３１８）であり、式中、Ｘ12がＲまたはＫであり、Ｘ13がＡまたはＰであり、
（ｉｉｉ）コンセンサスＶL−ＣＤＲ３含有配列がＳＴＷＤＳＸ14ＬＳＡＶＸ15（配列番号３１９）であり、式中、Ｘ14がＲまたはＳであり、Ｘ15がＶまたはＬである軽鎖
を含み、この抗体またはその抗原結合断片はｈＧＭ−ＣＳＦに特異的に結合する。
一実施形態では、本抗体は、
（ａ）ＶH−ＣＤＲ１、ＶH−ＣＤＲ２およびＶH−ＣＤＲ３を含む重鎖であって、
（ｉ）ＶH−ＣＤＲ１がＳＹＧＭＨ（配列番号１０）およびＳＨＡＭＨ（配列番号３３３）から選択されるアミノ酸配列を有し、
（ｉｉ）ＶH−ＣＤＲ２がＬＴＹＨＨＧＮＲＫＦＹＡＤＳＶＲＧ（配列番号５）およびＶＩＷＨＤＧＳＫＫＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号３３４）から選択されるアミノ酸配列を有し、
（ｉｉｉ）ＶH−ＣＤＲ３がＥＳＭＧＡＩＮＤＮ（配列番号６）およびＥＷＶＧＧＴＣＤＳ（配列番号３３５）から選択されるアミノ酸配列を有する重鎖、および
（ｂ）ＶL−ＣＤＲ１、ＶL−ＣＤＲ２およびＶL−ＣＤＲ３を含む軽鎖であって、
（ｉ）ＶL−ＣＤＲ１がＩＧＮＮＮＮＩＧＳＨＡＶＧ（配列番号７）およびＳＧＮＳＳＮＩＧＳＹＡＶＧ（配列番号３３０）から選択されるアミノ酸配列を有し、
（ｉｉ）ＶL−ＣＤＲ２がＧＲＳＰＰＳ（配列番号８）およびＧＫＳＰＡＳ（配列番号３３１）から選択されるアミノ酸配列を有し、
（ｉｉｉ）ＶL−ＣＤＲ３がＳＴＷＤＳＳＬＳＡＶＶ（配列番号９）およびＳＴＷＤＳＲＬＳＡＶＬ（配列番号３３２）から選択されるアミノ酸配列を有する軽鎖
を含み、この抗体またはその抗原結合断片がｈＧＭ−ＣＳＦに特異的に結合する。
例えば、前述した抗体またはその抗原結合断片は、ヒトＧＭ−ＣＳＦに４００ｐＭ未満のＫDで、より好ましくは１６０ｐＭ未満のＫDで結合する。
本明細書に記載の抗体または抗原結合断片はｈＧＭ−ＣＳＦ活性を中和し、したがって、本明細書に記載のＴＦ−１増殖アッセイにおいてＥＤ８０で測定すると、抗体またはその抗原結合断片のＩＣ５０値は１００ｐＭ未満（例えば、３０ｐＭ未満、２０ｐＭ未満）である。
実施形態のいずれにおいても、本抗体またはその抗原結合断片は、ガンマ１（γ1）、ガンマ２（γ2）、ガンマ３（γ3）またはガンマ４（γ4）である重鎖を含むことができる。重鎖は、配列番号１０〜３３、３８〜８０および１６０〜１８３および２２２〜２４５から選択することができる。
実施形態のいずれにおいても、本抗体またはその抗原結合断片は、ラムダ軽鎖である軽鎖を含むことができる。いくつかの実施形態では、ラムダ軽鎖は、野生型配列と比較して、以下のアミノ酸置換、Ｒ１００ＧおよびＡ１５３Ｇの１方または両方を含有することができる。一実施形態では、軽鎖は、配列番号３４〜３７および２０２〜２２１から選択することができる。軽鎖は、ラムダ軽鎖またはカッパ軽鎖であることができる。いくつかの実施形態では、重鎖はガンマ１（γ1）、ガンマ２（γ2）、ガンマ３（γ3）またはガンマ４（γ4）であり、軽鎖はラムダ軽鎖である。実施形態のいずれにおいても、重鎖は、野生型配列と比較して、Ｑ３Ｅ、Ｔ９７Ａ、Ｔ９７Ｖ、Ｎ９５Ｄ、Ｎ９５Ｅ、Ｎ９５Ｋ、Ｎ９５Ｑ、Ｎ９３Ｑ／Ｎ９５Ｔ、Ｋ１４４Ｒ、Ｌ１６４ＡおよびＬ１６５Ａからなる群から選択される１つまたは複数のアミノ酸置換を含有することができる。いくつかの実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、Ｑ３Ｅ、Ｔ９７Ａ、Ｔ９７Ｖ、Ｎ９５Ｄ、Ｎ９５Ｅ、Ｎ９５Ｋ、Ｎ９５Ｑ、Ｎ９３Ｑ／Ｎ９５Ｔ、Ｋ１４４Ｒ、Ｌ１６４ＡおよびＬ１６５Ａからなる群から選択される１つまたは複数のアミノ酸置換を含有する重鎖および以下のアミノ酸置換、Ｒ１００ＧおよびＡ１５３Ｇの１方または両方を含有する軽鎖を含む。
本明細書に記載の抗体またはその抗原結合断片は、アミノ酸配列ＳＹＧＭＨ（配列番号４）またはＳＨＡＭＨ（配列番号３３３）を有するＶH−ＣＤＲ１を含むことができる。本明細書に記載の抗体またはその抗原結合断片は、アミノ酸配列ＬＴＹＨＨＧＮＲＫＦＹＡＤＳＶＲＧ（配列番号５）またはＶＩＷＨＤＧＳＫＫＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号３３４）を有するＶH−ＣＤＲ２を含むことができる。本明細書に記載の抗体またはその抗原結合断片は、アミノ酸配列ＥＳＭＧＡＩＮＤＮ（配列番号６）またはＥＷＶＧＧＴＣＤＳ（配列番号３３５）を有するＶH−ＣＤＲ３を含むことができる。本明細書に記載の抗体またはその抗原結合断片は、アミノ酸配列ＩＧＮＮＮＮＩＧＳＨＡＶＧ（配列番号７）またはＳＧＮＳＳＮＩＧＳＹＡＶＧ（配列番号３３０）を有するＶL−ＣＤＲ１を含むことができる。本明細書に記載の抗体またはその抗原結合断片は、アミノ酸配列ＧＲＳＰＰＳ（配列番号８）またはＧＫＳＰＡＳ（配列番号３３１）を有するＶL−ＣＤＲ２を含むことができる。本明細書に記載の抗体またはその抗原結合断片は、アミノ酸配列ＳＴＷＤＳＳＬＳＡＶＶ（配列番号９）またはＳＴＷＤＳＲＬＳＡＶＬ（配列番号３３２）を有するＶL−ＣＤＲ３を含むことができる。
いくつかの実施形態では、ｈＧＭ−ＣＳＦに特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、６個の異なるＣＤＲを含み、その配列は配列番号４〜９として記載する。
いくつかの実施形態では、ｈＧＭ−ＣＳＦに特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、６個の異なるＣＤＲを含み、その配列は配列番号３３０〜３３５として記載する。
本明細書で挙げた実施形態のいずれにおいても、抗体は、ガンマ１（γ1）、ガンマ２（γ2）、ガンマ３（γ3）またはガンマ４（γ4）である重鎖およびカッパまたはラムダである軽鎖を含むことができる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗体または抗原結合断片はさらに、配列番号３２４、３２５および３２６で示したものなどのシグナル配列を含むことができる。
野生型ならびにその変種についての実施形態は、本発明に含まれる。いくつかの実施形態では、抗体またはその断片は配列番号１０または配列番号１１〜３３、３８〜８０から選択されるその変種である重鎖を含み、配列番号３４または配列番号３５〜３７から選択されるその変種である軽鎖も含む。いくつかの実施形態では、重鎖は配列番号１６０または配列番号１６１〜２４５から選択されるその変種であり、軽鎖は配列番号２０２または配列番号２０３〜２２１から選択されるその変種である。
いくつかの実施形態では、本抗体またはその抗原結合断片は、重鎖可変領域のアミノ酸配列が配列番号１５２または配列番号１５３〜１５８および１５９からなる群から選択されるその変種である重鎖可変領域、ならびに軽鎖可変領域のアミノ酸配列が配列番号１８４または配列番号１８５〜２００および２０１からなる群から選択されるその変種である軽鎖可変領域を含む。
一実施形態では、重鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号１５２である。一実施形態では、軽鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号１８４である。一実施形態では、重鎖可変領域のアミノ酸配列は配列番号１５２であり、軽鎖可変領域のアミノ酸配列は配列番号１８４である。一実施形態では、抗体は、ＩｇＧ1（λ）クラス（サブクラス）に属する。
いくつかの一実施形態では、本抗体またはその抗原結合断片は、重鎖可変領域のアミノ酸配列が配列番号３４８または配列番号３４９〜３６２および３６３からなる群から選択されるその変種である重鎖可変領域、および軽鎖可変領域のアミノ酸配列が配列番号３６４または配列番号３６５である軽鎖可変領域を含む。
一実施形態では、重鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号３４８である。一実施形態では、軽鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号３６４である。一実施形態では、軽鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号３６５である。一実施形態では、抗体は、ＩｇＧ1（λ）クラス（サブクラス）に属する。
一実施形態では、本明細書で開示したように、ｈＧＭ−ＣＳＦ（ｈＧＭ−ＣＳＦ）に結合し、ｈＧＭ−ＣＳＦの生理活性を中和することができる抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体またはその抗原結合部分は、配列番号４から９および配列番号３３０から３３５からなる群から選択される１つまたは複数のアミノ酸配列によって表された相補性決定領域（ＣＤＲ）を有することが特徴である。いくつかの実施形態では、ＣＤＲにおいて１つまたは複数のアミノ酸が置換、欠失、挿入または付加され得る。本明細書に記載の抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体またはその抗原結合部分は、ＴＦ−１細胞がｈＧＭ−ＣＳＦによって増殖を誘導されるとき、抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体またはその抗原結合部分が約１４ｐＭの濃度でＴＦ−１細胞の増殖を約５０％阻害することを特徴としてもよい。いくつかの実施形態では、抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体またはその抗原結合部分は、末梢血樹状細胞の増殖を阻害する。
一実施形態では、本明細書に記載の抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体またはその抗原結合部分は、ｈＧＭ−ＣＳＦに４×１０-10Ｍ以下のＫD値で高い親和性を有する。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体またはその抗原結合部分は、ＩｇＧ1（λ）クラス（サブクラス）に属する。いくつかの実施形態では、本発明の抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体は、ヒトモノクローナル抗体である。
本発明はさらに、核酸および同核酸を含むベクターを含む。一実施形態では、本発明は、本明細書で開示した抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体またはその抗原結合断片をコードする単離された核酸である。一実施形態では、この核酸はＤＮＡである。一実施形態では、本発明は、本明細書で開示した抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体またはその抗原結合断片をコードするＤＮＡを含むベクターである。
本発明はさらに、本発明のＤＮＡベクターを含む発現ベクターを含む宿主細胞を提供する。
本発明はまた、（ａ）本発明の抗体またはその抗原結合断片、および（ｂ）抗体またはその抗原結合断片を含有する１つまたは複数の容器を含むキットを企図する。
一実施形態における本発明は、医療で使用するための、本発明による抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体またはその抗原結合断片である。
本発明は、ｈＧＭ−ＣＳＦに結合し中和する抗ｈＧＭ−ＣＳＦ抗体またはその断片を含む組成物を提供する。このような組成物は、抗ｈＧＭ−ＣＳＦ抗体および／またはその断片（またはその組合せ）ならびに薬学的に許容される担体を含む医薬組成物（例えば、医薬品）であってもよい。前記の実施形態のいずれかの抗体またはその抗原結合断片が含まれる。
他の実施形態では、組成物は、それぞれが本明細書で提供したような複数の種類の抗ＧＭ−ＣＳＦ抗体、断片またはその組合せを含む。例えば、組成物はさらに、ｈＧＭ−ＣＳＦに結合する第２の単離された抗体またはその抗原結合断片を含んでいてもよく、したがって、組成物は、それぞれｈＧＭ−ＣＳＦに結合する複数の種類／型（複数の）抗体、それらの抗原結合断片、またはその組合せを含む。いくつかの実施形態では、ｈＧＭ−ＣＳＦに結合する複数の抗体の少なくとも１種、それらの抗原結合断片またはその組合せが、配列番号１０〜８０、１５２〜２４５、３２０〜３２３および３４８〜３６５からなる群から選択されるポリペプチドである。
本発明はまた、本明細書の実施形態のいずれか１つに記載の抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体または抗原結合部分および薬学的に許容される担体を含む、ｈＧＭ−ＣＳＦによって引き起こされる疾患の治療に使用するために適した医薬組成物を対象とする。ｈＧＭ−ＣＳＦの過剰産生によって引き起こされる疾患の例には、（ａ）喘息、アトピーおよび花粉症（アレルギー性鼻炎、季節性鼻アレルギー）などのアレルギー疾患、（ｂ）移植片拒絶反応、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、ならびに（ｃ）関節リウマチなどの自己免疫疾患が含まれる。
このような組成物または動物用医薬組成物は、同じ特定の抗原に特異的である複数の種類の抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体またはその抗原結合部分および薬学的に許容される担体を含んでいてもよい。
いくつかの実施形態では、複数の種類の抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体またはその抗原結合部分が２種類以上の抗体またはその抗原結合部分を含むことを特徴とする医薬組成物または動物用医薬組成物は、以下の（ａ）および（ｂ）：
（ａ）配列番号４から９、配列番号３３０から３３５、配列番号３３６から３４１または配列番号３４２から３４７のアミノ酸配列によって表されるＣＤＲを有し、ｈＧＭ−ＣＳＦに特異的な抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体またはその抗原結合部分、
（ｂ）１つまたは複数のアミノ酸が、置換、欠失、挿入または付加されているアミノ酸配列を有し、ｈＧＭ−ＣＳＦに特異的である（ａ）の抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体またはその抗原結合部分
から選択されてもよい。
このような医薬組成物または動物用医薬組成物は、ＴＦ−１細胞がｈＧＭ−ＣＳＦによって増殖を誘導されるとき、それぞれ約５５ｐＭの濃度でＴＦ−１細胞の増殖を８０％以上阻害することができる。
本発明の態様はまた、本明細書に包含したような組成物のいずれか１種および１つまたは複数の容器を含むキットを企図する。いくつかの実施形態では、このキットはさらに、指示書を含む。いくつかの実施形態では、このキットはさらに、ラベル、指示書またはラベルおよび指示書の両方を含む。
本明細書に記載の抗体またはその抗原結合部分あるいはこのような抗体または断片を含む組成物の使用も提供する。本明細書に記載の任意の抗ｈＧＭ−ＣＳＦ抗体またはその抗原結合断片または組成物は、対象におけるｈＧＭ−ＣＳＦの過剰発現に関連した疾患または障害を治療するための医薬品を製造または調製するために使用することができ、この抗体またはその抗原結合断片はｈＧＭ−ＣＳＦに結合し、ｈＧＭ−ＣＳＦ活性を中和することができる。いくつかの実施形態では、疾患または障害は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、嚢胞性線維症、間質性肺疾患、鼻炎、関節炎および関連する関節疾患、乾癬、骨髄性白血病、多発性硬化症からなる群から選択される。
記載した使用のために、抗体または抗原結合断片は、最大許容用量を超えない用量で対象に投与し、最大許容用量は用量当たり約５００ｍｇである。
本発明の一態様は、対象におけるｈＧＭ−ＣＳＦの過剰発現に関連した疾患または障害を治療するための、前記の実施形態のいずれか１項に記載した抗体またはその抗原結合断片または組成物の使用を含み、この抗体またはその抗原結合断片はｈＧＭ−ＣＳＦに結合し、ｈＧＭ−ＣＳＦ活性を中和することができる。例えば、疾患または障害は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、嚢胞性線維症、間質性肺疾患、鼻炎、関節炎および関連する関節疾患、乾癬、骨髄性白血病または多発性硬化症であってもよい。このような使用には、抗体またはその抗原結合断片または本発明で記載したのと同じものを含む組成物を、最大許容用量を超えない用量で対象に投与することを含み、最大許容用量は用量当たり約５００ｍｇである。
本発明はまた、抗ｈＧＭ−ＣＳＦ抗体またはその断片を使用して、ｈＧＭ−ＣＳＦの異常発現に関連した疾患または症状を有する対象を治療するための方法を提供する。この方法は、ｈＧＭ−ＣＳＦの異常発現（例えば、過剰発現）に関連した疾患または症状の発症の危険性があると診断された対象に、インビボにおいてｈＧＭ−ＣＳＦ活性を中和する抗ｈＧＭ−ＣＳＦ抗体またはその抗原結合断片を含む組成物を、対象において少なくとも１種の治療効果を得るために有効な量で投与することを含む。
本発明はまた、同一の特定の抗原に特異的である複数の種類の抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体またはその抗原結合部分を同時に投与することを特徴とする、抗ｈＧＭ−ＣＳＦ抗体媒介性のｈＧＭ−ＣＳＦ中和活性を増強するための方法を含む。いくつかの実施形態では、２種類以上の抗体またはその抗原結合部分は、以下の（ａ）および（ｂ）：
（ａ）配列番号４から９、配列番号３３０から３３５、配列番号３３６から３４１または配列番号３４２から３４７のアミノ酸配列によって表されるＣＤＲを有し、ｈＧＭ−ＣＳＦに特異的な抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体またはその抗原結合部分、および
（ｂ）１つまたは複数のアミノ酸が、置換、欠失、挿入または付加されているアミノ酸配列を有し、ｈＧＭ−ＣＳＦに特異的である（ａ）の抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体またはその抗原結合部分
から選択される。
態様は、２種類上の抗体またはその抗原結合部分が、ＴＦ−１細胞がｈＧＭ−ＣＳＦによって増殖を誘導されるとき、それぞれ約５５ｐＭの濃度でＴＦ−１細胞の増殖を８０％以上阻害することを特徴とする、活性の増強方法を包含する。
本発明はまた、本明細書に記載の抗体および抗原結合断片によって認識されるｈＧＭ−ＣＳＦのエピトープを提供する。ポリペプチド中のｈＧＭ−ＣＳＦのエピトープは、配列番号２および３で記載され、このエピトープは本発明の開示に記載の抗体またはその抗原結合断片によって認識され、このポリペプチド配列はｈＧＭ−ＣＳＦ（配列番号１をベースにする）の不連続部分を表す。このエピトープは、ヒトＧＭ−ＣＳＦの不連続な部分であり、ヒトＧＭ−ＣＳＦ（配列番号１）のアミノ酸残基７７〜８０の全部または一部およびヒトＧＭ−ＣＳＦ（配列番号１）のアミノ酸残基９５〜１０４を含み、配列番号４〜９または配列番号３３０〜３３５で記載された６個の異なるＣＤＲを含む抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体またはその抗原結合断片によって認識される。
本発明はまた、本発明のエピトープの使用を提供する。本発明はまた、本明細書で提供した抗体およびその抗原結合断片によって認識された、本明細書に記載のエピトープに特異的に結合する分子をスクリーニングし、かつ／または同定する方法を含む。いくつかの実施形態は、（ｉ）エピトープを含むプローブを使用して生物学的試料またはペプチドライブラリーをスクリーニングすること、（ｉｉ）このプローブに特異的に結合する分子を単離すること、および（ｉｉｉ）この分子を同定することを含む、本明細書に記載のエピトープに結合する分子の同定方法に関する。エピトープに結合する分子は、例えば、抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体またはその抗原結合断片であってもよい。いくつかの実施形態は、検出可能なマーカーをさらに含むプローブを企図する。いくつかの実施形態では、この方法には、固定化されたプローブも組み込まれる。
抗ｈＧＭ−ＣＳＦ抗体およびその抗原結合断片を産生する方法またはプロセスも提供する。本発明には、ｈＧＭ−ＣＳＦに結合する抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体およびそれら抗原結合断片を宿主細胞内で産生する方法であって、前記抗体またはその抗原結合断片が少なくともコンセンサスＶH−ＣＤＲ１含有配列、コンセンサスＶH−ＣＤＲ２含有配列、コンセンサスＶH−ＣＤＲ３含有配列、コンセンサスＶL−ＣＤＲ１含有配列、コンセンサスＶL−ＣＤＲ２含有配列およびコンセンサスＶL−ＣＤＲ３含有配列を含む方法が含まれる。本方法は、
（ｉ）少なくともコンセンサスＶH−ＣＤＲ１含有配列、コンセンサスＶH−ＣＤＲ２含有配列、コンセンサスＶH−ＣＤＲ３含有配列、コンセンサスＶL−ＣＤＲ１含有配列、コンセンサスＶL−ＣＤＲ２含有配列およびコンセンサスＶL−ＣＤＲ３含有配列をコードする少なくとも１種のＤＮＡ配列を含む宿主細胞を入手するステップであって、
（ａ）前記コンセンサスＶH−ＣＤＲ１含有配列がＦＴＦＳＸ1Ｘ2ＭＨ（配列番号３１４）であり、式中、Ｘ1がＹまたはＨであり、Ｘ2がＧまたはＡであり、
（ｂ）コンセンサスＶH−ＣＤＲ２含有配列がＸ3Ｘ4Ｘ5ＨＸnＧＸnＸ6ＫＸ7ＹＡＤＳＶＸ8Ｇ（配列番号３１５）であり、式中、各Ｘnは独立して任意の天然アミノ酸であり、Ｘ3がＬまたはＶであり、Ｘ4がＴまたはＩであり、Ｘ5がＹまたはＷであり、Ｘ6がＲまたはＫであり、Ｘ7がＦまたはＹであり、Ｘ8がＲまたはＫであり、
（ｃ）コンセンサスＶH−ＣＤＲ３含有配列がＥＸnＸ9ＧＸ10ＸnＸnＤＸn（配列番号３１６）であり、式中、各Ｘnが独立して任意の天然アミノ酸であり、Ｘ9がＭまたはＶであり、Ｘ10がＡまたはＧであり、
（ｄ）コンセンサスＶL−ＣＤＲ１含有配列がＸnＧＮＸnＸnＮＩＧＳＸ11ＡＶＧ（配列番号３１７）であり、式中、各Ｘnは独立して任意の天然アミノ酸であり、Ｘ11がＨまたはＹであり、
（ｅ）コンセンサスＶL−ＣＤＲ２含有配列がＧＸ12ＳＰＸ13ＳＧ（配列番号３１８）であり、式中、Ｘ12がＲまたはＫであり、Ｘ13がＡまたはＰであり、
（ｆ）コンセンサスＶL−ＣＤＲ３含有配列がＳＴＷＤＳＸ14ＬＳＡＶＸ15（配列番号３１９）であり、式中、Ｘ14がＲまたはＳであり、Ｘ15がＶまたはＬである、前記ステップ、
（ｉｉ）宿主細胞でＤＮＡを発現させるステップ、および
（ｉｉｉ）ＤＮＡの発現および抗体またはその抗原結合断片の産生に適した条件下で宿主細胞を培養するステップ
を含む。
いくつかの実施形態では、少なくとも１種のＤＮＡは、重鎖またはその一部および軽鎖またはその一部をコードし、前記重鎖またはその一部は配列番号１０〜３３、３８〜８０、１５２〜１８３、２２２〜２４５、３４８〜３６２および３６３からなる群から選択され、前記軽鎖またはその一部は配列番号３４〜３７、１８４〜２２１、３６４および３６５からなる群から選択される配列を有する。
前記のプロセスはさらに、抗体またはその抗原結合断片を単離することを含み得る。
前記のプロセスはさらに、前記抗体またはその抗原結合断片および薬学的に許容される担体を含む組成物を調製することを含み得る。
本明細書に記載の抗体またはその抗原結合断片の少なくとも一部をコードするＤＮＡを含むベクターも提供する。このようなベクターを発現する宿主細胞も含まれる。
いくつかの実施形態では、ベクターは、ＶH−ＣＤＲ１、ＶH−ＣＤＲ２およびＶH−ＣＤＲ３をコードするＤＮＡを含み、
ＶH−ＣＤＲ１はＳＹＧＭＨ（配列番号４）またはＳＨＡＭＨ（配列番号３３３）であり、
ＶH−ＣＤＲ２はＬＴＹＨＨＧＮＲＫＦＹＡＤＳＶＲＧ（配列番号５）またはＶＩＷＨＤＧＳＫＫＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号３３４）であり、
ＶH−ＣＤＲ３はＥＳＭＧＡＩＮＤＮ（配列番号６）またはＥＷＶＧＧＴＣＤＳ（配列番号３３５）である。
いくつかの実施形態では、ベクターはＶL−ＣＤＲ１、ＶL−ＣＤＲ２およびＶL−ＣＤＲ３をコードするＤＮＡを含み、
ＶL−ＣＤＲ１は、ＩＧＮＮＮＮＩＧＳＨＡＶＧ（配列番号７）またはＳＧＮＳＳＮＩＧＳＹＡＶＧ（配列番号３３０）であり、
ＶL−ＣＤＲ２は、ＧＲＳＰＰＳＧ（配列番号８）またはＧＫＳＰＡＳＧ（配列番号３３１）であり、
ＶL−ＣＤＲ３は、ＳＴＷＤＳＳＬＳＡＶＶ（配列番号９）またはＳＴＷＤＳＲＬＳＡＶＬ（配列番号３３２）である。
本発明のいくつかの実施形態では、単離されたＤＮＡが、配列番号４から９からなる群から選択される少なくとも１個を含むアミノ酸配列をコードすることを特徴として、この単離されたＤＮＡは、ｈＧＭ−ＣＳＦに結合でき、ｈＧＭ−ＣＳＦの生理活性を中和することができる抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体またはその抗原結合部分をコードする。いくつかの実施形態では、単離されたＤＮＡが、配列番号３３０から３３５からなる群から選択される少なくとも１個を含むアミノ酸配列をコードすることを特徴として、単離されたＤＮＡは、ｈＧＭ−ＣＳＦに結合でき、ｈＧＭ−ＣＳＦの生理活性を中和することができる抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体またはその抗原結合部分をコードする。単離されたＤＮＡは、厳密な条件下で前述のＤＮＡとハイブリダイズすることができ得る。任意のこのようなＤＮＡを組み込んだベクター、ならびに組換え発現ベクター（複数可）を発現する宿主細胞は、本発明の態様に含まれる。
抗体産生細胞クローンの単離のフローチャートを示す図である。 抗ＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体の親和性分析のスキームを示す図である。 ＧＭ−ＣＳＦ存在下の末梢血樹状細胞の増殖に対する、抗ＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体の阻害効果の評価を示す図である。 酵母ｈＧＭ−ＣＳＦ（Ｌｅｕｋｉｎｅ）存在下のＴＦ−１細胞の増殖に対する、抗ＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体の阻害効果の評価を示す図である。 大腸菌ｈＧＭ−ＣＳＦ（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ）存在下のＴＦ−１細胞の増殖に対する、抗ＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体の阻害効果の評価を示す図である。 酵母ｈＧＭ−ＣＳＦ（Ｌｅｕｋｉｎｅ）存在下のＴＦ−１細胞の増殖に対する、２つの抗ＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体の組合せ使用の阻害効果の評価を示す図である。 大腸菌ｈＧＭ−ＣＳＦ（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ）存在下のＴＦ−１細胞の増殖に対する、２つの抗ＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体の組合せ使用の阻害効果の評価を示す図である。 ヒトＧＭ−ＣＳＦ（８Ａ）およびアカゲザルＧＭ−ＣＳＦ（８Ｂ）の用量依存性阻害を表す２つのグラフを示す図である。 タバコ煙に曝露したマウスからの気管支肺胞液（ＢＡＬＦ）のペレットにおいて測定したミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）活性を表す棒グラフを示す図である。−ＣＳ：ビヒクル処置（１日目および３日目にビヒクル３００μｌをｉ．ｐ．）したマウス、タバコ煙に曝露せず。＋ＣＳ、イソ型ＡＢ：１日目および３日目にイソ型抗体３００μｌをｉ．ｐ．で処置したマウス、タバコ煙に曝露。＋ＣＳ、抗ＧＭ−ＣＳＦ ＡＢ：１日目および３日目に抗ＧＭ−ＣＳＦ抗体３００μｌをｉ．ｐ．で処置したマウス、タバコ煙に曝露。１グループ当たりｎ＝１０、平均値±ＳＥＭ、*ｐ＜０．０５、***ｐ＜０．００１。 ＢＡＬＦ上清中のサイトカイン測定を表す１対の棒グラフを示す図である。左側：ＭＣＰ−１レベルの測定。右側：ＭＩＰ−１αレベルの測定。−ＣＳ：ビヒクル処置（１日目および３日目にビヒクル３００μｌをｉ．ｐ．）したマウス、タバコ煙に曝露せず。＋ＣＳイソ型ＡＢ：１日目および３日目にイソ型抗体３００μｌをｉ．ｐ．で処置したマウス、タバコ煙に曝露。＋ＣＳ、抗ＧＭ−ＣＳＦ ＡＢ：１日目および３日目に抗ＧＭ−ＣＳＦ抗体３００μｌでｉ．ｐ．処置したマウス、タバコ煙に曝露。１グループ当たりｎ＝１０、平均値±ＳＥＭ、*ｐ＜０．０５、***ｐ＜０．００１。
本明細書に記載の通り、抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体は、原因不明の肺胞タンパク質症患者の血液由来の抗体産生細胞から得られた。一実施形態では、本発明における抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体またはその抗原結合部分は、原因不明の肺胞タンパク質症患者の血液由来の抗体産生細胞から得られる。したがって、本発明の一実施形態における抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体またはその抗原結合断片は、完全にヒトモノクローナル抗体である。したがって、抗体調製物をヒト体内に投与するとき、免疫原性を引き起こす危険性は最小限に抑えられる。
本発明が解決しようとする問題は以下の通りである。本発明は、ｈＧＭ−ＣＳＦに対する能力または活性の中和の改善を示すＧＭ−ＣＳＦ結合モノクローナル抗体およびそのＧＭ−ＣＳＦ結合断片ならびにこのようなモノクローナル抗体またはその断片の少なくとも１種もしくは１つ型を含む組成物ならびにｈＧＭ−ＣＳＦの過剰発現に関連した症状または疾患を治療する方法（症状、疾患または障害に罹患していない個体よりも症状、疾患または障害に罹患している個体ではｈＧＭ−ＣＳＦレベルが高い）を提供することに注目する。
本開示で記載した抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体またはその抗原結合断片は、その異常発現が様々な疾患の原因となり得るｈＧＭ−ＣＳＦに特異的に結合し、その生理活性を抑制または除去（中和）する。抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体は、既存の抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体よりも高い中和活性（ｈＧＭ−ＣＳＦに対する）を示す。特に、ヒトモノクローナル抗体である本発明の抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体は、免疫原性がなく、免疫反応を誘導しない。
「特異的に結合する」とは、抗体の特異的ポリペプチド、例えば、ヒトＧＭ−ＣＳＦタンパク質などのタンパク質のエピトープに対する高い結合活性および／または高い親和性の結合を意味する。対象の特異的なポリペプチドは、例えば、ＧＭ−ＣＳＦなどのタンパク質のエピトープ断片により強力に結合するので、この特異的なポリペプチド上のエピトープに対する抗体結合は、任意のその他のエピトープ、特に、関連のある分子、または同一試料中の分子に存在し得るエピトープへの同抗体の結合よりも強いことが好ましく、したがって、結合条件を調節することによって、抗体は所望するタンパク質のエピトープ部位または断片、例えば、ＧＭ−ＣＳＦの処理に曝露したエピトープ断片に殆ど例外なく結合し、同サブファミリーの関連因子に曝露したものには結合しない。本発明の単離された抗体は、特定の種に免疫反応性であり、免疫特異的であることが好ましい。例えば、本発明の抗体は、ヒトＧＭ−ＣＳＦを認識し、アカゲザルＧＭ−ＣＳＦおよび／またはマーモセットＧＭ−ＣＳＦを認識することができるが、一般的にマウスの対応物は認識しない。本発明のこの態様で開示した抗体およびその抗原結合断片は、抗原のエピトープを天然の立体構造で、または構造研究で観察すると抗原の不連続部分が抗原全体（例えば、ｈＧＭ−ＣＳＦ）内においてごく接近して一緒にもたらされ、それによって、一体となって本発明の抗体によって認識されるエピトープ（例えば、抗原表面上の「ポケット」）を形成するように天然に実質的に近い立体構造で認識することを理解されたい。したがって、本発明のこの態様で記載した抗体またはその抗原結合断片は、前述のようなエピトープを形成するポリペプチドの配列の両方を含有するＧＭ−ＣＳＦではないタンパク質とは交差反応しない。抗体−抗原結合の場合、結合は相互反応の性質のために「特異的」と見なされることを理解されたい。ということで、「ＧＭ−ＣＳＦに結合する抗体」は、特異的に抗原（すなわち、ＧＭ−ＣＳＦ）に結合すると解釈される。
本明細書では、「抗体」という用語は、４本のポリペプチド鎖、２本の重鎖および２本の軽鎖がジスルフィド結合によって相互作用的に連結したイムノグロブリン分子を示す。モノクローナル抗体は、モノクローナル技術または組換え技術によって作製することができる。この技術は、よく知られている技術である。「抗原結合部分」および「抗原結合断片」という用語は、本明細書では同義に使用されており、好ましくは抗原（例えば、ｈＧＭ−ＣＳＦ）に対して特異的な抗原結合活性を示す抗体の任意の短い変種を表している。特に、本発明の断片は、それぞれのモノクローナル抗体と同じエピトープでｈＧＭ−ＣＳＦに結合する断片である。断片は、例えば、Ｆａｂ断片または前述の特性を示す任意のその他の断片であってもよい。さらに、抗体断片はさらに、抗体の可変領域および相補性決定領域（ＣＤＲ）が組み込まれた短鎖抗体（ｓｃＦＶ）、二重特異性抗体および多特異性抗体を含む。
本明細書では「生理活性」とは、生物学的活性と同義である。したがって、「ｈＧＭ−ＣＳＦの生理活性」とは、インビボまたは細胞をベースにしたアッセイ、例えば、本明細書に記載のアッセイで決定された、または測定されたｈＧＭ−ＣＳＦの生物学的機能である。より具体的には、ｈＧＭ−ＣＳＦの生理活性は、細胞増殖アッセイで測定することができる。ＧＭ−ＣＳＦに応答することが知られている適切な細胞系を使用する。通常、ヒト細胞系では、ヒト赤白血病細胞系、ＴＦ−１を増殖アッセイの実施に使用する。ＴＦ−１は、赤白血病の患者から確立された細胞系である。このアッセイは、ＴＦ−１細胞のＧＭ−ＣＳＦ刺激細胞増殖の阻害に基づいており、当業界でよく確立されている。その他の細胞系も適切であり得る。当業者であれば、適切なアッセイ系または条件を適応させることができよう。
ＴＦ−１増殖アッセイは、様々な濃度の野生型組換えヒトＧＭ−ＣＳＦ（ｒｈＧＭ−ＣＳＦと称する）の存在下で実施する。これらのデータに基づいて、用量依存性曲線を得ることができる。ＴＦ−１細胞における増殖の最大生物学的応答の８０％を惹起するために必要なＧＭ−ＣＳＦの濃度は、本明細書ではＥＤ80またはＥＤ８０と定義する。したがって、ＥＤ８０は、最大応答の「８０％の有効量」を表す。同様に、生物学的アッセイにおいて最大応答半量を示すために必要なＧＭ−ＣＳＦの濃度は、ＥＤ50またはＥＤ５０と表される。通常、ＧＭ−ＣＳＦのＥＤ５０値は、ヒトＧＭ−ＣＳＦ依存性ＴＦ−１細胞系を使用した細胞増殖アッセイにおいて測定すると０．０２〜１ｎｇ／ｍｌであると言われている。
このアッセイ系または任意のその他の同様のアッセイ系は、ｈＧＭ−ＣＳＦの阻害剤またはアンタゴニストの活性を同定または測定するために使用することができる。例えば、増殖アッセイ系は、ｈＧＭ−ＣＳＦに対する抗体の中和能力を測定するために使用することができる。生物学的ＧＭ−ＣＳＦ機能を測定するためのアッセイのその他の例には、ＩＬ−８分泌アッセイおよび表面ＣＤ１１ｂ／Ｍａｃ１アッセイの誘導が含まれる。
「中和」、「中和する」、「中和すること」などの用語は、生理活性因子、例えば、ｈＧＭ−ＣＳＦの生物学的活性の阻害を意味する。したがって、中和能力または中和活性を備えたｈＧＭ−ＣＳＦに対する抗体は、この抗体が、生物学的系においてｈＧＭ−ＣＳＦに結合し、ｈＧＭ−ＣＳＦの生物学的活性、例えば、生物学的系、例えば、ＴＦ−１細胞におけるｈＧＭ−ＣＳＦの増殖効果と拮抗するか、または対抗し、それによってｈＧＭ−ＣＳＦの生物学的活性を実質的に阻害するか、または除去することができることを意味する。
「阻害効果」、「阻害」、「阻害能力」および「阻害」などの用語は、標的抗原によって引き起こされる生理活性または生理活性の５から１００％抑制を意味するが、その発生源だけに限定はされない。治療目的のために、理想的には、ｈＧＭ−ＣＳＦ生理活性の阻害は、５０％と１００％の間であるべきである。
一般的に、ＩＣ50は、生物学的または生化学的機能の阻害における化合物の有効性の基準である。この定量的基準は、所与の生物学的プロセス（またはプロセスの成分、すなわち、酵素、細胞、細胞受容体または微生物）を半分阻害するために特定の薬剤またはその他の薬剤（阻害剤）がどれだけ必要であるかを示す。言い換えると、物質の最大半量（５０％）阻害濃度（ＩＣ）である（５０％ＩＣ、またはＩＣ50）。通常、薬理学的研究において拮抗剤の効力の基準として使用される。米国食品医薬品局の指針によると、ＩＣ50は、インビトロにおいて５０％阻害するために必要な薬剤濃度を表す。
したがって、ｈＧＭ−ＣＳＦに対する中和抗体のＩＣ50は、用量応答曲線を作成し、ｈＧＭ−ＣＳＦの増殖活性の逆転に対する様々な濃度の中和抗体の効果を調べることによって決定することができる。ＩＣ50値は、アゴニストの最大生物学的応答の半分を阻害するために必要な濃度を測定することによって所与のアンタゴニストについて算出することができる。
様々な実施形態によれば、抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体またはその抗原結合断片のＩＣ５０値は、各場合においてＴＦ−１増殖アッセイにおいてＥＤ８０で測定すると、２０ｐＭ未満、２５ｐＭ未満、３０ｐＭ未満、４０ｐＭ未満、５０ｐＭ未満、６０ｐＭ未満、７０ｐＭ未満、８０ｐＭ未満、９０ｐＭ未満または１００ｐＭ未満である。特定の実施形態では、抗体またはその抗原結合断片のＩＣ５０値は、ＴＦ−１増殖アッセイにおいてＥＤ８０で測定すると、２０ｐＭ未満、２５ｐＭ未満、３０ｐＭ未満または４０ｐＭ未満である。
本発明の開示における抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体は、２本の重鎖および２本の軽鎖を含む免疫グロブリン分子を含む。重鎖はそれぞれ重鎖可変領域（「ＨＣＶＲ」または「ＶH」と適切に略される）および重鎖定常領域（重鎖定常領域は「ＣＨ１」、「ＣＨ２」および「ＣＨ３」と略される３個のドメインを有する）を含む。軽鎖はそれぞれ軽鎖可変領域（「ＬＣＶＲ」または「ＶL」と適切に略される）および軽鎖定常領域（軽鎖定常領域は「ＣL」と略される１個のドメインを有する）を含む。ＨＣＶＲおよびＬＣＶＲは抗体の結合特異性に特に重要である。
可変領域のアミノ酸配列は、抗体と抗原の間の相互作用の殆どに関係する。したがって、異なる特性を備えた異なる抗体由来のフレームワーク配列内に天然の抗体由来の可変領域配列を含有する発現ベクターを構築するとき、得られたベクターは、天然の抗体の特性を模倣する組換え抗体を発現することができる。したがって、元の抗体と類似の結合特性を有する完全な組換え抗体を作製するとき、特定の抗体の完全な配列を得ることは必要ではない。可変領域を包含する重鎖および軽鎖の部分配列はときどき、その目的を実現するために十分であり得る。
抗体は、主にＬＣＶＲおよびＨＣＶＲのアミノ酸残基を介して標的抗原と相互作用する。したがって、可変領域のアミノ酸配列は、抗体の中で、可変領域以外の配列よりも多様である。ＨＣＶＲおよびＬＣＶＲはさらに、比較的安定な「フレームワーク領域（ＦＲ）」および超可変「相補性決定領域（ＣＤＲ）」に再区分される。ＨＣＶＲおよびＬＣＶＲはそれぞれ、３個のＣＤＲおよび４個のＦＲから構成される。その順番は、アミノ末端からカルボキシ末端に向かって、ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３およびＦＲ４である。
当分野では、超可変領域、例えば、ＣＤＲを含む抗体構造ドメインのそれぞれに対応するアミノ酸残基の決定または予測方法はよく知られている。通常使用される方法のいくつかには、Ｃｈｏｔｈｉａ、ＡｂＭおよびＫａｂａｔが含まれる。
一般的に、抗体は、少なくとも約１×１０-7Ｍの親和性で抗原に結合し、非特異的抗原（例えば、ＢＳＡ、カゼイン）と比較して少なくとも２倍高い親和性で特定の抗原に結合する。
特定のＩｇＧ抗体に対する「高い親和性」という用語は、抗体の結合親和性が、少なくとも約１×１０-7Ｍ、好ましくは少なくとも約１×１０-8Ｍ、より好ましくは少なくとも１×１０-9Ｍ、もっとより好ましくは少なくとも１×１０-10Ｍであることを意味する。
「高い親和性」の定義は、抗体アイソタイプで異なる。例えば、ＩｇＭアイソタイプは、結合親和性が少なくとも１×１０-7Ｍのとき、「高い親和性」を有すると定義される。
本発明の抗体
本明細書に記載の通り、本発明は、ｈＧＭ−ＣＳＦに対する既存のモノクローナル抗体より（現在利用されているモノクローナル抗体より）ｈＧＭ−ＣＳＦに対する高い中和能力を有する、抗ヒトＧＭ−ＣＳＦ（抗ｈＧＭ−ＣＳＦ）モノクローナル抗体およびその断片に関する。本明細書に記載の抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体またはその断片の１つの型または種類を、使用または投与することができる。
あるいは、複数の型または種類の抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体を、一緒に使用または投与することができる。本発明者らは、複数の種類または型の抗ＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体を一緒に使用するとき、それらは高い中和活性（例えば、高い細胞増殖阻害活性）をもたらすことを見出した。さらに、１つまたは複数の型または種類の抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体またはその断片は、小分子、ＲＮＡｉまたはペプチドなどの抗体ではない１つまたは複数の他の治療剤と組み合わせて、使用または投与することができる。
一態様では、ｈＧＭ−ＣＳＦを特異的に認識しそれに結合する、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合断片を提供する。ｈＧＭ−ＣＳＦに結合し（ｈＧＭ−ＣＳＦに結合するｈＧＭ−ＣＳＦおよびその抗原結合断片に結合する抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体）、ｈＧＭ−ＣＳＦの生物学的活性に対する中和能力または中和活性を示す、単離された抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体およびその抗原結合断片を本明細書に記載する。一実施形態では、ｈＧＭ−ＣＳＦに結合しｈＧＭ−ＣＳＦに対する中和能力または活性を示す、抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体およびその抗原結合断片を単離し、このモノクローナル抗体およびその抗原結合断片は、ｈＧＭ−ＣＳＦ（配列番号１）中のＥＬＹＫ（配列番号２）およびＴＭＭＡＳＨＹＫＱＨ（配列番号３）を認識する。ｈＧＭ−ＣＳＦ中のＥＬＹＫ（配列番号２）およびＴＭＭＡＳＨＹＫＱＨ（配列番号３）を認識するｈＧＭ−ＣＳＦに結合する単離された抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体およびその抗原結合断片は、ｈＧＭ−ＣＳＦ活性に対する中和能力または活性を示し、ｈＧＭ−ＣＳＦの過剰発現と関係がある疾患、状態および障害を治療および予防するのに有用である。具体的な実施形態は、ｈＧＭ−ＣＳＦに結合する単離された抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体またはその抗原結合断片であり、この抗体または抗原結合断片は、ｈＧＭ−ＣＳＦ中の位置７７〜８０におけるアミノ酸：ＥＬＹＫ（配列番号２）およびｈＧＭ−ＣＳＦ中の位置９５〜１０４におけるＴＭＭＡＳＨＹＫＱＨ（配列番号３）に対応する、以下の定義したｈＧＭ−ＣＳＦの不連続エピトープ（配列番号１）を認識する。本明細書に記載の単離された抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体およびその抗原結合断片は、ｈＧＭ−ＣＳＦに特異的に結合する。これらは、ＧＭ−ＣＳＦ以外のタンパク質であるタンパク質とは交差反応しない。
より具体的には、ｈＧＭ−ＣＳＦに特異的に結合しｈＧＭ−ＣＳＦの生物学的活性を中和する能力を有するモノクローナル抗体を本明細書に記載する。本明細書に記載の４個のこのような抗体は、例中の表１および２に要約するように、ＥＶ１０１８、ＥＶ１０１９、ＥＶ１００３およびＥＶ１００７と称する。したがって、ＥＶ１０１８、ＥＶ１０１９、ＥＶ１００３およびＥＶ１００７は、ｈＧＭ−ＣＳＦに結合し、ｈＧＭ−ＣＳＦの増殖促進効果を中和することができる。より詳細に示すように、ＥＶ１０１８およびＥＶ１０１９抗体は、ｈＧＭ−ＣＳＦタンパク質上の同じまたは実質的に重複するエピトープを認識する。
相補性決定領域（ＣＤＲ）中に１つまたは複数のアミノ酸が置換、欠失、挿入または付加されたアミノ酸配列を有することを特徴とする抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体またはその抗原結合部分が、本発明によってさらに包含される。
さらなる態様では、ｈＧＭ−ＣＳＦに結合しｈＧＭ−ＣＳＦの生物学的活性を中和することができる抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体またはその抗原結合部分をコードする単離されたデオキシリボ核酸（ＤＮＡ）であって、配列番号４〜９からなる群から選択される少なくとも１つを含むアミノ酸配列をコードすることを特徴とする単離されたＤＮＡが提供される。
本発明の一実施形態は、ｈＧＭ−ＣＳＦ（ｈＧＭ−ＣＳＦ）に結合しｈＧＭ−ＣＳＦ（ｈＧＭ−ＣＳＦ）の生物学的活性を中和することができる抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体または抗原結合部分であって、配列番号４〜９からなる群から選択される少なくとも１つのアミノ酸配列によって表される相補性決定領域（ＣＤＲ）を有することを特徴とする抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体または抗原結合部分に関する。
本発明の別の実施形態は、ｈＧＭ−ＣＳＦに結合しｈＧＭ−ＣＳＦの生物学的活性を中和することができる抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体または抗原結合部分であって、配列番号３３０〜３３５からなる群から選択される少なくとも１つのアミノ酸配列によって表される相補性決定領域（ＣＤＲ）を有することを特徴とする抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体または抗原結合部分に関する。
本発明において、配列番号４〜９からなる群から選択される１つまたは複数のアミノ酸配列によって表される相補性決定領域（ＣＤＲ）を有する抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体、および配列番号３３０〜３３５からなる群から選択される１つまたは複数のアミノ酸配列によって表される相補性決定領域（ＣＤＲ）を有する抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体は、異なる種類の抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体として考えられる。
１つまたは複数のアミノ酸が相補性決定領域（ＣＤＲ）において欠失、置換、挿入または付加されているモノクローナル抗体またはその抗原結合部分は、それがｈＧＭ−ＣＳＦに特異的に結合しその生物学的活性を中和する限り本発明に含まれる。
本発明は、ｈＧＭ−ＣＳＦに結合しｈＧＭ−ＣＳＦの生理活性を中和することができるモノクローナル抗体またはその抗原結合部分を含み、この抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体またはその抗原結合部分は、
（ａ）配列番号７のアミノ酸配列を有する軽鎖（Ｌ鎖）ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号８のアミノ酸配列を有する軽鎖（Ｌ鎖）ＣＤＲ２、および
（ｃ）配列番号９のアミノ酸配列を有する軽鎖（Ｌ鎖）ＣＤＲ３
からなる群から選択されるＣＤＲを有する。
同様に、本発明は、ｈＧＭ−ＣＳＦに結合しｈＧＭ−ＣＳＦの生理活性を中和することができるモノクローナル抗体またはその抗原結合部分を含み、この抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体またはその抗原結合部分は、
（ｄ）配列番号３３０のアミノ酸配列を有する軽鎖（Ｌ鎖）ＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号３３１のアミノ酸配列を有する軽鎖（Ｌ鎖）ＣＤＲ２、および
（ｆ）配列番号３３２のアミノ酸配列を有する軽鎖（Ｌ鎖）ＣＤＲ３
からなる群から選択されるＣＤＲを有する。
以下の抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体またはその抗原結合部分、前に記載した軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）が１つまたは複数のアミノ酸の欠失、置換、挿入または付加によって修飾された抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体またはその抗原結合部分は、それがｈＧＭ−ＣＳＦに特異的に結合しその生理活性を中和するとき、本発明にさらに組み込まれる。
本発明は、ｈＧＭ−ＣＳＦに結合しｈＧＭ−ＣＳＦの生理活性を中和することができる抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体またはその抗原結合部分を含み、この抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体またはその抗原結合部分は、
（ａ）配列番号４のアミノ酸配列を有する重鎖（Ｈ鎖）ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号５のアミノ酸配列を有する重鎖（Ｈ鎖）ＣＤＲ２、および
（ｃ）配列番号６のアミノ酸配列を有する重鎖（Ｈ鎖）ＣＤＲ３
からなる群から選択されるＣＤＲを有する。
同様に本発明は、ｈＧＭ−ＣＳＦに結合しｈＧＭ−ＣＳＦの生理活性を中和することができるモノクローナル抗体またはその抗原結合部分を含み、この抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体またはその抗原結合部分は、
（ａ）配列番号３３３のアミノ酸配列を有する重鎖（Ｈ鎖）ＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号３３４のアミノ酸配列を有する重鎖（Ｈ鎖）ＣＤＲ２、および
（ｃ）配列番号３３５のアミノ酸配列を有する重鎖（Ｈ鎖）ＣＤＲ３
からなる群から選択されるＣＤＲを有する。
以下の抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体またはその抗原結合部分は、それがｈＧＭ−ＣＳＦに特異的に結合しその生理活性を中和するとき、本発明中にさらに組み込まれる。
前に記載した重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）が１つまたは複数のアミノ酸の欠失、置換、挿入または付加によって修飾された抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体またはその抗原結合部分。
ＧＭ−ＣＳＦエピトープ
ヒトＧＭ−ＣＳＦの不連続なセグメントであるｈＧＭ−ＣＳＦのエピトープも本明細書の主題であり、このエピトープはヒトＧＭ−ＣＳＦ（配列番号１）のアミノ酸残基７７〜８０およびヒトＧＭ−ＣＳＦ（配列番号１）のアミノ酸残基９５〜１０４を含み、配列番号２および配列番号３において述べるポリペプチド配列によって定義され、配列番号４〜９または配列番号３３０〜３３５において述べる６個の異なるＣＤＲを含む抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体またはその抗原結合断片によって認識される。
例においてより詳細に記載するように、モノクローナル抗体ＥＶ１０１８およびＥＶ１０１９によって認識されるｈＧＭ−ＣＳＦのエピトープを、エピトープマッピング試験によって同定した。ＥＶ１０１８とＥＶ１０１９の両方が、ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿０００７４９に従い決定したアミノ酸残基７７〜８０および９５〜１０４に相当する、ｈＧＭ−ＣＳＦ抗原の同じ（または実質的に重複した）部位を認識したことが分かった。構造研究により、この２つのセグメントは一次配列中では不連続であるがポリペプチドの２つのセグメントがフォールディングすると接近し、立体配座エピトープを共同で形成することを示している。ＥＶ１０１８とＥＶ１０１９の両方が、同じまたは実質的に重複したエピトープを認識するという観察と一致して、ＥＶ１０１８およびＥＶ１０１９のＣＤＲ配列の分析は有意な類似性を示す。これらの２つの抗体のＣＤＲのペプチド配列を比較して、ＣＤＲのそれぞれを含む重複（例えば共通）残基を表す、以下のコンセンサス配列（例えば、式）を得る。
ＶH−ＣＤＲ１に関して：ＦＴＦＳＸ1Ｘ2ＭＨ（配列番号３１４）、式中、Ｘ1はＹまたはＨであり、Ｘ2はＧまたはＡである；
ＶH−ＣＤＲ２に関して：Ｘ3Ｘ4Ｘ5ＨＸnＧＸnＸ6ＫＸ7ＹＡＤＳＶＸ8Ｇ（配列番号３１５）、式中、各Ｘnは独立して任意の天然アミノ酸であり、Ｘ3はＬまたはＶであり、Ｘ4はＴまたはＩであり、Ｘ5はＹまたはＷであり、Ｘ6はＲまたはＫであり、Ｘ7はＦまたはＹであり、Ｘ8はＲまたはＫである；
ＶH−ＣＤＲ３に関して：ＥＸnＸ9ＧＸ10ＸnＸnＤＸn（配列番号３１６）、式中、各Ｘnは独立して任意の天然アミノ酸であり、Ｘ9はＭまたはＶであり、Ｘ10はＡまたはＧである；
ＶL−ＣＤＲ１に関して：ＸnＧＮＸnＸnＮＩＧＳＸ11ＡＶＧ（配列番号３１７）、式中、各Ｘnは独立して任意の天然アミノ酸であり、Ｘ11はＨまたはＹである；
ＶL−ＣＤＲ２に関して：ＧＸ12ＳＰＸ13ＳＧ（配列番号３１８）、式中、Ｘ12はＲまたはＫであり、Ｘ13はＡまたはＰである；および
ＶL−ＣＤＲ３に関して：ＳＴＷＤＳＸ14ＬＳＡＶＸ15（配列番号３１９）、式中、Ｘ14はＲまたはＳであり、Ｘ15はＶまたはＬである。
コンセンサス配列の式のそれぞれにおいて、対応するＣＤＲを含むアミノ酸残基は従来の一文字形式で示す。ＥＶ１０１８とＥＶ１０１９の両方によって共有される同一残基を示す。したがって、本明細書の別の実施形態は、ｈＧＭ−ＣＳＦに結合し、ｈＧＭ−ＣＳＦに対する中和能力または活性を示す、単離された抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体またはその抗原結合断片であり、この抗体またはその抗原結合断片は、（ａ）（ｉ）Ｘ1がＹまたはＨであり、Ｘ2がＧまたはＡであるコンセンサスＶH−ＣＤＲ１含有配列ＦＴＦＳＸ1Ｘ2ＭＨ（配列番号３１４）、（ｉｉ）各Ｘnが独立して任意の天然アミノ酸であり、Ｘ3がＬまたはＶであり、Ｘ4がＴまたはＩであり、Ｘ5がＹまたはＷであり、Ｘ6がＲまたはＫであり、Ｘ7がＦまたはＹであり、Ｘ8がＲまたはＫであるコンセンサスＶH−ＣＤＲ２含有配列Ｘ3Ｘ4Ｘ5ＨＸnＧＸnＸ6ＫＸ7ＹＡＤＳＶＸ8Ｇ（配列番号３１５）、および（ｉｉｉ）各Ｘnが独立して任意の天然アミノ酸であり、Ｘ9がＭまたはＶであり、Ｘ10がＡまたはＧであるコンセンサスＶH−ＣＤＲ３含有配列ＥＸnＸ9ＧＸ10ＸnＸnＤＸn（配列番号３１６）を含む重鎖、または抗体断片の場合は重鎖の一部分、および（ｂ）（ｉ）各Ｘnが独立して任意の天然アミノ酸であり、Ｘ11がＨまたはＹであるコンセンサスＶL−ＣＤＲ１含有配列ＸnＧＮＸnＸnＮＩＧＳＸ11ＡＶＧ（配列番号３１７）、（ｉｉ）Ｘ12がＲまたはＫであり、Ｘ13がＡまたはＰであるコンセンサスＶL−ＣＤＲ２含有配列ＧＸ12ＳＰＸ13ＳＧ（配列番号３１８）、および（ｉｉｉ）Ｘ14がＲまたはＳであり、Ｘ15がＶまたはＬであるコンセンサスＶL−ＣＤＲ３含有配列ＳＴＷＤＳＸ14ＬＳＡＶＸ15（配列番号３１９）を含む軽鎖、または抗体断片の場合は軽鎖の一部分を含み、この抗体またはその断片はｈＧＭ−ＣＳＦ中のＥＬＹＫ（配列番号２）およびＴＭＭＡＳＨＹＫＱＨ（配列番号３）を認識する。具体的な実施形態では、抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体またはその抗原結合断片は、ｈＧＭ−ＣＳＦ（配列番号１）中のＥＬＹＫ（配列番号２）およびＴＭＭＡＳＨＹＫＱＨ（配列番号３）中の不連続エピトープに結合する。
本明細書に記載の別の実施形態は、ｈＧＭ−ＣＳＦに結合する単離された抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体またはｈＧＭ−ＣＳＦに結合するその抗原結合断片であり、この抗体またはその断片は、（ａ）（ｉ）Ｘ1がＹまたはＨであり、Ｘ2がＧまたはＡであるコンセンサスＶH−ＣＤＲ１含有配列ＦＴＦＳＸ1Ｘ2ＭＨ（配列番号３１４）、（ｉｉ）各Ｘnが独立して任意の天然アミノ酸であり、Ｘ3がＬまたはＶであり、Ｘ4がＴまたはＩであり、Ｘ5がＹまたはＷであり、Ｘ6がＲまたはＫであり、Ｘ7がＦまたはＹであり、Ｘ8がＲまたはＫであるコンセンサスＶH−ＣＤＲ２含有配列Ｘ3Ｘ4Ｘ5ＨＸnＧＸnＸ6ＫＸ7ＹＡＤＳＶＸ8Ｇ（配列番号３１５）、および（ｉｉｉ）各Ｘnが独立して任意の天然アミノ酸であり、Ｘ9がＭまたはＶであり、Ｘ10がＡまたはＧであるコンセンサスＶH−ＣＤＲ３含有配列ＥＸnＸ9ＧＸ10ＸnＸnＤＸn（配列番号３１６）を含む重鎖、または抗体断片の場合は重鎖の一部分、および（ｂ）（ｉ）各Ｘnが独立して任意の天然アミノ酸であり、Ｘ11がＨまたはＹであるコンセンサスＶL−ＣＤＲ１含有配列ＸnＧＮＸnＸnＮＩＧＳＸ11ＡＶＧ（配列番号３１７）、（ｉｉ）Ｘ12がＲまたはＫであり、Ｘ13がＡまたはＰであるコンセンサスＶL−ＣＤＲ２含有配列ＧＸ12ＳＰＸ13ＳＧ（配列番号３１８）、および（ｉｉｉ）Ｘ14がＲまたはＳであり、Ｘ15がＶまたはＬであるコンセンサスＶL−ＣＤＲ３含有配列ＳＴＷＤＳＸ14ＬＳＡＶＸ15（配列番号３１９）を含む軽鎖、または抗体断片の場合は軽鎖の一部分を含み、この抗体またはその断片は、ｈＧＭ−ＣＳＦに、４００ｐＭ以下の、別の実施形態では１６０ｐＭ未満のＫDで結合し、ＫDは例１１中に記載の技法に従い決定する。
別の実施形態では、抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体またはその抗原結合断片は、その抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体またはその抗原結合抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体またはその抗原結合断片が、末梢血樹状細胞の増殖を阻害することを特徴とする。したがって、さらなる実施形態は、ｈＧＭ−ＣＳＦに結合する単離された抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体またはｈＧＭ−ＣＳＦに結合するその抗原結合断片であり、この抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体またはその断片は、重鎖またはその一部分および軽鎖またはその一部分を含む。重鎖または、抗体断片の場合は、重鎖の一部分は、ＶH−ＣＤＲ１、ＶH−ＣＤＲ２およびＶH−ＣＤＲ３を含むことができる。いくつかの実施形態では、コンセンサス配列は、ＶH−ＣＤＲ１を含む、Ｘ1がＹまたはＨであり、Ｘ2がＧまたはＡである式ＦＴＦＳＸ1Ｘ2ＭＨ（配列番号３１４）によって表される。同様に、各Ｘnが独立して任意の天然アミノ酸であり、Ｘ3がＬまたはＶであり、Ｘ4がＴまたはＩであり、Ｘ5がＹまたはＷであり、Ｘ6がＲまたはＫであり、Ｘ7がＦまたはＹであり、Ｘ8がＲまたはＫである、式Ｘ3Ｘ4Ｘ5ＨＸnＧＸnＸ6ＫＸ7ＹＡＤＳＶＸ8Ｇ（配列番号３１５）は、ＶH−ＣＤＲ２を含むコンセンサス配列を表し、各Ｘnが独立して任意の天然アミノ酸であり、Ｘ9がＭまたはＶであり、Ｘ10がＡまたはＧである式ＥＸnＸ9ＧＸ10ＸnＸnＤＸn（配列番号３１６）は、ＶH−ＣＤＲ３を含むコンセンサス配列を表す。軽鎖または、抗体断片の場合は、軽鎖またはその一部分は、ＶL−ＣＤＲ１、ＶL−ＣＤＲ２およびＶL−ＣＤＲ３を含むことができる。このような実施形態では、各Ｘnが独立して任意の天然アミノ酸であり、Ｘ11がＨまたはＹである式ＸnＧＮＸnＸnＮＩＧＳＸ11ＡＶＧ（配列番号３１７）は、ＶL−ＣＤＲ１を含むコンセンサス配列を表し、Ｘ12がＲまたはＫであり、Ｘ13がＡまたはＰである式ＧＸ12ＳＰＸ13ＳＧ（配列番号３１８）は、ＶL−ＣＤＲ２を含むコンセンサス配列を表し、式ＳＴＷＤＳＸ14ＬＳＡＶＸ15（配列番号３１９）は、ＶL−ＣＤＲ３を含むコンセンサス配列を表す。
実施形態のいずれかにおいて、抗体またはその断片はｈＧＭ−ＣＳＦ活性を中和する。具体的な実施形態では、抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体またはその断片は、抗体または断片が、それぞれの場合ＥＤ８０で実施したＴＦ−１増殖アッセイ中および例１２中に記載したのと同様に決定して、２０ｐＭ未満、３０ｐＭ未満、４０ｐＭ未満、５０ｐＭ未満、６０ｐＭ未満、７０ｐＭ未満、８０ｐＭ未満、９０ｐＭまたは１００ｐＭ未満のＩＣ５０値を増殖阻害アッセイにおいて有するように、ｈＧＭ−ＣＳＦ活性を中和する。具体的な実施形態では、特許請求する抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体またはその抗原結合断片は、前記ＥＤ８０でのＴＦ−１増殖アッセイ中で決定して４０ｐＭ未満または３０ｐＭ未満であるＩＣ５０値を有する。具体的な実施形態では、特許請求する抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体またはその抗原結合断片は、前記ＥＤ８０でのＴＦ−１増殖アッセイ中で決定して２５ｐＭ未満または２０ｐＭ未満であるＩＣ５０値を有する。さらなる実施形態では、本発明は、抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体またはその抗原結合断片を提供し、この抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体またはその抗原結合断片は、ｈＧＭ−ＣＳＦの誘導によってＴＦ−１細胞を増殖すると、約１４ｐＭの濃度において約５０％ＴＦ−１細胞の増殖を阻害することを特徴とする。
例においてより詳細に実証するように、ＥＶ１０１８とＥＶ１０１９はいずれもｈＧＭ−ＣＳＦの生理活性を中和する際に有効である。これらの抗体は前に記載したように同じ立体配座エピトープを実質的に共有するので、そのエピトープを使用して、モノクローナル抗体またはその断片などの、エピトープを認識する追加的分子をスクリーニングすることができる。したがって、本発明は、ｈＧＭ−ＣＳＦのエピトープが配列番号２および配列番号３において述べるポリペプチド配列によって定義され、ＥＶ１０１８、ＥＶ１０１９またはこれらの変種によって認識されるスクリーニング法も企図する。このような方法は、（ｉ）エピトープを含むプローブを使用して生物学的試料またはペプチドライブラリーをスクリーニングすること、（ｉｉ）このプローブに特異的に結合する分子を単離すること、および（ｉｉｉ）分子を同定することを含む。一実施形態では、この方法は分子を生成するステップをさらに含む。いくつかの実施形態では、この方法を使用して同定する分子は、抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体またはその抗原結合断片である。いくつかの場合、プローブは標識、色素、親和性タグなどだけには限られないが、これらを含めた検出可能なマーカーをさらに含むことができる。いくつかの実施形態によれば、例えば結合分子をスクリーニングする目的で、プローブを固定化することができる。スクリーニング法は一般に利用可能であり、当業者にはよく知られている。
本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて、抗体またはその抗原結合断片は、ＩｇＧ1、ＩｇＧ2、およびＩｇＧ4などのＩｇＧクラスなどの、免疫グロブリンの任意の亜型であってよい。したがって、本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて、重鎖は例えば、ガンマ１（γ1）、ガンマ２（γ2）、ガンマ３（γ3）またはガンマ４（γ4）などのガンマクラスの重鎖であってよい。前に記載した実施形態のいずれかにおいて、重鎖は配列番号１０〜３３、３８〜８０および１５２〜２４５、および３４８〜３６３において述べるポリペプチドからなる群から選択することができる（重鎖のアミノ酸残基はこれらから選択される）。いくつかの実施形態では、重鎖の可変領域を含めた、重鎖の一部分を使用することができる。本開示中に記載する重鎖の可変領域の非制限的な例は、配列番号１５２〜１５９および３４８〜３６３において提供する。
抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体およびその抗原結合断片において、軽鎖はλ軽鎖、またはその一部分、またはカッパ軽鎖、またはその一部分であってよい。具体的な実施形態では、λ軽鎖は、以下のアミノ酸置換：Ｒ１００ＧおよびＡ１５３Ｇの一方または両方を含有する（置換Ｒ１００Ｇ、置換Ａ１５３Ｇ、または置換Ｒ１００Ｇと置換Ａ１５３Ｇの両方を含有する）。抗体鎖のアミノ酸配列中の置換は適切な参照アミノ酸配列を参照することによって本明細書に記載し、任意の軽鎖またはその断片中の位置１００および１５３の指定は、そのアミノ酸位置が配列番号３４中の配列と比較した場合、それぞれＲがＧに置換されＡがＧに置換された配列番号３５中のアミノ酸位置に相当するので、配列番号３５と配列番号３４の比較によって、本発明により決定するものであることに留意しなければならない。例えば、λ軽鎖が記載するアミノ酸置換の一方または両方を含有し得る前述の場合、参照アミノ酸配列はＥＶ１０１８軽鎖（ＥＶ１０１８野生型原型、配列番号３４）である。Ｒ１００ＧはＥＶ１０１８軽鎖中の位置１００におけるＲ（アルギニン）がＧ（グリシン）によって置換されることを示し、Ａ１５３ＧはＥＶ１０１８軽鎖中の位置１５３におけるＡ（アラニン）がＧ（グリシン）によって置換されることを示す。
具体的な実施形態では、軽鎖は配列番号３４〜３７および１８４〜２２１および３６４〜３６５において述べる（そのアミノ酸残基がこれらによって表される）ポリペプチドからなる群から選択される。本明細書に記載の軽鎖の可変領域の例は、配列番号１８４〜２０１および３６４〜３６５において提供する。
軽鎖は、これらのアミノ酸置換の１つまたは２つ以上の組合せ、およびｈＧＭ−ＣＳＦに結合しその活性を中和する抗体またはその抗原結合断片の能力を実質的に害さない他のアミノ酸置換を含むことができる。一実施形態では、軽鎖は、これらの位置の一方または両方でグリコシル化が可能ではないように、位置１００および位置１５３の一方または両方にアミノ酸置換を含む。
ｈＧＭ−ＣＳＦに結合する抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体またはその抗原結合断片の重鎖は、Ｔ９７Ａ、Ｔ９７Ｖ、Ｎ９５Ｄ、Ｎ９５Ｅ、Ｎ９５Ｋ、Ｎ９５Ｑ、Ｎ９３Ｑ／Ｎ９５Ｔ、Ｋ１４４Ｒ、Ｌ１６４Ａ、およびＬ１６５Ａなどの、１つまたは複数のアミノ酸置換を含むことができる。抗体鎖のアミノ酸配列中の置換は適切な参照アミノ酸配列を参照することによって本明細書に記載し、位置を決定するために、Ｒ１００ＧおよびＡ１５３Ｇ置換に関する文脈で前に記載したのと同じ原則を適用すべきであることに留意しなければならない。例えば、重鎖が記載する１つまたは複数のアミノ酸置換を含有し得る前述の場合、参照アミノ酸配列はＥＶ１０１８重鎖（ＥＶ１０１８；配列番号１０）である。例えば、Ｔ９７ＡはＥＶ１０１８重鎖中の位置９７におけるＴ（スレオニン）がＡ（アラニン）によって置換されることを示し、Ｌ１６４ＡはＥＶ１０１８重鎖中の位置１６４におけるＬ（ロイシン）が、Ａ（アラニン）によって置換されることを示す。
重鎖は、これらのアミノ酸置換の１つまたは２つ以上の組合せ、およびｈＧＭ−ＣＳＦに結合しその活性を中和する抗体またはその抗原結合断片の能力を実質的に害さない他のアミノ酸置換を含むことができる。
本発明の実施形態に関するさらなる詳細は以下に概説する：
一実施形態では、重鎖は、Ｑ３Ｅ、Ｔ９７Ａ、Ｔ９７Ｖ、Ｎ９５Ｄ、Ｎ９５Ｅ、Ｎ９５Ｋ、Ｎ９５Ｑ、Ｎ９３Ｑ／Ｎ９５Ｔ、Ｋ１４４Ｒ、Ｌ１６４Ａ、およびＬ１６５Ａからなる群から選択されるアミノ酸置換の１つまたは複数、または１つまたは組合せを含有する。さらなる実施形態では、重鎖は、Ｑ３Ｅ、Ｔ９７Ａ、Ｔ９７Ｖ、Ｎ９５Ｄ、Ｎ９５Ｅ、Ｎ９５Ｋ、Ｎ９５Ｑ、Ｎ９３Ｑ／Ｎ９５Ｔ、Ｋ１４４Ｒ、Ｌ１６４Ａ、およびＬ１６５Ａからなる群から選択される１つまたは複数のアミノ酸置換を含有し、軽鎖は以下のアミノ酸置換Ｒ１００ＧおよびＡ１５３Ｇの一方または両方を含有する。
さらなる実施形態は、ＶH−ＣＤＲ１がアミノ酸残基ＳＹＧＭＨ（配列番号４）またはＳＨＡＭＨ（配列番号３３３）を含む、ｈＧＭ−ＣＳＦに結合する抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体またはｈＧＭ−ＣＳＦに結合するその抗原結合断片である。
さらなる実施形態は、ＶH−ＣＤＲ２がアミノ酸残基ＬＴＹＨＨＧＮＲＫＦＹＡＤＳＶＲＧ（配列番号５）またはＶＩＷＨＤＧＳＫＫＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号３３４）を含む、ｈＧＭ−ＣＳＦに結合する抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体またはｈＧＭ−ＣＳＦに結合するその抗原結合断片である。
さらなる実施形態は、ＶH−ＣＤＲ３がアミノ酸残基ＥＳＭＧＡＩＮＤＮ（配列番号６）またはＥＷＶＧＧＴＣＤＳ（配列番号３３５）を含む、ｈＧＭ−ＣＳＦに結合する抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体またはｈＧＭ−ＣＳＦに結合するその抗原結合断片である。
本発明のさらなる実施形態は以下の通りである：
ＶL−ＣＤＲ１がアミノ酸残基ＩＧＮＮＮＮＩＧＳＨＡＶＧ（配列番号７）またはＳＧＮＳＳＮＩＧＳＹＡＶＧ（配列番号３３０）を含む、ｈＧＭ−ＣＳＦに結合する抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体またはｈＧＭ−ＣＳＦに結合するその抗原結合断片。
ＶL−ＣＤＲ２がアミノ酸残基ＧＲＳＰＰＳ（配列番号８）またはＧＫＳＰＡＳ（配列番号３３１）を含む、ｈＧＭ−ＣＳＦに結合する抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体またはｈＧＭ−ＣＳＦに結合するその抗原結合断片、および
ＶL−ＣＤＲ３がアミノ酸残基ＳＴＷＤＳＳＬＳＡＶＶ（配列番号９）またはＳＴＷＤＳＲＬＳＡＶＬ（配列番号３３２）を含む、ｈＧＭ−ＣＳＦに結合する抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体またはｈＧＭ−ＣＳＦに結合するその抗原結合断片。
本発明の追加的実施形態は、シグナル配列をさらに含む、ｈＧＭ−ＣＳＦに結合する抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体またはｈＧＭ−ＣＳＦに結合するその抗原結合断片に関する。
シグナル配列は、配列番号３２４、３２５および３２６からなる群から選択されるシグナル配列を含むがこれらに限られず、生成される発現増強および／または細胞からのコード産物の透過を可能にするまたは増大するのに有用である任意のシグナル配列などの、当業者に知られている任意の様々なシグナル配列であってよい。
全ての実施形態において、抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体は、ヒト抗体、ヒト化抗体、または単鎖抗体であってよい。
抗体の結合活性
一態様では予想外に、本開示の例中に示すように、抗原（ｈＧＭ−ＣＳＦ）に対する抗体の測定した結合親和性は、その中和能力（例えば、ｈＧＭ−ＣＳＦの生理活性を中和する能力）と直線的関係がない。この観察は、高い親和性は高い中和能力に相当するという一般概念に反する。例えば、本明細書に開示する抗体、すなわち本明細書に記載のエピトープを認識するために本明細書に記載のＣＤＲを使用する抗体、例えばＥＶ１０１８は、表７中に示すようにＴＦ−１アッセイ中で従来技術の抗体より１００倍高い阻害を示すが、一方で結合親和性は従来技術の抗体のそれの５０％未満であったことが分かった。これは、抗体の親和性が高いほど、ＴＦ−１アッセイ中の活性が高いことを示す、ＷＯ２００６／１２２７９７の教示とは対照的である。
抗体の中和活性
ヒト末梢血単核細胞および腫瘍細胞系ＴＦ−１は、ｈＧＭ−ＣＳＦ刺激に応答して増殖することができる。抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体またはその抗原結合断片の中和活性は、それらの増殖に対する阻害効果を測定することによって確認する。ヒト末梢血単核細胞およびＴＦ−１細胞は、ｈＧＭ−ＣＳＦの存在下で培養すると、増殖することができることは知られている。このような増殖は、培養系中に本発明の抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体またはその抗原結合断片を加えることによって、または本発明の抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体またはその抗原結合断片とｈＧＭ−ＣＳＦを最初に反応させ、次いでそれを培養系に加えることによって阻害することができる。例えば、本発明の抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体またはその抗原結合断片は、その細胞増殖がｈＧＭ−ＣＳＦによって誘導されるＴＦ−１細胞に対する中和活性として、約２ｎｇ／ｍｌ（約１４ｐＭ）の濃度で陰性対象（３１ｐｇ／ｍｌのｈＩｇＧ）と比較して、４０〜６０％（約５０％）の細胞増殖阻害率を有することができる。
本発明中の抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体またはその抗原結合断片は、既存の抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体より高いｈＧＭ−ＣＳＦに対する中和能力を有する。したがって、それはアレルギー性皮膚炎、自己免疫疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、嚢胞性線維症、間質性肺疾患、鼻炎、関節炎および関節リウマチのような関連関節症、乾癬、骨髄性白血病、および多発性硬化症などの、ｈＧＭ−ＣＳＦによって引き起こされる様々な疾患の治療用に少量または用量で使用される治療剤として適用可能であると予想される。
治療用組成物、キットおよび治療用途
本明細書に開示する抗ｈＧＭ−ＣＳＦ抗体および抗原結合断片はｈＧＭ−ＣＳＦの生理活性を中和する際に有効であり、したがって、対象中のｈＧＭ−ＣＳＦの異常な発現と関係がある（例えば、それによって引き起こされる）医学的状態（例えば、疾患または障害）を治療するのに有用である。したがって、このような治療用途は本発明によって包含されるものとする。
本発明は、特定の実施形態において、本明細書に記載の抗体もしくはまたはその抗原結合断片または本明細書に記載の組成物を患者に投与することを含む、本明細書に記載の疾患または状態を治療する方法を提供する。
本明細書で使用する用語「ｈＧＭ−ＣＳＦの過剰発現と関係がある疾患または障害」は、「ｈＧＭ−ＣＳＦによって引き起こされる疾患」を一般に指すものとする。この用語は、対象がＧＭ−ＣＳＦを有するとき、病状を引き起こし悪化させる任意の疾患を含むものとする。この用語は、病態生理を引き起こし悪化させる他の疾患も含む。ＧＭ−ＣＳＦの生理活性の阻害は増加したＧＭ−ＣＳＦと関係がある疾患症状を緩和することができ、および／または疾患進行を緩和することができると予想される。
用語「疾患」、「障害」、および「状態」は本明細書中で互換的に使用する。これらには、呼吸系疾患、様々な起源の閉塞性肺疾患、様々な起源の肺気腫、拘束性肺疾患、間質性肺疾患、間質性肺疾患、嚢胞性線維症、様々な起源の気管支炎、気管支拡張症、ＡＲＤＳ（成人呼吸窮迫症候群）および全ての形の肺浮腫、特にＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）、喘息、気管支喘息、小児喘息、重症喘息、急性喘息発作および慢性気管支炎から選択される閉塞性肺疾患、ＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）またはα１−プロテイナーゼ阻害剤欠損にその起源を有する肺気腫、特にアレルギー性肺胞炎、石綿症または珪肺症などの業務上有害な物質によって誘発される拘束性肺疾患、および癌性リンパ管症、気管支肺胞癌およびリンパ腫などの肺腫瘍によって引き起こされる拘束から選択される拘束性肺疾患、例えばウイルス、細菌、真菌、原生動物、ぜん虫または他の病原体による感染などの感染によって引き起こされる肺炎、例えば吸引および左心不全、放射線性肺炎または線維症、例えば全身性エリテマトーデス、全身性強皮症またはサルコイドーシス、肉芽腫症などの膠原病などの様々な要因によって引き起こされる肺炎、例えばベック病、特発性間質性肺炎または特発性肺線維症（ＩＰＦ）など、ムコビシドーシス、細菌またはウイルス感染によって引き起こされる気管支炎、アレルギー性気管支炎および毒性気管支炎、気管支拡張症、肺浮腫、例えば毒性物質および外来物質の吸引または吸入後の毒性肺浮腫、鼻炎、関節炎および関連関節症、乾癬、骨髄性白血病、多発性硬化症、アルツハイマー病、腎炎、および慢性アトピー性皮膚炎があるが、これらだけには限られない。
本明細書で使用する用語「治療する」、「治療」、および「治療すること」は、以下の結果：ヒトＧＭ−ＣＳＦの異常な発現および／または活性と関係がある疾患、障害または状態の進行、重度、および／または期間の低減または改善、または１つまたは複数の治療剤（例えば、ＧＭ−ＣＳＦ抗体）の投与から生じる１つまたは複数のそれらの症状の改善の全てまたはいずれかを得るための試みにおける、対象への治療剤の投与を一般に意味する。
本明細書で使用する用語「治療有効量」は、ヒトＧＭ−ＣＳＦの異常な発現および／または活性と関係がある障害の重度を低減する、ヒトＧＭ−ＣＳＦの異常な発現および／または活性と関係がある障害の期間を低減する、ヒトＧＭ−ＣＳＦの異常な発現および／または活性と関係がある障害の１つまたは複数の症状を改善する、ヒトＧＭ−ＣＳＦの異常な発現および／または活性と関係がある障害の進行を妨げる、ヒトＧＭ−ＣＳＦの異常な発現および／または活性と関係がある障害の退行を引き起こす、またはヒトＧＭ−ＣＳＦの異常な発現および／または活性と関係がある障害のための別の治療の（１つまたは複数の）治療効果を向上もしくは改善するのに十分である、治療剤（例えば、ヒトＧＭ−ＣＳＦに免疫特異的に結合する抗体）の量を指す。
本明細書に記載の組成物を投与することなどによって投与する抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体の量は、治療する状態、疾患または障害、治療を受ける対象（個体）の年齢、性別および健康状態、および治療する状態、疾患または障害が進行している重度または程度などの考慮事項に応じて変わり得る。知られている方法を使用し対象の必要性を参照して、適切な用量を経験的に決定することができる。典型的には、抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体または抗原結合断片は、５００ｍｇ／用量を超えない用量で対象に投与する。より少ない用量を投与することもできる。
他の実施形態では、前に挙げた抗ＧＭ−ＣＳＦ抗体および断片のいずれかを組み合わせることができる。いくつかの実施形態では、２、３、４、５、またはそれより多くのこのような抗ＧＭ−ＣＳＦ抗体、断片またはこれらの組合せを組み合わせることができる。
いくつかの実施形態では、前に記載した実施形態のいずれかを、１つまたは複数の以前から知られている抗ＧＭ−ＣＳＦ抗体、断片、またはその組合せとさらに組み合わせることができる。
別の実施形態は、本明細書に記載の１つ（１つ、少なくとも１つの）抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体またはその抗原結合断片を含む治療用組成物である。一実施形態では、治療用組成物は、ｈＧＭ−ＣＳＦ中の以下のＥＬＹＫ（配列番号２）およびＴＭＭＡＳＨＹＫＱＨ（配列番号３）を認識する１つまたは複数の抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体または抗原結合断片、および薬学的に許容される担体を含む。治療用組成物は、本明細書に記載の任意の抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体または抗原結合断片を、個別に（治療用組成物中に１つの種類または型の抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体またはその抗原結合断片）、または２つ以上の種類または型の抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体の組合せ、２つ以上の種類または型のその抗原結合断片、１つまたは複数の種類または型の抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体および１つまたは複数の種類または型のその抗原結合断片、１つまたは複数の種類または型の抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体および２つ以上の種類または型のその抗原結合断片、または２つ以上の種類または型の抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体および１つまたは複数の種類または型のその抗原結合断片など、組合せで含むことができる。
具体的な実施形態は、ｈＧＭ−ＣＳＦに結合する１つ（１つまたは複数の）抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体またはその抗原結合断片および薬学的に許容される担体を含む治療用組成物であり、この抗体またはその抗原結合断片は、（ａ）（ｉ）Ｘ1がＹまたはＨであり、Ｘ2がＧまたはＡであるコンセンサスＶH−ＣＤＲ１含有配列ＦＴＦＳＸ1Ｘ2ＭＨ（配列番号３１４）、（ｉｉ）各Ｘnが独立して任意の天然アミノ酸であり、Ｘ3がＬまたはＶであり、Ｘ4がＴまたはＩであり、Ｘ5がＹまたはＷであり、Ｘ6がＲまたはＫであり、Ｘ7がＦまたはＹであり、Ｘ8がＲまたはＫであるコンセンサスＶH−ＣＤＲ２含有配列Ｘ3Ｘ4Ｘ5ＨＸnＧＸnＸ6ＫＸ7ＹＡＤＳＶＸ8Ｇ（配列番号３１５）、および（ｉｉｉ）各Ｘnが独立して任意の天然アミノ酸であり、Ｘ9がＭまたはＶであり、Ｘ10がＡまたはＧであるコンセンサスＶH−ＣＤＲ３含有配列ＥＸnＸ9ＧＸ10ＸnＸnＤＸn（配列番号３１６）を含む重鎖、または抗体断片の場合は重鎖の一部分、および（ｂ）（ｉ）各Ｘnが独立して任意の天然アミノ酸であり、Ｘ11がＨまたはＹであるコンセンサスＶL−ＣＤＲ１含有配列ＸnＧＮＸnＸnＮＩＧＳＸ11ＡＶＧ（配列番号３１７）、（ｉｉ）Ｘ12がＲまたはＫであり、Ｘ13がＡまたはＰであるコンセンサスＶL−ＣＤＲ２含有配列ＧＸ12ＳＰＸ13ＳＧ（配列番号３１８）、および（ｉｉｉ）Ｘ14がＲまたはＳであり、Ｘ15がＶまたはＬであるコンセンサスＶL−ＣＤＲ３含有配列ＳＴＷＤＳＸ14ＬＳＡＶＸ15（配列番号３１９）を含む軽鎖、または抗体断片の場合は軽鎖またはその一部分を含み、この抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体またはその断片は、ｈＧＭ−ＣＳＦ中のＥＬＹＫ（配列番号２）およびＴＭＭＡＳＨＹＫＱＨ（配列番号３）を認識する。
ｈＧＭ−ＣＳＦに結合する２つ以上の抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体、ｈＧＭ−ＣＳＦに結合する２つ以上のその抗原結合断片またはそれらの組合せおよび薬学的に許容される担体を含む組成物を本明細書に記載し、１つまたは複数の抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体または１つまたは複数のその抗原結合断片は、ｈＧＭ−ＣＳＦ中の不連続エピトープＥＬＹＫ（配列番号２）およびＴＭＭＡＳＨＹＫＱＨ（配列番号３）を認識する。
本明細書に記載のさらなる実施形態は、ｈＧＭ−ＣＳＦに結合する２つ以上の抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体、２つ以上のその抗原結合断片またはそれらの組合せおよび薬学的に許容される担体を含む組成物であり、１つまたは複数の抗体または１つまたは複数のその抗原結合断片は、（ａ）（ｉ）Ｘ1がＹまたはＨであり、Ｘ2がＧまたはＡであるコンセンサスＶH−ＣＤＲ１含有配列ＦＴＦＳＸ1Ｘ2ＭＨ（配列番号３１４）、（ｉｉ）各Ｘnが独立して任意の天然アミノ酸であり、Ｘ3がＬまたはＶであり、Ｘ4がＴまたはＩであり、Ｘ5がＹまたはＷであり、Ｘ6がＲまたはＫであり、Ｘ7がＦまたはＹであり、Ｘ8がＲまたはＫであるコンセンサスＶH−ＣＤＲ２含有配列Ｘ3Ｘ4Ｘ5ＨＸnＧＸnＸ6ＫＸ7ＹＡＤＳＶＸ8Ｇ（配列番号３１５）、および（ｉｉｉ）各Ｘnが独立して任意の天然アミノ酸であり、Ｘ9がＭまたはＶであり、Ｘ10がＡまたはＧであるコンセンサスＶH−ＣＤＲ３含有配列ＥＸnＸ9ＧＸ10ＸnＸnＤＸn（配列番号３１６）を含む重鎖、または抗体断片の場合は重鎖の一部分、および（ｂ）（ｉ）各Ｘnが独立して任意の天然アミノ酸であり、Ｘ11がＨまたはＹであるコンセンサスＶL−ＣＤＲ１含有配列ＸnＧＮＸnＸnＮＩＧＳＸ11ＡＶＧ（配列番号３１７）、（ｉｉ）Ｘ12がＲまたはＫであり、Ｘ13がＡまたはＰであるコンセンサスＶL−ＣＤＲ２含有配列ＧＸ12ＳＰＸ13ＳＧ（配列番号３１８）、および（ｉｉｉ）Ｘ14がＲまたはＳであり、Ｘ15がＶまたはＬであるコンセンサスＶL−ＣＤＲ３含有配列ＳＴＷＤＳＸ14ＬＳＡＶＸ15（配列番号３１９）を含む軽鎖、または抗体断片の場合は軽鎖またはその一部分を含み、この抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体またはその断片は、ｈＧＭ−ＣＳＦ中のＥＬＹＫ（配列番号２）およびＴＭＭＡＳＨＹＫＱＨ（配列番号３）を認識する。
本明細書に記載のさらなる主題は、ｈＧＭ−ＣＳＦに結合する２つ以上の抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体の少なくとも１つが、配列番号１０〜３３、３８〜８０、１５２〜１８３、３４〜３７、１８４〜２２１、２２２〜２４５、３２０〜３２３および３４８〜３６５からなる群から選択されるポリペプチドを含む組成物である。この組成物は、本明細書に記載の１つまたは複数の抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体に加えて、以前に記載された抗体などの、他の抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体を含むことができる。例えば、ＰＣＴ出願国際公開第ＷＯ２００６／１２２７９７号、ＰＣＴ出願国際公開第ＷＯ２００７／０９２９３９号、およびＰＣＴ出願国際公開第ＷＯ２００６／１１３５３号を参照。
キット
したがって、本明細書に開示する抗ｈＧＭ−ＣＳＦ抗体またはその抗原結合断片、およびこのような抗体を含む組成物は、本発明によって包含されるキットとして提供することができる。キットは様々な形式で提供することができ、薬剤（治療用組成物）に加えて、通常医師からの処方箋に由来する薬剤またはデバイスのパッケージおよび／またはラベルも含むことができる。キットは一般に、印刷された使用説明書を含む。いくつかの実施形態では、製剤化組成物（例えば薬剤）を１つまたは複数の容器中に提供する。いくつかの実施形態では、容器は投与用の薬剤を分配するために使用するデバイスであってよい。例えば、本発明の薬剤は使い捨てディスペンサーに前処理（例えば等分）することができ、キットとして提供することができる。いくつかの場合、容器はシリンジである。シリンジは予め充填してもよい。いくつかの場合、使い捨て容器は予め充填、予め密閉し、かつ使い捨てである。個々の薬剤の投与経路および投与形式に応じて、キットは適切な成分を含むことができる。
薬剤
本明細書で使用する「医薬品に許容される担体」は、生理的適合性がある溶液、分散媒、コーティング剤、抗菌剤または抗真菌剤、浸透圧調節剤、および吸収遅延剤のいずれかまたは全てを含む。医薬品に許容される担体の例には、水、塩溶液、リン酸緩衝生理食塩水、デキストロース、グリセロールおよびエタノール、およびこれらの組合せなどの１つまたは複数の種類の作用物質がある。多くの場合、糖、ポリアルコールまたは塩化ナトリウムなどの浸透圧調節剤は、組成物中に含まれることが好ましい。ポリアルコールはマンニトールまたはソルビトールを含むことができる。さらに、医薬品に許容される担体は、湿潤剤、乳化剤、防腐剤、およびバッファー剤などの少量の補助物質を含むことができる。補助物質は、抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体またはその抗原結合断片の組成物中での保存または有効性を高めることができる。
非経口投与に適した医薬組成物は、本明細書の本発明の抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体または抗原結合断片を取り込むことができる。好ましくは、抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体またはその抗原結合断片は、１種の抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体またはその抗原結合断片の施用時に０．１〜２５０ｍｇ／ｍＬの量で抗体を含有する注射溶液用に調節する。他方で、複数の種類の抗体を混合および施用するとき、０．００１〜１０ｍｇ／ｍＬの量で抗体を含有する注射溶液用に抗体を調節することが好ましい。さらに、複数の種類の抗体はその任意の比において自由裁量で混合することができる。
液体調剤または凍結乾燥調剤に形成する注射溶液は、フリントまたは琥珀色バイアル、アンプル、または予め充填したシリンジ中に調製することができる。バッファー剤として、ｐＨ１５．０と７．０の間でＬ−ヒスチジンを使用することができる（ｐＨ６．０が最適である）。５〜１０ｍＭのＬ−ヒスチジン濃度が最適であり得る。バッファー剤に適した他の作用物質は、コハク酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、またはリン酸カリウムだけには限られないが、これらであってよい。塩化ナトリウムをバッファー剤に施して、０〜３００ｍＭの濃度における溶液中で毒性を取り除くことができる（液体中で形成される剤形に関して、１５０ｍＭが最適である）。凍結乾燥剤形は抗凍結剤、０〜１０％の割合で主にスクロースを含むことができる（０．５〜１．０％の割合が最適であり得る）。抗凍結剤に適した他の作用物質は、トレハロースおよびラクトースであってよい。凍結乾燥剤形は増量剤を含むことができ、１〜１０％の割合でマンニトールを主に含む（２〜４％の割合が最適であり得る）。安定剤として、１〜５０ｍＭの濃度で主にＬ−メチオニン（５〜１０ｍＭが最適であり得る）を、液体または凍結乾燥において形成される剤形の両方に施すことができる。グリシンおよびアルギニンは他の適切な増量剤中に含まれる。ポリソルベート８０は、０〜０．０５％の割合で界面活性剤として含まれ得る（０．００５〜０．０１％の割合が最適であり得る）。他の界面活性剤は、ポリソルベート２０およびＢＲＩＪ界面活性剤だけには限られないが、これらを含む。
様々な剤形が本発明の組成物に適用可能である。例えば、組成物は液体、半固体、および固体で形成される剤形を有し得る。溶液（例えば、注射または輸液）、分散液、懸濁液、錠剤、ピル、粉末、リポソームおよび座薬が含まれる。剤形は投与法および治療例に依存することが好ましい。組成物は、注射および流体注入が可能である液体で形成される剤形を有することが好ましい。組成物は、非経口投与に好ましいものであってよい（例えば、静脈内投与、皮下投与、腹部投与、および筋肉内投与を示すことができる）。好ましい実施形態では、抗体は静脈内輸液または静脈内注射によって投与する。別の好ましい実施形態では、抗体は筋肉内注射または皮下注射によって投与する。
治療用組成物は、一般に滅菌および安定条件下で生成し保存しなければならない。組成物は、溶液、マイクロエマルジョン、分散液、リポソーム、または高い薬剤濃度に適した他の構造に処方することができる。注射可能な滅菌溶液は以下の手順によって調製する。必要量の活性化合物（具体的には、抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体またはその抗原結合断片）を適切な溶媒中で混合する。必要な場合、前述の化合物の１つまたは組合せを、適切な溶媒中で活性化合物と一緒に混合し、次いで濾過により滅菌して溶液を調製する。一般に、基本分散媒と活性化合物を、前述の媒体由来の他の必要な化合物を含む滅菌媒体中で混合する。滅菌した凍結乾燥粉末を使用して滅菌注射溶液を調製するとき、真空乾燥および噴霧乾燥法を調製法として施用するのが好ましい。調製法によって、任意の他の望ましい組成物を活性成分の粉末から得て、滅菌溶液は濾過に施す。溶液の流動性は以下の手段によって適切に維持される。その手段は、例えば、レシチンなどのコーティング物質を施用すること、分散液に必要とされる粒径を維持すること、および界面活性剤を施用することである。モノステアリン酸およびゼラチンなどの医薬的吸収遅延剤が組成物中に含まれ、したがって注射用組成物を長期間ヒト身体中に吸収させることが可能である。
本発明の抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体またはその抗原結合断片は、当技術分野で知られている様々な方法によって投与することができる。皮下注射、静脈内注射、または流体注入などの投与経路／方法を、様々な療法において施用することが好ましい。投与経路／方法は予想される結果に依存する。当業者は、インプラント、経皮パッチおよび薬剤送達系が投与経路／方法中に含まれることを理解することができる。一実施形態では、化合物の放出を制御することができる放出制御製剤などの抗体も、調製用の活性化合物と一緒に施用する。生体適合性ポリマーは生分解性を有する。調製物は、エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルチオエステル（ｐｏｌｙｏｒｔｉｔｏ ｅｓｔｅｒｓ）、およびポリ乳酸などの生体適合性ポリマーを含むことができる。これらの剤形を調製するための様々な方法は特許として許可されており、当業者には一般的に知られている。
一実施形態では、抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体またはその抗原結合断片は、例えば、不活性希釈剤または食用および吸収可能な担体と共に経口投与する。化合物（および望む場合、他の成分）を硬質または軟質ゼラチンカプセルに包み、錠剤に圧縮し、または対象の食品に直接混合することもできる。治療に適用する経口投与中、化合物を賦形剤に混合することができ、摂取することができる形、錠剤、バッカル錠、トローチ、カプセル、エリキシル剤、懸濁液、シロップ、およびオブラートなどで使用することができる。非経口経路以外の経路により本発明の化合物を投与するために、化合物を物質にコーティングしてそれらの不活性化を妨げること、および化合物と物質を同時に投与することが必要である。
併用療法
組成物中に追加的活性化合物を補助的に取り込むこともでき、この追加的活性化合物は、ＧＭ−ＣＳＦではない抗原に対する抗体を含まない。一実施形態では、本発明の抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体またはその抗原結合断片は、多量のＧＭ−ＣＳＦと関係がある疾患を治療するのに有用な１つまたは複数の種類の他の治療剤と共に処方し、または同時に他の治療剤と共に投与し、この場合他の治療剤はＧＭ−ＣＳＦ以外のタンパク質に対する抗体ではない。例えば、本発明の抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体またはその抗原結合断片は、１つまたは複数の他の抗ＧＭ−ＣＳＦ抗体と共に処方する。併用療法には、治療剤が少量で有効に働く利点がある。治療剤は、いずれも様々な単剤療法に付随し得る毒性または合併症を回避することができる。
本明細書で使用する「同時に投与する」は広く解釈すべきである。例えば、２種以上の抗ＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体または抗原結合断片を患者に投与する場合、抗体またはその断片の各々またはいくつかは、１つの薬剤（例えば組成物）として提供してもよいし、そうでなくてもよい。いくつかの実施形態では、１つの薬剤（例えば組成物）は、対象に投与する抗ＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体またはその抗原結合断片の異なる種類の全てを含み、したがって抗体またはその抗原結合断片は混合物として患者に同時に提示される。いくつかの実施形態では、しかしながら、１つまたは複数の種類の抗体または抗原結合断片を含む２つ以上の薬剤（例えば組成物）を対象に別々に投与する。「別々に」投与する場合、薬剤は例えば次々に逐次投与することができる。第１の薬剤の影響と後の（第２、第３などの）（１つまたは複数の）薬剤の影響が、対象中の時間および標的細胞／組織において重複しており、それによって向上した（例えば相乗的）治療結果をもたらす限り、それは「同時に」投与されると解釈される。
特に、２種以上の本発明の抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体を施用するとき、医薬組成物中の１種のモノクローナル抗体によってもたらされる活性よりはるかに高い、細胞増殖阻害活性をもたらす（生理活性を中和する）ことができる。したがって、その最小量で必要とされる治療剤を提供することができる。
したがって、活性を向上させるための方法であって、２種類以上の抗ＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体、または２種類以上の抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体またはその抗原結合断片が含まれ、その２種類以上の抗体が以下の（ａ）および（ｂ）：
（ａ）配列番号４から９、配列番号３３０から３３５、配列番号３３６から３４１、または配列番号３４２から３４７のアミノ酸配列によって表される相補性決定領域（ＣＤＲ）を有し、ｈＧＭ−ＣＳＦに特異的な抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体またはその抗原結合断片、
（ｂ）１つまたは複数のアミノ酸が置換、欠失、挿入または付加しているアミノ酸配列を有し、ｈＧＭ−ＣＳＦに特異的である（ａ）の抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体またはその抗原結合断片
から選択されることを特徴とする医薬組成物もしくは動物用薬剤組成物を同時に投与することを特徴とする方法を提供する。
同様に本発明は、複数の異なる種類（本明細書で以後「複数の種類」と記載する）の本発明の抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体、または複数の種類の本発明の抗ｈＧＭ−ＣＳＦ抗体を含む医薬組成物もしくは動物用薬剤組成物を同時に投与することを特徴とする、活性を向上させるための方法も含む。
いずれかの実施形態において、組成物は、ｈＧＭ−ＣＳＦ活性を中和することができる１つの種類または型の抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体またはその抗原結合断片を含むことができる。あるいは、いずれかの実施形態において、組成物は、ｈＧＭ−ＣＳＦ活性を中和することができる２つ以上の種類または型の抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体またはその抗原結合断片を含むことができる。このような組成物中のモノクローナル抗体および／またはその断片は、本明細書で開示する１つまたは複数の抗体またはその断片に加えて、以前に開示された抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体および／またはその断片を含むことができる。抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体およびその抗原結合断片、およびこのような抗体および／またはその抗原結合断片を含む治療用組成物、薬剤組成物および医薬組成物を使用して、ｈＧＭ−ＣＳＦによって引き起こされるおよび／または（疾患、状態または障害を有していない（１つまたは複数の）個体などの、対照におけるｈＧＭ−ＣＳＦの発現レベルと比較した）その過剰発現と関係がある、疾患、障害または状態を治療または予防することができる。
抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体またはその抗原結合断片中に医薬品に許容される担体を含む医薬組成物は、ｈＧＭ−ＣＳＦによって引き起こされる疾患に対して有効であると考えられる。ｈＧＭ−ＣＳＦの過剰生成によって引き起こされる疾患としては、
（ａ）喘息、アトピーおよび花粉症などのアレルギー疾患
（ｂ）移植片拒絶反応、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）および
（ｃ）関節リウマチなどの自己免疫疾患
などを例示することができる。
任意の特定の機構に限定することを目的とせずに、ＧＭ−ＣＳＦの過剰発現は、本明細書に挙げる疾患または障害などの、多くの疾患または障害を少なくとも部分的に引き起こすと考えられる。しかしながら、このような臨床状態が、（１つまたは複数の）対応する受容体の上方制御または１つまたは複数のエフェクター経路の突然変異などの、（１つまたは複数の）他の関連生物経路の障害によって引き起こされる可能性があることも考えられる。したがって、「ｈＧＭ−ＣＳＦの過剰発現と関係がある疾患または障害」は、ｈＧＭ−ＣＳＦの過剰発現と同等の結果をもたらすような状態を含むものとする。
製造／調製
一実施形態では本発明は、医薬品において使用するために本明細書に開示する、抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体またはその抗原結合断片である。
ｈＧＭ−ＣＳＦの過剰発現（ＧＭ−ＣＳＦによって引き起こされるレベル、抗体またはその抗原結合断片がｈＧＭ−ＣＳＦに結合しｈＧＭ−ＣＳＦ活性を中和することができる）と関係がある疾患または障害の治療用薬剤の製造または調製のための、本明細書に記載のものなどの、抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体またはその抗原結合断片の使用も一実施形態である。このような抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体およびその抗原結合断片は、本明細書に記載の任意のものであってよい。
薬剤の製造または調製のための、ｈＧＭ−ＣＳＦ中のＥＬＹＫ（配列番号２）およびＴＭＭＡＳＨＹＫＱＨ（配列番号３）を認識する抗体またはその抗原結合断片の使用は、さらなる実施形態である。
さらなる実施形態は、薬剤の製造または調製のための、抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体および／またはその抗原結合断片の使用であり、この抗体またはその断片は、（ａ）（ｉ）Ｘ1がＹまたはＨであり、Ｘ2がＧまたはＡであるコンセンサスＶH−ＣＤＲ１含有配列ＦＴＦＳＸ1Ｘ2ＭＨ（配列番号３１４）、（ｉｉ）各Ｘnは独立して任意の天然アミノ酸であり、Ｘ3がＬまたはＶであり、Ｘ4がＴまたはＩであり、Ｘ5がＹまたはＷであり、Ｘ6がＲまたはＫであり、Ｘ7がＦまたはＹであり、Ｘ8がＲまたはＫであるコンセンサスＶH−ＣＤＲ２含有配列Ｘ3Ｘ4Ｘ5ＨＸnＧＸnＸ6ＫＸ7ＹＡＤＳＶＸ8Ｇ（配列番号３１５）、および（ｉｉｉ）各Ｘnは独立して任意の天然アミノ酸であり、Ｘ9がＭまたはＶであり、Ｘ10がＡまたはＧであるコンセンサスＶH−ＣＤＲ３含有配列ＥＸnＸ9ＧＸ10ＸnＸnＤＸn（配列番号３１６）を含む重鎖、または抗体断片の場合は重鎖の一部分、および（ｂ）（ｉ）各Ｘnは独立して任意の天然アミノ酸であり、Ｘ11がＨまたはＹであるコンセンサスＶL−ＣＤＲ１含有配列ＸnＧＮＸnＸnＮＩＧＳＸ11ＡＶＧ（配列番号３１７）、（ｉｉ）Ｘ12がＲまたはＫであり、Ｘ13がＡまたはＰであるコンセンサスＶL−ＣＤＲ２含有配列ＧＸ12ＳＰＸ13ＳＧ（配列番号３１８）、および（ｉｉｉ）Ｘ14がＲまたはＳであり、Ｘ15がＶまたはＬであるコンセンサスＶL−ＣＤＲ３含有配列ＳＴＷＤＳＸ14ＬＳＡＶＸ15（配列番号３１９）を含む軽鎖、または抗体断片の場合は軽鎖またはその一部分を含む。
さらなる態様において、本発明は、薬剤の製造に有用である単離された抗ｈＧＭ−ＣＳＦ抗体またはこのような抗体の抗原結合断片を提供する。これらの薬剤は、ｈＧＭ−ＣＳＦの異常な発現（例えば、過剰発現）と関係がある疾患、状態または障害の治療に有用である。本明細書に記載の任意の抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体およびその抗原結合断片は、この目的の薬剤を製造するために使用することができる。
抗体または抗原結合断片は、ｈＧＭ−ＣＳＦ中のＥＬＹＫ（配列番号２）およびＴＭＭＡＳＨＹＫＱＨ（配列番号３）を認識する。
特定の実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、（ａ）（ｉ）Ｘ1がＹまたはＨであり、Ｘ2がＧまたはＡであるコンセンサスＶH−ＣＤＲ１含有配列ＦＴＦＳＸ1Ｘ2ＭＨ（配列番号３１４）、（ｉｉ）各Ｘnが独立して任意の天然アミノ酸であり、Ｘ3がＬまたはＶであり、Ｘ4がＴまたはＩであり、Ｘ5がＹまたはＷであり、Ｘ6がＲまたはＫであり、Ｘ7がＦまたはＹであり、Ｘ8がＲまたはＫであるコンセンサスＶH−ＣＤＲ２含有配列Ｘ3Ｘ4Ｘ5ＨＸnＧＸnＸ6ＫＸ7ＹＡＤＳＶＸ8Ｇ（配列番号３１５）、および（ｉｉｉ）各Ｘnが独立して任意の天然アミノ酸であり、Ｘ9がＭまたはＶであり、Ｘ10がＡまたはＧであるコンセンサスＶH−ＣＤＲ３含有配列ＥＸnＸ9ＧＸ10ＸnＸnＤＸn（配列番号３１６）を含む重鎖、または抗体断片の場合は重鎖の一部分、および（ｂ）（ｉ）各Ｘnが独立して任意の天然アミノ酸であり、Ｘ11がＨまたはＹであるコンセンサスＶL−ＣＤＲ１含有配列ＸnＧＮＸnＸnＮＩＧＳＸ11ＡＶＧ（配列番号３１７）、（ｉｉ）Ｘ12がＲまたはＫであり、Ｘ13がＡまたはＰであるコンセンサスＶL−ＣＤＲ２含有配列ＧＸ12ＳＰＸ13ＳＧ（配列番号３１８）、および（ｉｉｉ）Ｘ14がＲまたはＳであり、Ｘ15がＶまたはＬであるコンセンサスＶL−ＣＤＲ３含有配列ＳＴＷＤＳＸ14ＬＳＡＶＸ15（配列番号３１９）を含む軽鎖、または抗体断片の場合は軽鎖の一部分を含む。一実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、ｈＧＭ−ＣＳＦに、４００ｐＭ以下の、別の実施形態では約１６０ｐＭ未満のＫDで結合し（ＥＶ１０１８またはＥＶ１０１９など）、ＫDは例に記載の技法に従い決定する。
他の実施形態では、前に挙げた抗ＧＭ−ＣＳＦ抗体および断片のいずれかを組み合わせることができる。いくつかの実施形態では、２、３、４、５、またはそれより多くのこのような抗ＧＭ−ＣＳＦ抗体、断片またはこれらの組合せを組み合わせることができる。
抗体および断片、ＤＮＡおよびベクターの生成
以下に記載するのは、本発明において提供する不連続エピトープを認識する天然抗体の産生であるが、しかしながら、特定の方法に限られるとは解釈すべきでない。本発明の範囲から逸脱せずに当技術分野内で、記載する特徴を置換することができる。
本発明の抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体およびその抗原結合部分は、以下のステップ：細胞クローンを単離して抗体を産生するステップ、抗体産生細胞の得られたライブラリーから抗体陽性細胞を選択するステップ、および親和性による精製によって抗体陽性細胞の上清から得た抗体を精製するステップによって、特発性肺胞タンパク症患者から得た血液から誘導した。
１）ｈＧＭ−ＣＳＦに対する完全ヒト抗体産生細胞クローンの分離
特発性肺胞タンパク症（ＩＰＡＰ）に罹患し血清中に高レベルの抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体を有する患者の血液から、Ｂ−リンパ球を単離する。次いで、Ｂ−リンパ球はその増殖を誘導する。その増殖を誘導するための方法はよく知られている。例として、癌の誘導因子、「エプスタインバーウイルス」（本明細書では以後ＥＢＶとして記載する）を、誘導型増殖のための形質転換法（Ｄ．Ｋｏｚｂｏｒら）において施用する。より具体的には、Ｂ−リンパ球にＥＢＶを感染させ、その増殖を誘導する。増殖した細胞は、抗体産生細胞のライブラリーに維持する。
２）抗体産生細胞のライブラリーからのモノクローナル抗体の単離
モノクローナル抗体を産生する際に一般的に施用される周知の方法を使用して、モノクローナル細胞を誘導増殖した細胞から選択する。
抗体産生細胞のライブラリーから、リンパ球を選択してｈＧＭ−ＣＳＦに結合する抗体を産生する。より具体的には、ｈＧＭ−ＣＳＦに結合する抗体を産生する細胞集団（クローン）を限界希釈法によって選択する。ｈＧＭ−ＣＳＦおよびｈＧＭ−ＣＳＦに結合する分画の検出用に標識したマウス抗ｈＩｇＧ抗体を使用する、ＥＬＩＳＡを利用することが好ましい。望ましい抗体のみを産生する細胞集団（クローン）は、選択した抗体陽性細胞を培養しそれらを繰り返しスクリーニングすることによって得る。「抗体産生細胞クローンを単離する」までのステップは、図１中に示すフローチャート中に例示する。
３）タンパク質Ａまたはタンパク質Ｇを使用する親和性による精製
抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体を精製するとき、ローラーボトル、２リットルのスピナーフラスコ、または他の培養系中で選択した不死化細胞を培養することができる。上清を濾過し濃縮する。次いで、タンパク質Ａ−セファロースまたはタンパク質Ｇ−セファロースなど（Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｃｏｒｐ．）を用いた親和性クロマトグラフィーによってタンパク質を精製する。ＰＢＳとバッファー溶液の交換後、タンパク質の濃度を２８０ｎｍでのＯＤ、または好ましくは比濁分析によって測定する。抗体アイソタイプは、アイソタイプ抗原に対して抗原特異的な方法によって調べる。
得られる抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体は、ヒト身体中で感作されたＢ−リンパ球から産生される完全ヒト抗体であり、したがって抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体は、抗体に対する免疫反応をあまり示さない。抗体産生細胞がクローニングされる一方で、Ｂ−リンパ球はＥＢウイルスによって感染され、ＥＢウイルスの活性によりその増殖が誘導される。したがって、このようなＥＢウイルスの活性の適用によって、抗体産生細胞がクローニングされることを特徴とする。ＥＢウイルスの方法には、ヒト身体中での天然抗体の産生、および高親和性を有する抗体の入手において利点がある。例えば、抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体の親和性は、人為的に免疫処置したマウスによって産生される抗体の１０〜１００倍高い。ライブラリーはＥＢウイルス感染によって増殖した一群のＢ−リンパ球を含む。ライブラリーから特異的抗体産生細胞クローンを単離して、ヒト抗体を得ることができる。
前述のように、本発明の範囲から逸脱せずに当技術分野内で、記載する特徴を置換または変換することができる。本発明において、核酸、ベクターおよび宿主細胞は、組換え抗体またはその抗原結合部分を発現することができる。これらも本発明中に含まれる。
以下の表中に示すのは、ＥＶ１０１８の重鎖変種および軽鎖変種ならびにＥＶ１０１９の重鎖変種および軽鎖変種である。これらの表は、ＥＶ１０１８の重鎖および軽鎖に関する変種ならびにＥＶ１０１９の重鎖および軽鎖に関する変種をそれぞれ与え、ＥＶ１０１８とＥＶ１０１９のそれぞれに関する重鎖と軽鎖の全ての考えられる組合せの同定を可能にする。当業者は、当技術分野で知られている方法および本明細書に提供する情報を使用して、任意の組合せを生成することができる。
さらなる態様では、抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体またはその抗原結合断片を産生するためのプロセス（方法）を本明細書に開示する。典型的には、抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体またはその抗原結合断片を産生するための方法は、重鎖および軽鎖またはＦａｂ領域からなる免疫グロブリンをコードするＤＮＡから本質的になるＤＮＡを入手または生成すること、それが適切なプロモーターと作用可能に連結するような形式で複製可能な発現ベクター中に生成したＤＮＡを挿入し、それによって適切なプロモーターと作用可能に連結したＤＮＡを含むベクターを生成すること、ベクターを宿主細胞中に導入し、それによってベクターを含有する宿主細胞を生成すること、ＤＮＡの発現および（１つまたは複数の）コードペプチドおよび抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体または抗原結合断片の生成に適した条件下で宿主細胞を培養することを含む。生成する抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体または抗原結合断片は、当技術分野で知られている方法によって、宿主細胞または宿主細胞培養物から回収することができる。
より具体的には、プロセスは、宿主細胞中で少なくともＶH−ＣＤＲ１、ＶH−ＣＤＲ２およびＶH−ＣＤＲ３、およびＶL−ＣＤＲ１、ＶL−ＣＤＲ２およびＶL−ＣＤＲ３を生成することを含む。方法は、ＶH−ＣＤＲ１、ＶH−ＣＤＲ２、ＶH−ＣＤＲ３、ＶL−ＣＤＲ１、ＶL−ＣＤＲ２およびＶL−ＣＤＲ３をコードするＤＮＡを適切な宿主細胞中に導入し、生成した宿主細胞（ＶH−ＣＤＲ１、ＶH−ＣＤＲ２、ＶH−ＣＤＲ３、ＶL−ＣＤＲ１、ＶL−ＣＤＲ２、ＶL−ＣＤＲ３をコードするＤＮＡを含有する宿主細胞）を、ＤＮＡの発現（コードペプチドの生成）、および抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体または抗原結合断片の形成／構築に適した条件下で維持し、それによって抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体または抗原結合断片を生成すること含む。具体的な実施形態では、抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体またはその抗原結合断片は、（ａ）（ｉ）Ｘ1がＹまたはＨであり、Ｘ2がＧまたはＡであるコンセンサスＶH−ＣＤＲ１含有配列ＦＴＦＳＸ1Ｘ2ＭＨ（配列番号３１４）、（ｉｉ）各Ｘnは独立して任意の天然アミノ酸であり、Ｘ3がＬまたはＶであり、Ｘ4がＴまたはＩであり、Ｘ5がＹまたはＷであり、Ｘ6がＲまたはＫであり、Ｘ7がＦまたはＹであり、Ｘ8がＲまたはＫであるコンセンサスＶH−ＣＤＲ２含有配列Ｘ3Ｘ4Ｘ5ＨＸnＧＸnＸ6ＫＸ7ＹＡＤＳＶＸ8Ｇ（配列番号３１５）、および（ｉｉｉ）各Ｘnは独立して任意の天然アミノ酸であり、Ｘ9がＭまたはＶであり、Ｘ10がＡまたはＧであるコンセンサスＶH−ＣＤＲ３含有配列ＥＸnＸ9ＧＸ10ＸnＸnＤＸn（配列番号３１６）を含む重鎖、または抗体断片の場合は重鎖の一部分、および（ｂ）（ｉ）各Ｘnが独立して任意の天然アミノ酸であり、Ｘ11がＨまたはＹであるコンセンサスＶL−ＣＤＲ１含有配列ＸnＧＮＸnＸnＮＩＧＳＸ11ＡＶＧ（配列番号３１７）、（ｉｉ）Ｘ12がＲまたはＫであり、Ｘ13がＡまたはＰであるコンセンサスＶL−ＣＤＲ２含有配列ＧＸ12ＳＰＸ13ＳＧ（配列番号３１８）、および（ｉｉｉ）Ｘ14がＲまたはＳであり、Ｘ15がＶまたはＬであるコンセンサスＶL−ＣＤＲ３含有配列ＳＴＷＤＳＸ14ＬＳＡＶＸ15（配列番号３１９）を含む軽鎖、または抗体断片の場合は軽鎖またはその一部分を含み、抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体または生成する抗原結合断片はｈＧＭ−ＣＳＦに結合する。ＶH−ＣＤＲ１、ＶH−ＣＤＲ２、ＶH−ＣＤＲ３、ＶL−ＣＤＲ１、ＶL−ＣＤＲ２およびＶL−ＣＤＲ３をコードするＤＮＡは、１つまたは多数の単位であってよい（例えば、ＶH／ＶL成分の全てが１つのＤＮＡによってコードされる可能性があり、一部または全ての成分は別個のＤＮＡによってコードされる可能性がある）。
例えば、第１のＤＮＡは完全な重鎖をコードすることができ、第２のＤＮＡは完全な軽鎖をコードすることができる。完全な重鎖は配列番号１０〜３３、３８〜８０および１６０〜１８３；２２２〜２４５、３２０および３２２からなる群から選択することができ、完全な軽鎖は配列番号３４〜３７、２０２〜２２１、３２１および３２３からなる群から選択することができる。一実施形態では、完全な重鎖は配列番号１０〜３３、３８〜８０および１６０〜１８３；２２２〜２４５、３２０および３２２からなる群から選択され、完全な軽鎖は配列番号３４〜３７、２０２〜２２１、３２１および３２３からなる群から選択される。
プロセスは、抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体またはその抗原結合断片を単離することをさらに含むことができる。
さらに本明細書の主題は、ＶH−ＣＤＲ１、および／またはＶH−ＣＤＲ２、および／またはＶH−ＣＤＲ３をコードするＤＮＡを含むベクターである。ＶH−ＣＤＲ１はＳＹＧＭＨ（配列番号４）またはＳＨＡＭＨ（配列番号３３３）であり、ＶH−ＣＤＲ２はＬＴＹＨＨＧＮＲＫＦＹＡＤＳＶＲＧ（配列番号５）またはＶＩＷＨＤＧＳＫＫＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号３３４）であり、ＶH−ＣＤＲ３はＥＳＭＧＡＩＮＤＮ（配列番号６）またはＥＷＶＧＧＴＣＤＳ（配列番号３３５）である。
さらに本明細書の主題は、ＶL−ＣＤＲ１、ＶL−ＣＤＲ２、およびＶL−ＣＤＲ３をコードするＤＮＡを含むベクターであり、ＶL−ＣＤＲ１はＩＧＮＮＮＮＩＧＳＨＡＶＧ（配列番号７）またはＳＧＮＳＳＮＩＧＳＹＡＶＧ（配列番号３３０）であり、ＶL−ＣＤＲ２はＧＲＳＰＰＳ（配列番号８）またはＧＫＳＰＡＳ（配列番号３３１）であり、ＶL−ＣＤＲ３はＳＴＷＤＳＳＬＳＡＶＶ（配列番号９）またはＳＴＷＤＳＲＬＳＡＶＬ（配列番号３３２）である。
例えば、重鎖および軽鎖のリーダー配列はタンパク質成熟プロセス中に切断される。切断されたリーダー配列は、最終的な抗体の性質に対して全く影響がない。欠失した配列を補うために、連結またはＰＣＲ増幅法においてクローニングｃＤＮＡを合成オリゴヌクレオチドと共に組み込む。用語「リーダー配列」および「シグナル配列」は本明細書中で互換的に使用する。
別のプロセスでは、一対の短い重複オリゴヌクレオチドを用いて完全可変領域を合成し、次いで生成したオリゴヌクレオチドは、可変領域の人為的クローンが完全に得られるようにＰＣＲ増幅法中で増幅する。
本発明の別の態様は、ｈＧＭ−ＣＳＦに結合しｈＧＭ−ＣＳＦの生理活性を中和することができる抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体またはその抗原結合断片をコードする単離されたデオキシリボ核酸（ＤＮＡ）に関するものであり、この単離されたＤＮＡは、配列番号４〜９からなる群から選択される少なくとも１つを含むアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列を含む。本発明は、ヌクレオチド配列が配列番号３３０〜３３５からなる群から選択される少なくとも１つを含むアミノ酸配列をコードする単離されたＤＮＡも含む。
単離されたデオキシリボ核酸（ＤＮＡ）がｈＧＭ−ＣＳＦに結合しｈＧＭ−ＣＳＦの生理活性を中和することができる抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体またはその抗原結合断片をコードするとき、以下の抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体またはその抗原結合断片も、本発明中に組み込まれる：
厳密な条件下で前に記載したＤＮＡとハイブリダイズすることができる単離されたＤＮＡ。
以下のベクターおよび宿主細胞も本発明中に組み込まれる：
１）単離されたＤＮＡを組み込んだベクター
２）組換え発現ベクターを組み込んだ宿主細胞。
さらに、ファージ表面上で組換え抗体を発現させるための遺伝子工学技法を利用する近年開発されたファージディスプレイ法を使用して、ファージ融合タンパク質としてＶHおよびＶL遺伝子を人為的にシャッフリングすることにより調製した、多様化ｓｃＦｖ（可変領域の単鎖断片）抗体を発現させることによって特異的抗体を得ることもできる。
本発明による抗体断片は、当業者に知られている任意の方法、例えば抗体をコードする切断型のＤＮＡによってコードされる断片の組換え発現、または抗体アミノ酸鎖のタンパク質分解によって得ることができ、この場合当業者は、どの断片が抗原結合機能または中和活性を維持したかを決定するために、標準的な生物学的アッセイ、例えば本明細書に記載のアッセイを適用する。
本発明の特異的な抗体
本発明は、表Ａに概要する通り、ＥＶ１０１８抗体それ自体およびＥＶ１０１８抗体の数々の変形（例えば、変種）を提供するものである。ある実施形態において、重鎖は、野生型重鎖配列に対する１つまたは複数のアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖は、野生型ＥＶ１０１８軽鎖配列に対する１つまたは複数のアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態において、重鎖および軽鎖は各々、１つまたは複数のアミノ酸置換を含む。
いくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、軽鎖、ＥＶ１０１８−ｗｔ−オリジナル（配列番号３４）、および以下の重鎖変種：ＥＶ１０１８（配列番号１０）、ＥＶ１０１８−ｗｔ−ＩｇＧ１ＫＯ（配列番号１１）、ＥＶ１０１８−Ｔ９７Ａ−ＩｇＧ１ＫＯ（配列番号１２）、ＥＶ１０１８−Ｔ９７Ｖ−ＩｇＧ１ＫＯ（配列番号１３）、ＥＶ１０１８−Ｎ９５Ｄ−ＩｇＧ１ＫＯ（配列番号１４）、ＥＶ１０１８−Ｎ９５Ｅ ＩｇＧ１ＫＯ（配列番号１５）、ＥＶ１０１８−Ｎ９５Ｋ ＩｇＧ１ＫＯ（配列番号１６）、ＥＶ１０１８−Ｎ９５Ｑ ＩｇＧ１ＫＯ（配列番号１７）、ＥＶ１０１８−Ｎ９３Ｑ−Ｎ９５Ｔ ＩｇＧ１ＫＯ（配列番号１８）、ＥＶ１０１８−ｗｔ ＩｇＧ１−ＢＩ（配列番号１９）、ＥＶ１０１８−Ｔ９７Ａ ＩｇＧ１−ＢＩ（配列番号２０）、ＥＶ１０１８−Ｔ９７Ｖ ＩｇＧ１−ＢＩ（配列番号２１）、ＥＶ１０１８−Ｎ９５Ｄ ＩｇＧ１−ＢＩ（配列番号２２）、ＥＶ１０１８−Ｎ９５Ｅ ＩｇＧ１−ＢＩ（配列番号２３）、ＥＶ１０１８−Ｎ９５Ｋ ＩｇＧ１−ＢＩ（配列番号２４）、ＥＶ１０１８−Ｎ９５Ｑ ＩｇＧ１−ＢＩ（配列番号２５）、ＥＶ１０１８−Ｎ９３Ｑ−Ｎ９５Ｔ ＩｇＧ１−ＢＩ（配列番号２６）、ＥＶ１０１８−Ｔ９７Ａ ＩｇＧ１−オリジナル−定常（配列番号２７）、ＥＶ１０１８−Ｔ９７Ｖ ＩｇＧ１−オリジナル−定常（配列番号２８）、ＥＶ１０１８−Ｎ９５Ｄ ＩｇＧ１−オリジナル−定常（配列番号２９）、ＥＶ１０１８−Ｎ９５Ｅ ＩｇＧ１−オリジナル−定常（配列番号３０）、ＥＶ１０１８−Ｎ９５Ｋ ＩｇＧ１−オリジナル−定常（配列番号３１）、ＥＶ１０１８−Ｎ９５Ｑ ＩｇＧ１−オリジナル−定常（配列番号３２）、ＥＶ１０１８−Ｎ９３Ｑ−Ｎ９５Ｔ ＩｇＧ１−オリジナル−定常（配列番号３３）、ＥＶ１０１８−ｗｔ−ＩｇＧ１−ＫＯ−ＱＶＱＬ（配列番号３８）、ＥＶ１０１８−Ｔ９７Ａ−ＩｇＧ１−ＫＯ−ＱＶＱＬ（配列番号３９）、ＥＶ１０１８−Ｔ９７Ｖ−ＩｇＧ１−ＫＯ−ＱＶＱＬ（配列番号４０）、ＥＶ１０１８−Ｎ９５Ｄ−ＩｇＧ１−ＫＯ−ＱＶＱＬ（配列番号４１）、ＥＶ１０１８−Ｎ９５Ｅ ＩｇＧ１−ＫＯ−ＱＶＱＬ（配列番号４２）、ＥＶ１０１８−Ｎ９５Ｋ ＩｇＧ１−ＫＯ−ＱＶＱＬ（配列番号４３）、ＥＶ１０１８−Ｎ９５Ｑ ＩｇＧ１−ＫＯ−ＱＶＱＬ（配列番号４４）、ＥＶ１０１８−Ｎ９３Ｑ−Ｎ９５Ｔ ＩｇＧ１−ＫＯ−ＱＶＱＬ（配列番号４５）、ＥＶ１０１８−ｗｔ ＩｇＧ１−ＱＶＱＬ−ＢＩ（配列番号４６）、ＥＶ１０１８−Ｔ９７Ａ ＩｇＧ１−ＱＶＱＬ−ＢＩ（配列番号４７）、ＥＶ１０１８−Ｔ９７Ｖ ＩｇＧ１−ＱＶＱＬ−ＢＩ（配列番号４８）、ＥＶ１０１８−Ｎ９５Ｄ ＩｇＧ１−ＱＶＱＬ−ＢＩ（配列番号４９）、ＥＶ１０１８−Ｎ９５Ｅ ＩｇＧ１−ＱＶＱＬ−ＢＩ（配列番号５０）、ＥＶ１０１８−Ｎ９５Ｋ ＩｇＧ１−ＱＶＱＬ−ＢＩ（配列番号５１）、ＥＶ１０１８−Ｎ９５Ｑ ＩｇＧ１−ＱＶＱＬ−ＢＩ（配列番号５２）、ＥＶ１０１８−Ｎ９３Ｑ−Ｎ９５Ｔ ＩｇＧ１−ＱＶＱＬ−ＢＩ（配列番号５３）、ＥＶ１０１８−ＩｇＧ２（配列番号５４）、ＥＶ１０１８−ｗｔ−ＩｇＧ２（配列番号５５）、ＥＶ１０１８−Ｔ９７Ａ−ＩｇＧ２（配列番号５６）、ＥＶ１０１８−Ｔ９７Ｖ−ＩｇＧ２（配列番号５７）、ＥＶ１０１８−Ｎ９５Ｄ−ＩｇＧ２（配列番号５８）、ＥＶ１０１８−Ｎ９５Ｅ−ＩｇＧ２（配列番号５９）、ＥＶ１０１８−Ｎ９５Ｋ−ＩｇＧ２（配列番号６０）、ＥＶ１０１８−Ｎ９５Ｑ−ＩｇＧ２（配列番号６１）、ＥＶ１０１８−Ｎ９３Ｑ−Ｎ９５Ｔ−ＩｇＧ２（配列番号６２）、ＥＶ１０１８−ＩｇＧ４（配列番号６３）、ＥＶ１０１８−ｗｔ−ＩｇＧ４（配列番号６４）、ＥＶ１０１８−Ｔ９７Ａ−ＩｇＧ４（配列番号６５）、ＥＶ１０１８−Ｔ９７Ｖ−ＩｇＧ４（配列番号６６）、ＥＶ１０１８−Ｎ９５Ｄ−ＩｇＧ４（配列番号６７）、ＥＶ１０１８−Ｎ９５Ｅ−ＩｇＧ４（配列番号６８）、ＥＶ１０１８−Ｎ９５Ｋ−ＩｇＧ４（配列番号６９）、ＥＶ１０１８−Ｎ９５Ｑ−ＩｇＧ４（配列番号７０）、ＥＶ１０１８−Ｎ９３Ｑ−Ｎ９５Ｔ−ＩｇＧ４（配列番号７１）、ＥＶ１０１８−ＩｇＧ４−ＳＰ（配列番号７２）、ＥＶ１０１８−ｗｔ−ＩｇＧ４−ＳＰ（配列番号７３）、ＥＶ１０１８−Ｔ９７Ａ−ＩｇＧ４−ＳＰ（配列番号７４）、ＥＶ１０１８−Ｔ９７Ｖ−ＩｇＧ４−ＳＰ（配列番号７５）、ＥＶ１０１８−Ｎ９５Ｄ−ＩｇＧ４−ＳＰ（配列番号７６）、ＥＶ１０１８−Ｎ９５Ｅ−ＩｇＧ４−ＳＰ（配列番号７７）、ＥＶ１０１８−Ｎ９５Ｋ−ＩｇＧ４−ＳＰ（配列番号７８）、ＥＶ１０１８−Ｎ９５Ｑ−ＩｇＧ４−ＳＰ（配列番号７９）およびＥＶ１０１８−Ｎ９３Ｑ−Ｎ９５Ｔ−ＩｇＧ４−ＳＰ（配列番号８０）の１つを含む。
いくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、軽鎖、ＥＶ１０１８−ｗｔ−ＢＩ（配列番号３５）、および以下の重鎖変種：ＥＶ１０１８（配列番号１０）、ＥＶ１０１８−ｗｔ−ＩｇＧ１ＫＯ（配列番号１１）、ＥＶ１０１８−Ｔ９７Ａ−ＩｇＧ１ＫＯ（配列番号１２）、ＥＶ１０１８−Ｔ９７Ｖ−ＩｇＧ１ＫＯ（配列番号１３）、ＥＶ１０１８−Ｎ９５Ｄ−ＩｇＧ１ＫＯ（配列番号１４）、ＥＶ１０１８−Ｎ９５Ｅ ＩｇＧ１ＫＯ（配列番号１５）、ＥＶ１０１８−Ｎ９５Ｋ ＩｇＧ１ＫＯ（配列番号１６）、ＥＶ１０１８−Ｎ９５Ｑ ＩｇＧ１ＫＯ（配列番号１７）、ＥＶ１０１８−Ｎ９３Ｑ−Ｎ９５Ｔ ＩｇＧ１ＫＯ（配列番号１８）、ＥＶ１０１８−ｗｔ ＩｇＧ１−ＢＩ（配列番号１９）、ＥＶ１０１８−Ｔ９７Ａ ＩｇＧ１−ＢＩ（配列番号２０）、ＥＶ１０１８−Ｔ９７Ｖ ＩｇＧ１−ＢＩ（配列番号２１）、ＥＶ１０１８−Ｎ９５Ｄ ＩｇＧ１−ＢＩ（配列番号２２）、ＥＶ１０１８−Ｎ９５Ｅ ＩｇＧ１−ＢＩ（配列番号２３）、ＥＶ１０１８−Ｎ９５Ｋ ＩｇＧ１−ＢＩ（配列番号２４）、ＥＶ１０１８−Ｎ９５Ｑ ＩｇＧ１−ＢＩ（配列番号２５）、ＥＶ１０１８−Ｎ９３Ｑ−Ｎ９５Ｔ ＩｇＧ１−ＢＩ（配列番号２６）、ＥＶ１０１８−Ｔ９７Ａ ＩｇＧ１−オリジナル−定常（配列番号２７）、ＥＶ１０１８−Ｔ９７Ｖ ＩｇＧ１−オリジナル−定常（配列番号２８）、ＥＶ１０１８−Ｎ９５Ｄ ＩｇＧ１−オリジナル−定常（配列番号２９）、ＥＶ１０１８−Ｎ９５Ｅ ＩｇＧ１−オリジナル−定常（配列番号３０）、ＥＶ１０１８−Ｎ９５Ｋ ＩｇＧ１−オリジナル−定常（配列番号３１）、ＥＶ１０１８−Ｎ９５Ｑ ＩｇＧ１−オリジナル−定常（配列番号３２）、ＥＶ１０１８−Ｎ９３Ｑ−Ｎ９５Ｔ ＩｇＧ１−オリジナル−定常（配列番号３３）、ＥＶ１０１８−ｗｔ−ＩｇＧ１−ＫＯ−ＱＶＱＬ（配列番号３８）、ＥＶ１０１８−Ｔ９７Ａ−ＩｇＧ１−ＫＯ−ＱＶＱＬ（配列番号３９）、ＥＶ１０１８−Ｔ９７Ｖ−ＩｇＧ１−ＫＯ−ＱＶＱＬ（配列番号４０）、ＥＶ１０１８−Ｎ９５Ｄ−ＩｇＧ１−ＫＯ−ＱＶＱＬ（配列番号４１）、ＥＶ１０１８−Ｎ９５Ｅ ＩｇＧ１−ＫＯ−ＱＶＱＬ（配列番号４２）、ＥＶ１０１８−Ｎ９５Ｋ ＩｇＧ１−ＫＯ−ＱＶＱＬ（配列番号４３）、ＥＶ１０１８−Ｎ９５Ｑ ＩｇＧ１−ＫＯ−ＱＶＱＬ（配列番号４４）、ＥＶ１０１８−Ｎ９３Ｑ−Ｎ９５Ｔ ＩｇＧ１−ＫＯ−ＱＶＱＬ（配列番号４５）、ＥＶ１０１８−ｗｔ ＩｇＧ１−ＱＶＱＬ−ＢＩ（配列番号４６）、ＥＶ１０１８−Ｔ９７Ａ ＩｇＧ１−ＱＶＱＬ−ＢＩ（配列番号４７）、ＥＶ１０１８−Ｔ９７Ｖ ＩｇＧ１−ＱＶＱＬ−ＢＩ（配列番号４８）、ＥＶ１０１８−Ｎ９５Ｄ ＩｇＧ１−ＱＶＱＬ−ＢＩ（配列番号４９）、ＥＶ１０１８−Ｎ９５Ｅ ＩｇＧ１−ＱＶＱＬ−ＢＩ（配列番号５０）、ＥＶ１０１８−Ｎ９５Ｋ ＩｇＧ１−ＱＶＱＬ−ＢＩ（配列番号５１）、ＥＶ１０１８−Ｎ９５Ｑ ＩｇＧ１−ＱＶＱＬ−ＢＩ（配列番号５２）、ＥＶ１０１８−Ｎ９３Ｑ−Ｎ９５Ｔ ＩｇＧ１−ＱＶＱＬ−ＢＩ（配列番号５３）、ＥＶ１０１８−ＩｇＧ２（配列番号５４）、ＥＶ１０１８−ｗｔ−ＩｇＧ２（配列番号５５）、ＥＶ１０１８−Ｔ９７Ａ−ＩｇＧ２（配列番号５６）、ＥＶ１０１８−Ｔ９７Ｖ−ＩｇＧ２（配列番号５７）、ＥＶ１０１８−Ｎ９５Ｄ−ＩｇＧ２（配列番号５８）、ＥＶ１０１８−Ｎ９５Ｅ−ＩｇＧ２（配列番号５９）、ＥＶ１０１８−Ｎ９５Ｋ−ＩｇＧ２（配列番号６０）、ＥＶ１０１８−Ｎ９５Ｑ−ＩｇＧ２（配列番号６１）、ＥＶ１０１８−Ｎ９３Ｑ−Ｎ９５Ｔ−ＩｇＧ２（配列番号６２）、ＥＶ１０１８−ＩｇＧ４（配列番号６３）、ＥＶ１０１８−ｗｔ−ＩｇＧ４（配列番号６４）、ＥＶ１０１８−Ｔ９７Ａ−ＩｇＧ４（配列番号６５）、ＥＶ１０１８−Ｔ９７Ｖ−ＩｇＧ４（配列番号６６）、ＥＶ１０１８−Ｎ９５Ｄ−ＩｇＧ４（配列番号６７）、ＥＶ１０１８−Ｎ９５Ｅ−ＩｇＧ４（配列番号６８）、ＥＶ１０１８−Ｎ９５Ｋ−ＩｇＧ４（配列番号６９）、ＥＶ１０１８−Ｎ９５Ｑ−ＩｇＧ４（配列番号７０）、ＥＶ１０１８−Ｎ９３Ｑ−Ｎ９５Ｔ−ＩｇＧ４（配列番号７１）、ＥＶ１０１８−ＩｇＧ４−ＳＰ（配列番号７２）、ＥＶ１０１８−ｗｔ−ＩｇＧ４−ＳＰ（配列番号７３）、ＥＶ１０１８−Ｔ９７Ａ−ＩｇＧ４−ＳＰ（配列番号７４）、ＥＶ１０１８−Ｔ９７Ｖ−ＩｇＧ４−ＳＰ（配列番号７５）、ＥＶ１０１８−Ｎ９５Ｄ−ＩｇＧ４−ＳＰ（配列番号７６）、ＥＶ１０１８−Ｎ９５Ｅ−ＩｇＧ４−ＳＰ（配列番号７７）、ＥＶ１０１８−Ｎ９５Ｋ−ＩｇＧ４−ＳＰ（配列番号７８）、ＥＶ１０１８−Ｎ９５Ｑ−ＩｇＧ４−ＳＰ（配列番号７９）およびＥＶ１０１８−Ｎ９３Ｑ−Ｎ９５Ｔ−ＩｇＧ４−ＳＰ（配列番号８０）の１つを含む。
いくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、軽鎖、ＥＶ１０１８−ｗｔ−Ｂ１２（Ｇ１）（配列番号３６）、および以下の重鎖変種：ＥＶ１０１８（配列番号１０）、ＥＶ１０１８−ｗｔ−ＩｇＧ１ＫＯ（配列番号１１）、ＥＶ１０１８−Ｔ９７Ａ−ＩｇＧ１ＫＯ（配列番号１２）、ＥＶ１０１８−Ｔ９７Ｖ−ＩｇＧ１ＫＯ（配列番号１３）、ＥＶ１０１８−Ｎ９５Ｄ−ＩｇＧ１ＫＯ（配列番号１４）、ＥＶ１０１８−Ｎ９５Ｅ ＩｇＧ１ＫＯ（配列番号１５）、ＥＶ１０１８−Ｎ９５Ｋ ＩｇＧ１ＫＯ（配列番号１６）、ＥＶ１０１８−Ｎ９５Ｑ ＩｇＧ１ＫＯ（配列番号１７）、ＥＶ１０１８−Ｎ９３Ｑ−Ｎ９５Ｔ ＩｇＧ１ＫＯ（配列番号１８）、ＥＶ１０１８−ｗｔ ＩｇＧ１−ＢＩ（配列番号１９）、ＥＶ１０１８−Ｔ９７Ａ ＩｇＧ１−ＢＩ（配列番号２０）、ＥＶ１０１８−Ｔ９７Ｖ ＩｇＧ１−ＢＩ（配列番号２１）、ＥＶ１０１８−Ｎ９５Ｄ ＩｇＧ１−ＢＩ（配列番号２２）、ＥＶ１０１８−Ｎ９５Ｅ ＩｇＧ１−ＢＩ（配列番号２３）、ＥＶ１０１８−Ｎ９５Ｋ ＩｇＧ１−ＢＩ（配列番号２４）、ＥＶ１０１８−Ｎ９５Ｑ ＩｇＧ１−ＢＩ（配列番号２５）、ＥＶ１０１８−Ｎ９３Ｑ−Ｎ９５Ｔ ＩｇＧ１−ＢＩ（配列番号２６）、ＥＶ１０１８−Ｔ９７Ａ ＩｇＧ１−オリジナル−定常（配列番号２７）、ＥＶ１０１８−Ｔ９７Ｖ ＩｇＧ１−オリジナル−定常（配列番号２８）、ＥＶ１０１８−Ｎ９５Ｄ ＩｇＧ１−オリジナル−定常（配列番号２９）、ＥＶ１０１８−Ｎ９５Ｅ ＩｇＧ１−オリジナル−定常（配列番号３０）、ＥＶ１０１８−Ｎ９５Ｋ ＩｇＧ１−オリジナル−定常（配列番号３１）、ＥＶ１０１８−Ｎ９５Ｑ ＩｇＧ１−オリジナル−定常（配列番号３２）、ＥＶ１０１８−Ｎ９３Ｑ−Ｎ９５Ｔ ＩｇＧ１−オリジナル−定常（配列番号３３）、ＥＶ１０１８−ｗｔ−ＩｇＧ１−ＫＯ−ＱＶＱＬ（配列番号３８）、ＥＶ１０１８−Ｔ９７Ａ−ＩｇＧ１−ＫＯ−ＱＶＱＬ（配列番号３９）、ＥＶ１０１８−Ｔ９７Ｖ−ＩｇＧ１−ＫＯ−ＱＶＱＬ（配列番号４０）、ＥＶ１０１８−Ｎ９５Ｄ−ＩｇＧ１−ＫＯ−ＱＶＱＬ（配列番号４１）、ＥＶ１０１８−Ｎ９５Ｅ ＩｇＧ１−ＫＯ−ＱＶＱＬ（配列番号４２）、ＥＶ１０１８−Ｎ９５Ｋ ＩｇＧ１−ＫＯ−ＱＶＱＬ（配列番号４３）、ＥＶ１０１８−Ｎ９５Ｑ ＩｇＧ１−ＫＯ−ＱＶＱＬ（配列番号４４）、ＥＶ１０１８−Ｎ９３Ｑ−Ｎ９５Ｔ ＩｇＧ１−ＫＯ−ＱＶＱＬ（配列番号４５）、ＥＶ１０１８−ｗｔ ＩｇＧ１−ＱＶＱＬ−ＢＩ（配列番号４６）、ＥＶ１０１８−Ｔ９７Ａ ＩｇＧ１−ＱＶＱＬ−ＢＩ（配列番号４７）、ＥＶ１０１８−Ｔ９７Ｖ ＩｇＧ１−ＱＶＱＬ−ＢＩ（配列番号４８）、ＥＶ１０１８−Ｎ９５Ｄ ＩｇＧ１−ＱＶＱＬ−ＢＩ（配列番号４９）、ＥＶ１０１８−Ｎ９５Ｅ ＩｇＧ１−ＱＶＱＬ−ＢＩ（配列番号５０）、ＥＶ１０１８−Ｎ９５Ｋ ＩｇＧ１−ＱＶＱＬ−ＢＩ（配列番号５１）、ＥＶ１０１８−Ｎ９５Ｑ ＩｇＧ１−ＱＶＱＬ−ＢＩ（配列番号５２）、ＥＶ１０１８−Ｎ９３Ｑ−Ｎ９５Ｔ ＩｇＧ１−ＱＶＱＬ−ＢＩ（配列番号５３）、ＥＶ１０１８−ＩｇＧ２（配列番号５４）、ＥＶ１０１８−ｗｔ−ＩｇＧ２（配列番号５５）、ＥＶ１０１８−Ｔ９７Ａ−ＩｇＧ２（配列番号５６）、ＥＶ１０１８−Ｔ９７Ｖ−ＩｇＧ２（配列番号５７）、ＥＶ１０１８−Ｎ９５Ｄ−ＩｇＧ２（配列番号５８）、ＥＶ１０１８−Ｎ９５Ｅ−ＩｇＧ２（配列番号５９）、ＥＶ１０１８−Ｎ９５Ｋ−ＩｇＧ２（配列番号６０）、ＥＶ１０１８−Ｎ９５Ｑ−ＩｇＧ２（配列番号６１）、ＥＶ１０１８−Ｎ９３Ｑ−Ｎ９５Ｔ−ＩｇＧ２（配列番号６２）、ＥＶ１０１８−ＩｇＧ４（配列番号６３）、ＥＶ１０１８−ｗｔ−ＩｇＧ４（配列番号６４）、ＥＶ１０１８−Ｔ９７Ａ−ＩｇＧ４（配列番号６５）、ＥＶ１０１８−Ｔ９７Ｖ−ＩｇＧ４（配列番号６６）、ＥＶ１０１８−Ｎ９５Ｄ−ＩｇＧ４（配列番号６７）、ＥＶ１０１８−Ｎ９５Ｅ−ＩｇＧ４（配列番号６８）、ＥＶ１０１８−Ｎ９５Ｋ−ＩｇＧ４（配列番号６９）、ＥＶ１０１８−Ｎ９５Ｑ−ＩｇＧ４（配列番号７０）、ＥＶ１０１８−Ｎ９３Ｑ−Ｎ９５Ｔ−ＩｇＧ４（配列番号７１）、ＥＶ１０１８−ＩｇＧ４−ＳＰ（配列番号７２）、ＥＶ１０１８−ｗｔ−ＩｇＧ４−ＳＰ（配列番号７３）、ＥＶ１０１８−Ｔ９７Ａ−ＩｇＧ４−ＳＰ（配列番号７４）、ＥＶ１０１８−Ｔ９７Ｖ−ＩｇＧ４−ＳＰ（配列番号７５）、ＥＶ１０１８−Ｎ９５Ｄ−ＩｇＧ４−ＳＰ（配列番号７６）、ＥＶ１０１８−Ｎ９５Ｅ−ＩｇＧ４−ＳＰ（配列番号７７）、ＥＶ１０１８−Ｎ９５Ｋ−ＩｇＧ４−ＳＰ（配列番号７８）、ＥＶ１０１８−Ｎ９５Ｑ−ＩｇＧ４−ＳＰ（配列番号７９）およびＥＶ１０１８−Ｎ９３Ｑ−Ｎ９５Ｔ−ＩｇＧ４−ＳＰ（配列番号８０）の１つを含む。
いくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、軽鎖、ＥＶ１０１８−ｗｔ−オリジナル−定常（配列番号３７）、および以下の重鎖変種：ＥＶ１０１８（配列番号１０）、ＥＶ１０１８−ｗｔ−ＩｇＧ１ＫＯ（配列番号１１）、ＥＶ１０１８−Ｔ９７Ａ−ＩｇＧ１ＫＯ（配列番号１２）、ＥＶ１０１８−Ｔ９７Ｖ−ＩｇＧ１ＫＯ（配列番号１３）、ＥＶ１０１８−Ｎ９５Ｄ−ＩｇＧ１ＫＯ（配列番号１４）、ＥＶ１０１８−Ｎ９５Ｅ ＩｇＧ１ＫＯ（配列番号１５）、ＥＶ１０１８−Ｎ９５Ｋ ＩｇＧ１ＫＯ（配列番号１６）、ＥＶ１０１８−Ｎ９５Ｑ ＩｇＧ１ＫＯ（配列番号１７）、ＥＶ１０１８−Ｎ９３Ｑ−Ｎ９５Ｔ ＩｇＧ１ＫＯ（配列番号１８）、ＥＶ１０１８−ｗｔ ＩｇＧ１−ＢＩ（配列番号１９）、ＥＶ１０１８−Ｔ９７Ａ ＩｇＧ１−ＢＩ（配列番号２０）、ＥＶ１０１８−Ｔ９７Ｖ ＩｇＧ１−ＢＩ（配列番号２１）、ＥＶ１０１８−Ｎ９５Ｄ ＩｇＧ１−ＢＩ（配列番号２２）、ＥＶ１０１８−Ｎ９５Ｅ ＩｇＧ１−ＢＩ（配列番号２３）、ＥＶ１０１８−Ｎ９５Ｋ ＩｇＧ１−ＢＩ（配列番号２４）、ＥＶ１０１８−Ｎ９５Ｑ ＩｇＧ１−ＢＩ（配列番号２５）、ＥＶ１０１８−Ｎ９３Ｑ−Ｎ９５Ｔ ＩｇＧ１−ＢＩ（配列番号２６）、ＥＶ１０１８−Ｔ９７Ａ ＩｇＧ１−オリジナル−定常（配列番号２７）、ＥＶ１０１８−Ｔ９７Ｖ ＩｇＧ１−オリジナル−定常（配列番号２８）、ＥＶ１０１８−Ｎ９５Ｄ ＩｇＧ１−オリジナル−定常（配列番号２９）、ＥＶ１０１８−Ｎ９５Ｅ ＩｇＧ１−オリジナル−定常（配列番号３０）、ＥＶ１０１８−Ｎ９５Ｋ ＩｇＧ１−オリジナル−定常（配列番号３１）、ＥＶ１０１８−Ｎ９５Ｑ ＩｇＧ１−オリジナル−定常（配列番号３２）、ＥＶ１０１８−Ｎ９３Ｑ−Ｎ９５Ｔ ＩｇＧ１−オリジナル−定常（配列番号３３）、ＥＶ１０１８−ｗｔ−ＩｇＧ１−ＫＯ−ＱＶＱＬ（配列番号３８）、ＥＶ１０１８−Ｔ９７Ａ−ＩｇＧ１−ＫＯ−ＱＶＱＬ（配列番号３９）、ＥＶ１０１８−Ｔ９７Ｖ−ＩｇＧ１−ＫＯ−ＱＶＱＬ（配列番号４０）、ＥＶ１０１８−Ｎ９５Ｄ−ＩｇＧ１−ＫＯ−ＱＶＱＬ（配列番号４１）、ＥＶ１０１８−Ｎ９５Ｅ ＩｇＧ１−ＫＯ−ＱＶＱＬ（配列番号４２）、ＥＶ１０１８−Ｎ９５Ｋ ＩｇＧ１−ＫＯ−ＱＶＱＬ（配列番号４３）、ＥＶ１０１８−Ｎ９５Ｑ ＩｇＧ１−ＫＯ−ＱＶＱＬ（配列番号４４）、ＥＶ１０１８−Ｎ９３Ｑ−Ｎ９５Ｔ ＩｇＧ１−ＫＯ−ＱＶＱＬ（配列番号４５）、ＥＶ１０１８−ｗｔ ＩｇＧ１−ＱＶＱＬ−ＢＩ（配列番号４６）、ＥＶ１０１８−Ｔ９７Ａ ＩｇＧ１−ＱＶＱＬ−ＢＩ（配列番号４７）、ＥＶ１０１８−Ｔ９７Ｖ ＩｇＧ１−ＱＶＱＬ−ＢＩ（配列番号４８）、ＥＶ１０１８−Ｎ９５Ｄ ＩｇＧ１−ＱＶＱＬ−ＢＩ（配列番号４９）、ＥＶ１０１８−Ｎ９５Ｅ ＩｇＧ１−ＱＶＱＬ−ＢＩ（配列番号５０）、ＥＶ１０１８−Ｎ９５Ｋ ＩｇＧ１−ＱＶＱＬ−ＢＩ（配列番号５１）、ＥＶ１０１８−Ｎ９５Ｑ ＩｇＧ１−ＱＶＱＬ−ＢＩ（配列番号５２）、ＥＶ１０１８−Ｎ９３Ｑ−Ｎ９５Ｔ ＩｇＧ１−ＱＶＱＬ−ＢＩ（配列番号５３）、ＥＶ１０１８−ＩｇＧ２（配列番号５４）、ＥＶ１０１８−ｗｔ−ＩｇＧ２（配列番号５５）、ＥＶ１０１８−Ｔ９７Ａ−ＩｇＧ２（配列番号５６）、ＥＶ１０１８−Ｔ９７Ｖ−ＩｇＧ２（配列番号５７）、ＥＶ１０１８−Ｎ９５Ｄ−ＩｇＧ２（配列番号５８）、ＥＶ１０１８−Ｎ９５Ｅ−ＩｇＧ２（配列番号５９）、ＥＶ１０１８−Ｎ９５Ｋ−ＩｇＧ２（配列番号６０）、ＥＶ１０１８−Ｎ９５Ｑ−ＩｇＧ２（配列番号６１）、ＥＶ１０１８−Ｎ９３Ｑ−Ｎ９５Ｔ−ＩｇＧ２（配列番号６２）、ＥＶ１０１８−ＩｇＧ４（配列番号６３）、ＥＶ１０１８−ｗｔ−ＩｇＧ４（配列番号６４）、ＥＶ１０１８−Ｔ９７Ａ−ＩｇＧ４（配列番号６５）、ＥＶ１０１８−Ｔ９７Ｖ−ＩｇＧ４（配列番号６６）、ＥＶ１０１８−Ｎ９５Ｄ−ＩｇＧ４（配列番号６７）、ＥＶ１０１８−Ｎ９５Ｅ−ＩｇＧ４（配列番号６８）、ＥＶ１０１８−Ｎ９５Ｋ−ＩｇＧ４（配列番号６９）、ＥＶ１０１８−Ｎ９５Ｑ−ＩｇＧ４（配列番号７０）、ＥＶ１０１８−Ｎ９３Ｑ−Ｎ９５Ｔ−ＩｇＧ４（配列番号７１）、ＥＶ１０１８−ＩｇＧ４−ＳＰ（配列番号７２）、ＥＶ１０１８−ｗｔ−ＩｇＧ４−ＳＰ（配列番号７３）、ＥＶ１０１８−Ｔ９７Ａ−ＩｇＧ４−ＳＰ（配列番号７４）、ＥＶ１０１８−Ｔ９７Ｖ−ＩｇＧ４−ＳＰ（配列番号７５）、ＥＶ１０１８−Ｎ９５Ｄ−ＩｇＧ４−ＳＰ（配列番号７６）、ＥＶ１０１８−Ｎ９５Ｅ−ＩｇＧ４−ＳＰ（配列番号７７）、ＥＶ１０１８−Ｎ９５Ｋ−ＩｇＧ４−ＳＰ（配列番号７８）、ＥＶ１０１８−Ｎ９５Ｑ−ＩｇＧ４−ＳＰ（配列番号７９）およびＥＶ１０１８−Ｎ９３Ｑ−Ｎ９５Ｔ−ＩｇＧ４−ＳＰ（配列番号８０）の１つを含む。
本発明は、表Ｂに概要する、抗体ＥＶ１０１９それ自体およびＥＶ１０１９抗体の変種の多数を提供する。ある実施形態において、重鎖は、野生型重鎖配列に対して１つまたは複数のアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖は、野生型ＥＶ１０１９軽鎖配列に対して１つまたは複数のアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態において、重鎖および軽鎖は各々、１つまたは複数のアミノ酸置換を含む。
本発明のいくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、重鎖、ＥＶ１０１９（配列番号１６０）、およびＥＶ１０１９−ｗｔ−オリジナル（配列番号２０２）、ＥＶ１０１９−ｗｔ−ＢＩ（配列番号２０３）、ＥＶ１０１９−ｗｔ−ＢＩ２（配列番号２０４）、ＥＶ１０１９−ｗｔ−オリジナル−定常（配列番号２０５）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｓ（配列番号２０６）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｓ−ＢＩ２（配列番号２０７）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｇ（配列番号２０８）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｇ−ＢＩ２（配列番号２０９）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｔ（配列番号２１０）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｔ−ＢＩ２（配列番号２１１）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｒ（配列番号２１２）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｒ−ＢＩ２（配列番号２１３）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｑ（配列番号２１４）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｑ−ＢＩ２（配列番号２１５）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｎ（配列番号２１６）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｎ−ＢＩ２（配列番号２１７）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｇ（配列番号２１８）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｇ−ＢＩ２（配列番号２１９）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ａ（配列番号２２０）およびＥＶ１０１９−Ｓ２７Ａ−ＢＩ２（配列番号２２１）からなる群から選択される軽鎖を含む。
本発明のいくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、重鎖、ＥＶ１０１９−ｗｔ−ＩｇＧ１−ＢＩ（配列番号１６１）、およびＥＶ１０１９−ｗｔ−オリジナル（配列番号２０２）、ＥＶ１０１９−ｗｔ−ＢＩ（配列番号２０３）、ＥＶ１０１９−ｗｔ−ＢＩ２（配列番号２０４）、ＥＶ１０１９−ｗｔ−オリジナル−定常（配列番号２０５）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｓ（配列番号２０６）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｓ−ＢＩ２（配列番号２０７）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｇ（配列番号２０８）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｇ−ＢＩ２（配列番号２０９）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｔ（配列番号２１０）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｔ−ＢＩ２（配列番号２１１）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｒ（配列番号２１２）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｒ−ＢＩ２（配列番号２１３）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｑ（配列番号２１４）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｑ−ＢＩ２（配列番号２１５）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｎ（配列番号２１６）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｎ−ＢＩ２（配列番号２１７）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｇ（配列番号２１８）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｇ−ＢＩ２（配列番号２１９）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ａ（配列番号２２０）およびＥＶ１０１９−Ｓ２７Ａ−ＢＩ２（配列番号２２１）からなる群から選択される軽鎖を含む。
本発明のいくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、重鎖、ＥＶ１０１９−ｗｔ−ＩｇＧ１ＫＯ（配列番号１６２）、およびＥＶ１０１９−ｗｔ−オリジナル（配列番号２０２）、ＥＶ１０１９−ｗｔ−ＢＩ（配列番号２０３）、ＥＶ１０１９−ｗｔ−ＢＩ２（配列番号２０４）、ＥＶ１０１９−ｗｔ−オリジナル−定常（配列番号２０５）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｓ（配列番号２０６）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｓ−ＢＩ２（配列番号２０７）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｇ（配列番号２０８）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｇ−ＢＩ２（配列番号２０９）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｔ（配列番号２１０）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｔ−ＢＩ２（配列番号２１１）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｒ（配列番号２１２）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｒ−ＢＩ２（配列番号２１３）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｑ（配列番号２１４）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｑ−ＢＩ２（配列番号２１５）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｎ（配列番号２１６）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｎ−ＢＩ２（配列番号２１７）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｇ（配列番号２１８）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｇ−ＢＩ２（配列番号２１９）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ａ（配列番号２２０）およびＥＶ１０１９−Ｓ２７Ａ−ＢＩ２（配列番号２２１）からなる群から選択される軽鎖を含む。
本発明のいくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、重鎖、ＥＶ１０１９−Ｃ１０５Ｇ（配列番号１６３）、およびＥＶ１０１９−ｗｔ−オリジナル（配列番号２０２）、ＥＶ１０１９−ｗｔ−ＢＩ（配列番号２０３）、ＥＶ１０１９−ｗｔ−ＢＩ２（配列番号２０４）、ＥＶ１０１９−ｗｔ−オリジナル−定常（配列番号２０５）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｓ（配列番号２０６）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｓ−ＢＩ２（配列番号２０７）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｇ（配列番号２０８）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｇ−ＢＩ２（配列番号２０９）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｔ（配列番号２１０）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｔ−ＢＩ２（配列番号２１１）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｒ（配列番号２１２）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｒ−ＢＩ２（配列番号２１３）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｑ（配列番号２１４）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｑ−ＢＩ２（配列番号２１５）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｎ（配列番号２１６）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｎ−ＢＩ２（配列番号２１７）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｇ（配列番号２１８）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｇ−ＢＩ２（配列番号２１９）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ａ（配列番号２２０）およびＥＶ１０１９−Ｓ２７Ａ−ＢＩ２（配列番号２２１）からなる群から選択される軽鎖を含む。
本発明のいくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、重鎖、ＥＶ１０１９−Ｃ１０５Ｇ−ＩｇＧ１−ＢＩ（配列番号１６４）、およびＥＶ１０１９−ｗｔ−オリジナル（配列番号２０２）、ＥＶ１０１９−ｗｔ−ＢＩ（配列番号２０３）、ＥＶ１０１９−ｗｔ−ＢＩ２（配列番号２０４）、ＥＶ１０１９−ｗｔ−オリジナル−定常（配列番号２０５）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｓ（配列番号２０６）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｓ−ＢＩ２（配列番号２０７）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｇ（配列番号２０８）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｇ−ＢＩ２（配列番号２０９）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｔ（配列番号２１０）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｔ−ＢＩ２（配列番号２１１）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｒ（配列番号２１２）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｒ−ＢＩ２（配列番号２１３）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｑ（配列番号２１４）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｑ−ＢＩ２（配列番号２１５）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｎ（配列番号２１６）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｎ−ＢＩ２（配列番号２１７）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｇ（配列番号２１８）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｇ−ＢＩ２（配列番号２１９）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ａ（配列番号２２０）およびＥＶ１０１９−Ｓ２７Ａ−ＢＩ２（配列番号２２１）からなる群から選択される軽鎖を含む。
本発明のいくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、重鎖、ＥＶ１０１９−Ｃ１０５Ｇ−ＩｇＧ１ＫＯ（配列番号１６５）、およびＥＶ１０１９−ｗｔ−オリジナル（配列番号２０２）、ＥＶ１０１９−ｗｔ−ＢＩ（配列番号２０３）、ＥＶ１０１９−ｗｔ−ＢＩ２（配列番号２０４）、ＥＶ１０１９−ｗｔ−オリジナル−定常（配列番号２０５）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｓ（配列番号２０６）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｓ−ＢＩ２（配列番号２０７）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｇ（配列番号２０８）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｇ−ＢＩ２（配列番号２０９）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｔ（配列番号２１０）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｔ−ＢＩ２（配列番号２１１）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｒ（配列番号２１２）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｒ−ＢＩ２（配列番号２１３）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｑ（配列番号２１４）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｑ−ＢＩ２（配列番号２１５）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｎ（配列番号２１６）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｎ−ＢＩ２（配列番号２１７）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｇ（配列番号２１８）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｇ−ＢＩ２（配列番号２１９）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ａ（配列番号２２０）およびＥＶ１０１９−Ｓ２７Ａ−ＢＩ２（配列番号２２１）からなる群から選択される軽鎖を含む。
本発明のいくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、重鎖、ＥＶ１０１９−Ｃ１０５Ｓ（配列番号１６６）、およびＥＶ１０１９−ｗｔ−オリジナル（配列番号２０２）、ＥＶ１０１９−ｗｔ−ＢＩ（配列番号２０３）、ＥＶ１０１９−ｗｔ−ＢＩ２（配列番号２０４）、ＥＶ１０１９−ｗｔ−オリジナル−定常（配列番号２０５）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｓ（配列番号２０６）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｓ−ＢＩ２（配列番号２０７）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｇ（配列番号２０８）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｇ−ＢＩ２（配列番号２０９）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｔ（配列番号２１０）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｔ−ＢＩ２（配列番号２１１）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｒ（配列番号２１２）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｒ−ＢＩ２（配列番号２１３）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｑ（配列番号２１４）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｑ−ＢＩ２（配列番号２１５）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｎ（配列番号２１６）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｎ−ＢＩ２（配列番号２１７）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｇ（配列番号２１８）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｇ−ＢＩ２（配列番号２１９）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ａ（配列番号２２０）およびＥＶ１０１９−Ｓ２７Ａ−ＢＩ２（配列番号２２１）からなる群から選択される軽鎖を含む。
本発明のいくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、重鎖、ＥＶ１０１９−Ｃ１０５Ｓ−ＩｇＧ１−ＢＩ（配列番号１６７）、およびＥＶ１０１９−ｗｔ−オリジナル（配列番号２０２）、ＥＶ１０１９−ｗｔ−ＢＩ（配列番号２０３）、ＥＶ１０１９−ｗｔ−ＢＩ２（配列番号２０４）、ＥＶ１０１９−ｗｔ−オリジナル−定常（配列番号２０５）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｓ（配列番号２０６）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｓ−ＢＩ２（配列番号２０７）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｇ（配列番号２０８）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｇ−ＢＩ２（配列番号２０９）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｔ（配列番号２１０）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｔ−ＢＩ２（配列番号２１１）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｒ（配列番号２１２）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｒ−ＢＩ２（配列番号２１３）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｑ（配列番号２１４）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｑ−ＢＩ２（配列番号２１５）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｎ（配列番号２１６）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｎ−ＢＩ２（配列番号２１７）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｇ（配列番号２１８）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｇ−ＢＩ２（配列番号２１９）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ａ（配列番号２２０）およびＥＶ１０１９−Ｓ２７Ａ−ＢＩ２（配列番号２２１）からなる群から選択される軽鎖を含む。
本発明のいくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、重鎖、ＥＶ１０１９−Ｃ１０５Ｓ−ＩｇＧ１ＫＯ（配列番号１６８）、およびＥＶ１０１９−ｗｔ−オリジナル（配列番号２０２）、ＥＶ１０１９−ｗｔ−ＢＩ（配列番号２０３）、ＥＶ１０１９−ｗｔ−ＢＩ２（配列番号２０４）、ＥＶ１０１９−ｗｔ−オリジナル−定常（配列番号２０５）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｓ（配列番号２０６）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｓ−ＢＩ２（配列番号２０７）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｇ（配列番号２０８）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｇ−ＢＩ２（配列番号２０９）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｔ（配列番号２１０）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｔ−ＢＩ２（配列番号２１１）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｒ（配列番号２１２）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｒ−ＢＩ２（配列番号２１３）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｑ（配列番号２１４）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｑ−ＢＩ２（配列番号２１５）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｎ（配列番号２１６）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｎ−ＢＩ２（配列番号２１７）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｇ（配列番号２１８）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｇ−ＢＩ２（配列番号２１９）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ａ（配列番号２２０）およびＥＶ１０１９−Ｓ２７Ａ−ＢＩ２（配列番号２２１）からなる群から選択される軽鎖を含む。
本発明のいくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、重鎖、ＥＶ１０１９−Ｃ１０５Ａ（配列番号１６９）、およびＥＶ１０１９−ｗｔ−オリジナル（配列番号２０２）、ＥＶ１０１９−ｗｔ−ＢＩ（配列番号２０３）、ＥＶ１０１９−ｗｔ−ＢＩ２（配列番号２０４）、ＥＶ１０１９−ｗｔ−オリジナル−定常（配列番号２０５）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｓ（配列番号２０６）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｓ−ＢＩ２（配列番号２０７）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｇ（配列番号２０８）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｇ−ＢＩ２（配列番号２０９）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｔ（配列番号２１０）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｔ−ＢＩ２（配列番号２１１）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｒ（配列番号２１２）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｒ−ＢＩ２（配列番号２１３）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｑ（配列番号２１４）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｑ−ＢＩ２（配列番号２１５）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｎ（配列番号２１６）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｎ−ＢＩ２（配列番号２１７）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｇ（配列番号２１８）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｇ−ＢＩ２（配列番号２１９）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ａ（配列番号２２０）およびＥＶ１０１９−Ｓ２７Ａ−ＢＩ２（配列番号２２１）からなる群から選択される軽鎖を含む。
本発明のいくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、重鎖、ＥＶ１０１９−Ｃ１０５Ａ−ＩｇＧ１−ＢＩ（配列番号１７０）、およびＥＶ１０１９−ｗｔ−オリジナル（配列番号２０２）、ＥＶ１０１９−ｗｔ−ＢＩ（配列番号２０３）、ＥＶ１０１９−ｗｔ−ＢＩ２（配列番号２０４）、ＥＶ１０１９−ｗｔ−オリジナル−定常（配列番号２０５）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｓ（配列番号２０６）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｓ−ＢＩ２（配列番号２０７）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｇ（配列番号２０８）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｇ−ＢＩ２（配列番号２０９）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｔ（配列番号２１０）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｔ−ＢＩ２（配列番号２１１）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｒ（配列番号２１２）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｒ−ＢＩ２（配列番号２１３）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｑ（配列番号２１４）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｑ−ＢＩ２（配列番号２１５）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｎ（配列番号２１６）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｎ−ＢＩ２（配列番号２１７）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｇ（配列番号２１８）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｇ−ＢＩ２（配列番号２１９）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ａ（配列番号２２０）およびＥＶ１０１９−Ｓ２７Ａ−ＢＩ２（配列番号２２１）からなる群から選択される軽鎖を含む。
本発明のいくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、重鎖、ＥＶ１０１９−Ｃ１０５Ａ−ＩｇＧ１ＫＯ（配列番号１７１）、およびＥＶ１０１９−ｗｔ−オリジナル（配列番号２０２）、ＥＶ１０１９−ｗｔ−ＢＩ（配列番号２０３）、ＥＶ１０１９−ｗｔ−ＢＩ２（配列番号２０４）、ＥＶ１０１９−ｗｔ−オリジナル−定常（配列番号２０５）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｓ（配列番号２０６）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｓ−ＢＩ２（配列番号２０７）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｇ（配列番号２０８）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｇ−ＢＩ２（配列番号２０９）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｔ（配列番号２１０）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｔ−ＢＩ２（配列番号２１１）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｒ（配列番号２１２）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｒ−ＢＩ２（配列番号２１３）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｑ（配列番号２１４）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｑ−ＢＩ２（配列番号２１５）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｎ（配列番号２１６）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｎ−ＢＩ２（配列番号２１７）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｇ（配列番号２１８）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｇ−ＢＩ２（配列番号２１９）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ａ（配列番号２２０）およびＥＶ１０１９−Ｓ２７Ａ−ＢＩ２（配列番号２２１）からなる群から選択される軽鎖を含む。
本発明のいくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、重鎖、ＥＶ１０１９−Ｃ１０５Ｑ（配列番号１７２）、およびＥＶ１０１９−ｗｔ−オリジナル（配列番号２０２）、ＥＶ１０１９−ｗｔ−ＢＩ（配列番号２０３）、ＥＶ１０１９−ｗｔ−ＢＩ２（配列番号２０４）、ＥＶ１０１９−ｗｔ−オリジナル−定常（配列番号２０５）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｓ（配列番号２０６）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｓ−ＢＩ２（配列番号２０７）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｇ（配列番号２０８）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｇ−ＢＩ２（配列番号２０９）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｔ（配列番号２１０）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｔ−ＢＩ２（配列番号２１１）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｒ（配列番号２１２）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｒ−ＢＩ２（配列番号２１３）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｑ（配列番号２１４）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｑ−ＢＩ２（配列番号２１５）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｎ（配列番号２１６）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｎ−ＢＩ２（配列番号２１７）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｇ（配列番号２１８）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｇ−ＢＩ２（配列番号２１９）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ａ（配列番号２２０）およびＥＶ１０１９−Ｓ２７Ａ−ＢＩ２（配列番号２２１）からなる群から選択される軽鎖を含む。
本発明のいくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、重鎖、ＥＶ１０１９−Ｃ１０５Ｑ−ＩｇＧ１−ＢＩ（配列番号１７３）、およびＥＶ１０１９−ｗｔ−オリジナル（配列番号２０２）、ＥＶ１０１９−ｗｔ−ＢＩ（配列番号２０３）、ＥＶ１０１９−ｗｔ−ＢＩ２（配列番号２０４）、ＥＶ１０１９−ｗｔ−オリジナル−定常（配列番号２０５）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｓ（配列番号２０６）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｓ−ＢＩ２（配列番号２０７）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｇ（配列番号２０８）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｇ−ＢＩ２（配列番号２０９）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｔ（配列番号２１０）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｔ−ＢＩ２（配列番号２１１）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｒ（配列番号２１２）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｒ−ＢＩ２（配列番号２１３）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｑ（配列番号２１４）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｑ−ＢＩ２（配列番号２１５）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｎ（配列番号２１６）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｎ−ＢＩ２（配列番号２１７）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｇ（配列番号２１８）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｇ−ＢＩ２（配列番号２１９）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ａ（配列番号２２０）およびＥＶ１０１９−Ｓ２７Ａ−ＢＩ２（配列番号２２１）からなる群から選択される軽鎖を含む。
本発明のいくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、重鎖、ＥＶ１０１９−Ｃ１０５Ｑ−ＩｇＧ１ＫＯ（配列番号１７４）、およびＥＶ１０１９−ｗｔ−オリジナル（配列番号２０２）、ＥＶ１０１９−ｗｔ−ＢＩ（配列番号２０３）、ＥＶ１０１９−ｗｔ−ＢＩ２（配列番号２０４）、ＥＶ１０１９−ｗｔ−オリジナル−定常（配列番号２０５）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｓ（配列番号２０６）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｓ−ＢＩ２（配列番号２０７）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｇ（配列番号２０８）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｇ−ＢＩ２（配列番号２０９）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｔ（配列番号２１０）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｔ−ＢＩ２（配列番号２１１）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｒ（配列番号２１２）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｒ−ＢＩ２（配列番号２１３）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｑ（配列番号２１４）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｑ−ＢＩ２（配列番号２１５）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｎ（配列番号２１６）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｎ−ＢＩ２（配列番号２１７）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｇ（配列番号２１８）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｇ−ＢＩ２（配列番号２１９）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ａ（配列番号２２０）およびＥＶ１０１９−Ｓ２７Ａ−ＢＩ２（配列番号２２１）からなる群から選択される軽鎖を含む。
本発明のいくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、重鎖、ＥＶ１０１９−Ｃ１０５Ｔ（配列番号１７５）、およびＥＶ１０１９−ｗｔ−オリジナル（配列番号２０２）、ＥＶ１０１９−ｗｔ−ＢＩ（配列番号２０３）、ＥＶ１０１９−ｗｔ−ＢＩ２（配列番号２０４）、ＥＶ１０１９−ｗｔ−オリジナル−定常（配列番号２０５）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｓ（配列番号２０６）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｓ−ＢＩ２（配列番号２０７）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｇ（配列番号２０８）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｇ−ＢＩ２（配列番号２０９）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｔ（配列番号２１０）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｔ−ＢＩ２（配列番号２１１）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｒ（配列番号２１２）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｒ−ＢＩ２（配列番号２１３）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｑ（配列番号２１４）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｑ−ＢＩ２（配列番号２１５）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｎ（配列番号２１６）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｎ−ＢＩ２（配列番号２１７）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｇ（配列番号２１８）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｇ−ＢＩ２（配列番号２１９）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ａ（配列番号２２０）およびＥＶ１０１９−Ｓ２７Ａ−ＢＩ２（配列番号２２１）からなる群から選択される軽鎖を含む。
本発明のいくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、重鎖、ＥＶ１０１９−Ｃ１０５Ｔ−ＩｇＧ１−ＢＩ（配列番号１７６）、およびＥＶ１０１９−ｗｔ−オリジナル（配列番号２０２）、ＥＶ１０１９−ｗｔ−ＢＩ（配列番号２０３）、ＥＶ１０１９−ｗｔ−ＢＩ２（配列番号２０４）、ＥＶ１０１９−ｗｔ−オリジナル−定常（配列番号２０５）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｓ（配列番号２０６）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｓ−ＢＩ２（配列番号２０７）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｇ（配列番号２０８）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｇ−ＢＩ２（配列番号２０９）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｔ（配列番号２１０）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｔ−ＢＩ２（配列番号２１１）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｒ（配列番号２１２）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｒ−ＢＩ２（配列番号２１３）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｑ（配列番号２１４）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｑ−ＢＩ２（配列番号２１５）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｎ（配列番号２１６）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｎ−ＢＩ２（配列番号２１７）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｇ（配列番号２１８）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｇ−ＢＩ２（配列番号２１９）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ａ（配列番号２２０）およびＥＶ１０１９−Ｓ２７Ａ−ＢＩ２（配列番号２２１）からなる群から選択される軽鎖を含む。
本発明のいくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、重鎖、ＥＶ１０１９−Ｃ１０５Ｔ−ＩｇＧ１ＫＯ（配列番号１７７）、およびＥＶ１０１９−ｗｔ−オリジナル（配列番号２０２）、ＥＶ１０１９−ｗｔ−ＢＩ（配列番号２０３）、ＥＶ１０１９−ｗｔ−ＢＩ２（配列番号２０４）、ＥＶ１０１９−ｗｔ−オリジナル−定常（配列番号２０５）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｓ（配列番号２０６）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｓ−ＢＩ２（配列番号２０７）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｇ（配列番号２０８）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｇ−ＢＩ２（配列番号２０９）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｔ（配列番号２１０）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｔ−ＢＩ２（配列番号２１１）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｒ（配列番号２１２）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｒ−ＢＩ２（配列番号２１３）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｑ（配列番号２１４）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｑ−ＢＩ２（配列番号２１５）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｎ（配列番号２１６）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｎ−ＢＩ２（配列番号２１７）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｇ（配列番号２１８）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｇ−ＢＩ２（配列番号２１９）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ａ（配列番号２２０）およびＥＶ１０１９−Ｓ２７Ａ−ＢＩ２（配列番号２２１）からなる群から選択される軽鎖を含む。
本発明のいくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、重鎖、ＥＶ１０１９−Ｃ１０５Ｍ（配列番号１７８）、およびＥＶ１０１９−ｗｔ−オリジナル（配列番号２０２）、ＥＶ１０１９−ｗｔ−ＢＩ（配列番号２０３）、ＥＶ１０１９−ｗｔ−ＢＩ２（配列番号２０４）、ＥＶ１０１９−ｗｔ−オリジナル−定常（配列番号２０５）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｓ（配列番号２０６）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｓ−ＢＩ２（配列番号２０７）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｇ（配列番号２０８）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｇ−ＢＩ２（配列番号２０９）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｔ（配列番号２１０）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｔ−ＢＩ２（配列番号２１１）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｒ（配列番号２１２）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｒ−ＢＩ２（配列番号２１３）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｑ（配列番号２１４）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｑ−ＢＩ２（配列番号２１５）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｎ（配列番号２１６）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｎ−ＢＩ２（配列番号２１７）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｇ（配列番号２１８）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｇ−ＢＩ２（配列番号２１９）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ａ（配列番号２２０）およびＥＶ１０１９−Ｓ２７Ａ−ＢＩ２（配列番号２２１）からなる群から選択される軽鎖を含む。
本発明のいくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、重鎖、ＥＶ１０１９−Ｃ１０５Ｍ−ＩｇＧ１−ＢＩ（配列番号１７９）、およびＥＶ１０１９−ｗｔ−オリジナル（配列番号２０２）、ＥＶ１０１９−ｗｔ−ＢＩ（配列番号２０３）、ＥＶ１０１９−ｗｔ−ＢＩ２（配列番号２０４）、ＥＶ１０１９−ｗｔ−オリジナル−定常（配列番号２０５）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｓ（配列番号２０６）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｓ−ＢＩ２（配列番号２０７）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｇ（配列番号２０８）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｇ−ＢＩ２（配列番号２０９）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｔ（配列番号２１０）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｔ−ＢＩ２（配列番号２１１）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｒ（配列番号２１２）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｒ−ＢＩ２（配列番号２１３）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｑ（配列番号２１４）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｑ−ＢＩ２（配列番号２１５）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｎ（配列番号２１６）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｎ−ＢＩ２（配列番号２１７）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｇ（配列番号２１８）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｇ−ＢＩ２（配列番号２１９）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ａ（配列番号２２０）およびＥＶ１０１９−Ｓ２７Ａ−ＢＩ２（配列番号２２１）からなる群から選択される軽鎖を含む。
本発明のいくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、重鎖、ＥＶ１０１９−Ｃ１０５Ｍ−ＩｇＧ１ＫＯ（配列番号１８０）、およびＥＶ１０１９−ｗｔ−オリジナル（配列番号２０２）、ＥＶ１０１９−ｗｔ−ＢＩ（配列番号２０３）、ＥＶ１０１９−ｗｔ−ＢＩ２（配列番号２０４）、ＥＶ１０１９−ｗｔ−オリジナル−定常（配列番号２０５）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｓ（配列番号２０６）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｓ−ＢＩ２（配列番号２０７）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｇ（配列番号２０８）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｇ−ＢＩ２（配列番号２０９）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｔ（配列番号２１０）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｔ−ＢＩ２（配列番号２１１）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｒ（配列番号２１２）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｒ−ＢＩ２（配列番号２１３）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｑ（配列番号２１４）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｑ−ＢＩ２（配列番号２１５）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｎ（配列番号２１６）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｎ−ＢＩ２（配列番号２１７）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｇ（配列番号２１８）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｇ−ＢＩ２（配列番号２１９）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ａ（配列番号２２０）およびＥＶ１０１９−Ｓ２７Ａ−ＢＩ２（配列番号２２１）からなる群から選択される軽鎖を含む。
本発明のいくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、重鎖、ＥＶ１０１９−Ｃ１０５Ｌ（配列番号１８１）、およびＥＶ１０１９−ｗｔ−オリジナル（配列番号２０２）、ＥＶ１０１９−ｗｔ−ＢＩ（配列番号２０３）、ＥＶ１０１９−ｗｔ−ＢＩ２（配列番号２０４）、ＥＶ１０１９−ｗｔ−オリジナル−定常（配列番号２０５）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｓ（配列番号２０６）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｓ−ＢＩ２（配列番号２０７）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｇ（配列番号２０８）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｇ−ＢＩ２（配列番号２０９）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｔ（配列番号２１０）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｔ−ＢＩ２（配列番号２１１）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｒ（配列番号２１２）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｒ−ＢＩ２（配列番号２１３）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｑ（配列番号２１４）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｑ−ＢＩ２（配列番号２１５）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｎ（配列番号２１６）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｎ−ＢＩ２（配列番号２１７）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｇ（配列番号２１８）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｇ−ＢＩ２（配列番号２１９）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ａ（配列番号２２０）およびＥＶ１０１９−Ｓ２７Ａ−ＢＩ２（配列番号２２１）からなる群から選択される軽鎖を含む。
本発明のいくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、重鎖、ＥＶ１０１９−Ｃ１０５Ｌ−ＩｇＧ１−ＢＩ（配列番号１８２）、およびＥＶ１０１９−ｗｔ−オリジナル（配列番号２０２）、ＥＶ１０１９−ｗｔ−ＢＩ（配列番号２０３）、ＥＶ１０１９−ｗｔ−ＢＩ２（配列番号２０４）、ＥＶ１０１９−ｗｔ−オリジナル−定常（配列番号２０５）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｓ（配列番号２０６）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｓ−ＢＩ２（配列番号２０７）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｇ（配列番号２０８）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｇ−ＢＩ２（配列番号２０９）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｔ（配列番号２１０）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｔ−ＢＩ２（配列番号２１１）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｒ（配列番号２１２）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｒ−ＢＩ２（配列番号２１３）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｑ（配列番号２１４）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｑ−ＢＩ２（配列番号２１５）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｎ（配列番号２１６）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｎ−ＢＩ２（配列番号２１７）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｇ（配列番号２１８）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｇ−ＢＩ２（配列番号２１９）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ａ（配列番号２２０）およびＥＶ１０１９−Ｓ２７Ａ−ＢＩ２（配列番号２２１）からなる群から選択される軽鎖を含む。
本発明のいくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、重鎖、ＥＶ１０１９−Ｃ１０５Ｌ−ＩｇＧ１ＫＯ（配列番号１８３）、およびＥＶ１０１９−ｗｔ−オリジナル（配列番号２０２）、ＥＶ１０１９−ｗｔ−ＢＩ（配列番号２０３）、ＥＶ１０１９−ｗｔ−ＢＩ２（配列番号２０４）、ＥＶ１０１９−ｗｔ−オリジナル−定常（配列番号２０５）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｓ（配列番号２０６）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｓ−ＢＩ２（配列番号２０７）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｇ（配列番号２０８）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｇ−ＢＩ２（配列番号２０９）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｔ（配列番号２１０）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｔ−ＢＩ２（配列番号２１１）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｒ（配列番号２１２）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｒ−ＢＩ２（配列番号２１３）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｑ（配列番号２１４）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｑ−ＢＩ２（配列番号２１５）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｎ（配列番号２１６）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｎ−ＢＩ２（配列番号２１７）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｇ（配列番号２１８）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｇ−ＢＩ２（配列番号２１９）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ａ（配列番号２２０）およびＥＶ１０１９−Ｓ２７Ａ−ＢＩ２（配列番号２２１）からなる群から選択される軽鎖を含む。
本発明のいくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、重鎖、ＥＶ１０１９−ＩｇＧ２（配列番号２２２）、およびＥＶ１０１９−ｗｔ−オリジナル（配列番号２０２）、ＥＶ１０１９−ｗｔ−ＢＩ（配列番号２０３）、ＥＶ１０１９−ｗｔ−ＢＩ２（配列番号２０４）、ＥＶ１０１９−ｗｔ−オリジナル−定常（配列番号２０５）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｓ（配列番号２０６）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｓ−ＢＩ２（配列番号２０７）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｇ（配列番号２０８）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｇ−ＢＩ２（配列番号２０９）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｔ（配列番号２１０）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｔ−ＢＩ２（配列番号２１１）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｒ（配列番号２１２）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｒ−ＢＩ２（配列番号２１３）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｑ（配列番号２１４）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｑ−ＢＩ２（配列番号２１５）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｎ（配列番号２１６）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｎ−ＢＩ２（配列番号２１７）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｇ（配列番号２１８）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｇ−ＢＩ２（配列番号２１９）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ａ（配列番号２２０）およびＥＶ１０１９−Ｓ２７Ａ−ＢＩ２（配列番号２２１）からなる群から選択される軽鎖を含む。
本発明のいくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、重鎖、ＥＶ１０１９−ｗｔ−ＩｇＧ４（配列番号２２３）、およびＥＶ１０１９−ｗｔ−オリジナル（配列番号２０２）、ＥＶ１０１９−ｗｔ−ＢＩ（配列番号２０３）、ＥＶ１０１９−ｗｔ−ＢＩ２（配列番号２０４）、ＥＶ１０１９−ｗｔ−オリジナル−定常（配列番号２０５）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｓ（配列番号２０６）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｓ−ＢＩ２（配列番号２０７）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｇ（配列番号２０８）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｇ−ＢＩ２（配列番号２０９）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｔ（配列番号２１０）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｔ−ＢＩ２（配列番号２１１）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｒ（配列番号２１２）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｒ−ＢＩ２（配列番号２１３）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｑ（配列番号２１４）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｑ−ＢＩ２（配列番号２１５）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｎ（配列番号２１６）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｎ−ＢＩ２（配列番号２１７）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｇ（配列番号２１８）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｇ−ＢＩ２（配列番号２１９）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ａ（配列番号２２０）およびＥＶ１０１９−Ｓ２７Ａ−ＢＩ２（配列番号２２１）からなる群から選択される軽鎖を含む。
本発明のいくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、重鎖、ＥＶ１０１９−ｗｔ−ＩｇＧ４ＳＰ（配列番号２２４）、およびＥＶ１０１９−ｗｔ−オリジナル（配列番号２０２）、ＥＶ１０１９−ｗｔ−ＢＩ（配列番号２０３）、ＥＶ１０１９−ｗｔ−ＢＩ２（配列番号２０４）、ＥＶ１０１９−ｗｔ−オリジナル−定常（配列番号２０５）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｓ（配列番号２０６）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｓ−ＢＩ２（配列番号２０７）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｇ（配列番号２０８）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｇ−ＢＩ２（配列番号２０９）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｔ（配列番号２１０）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｔ−ＢＩ２（配列番号２１１）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｒ（配列番号２１２）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｒ−ＢＩ２（配列番号２１３）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｑ（配列番号２１４）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｑ−ＢＩ２（配列番号２１５）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｎ（配列番号２１６）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｎ−ＢＩ２（配列番号２１７）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｇ（配列番号２１８）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｇ−ＢＩ２（配列番号２１９）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ａ（配列番号２２０）およびＥＶ１０１９−Ｓ２７Ａ−ＢＩ２（配列番号２２１）からなる群から選択される軽鎖を含む。
本発明のいくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、重鎖、ＥＶ１０１９−Ｃ１０５Ｇ−ＩｇＧ２（配列番号２２５）、およびＥＶ１０１９−ｗｔ−オリジナル（配列番号２０２）、ＥＶ１０１９−ｗｔ−ＢＩ（配列番号２０３）、ＥＶ１０１９−ｗｔ−ＢＩ２（配列番号２０４）、ＥＶ１０１９−ｗｔ−オリジナル−定常（配列番号２０５）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｓ（配列番号２０６）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｓ−ＢＩ２（配列番号２０７）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｇ（配列番号２０８）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｇ−ＢＩ２（配列番号２０９）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｔ（配列番号２１０）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｔ−ＢＩ２（配列番号２１１）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｒ（配列番号２１２）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｒ−ＢＩ２（配列番号２１３）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｑ（配列番号２１４）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｑ−ＢＩ２（配列番号２１５）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｎ（配列番号２１６）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｎ−ＢＩ２（配列番号２１７）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｇ（配列番号２１８）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｇ−ＢＩ２（配列番号２１９）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ａ（配列番号２２０）およびＥＶ１０１９−Ｓ２７Ａ−ＢＩ２（配列番号２２１）からなる群から選択される軽鎖を含む。
本発明のいくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、重鎖、ＥＶ１０１９−Ｃ１０５Ｇ−ＩｇＧ４（配列番号２２６）、およびＥＶ１０１９−ｗｔ−オリジナル（配列番号２０２）、ＥＶ１０１９−ｗｔ−ＢＩ（配列番号２０３）、ＥＶ１０１９−ｗｔ−ＢＩ２（配列番号２０４）、ＥＶ１０１９−ｗｔ−オリジナル−定常（配列番号２０５）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｓ（配列番号２０６）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｓ−ＢＩ２（配列番号２０７）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｇ（配列番号２０８）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｇ−ＢＩ２（配列番号２０９）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｔ（配列番号２１０）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｔ−ＢＩ２（配列番号２１１）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｒ（配列番号２１２）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｒ−ＢＩ２（配列番号２１３）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｑ（配列番号２１４）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｑ−ＢＩ２（配列番号２１５）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｎ（配列番号２１６）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｎ−ＢＩ２（配列番号２１７）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｇ（配列番号２１８）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｇ−ＢＩ２（配列番号２１９）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ａ（配列番号２２０）およびＥＶ１０１９−Ｓ２７Ａ−ＢＩ２（配列番号２２１）からなる群から選択される軽鎖を含む。
本発明のいくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、重鎖、ＥＶ１０１９−Ｃ１０５Ｇ−ＩｇＧ４ＳＰ（配列番号２２７）、およびＥＶ１０１９−ｗｔ−オリジナル（配列番号２０２）、ＥＶ１０１９−ｗｔ−ＢＩ（配列番号２０３）、ＥＶ１０１９−ｗｔ−ＢＩ２（配列番号２０４）、ＥＶ１０１９−ｗｔ−オリジナル−定常（配列番号２０５）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｓ（配列番号２０６）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｓ−ＢＩ２（配列番号２０７）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｇ（配列番号２０８）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｇ−ＢＩ２（配列番号２０９）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｔ（配列番号２１０）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｔ−ＢＩ２（配列番号２１１）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｒ（配列番号２１２）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｒ−ＢＩ２（配列番号２１３）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｑ（配列番号２１４）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｑ−ＢＩ２（配列番号２１５）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｎ（配列番号２１６）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｎ−ＢＩ２（配列番号２１７）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｇ（配列番号２１８）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｇ−ＢＩ２（配列番号２１９）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ａ（配列番号２２０）およびＥＶ１０１９−Ｓ２７Ａ−ＢＩ２（配列番号２２１）からなる群から選択される軽鎖を含む。
本発明のいくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、重鎖、ＥＶ１０１９−Ｃ１０５Ｓ−ＩｇＧ２（配列番号２２８）、およびＥＶ１０１９−ｗｔ−オリジナル（配列番号２０２）、ＥＶ１０１９−ｗｔ−ＢＩ（配列番号２０３）、ＥＶ１０１９−ｗｔ−ＢＩ２（配列番号２０４）、ＥＶ１０１９−ｗｔ−オリジナル−定常（配列番号２０５）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｓ（配列番号２０６）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｓ−ＢＩ２（配列番号２０７）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｇ（配列番号２０８）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｇ−ＢＩ２（配列番号２０９）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｔ（配列番号２１０）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｔ−ＢＩ２（配列番号２１１）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｒ（配列番号２１２）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｒ−ＢＩ２（配列番号２１３）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｑ（配列番号２１４）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｑ−ＢＩ２（配列番号２１５）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｎ（配列番号２１６）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｎ−ＢＩ２（配列番号２１７）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｇ（配列番号２１８）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｇ−ＢＩ２（配列番号２１９）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ａ（配列番号２２０）およびＥＶ１０１９−Ｓ２７Ａ−ＢＩ２（配列番号２２１）からなる群から選択される軽鎖を含む。
本発明のいくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、重鎖、ＥＶ１０１９−Ｃ１０５Ｓ−ＩｇＧ４（配列番号２２９）、およびＥＶ１０１９−ｗｔ−オリジナル（配列番号２０２）、ＥＶ１０１９−ｗｔ−ＢＩ（配列番号２０３）、ＥＶ１０１９−ｗｔ−ＢＩ２（配列番号２０４）、ＥＶ１０１９−ｗｔ−オリジナル−定常（配列番号２０５）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｓ（配列番号２０６）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｓ−ＢＩ２（配列番号２０７）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｇ（配列番号２０８）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｇ−ＢＩ２（配列番号２０９）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｔ（配列番号２１０）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｔ−ＢＩ２（配列番号２１１）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｒ（配列番号２１２）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｒ−ＢＩ２（配列番号２１３）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｑ（配列番号２１４）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｑ−ＢＩ２（配列番号２１５）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｎ（配列番号２１６）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｎ−ＢＩ２（配列番号２１７）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｇ（配列番号２１８）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｇ−ＢＩ２（配列番号２１９）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ａ（配列番号２２０）およびＥＶ１０１９−Ｓ２７Ａ−ＢＩ２（配列番号２２１）からなる群から選択される軽鎖を含む。
本発明のいくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、重鎖、ＥＶ１０１９−Ｃ１０５Ｓ−ＩｇＧ４ＳＰ（配列番号２３０）、およびＥＶ１０１９−ｗｔ−オリジナル（配列番号２０２）、ＥＶ１０１９−ｗｔ−ＢＩ（配列番号２０３）、ＥＶ１０１９−ｗｔ−ＢＩ２（配列番号２０４）、ＥＶ１０１９−ｗｔ−オリジナル−定常（配列番号２０５）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｓ（配列番号２０６）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｓ−ＢＩ２（配列番号２０７）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｇ（配列番号２０８）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｇ−ＢＩ２（配列番号２０９）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｔ（配列番号２１０）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｔ−ＢＩ２（配列番号２１１）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｒ（配列番号２１２）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｒ−ＢＩ２（配列番号２１３）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｑ（配列番号２１４）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｑ−ＢＩ２（配列番号２１５）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｎ（配列番号２１６）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｎ−ＢＩ２（配列番号２１７）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｇ（配列番号２１８）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｇ−ＢＩ２（配列番号２１９）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ａ（配列番号２２０）およびＥＶ１０１９−Ｓ２７Ａ−ＢＩ２（配列番号２２１）からなる群から選択される軽鎖を含む。
本発明のいくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、重鎖、ＥＶ１０１９−Ｃ１０５Ａ−ＩｇＧ２（配列番号２３１）、およびＥＶ１０１９−ｗｔ−オリジナル（配列番号２０２）、ＥＶ１０１９−ｗｔ−ＢＩ（配列番号２０３）、ＥＶ１０１９−ｗｔ−ＢＩ２（配列番号２０４）、ＥＶ１０１９−ｗｔ−オリジナル−定常（配列番号２０５）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｓ（配列番号２０６）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｓ−ＢＩ２（配列番号２０７）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｇ（配列番号２０８）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｇ−ＢＩ２（配列番号２０９）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｔ（配列番号２１０）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｔ−ＢＩ２（配列番号２１１）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｒ（配列番号２１２）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｒ−ＢＩ２（配列番号２１３）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｑ（配列番号２１４）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｑ−ＢＩ２（配列番号２１５）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｎ（配列番号２１６）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｎ−ＢＩ２（配列番号２１７）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｇ（配列番号２１８）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｇ−ＢＩ２（配列番号２１９）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ａ（配列番号２２０）およびＥＶ１０１９−Ｓ２７Ａ−ＢＩ２（配列番号２２１）からなる群から選択される軽鎖を含む。
本発明のいくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、重鎖、ＥＶ１０１９−Ｃ１０５Ａ−ＩｇＧ４（配列番号２３２）、およびＥＶ１０１９−ｗｔ−オリジナル（配列番号２０２）、ＥＶ１０１９−ｗｔ−ＢＩ（配列番号２０３）、ＥＶ１０１９−ｗｔ−ＢＩ２（配列番号２０４）、ＥＶ１０１９−ｗｔ−オリジナル−定常（配列番号２０５）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｓ（配列番号２０６）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｓ−ＢＩ２（配列番号２０７）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｇ（配列番号２０８）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｇ−ＢＩ２（配列番号２０９）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｔ（配列番号２１０）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｔ−ＢＩ２（配列番号２１１）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｒ（配列番号２１２）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｒ−ＢＩ２（配列番号２１３）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｑ（配列番号２１４）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｑ−ＢＩ２（配列番号２１５）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｎ（配列番号２１６）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｎ−ＢＩ２（配列番号２１７）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｇ（配列番号２１８）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｇ−ＢＩ２（配列番号２１９）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ａ（配列番号２２０）およびＥＶ１０１９−Ｓ２７Ａ−ＢＩ２（配列番号２２１）からなる群から選択される軽鎖を含む。
本発明のいくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、重鎖、ＥＶ１０１９−Ｃ１０５Ａ−ＩｇＧ４ＳＰ（配列番号２３３）、およびＥＶ１０１９−ｗｔ−オリジナル（配列番号２０２）、ＥＶ１０１９−ｗｔ−ＢＩ（配列番号２０３）、ＥＶ１０１９−ｗｔ−ＢＩ２（配列番号２０４）、ＥＶ１０１９−ｗｔ−オリジナル−定常（配列番号２０５）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｓ（配列番号２０６）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｓ−ＢＩ２（配列番号２０７）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｇ（配列番号２０８）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｇ−ＢＩ２（配列番号２０９）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｔ（配列番号２１０）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｔ−ＢＩ２（配列番号２１１）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｒ（配列番号２１２）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｒ−ＢＩ２（配列番号２１３）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｑ（配列番号２１４）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｑ−ＢＩ２（配列番号２１５）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｎ（配列番号２１６）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｎ−ＢＩ２（配列番号２１７）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｇ（配列番号２１８）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｇ−ＢＩ２（配列番号２１９）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ａ（配列番号２２０）およびＥＶ１０１９−Ｓ２７Ａ−ＢＩ２（配列番号２２１）からなる群から選択される軽鎖を含む。
本発明のいくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、重鎖、ＥＶ１０１９−Ｃ１０５Ｑ−ＩｇＧ２（配列番号２３４）、およびＥＶ１０１９−ｗｔ−オリジナル（配列番号２０２）、ＥＶ１０１９−ｗｔ−ＢＩ（配列番号２０３）、ＥＶ１０１９−ｗｔ−ＢＩ２（配列番号２０４）、ＥＶ１０１９−ｗｔ−オリジナル−定常（配列番号２０５）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｓ（配列番号２０６）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｓ−ＢＩ２（配列番号２０７）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｇ（配列番号２０８）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｇ−ＢＩ２（配列番号２０９）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｔ（配列番号２１０）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｔ−ＢＩ２（配列番号２１１）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｒ（配列番号２１２）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｒ−ＢＩ２（配列番号２１３）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｑ（配列番号２１４）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｑ−ＢＩ２（配列番号２１５）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｎ（配列番号２１６）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｎ−ＢＩ２（配列番号２１７）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｇ（配列番号２１８）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｇ−ＢＩ２（配列番号２１９）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ａ（配列番号２２０）およびＥＶ１０１９−Ｓ２７Ａ−ＢＩ２（配列番号２２１）からなる群から選択される軽鎖を含む。
本発明のいくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、重鎖、ＥＶ１０１９−Ｃ１０５Ｑ−ＩｇＧ４（配列番号２３５）、およびＥＶ１０１９−ｗｔ−オリジナル（配列番号２０２）、ＥＶ１０１９−ｗｔ−ＢＩ（配列番号２０３）、ＥＶ１０１９−ｗｔ−ＢＩ２（配列番号２０４）、ＥＶ１０１９−ｗｔ−オリジナル−定常（配列番号２０５）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｓ（配列番号２０６）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｓ−ＢＩ２（配列番号２０７）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｇ（配列番号２０８）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｇ−ＢＩ２（配列番号２０９）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｔ（配列番号２１０）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｔ−ＢＩ２（配列番号２１１）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｒ（配列番号２１２）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｒ−ＢＩ２（配列番号２１３）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｑ（配列番号２１４）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｑ−ＢＩ２（配列番号２１５）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｎ（配列番号２１６）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｎ−ＢＩ２（配列番号２１７）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｇ（配列番号２１８）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｇ−ＢＩ２（配列番号２１９）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ａ（配列番号２２０）およびＥＶ１０１９−Ｓ２７Ａ−ＢＩ２（配列番号２２１）からなる群から選択される軽鎖を含む。
本発明のいくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、重鎖、ＥＶ１０１９−Ｃ１０５Ｑ−ＩｇＧ４ＳＰ（配列番号２３６）、およびＥＶ１０１９−ｗｔ−オリジナル（配列番号２０２）、ＥＶ１０１９−ｗｔ−ＢＩ（配列番号２０３）、ＥＶ１０１９−ｗｔ−ＢＩ２（配列番号２０４）、ＥＶ１０１９−ｗｔ−オリジナル−定常（配列番号２０５）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｓ（配列番号２０６）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｓ−ＢＩ２（配列番号２０７）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｇ（配列番号２０８）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｇ−ＢＩ２（配列番号２０９）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｔ（配列番号２１０）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｔ−ＢＩ２（配列番号２１１）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｒ（配列番号２１２）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｒ−ＢＩ２（配列番号２１３）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｑ（配列番号２１４）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｑ−ＢＩ２（配列番号２１５）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｎ（配列番号２１６）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｎ−ＢＩ２（配列番号２１７）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｇ（配列番号２１８）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｇ−ＢＩ２（配列番号２１９）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ａ（配列番号２２０）およびＥＶ１０１９−Ｓ２７Ａ−ＢＩ２（配列番号２２１）からなる群から選択される軽鎖を含む。
本発明のいくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、重鎖、ＥＶ１０１９−Ｃ１０５Ｔ−ＩｇＧ２（配列番号２３７）、およびＥＶ１０１９−ｗｔ−オリジナル（配列番号２０２）、ＥＶ１０１９−ｗｔ−ＢＩ（配列番号２０３）、ＥＶ１０１９−ｗｔ−ＢＩ２（配列番号２０４）、ＥＶ１０１９−ｗｔ−オリジナル−定常（配列番号２０５）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｓ（配列番号２０６）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｓ−ＢＩ２（配列番号２０７）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｇ（配列番号２０８）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｇ−ＢＩ２（配列番号２０９）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｔ（配列番号２１０）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｔ−ＢＩ２（配列番号２１１）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｒ（配列番号２１２）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｒ−ＢＩ２（配列番号２１３）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｑ（配列番号２１４）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｑ−ＢＩ２（配列番号２１５）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｎ（配列番号２１６）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｎ−ＢＩ２（配列番号２１７）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｇ（配列番号２１８）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｇ−ＢＩ２（配列番号２１９）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ａ（配列番号２２０）およびＥＶ１０１９−Ｓ２７Ａ−ＢＩ２（配列番号２２１）からなる群から選択される軽鎖を含む。
本発明のいくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、重鎖、ＥＶ１０１９−Ｃ１０５Ｔ−ＩｇＧ４（配列番号２３８）、およびＥＶ１０１９−ｗｔ−オリジナル（配列番号２０２）、ＥＶ１０１９−ｗｔ−ＢＩ（配列番号２０３）、ＥＶ１０１９−ｗｔ−ＢＩ２（配列番号２０４）、ＥＶ１０１９−ｗｔ−オリジナル−定常（配列番号２０５）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｓ（配列番号２０６）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｓ−ＢＩ２（配列番号２０７）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｇ（配列番号２０８）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｇ−ＢＩ２（配列番号２０９）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｔ（配列番号２１０）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｔ−ＢＩ２（配列番号２１１）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｒ（配列番号２１２）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｒ−ＢＩ２（配列番号２１３）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｑ（配列番号２１４）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｑ−ＢＩ２（配列番号２１５）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｎ（配列番号２１６）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｎ−ＢＩ２（配列番号２１７）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｇ（配列番号２１８）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｇ−ＢＩ２（配列番号２１９）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ａ（配列番号２２０）およびＥＶ１０１９−Ｓ２７Ａ−ＢＩ２（配列番号２２１）からなる群から選択される軽鎖を含む。
本発明のいくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、重鎖、ＥＶ１０１９−Ｃ１０５Ｔ−ＩｇＧ４ＳＰ（配列番号２３９）、およびＥＶ１０１９−ｗｔ−オリジナル（配列番号２０２）、ＥＶ１０１９−ｗｔ−ＢＩ（配列番号２０３）、ＥＶ１０１９−ｗｔ−ＢＩ２（配列番号２０４）、ＥＶ１０１９−ｗｔ−オリジナル−定常（配列番号２０５）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｓ（配列番号２０６）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｓ−ＢＩ２（配列番号２０７）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｇ（配列番号２０８）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｇ−ＢＩ２（配列番号２０９）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｔ（配列番号２１０）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｔ−ＢＩ２（配列番号２１１）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｒ（配列番号２１２）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｒ−ＢＩ２（配列番号２１３）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｑ（配列番号２１４）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｑ−ＢＩ２（配列番号２１５）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｎ（配列番号２１６）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｎ−ＢＩ２（配列番号２１７）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｇ（配列番号２１８）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｇ−ＢＩ２（配列番号２１９）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ａ（配列番号２２０）およびＥＶ１０１９−Ｓ２７Ａ−ＢＩ２（配列番号２２１）からなる群から選択される軽鎖を含む。
本発明のいくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、重鎖、ＥＶ１０１９−Ｃ１０５Ｍ−ＩｇＧ２（配列番号２４０）、およびＥＶ１０１９−ｗｔ−オリジナル（配列番号２０２）、ＥＶ１０１９−ｗｔ−ＢＩ（配列番号２０３）、ＥＶ１０１９−ｗｔ−ＢＩ２（配列番号２０４）、ＥＶ１０１９−ｗｔ−オリジナル−定常（配列番号２０５）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｓ（配列番号２０６）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｓ−ＢＩ２（配列番号２０７）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｇ（配列番号２０８）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｇ−ＢＩ２（配列番号２０９）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｔ（配列番号２１０）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｔ−ＢＩ２（配列番号２１１）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｒ（配列番号２１２）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｒ−ＢＩ２（配列番号２１３）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｑ（配列番号２１４）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｑ−ＢＩ２（配列番号２１５）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｎ（配列番号２１６）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｎ−ＢＩ２（配列番号２１７）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｇ（配列番号２１８）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｇ−ＢＩ２（配列番号２１９）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ａ（配列番号２２０）およびＥＶ１０１９−Ｓ２７Ａ−ＢＩ２（配列番号２２１）からなる群から選択される軽鎖を含む。
本発明のいくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、重鎖、ＥＶ１０１９−Ｃ１０５Ｍ−ＩｇＧ４（配列番号２４１）、およびＥＶ１０１９−ｗｔ−オリジナル（配列番号２０２）、ＥＶ１０１９−ｗｔ−ＢＩ（配列番号２０３）、ＥＶ１０１９−ｗｔ−ＢＩ２（配列番号２０４）、ＥＶ１０１９−ｗｔ−オリジナル−定常（配列番号２０５）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｓ（配列番号２０６）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｓ−ＢＩ２（配列番号２０７）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｇ（配列番号２０８）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｇ−ＢＩ２（配列番号２０９）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｔ（配列番号２１０）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｔ−ＢＩ２（配列番号２１１）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｒ（配列番号２１２）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｒ−ＢＩ２（配列番号２１３）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｑ（配列番号２１４）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｑ−ＢＩ２（配列番号２１５）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｎ（配列番号２１６）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｎ−ＢＩ２（配列番号２１７）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｇ（配列番号２１８）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｇ−ＢＩ２（配列番号２１９）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ａ（配列番号２２０）およびＥＶ１０１９−Ｓ２７Ａ−ＢＩ２（配列番号２２１）からなる群から選択される軽鎖を含む。
本発明のいくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、重鎖、ＥＶ１０１９−Ｃ１０５Ｍ−ＩｇＧ４ＳＰ（配列番号２４２）、およびＥＶ１０１９−ｗｔ−オリジナル（配列番号２０２）、ＥＶ１０１９−ｗｔ−ＢＩ（配列番号２０３）、ＥＶ１０１９−ｗｔ−ＢＩ２（配列番号２０４）、ＥＶ１０１９−ｗｔ−オリジナル−定常（配列番号２０５）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｓ（配列番号２０６）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｓ−ＢＩ２（配列番号２０７）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｇ（配列番号２０８）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｇ−ＢＩ２（配列番号２０９）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｔ（配列番号２１０）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｔ−ＢＩ２（配列番号２１１）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｒ（配列番号２１２）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｒ−ＢＩ２（配列番号２１３）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｑ（配列番号２１４）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｑ−ＢＩ２（配列番号２１５）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｎ（配列番号２１６）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｎ−ＢＩ２（配列番号２１７）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｇ（配列番号２１８）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｇ−ＢＩ２（配列番号２１９）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ａ（配列番号２２０）およびＥＶ１０１９−Ｓ２７Ａ−ＢＩ２（配列番号２２１）からなる群から選択される軽鎖を含む。
本発明のいくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、重鎖、ＥＶ１０１９−Ｃ１０５Ｌ−ＩｇＧ２（配列番号２４３）、およびＥＶ１０１９−ｗｔ−オリジナル（配列番号２０２）、ＥＶ１０１９−ｗｔ−ＢＩ（配列番号２０３）、ＥＶ１０１９−ｗｔ−ＢＩ２（配列番号２０４）、ＥＶ１０１９−ｗｔ−オリジナル−定常（配列番号２０５）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｓ（配列番号２０６）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｓ−ＢＩ２（配列番号２０７）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｇ（配列番号２０８）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｇ−ＢＩ２（配列番号２０９）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｔ（配列番号２１０）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｔ−ＢＩ２（配列番号２１１）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｒ（配列番号２１２）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｒ−ＢＩ２（配列番号２１３）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｑ（配列番号２１４）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｑ−ＢＩ２（配列番号２１５）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｎ（配列番号２１６）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｎ−ＢＩ２（配列番号２１７）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｇ（配列番号２１８）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｇ−ＢＩ２（配列番号２１９）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ａ（配列番号２２０）およびＥＶ１０１９−Ｓ２７Ａ−ＢＩ２（配列番号２２１）からなる群から選択される軽鎖を含む。
本発明のいくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、重鎖、ＥＶ１０１９−Ｃ１０５Ｌ−ＩｇＧ４（配列番号２４４）、およびＥＶ１０１９−ｗｔ−オリジナル（配列番号２０２）、ＥＶ１０１９−ｗｔ−ＢＩ（配列番号２０３）、ＥＶ１０１９−ｗｔ−ＢＩ２（配列番号２０４）、ＥＶ１０１９−ｗｔ−オリジナル−定常（配列番号２０５）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｓ（配列番号２０６）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｓ−ＢＩ２（配列番号２０７）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｇ（配列番号２０８）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｇ−ＢＩ２（配列番号２０９）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｔ（配列番号２１０）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｔ−ＢＩ２（配列番号２１１）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｒ（配列番号２１２）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｒ−ＢＩ２（配列番号２１３）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｑ（配列番号２１４）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｑ−ＢＩ２（配列番号２１５）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｎ（配列番号２１６）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｎ−ＢＩ２（配列番号２１７）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｇ（配列番号２１８）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｇ−ＢＩ２（配列番号２１９）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ａ（配列番号２２０）およびＥＶ１０１９−Ｓ２７Ａ−ＢＩ２（配列番号２２１）からなる群から選択される軽鎖を含む。
本発明のいくつかの実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、重鎖、ＥＶ１０１９−Ｃ１０５Ｌ−ＩｇＧ４ＳＰ（配列番号２４５）、およびＥＶ１０１９−ｗｔ−オリジナル（配列番号２０２）、ＥＶ１０１９−ｗｔ−ＢＩ（配列番号２０３）、ＥＶ１０１９−ｗｔ−ＢＩ２（配列番号２０４）、ＥＶ１０１９−ｗｔ−オリジナル−定常（配列番号２０５）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｓ（配列番号２０６）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｓ−ＢＩ２（配列番号２０７）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｇ（配列番号２０８）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｇ−ＢＩ２（配列番号２０９）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｔ（配列番号２１０）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｔ−ＢＩ２（配列番号２１１）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｒ（配列番号２１２）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｒ−ＢＩ２（配列番号２１３）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｑ（配列番号２１４）、ＥＶ１０１９−Ｎ２５Ｑ−ＢＩ２（配列番号２１５）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｎ（配列番号２１６）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｎ−ＢＩ２（配列番号２１７）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｇ（配列番号２１８）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ｇ−ＢＩ２（配列番号２１９）、ＥＶ１０１９−Ｓ２７Ａ（配列番号２２０）およびＥＶ１０１９−Ｓ２７Ａ−ＢＩ２（配列番号２２１）からなる群から選択される軽鎖を含む。
さらに、重鎖の可変領域および軽鎖の可変領域を組み合わせて、抗原に結合するＦａｂ断片を産生してもよい。同じまたは同等の抗原結合性親和性を保持するこのような組合せは、単鎖可変断片（ｓｃＦｖ）などの抗原結合断片の様々なバージョンを生成するのに有用である。ｓｃＦｖは、短い（通常、セリン、グリシン）リンカーで一緒に連結している免疫グロブリンの重鎖および軽鎖の可変領域の融合であり、当技術分野ではよく知られている。
したがって、ＥＶ１０１８重鎖の可変領域を、ＥＶ１０１８軽鎖の可変領域と組み合わせてもよい。いくつかの実施形態において、重鎖および／または軽鎖の可変領域は、鎖の野生型配列に比べて１つまたは複数のアミノ酸の変化を含む変種であってよい。同様に、ＥＶ１０１９重鎖の可変領域をＥＶ１０１９軽鎖の可変領域と組み合わせてもよい。いくつかの実施形態において、重鎖および／または軽鎖の可変領域は、鎖の野生型配列に比べて１つまたは複数のアミノ酸の変化を含む変種であってよい。
いくつかの実施形態において、以下の１０１８重鎖可変領域（例えば、野生型およびその変種）：ＥＶ１０１８−ＶＨ（配列番号３４８）、ＥＶ１０１８−ＶＨ−ｗｔ（配列番号３４９）、ＥＶ１０１８−ＶＨ−Ｔ９７Ａ（配列番号３５０）、ＥＶ１０１８−ＶＨ−Ｔ９７Ｖ（配列番号３５１）、ＥＶ１０１８−ＶＨ−Ｎ９５Ｄ（配列番号３５２）、ＥＶ１０１８−ＶＨ−Ｎ９５Ｅ（配列番号３５３）、ＥＶ１０１８−ＶＨ−Ｎ９５Ｋ（配列番号３５４）、ＥＶ１０１８−ＶＨ−Ｎ９５Ｑ（配列番号３５５）、ＥＶ１０１８−ＶＨ−Ｎ９３Ｑ−Ｎ９５Ｔ（配列番号３５６）、ＥＶ１０１８−ＶＨ−Ｔ９７Ａ ＩｇＧ１−オリジナル−定常（配列番号３５７）、ＥＶ１０１８−ＶＨ−Ｔ９７Ｖ ＩｇＧ１−オリジナル−定常（配列番号３５８）、ＥＶ１０１８−ＶＨ−Ｎ９５Ｄ ＩｇＧ１−オリジナル−定常（配列番号３５９）、ＥＶ１０１８−ＶＨ−Ｎ９５Ｅ ＩｇＧ１−オリジナル−定常（配列番号３６０）、ＥＶ１０１８−ＶＨ−Ｎ９５Ｋ ＩｇＧ１−オリジナル−定常（配列番号３６１）、ＥＶ１０１８−ＶＨ−Ｎ９５Ｑ ＩｇＧ１−オリジナル−定常（配列番号３６２）、およびＥＶ１０１８−ＶＨ−Ｎ９３Ｑ−Ｎ９５Ｔ ＩｇＧ１−オリジナル−定常（配列番号３６３）のいずれか１つを、軽鎖可変領域ＥＶ１０１８−ＶＬ−ｗｔ−オリジナル（配列番号３６４）と組み合わせて、ｈＧＭ−ＣＳＦに結合する抗原結合断片を形成してもよい。
いくつかの実施形態において、以下の１０１８重鎖可変領域（例えば、野生型およびその変種）：ＥＶ１０１８−ＶＨ（配列番号３４８）、ＥＶ１０１８−ＶＨ−ｗｔ（配列番号３４９）、ＥＶ１０１８−ＶＨ−Ｔ９７Ａ（配列番号３５０）、ＥＶ１０１８−ＶＨ−Ｔ９７Ｖ（配列番号３５１）、ＥＶ１０１８−ＶＨ−Ｎ９５Ｄ（配列番号３５２）、ＥＶ１０１８−ＶＨ−Ｎ９５Ｅ（配列番号３５３）、ＥＶ１０１８−ＶＨ−Ｎ９５Ｋ（配列番号３５４）、ＥＶ１０１８−ＶＨ−Ｎ９５Ｑ（配列番号３５５）、ＥＶ１０１８−ＶＨ−Ｎ９３Ｑ−Ｎ９５Ｔ（配列番号３５６）、ＥＶ１０１８−ＶＨ−Ｔ９７Ａ ＩｇＧ１−オリジナル−定常（配列番号３５７）、ＥＶ１０１８−ＶＨ−Ｔ９７Ｖ ＩｇＧ１−オリジナル−定常（配列番号３５８）、ＥＶ１０１８−ＶＨ−Ｎ９５Ｄ ＩｇＧ１−オリジナル−定常（配列番号３５９）、ＥＶ１０１８−ＶＨ−Ｎ９５Ｅ ＩｇＧ１−オリジナル−定常（配列番号３６０）、ＥＶ１０１８−ＶＨ−Ｎ９５Ｋ ＩｇＧ１−オリジナル−定常（配列番号３６１）、ＥＶ１０１８−ＶＨ−Ｎ９５Ｑ ＩｇＧ１−オリジナル−定常（配列番号３６２）、およびＥＶ１０１８−ＶＨ−Ｎ９３Ｑ−Ｎ９５Ｔ ＩｇＧ１−オリジナル−定常（配列番号３６３）のいずれか１つを、軽鎖可変領域、ＥＶ１０１８−ＶＬ−ｗｔ−ＢＩ（配列番号３６５）と組み合わせて、ｈＧＭ−ＣＳＦに結合する抗原結合断片を形成してもよい。
同様に、いくつかの実施形態において、ＥＶ１０１９の抗原結合断片は、重鎖可変領域、ＥＶ１０１９−ＶＨ−ｗｔ（配列番号１５２）、およびＥＶ１０１９−ＶＬ−ｗｔ（配列番号１８４）、ＥＶ１０１９−ＶＬ−ＢＩ（配列番号１８５）、ＥＶ１０１９−ＶＬ−Ｎ２５Ｓ（配列番号１８６）、ＥＶ１０１９−ＶＬ−ＢＩ−Ｎ２５Ｓ（配列番号１８７）、ＥＶ１０１９−ＶＬ−Ｎ２５Ｇ（配列番号１８８）、ＥＶ１０１９−ＶＬ−ＢＩ−Ｎ２５Ｇ（配列番号１８９）、ＥＶ１０１９−ＶＬ−Ｎ２５Ｔ（配列番号１９０）、ＥＶ１０１９−ＶＬ−ＢＩ−Ｎ２５Ｔ（配列番号１９１）、ＥＶ１０１９−ＶＬ−Ｎ２５Ｒ（配列番号１９２）、ＥＶ１０１９−ＶＬ−ＢＩ−Ｎ２５Ｒ（配列番号１９３）、ＥＶ１０１９−ＶＬ−Ｎ２５Ｑ（配列番号１９４）、ＥＶ１０１９−ＶＬ−ＢＩ−Ｎ２５Ｑ（配列番号１９５）、ＥＶ１０１９−ＶＬ−Ｓ２７Ｎ（配列番号１９６）、ＥＶ１０１９−ＶＬ−ＢＩ−Ｓ２７Ｎ（配列番号１９７）、ＥＶ１０１９−ＶＬ−Ｓ２７Ｇ（配列番号１９８）、ＥＶ１０１９−ＶＬ−ＢＩ−Ｓ２７Ｇ（配列番号１９９）、ＥＶ１０１９−ＶＬ−Ｓ２７Ａ（配列番号２００）、ＥＶ１０１９−ＶＬ−ＢＩ−Ｓ２７Ａ（配列番号２０１）からなる群から選択される軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態において、ＥＶ１０１９の抗原結合断片は、重鎖可変領域、ＥＶ１０１９−ＶＨ−Ｃ１０５Ｇ（配列番号１５３）、およびＥＶ１０１９−ＶＬ−ｗｔ（配列番号１８４）、ＥＶ１０１９−ＶＬ−ＢＩ（配列番号１８５）、ＥＶ１０１９−ＶＬ−Ｎ２５Ｓ（配列番号１８６）、ＥＶ１０１９−ＶＬ−ＢＩ−Ｎ２５Ｓ（配列番号１８７）、ＥＶ１０１９−ＶＬ−Ｎ２５Ｇ（配列番号１８８）、ＥＶ１０１９−ＶＬ−ＢＩ−Ｎ２５Ｇ（配列番号１８９）、ＥＶ１０１９−ＶＬ−Ｎ２５Ｔ（配列番号１９０）、ＥＶ１０１９−ＶＬ−ＢＩ−Ｎ２５Ｔ（配列番号１９１）、ＥＶ１０１９−ＶＬ−Ｎ２５Ｒ（配列番号１９２）、ＥＶ１０１９−ＶＬ−ＢＩ−Ｎ２５Ｒ（配列番号１９３）、ＥＶ１０１９−ＶＬ−Ｎ２５Ｑ（配列番号１９４）、ＥＶ１０１９−ＶＬ−ＢＩ−Ｎ２５Ｑ（配列番号１９５）、ＥＶ１０１９−ＶＬ−Ｓ２７Ｎ（配列番号１９６）、ＥＶ１０１９−ＶＬ−ＢＩ−Ｓ２７Ｎ（配列番号１９７）、ＥＶ１０１９−ＶＬ−Ｓ２７Ｇ（配列番号１９８）、ＥＶ１０１９−ＶＬ−ＢＩ−Ｓ２７Ｇ（配列番号１９９）、ＥＶ１０１９−ＶＬ−Ｓ２７Ａ（配列番号２００）、ＥＶ１０１９−ＶＬ−ＢＩ−Ｓ２７Ａ（配列番号２０１）からなる群から選択される軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態において、ＥＶ１０１９の抗原結合断片は、重鎖可変領域、ＥＶ１０１９−ＶＨ−Ｃ１０５Ｓ（配列番号１５４）、およびＥＶ１０１９−ＶＬ−ｗｔ（配列番号１８４）、ＥＶ１０１９−ＶＬ−ＢＩ（配列番号１８５）、ＥＶ１０１９−ＶＬ−Ｎ２５Ｓ（配列番号１８６）、ＥＶ１０１９−ＶＬ−ＢＩ−Ｎ２５Ｓ（配列番号１８７）、ＥＶ１０１９−ＶＬ−Ｎ２５Ｇ（配列番号１８８）、ＥＶ１０１９−ＶＬ−ＢＩ−Ｎ２５Ｇ（配列番号１８９）、ＥＶ１０１９−ＶＬ−Ｎ２５Ｔ（配列番号１９０）、ＥＶ１０１９−ＶＬ−ＢＩ−Ｎ２５Ｔ（配列番号１９１）、ＥＶ１０１９−ＶＬ−Ｎ２５Ｒ（配列番号１９２）、ＥＶ１０１９−ＶＬ−ＢＩ−Ｎ２５Ｒ（配列番号１９３）、ＥＶ１０１９−ＶＬ−Ｎ２５Ｑ（配列番号１９４）、ＥＶ１０１９−ＶＬ−ＢＩ−Ｎ２５Ｑ（配列番号１９５）、ＥＶ１０１９−ＶＬ−Ｓ２７Ｎ（配列番号１９６）、ＥＶ１０１９−ＶＬ−ＢＩ−Ｓ２７Ｎ（配列番号１９７）、ＥＶ１０１９−ＶＬ−Ｓ２７Ｇ（配列番号１９８）、ＥＶ１０１９−ＶＬ−ＢＩ−Ｓ２７Ｇ（配列番号１９９）、ＥＶ１０１９−ＶＬ−Ｓ２７Ａ（配列番号２００）、ＥＶ１０１９−ＶＬ−ＢＩ−Ｓ２７Ａ（配列番号２０１）からなる群から選択される軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態において、ＥＶ１０１９の抗原結合断片は、重鎖可変領域、ＥＶ１０１９−ＶＨ−Ｃ１０５Ａ（配列番号１５５）、およびＥＶ１０１９−ＶＬ−ｗｔ（配列番号１８４）、ＥＶ１０１９−ＶＬ−ＢＩ（配列番号１８５）、ＥＶ１０１９−ＶＬ−Ｎ２５Ｓ（配列番号１８６）、ＥＶ１０１９−ＶＬ−ＢＩ−Ｎ２５Ｓ（配列番号１８７）、ＥＶ１０１９−ＶＬ−Ｎ２５Ｇ（配列番号１８８）、ＥＶ１０１９−ＶＬ−ＢＩ−Ｎ２５Ｇ（配列番号１８９）、ＥＶ１０１９−ＶＬ−Ｎ２５Ｔ（配列番号１９０）、ＥＶ１０１９−ＶＬ−ＢＩ−Ｎ２５Ｔ（配列番号１９１）、ＥＶ１０１９−ＶＬ−Ｎ２５Ｒ（配列番号１９２）、ＥＶ１０１９−ＶＬ−ＢＩ−Ｎ２５Ｒ（配列番号１９３）、ＥＶ１０１９−ＶＬ−Ｎ２５Ｑ（配列番号１９４）、ＥＶ１０１９−ＶＬ−ＢＩ−Ｎ２５Ｑ（配列番号１９５）、ＥＶ１０１９−ＶＬ−Ｓ２７Ｎ（配列番号１９６）、ＥＶ１０１９−ＶＬ−ＢＩ−Ｓ２７Ｎ（配列番号１９７）、ＥＶ１０１９−ＶＬ−Ｓ２７Ｇ（配列番号１９８）、ＥＶ１０１９−ＶＬ−ＢＩ−Ｓ２７Ｇ（配列番号１９９）、ＥＶ１０１９−ＶＬ−Ｓ２７Ａ（配列番号２００）、ＥＶ１０１９−ＶＬ−ＢＩ−Ｓ２７Ａ（配列番号２０１）からなる群から選択される軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態において、ＥＶ１０１９の抗原結合断片は、重鎖可変領域、ＥＶ１０１９−ＶＨ−Ｃ１０５Ｔ（配列番号１５６）、およびＥＶ１０１９−ＶＬ−ｗｔ（配列番号１８４）、ＥＶ１０１９−ＶＬ−ＢＩ（配列番号１８５）、ＥＶ１０１９−ＶＬ−Ｎ２５Ｓ（配列番号１８６）、ＥＶ１０１９−ＶＬ−ＢＩ−Ｎ２５Ｓ（配列番号１８７）、ＥＶ１０１９−ＶＬ−Ｎ２５Ｇ（配列番号１８８）、ＥＶ１０１９−ＶＬ−ＢＩ−Ｎ２５Ｇ（配列番号１８９）、ＥＶ１０１９−ＶＬ−Ｎ２５Ｔ（配列番号１９０）、ＥＶ１０１９−ＶＬ−ＢＩ−Ｎ２５Ｔ（配列番号１９１）、ＥＶ１０１９−ＶＬ−Ｎ２５Ｒ（配列番号１９２）、ＥＶ１０１９−ＶＬ−ＢＩ−Ｎ２５Ｒ（配列番号１９３）、ＥＶ１０１９−ＶＬ−Ｎ２５Ｑ（配列番号１９４）、ＥＶ１０１９−ＶＬ−ＢＩ−Ｎ２５Ｑ（配列番号１９５）、ＥＶ１０１９−ＶＬ−Ｓ２７Ｎ（配列番号１９６）、ＥＶ１０１９−ＶＬ−ＢＩ−Ｓ２７Ｎ（配列番号１９７）、ＥＶ１０１９−ＶＬ−Ｓ２７Ｇ（配列番号１９８）、ＥＶ１０１９−ＶＬ−ＢＩ−Ｓ２７Ｇ（配列番号１９９）、ＥＶ１０１９−ＶＬ−Ｓ２７Ａ（配列番号２００）、ＥＶ１０１９−ＶＬ−ＢＩ−Ｓ２７Ａ（配列番号２０１）からなる群から選択される軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態において、ＥＶ１０１９の抗原結合断片は、重鎖可変領域、ＥＶ１０１９−ＶＨ−Ｃ１０５Ｍ（配列番号１５７）、およびＥＶ１０１９−ＶＬ−ｗｔ（配列番号１８４）、ＥＶ１０１９−ＶＬ−ＢＩ（配列番号１８５）、ＥＶ１０１９−ＶＬ−Ｎ２５Ｓ（配列番号１８６）、ＥＶ１０１９−ＶＬ−ＢＩ−Ｎ２５Ｓ（配列番号１８７）、ＥＶ１０１９−ＶＬ−Ｎ２５Ｇ（配列番号１８８）、ＥＶ１０１９−ＶＬ−ＢＩ−Ｎ２５Ｇ（配列番号１８９）、ＥＶ１０１９−ＶＬ−Ｎ２５Ｔ（配列番号１９０）、ＥＶ１０１９−ＶＬ−ＢＩ−Ｎ２５Ｔ（配列番号１９１）、ＥＶ１０１９−ＶＬ−Ｎ２５Ｒ（配列番号１９２）、ＥＶ１０１９−ＶＬ−ＢＩ−Ｎ２５Ｒ（配列番号１９３）、ＥＶ１０１９−ＶＬ−Ｎ２５Ｑ（配列番号１９４）、ＥＶ１０１９−ＶＬ−ＢＩ−Ｎ２５Ｑ（配列番号１９５）、ＥＶ１０１９−ＶＬ−Ｓ２７Ｎ（配列番号１９６）、ＥＶ１０１９−ＶＬ−ＢＩ−Ｓ２７Ｎ（配列番号１９７）、ＥＶ１０１９−ＶＬ−Ｓ２７Ｇ（配列番号１９８）、ＥＶ１０１９−ＶＬ−ＢＩ−Ｓ２７Ｇ（配列番号１９９）、ＥＶ１０１９−ＶＬ−Ｓ２７Ａ（配列番号２００）、ＥＶ１０１９−ＶＬ−ＢＩ−Ｓ２７Ａ（配列番号２０１）からなる群から選択される軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態において、ＥＶ１０１９の抗原結合断片は、重鎖可変領域、ＥＶ１０１９−ＶＨ−Ｃ１０５Ｑ（配列番号１５８）、およびＥＶ１０１９−ＶＬ−ｗｔ（配列番号１８４）、ＥＶ１０１９−ＶＬ−ＢＩ（配列番号１８５）、ＥＶ１０１９−ＶＬ−Ｎ２５Ｓ（配列番号１８６）、ＥＶ１０１９−ＶＬ−ＢＩ−Ｎ２５Ｓ（配列番号１８７）、ＥＶ１０１９−ＶＬ−Ｎ２５Ｇ（配列番号１８８）、ＥＶ１０１９−ＶＬ−ＢＩ−Ｎ２５Ｇ（配列番号１８９）、ＥＶ１０１９−ＶＬ−Ｎ２５Ｔ（配列番号１９０）、ＥＶ１０１９−ＶＬ−ＢＩ−Ｎ２５Ｔ（配列番号１９１）、ＥＶ１０１９−ＶＬ−Ｎ２５Ｒ（配列番号１９２）、ＥＶ１０１９−ＶＬ−ＢＩ−Ｎ２５Ｒ（配列番号１９３）、ＥＶ１０１９−ＶＬ−Ｎ２５Ｑ（配列番号１９４）、ＥＶ１０１９−ＶＬ−ＢＩ−Ｎ２５Ｑ（配列番号１９５）、ＥＶ１０１９−ＶＬ−Ｓ２７Ｎ（配列番号１９６）、ＥＶ１０１９−ＶＬ−ＢＩ−Ｓ２７Ｎ（配列番号１９７）、ＥＶ１０１９−ＶＬ−Ｓ２７Ｇ（配列番号１９８）、ＥＶ１０１９−ＶＬ−ＢＩ−Ｓ２７Ｇ（配列番号１９９）、ＥＶ１０１９−ＶＬ−Ｓ２７Ａ（配列番号２００）、ＥＶ１０１９−ＶＬ−ＢＩ−Ｓ２７Ａ（配列番号２０１）からなる群から選択される軽鎖可変領域を含む。
いくつかの実施形態において、ＥＶ１０１９の抗原結合断片は、重鎖可変領域、ＥＶ１０１９−ＶＨ−Ｃ１０５Ｌ（配列番号１５９）、およびＥＶ１０１９−ＶＬ−ｗｔ（配列番号１８４）、ＥＶ１０１９−ＶＬ−ＢＩ（配列番号１８５）、ＥＶ１０１９−ＶＬ−Ｎ２５Ｓ（配列番号１８６）、ＥＶ１０１９−ＶＬ−ＢＩ−Ｎ２５Ｓ（配列番号１８７）、ＥＶ１０１９−ＶＬ−Ｎ２５Ｇ（配列番号１８８）、ＥＶ１０１９−ＶＬ−ＢＩ−Ｎ２５Ｇ（配列番号１８９）、ＥＶ１０１９−ＶＬ−Ｎ２５Ｔ（配列番号１９０）、ＥＶ１０１９−ＶＬ−ＢＩ−Ｎ２５Ｔ（配列番号１９１）、ＥＶ１０１９−ＶＬ−Ｎ２５Ｒ（配列番号１９２）、ＥＶ１０１９−ＶＬ−ＢＩ−Ｎ２５Ｒ（配列番号１９３）、ＥＶ１０１９−ＶＬ−Ｎ２５Ｑ（配列番号１９４）、ＥＶ１０１９−ＶＬ−ＢＩ−Ｎ２５Ｑ（配列番号１９５）、ＥＶ１０１９−ＶＬ−Ｓ２７Ｎ（配列番号１９６）、ＥＶ１０１９−ＶＬ−ＢＩ−Ｓ２７Ｎ（配列番号１９７）、ＥＶ１０１９−ＶＬ−Ｓ２７Ｇ（配列番号１９８）、ＥＶ１０１９−ＶＬ−ＢＩ−Ｓ２７Ｇ（配列番号１９９）、ＥＶ１０１９−ＶＬ−Ｓ２７Ａ（配列番号２００）、ＥＶ１０１９−ＶＬ−ＢＩ−Ｓ２７Ａ（配列番号２０１）からなる群から選択される軽鎖可変領域を含む。
本発明内の変形
本発明は、全長の抗ｈＧＭ−ＣＳＦ抗体もしくはその抗原結合部分、または抗ｈＧＭ−ＣＳＦ抗体の部分の、２つ以上の種類を同時に投与する場合、それらを含む。したがって、ｈＧＭ−ＣＳＦを認識する２重特異性抗体および多特異性抗体も本発明に含まれる。
抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体またはその抗原結合部分の変形を上記の記載において説明してあるが、記載した特徴は、本発明の範囲から逸脱することなく当技術分野では置き換えられ、または変換されてよい。
すなわち、本発明の範囲に以下の抗体またはその抗原結合部分が含まれる：
（Ｉ）全長の抗体、およびその抗原結合部分
（ＩＩ）抗体の部分、ならびに
（ＩＩＩ）組換えのヒトモノクローナル抗体、モノクローナル抗体（キメラ抗体およびヒト化抗体を含む）、またはｈＧＭ−ＣＳＦに特異的に結合することができ、その生理活性を中和することができるその抗原結合部分（組換えのヒトモノクローナル抗体は、可変領域およびＣＤＲを表す、配列番号４〜９および３３０〜３３５、配列番号３６４および３６５、ならびに配列番号３４８〜３６３、配列番号１８４〜２０１、および配列番号１５２〜１５９のアミノ酸配列に基づいてあらゆるよく知られている技術によって得られる）。
上記の方法によって生成した特異的な抗体またはその抗原結合部分が、本明細書に記載する配列番号４〜９、または３３０〜３３５からなる各群から選択される少なくとも１つのアミノ酸配列に基づいて適用される場合、抗体またはその抗原結合部分も本発明に組み入れられる。
抗体の変種のリスト
以下に提供する表は、それぞれＥＶ１０１８抗体およびＥＶ１０１９抗体に対する有用な抗体鎖および断片のリストを提供する。
表A:EV1018抗体に対する重鎖および軽鎖の変種および可変領域のリスト
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表B:EV1019抗体に対する重鎖および軽鎖の変種および可変領域のリスト
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本発明の様々な実施形態
以下の実施形態において、本発明をより詳しく記載する。実施形態の記載は特許請求の範囲作成要項により知られている方法で構成される。なぜなら、本特許出願によって付与される保護範囲が導かれ得る教示を明細書において例示するのに有用であると思われるからである。
項目１． 一実施形態は、ｈＧＭ−ＣＳＦ（配列番号１）中のＥＬＹＫ（配列番号２）およびＴＭＭＡＳＨＹＫＱＨ（配列番号３）を認識する、単離された抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体またはその抗原結合断片である。
項目２． 別の実施形態は、
（ａ）コンセンサスＶH−ＣＤＲ１含有配列、コンセンサスＶH−ＣＤＲ２含有配列およびコンセンサスＶH−ＣＤＲ３含有配列を含む重鎖であって、
（ｉ）前記コンセンサスＶH−ＣＤＲ１含有配列がＦＴＦＳＸ1Ｘ2ＭＨ（配列番号３１４）であり、式中、Ｘ1がＹまたはＨであり、Ｘ2がＧまたはＡであり、
（ｉｉ）前記コンセンサスＶH−ＣＤＲ２含有配列がＸ3Ｘ4Ｘ5ＨＸnＧＸnＸ6ＫＸ7ＹＡＤＳＶＸ8Ｇ（配列番号３１５）であり、式中、各Ｘnは独立して任意の天然アミノ酸であり、Ｘ3がＬまたはＶであり、Ｘ4がＴまたはＩであり、Ｘ5がＹまたはＷであり、Ｘ6がＲまたはＫであり、Ｘ7がＦまたはＹであり、Ｘ8がＲまたはＫであり、
（ｉｉｉ）前記コンセンサスＶH−ＣＤＲ３含有配列がＥＸnＸ9ＧＸ10ＸnＸnＤＸn（配列番号３１６）であり、式中、各Ｘnは独立して任意の天然アミノ酸であり、Ｘ9がＭまたはＶであり、Ｘ10がＡまたはＧである重鎖、および
（ｂ）コンセンサスＶL−ＣＤＲ１含有配列、コンセンサスＶL−ＣＤＲ２含有配列およびコンセンサスＶL−ＣＤＲ３含有配列を含む軽鎖であって、
（ｉ）前記コンセンサスＶL−ＣＤＲ１含有配列がＸnＧＮＸnＸnＮＩＧＳＸ11ＡＶＧ（配列番号３１７）であり、式中、各Ｘnは独立して任意の天然アミノ酸であり、Ｘ11がＨまたはＹであり、
（ｉｉ）前記コンセンサスＶL−ＣＤＲ２含有配列がＧＸ12ＳＰＸ13ＳＧ（配列番号３１８）であり、式中、Ｘ12がＲまたはＫであり、Ｘ13がＡまたはＰであり、
（ｉｉｉ）前記コンセンサスＶL−ＣＤＲ３含有配列がＳＴＷＤＳＸ14ＬＳＡＶＸ15（配列番号３１９）であり、式中、Ｘ14がＲまたはＳであり、Ｘ15がＶまたはＬである軽鎖
を含むことを特徴とする、単離された抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体またはその抗原結合断片である。他の実施形態では、項目１または項目２の抗体または抗原結合断片は、ｈＧＭ−ＣＳＦに、好ましくは４５０ｐＭ未満のＫDで特異的に結合する。
項目３． 別の実施形態は、項目１または２で挙げた特性に加えて、ヒトＧＭ−ＣＳＦに４００ｐＭ未満のＫDで結合する、項目１または２で開示した抗体またはその抗原結合断片である。
項目４． 別の実施形態は、ＫDが１６０ｐＭ未満である、項目３で開示した抗体またはその抗原結合断片である。
項目５． 別の実施形態は、ｈＧＭ−ＣＳＦ活性を中和し、したがって、ＴＦ−１増殖アッセイにおいてＥＤ８０で測定すると、抗体またはその抗原結合断片のＩＣ５０値が１００ｐＭ未満である、項目１〜４のいずれか１項で開示した抗体またはその抗原結合断片である。
項目６． 別の実施形態は、
ＩＣ５０値が４０ｐＭ未満または３０ｐＭ未満または２５ｐＭ未満である、項目５で開示した抗体またはその抗原結合断片である。本発明のさらに好ましい抗体またはその抗原結合断片のＩＣ５０値は、ＴＦ−１増殖アッセイにおいてＥＤ８０で測定すると、２０ｐＭ未満、２５ｐＭ未満、３０ｐＭ未満または４０ｐＭ未満である。
項目７． 別の実施形態は、ＩＣ５０値が２０ｐＭ未満である、項目５で開示した抗体またはその抗原結合断片である。
項目８． 別の実施形態は、重鎖が、ガンマ１（γ1）、ガンマ２（γ2）、ガンマ３（γ3）およびガンマ４（γ4）からなる群から選択される、項目１〜７のいずれかで開示した抗体またはその抗原結合断片である。
項目９． 別の実施形態は、重鎖が、配列番号１０〜３３、３８〜８０、１６０〜１８３、２２２〜２４４および２４５からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する、項目１〜８のいずれかで開示した抗体またはその抗原結合断片である。
項目１０． 別の実施形態は、軽鎖がラムダ軽鎖である、項目１〜９にいずれかで開示した抗体またはその抗原結合断片である。
項目１１． 別の実施形態は、ラムダ軽鎖が、以下のアミノ酸置換：Ｒ１００ＧまたはＡ１５３Ｇの少なくとも１個または両方を含む、項目１０で開示した抗体またはその抗原結合断片である。
項目１２． 別の実施形態は、軽鎖が、配列番号３４〜３７、２０２〜２２０および２２１からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する、項目１〜１１のいずれかで開示した抗体またはその抗原結合断片である。
項目１３． 別の実施形態は、軽鎖がカッパ軽鎖である、項目１〜９のいずれかで開示した抗体またはその抗原結合断片である。
項目１４． 別の実施形態は、重鎖が、ガンマ１（γ1）、ガンマ２（γ2）、ガンマ３（γ3）およびガンマ４（γ4）からなる群から選択され、前記軽鎖がラムダ軽鎖である、項目１〜１３のいずれかで開示した抗体またはその抗原結合断片である。
項目１５． 別の実施形態は、重鎖が、Ｑ３Ｅ、Ｔ９７Ａ、Ｔ９７Ｖ、Ｎ９５Ｄ、Ｎ９５Ｅ、Ｎ９５Ｋ、Ｎ９５Ｑ、Ｎ９３Ｑ／Ｎ９５Ｔ、Ｋ１４４Ｒ、Ｌ１６４ＡおよびＬ１６５Ａからなる群から選択される１つまたは複数のアミノ酸置換を含む、項目１〜１３のいずれかで開示した抗体またはその抗原結合断片である。
項目１６． 別の実施形態は、ＶH−ＣＤＲ１が、アミノ酸配列ＳＹＧＭＨ（配列番号４）またはＳＨＡＭＨ（配列番号３３３）を含む、項目１〜１５のいずれかで開示した抗体またはその抗原結合断片である。
項目１７． 別の実施形態は、ＶH−ＣＤＲ２が、アミノ酸配列ＬＴＹＨＨＧＮＲＫＦＹＡＤＳＶＲＧ（配列番号５）またはＶＩＷＨＤＧＳＫＫＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号３３４）を含む、項目１〜１６のいずれかで開示した抗体またはその抗原結合断片である。
項目１８． 別の実施形態は、ＶH−ＣＤＲ３が、アミノ酸配列ＥＳＭＧＡＩＮＤＮ（配列番号６）またはＥＷＶＧＧＴＣＤＳ（配列番号３３５）を含む、項目１〜１７のいずれかで開示した抗体またはその抗原結合断片である。
項目１９． 別の実施形態は、ＶL−ＣＤＲ１が、アミノ酸配列ＩＧＮＮＮＮＩＧＳＨＡＶＧ（配列番号７）またはＳＧＮＳＳＮＩＧＳＹＡＶＧ（配列番号３３０）を含む、項目１〜１８のいずれかで開示した抗体またはその抗原結合断片である。
項目２０． 別の実施形態は、ＶL−ＣＤＲ２が、アミノ酸配列ＧＲＳＰＰＳ（配列番号８）またはＧＫＳＰＡＳ（配列番号３３１）を含む、項目１〜１９のいずれかで開示した抗体またはその抗原結合断片である。
項目２１． 別の実施形態は、ＶL−ＣＤＲ３が、アミノ酸残基ＳＴＷＤＳＳＬＳＡＶＶ（配列番号９）またはＳＴＷＤＳＲＬＳＡＶＬ（配列番号３３２）を含む、項目１〜２０のいずれかで開示した抗体またはその抗原結合断片である。
項目２２． 別の実施形態は、６個の異なるＣＤＲを含み、前記６個のＣＤＲの配列が配列番号４〜９である、単離された抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体またはその抗原結合断片である。他の実施形態では、項目２２の抗体または抗原結合断片は、ｈＧＭ−ＣＳＦに、好ましくは４５０ｐＭ未満、好ましくは４００ｐＭまたは１６０ｐＭのＫDで特異的に結合する。
項目２２Ａ． 別の実施形態は、項目２〜２２のいずれかで開示した単離された抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体またはその抗原結合断片と組み合わせた、項目１で開示した単離された抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体またはその抗原結合断片である。
項目２３． 別の実施形態は、（ｉ）ガンマ１（γ1）、ガンマ２（γ2）、ガンマ３（γ3）およびガンマ４（γ4）からなる群から選択される重鎖またはその断片、ならびに（ｉｉ）カッパ軽鎖である軽鎖を含む、項目２２で開示した抗体またはその抗原結合断片である。
項目２４． 別の実施形態は、（ｉ）ガンマ１（γ1）、ガンマ２（γ2）、ガンマ３（γ3）およびガンマ４（γ4）からなる群から選択される重鎖またはその断片、ならびに（ｉｉ）ラムダ軽鎖である軽鎖を含む、項目２２で開示した抗体またはその抗原結合断片である。
項目２５． 別の実施形態は、６個の異なるＣＤＲを含み、前記６個のＣＤＲの配列が配列番号３３０〜３３５である、ｈＧＭ−ＣＳＦに特異的に結合する単離された抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体またはその抗原結合断片である。
項目２６． 別の実施形態は、（ｉ）ガンマ１（γ1）、ガンマ２（γ2）、ガンマ３（γ3）およびガンマ４（γ4）からなる群から選択される重鎖またはその断片、ならびに（ｉｉ）カッパ軽鎖である軽鎖を含む、項目２５で開示した抗体またはその抗原結合断片である。
項目２７． 別の実施形態は、（ｉ）ガンマ１（γ1）、ガンマ２（γ2）、ガンマ３（γ3）およびガンマ４（γ4）からなる群から選択される重鎖、ならびに（ｉｉ）ラムダ軽鎖である軽鎖を含む、項目２５で開示した抗体またはその抗原結合断片である。
項目２８． 別の実施形態は、シグナル配列をさらに含む、項目１〜２７のいずれかで開示した抗体またはその抗原結合断片である。
項目２９． 別の実施形態は、シグナル配列が、配列番号３２４、３２５および３２６からなる群から選択される、項目２８で開示した抗体またはその抗原結合断片である。
項目３０． 別の実施形態は、重鎖配列を有する重鎖および軽鎖配列を有する軽鎖を含み、前記重鎖配列が配列番号１０または配列番号１１〜３３、３８〜７９および８０からなる群から選択されるその変種であり、前記軽鎖配列が配列番号３４である、単離された抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体またはその抗原結合断片である。
項目３１． 別の実施形態は、重鎖配列を有する重鎖および軽鎖配列を有する軽鎖を含み、前記重鎖配列が配列番号１０または配列番号１１〜３３、３８〜７９および８０からなる群から選択されるその変種であり、前記軽鎖配列が配列番号３５である、単離された抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体またはその抗原結合断片である。
項目３２． 別の実施形態は、重鎖配列を有する重鎖および軽鎖配列を有する軽鎖を含み、前記重鎖配列が配列番号１０または配列番号１１〜３３、３８〜７９および８０からなる群から選択されるその変種であり、前記軽鎖配列が配列番号３６である、単離された抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体またはその抗原結合断片である。
項目３３． 別の実施形態は、重鎖配列を有する重鎖および軽鎖配列を有する軽鎖を含み、前記重鎖配列が配列番号１０または配列番号１１〜３３、３８〜７９および８０からなる群から選択されるその変種であり、前記軽鎖配列が配列番号３７である、単離された抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体またはその抗原結合断片である。
項目３４． 別の実施形態は、重鎖配列を有する重鎖および軽鎖配列を有する軽鎖を含み、前記重鎖配列が配列番号１６０または配列番号１６１〜２４４および２４５からなる群から選択されるその変種であり、前記軽鎖配列が配列番号２０２または配列番号２０３〜２２０および２２１からなる群から選択されるその変種である、単離された抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体またはその抗原結合断片である。
項目３５． 別の実施形態は、重鎖可変領域のアミノ酸配列が配列番号１５２または配列番号１５３〜１５８および１５９からなる群から選択されるその変種である前記重鎖可変領域、ならびに軽鎖可変領域のアミノ酸配列が配列番号１８４または配列番号１８５〜２００および２０１からなる群から選択されるその変種である前記軽鎖可変領域を含む、単離された抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体またはその抗原結合断片である。
項目３６． 別の実施形態は、重鎖可変領域のアミノ酸配列が配列番号１５２である、項目３５で開示した抗体またはその抗原結合断片である。
項目３７． 別の実施形態は、軽鎖可変領域のアミノ酸配列が配列番号１８４である、項目３５で開示した抗体またはその抗原結合断片である。
項目３８． 別の実施形態は、重鎖可変領域のアミノ酸配列が配列番号１５２であり、軽鎖可変領域のアミノ酸配列が１８４である、項目３５で開示した抗体またはその抗原結合断片である。
項目３９． 別の実施形態は、抗体がＩｇＧ1（λ）クラス（サブクラス）に属する、項目３５〜３８のいずれかで開示した抗体またはその抗原結合断片である。
項目４０． 別の実施形態は、重鎖可変領域のアミノ酸配列が配列番号３４８または配列番号３４９〜３６２および３６３からなる群から選択されるその変種である前記重鎖可変領域、ならびに軽鎖可変領域のアミノ酸配列が配列番号３６４または配列番号３６５である前記軽鎖可変領域を含む、単離された抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体またはその抗原結合断片である。
項目４１． 別の実施形態は、重鎖可変領域のアミノ酸配列が配列番号３４８である、項目４０で開示した抗体またはその抗原結合断片である。
項目４２． 別の実施形態は、軽鎖可変領域のアミノ酸配列が配列番号３６４である、項目４０で開示した抗体またはその抗原結合断片である。
項目４３． 別の実施形態は、軽鎖可変領域のアミノ酸配列が配列番号３６５である、項目４０で開示した抗体またはその抗原結合断片である。
項目４４． 別の実施形態は、抗体がＩｇＧ1（λ）クラス（サブクラス）に属する、項目４０〜４３のいずれかで開示した抗体またはその抗原結合断片である。
項目４５． 別の実施形態は、項目１〜４４で開示した抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体またはその抗原結合断片をコードする単離された核酸である。
項目４６． 別の実施形態は、核酸がＤＮＡである、項目４５で開示した核酸である。
項目４７． 別の実施形態は、項目４６で開示したＤＮＡを含むベクターである。
項目４８． 別の実施形態は、前記ベクターが発現ベクターである、項目４７で開示したベクターを含む宿主細胞である。
項目４９． 別の実施形態は、（ａ）項目１〜４４のいずれかで開示した抗体またはその抗原結合断片、および（ｂ）抗体またはその抗原結合断片を含有する１つまたは複数の容器を含むキットである。
項目５０． 別の実施形態は、医療で使用するための、項目１〜４４のいずれかで開示した抗体またはその抗原結合断片である。
項目５１． 別の実施形態は、項目１〜４４のいずれかで開示した抗体またはその抗原結合断片および薬学的に許容される担体を含む組成物である。
項目５２． 別の実施形態は、組成物が、いずれもｈＧＭ−ＣＳＦに結合する複数の前記抗体、複数の前記抗原結合断片、または少なくとも１種の前記抗体および少なくとも１種の前記抗原結合断片を含むように、ｈＧＭ−ＣＳＦに結合する第２の単離された抗体またはその抗原結合断片をさらに含む、項目５１で開示した組成物である。
項目５３． 別の実施形態は、前記抗体またはその抗原結合断片の少なくとも１種が、配列番号１０〜８０、１５２〜２４５、３２０〜３２３、３４８〜３６４および３６５からなる群から選択される配列を有するポリペプチドである、項目５２の組成物である。
項目５４． 別の実施形態は、項目５１〜５３のいずれかで開示した組成物および前記組成物を含有する１つまたは複数の容器を含むキットである。
項目５５． 別の実施形態は、
指示書をさらに含む、項目４９または項目５４で開示したキットである。
項目５６． 別の実施形態は、対象におけるｈＧＭ−ＣＳＦの過剰発現に関連した疾患または障害を治療するための医薬品を製造または調製するための、項目１〜４４および５１〜５３のいずれかで開示した抗体またはその抗原結合断片または組成物であって、ｈＧＭ−ＣＳＦに結合し、ｈＧＭ−ＣＳＦ活性を中和することができる抗体またはその抗原結合断片または組成物である。
項目５７． 別の実施形態は、疾患または障害が、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、嚢胞性線維症、間質性肺疾患、鼻炎、関節炎および関連する関節疾患、乾癬、骨髄性白血病ならびに多発性硬化症からなる群から選択される、項目５６で開示した使用である。
項目５８． 別の実施形態は、抗体または抗原結合断片が５００ｍｇを超えない用量で対象に投与される、項目５６または５７で開示した使用である。
項目５９． 別の実施形態は、対象におけるｈＧＭ−ＣＳＦの過剰発現に関連した疾患または障害を治療するための、項目１〜４４および５１〜５３のいずれかで開示した抗体またはその抗原結合断片または組成物の使用であって、前記抗体またはその抗原結合断片がｈＧＭ−ＣＳＦに結合し、ｈＧＭ−ＣＳＦ活性を中和することができる使用である。
項目６０． 別の実施形態は、疾患または障害が、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、嚢胞性線維症、間質性肺疾患、鼻炎、関節炎および関連する関節疾患、乾癬、骨髄性白血病ならびに多発性硬化症からなる群から選択される、項目５９で開示した使用である。
項目６１． 別の実施形態は、抗体または抗原結合断片が５００ｍｇを超えない用量で対象に投与される、項目５９または６０で開示した使用である。
項目６２． 別の実施形態は、配列番号２および３で開示したポリペプチドにおけるｈＧＭ−ＣＳＦのエピトープであって、前記エピトープが項目２２または２５で開示した抗体またはその抗原結合断片によって認識され、前記ポリペプチド配列がｈＧＭ−ＣＳＦ（配列番号１）の不連続部分を表すエピトープである。
項目６３． 別の実施形態は、ヒトＧＭ−ＣＳＦの不連続な部分であるエピトープであって、ヒトＧＭ−ＣＳＦ（配列番号１）のアミノ酸残基７７〜８０およびヒトＧＭ−ＣＳＦ（配列番号１）のアミノ酸残基９５〜１０４を含み、配列番号４〜９または配列番号３３０〜３３５で開示した６個の異なるＣＤＲを含む抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体またはその抗原結合断片によって認識されるエピトープである。
項目６４． 別の実施形態は、ｈＧＭ−ＣＳＦに結合する抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体またはその抗原結合断片を宿主細胞で産生する方法であって、前記抗体またはその抗原結合断片が少なくともコンセンサスＶH−ＣＤＲ１含有配列、コンセンサスＶH−ＣＤＲ２含有配列、コンセンサスＶH−ＣＤＲ３含有配列、コンセンサスＶL−ＣＤＲ１含有配列、コンセンサスＶL−ＣＤＲ２含有配列およびコンセンサスＶL−ＣＤＲ３含有配列を含み、前記方法が、
（ｉ）少なくとも前記コンセンサスＶH−ＣＤＲ１含有配列、前記コンセンサスＶH−ＣＤＲ２含有配列、前記コンセンサスＶH−ＣＤＲ３含有配列、前記コンセンサスＶL−ＣＤＲ１含有配列、前記コンセンサスＶL−ＣＤＲ２含有配列および前記コンセンサスＶL−ＣＤＲ３含有配列をコードする少なくとも１種のＤＮＡ配列を含む宿主細胞を得ることであって、
（ａ）前記コンセンサスＶH−ＣＤＲ１含有配列がＦＴＦＳＸ1Ｘ2ＭＨ（配列番号３１４）であり、式中、Ｘ1がＹまたはＨであり、Ｘ2がＧまたはＡであり、
（ｂ）前記コンセンサスＶH−ＣＤＲ２含有配列がＸ3Ｘ4Ｘ5ＨＸnＧＸnＸ6ＫＸ7ＹＡＤＳＶＸ8Ｇ（配列番号３１５）であり、式中、各Ｘnが独立して任意の天然アミノ酸であり、Ｘ3がＬまたはＶであり、Ｘ4がＴまたはＩであり、Ｘ5がＹまたはＷであり、Ｘ6がＲまたはＫであり、Ｘ7がＦまたはＹであり、Ｘ8がＲまたはＫであり、
（ｃ）前記コンセンサスＶH−ＣＤＲ３含有配列がＥＸnＸ9ＧＸ10ＸnＸnＤＸn（配列番号３１６）であり、式中、各Ｘnが独立して任意の天然アミノ酸であり、Ｘ9がＭまたはＶであり、Ｘ10がＡまたはＧであり、
（ｄ）前記コンセンサスＶL−ＣＤＲ１含有配列がＸnＧＮＸnＸnＮＩＧＳＸ11ＡＶＧ（配列番号３１７）であり、式中、各Ｘnが独立して任意の天然アミノ酸であり、Ｘ11がＨまたはＹであり、
（ｅ）前記コンセンサスＶL−ＣＤＲ２含有配列がＧＸ12ＳＰＸ13ＳＧ（配列番号３１８）であり、式中、Ｘ12がＲまたはＫであり、Ｘ13がＡまたはＰであり、
（ｆ）前記コンセンサスＶL−ＣＤＲ３含有配列がＳＴＷＤＳＸ14ＬＳＡＶＸ15（配列番号３１９）であり、式中、Ｘ14がＲまたはＳであり、Ｘ15がＶまたはＬであること、および
（ｉｉ）宿主細胞をＤＮＡの発現および抗体またはその抗原結合断片の産生に適した条件下で培養すること
を含む方法である。
項目６５． 別の実施形態は、前記少なくとも１種のＤＮＡが重鎖またはその部分および軽鎖またはその部分をコードし、前記重鎖またはその部分が配列番号１０〜３３、３８〜８０、１５２〜１８３、２２２〜２４５、３４８〜３６２および３６３からなる群から選択される配列を有し、前記軽鎖またはその部分が配列番号３４〜３７、１８４〜２２１、３６４および３６５からなる群から選択される配列を有する、項目６４で開示した方法である。
項目６６． 別の実施形態は、抗体またはその抗原結合断片を単離することをさらに含む、項目６４または６５で開示した方法である。
項目６７． 別の実施形態は、抗体またはその抗原結合断片および薬学的に許容される担体を含む組成物を調製することをさらに含む、項目６４〜６６のいずれかで開示した方法である。
項目６８． 別の実施形態は、ＶH−ＣＤＲ１、ＶH−ＣＤＲ２およびＶH−ＣＤＲ３をコードするＤＮＡ配列を含むベクターであって、
ＶH−ＣＤＲ１がＳＹＧＭＨ（配列番号４）またはＳＨＡＭＨ（配列番号３３３）であり、
ＶH−ＣＤＲ２がＬＴＹＨＨＧＮＲＫＦＹＡＤＳＶＲＧ（配列番号５）またはＶＩＷＨＤＧＳＫＫＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号３３４）であり、
ＶH−ＣＤＲ３がＥＳＭＧＡＩＮＤＮ（配列番号６）またはＥＷＶＧＧＴＣＤＳ（配列番号３３５）であるベクターである。
項目６９． 別の実施形態は、ＶL−ＣＤＲ１、ＶL−ＣＤＲ２およびＶL−ＣＤＲ３をコードするＤＮＡ配列を含むベクターであって、
ＶL−ＣＤＲ１が、ＩＧＮＮＮＮＩＧＳＨＡＶＧ（配列番号７）またはＳＧＮＳＳＮＩＧＳＹＡＶＧ（配列番号３３０）であり、
ＶL−ＣＤＲ２が、ＧＲＳＰＰＳＧ（配列番号８）またはＧＫＳＰＡＳＧ（配列番号３３１）であり、
ＶL−ＣＤＲ３が、ＳＴＷＤＳＳＬＳＡＶＶ（配列番号９）またはＳＴＷＤＳＲＬＳＡＶＬ（配列番号３３２）であるベクターである。
項目７０． 別の実施形態は、
（ｉ）生物学的試料またはペプチドライブラリーを、エピトープを含むプローブと接触させること、
（ｉｉ）前記プローブに特異的に結合する分子を単離すること、および
（ｉｉｉ）前記分子を同定すること
を含む、項目６２または６３で開示したエピトープに結合する分子の同定方法である。
項目７１． 別の実施形態は、
（ｉｖ）（ｉｉｉ）の分子を産生すること
をさらに含む、項目７０で開示した方法である。
項目７２． 別の実施形態は、前記分子が抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体またはその抗原結合断片である、項目７０または７１で開示した方法である。
項目７３． 別の実施形態は、プローブが検出可能なマーカーをさらに含む、項目７０〜７２のいずれかで開示した方法である。
項目７４． 別の実施形態は、プローブが固定化されている、項目７０〜７３のいずれか１項で開示した方法である。
項目７５． 別の実施形態は、ｈＧＭ−ＣＳＦ（ｈＧＭ−ＣＳＦ）に結合し、ｈＧＭ−ＣＳＦ（ｈＧＭ−ＣＳＦ）の生理活性を中和することができる抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体またはその抗原結合部分であって、配列番号４から９からなる群から選択される１つまたは複数のアミノ酸配列によって表された相補性決定領域（ＣＤＲ）を有することを特徴とする、抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体またはその抗原結合部分である。
項目７６． 別の実施形態は、ｈＧＭ−ＣＳＦに結合し、ｈＧＭ−ＣＳＦの生理活性を中和することができる抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体またはその抗原結合部分であって、配列番号３３０から３３５からなる群から選択される１つまたは複数のアミノ酸配列によって表された相補性決定領域（ＣＤＲ）を有することを特徴とする、抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体またはその抗原結合部分である。
項目７７． 別の実施形態は、相補性決定領域（ＣＤＲ）内に１つまたは複数のアミノ酸が置換、欠失、挿入または付加されたアミノ酸配列を有することを特徴とする、項目７５または項目７６で開示した抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体またはその抗原結合部分である。
項目７８． 別の実施形態は、ＴＦ−１細胞がｈＧＭ−ＣＳＦの誘導によって増殖する場合、約１４ｐＭの濃度でＴＦ−１細胞の増殖を約５０％阻害することを特徴とする、項目７５から項目７７で開示した抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体またはその抗原結合部分である。
項目７９． 別の実施形態は、末梢血樹状細胞の増殖を阻害することを特徴とする、項目７８で開示した抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体またはその抗原結合部分である。
項目８０． 別の実施形態は、ｈＧＭ−ＣＳＦに４×１０-10Ｍ以下のＫD値で高い親和性を有することを特徴とする、項目７８で開示した抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体またはその抗原結合部分である。
項目８１． 別の実施形態は、ＩｇＧ1（λ）クラス（サブクラス）に属することを特徴とする、項目７５から項目８０で開示した抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体またはその抗原結合部分である。
項目８２． 別の実施形態は、ヒトモノクローナル抗体であることを特徴とする、項目７５から項目８１で開示した抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体またはその抗原結合部分である。
項目８３． 別の実施形態は、項目７５から項目８２で開示した抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体または抗原結合部分および薬学的に許容される担体を含む、ｈＧＭ−ＣＳＦによって引き起こされる疾患のための医薬組成物である。
項目８４． 別の実施形態は、ｈＧＭ−ＣＳＦの過剰産生によって引き起こされる疾患が、
（ａ）喘息、アトピーおよび花粉症などのアレルギー疾患、
（ｂ）移植片拒絶反応、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、および
（ｃ）関節リウマチなどの自己免疫疾患
からなる群から選択されるいずれか１つであることを特徴とする、項目８３で開示した医薬組成物である。
項目８５． 別の実施形態は、ｈＧＭ−ＣＳＦに結合し、ｈＧＭ−ＣＳＦの生理活性を中和することができる抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体またはその抗原結合部分をコードする単離されたデオキシリボ核酸（ＤＮＡ）であって、配列番号４から９からなる群から選択される少なくとも１つを含むアミノ酸配列をコードすることを特徴とする、単離されたＤＮＡである。
項目８６． 別の実施形態は、ｈＧＭ−ＣＳＦに結合し、ｈＧＭ−ＣＳＦの生理活性を中和することができる抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体またはその抗原結合部分をコードする単離されたＤＮＡであって、配列番号３３０から３３５からなる群から選択される少なくとも１つを含むアミノ酸配列をコードすることを特徴とする、単離されたＤＮＡである。
項目８７． 別の実施形態は、項目８５または項目８６で開示したＤＮＡと厳密な条件下でハイブリダイズすることができる単離されたＤＮＡである。
項目８８． 別の実施形態は、項目８５から項目８７のいずれかで開示した単離されたＤＮＡが組み込まれていることを特徴とするベクターである。
項目８９． 別の実施形態は、項目８８で開示した組換え発現ベクターが導入されていることを特徴とする宿主細胞である。
項目９０． 別の実施形態は、活性を増強するための方法であって、同じ特定の抗原に特異的である複数の種類の抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体またはその抗原結合部分を同時に投与することを特徴とする方法である。
項目９１． 別の実施形態は、前記複数の種類の抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体またはその抗原結合部分が、以下の（ａ）および（ｂ）：
（ａ）配列番号４から９、配列番号３３０から３３５、配列番号３３６から３４１または配列番号３４２から３４７のアミノ酸配列によって表される相補性決定領域（ＣＤＲ）を有し、ｈＧＭ−ＣＳＦに特異的である抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体またはその抗原結合部分、
（ｂ）１つまたは複数のアミノ酸が置換、欠失、挿入または付加されているアミノ酸配列を有し、ｈＧＭ−ＣＳＦに特異的である（ａ）の抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体またはその抗原結合部分
から選択される２種類以上の抗体またはその抗原結合部分を含むことを特徴とする、項目９０で開示した活性を増強するための方法である。
項目９２． 別の実施形態は、ＴＦ−１細胞がｈＧＭ−ＣＳＦの誘導によって増殖する場合、２種類以上の抗体またはその抗原結合部分がそれぞれ約５５ｐＭの濃度でＴＦ−１細胞の増殖を８０％以上阻害することを特徴とする、項目９１で開示した活性を増強するための方法である。
項目９３． 別の実施形態は、同じ特定の抗原に特異的である複数の種類の抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体またはその抗原結合部分および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物または動物用医薬組成物である。
項目９４． 別の実施形態は、複数の種類の抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体またはその抗原結合部分が、以下の（ａ）および（ｂ）：
（ａ）配列番号４から９、配列番号３３０から３３５、配列番号３３６から３４１または配列番号３４２から３４７のアミノ酸配列によって表される相補性決定領域（ＣＤＲ）を有し、ｈＧＭ−ＣＳＦに特異的である抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体またはその抗原結合部分、
（ｂ）１つまたは複数のアミノ酸が置換、欠失、挿入または付加されているアミノ酸配列を有し、ｈＧＭ−ＣＳＦに特異的である（ａ）の抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体またはその抗原結合部分
から選択される２種類以上の抗体またはその抗原結合部分を含むことを特徴とする、項目９３で開示した医薬組成物または動物用医薬組成物である。
項目９５． 別の実施形態は、ＴＦ−１細胞がｈＧＭ−ＣＳＦの誘導によって増殖する場合、前記２種類以上の抗体またはその抗原結合部分がそれぞれ約５５ｐＭの濃度でＴＦ−１細胞の増殖を８０％以上阻害することを特徴とする、項目９４で開示した医薬組成物または動物用医薬組成物である。
以下に本発明の例をより具体的に記載するが、例は本発明の範囲を限定するものではない。
ｈＧＭ−ＣＳＦ（ｈＧＭ−ＣＳＦ）に対する完全ヒト抗体を生成する細胞クローンの単離
図１は、抗体産生細胞クローンの単離のフローチャートを示す。Ｂリンパ球を血清の抗ＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体力価が高いドナーの血液から単離し、次いで、それにＥＢＶを感染させた。ＥＢＶを感染させ増殖させた細胞を、抗体産生細胞用のライブラリーとして用いた。
抗体産生細胞ライブラリーの細胞を９６ウェルプレート上に分散させ、３週間から４週間培養した。各ウェルの培養物上清を、抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体の存在に対してスクリーニングした。スクリーニングは、組換えｈＧＭ−ＣＳＦ（ｒｈＧＭ−ＣＳＦ）でコーティングした９６ウェルプレートを用いて、ＥＬＩＳＡによって行った。抗体産生に対して陽性のウェル中の細胞を新しい９６ウェルプレート上に接種し、３から４週間培養し、次いで各ウェルの培養物上清を、抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体の存在に対する第２のスクリーニングにかけた。抗体産生に対して陽性のウェル中の細胞を、９６ウェルプレート上の限外希釈培養に３週間から５週間かけた。その後、各ウェルの培養物上清を抗体の存在に対して試験し、抗体産生細胞のクローンを、１ウェルあたり１細胞でプレーティングしたウェルから最終的に得た。
抗体のイソ型およびサブクラスの同定
ＥＶ１００７、ＥＶ１０１８、およびＥＶ１０１９の３つの抗体産生細胞クローンによって産生された抗体のイソ型およびサブクラスを同定した（表１）。同定はＥＬＩＳＡによって行い、ＥＬＩＳＡは、第１の抗体として培養物上清を、第２の抗体としてイソ型特異的およびサブタイプ特異的な抗体を用いて、培養物上清における抗体産生のスクリーニングに用いたものと本質的に同じであった。
表１は、新しく得られた３つの抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体、および国際公開ＰＣＴ第ＷＯ０７／０４９４７２号に報告されたモノクローナル抗体Ｊ１５８４Ｃ（以後ＥＶ１００３と呼ぶ）に対する抗体の名称およびこれらのサブクラスを示すものである。
表1
Figure 0005476310
抗体産生細胞からの抗体遺伝子のクローニング
抗体遺伝子を抗体産生細胞からクローニングした。全ＲＮＡを抗体産生細胞から抽出し、そのｃＤＮＡを、オリゴｄＴプライマーおよび逆転写酵素を用いて合成した。
テンプレートとしてｃＤＮＡを用いることによって、ヒト抗体をコードする遺伝子をＰＣＲによって増幅した。プライマーを、５’末端が転写開始部位を含み、３’末端が翻訳終結部位を含むように、抗体遺伝子のＤＮＡ配列のデータベースに基づいてデザインした。
ヌクレオチド配列に基づいた抗体のアミノ酸配列の決定
抗体遺伝子のｃＤＮＡ［各々重（Ｈ）鎖および軽（Ｌ）鎖遺伝子からなる、ＥＶ１００７、ＥＶ１０１８、およびＥＶ１０１９］をプラスミドベクター中にクローニングし、これらのヌクレオチド配列をシーケンサー（ＡＢＩ）によって分析した。これらのアミノ酸配列を、得られたヌクレオチド配列に基づいて決定した。抗体（ＥＶ１００７、ＥＶ１０１８、ＥＶ１０１９、およびＥＶ１００３）の相補性決定領域（ＣＤＲ）の分析には、Ｋａｂａｔの方法を用いた。４つの抗体のＣＤＲ配列を、配列番号４から９および３３０から３４７によって示す。具体的に、ＥＶ１０１８のＬ鎖ＣＤＲ１、Ｌ鎖ＣＤＲ２、Ｌ鎖ＣＤＲ３、Ｈ鎖ＣＤＲ１、Ｈ鎖ＣＤＲ２、およびＨ鎖ＣＤＲ３を、配列番号４から９にそれぞれ示す。ＥＶ１０１９のＬ鎖ＣＤＲ１、Ｌ鎖ＣＤＲ２、Ｌ鎖ＣＤＲ３、Ｈ鎖ＣＤＲ１、Ｈ鎖ＣＤＲ２、およびＨ鎖ＣＤＲ３を、配列番号３３０から３３５にそれぞれ示す。ＥＶ１００３のＬ鎖ＣＤＲ１、Ｌ鎖ＣＤＲ２、Ｌ鎖ＣＤＲ３、Ｈ鎖ＣＤＲ１、Ｈ鎖ＣＤＲ２、およびＨ鎖ＣＤＲ３を、配列番号３３６から３４１にそれぞれ示す。ＥＶ１００７のＬ鎖ＣＤＲ１、Ｌ鎖ＣＤＲ２、Ｌ鎖ＣＤＲ３、Ｈ鎖ＣＤＲ１、Ｈ鎖ＣＤＲ２、およびＨ鎖ＣＤＲ３を、配列番号３４２から３４７にそれぞれ示す。
抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体をコードする得られた抗体遺伝子の確認
３つの抗体（各々ＨおよびＬ鎖からなる）をコードする遺伝子を、発現ベクター中に挿入した。各抗体のＬ鎖およびＨ鎖の遺伝子をコードするプラスミドを、リポフェクタミンおよびＰｌｕｓ試薬（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いて２９３Ｔ細胞中に一過性にトランスフェクトし、一過性の抗体発現に対して試験した。
トランスフェクト２日後、分泌された抗体を含む細胞培養物上清を回収した。培養物上清中のヒトＩｇＧおよび抗ＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体をＥＬＩＳＡによって検出して、ヒト抗体および抗ＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体の一過性の発現を確認した。
抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体を発現する安定なＣＨＯ−トランスフェクタント細胞の樹立
抗ＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体をコードする発現ベクターを、上記に記載した通りＣＨＯ−Ｋ１細胞中にトランスフェクトした。トランスフェクト２日後、細胞を９６ウェルプレート中に接種し、好適な選択マーカーを含む選択培地中約２週間培養した。各ウェルの培養物上清をＥＬＩＳＡによって、抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体に対してスクリーニングした。抗体発現に対して陽性であるウェル中の細胞１個を、９６ウェルプレートのウェル中にプレーティングした。選択培地中に増殖した細胞クローン１個を、抗ＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体の発現に対してスクリーニングし、抗ＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体を安定に発現する細胞クローンを得た。
抗体の精製
抗ＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体を安定に発現するＣＨＯ細胞クローンを、無血清培地中で培養した。各発現期間の後、培養物上清を回収し、抗体を、製造元の指示にしたがってＨｉＴｒａｐ ｒＰｒｏｔｅｉｎＡ ＦＦ プレパックカラム（Ａｍｅｒｓｈａｍ）を用いて、アンフィニティクロマトグラフィによって単離した。精製した抗体が、ＥＬＩＳＡによってｈＧＭ−ＣＳＦに対する結合活性を有し、ＳＤＳ−ＰＡＧＥによって約５０ｋＤＡのＨ鎖および約２５ｋＤａのＬ鎖の抗体からなることを確認した。
抗ＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体の親和性分析
組換えｈＧＭ−ＣＳＦの抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体への結合に対する親和性定数を計算するために、Ｂｉａｃｏｒｅ Ｓｙｓｔｅｍ（商標）上、表面プラズモン共鳴法（ＳＰＲ）を行った（図２）。
抗体と抗原の間の相互作用を分析するための方法において、精製した抗体を、センサーチップ表面に固定化したタンパク質Ｇとの相互作用によってセンサーチップ上に捕獲し、次いで組換え抗原をセンサーチップに注入した。精製抗体を用い、組換えｈＧＭ−ＣＳＦを抗原として用いた。
抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体に対する酵母由来（Ｌｅｕｋｉｎｅ Ｂｅｒｌｅｘ）および大腸菌由来（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ）の組換えｈＧＭ−ＣＳＦに対する平衡解離定数（ＫD）を、表２に示す。
表2
Figure 0005476310
このアッセイにおいて、酵母ＧＭ−ＣＳＦ（Ｌｅｕｋｉｎｅ）に対するＫD値は、ＥＶ１００７では１．２×１０-9Ｍ、ＥＶ１０１８では２．３×１０-10Ｍ、ＥＶ１０１９では３．６×１０-10Ｍであった。予め産生されたモノクローナル抗体ＥＶ１００３に対するＫD値は、２．３×１０-10Ｍであった。
大腸菌（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ）に対するＫD値は、ＥＶ１００７では９．３×１０-10Ｍ、ＥＶ１０１８では１．５×１０-10Ｍ、ＥＶ１０１９では１．５×１０-10Ｍ、ＥＶ１００３では９．５×１０-11Ｍであった。産生された４つのｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体全てが、高親和性で組換えｈＧＭ−ＣＳＦに結合した。
末梢血樹状細胞の増殖に対する抗ＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体の阻害効果
形質細胞様ＤＣおよび骨髄性ＤＣを含む樹状細胞（ＤＣ）５×１０5個を、Ｂｌｏｏｄ Ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ Ｃｅｌｌ Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ Ｋｉｔ ＩＩ Ｈｕｍａｎ（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃｈ）を用いてヒト単核細胞７×１０7個から得た。
得たＤＣを、１０％ＦＣＳ、ｒｈＧＭ−ＣＳＦ（１ｎｇ／ｍＬ、Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ）、ＴＮＦ−α（１０ｎｇ／ｍＬ）、および抗ＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体（１μｇ／ｍＬ）を補ったＲＰＭＩ１６４０培地（Ｇｉｂｃｏ）中に懸濁し、２×１０4細胞／ウェルの濃度で９６ウェル平底プレートに接種し、１０日間インキュベートした。
本発明者らが産生した、抗ＧＭ−ＣＳＦポリクローナル抗体（抗ＧＭ−ＣＳＦｐＡｂ、Ｒ＆Ｄ）（１μｇ／ｍＬ）およびヒト抗ヒトサイトメガロウイルスモノクローナル抗体（ｈＩｇＧ）（１μｇ／ｍＬ）を対照として用いた。結果を図３に示す。
図３に見られるように、ＥＶ１００３、ＥＶ１０１８、およびＥＶ１０１９は、ＤＣのＧＭ−ＣＳＦ依存性増殖を阻害した。それとは対照的に、ＥＶ１００７は阻害を示さなかった。一方、抗ＧＭ−ＣＳＦｐＡｂは、ＤＣのＧＭ−ＣＳＦ依存性増殖を阻害したが、ｈＩｇＧは阻害しなかった。
ＥＶ１００３、ＥＶ１０１８、およびＥＶ１０１９は、ＤＣのＧＭ−ＣＳＦ依存性増殖を独立に阻止することができた。
ＴＦ−１細胞を用いた抗ＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体の中和効力の評価
本発明者らは、図４および図５に示すようにｈＧＭ−ＣＳＦの存在に依存して増殖するＴＦ−１細胞を用いて予め産生された、精製抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体（ＥＶ１００７、ＥＶ１０１８、およびＥＶ１０１９）ならびにＥＶ１００３の中和能力を試験した。
精製した抗体を組換えｈＧＭ−ＣＳＦとプレインキュベートし、混合物をＴＦ−１細胞培養物に加えた。培養２日後、ＴＦ−１細胞の増殖状態を比色分析によって測定した。ＧＭ−ＣＳＦ中和活性を有する抗体は、加えた組換えＧＭ−ＣＳＦ活性を阻止することができ、ＧＭ−ＣＳＦ依存性ＴＦ−１細胞の成長の阻害をもたらした。
図４および図５は、それぞれ酵母ｈＧＭ−ＣＳＦ（Ｌｅｕｋｉｎｅ）および大腸菌ｈＧＭ−ＣＳＦ（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ）によって刺激したＴＦ−１の増殖に対する抗体の阻害効果（中和活性）を示すものである。
各抗体を、その阻害効果に対して独立に評価し、抗ＧＭ−ＣＳＦｐＡｂおよびｈＩｇＧを、実施例９に記載するように対照として用いた。
２μｇ／ｍＬから３１ｐｇ／ｍＬまでの濃度範囲の４倍段階希釈した抗体を試験した。最終濃度０．５ｎｇ／ｍＬのｒｈＧＭ−ＣＳＦを全試験に用いた。インキュベート４０時間後、ＴＦ−１細胞の生存率を、Ｃｅｌｌ Ｃｏｕｎｔｉｎｇ Ｋｉｔ（ＷＳＴ−１アッセイ、ＤＯＪＩＮ）を用いて、Ａ４５０／ｒｅｆ．Ａ４９５の発色強度によって評価した。
図４および図５のｙ軸において、３１ｐｇ／ｍＬの対照ｈＩｇＧでのＴＦ−１細胞の生存率を１００％に設定し、ｒｈＧＭ−ＣＳＦなしのＴＦ−１細胞の生存率を０％に設定した。試験した抗体を図の底部に示し、これらの濃度を図の右側に示す。
濃度０．５ｎｇ／ｍＬの酵母ｒｈＧＭ−ＣＳＦ（Ｌｅｕｋｉｎｅ）を用いてＴＦ−１細胞の増殖を刺激し、抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体の各々の中和能力の結果を図４に示す。陰性対照としてのｈＩｇＧは、２μｇ／ｍＬの高濃度で細胞の成長の非特異的阻害を表したが、２μｇ／ｍＬ未満の濃度では阻害を示さなかった。抗ｈＧＭ−ＣＳＦポリクローナル抗体（抗ＧＭ−ＣＳＦｐＡｂ）は、１２５ｎｇ／ｍＬまたは１２５ｎｇ／ｍＬを超えた抗体濃度に依存した細胞成長阻害を示した。
精製したモノクローナル抗体の中で、ＥＶ１００３は、３１ｎｇ／ｍＬの濃度で陽性対照の６０％までＴＦ−１細胞の成長を阻害し、３１ｎｇ／ｍＬまたは３１ｎｇ／ｍＬを超えて濃度依存性の成長阻害が観察された。ＥＶ１０１８およびＥＶ１０１９は、それぞれ、０．５ｎｇ／ｍＬまたは０．５ｎｇ／ｍＬを超えた濃度で、および２ｎｇ／ｍＬまたは２ｎｇ／ｍＬを超えた濃度で約５０％の阻害を示した。ＥＶ１０１８およびＥＶ１０１９はｈＧＭ−ＣＳＦに対してとりわけ高い中和活性があったことが確認された。ＥＶ１００７は、０．５μｇ／ｍＬまたは０．５μｇ／ｍＬを超えた濃度で明らかな細胞成長阻害を示し、このことはその中和能力が非常に低いことを示す。
０．５ｎｇ／ｍＬの濃度の、大腸菌ｒｈＧＭ−ＣＳＦ（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ）を用いてＴＦ−１細胞の増殖を刺激し、抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体の各々の中和能力の結果を図５に示す。このアッセイにおいて、陰性対照としてｈＩｇＧは、２μｇ／ｍＬの高濃度で細胞成長の非特異的阻害を表したが、濃度２μｇ／ｍＬ未満では阻害を示さなかった。抗ｈＧＭ−ＣＳＦポリクローナル抗体（抗ＧＭ−ＣＳＦｐＡｂ）は、３１ｎｇ／ｍＬまたは３１ｎｇ／ｍＬを超えて抗体濃度依存性の細胞成長阻害を示した。
精製したモノクローナル抗体の中で、ＥＶ１００３は、３１ｎｇ／ｍＬまたは３１ｎｇ／ｍＬを超えて濃度依存性の様式でＴＦ１細胞増殖の明らかな阻害を示した。ＥＶ１０１８およびＥＶ１０１９は、それぞれ、０．５ｎｇ／ｍＬまたは０．５ｎｇ／ｍＬを超えた濃度で、および２ｎｇ／ｍＬまたは２ｎｇ／ｍＬを超えた濃度で５０％を超えた阻害を示した。ＥＶ１０１８およびＥＶ１０１９の中和活性はとりわけ高いことが確認された。
ＥＶ１００７は０．５μｇ／ｍＬまたは０．５μｇ／ｍＬを超えた濃度で明らかに細胞成長阻害を示し、その中和能力はＥＶ１０１８およびＥＶ１０１９に比べて非常に低いことが示された。
２つの抗体の組合せの中和活性を評価した（図６および図７）。抗体の混合の５つの組合せを表３に列挙した。
表3
Figure 0005476310
４μｇ／ｍＬから６２ｐｇ／ｍＬまでの濃度範囲の４倍段階希釈によって各抗体用の試験溶液を調製し、同じ濃度の抗体２つを混合した（最終濃度を図６および図７に示す）。ＴＦ−１細胞の生存率を、Ｃｅｌｌ Ｃｏｕｎｔｉｎｇ Ｋｉｔ（ＷＳＴ−１アッセイ、ＤＯＪＩＮ）を用いて、Ａ４５０／ｒｅｆ．Ａ４９５の発色強度によって評価した。
図６および図７のｙ軸において、３１ｐｇ／ｍＬの対照ｈＩｇＧとのＴＦ−１細胞の生存率を１００％に設定し、図４および図５に示すようにｒｈＧＭ−ＣＳＦなしのＴＦ１細胞の生存率を０％に設定した。３１ｐｇ／ｍＬの対照ｈＩｇＧとのＴＦ１細胞の生存率の結果を図４および図５に示したが、図６および図７では示していない。混合した抗体の組合せを図の底部に示し、これらの濃度を図の右側に示した。
これらの組合せの中で、Ｍｉｘ−２：ＥＶ１００３＋１００７、Ｍｉｘ−３：ＥＶ１００３＋１０１８、およびＭｉｘ−４：ＥＶ１００３＋１０１９の阻害効果が、各抗体の単独使用に比べてとりわけ増大した。例えば、図６に見られるように、Ｍｉｘ−４：ＥＶ１００３＋１０１９はＴＦ１細胞の成長を、８ｎｇ／ｍＬの各抗体濃度の陽性対照の１０％まで阻害した（約５５ｐＭ）。
図４に示すように、ＥＶ１００３単独では８ｎｇ／ｍＬの濃度でＴＦ１細胞増殖の阻害を示さず、ＥＶ１０１９単独では８ｎｇ／ｍＬの濃度で５０％の阻害しか示さなかった。これらの結果は、２つの抗体を組み合わせると、とりわけ高い中和活性を表すことを指摘していた。
単独使用におけるＥＶ１００７の阻害効果は非常に低いが、Ｍｉｘ−２：ＥＶ１００３＋１００７は、図６および図７に示すように、ＴＦ１細胞の成長を各抗体濃度の８ｎｇ／ｍＬの陽性対照の１０％まで阻害した（約５５ｐＭ）。
図７に示すように、大腸菌ｒｈＧＭ−ＣＳＦ（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ）を用いてＴＦ−１細胞の増殖を刺激した場合、細胞の成長は、各濃度が３１ｎｇ／ｍＬまたは３１ｎｇ／ｍＬを超えるＭｉｘ−２：ＥＶ１００３＋１００７、Ｍｉｘ−３：ＥＶ１００３＋１０１８、およびＭｉｘ−４：ＥＶ１００３＋１０１９によってほぼ完全に阻害された。抗体を組み合わせて添加すると、とりわけ強力な中和活性を表すことが確認された。
一方、Ｍｉｘ−５：ＥＶ１０１８＋１０１９の阻害効果は、図４および図５に示すように単独使用の抗体に比べて濃度依存性の様式で増大したが、効果の増大はＭｉｘ−２から４の増大よりも低かった。
Ｍｉｘ−５：ＥＶ１０１８＋１０１９では混合の効果が顕著ではなく、単独使用の両方の抗体の用量依存性曲線（中和効果パターン）は同様であった。
図４および図５に示すように、４つの抗体（ＥＶ１００３、ＥＶ１００７、ＥＶ１０１８、およびＥＶ１０１９）の中で、ＥＶ１００３が２μｇ／ｍｌの濃度の単独使用において最も強力な阻害を示したが、この高濃度でも約２０％の細胞が残存した。これとは対照的に、Ｍｉｘ−２、Ｍｉｘ−３、およびＭｉｘ−４は、３１ｎｇ／ｍＬから１２５ｎｇ／ｍＬまでの濃度範囲で細胞の成長をほぼ完全に阻害した。これら３つの組合せ（Ｍｉｘ−２、Ｍｉｘ−３、およびＭｉｘ−４）がとりわけ高い中和活性を表したことが指摘された。
抗ＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体（ＥＶ１００３）および抗ＣＭＶ抗体（ｈＩｇＧ）の組合せ使用であるＭｉｘ−１は、これらの単独の使用に比べて抗体の阻害効果を増強しなかった。
本発明において得られた３つの抗体の中で、２つの抗体（ＥＶ１０１８およびＥＶ１０１９）は、単独使用および組合せ使用においてとりわけ高い中和活性を示した。表３に列挙した抗体の組合せの中で、ある組合せは両方の抗体の相加作用よりも高い中和活性を表した。
上記の通り産生した抗ＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体またはそれらの抗原結合部分は、様々な疾患をもたらすｈＧＭ−ＣＳＦに特異的に結合することができ、ｈＧＭ−ＣＳＦの生理活性を不活性化（中和）することができる。このように、抗体またはその抗原結合部分は、現在までに作成されている抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体よりも高いｈＧＭ−ＣＳＦに対する中和活性を有する。抗体またはその抗原結合部分はヒトモノクローナル抗体であるので、免疫原性を示さず、免疫反応を誘発しない。
さらに、抗ＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体またはそれらの抗原結合部分の同時の組合せ使用は、それらの単独使用に比べて、細胞成長に対するとりわけ高い阻害効果（すなわち中和活性）を表す。
これらの性質を考慮すると、本発明に記載する抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体またはそれらの抗原結合部分は、喘息、ＣＯＰＤ、嚢胞性線維症、腸性肺疾患（ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｌｕｎｇ ｄｉｓｅａｓｅ）、鼻炎、アトピー、および花粉症などのアレルギー性疾患、移植片拒絶、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、関節炎および関連する関節疾患、乾癬、骨髄性白血病、多発性硬化症、アルツハイマー病、ならびに関節リウマチを含めたＧＭ−ＣＳＦの上昇に伴う疾患に、予防薬として、または治療薬として低用量で有効であるが、効果はこれらの疾患に限定されるものではない。
Ｂｉａｃｏｒｅ ｈＧＭ−ＣＳＦにおける抗ＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体の親和性測定
マウス抗ヒトＢｉａｃｏｒｅチップ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を用いて各々の抗体を固定化し、可溶性の市販の精製ＧＭ−ＣＳＦ（Ｂｉｏｍｏｌ）を結合させた。これらの実験において用いたｈＧＭ−ＣＳＦは、以下に記載するバイオアッセイにおいて用いたものと同じである。結合親和性を、Ｂｉａｃｏｒｅソフトウエアを用いて決定し、結果を表４に概要する。
表4
Figure 0005476310
ＥＶ１０１８の結合親和性はＥＶ１０１９より高く、ＥＶ１００３よりも非常に高い。ＥＶ１０１８の変種は全て、野生型ＥＶ１０１８に等しい結合親和性を有する。
他の種（アカゲザル、マウス、マーモセット）からのＧＭ−ＣＳＦとの交差反応性
アカゲザルのＧＭ−ＣＳＦ配列は公共のデータベース（例えば、ＧｅｎＢａｎｋ受諾番号第ＮＰ＿００１０２８１２１）に存在し、Ｆｃ融合タンパク質として発現クローンをデザインするのに用いられている。プロテアーゼ切断部位を導入して、タグ付けされていないアカゲザルＧＭ−ＣＳＦタンパク質を放出させる。得られたタンパク質は優れた生物学的活性（次のセクションを参照されたい）を有しており、ウエスタンブロットにおいて抗ＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体全て（ＥＶ１０１８、ＥＶ１０１９、ＥＶ１００３）によって認識される（データは示さず）。Ｂｉａｃｏｒｅ測定（上記１．１において記載したのと同じセットアップを用いて）を行い、結果を表５に示す。
表5.アカゲザルGM-CSFモノクローナル抗GM-CSFモノクローナル抗体結合試験
Figure 0005476310
全ての場合において、アカゲザルＧＭ−ＣＳＦとの交差反応性は優れている（抗ＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体は全て、ｈＧＭ−ＣＳＦよりも大まかに２から３低いファクターでアカゲザルＧＭ−ＣＳＦタンパク質を認識する）。それに加えて、アカゲザルは、前記開示した抗ＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体の開発のための優れた非ヒトの霊長動物モデルを提供する。
マウスＧＭ−ＣＳＦ（Ｐｅｐｒｏ ＴｅｃｈおよびＢｉｏｍｏｌ；例えば、ＧｅｎＢａｎｋ受諾番号第ＮＰ＿０３４０９９）と測定を行い、結果を表６に概要する。
表6.マウスGM-CSFモノクローナル抗GM-CSFモノクローナル抗体結合試験
Figure 0005476310
全ての場合において、マウスＧＭ−ＣＳＦとの交差反応性は非常に弱い。このデータは、抗ＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体が結合するｈＧＭ−ＣＳＦエピトープを同定することを目的とした実験に対する基礎を提供するものであり、マウスとヒトの間のＧＭ−ＣＳＦタンパク質のハイブリッドが確立されている。
上記に記載したアカゲザルＧＭ−ＣＳＦ発現クローンと同様の、マーモセットＧＭ−ＣＳＦ発現クローン（例えば、ポジション５３にメチオニン、ポジション１０９にプロリンを有するＧｅｎＢａｎｋ受諾番号第Ｂ０ＫＷＱ４）を作製する。Ｂｉａｃｏｒｅ測定に精製タンパク質を用い、結果を表７に概要する。
表7.マーモセットGM-CSF抗GM-CSFモノクローナル抗体結合試験
Figure 0005476310
マーモセットＧＭ−ＣＳＦとの交差反応性は著しい。抗ＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体は全て、ｈＧＭ−ＣＳＦよりも大まかに１８倍から１９倍劣るファクターでマーモセットＧＭ−ＣＳＦタンパク質を認識する。アカゲザルの場合におけるように、マーモセットは、前記開示した抗ＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体の開発のための、優れた動物モデルを提供する。
生物学的活性：ＧＭ−ＣＳＦ生理活性の中和
ＴＦ−１増殖アッセイ（ヒト、アカゲザル、マーモセットのＧＭ−ＣＳＦ）
ＴＦ−１ヒト細胞系の増殖は成長因子依存である。この細胞系は、当技術分野において、成長因子の生物学的効果に対する試験に対する優れた基礎として知られている。
ここでは、（ｉ）当技術分野においてよく知られている標準の技術を用いることによって大腸菌（Ｆａ．Ｂｉｏｍｏｌ＃２５１４）で発現されるｈＧＭ−ＣＳＦの組換えｈＧＭ−ＣＳＦ（ｒｈＧＭ−ＣＳＦ）、あるいは、（ｉｉ）アカゲザルＧＭ−ＣＳＦ（例えば、ＧｅｎＢａｎｋ受諾番号第ＮＰ＿００１０２８１２１号）の組換えアカゲザルＧＭ−ＣＳＦ（ｒｒＧＭ−ＣＳＦ）または（ｉｉ）マーモセットＧＭ−ＣＳＦ（例えば、ポジション５３にメチオニン、ポジション１０９にプロリンを有するＧｅｎＢａｎｋ受諾番号第Ｂ０ＫＷＱ４号）（両方とも当技術分野においてよく知られている標準の技術を用いてＨＥＫ２９３において発現される）の組換えマーモセットＧＭ−ＣＳＦ（ｒｍＧＭ−ＣＳＦ）などの様々な種に対する組換えＧＭ−ＣＳＦ（ｒＧＭ−ＣＳＦ）を用いる。
ＴＦ−１細胞を、細胞培養培地（ＲＰＭＩ１６４０（Ｃａｔ．３１８７０Ｆａ．Ｇｉｂｃｏ）、１×Ｇｌｕｔａｍａｘ１００×（Ｃａｔ．３５０５０−０３８Ｆａ．Ｇｉｂｃｏ）、１ｍＭピロバットナトリウム（Ｓｏｄｉｕｍ Ｐｙｒｏｖａｔ）１００ｍＭ（Ｃａｔ．１１３６０−０３９Ｆａ．Ｇｉｂｃｏ））、１０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ １Ｍ（Ｃａｔ．１５６９０−０５６Ｆａ．Ｇｉｂｃｏ）、１０％ＦＣＳ（Ｃａｔ．１０５００−０６４Ｆａ．Ｇｉｂｃｏ）、２ｎｇ／ｍｌ ｒＧＭ−ＣＳＦ（Ｃａｔ．２００−００５ＬＦａ．ＲｅｌｉａＴｅｃｈ ＧｍｂＨ）中で成長させる。細胞をＰＢＳで３回洗浄し、１Ｅ５細胞／ｍｌの濃度でアッセイ培地（ｒＧＭ−ＣＳＦのない細胞培養培地）中９６ウェルプレート（Ｃａｔ．１６７００８Ｆａ．Ｎｕｎｃ）中に接種する。抗体溶液およびＧＭ−ＣＳＦ溶液を希釈培地（ＦＣＳを含まずｒＧＭ−ＣＳＦを含まない細胞培養培地）中希釈し、それぞれ１０μｌ体積を加える。細胞を、加湿チャンバー中、３７℃および５％ＣＯ２で３日間インキュベートする。キット（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ ９６ Ａｑｕｅｏｕｓ Ｏｎｅ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ Ｃｅｌｌ Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ Ａｓｓａｙ、Ｆａ．Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｃａｔ．Ｎｏ．Ｇ３５８１）の指示にしたがって、２０μｌＭＴＳを加え、４９２ｎｍの吸光度を測定することによって細胞の生存率を測定する。陰性対照は、ｒＧＭ−ＣＳＦを含まない細胞培養培地中で成長させたＴＦ−１細胞である。陽性対照は、ＥＤ８０濃度のｒＧＭ−ＣＳＦを含む細胞培養培地中で成長させたＴＦ−１細胞である。
抗体の中和活性を試験する前に、ヒト、アカゲザル、およびマーモセットのＧＭ−ＣＳＦでの増殖を刺激するためのＥＤ８０を決定した（表８）。ヒトおよびアカゲザルのＧＭ−ＣＳＦは、ＴＦ−１増殖を非常に効果的に刺激することができるが（ＥＤ80[ヒト]：１．５ｎｇ／ｍｌ、ＥＤ80[アカゲザル]：７ｎｇ／ｍｌ）が、マーモセットのＧＭ−ＣＳＦは、いくぶん効力のないＴＦ−１増殖の刺激物質である。したがって、ヒト細胞系ＴＦ−１はヒトおよびアカゲザルＧＭ−ＣＳＦに対する中和活性を試験するには好適であるが、マーモセット由来のＧＭ−ＣＳＦを試験するには好適ではない。
表8.TF-1増殖アッセイにおけるヒト、アカゲザル、およびマーモセットGM-CSFに対するED80
Figure 0005476310
抗体のＩＣ５０測定を、ＥＤ８０濃度下で行う。
図８Ａおよび図８Ｂのｙ軸において、陽性対照のＴＦ−１細胞の生存率を１００％に設定し、陰性対照のＴＦ−１細胞の生存率を０％に設定した。
中和活性が既知の抗体である、市販のラット抗ｈＧＭ−ＣＳＦＩｇＧ２ａ抗体も用いる（ＢＶＤ２−２３Ｂ６、Ｆａ．ＢＤ Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ＃５５４５０１）（表９）。イソ型の対照抗体ラットＩｇＧ２ａ（Ｒ３５−９５、Ｆａ．ＢＤ＃５５４６８７）は細胞増殖の阻害を示さなかった（データは示さず）。
ＥＶ１０１８およびＥＶ１０１９はヒト組換えＧＭ−ＣＳＦの優れた中和活性を有していた。ＥＶ１０１８はＢＶＤ２−２３Ｂ６の中和活性を上回っている。
ＥＶ１０１８の重鎖はフレームワーク３内にＮ−グリコシル化部位を天然に含む。これは、例えば、残基９５〜９７に対応する配列番号１０に示される。したがって、ＥＶ１０１８重鎖の変種を産生し、その中和活性に対して試験した。表９に示すように、結果は、ＥＶ１０１８の生理活性が重鎖のフレームワーク３におけるＮ−連結したグリコシル化部位の除去後に維持されることを指摘している。表９はＮ−グリコシル化部位を含むＷＴ ＥＶ１０１８重鎖に比べて、それぞれＮ９５ＫおよびＴ９７Ａと呼ばれる２つのグリコシル化部位配列変種（ＥＶ１０１８変種１および２）に対するＩＣ５０値を示す。各精製ＩｇＧに対するＩＣ５０値を、本質的に記載するように、ＴＦ−１アッセイにおいて測定した。さらなるＥＶ１０１８変種での実験はＥＶ１０１８の結果に比較可能である同様の結果をもたらした。
表9.TF-1増殖アッセイにおけるIC50の比較
結果をng/mlおよびpMにおいて表す(抗体に対して分子量150kDaを仮定して)
Figure 0005476310
組換えアカゲザルＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体を用いた実験において、ＥＶ１０１８、ＥＶ１０１９、およびＥＶ１００３は、ラット由来のＢＶＤ２−２３Ｂ６よりもはるかに高い中和活性を有する。しかし、両方のタイプの実験において、ＥＶ１０１８は、試験した抗体全てにわたって大幅に優れている。ＥＶ１０１８の変種は全て野生型ＥＶ１０１８の活性を等しく中和する。
表９に示す結果をもたらした実験の設定において、所与のＥＤ８０濃度下、すなわちｒＧＭ−ＣＳＦ１．５ｎｇ／ｍｌの用量の下で信頼できる結果を得ることができないので、市販のラット抗ヒトＧＭ−ＣＳＦ ＩｇＧ２ａＢＶＤ２−２１Ｃ１１（Ｆａ．ＢＤ、＃５５４５０３）の使用は不可能である。抗体２１Ｃ１１を測定するには、以下の表１０に示すように、より低用量のｒＧＭ−ＣＳＦが必要とされる。
異なる実験室における抗体の効力の比較は、ＩＣ５０値のみを比較することによっては不可能である、というのは、ＩＣ５０値は例えば用いた刺激の量などのアッセイ条件に強く依存するからである。上記に記載したＴＦ−１アッセイで得られたＩＣ５０値などの比を比較することによって、標準の抗体と対象の抗体間の指摘されるような様々なｒＧＭ−ＣＳＦ用量だけではるかにより信頼できる比較が可能である。例えば、ＷＯ２００６／１２２７９７（５６および５７頁、表８）は、その最高の抗体が市販の抗体であるラット抗ヒトＧＭ−ＣＳＦ、クローンＢＶＤ２−２１Ｃ１１よりも３５倍良好であると開示した。市販の抗ヒトＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体であるクローンＢＶＤ２−２１Ｃ１１とＥＶ１０１８間のＩＣ５０の間の比は４１３である。したがって、市販の標準に対する比較に基づくと、ＥＶ１０１８の中和活性は、表１０に示すように約１０倍高い。ＷＯ２００６／１２２７９７は当業者に、抗ＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体の中和活性はＧＭ−ＣＳＦに対する結合親和性と強力に相関することを教示しているので、これは驚くべきことである。（ＷＯ２００６／１２２７９７、５０頁の表４に示す結合親和性の改善は５２〜５４頁の表６および表７に示す中和効力の改善に応じて相関する）。
ＭＯＲ０４３５７の結合親和性を（ＷＯ２００６／１２２７９７、５０頁、表４：ＭＯＲ０４３５７−Ｆａｂでは結合親和性は７ｐＭである）ＥＶ１０１８の結合親和性と比べて、本発明者らは、ＥＶ１０１８のＧＭ−ＣＳＦに対する結合はＭＯＲ０４３５７よりも約１６倍低いことを理解した。しかし、ＥＶ１０１８の中和活性はＭＯＲ０４３５７に比べて１０倍高く、中和活性はＧＭ−ＣＳＦに対する結合親和性に必ずしも相関しないことが指摘される。
表10.EV1018のTF-1アッセイおよび先行技術の抗体における相対的な中和活性
1行目および2行目:WO2006/122797、56頁および57頁、表8からのデータ、3行目および4行目:本発明者らのデータ
Figure 0005476310
Ｕ９３７細胞におけるＩＬ−８分泌アッセイ（ヒト対アカゲザルのＧＭ−ＣＳＦ）
ＩＬ−８は炎症誘発性サイトカインである。これは好中球の炎症に対する極めて重大な因子であり、殆どの炎症反応に関与している。ＧＭ−ＣＳＦ活性の標的細胞は、骨髄細胞系の細胞である。前単球細胞系Ｕ９３７は骨髄細胞起源であり、ＧＭ−ＣＳＦでの刺激時に炎症誘発性サイトカインＩＬ−８を分泌する。
Ｕ９３７（ＡＴＣＣ：ＣＲＬ−１５９３．２）を細胞培養培地（ＲＰＭＩ１６４０（Ｃａｔ．３１８７０Ｆａ．Ｇｉｂｃｏ）、１×Ｇｌｕｔａｍａｘ、１００×（Ｃａｔ．３５０５０−０３８Ｆａ．Ｇｉｂｃｏ）、１０％ＦＣＳ（Ｃａｔ．１０５００−０６４Ｆａ．Ｇｉｂｃｏ）、１％ＰｅｎＳｔｒｅｐ）中で増殖させる。１Ｅ５細胞／ｍｌの細胞懸濁液１００μｌを接種し、抗体溶液１０μｌおよびＧＭ−ＣＳＦ溶液１０μｌを加える。細胞を、加湿チャンバー中、３７℃および５％ＣＯ2で２４時間インキュベートする。ＩＬ−８サイトカインレベルを、ＯｐｔＥＩＡヒトＩＬ−８ Ｅｌｉｓａ Ｓｅｔ（Ｆａ．ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、Ｃａｔ．Ｎｏ．５５５２４４）を用いて測定する。
陰性対照は、抗体の添加なしおよびＧＭ−ＣＳＦの添加なしの細胞培養培地中で増殖させたＵ９３７細胞であり、陽性対照は、抗体溶液の添加なしでＥＤ８０のｒＧＭ−ＣＳＦを含む細胞培養培地中で増殖させたＵ９３７細胞である。ヒトおよびアカゲザルのＧＭ−ＣＳＦに対するＥＤ８０濃度を測定し（表９）、この濃度を用いて、様々な抗ＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体に対するＩＣ５０を測定する（表１１）。
表11.U937におけるIL-8分泌におけるED80の測定
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表12.U937 IL-8分泌アッセイにおけるIC50の比較。結果をng/mlおよびpMで示す(抗体に対して分子量150kDaを仮定して)。
Figure 0005476310
この細胞アッセイにおいて、３つの抗体は全てヒトＧＭ−ＣＳＦおよびアカゲザルＧＭ−ＣＳＦを非常に効率的に中和した。ＥＶ１０１８はＥＶ１０１９よりも中和活性が高く、ＥＶ１００３よりもはるかに中和能力が高い。ＥＶ１０１８の変種は全て、野生型ＥＶ１０１８に等しい中和活性を表す。
表面ＣＤ１１ｂ／Ｍａｃ１の誘導
顆粒球は骨髄系の細胞の亜集団であり、ＧＭ−ＣＳＦ生理活性の標的細胞である。他のエフェクター機能の他に、ＧＭ−ＣＳＦは顆粒球の表面上に接着分子ＣＤ１１ｂ／Ｍａｃ１を誘導する。骨髄細胞系の細胞の表面上のＣＤ１１ｂ／Ｍａｃ１の誘導は、末梢血から炎症組織中への細胞の遊走の不可欠なステップである。ＣＯＰＤおよび喘息などの慢性炎症性気道疾患を有する患者では、喀痰および気管支肺胞洗浄液中の顆粒球数が上昇する。したがって、抗ＧＭ−ＣＳＦ抗体の有効性を、一次ｈ顆粒球上の接着マーカーＣＤ１１ｂ／Ｍａｃ１のＧＭ−ＣＳＦ媒介性誘導に対して試験した。
健常ドナーからの凝固阻害した末梢血８０μｌを、ｒｈＧＭ−ＣＳＦ（最終濃度３０ｐＭ）（Ｆａ Ｂｉｏｍｏｌ、＃２５１４）と２０分間プレインキュベートした抗ＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体またはイソ型抗体（ヒトＩｇＧ、＃Ｉ−２５１１；Ｆａ．Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）（陽性対照）と３７℃で１５分間インキュベートする。陰性対照は、凝固阻害した血液を、ＰＢＳ、０１％ＢＳＡと２０分間プレインキュベートしたイソ型抗体と３７℃で１５分間のインキュベートしたものである。
ＣＤ１１ｂ／Ｍａｃ１発現を定量するために、フィコエリスリン（Ｆａ：Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ；Ｃａｔ：３３３１４２）で標識した抗ＣＤ１１ｂ抗体を、供給元の指示にしたがって用いる。簡潔に述べると、抗ＣＤ１１ｂ抗体溶液２０μｌを細胞に加え、暗所中室温で３０分間インキュベートする。赤血球（ｅｒｙｔｈｒｏｃｙｔｅ、ｒｅｄ ｂｌｏｏｄ ｃｅｌｌ）を、Ｌｙｓｉｓ溶液（Ｆａ：ＢＤ；Ｃａｔ３４９２０２）２ｍｌを加えることによって溶解し、暗所中室温でさらなる１０分間インキュベートする。ＰＢＳ、０．１％ＢＳＡでの２回の洗浄ステップの後、白血球をＣｅｌｌｆｉｘ（Ｆａ：ＢＤ；Ｃａｔ３４０１８１）５００μｌ中浮遊させる。分析には、ＬＳＲＩＩフローサイトメーター、およびＦＡＣＳデータ分析用のＤＩＶＡ６．１．１ソフトウエアを用いる（両方ともＦａ．ＢＤ）。顆粒球の細胞集団を、前方向および横方向の散乱を用いてドットプロット（ｄｏｔｐｌｏｔ）上にゲーティングし、１００％に設定する。ｒｈＧＭ−ＣＳＦ３０ｐＭを用いて、顆粒球の表面上のＣＤ１１ｂ／Ｍａｃ１を刺激する。ＥＶ１０１８ ６７ｐＭは、ＧＭ−ＣＳＦ誘発性ＣＤ１１ｂ／Ｍａｃ１を完全に阻止するのに十分である。
これらのデータが、ＥＶ１０１８は、ＣＯＰＤおよび喘息などの顆粒球数の増大を伴う炎症プロセスに対して高度に有意義である状況において、ＧＭ−ＣＳＦの生理活性を効果的に中和することを指摘している。
Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスにおけるタバコ煙曝露後の肺炎症
タバコ煙はＣＯＰＤを発症する最も重要な因子である。ラットおよびマウスなどの動物種に対して長期間タバコ煙を曝露すると、ヒトの疾患に匹敵する多くの病態生理学的に関連のある解剖学的病変を引き起こす（ＦｕｊｉｔａおよびＮａｋａｎｉｓｈｉ、２００７年）。ＣＯＰＤの重要なパラメータの１つは、肺中の好中球数およびマクロファージ数の増大を含む慢性気管支炎である。ＧＭ−ＣＳＦが、煙誘発性の肺中への細胞の流入に決定的な役割を果たすことを証明するために、マウスにおける長期間タバコ煙モデルにおいて抗ＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体を用いた。
マウス（Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ系統、１８〜２３ｇ）を４日間、タバコ煙に曝露した。マウスを１日目および２日目にタバコ６本に、３日目にタバコ８本に、４日目にタバコ１０本に曝露した。各々のタバコの曝露は、１６分間続き、その後８分間新鮮空気に曝露した。毎秒タバコに曝露し、新鮮空気への曝露を有するさらなるブレーク２４分を行った。タバコ煙に曝露しないマウスを陰性対照とした。
ラット抗マウスＧＭ−ＣＳＦ ＩｇＧ２ａ、３００μｇ（クローンＭＰＩ−２２Ｅ９、Ｆａ．ｅＢｉｏＳｃｉｅｎｓｅｓ、＃１６−７３３１）または好適なイソ型抗体、３００μｇ（ラットＩｇＧ２ａ、Ｆａ．ｅＢｉｏＳｃｉｅｎｓｅｓ、＃１６−４３２１）またはビヒクル３００μｌ（ＰＢＳ、１０ｍＭ ＮａＣｌ）を、１日目および３日目に煙プロトコールの２時間前に腹腔内（ｉ．ｐ．）投与した。最後の曝露の１８時間後、動物を安楽死させ、ＥＤＴＡを含むＨａｎｋｓ溶液２×０．８ｍｌで肺を洗浄した。気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）を、遠心分離によって、細胞ペレットおよび上清に分離した。ペレット中のミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）活性を、骨髄細胞の流入に対するパラメータとして測定した。洗浄液試料５００μｌを、４℃で１０分間、４８５×ｇで遠心沈澱した。ペレットを、０．５％臭化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム（ＨＴＡＢ）２００μｌ中再懸濁した。懸濁液５０μｌを、９６ウェルマイクロタイタープレートに移した。基質溶液（５０ｍＭ ＫＨ2ＰＯ4、５ｍＭ Ｎａ2ＰＯ4、０．２ｍｇ／ｍｌ ｏ−ジアニシジン二塩酸塩、０．２μｌ／ｍｌ Ｈ2Ｏ2）２５０μｌを各ウェルに加えて酵素反応を開始させた。４５０ｎｍの消失を９０秒間測定した。酵素反応の定常状態の間、ミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）活性を計算した。活性を１分当たりのミリ活性単位（ｍＡＵ／分）として表す。
サイトカインＭＣＰ−１およびＭＩＰ−１αを、ＢＡＬＦ上清中、フローサイトメーター（ＬＳＲＩＩ、Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）上で複数の分析物を検出することによって測定した。アッセイは、Ｂｅｎｄｅｒ ＭｅｄＳｙｓｔｅｍｓ（Ｆｌｏｗ Ｃｙｔｏｍｉｘ）からの指示にしたがって行った。簡潔に述べると、ＢＡＬＦ上清２５μｌを１×アッセイバッファー（Ｂａｓｉｃ Ｋｉｔ ＢＭＳ８４４０ＦＦ）２５μｌ、Ｂｅａｄ Ｍｉｘｔｕｒｅ（ＭＣＰ−１とＭＩＰ−１ａの混合物、Ｓｉｍｐｌｅｘ Ｋｉｔｓ、ＢＭＳ８６００５ＦＦ、ＢＭＳ８６０１３ＦＦ）２５μｌ、ビオチンコンジュゲート混合物（Ｓｉｍｐｌｅｘ Ｋｉｔｓに含まれている）５０μｌと混合し、５００ｒｐｍのマイクロプレートシェーカー上室温で２時間インキュベートした。アッセイバッファーで２回洗浄した後、ビーズをアッセイバッファー１００μｌ中に溶解し、ストレプトアビジン−ＰＥ−溶液（Ｂａｓｉｃ Ｋｉｔに含まれている）５０μｌを加えた。ビーズを、５００ｒｐｍのマイクロプレートシェーカー上、室温で１時間インキュベートした。ビーズをアッセイバッファーで２回洗浄した。ビーズをアッセイバッファー５００μｌ中に溶解し、Ｂｅｎｄｅｒ ＭｅｄＳｙｓｔｅｍｓによって供給されるＦｌｏｗＣｙｔｏｍｉｘ Ｐｒｏ２．２ソフトウエアを用いてフローサイトメトリーによって分析した。定量には、標準（Ｓｉｍｐｌｅｘ Ｋｉｔに含まれている）の段階希釈を、供給元（Ｂｅｎｄｅｒ ＭｅｄＳｙｓｔｅｍｓ）の指示にしたがって調製した。サイトカイン濃度を、標準に基づいて決定した。
マウスを抗ＧＭ−ＣＳＦ抗体で前処理したとき、ＭＰＯ活性は約２５％低減した（図９Ａ）。この結果と一致して、サイトカインＭＣＰ−１およびＭＩＰ−１ａは、それぞれ約１８％および２３％低減した（図９Ｂ）。
図９Ａおよび図９Ｂに示す結果は、ＧＭ−ＣＳＦはタバコ煙誘発性炎症において中心的役割を果たしており、ＧＭ−ＣＳＦの中和は細胞の浸潤、およびマウスにおいて長期間のタバコ煙曝露によって誘発される炎症性サイトカインを有意に低減することができることを実証している。
ｈＧＭ−ＣＳＦエピトープマッピング
ＧＭ−ＣＳＦにおける特定の（１つまたは複数の）直鎖状配列が問題の抗体によって認識されるエピトープとして同定され得るか否かを観察するために、マウス、ヒト、アカゲザル、およびマーモセットのＧＭ−ＣＳＦペプチドを含むペプチドアレイを試験した。
以下の抗体を試験した：ＢＩＢＨ１（無関係のヒト化ＩｇＧ１、ＦＡＰを認識する陰性対照の抗体（ＵＳ２００３０１０３９６８、Ｕｓｅ ｏｆ ＦＡＰ ａｌｐｈａ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ａｎｔｉｂｏｄｙ ＢＩＢＨ１ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｃａｎｃｅｒ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ａｓｃｏ．ｏｒｇ／ＡＳＣＯ／Ａｂｓｔｒａｃｔｓ＋＆＋Ｖｉｒｔｕａｌ＋Ｍｅｅｔｉｎｇ／Ａｂｓｔｒａｃｔｓ？＆ｖｍｖｉｅｗ＝ａｂｓｔ＿ｄｅｔａｉｌ＿ｖｉｅｗ＆ｃｏｎｆＩＤ＝１０＆ａｂｓｔｒａｃｔＩＤ＝１０２８）を参照されたい）、ＥＶ１０１８、ＥＶ１０１９、およびＥＶ１００３。
ペプチドアレイからの結果は、陰性対照の抗体ではレベルを超えた特異的な結合は見られなかったが、固定化したＧＭ−ＣＳＦおよびヒトＩｇＧ陽性対照は頑強なシグナルをもたらしたことを指摘していた。適切にフォールディングされたＧＭ−ＣＳＦは認識されるが、ＧＭ−ＣＳＦ由来のペプチドは認識されないので、試験した抗ＧＭ−ＣＳＦ抗体は非線状の、または立体配座特異的な（１つまたは複数の）エピトープを認識すると、本発明者らは結論付ける。これは、文献（例えば、ＷＯ２００７／０９２９３９）において知られているいくつかの他の抗ＧＭ−ＣＳＦ抗体と対照的である。
以下の方法を用いた：カスタムアレイを合成し、ＪＰＴ（ドイツ、ベルリン）のスライドガラス上にプリントした。アレイを、穏やかに揺すりながら室温で３時間、ＰＢＳ＋１％ＢＳＡ＋０．１％Ｔｗｅｅｎ２０でブロックした。抗体を、プロービングバッファー（ｐｒｏｂｉｎｇ ｂｕｆｆｅｒ）（ＰＢＳ、５ｍＭ ＭｇＣｌ2、０．５ｍＭ ＤＴＴ、０．０５％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００、５％グリセロール、１％ＢＳＡ）中５μｇ／ｍｌに希釈し、アレイ上、１〜２時間４℃でインキュベートした。次いで、アレイをプロービングバッファーで３回洗浄し（各洗浄１分間氷上）、次いで４℃で１時間、Ｃｙ５標識したヤギ抗ヒトＩｇＧ（０．５μｇ／ｍｌ）とインキュベートした。これらを上記の通り再び洗浄し、遠心（８００×ｇ）によって乾燥し、Ｃｙ５フィルターをセットして定常ＰＭＴのＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ Ｐｒｏｓｃａｎマイクロアレイスキャナー中、スキャンした。
オルソログ置換によるエピトープマッピングも行った。試験した抗体は、立体配座の、または非連続的なエピトープを認識するので、適切にフォールディングされたＧＭ−ＣＳＦの状況における各々のエピトープを決定することだけが可能である。上記に記載したＢｉａｃｏｒｅの結果に示すように、問題の抗体は、マウスＧＭ−ＣＳＦに、たとえ結合したとしても弱くのみ結合する。そこで、本発明者らは、選択された領域のヒトＧＭ−ＣＳＦが対応するマウスの配列によって置換されたＧＭ−ＣＳＦのキメラバージョンをデザインした。ヒトおよびマウスのＧＭ−ＣＳＦは同一性が７３％しかないがおそらく類似した３次元構造を有するので、キメラのタンパク質は、タンパク質のフォールディングに影響を及ぼすことがあるアラニンスキャニング方法（ポリアラニンの伸長での置換）とは対照的に、適切なＧＭ−ＣＳＦのフォールディングを保持している筈である。エピトープまたはその部分がマウスの配列で置換されているキメラは、問題の抗体とは最早結合しないはずである（または結合の低減を示すはずである）。既知のヒトＧＭ−ＣＳＦ３次元構造上に配列のマッピングを戻すことにより、エピトープを含むアミノ酸の空間的位置の再構成が可能になる。ヒトとマウス間のＧＭ−ＣＳＦに保存されているアミノ酸は、この方法では分析することができない。
７つの線状ペプチド配列が個々に、および組み合わせて置き換えられている１１個の異なるキメラをデザインした。各キメラに対して、マウスＧＭ−ＣＳＦアミノ酸を太字体で示す。キメラ間で異なる、予想されるＮ連結したグリコシル化部位は下線付である。各キメラが、ウサギＦｃ部分による精製および定量を可能にするウサギＦｃ融合タンパク質として、ＨＥＫ２９３細胞において発現された。ウサギＦｃに対する抗体を用いた融合タンパク質との対照のウエスタンブロットにより、同一量の様々なＧＭ−ＣＳＦキメラ融合タンパク質がゲル上にローディングされたことが示されている。様々なキメラ間の移動性のシフトは、ヒトとマウスのＧＭ−ＣＳＦ間のグリコシル化における差によるものである。
ＧＭ−ＣＳＦキメラのＥＶ１００３とのウエスタンブロットは、キメラ３、６、９、および１０は結合を殆どまたは全く示さないことを示している。キメラ９はキメラ３と６の組合せであり、キメラ１０はキメラ２と６の組合せである。したがって、キメラ３および６によって表されるポジションにマウスのアミノ酸を含むキメラ全て、またはこれらの領域の１つもしくは両方を含む組合せは、ＥＶ１００３によって最早認識されない。したがって、これらはＥＶ１００３エピトープを表す。キメラ３および６の、ＧＭ−ＣＳＦの３次元結晶構造上への空間的マッピングにより、これらのキメラはＧＭ−ＣＳＦ分子の一面上に互いに隣接して存在することが示され、これらの発見とよく一致している。この表面は、ＥＶ１００３によって認識される不連続なエピトープを表す。
ＧＭ−ＣＳＦキメラのＥＶ１０１９とのウエスタンブロットは、キメラ４、５、および１１は弱い結合を示し、キメラ８は殆ど結合を示さないことを示している。キメラ１１はキメラ１と５の組合せであり、キメラ８はキメラ４と５の組合せである。したがって、キメラ４または５によって表されるポジションにマウスのアミノ酸を含むキメラは全て、ＥＶ１０１９に対する弱い結合を示す。キメラ４および５によって表される位置にマウスのアミノ酸の組合せを含むキメラ８は、ＥＶ１０１９によって最早認識されない。したがって、キメラ４と５の組合せはＥＶ１０１９エピトープを表す。キメラ４および５の、ＧＭ−ＣＳＦの３次元結晶構造上への空間的マッピングにより、これらのキメラはＧＭ−ＣＳＦ分子の一面上に互いに隣接して存在することが示され、これらの発見とよく一致している。この表面は、ＥＶ１０１９によって認識される不連続なエピトープを表す。両方の領域とも、ＥＶ１０１９の高親和性結合に必要であるので、不連続のエピトープは、互いに近接して存在し、ＧＭ−ＣＳＦの表面上または表面近くに存在する（したがって、表面に曝されているアミノ酸残基に影響を及ぼす）変種４および５からのアミノ酸から構成されなければならない。これらは、それぞれ、アミノ酸６０〜６３（ＥＬＹＫ）および７８〜８７（ＴＭＭＡＳＨＹＫＱＨ）（配列番号３）である。アミノ酸７６（Ｐ）からの寄与が可能であり得る。関与するキメラ４と５の間のインターフェースからの距離が大きいため、キメラ４におけるアミノ酸６８〜６９（ＳＬ）が、結合性エピトープにおいて重要な役割を果たしている可能性はないが、これは完全に排除することができない。
ＧＭ−ＣＳＦキメラのＥＶ１０１８とのウエスタンブロットは、キメラ４、５、および１１は弱い結合を示し、キメラ８は殆ど結合を示さないことを示している。キメラ１１はキメラ１と５の組合せであり、キメラ８はキメラ４と５の組合せである。したがって、キメラ４または５によって表されるポジションにマウスのアミノ酸を含むキメラは全て、ＥＶ１０１８に対する弱い結合を示す。キメラ４および５によって表されるポジションにマウスのアミノ酸の組合せを含むキメラ８は、ＥＶ１０１８によって最早認識されない。したがって、キメラ４と５の組合せはＥＶ１０１８エピトープを表す。キメラ４および５の、ＧＭ−ＣＳＦの３次元結晶構造上への空間的マッピングにより、これらのキメラはＧＭ−ＣＳＦ分子の一面上に互いに隣接して存在することが示され、これらの発見とよく一致している。この表面は、ＥＶ１０１８によって認識される不連続なエピトープを表す。両方の領域とも、ＥＶ１０１８の高親和性結合に必要であるので、不連続のエピトープは、互いに近接して存在し、ＧＭ−ＣＳＦの表面上または表面近くに存在する（したがって、表面に曝されているアミノ酸残基に影響を及ぼす）変種４および５からのアミノ酸から構成されなければならない。これらは、それぞれ、アミノ酸「ＥＬＹＫ」および「ＴＭＭＡＳＨＹＫＱＨ」である。
これらの結果は、ＥＶ１０１８およびＥＶ１０１９は、ＧＭ−ＣＳＦ分子の同じ不連続のエピトープを認識し、ＥＶ１００３は、ＥＶ１０１８およびＥＶ１０１９によって認識されるエピトープとは別であるＧＭ−ＣＳＦ分子のエピトープを認識することを指摘している。
配列のリスト
完全長 hGM-CSF
MWLQSLLLLGTVACSISAPARSPSPSTQPWEHVNAIQEARRLLNLSRDTAAEMNETVEVISEMFDLQEPTCLQTRLELYKQGLRGSLTKLKGPLTMMASHYKQHCPPTPETSCATQIITFESFKENLKDFLLVIPFDCWEPVQE
(配列番号: 1)
EV1018 & EV1019に関する不連続エピトープ
>残基 77-80
ELYK
(配列番号: 2)

残基 95-104
TMMASHYKQH
(配列番号: 3)
EV1018 CDRs
>EV1018 HC CDR1
SYGMH
(配列番号: 4)

>EV1018 HC CDR2
LTYHHGNRKFYADSVRG
(配列番号: 5)

>EV1018 HC CDR3
ESMGAINDN
(配列番号:6)

>EV1018 LC CDR1
IGNNNNIGSHAVG
(配列番号: 7)

>EV1018 LC CDR2
GRSPPS
(配列番号: 8)

>EV1018 LC CDR3
STWDSSLSAVV
(配列番号: 9)
EV1018シグナル配列のない重鎖
>EV1018
QVQLVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYADSVRGRFTISRDNSNNTLYLQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 10)

>EV1018-wt IgG1KO
QVELVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYADSVRGRFTISRDNSNNTLYLQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 11)

>EV1018-T97A IgG1KO
QVELVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYADSVRGRFTISRDNSNNALYLQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 12)

>EV1018-T97V IgG1KO
QVELVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYADSVRGRFTISRDNSNNVLYLQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 13)

>EV1018-N95D IgG1KO
QVELVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYADSVRGRFTISRDNSDNTLYLQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 14)

>EV1018-N95E IgG1KO
QVELVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYADSVRGRFTISRDNSENTLYLQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 15)

>EV1018-N95K IgG1KO
QVELVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYADSVRGRFTISRDNSKNTLYLQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 16)

>EV1018-N95Q IgG1KO
QVELVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYADSVRGRFTISRDNSQNTLYLQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 17)

>EV1018-N93Q-N95T IgG1KO
QVELVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYADSVRGRFTISRDQSTNTLYLQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 18)

>EV1018-wt IgG1-BI
QVELVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYADSVRGRFTISRDNSNNTLYLQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 19)

>EV1018-T97A IgG1-BI
QVELVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYADSVRGRFTISRDNSNNALYLQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 20)

>EV1018-T97V IgG1-BI
QVELVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYADSVRGRFTISRDNSNNVLYLQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 21)

>EV1018-N95D IgG1-BI
QVELVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYADSVRGRFTISRDNSDNTLYLQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 22)

>EV1018-N95E IgG1-BI
QVELVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYADSVRGRFTISRDNSENTLYLQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 23)

>EV1018-N95K IgG1-BI
QVELVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYADSVRGRFTISRDNSKNTLYLQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 24)

>EV1018-N95Q IgG1-BI
QVELVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYADSVRGRFTISRDNSQNTLYLQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 25)

>EV1018-N93Q-N95T IgG1-BI QVELVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYADSVRGRFTISRDQSTNTLYLQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 26)

>EV1018-T97A IgG1-オリジナル-定常
QVQLVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYADSVRGRFTISRDNSNNALYLQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 27)

>EV1018-T97V IgG1-オリジナル-定常
QVQLVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYADSVRGRFTISRDNSNNVLYLQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 28)

>EV1018-N95D IgG1-オリジナル-定常
QVQLVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYADSVRGRFTISRDNSDNTLYLQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 29)

>EV1018-N95E IgG1-オリジナル-定常 QVQLVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYADSVRGRFTISRDNSENTLYLQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 30)

>EV1018-N95K IgG1-オリジナル-定常
QVQLVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYADSVRGRFTISRDNSKNTLYLQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 31)

>EV1018-N95Q IgG1-オリジナル-定常
QVQLVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYADSVRGRFTISRDNSQNTLYLQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 32)

>EV1018-N93Q-N95T IgG1-オリジナル-定常
QVQLVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYADSVRGRFTISRDQSTNTLYLQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 33)
EV1018シグナル配列無しの軽鎖
>EV1018-wt-オリジナル
QSALTQETSVSGTVGQKVTLSCIGNNNNIGSHAVGWYQQISRGAPKMVLFGRSPPSGVPDRFSGSKSGTTASLIISGLQPEDEADYYCSTWDSSLSAVVFGGGTKLTVLRQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS
(配列番号: 34)

>EV1018-wt-BI
QSALTQETSVSGTVGQKVTLSCIGNNNNIGSHAVGWYQQISRGAPKMVLFGRSPPSGVPDRFSGSKSGTTASLIISGLQPEDEADYYCSTWDSSLSAVVFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKGDSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS
(配列番号: 35)

>EV1018-wt-BI-G1
QSALTQETSVSGTVGQKVTLSCIGNNNNIGSHAVGWYQQISRGAPKMVLFGRSPPSGVPDRFSGSKSGTTASLIISGLQPEDEADYYCSTWDSSLSAVVFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS
(配列番号: 36)

>EV1018-wt-オリジナル-定常
QSALTQETSVSGTVGQKVTLSCIGNNNNIGSHAVGWYQQISRGAPKMVLFGRSPPSGVPDRFSGSKSGTTASLIISGLQPEDEADYYCSTWDSSLSAVVFGGGTKLTVLRQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS
(配列番号: 37)
EV1018シグナル配列無しの重鎖
>EV1018-wt-IgG1-KO-QVQL
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(配列番号: 38)

>EV1018-T97A-IgG1-KO-QVQL
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(配列番号: 39)

>EV1018-T97V-IgG1-KO-QVQL
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(配列番号: 40)

>EV1018-N95D-IgG1-KO-QVQL
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(配列番号: 41)

>EV1018-N95E IgG1-KO-QVQL
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(配列番号: 42)

>EV1018-N95K IgG1-KO-QVQL
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(配列番号: 43)

>EV1018-N95Q IgG1-KO-QVQL
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(配列番号: 44)

>EV1018-N93Q-N95T IgG1-KO-QVQL
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(配列番号: 45)

>EV1018-wt IgG1-QVQL-BI
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(配列番号: 46)

>EV1018-T97A IgG1-QVQL-BI
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(配列番号: 47)

>EV1018-T97V IgG1-QVQL-BI
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(配列番号: 48)

>EV1018-N95D IgG1-QVQL-BI
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(配列番号: 49)

>EV1018-N95E IgG1-QVQL-BI
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(配列番号: 50)

>EV1018-N95K IgG1-QVQL-BI
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(配列番号: 51)

>EV1018-N95Q IgG1-QVQL-BI
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(配列番号: 52)

>EV1018-N93Q-N95T IgG1-QVQL-BI
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(配列番号: 53)

>EV1018-IgG2
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(配列番号: 54)

>EV1018-wt-IgG2
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(配列番号: 55)

>EV1018-T97A-IgG2
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(配列番号: 56)

>EV1018-T97V-IgG2
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(配列番号: 57)

>EV1018-N95D-IgG2
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>EV1018-N95E-IgG2
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(配列番号: 59)

>EV1018-N95K-IgG2
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>EV1018-N95Q-IgG2
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(配列番号: 61)

>EV1018-N93Q-N95T-IgG2
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(配列番号: 62)

>EV1018-IgG4
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>EV1018-wt-IgG4
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>EV1018-T97A-IgG4
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>EV1018-T97V-IgG4
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>EV1018-N95D-IgG4
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(配列番号: 67)

>EV1018-N95E-IgG4
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(配列番号: 68)

>EV1018-N95K-IgG4
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(配列番号: 69)

>EV1018-N95Q-IgG4
QVELVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYADSVRGRFTISRDNSQNTLYLQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPSCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
(配列番号: 70)

>EV1018-N93Q-N95T-IgG4
QVELVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYADSVRGRFTISRDQSTNTLYLQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPSCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
(配列番号: 71)

>EV1018-IgG4-SP
QVQLVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYADSVRGRFTISRDNSNNTLYLQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
(配列番号: 72)

>EV1018-wt-IgG4-SP
QVELVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYADSVRGRFTISRDNSNNTLYLQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
(配列番号: 73)

>EV1018-T97A-IgG4-SP
QVELVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYADSVRGRFTISRDNSNNALYLQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
(配列番号: 74)

>EV1018-T97V-IgG4-SP
QVELVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYADSVRGRFTISRDNSNNVLYLQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
(配列番号: 75)

>EV1018-N95D-IgG4-SP
QVELVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYADSVRGRFTISRDNSDNTLYLQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
(配列番号: 76)

>EV1018-N95E-IgG4-SP
QVELVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYADSVRGRFTISRDNSENTLYLQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
(配列番号: 77)

>EV1018-N95K-IgG4-SP
QVELVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYADSVRGRFTISRDNSKNTLYLQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
(配列番号: 78)

>EV1018-N95Q-IgG4-SP
QVELVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYADSVRGRFTISRDNSQNTLYLQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
(配列番号: 79)

>EV1018-N93Q-N95T-IgG4-SP
QVELVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYADSVRGRFTISRDQSTNTLYLQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
(配列番号: 80)
EV1018シグナル配列付きの重鎖
>EV1018
MEFGLIWVFLVTLLRGVQCQVQLVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYADSVRGRFTISRDNSNNTLYLQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 81)

>EV1018-wt-IgG1KO
MGWSCIILFLVATATGVHSQVELVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYADSVRGRFTISRDNSNNTLYLQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 82)

>EV1018-T97A-IgG1KO
MGWSCIILFLVATATGVHSQVELVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYADSVRGRFTISRDNSNNALYLQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 83)

>EV1018-T97V-IgG1KO
MGWSCIILFLVATATGVHSQVELVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYADSVRGRFTISRDNSNNVLYLQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 84)

>EV1018-N95D-IgG1KO
MGWSCIILFLVATATGVHSQVELVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYADSVRGRFTISRDNSDNTLYLQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 85)

>EV1018-N95E IgG1KO
MGWSCIILFLVATATGVHSQVELVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYADSVRGRFTISRDNSENTLYLQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 86)

>EV1018-N95K IgG1KO
MGWSCIILFLVATATGVHSQVELVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYADSVRGRFTISRDNSKNTLYLQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 87)

>EV1018-N95Q IgG1KO
MGWSCIILFLVATATGVHSQVELVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYADSVRGRFTISRDNSQNTLYLQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 88)

>EV1018-N93Q-N95T IgG1KO
MGWSCIILFLVATATGVHSQVELVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYADSVRGRFTISRDQSTNTLYLQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 89)

>EV1018-wt IgG1-BI
MGWSCIILFLVATATGVHSQVELVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYADSVRGRFTISRDNSNNTLYLQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 90)

>EV1018-T97A IgG1-BI
MGWSCIILFLVATATGVHSQVELVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYADSVRGRFTISRDNSNNALYLQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 91)

>EV1018-T97V IgG1-BI
MGWSCIILFLVATATGVHSQVELVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYADSVRGRFTISRDNSNNVLYLQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 92)

>EV1018-N95D IgG1-BI
MGWSCIILFLVATATGVHSQVELVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYADSVRGRFTISRDNSDNTLYLQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 93)

>EV1018-N95E IgG1-BI
MGWSCIILFLVATATGVHSQVELVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYADSVRGRFTISRDNSENTLYLQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 94)

>EV1018-N95K IgG1-BI
MGWSCIILFLVATATGVHSQVELVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYADSVRGRFTISRDNSKNTLYLQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 95)

>EV1018-N95Q IgG1-BI
MGWSCIILFLVATATGVHSQVELVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYADSVRGRFTISRDNSQNTLYLQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 96)

>EV1018-N93Q-N95T IgG1-BI
MGWSCIILFLVATATGVHSQVELVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYADSVRGRFTISRDQSTNTLYLQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 97)

>EV1018-T97A IgG1-オリジナル-定常
MGWSCIILFLVATATGVHSQVQLVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYADSVRGRFTISRDNSNNALYLQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 98)

>EV1018-T97V IgG1-オリジナル-定常
MGWSCIILFLVATATGVHSQVQLVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYADSVRGRFTISRDNSNNVLYLQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 99)

>EV1018-N95D IgG1-オリジナル-定常
MGWSCIILFLVATATGVHSQVQLVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYADSVRGRFTISRDNSDNTLYLQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 100)

>EV1018-N95E IgG1-オリジナル-定常
MGWSCIILFLVATATGVHSQVQLVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYADSVRGRFTISRDNSENTLYLQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 101)

>EV1018-N95K IgG1-オリジナル-定常
MGWSCIILFLVATATGVHSQVQLVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYADSVRGRFTISRDNSKNTLYLQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 102)

>EV1018-N95Q IgG1-オリジナル-定常
MGWSCIILFLVATATGVHSQVQLVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYADSVRGRFTISRDNSQNTLYLQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 103)

>EV1018-N93Q-N95T IgG1-オリジナル-定常
MGWSCIILFLVATATGVHSQVQLVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYADSVRGRFTISRDQSTNTLYLQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 104)
EV1018シグナル配列付きの軽鎖
>EV1018-wt-オリジナル
MAWTPLLLQLLTLCSGSWAQSALTQETSVSGTVGQKVTLSCIGNNNNIGSHAVGWYQQISRGAPKMVLFGRSPPSGVPDRFSGSKSGTTASLIISGLQPEDEADYYCSTWDSSLSAVVFGGGTKLTVLRQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS
(配列番号: 105)

>EV1018-wt-BI
MGWSCIILFLVATATGVHSQSALTQETSVSGTVGQKVTLSCIGNNNNIGSHAVGWYQQISRGAPKMVLFGRSPPSGVPDRFSGSKSGTTASLIISGLQPEDEADYYCSTWDSSLSAVVFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKGDSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS
(配列番号: 106)

>EV1018-wt-BI2 (G1) MGWSCIILFLVATATGVHSQSALTQETSVSGTVGQKVTLSCIGNNNNIGSHAVGWYQQISRGAPKMVLFGRSPPSGVPDRFSGSKSGTTASLIISGLQPEDEADYYCSTWDSSLSAVVFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS
(配列番号: 107)

>EV1018-wt-オリジナル-定常
MGWSCIILFLVATATGVHSQSALTQETSVSGTVGQKVTLSCIGNNNNIGSHAVGWYQQISRGAPKMVLFGRSPPSGVPDRFSGSKSGTTASLIISGLQPEDEADYYCSTWDSSLSAVVFGGGTKLTVLRQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS
(配列番号: 108)
EV1018シグナル配列付きの重鎖
>EV1018-wt-IgG1-KO-QVQL
MGWSCIILFLVATATGVHSQVQLVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYADSVRGRFTISRDNSNNTLYLQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 109)

>EV1018-T97A-IgG1-KO-QVQL
MGWSCIILFLVATATGVHSQVQLVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYADSVRGRFTISRDNSNNALYLQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 110)

>EV1018-T97V-IgG1-KO-QVQL
MGWSCIILFLVATATGVHSQVQLVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYADSVRGRFTISRDNSNNVLYLQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 111)

>EV1018-N95D-IgG1-KO-QVQL
MGWSCIILFLVATATGVHSQVQLVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYADSVRGRFTISRDNSDNTLYLQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 112)

>EV1018-N95E IgG1-KO-QVQL
MGWSCIILFLVATATGVHSQVQLVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYADSVRGRFTISRDNSENTLYLQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 113)

>EV1018-N95K IgG1-KO-QVQL
MGWSCIILFLVATATGVHSQVQLVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYADSVRGRFTISRDNSKNTLYLQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 114)

>EV1018-N95Q IgG1-KO-QVQL
MGWSCIILFLVATATGVHSQVQLVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYADSVRGRFTISRDNSQNTLYLQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 115)

>EV1018-N93Q-N95T IgG1-KO-QVQL
MGWSCIILFLVATATGVHSQVQLVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYADSVRGRFTISRDQSTNTLYLQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 116)

>EV1018-wt IgG1-QVQL-BI
MGWSCIILFLVATATGVHSQVQLVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYADSVRGRFTISRDNSNNTLYLQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 117)

>EV1018-T97A IgG1-QVQL-BI
MGWSCIILFLVATATGVHSQVQLVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYADSVRGRFTISRDNSNNALYLQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 118)

>EV1018-T97V IgG1-QVQL-BI
MGWSCIILFLVATATGVHSQVQLVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYADSVRGRFTISRDNSNNVLYLQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 119)

>EV1018-N95D IgG1-QVQL-BI
MGWSCIILFLVATATGVHSQVQLVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYADSVRGRFTISRDNSDNTLYLQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 120)

>EV1018-N95E IgG1-QVQL-BI
MGWSCIILFLVATATGVHSQVQLVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYADSVRGRFTISRDNSENTLYLQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 121)

>EV1018-N95K IgG1-QVQL-BI
MGWSCIILFLVATATGVHSQVQLVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYADSVRGRFTISRDNSKNTLYLQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 122)

>EV1018-N95Q IgG1-QVQL-BI
MGWSCIILFLVATATGVHSQVQLVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYADSVRGRFTISRDNSQNTLYLQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 123)

>EV1018-N93Q-N95T IgG1-QVQL-BI
MGWSCIILFLVATATGVHSQVQLVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYADSVRGRFTISRDQSTNTLYLQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 124)

>EV1018-IgG2
MEFGLIWVFLVTLLRGVQCQVQLVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYADSVRGRFTISRDNSNNTLYLQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 125)

>EV1018-wt-IgG2
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(配列番号: 126)

>EV1018-T97A-IgG2
MGWSCIILFLVATATGVHSQVELVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYADSVRGRFTISRDNSNNALYLQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 127)

>EV1018-T97V-IgG2
MGWSCIILFLVATATGVHSQVELVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYADSVRGRFTISRDNSNNVLYLQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 128)

>EV1018-N95D-IgG2
MGWSCIILFLVATATGVHSQVELVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYADSVRGRFTISRDNSDNTLYLQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 129)

>EV1018-N95E-IgG2
MGWSCIILFLVATATGVHSQVELVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYADSVRGRFTISRDNSENTLYLQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 130)

>EV1018-N95K-IgG2
MGWSCIILFLVATATGVHSQVELVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYADSVRGRFTISRDNSKNTLYLQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 131)

>EV1018-N95Q-IgG2
MGWSCIILFLVATATGVHSQVELVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYADSVRGRFTISRDNSQNTLYLQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 132)

>EV1018-N93Q-N95T-IgG2
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(配列番号: 133)

>EV1018-IgG4
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(配列番号: 134)

>EV1018-wt-IgG4
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(配列番号: 135)

>EV1018-T97A-IgG4
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(配列番号: 136)

>EV1018-T97V-IgG4
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(配列番号: 137)

>EV1018-N95D-IgG4
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(配列番号: 138)

>EV1018-N95E-IgG4
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(配列番号: 139)

>EV1018-N95K-IgG4
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(配列番号: 140)

>EV1018-N95Q-IgG4
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(配列番号: 141)

>EV1018-N93Q-N95T-IgG4
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(配列番号: 142)

>EV1018-IgG4-SP
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(配列番号: 143)

>EV1018-wt-IgG4-SP
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(配列番号: 144)

>EV1018-T97A-IgG4-SP
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(配列番号: 145)

>EV1018-T97V-IgG4-SP
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(配列番号: 146)

>EV1018-N95D-IgG4-SP
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(配列番号: 147)

>EV1018-N95E-IgG4-SP
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(配列番号: 148)

>EV1018-N95K-IgG4-SP
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(配列番号: 149)

>EV1018-N95Q-IgG4-SP
MGWSCIILFLVATATGVHSQVELVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYADSVRGRFTISRDNSQNTLYLQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
(配列番号: 150)

>EV1018-N93Q-N95T-IgG4-SP
MGWSCIILFLVATATGVHSQVELVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYADSVRGRFTISRDQSTNTLYLQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
(配列番号: 151)
EV1019シグナル配列無しの重鎖可変領域
>EV1019-VH-wt
QAQLVESGGGVVKPGGSLRLSCISSKFTFSSHAMHWVRQAPGKGLEWVAVIWHDGSKKYYADSVKGRFSVSRDNSKNTLFLQMDSLRAEDTAVYFCGKEWVGGTCDSWGQGTLVIVSS
(配列番号: 152)

>EV1019-VH-C105G
QAQLVESGGGVVKPGGSLRLSCISSKFTFSSHAMHWVRQAPGKGLEWVAVIWHDGSKKYYADSVKGRFSVSRDNSKNTLFLQMDSLRAEDTAVYFCGKEWVGGTGDSWGQGTLVIVSS
(配列番号: 153)

>EV1019-VH-C105S
QAQLVESGGGVVKPGGSLRLSCISSKFTFSSHAMHWVRQAPGKGLEWVAVIWHDGSKKYYADSVKGRFSVSRDNSKNTLFLQMDSLRAEDTAVYFCGKEWVGGTSDSWGQGTLVIVSS
(配列番号: 154)

>EV1019-VH-C105A
QAQLVESGGGVVKPGGSLRLSCISSKFTFSSHAMHWVRQAPGKGLEWVAVIWHDGSKKYYADSVKGRFSVSRDNSKNTLFLQMDSLRAEDTAVYFCGKEWVGGTADSWGQGTLVIVSS
(配列番号: 155)

>EV1019-VH-C105T
QAQLVESGGGVVKPGGSLRLSCISSKFTFSSHAMHWVRQAPGKGLEWVAVIWHDGSKKYYADSVKGRFSVSRDNSKNTLFLQMDSLRAEDTAVYFCGKEWVGGTTDSWGQGTLVIVSS
(配列番号: 156)

>EV1019-VH-C105M
QAQLVESGGGVVKPGGSLRLSCISSKFTFSSHAMHWVRQAPGKGLEWVAVIWHDGSKKYYADSVKGRFSVSRDNSKNTLFLQMDSLRAEDTAVYFCGKEWVGGTMDSWGQGTLVIVSS
(配列番号: 157)

>EV1019-VH-C105Q
QAQLVESGGGVVKPGGSLRLSCISSKFTFSSHAMHWVRQAPGKGLEWVAVIWHDGSKKYYADSVKGRFSVSRDNSKNTLFLQMDSLRAEDTAVYFCGKEWVGGTQDSWGQGTLVIVSS
(配列番号: 158)

>EV1019-VH-C105L
QAQLVESGGGVVKPGGSLRLSCISSKFTFSSHAMHWVRQAPGKGLEWVAVIWHDGSKKYYADSVKGRFSVSRDNSKNTLFLQMDSLRAEDTAVYFCGKEWVGGTLDSWGQGTLVIVSS
(配列番号: 159)

EV1019シグナル配列無しの重鎖
>EV1019
QAQLVESGGGVVKPGGSLRLSCISSKFTFSSHAMHWVRQAPGKGLEWVAVIWHDGSKKYYADSVKGRFSVSRDNSKNTLFLQMDSLRAEDTAVYFCGKEWVGGTCDSWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 160)

>EV1019-wt-IgG1-BI
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(配列番号: 161)

>EV1019-wt-IgG1KO
QAQLVESGGGVVKPGGSLRLSCISSKFTFSSHAMHWVRQAPGKGLEWVAVIWHDGSKKYYADSVKGRFSVSRDNSKNTLFLQMDSLRAEDTAVYFCGKEWVGGTCDSWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 162)

>EV1019-C105G
QAQLVESGGGVVKPGGSLRLSCISSKFTFSSHAMHWVRQAPGKGLEWVAVIWHDGSKKYYADSVKGRFSVSRDNSKNTLFLQMDSLRAEDTAVYFCGKEWVGGTGDSWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 163)

>EV1019-C105G-IgG1-BI
QAQLVESGGGVVKPGGSLRLSCISSKFTFSSHAMHWVRQAPGKGLEWVAVIWHDGSKKYYADSVKGRFSVSRDNSKNTLFLQMDSLRAEDTAVYFCGKEWVGGTGDSWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 164)

>EV1019-C105G-IgG1KO
QAQLVESGGGVVKPGGSLRLSCISSKFTFSSHAMHWVRQAPGKGLEWVAVIWHDGSKKYYADSVKGRFSVSRDNSKNTLFLQMDSLRAEDTAVYFCGKEWVGGTGDSWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 165)

>EV1019-C105S
QAQLVESGGGVVKPGGSLRLSCISSKFTFSSHAMHWVRQAPGKGLEWVAVIWHDGSKKYYADSVKGRFSVSRDNSKNTLFLQMDSLRAEDTAVYFCGKEWVGGTSDSWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 166)

>EV1019-C105S-IgG1-BI
QAQLVESGGGVVKPGGSLRLSCISSKFTFSSHAMHWVRQAPGKGLEWVAVIWHDGSKKYYADSVKGRFSVSRDNSKNTLFLQMDSLRAEDTAVYFCGKEWVGGTSDSWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 167)

>EV1019-C105S-IgG1KO
QAQLVESGGGVVKPGGSLRLSCISSKFTFSSHAMHWVRQAPGKGLEWVAVIWHDGSKKYYADSVKGRFSVSRDNSKNTLFLQMDSLRAEDTAVYFCGKEWVGGTSDSWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 168)

>EV1019-C105A
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(配列番号: 169)

>EV1019-C105A-IgG1-BI
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(配列番号: 170)

>EV1019-C105A-IgG1KO
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(配列番号: 171)

>EV1019-C105Q
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(配列番号: 172)

>EV1019-C105Q-IgG1-BI
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(配列番号: 173)

>EV1019-C105Q-IgG1KO
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(配列番号: 174)

>EV1019-C105T
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(配列番号: 175)

>EV1019-C105T-IgG1-BI
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(配列番号: 176)

>EV1019-C105T-IgG1KO
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(配列番号: 177)

>EV1019-C105M
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(配列番号: 178)

>EV1019-C105M-IgG1-BI
QAQLVESGGGVVKPGGSLRLSCISSKFTFSSHAMHWVRQAPGKGLEWVAVIWHDGSKKYYADSVKGRFSVSRDNSKNTLFLQMDSLRAEDTAVYFCGKEWVGGTMDSWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 179)

>EV1019-C105M-IgG1KO
QAQLVESGGGVVKPGGSLRLSCISSKFTFSSHAMHWVRQAPGKGLEWVAVIWHDGSKKYYADSVKGRFSVSRDNSKNTLFLQMDSLRAEDTAVYFCGKEWVGGTMDSWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 180)

>EV1019-C105L
QAQLVESGGGVVKPGGSLRLSCISSKFTFSSHAMHWVRQAPGKGLEWVAVIWHDGSKKYYADSVKGRFSVSRDNSKNTLFLQMDSLRAEDTAVYFCGKEWVGGTLDSWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 181)

>EV1019-C105L-IgG1-BI
QAQLVESGGGVVKPGGSLRLSCISSKFTFSSHAMHWVRQAPGKGLEWVAVIWHDGSKKYYADSVKGRFSVSRDNSKNTLFLQMDSLRAEDTAVYFCGKEWVGGTLDSWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 182)

>EV1019-C105L-IgG1KO
QAQLVESGGGVVKPGGSLRLSCISSKFTFSSHAMHWVRQAPGKGLEWVAVIWHDGSKKYYADSVKGRFSVSRDNSKNTLFLQMDSLRAEDTAVYFCGKEWVGGTLDSWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 183)
EV1019シグナル配列無しの軽鎖可変領域
>EV1019-VL-wt
QPALTQEASVSGTVGQTVTLLCSGNSSNIGSYAVGWYQQISRGAPKIVVFGKSPASGIPDRFSGSKSGTTASLLVSGLQPEDEADYYCSTWDSRLSAVLFGGGTKLTVLR
(配列番号: 184)

>EV1019-VL-BI
QPALTQEASVSGTVGQTVTLLCSGNSSNIGSYAVGWYQQISRGAPKIVVFGKSPASGIPDRFSGSKSGTTASLLVSGLQPEDEADYYCSTWDSRLSAVLFGGGTKLTVLG
(配列番号: 185)

>EV1019-VL-N25S
QPALTQEASVSGTVGQTVTLLCSGSSSNIGSYAVGWYQQISRGAPKIVVFGKSPASGIPDRFSGSKSGTTASLLVSGLQPEDEADYYCSTWDSRLSAVLFGGGTKLTVLR
(配列番号: 186)

>EV1019-VL-BI-N25S
QPALTQEASVSGTVGQTVTLLCSGSSSNIGSYAVGWYQQISRGAPKIVVFGKSPASGIPDRFSGSKSGTTASLLVSGLQPEDEADYYCSTWDSRLSAVLFGGGTKLTVLG
(配列番号: 187)

>EV1019-VL-N25G
QPALTQEASVSGTVGQTVTLLCSGGSSNIGSYAVGWYQQISRGAPKIVVFGKSPASGIPDRFSGSKSGTTASLLVSGLQPEDEADYYCSTWDSRLSAVLFGGGTKLTVLR
(配列番号: 188)

>EV1019-VL-BI-N25G
QPALTQEASVSGTVGQTVTLLCSGGSSNIGSYAVGWYQQISRGAPKIVVFGKSPASGIPDRFSGSKSGTTASLLVSGLQPEDEADYYCSTWDSRLSAVLFGGGTKLTVLG
(配列番号: 189)

>EV1019-VL-N25T
QPALTQEASVSGTVGQTVTLLCSGTSSNIGSYAVGWYQQISRGAPKIVVFGKSPASGIPDRFSGSKSGTTASLLVSGLQPEDEADYYCSTWDSRLSAVLFGGGTKLTVLR
(配列番号: 190)

>EV1019-VL-BI-N25T
QPALTQEASVSGTVGQTVTLLCSGTSSNIGSYAVGWYQQISRGAPKIVVFGKSPASGIPDRFSGSKSGTTASLLVSGLQPEDEADYYCSTWDSRLSAVLFGGGTKLTVLG
(配列番号: 191)

>EV1019-VL-N25R
QPALTQEASVSGTVGQTVTLLCSGRSSNIGSYAVGWYQQISRGAPKIVVFGKSPASGIPDRFSGSKSGTTASLLVSGLQPEDEADYYCSTWDSRLSAVLFGGGTKLTVLR
(配列番号: 192)

>EV1019-VL-BI-N25R
QPALTQEASVSGTVGQTVTLLCSGRSSNIGSYAVGWYQQISRGAPKIVVFGKSPASGIPDRFSGSKSGTTASLLVSGLQPEDEADYYCSTWDSRLSAVLFGGGTKLTVLG
(配列番号: 193)

>EV1019-VL-N25Q
QPALTQEASVSGTVGQTVTLLCSGQSSNIGSYAVGWYQQISRGAPKIVVFGKSPASGIPDRFSGSKSGTTASLLVSGLQPEDEADYYCSTWDSRLSAVLFGGGTKLTVLR
(配列番号: 194)

>EV1019-VL-BI-N25Q
QPALTQEASVSGTVGQTVTLLCSGQSSNIGSYAVGWYQQISRGAPKIVVFGKSPASGIPDRFSGSKSGTTASLLVSGLQPEDEADYYCSTWDSRLSAVLFGGGTKLTVLG
(配列番号: 195)

>EV1019-VL-S27N
QPALTQEASVSGTVGQTVTLLCSGNSNNIGSYAVGWYQQISRGAPKIVVFGKSPASGIPDRFSGSKSGTTASLLVSGLQPEDEADYYCSTWDSRLSAVLFGGGTKLTVLR
(配列番号: 196)

>EV1019-VL-BI-S27N
QPALTQEASVSGTVGQTVTLLCSGNSNNIGSYAVGWYQQISRGAPKIVVFGKSPASGIPDRFSGSKSGTTASLLVSGLQPEDEADYYCSTWDSRLSAVLFGGGTKLTVLG
(配列番号: 197)

>EV1019-VL-S27G
QPALTQEASVSGTVGQTVTLLCSGNSGNIGSYAVGWYQQISRGAPKIVVFGKSPASGIPDRFSGSKSGTTASLLVSGLQPEDEADYYCSTWDSRLSAVLFGGGTKLTVLR
(配列番号: 198)

>EV1019-VL-BI-S27G
QPALTQEASVSGTVGQTVTLLCSGNSGNIGSYAVGWYQQISRGAPKIVVFGKSPASGIPDRFSGSKSGTTASLLVSGLQPEDEADYYCSTWDSRLSAVLFGGGTKLTVLG
(配列番号: 199)

>EV1019-VL-S27A
QPALTQEASVSGTVGQTVTLLCSGNSANIGSYAVGWYQQISRGAPKIVVFGKSPASGIPDRFSGSKSGTTASLLVSGLQPEDEADYYCSTWDSRLSAVLFGGGTKLTVLR
(配列番号: 200)

>EV1019-VL-BI-S27A
QPALTQEASVSGTVGQTVTLLCSGNSANIGSYAVGWYQQISRGAPKIVVFGKSPASGIPDRFSGSKSGTTASLLVSGLQPEDEADYYCSTWDSRLSAVLFGGGTKLTVLG
(配列番号: 201)
EV1019シグナル配列無しの軽鎖
>EV1019-wt-オリジナル
QPALTQEASVSGTVGQTVTLLCSGNSSNIGSYAVGWYQQISRGAPKIVVFGKSPASGIPDRFSGSKSGTTASLLVSGLQPEDEADYYCSTWDSRLSAVLFGGGTKLTVLRQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS
(配列番号: 202)

>EV1019-wt-BI
QPALTQEASVSGTVGQTVTLLCSGNSSNIGSYAVGWYQQISRGAPKIVVFGKSPASGIPDRFSGSKSGTTASLLVSGLQPEDEADYYCSTWDSRLSAVLFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKGDSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS
(配列番号: 203)

>EV1019-wt-BI2
QPALTQEASVSGTVGQTVTLLCSGNSSNIGSYAVGWYQQISRGAPKIVVFGKSPASGIPDRFSGSKSGTTASLLVSGLQPEDEADYYCSTWDSRLSAVLFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS
(配列番号: 204)

>EV1019-wt-オリジナル-定常
QPALTQEASVSGTVGQTVTLLCSGNSSNIGSYAVGWYQQISRGAPKIVVFGKSPASGIPDRFSGSKSGTTASLLVSGLQPEDEADYYCSTWDSRLSAVLFGGGTKLTVLRQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS
(配列番号: 205)

>EV1019-N25S
QPALTQEASVSGTVGQTVTLLCSGSSSNIGSYAVGWYQQISRGAPKIVVFGKSPASGIPDRFSGSKSGTTASLLVSGLQPEDEADYYCSTWDSRLSAVLFGGGTKLTVLRQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS
(配列番号: 206)

>EV1019-N25S-BI2
QPALTQEASVSGTVGQTVTLLCSGSSSNIGSYAVGWYQQISRGAPKIVVFGKSPASGIPDRFSGSKSGTTASLLVSGLQPEDEADYYCSTWDSRLSAVLFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS
(配列番号: 207)

>EV1019-N25G
QPALTQEASVSGTVGQTVTLLCSGGSSNIGSYAVGWYQQISRGAPKIVVFGKSPASGIPDRFSGSKSGTTASLLVSGLQPEDEADYYCSTWDSRLSAVLFGGGTKLTVLRQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS
(配列番号: 208)

>EV1019-N25G-BI2
QPALTQEASVSGTVGQTVTLLCSGGSSNIGSYAVGWYQQISRGAPKIVVFGKSPASGIPDRFSGSKSGTTASLLVSGLQPEDEADYYCSTWDSRLSAVLFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS
(配列番号: 209)

>EV1019-N25T
QPALTQEASVSGTVGQTVTLLCSGTSSNIGSYAVGWYQQISRGAPKIVVFGKSPASGIPDRFSGSKSGTTASLLVSGLQPEDEADYYCSTWDSRLSAVLFGGGTKLTVLRQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS
(配列番号: 210)

>EV1019-N25T-BI2
QPALTQEASVSGTVGQTVTLLCSGTSSNIGSYAVGWYQQISRGAPKIVVFGKSPASGIPDRFSGSKSGTTASLLVSGLQPEDEADYYCSTWDSRLSAVLFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS
(配列番号: 211)

>EV1019-N25R
QPALTQEASVSGTVGQTVTLLCSGRSSNIGSYAVGWYQQISRGAPKIVVFGKSPASGIPDRFSGSKSGTTASLLVSGLQPEDEADYYCSTWDSRLSAVLFGGGTKLTVLRQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS
(配列番号: 212)

>EV1019-N25R-BI2
QPALTQEASVSGTVGQTVTLLCSGRSSNIGSYAVGWYQQISRGAPKIVVFGKSPASGIPDRFSGSKSGTTASLLVSGLQPEDEADYYCSTWDSRLSAVLFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS
(配列番号: 213)

>EV1019-N25Q
QPALTQEASVSGTVGQTVTLLCSGQSSNIGSYAVGWYQQISRGAPKIVVFGKSPASGIPDRFSGSKSGTTASLLVSGLQPEDEADYYCSTWDSRLSAVLFGGGTKLTVLRQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS
(配列番号: 214)

>EV1019-N25Q-BI2
QPALTQEASVSGTVGQTVTLLCSGQSSNIGSYAVGWYQQISRGAPKIVVFGKSPASGIPDRFSGSKSGTTASLLVSGLQPEDEADYYCSTWDSRLSAVLFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS
(配列番号: 215)

>EV1019-S27N
QPALTQEASVSGTVGQTVTLLCSGNSNNIGSYAVGWYQQISRGAPKIVVFGKSPASGIPDRFSGSKSGTTASLLVSGLQPEDEADYYCSTWDSRLSAVLFGGGTKLTVLRQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS
(配列番号: 216)

>EV1019-S27N-BI2
QPALTQEASVSGTVGQTVTLLCSGNSNNIGSYAVGWYQQISRGAPKIVVFGKSPASGIPDRFSGSKSGTTASLLVSGLQPEDEADYYCSTWDSRLSAVLFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS
(配列番号: 217)

>EV1019-S27G
QPALTQEASVSGTVGQTVTLLCSGNSGNIGSYAVGWYQQISRGAPKIVVFGKSPASGIPDRFSGSKSGTTASLLVSGLQPEDEADYYCSTWDSRLSAVLFGGGTKLTVLRQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS
(配列番号: 218)

>EV1019-S27G-BI2
QPALTQEASVSGTVGQTVTLLCSGNSGNIGSYAVGWYQQISRGAPKIVVFGKSPASGIPDRFSGSKSGTTASLLVSGLQPEDEADYYCSTWDSRLSAVLFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS
(配列番号: 219)

>EV1019-S27A
QPALTQEASVSGTVGQTVTLLCSGNSANIGSYAVGWYQQISRGAPKIVVFGKSPASGIPDRFSGSKSGTTASLLVSGLQPEDEADYYCSTWDSRLSAVLFGGGTKLTVLRQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS
(配列番号: 220)

>EV1019-S27A-BI2
QPALTQEASVSGTVGQTVTLLCSGNSANIGSYAVGWYQQISRGAPKIVVFGKSPASGIPDRFSGSKSGTTASLLVSGLQPEDEADYYCSTWDSRLSAVLFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS
(配列番号: 221)
EV1019シグナル配列無しの重鎖
>EV1019-IgG2
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(配列番号: 222)

>EV1019-wt-IgG4
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(配列番号: 223)

>EV1019-wt-IgG4SP
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(配列番号: 224)

>EV1019-C105G-IgG2
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(配列番号: 225)

>EV1019-C105G-IgG4
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(配列番号: 226)

>EV1019-C105G-IgG4SP
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(配列番号: 227)

>EV1019-C105S-IgG2
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(配列番号: 228)

>EV1019-C105S-IgG4
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(配列番号: 229)

>EV1019-C105S-IgG4SP
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(配列番号: 230)

>EV1019-C105A-IgG2
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(配列番号: 231)

>EV1019-C105A-IgG4
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(配列番号: 232)

>EV1019-C105A-IgG4SP
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(配列番号: 233)

>EV1019-C105Q-IgG2
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(配列番号: 234)

>EV1019-C105Q-IgG4
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(配列番号: 235)

>EV1019-C105Q-IgG4SP
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(配列番号: 236)

>EV1019-C105T-IgG2
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(配列番号: 237)

>EV1019-C105T-IgG4
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(配列番号: 238)

>EV1019-C105T-IgG4SP
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(配列番号: 239)

>EV1019-C105M-IgG2
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(配列番号: 240)

>EV1019-C105M-IgG4
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(配列番号: 241)

>EV1019-C105M-IgG4SP
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(配列番号: 242)

>EV1019-C105L-IgG2
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(配列番号: 243)

>EV1019-C105L-IgG4
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(配列番号: 244)

>EV1019-C105L-IgG4SP
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(配列番号: 245)
EV1019シグナル配列付きの重鎖
>EV1019
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(配列番号: 246)

>EV1019-wt-IgG1-BI
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(配列番号: 247)

>EV1019-wt-IgG1KO
MGWSCIILFLVATATGVHSQAQLVESGGGVVKPGGSLRLSCISSKFTFSSHAMHWVRQAPGKGLEWVAVIWHDGSKKYYADSVKGRFSVSRDNSKNTLFLQMDSLRAEDTAVYFCGKEWVGGTCDSWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 248)

>EV1019-C105G
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(配列番号: 249)

>EV1019-C105G-IgG1-BI
MGWSCIILFLVATATGVHSQAQLVESGGGVVKPGGSLRLSCISSKFTFSSHAMHWVRQAPGKGLEWVAVIWHDGSKKYYADSVKGRFSVSRDNSKNTLFLQMDSLRAEDTAVYFCGKEWVGGTGDSWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 250)

>EV1019-C105G-IgG1KO
MGWSCIILFLVATATGVHSQAQLVESGGGVVKPGGSLRLSCISSKFTFSSHAMHWVRQAPGKGLEWVAVIWHDGSKKYYADSVKGRFSVSRDNSKNTLFLQMDSLRAEDTAVYFCGKEWVGGTGDSWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 251)

>EV1019-C105S
MEFGLSWVFLAALLRGVQCQAQLVESGGGVVKPGGSLRLSCISSKFTFSSHAMHWVRQAPGKGLEWVAVIWHDGSKKYYADSVKGRFSVSRDNSKNTLFLQMDSLRAEDTAVYFCGKEWVGGTSDSWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 252)

>EV1019-C105S-IgG1-BI
MGWSCIILFLVATATGVHSQAQLVESGGGVVKPGGSLRLSCISSKFTFSSHAMHWVRQAPGKGLEWVAVIWHDGSKKYYADSVKGRFSVSRDNSKNTLFLQMDSLRAEDTAVYFCGKEWVGGTSDSWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 253)

>EV1019-C105S-IgG1KO
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(配列番号: 254)

>EV1019-C105A
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(配列番号: 255)

>EV1019-C105A-IgG1-BI
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(配列番号: 256)

>EV1019-C105A-IgG1KO
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(配列番号: 257)

>EV1019-C105Q
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(配列番号: 258)

>EV1019-C105Q-IgG1-BI
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(配列番号: 259)

>EV1019-C105Q-IgG1KO
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(配列番号: 260)

>EV1019-C105T
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(配列番号: 261)

>EV1019-C105T-IgG1-BI
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(配列番号: 262)

>EV1019-C105T-IgG1KO
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(配列番号: 263)

>EV1019-C105M
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(配列番号: 264)

>EV1019-C105M-IgG1-BI
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(配列番号: 265)

>EV1019-C105M-IgG1KO
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(配列番号: 266)

>EV1019-C105L
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(配列番号: 267)

>EV1019-C105L-IgG1-BI
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(配列番号: 268)

>EV1019-C105L-IgG1KO
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(配列番号: 269)
EV1019シグナル配列付きの軽鎖
>EV1019-wt-オリジナル
MAWTPLLLQLLTLCSGSWAQPALTQEASVSGTVGQTVTLLCSGNSSNIGSYAVGWYQQISRGAPKIVVFGKSPASGIPDRFSGSKSGTTASLLVSGLQPEDEADYYCSTWDSRLSAVLFGGGTKLTVLRQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS
(配列番号: 270)

>EV1019-wt-BI
MGWSCIILFLVATATGVHSQPALTQEASVSGTVGQTVTLLCSGNSSNIGSYAVGWYQQISRGAPKIVVFGKSPASGIPDRFSGSKSGTTASLLVSGLQPEDEADYYCSTWDSRLSAVLFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKGDSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS
(配列番号: 271)

>EV1019-wt-BI2
MGWSCIILFLVATATGVHSQPALTQEASVSGTVGQTVTLLCSGNSSNIGSYAVGWYQQISRGAPKIVVFGKSPASGIPDRFSGSKSGTTASLLVSGLQPEDEADYYCSTWDSRLSAVLFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS
(配列番号: 272)

>EV1019-wt-オリジナル-定常
MGWSCIILFLVATATGVHSQPALTQEASVSGTVGQTVTLLCSGNSSNIGSYAVGWYQQISRGAPKIVVFGKSPASGIPDRFSGSKSGTTASLLVSGLQPEDEADYYCSTWDSRLSAVLFGGGTKLTVLRQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS
(配列番号: 273)

>EV1019-N25S
MGWSCIILFLVATATGVHSQPALTQEASVSGTVGQTVTLLCSGSSSNIGSYAVGWYQQISRGAPKIVVFGKSPASGIPDRFSGSKSGTTASLLVSGLQPEDEADYYCSTWDSRLSAVLFGGGTKLTVLRQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS
(配列番号: 274)

>EV1019-N25S-BI2
MGWSCIILFLVATATGVHSQPALTQEASVSGTVGQTVTLLCSGSSSNIGSYAVGWYQQISRGAPKIVVFGKSPASGIPDRFSGSKSGTTASLLVSGLQPEDEADYYCSTWDSRLSAVLFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS
(配列番号: 275)

>EV1019-N25G
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(配列番号: 276)

>EV1019-N25G-BI2
MGWSCIILFLVATATGVHSQPALTQEASVSGTVGQTVTLLCSGGSSNIGSYAVGWYQQISRGAPKIVVFGKSPASGIPDRFSGSKSGTTASLLVSGLQPEDEADYYCSTWDSRLSAVLFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS
(配列番号: 277)

>EV1019-N25T
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(配列番号: 278)

>EV1019-N25T-BI2
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(配列番号: 279)

>EV1019-N25R
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(配列番号: 280)

>EV1019-N25R-BI2
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(配列番号: 281)

>EV1019-N25Q
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(配列番号: 282)

>EV1019-N25Q-BI2
MGWSCIILFLVATATGVHSQPALTQEASVSGTVGQTVTLLCSGQSSNIGSYAVGWYQQISRGAPKIVVFGKSPASGIPDRFSGSKSGTTASLLVSGLQPEDEADYYCSTWDSRLSAVLFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS
(配列番号: 283)

>EV1019-S27N
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(配列番号: 284)

>EV1019-S27N-BI2
MGWSCIILFLVATATGVHSQPALTQEASVSGTVGQTVTLLCSGNSNNIGSYAVGWYQQISRGAPKIVVFGKSPASGIPDRFSGSKSGTTASLLVSGLQPEDEADYYCSTWDSRLSAVLFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS
(配列番号: 285)

>EV1019-S27G
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(配列番号: 286)

>EV1019-S27G-BI2
MGWSCIILFLVATATGVHSQPALTQEASVSGTVGQTVTLLCSGNSGNIGSYAVGWYQQISRGAPKIVVFGKSPASGIPDRFSGSKSGTTASLLVSGLQPEDEADYYCSTWDSRLSAVLFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS
(配列番号: 287)

>EV1019-S27A
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(配列番号: 288)

>EV1019-S27A-BI2
MGWSCIILFLVATATGVHSQPALTQEASVSGTVGQTVTLLCSGNSANIGSYAVGWYQQISRGAPKIVVFGKSPASGIPDRFSGSKSGTTASLLVSGLQPEDEADYYCSTWDSRLSAVLFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS
(配列番号: 289)
EV1019シグナル配列付きの重鎖
>EV1019-IgG2
MEFGLSWVFLAALLRGVQCQAQLVESGGGVVKPGGSLRLSCISSKFTFSSHAMHWVRQAPGKGLEWVAVIWHDGSKKYYADSVKGRFSVSRDNSKNTLFLQMDSLRAEDTAVYFCGKEWVGGTCDSWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 290)

>EV1019-wt-IgG4
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(配列番号: 291)

>EV1019-wt-IgG4SP
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(配列番号: 292)

>EV1019-C105G-IgG2
MEFGLSWVFLAALLRGVQCQAQLVESGGGVVKPGGSLRLSCISSKFTFSSHAMHWVRQAPGKGLEWVAVIWHDGSKKYYADSVKGRFSVSRDNSKNTLFLQMDSLRAEDTAVYFCGKEWVGGTGDSWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 293)

>EV1019-C105G-IgG4
MGWSCIILFLVATATGVHSQAQLVESGGGVVKPGGSLRLSCISSKFTFSSHAMHWVRQAPGKGLEWVAVIWHDGSKKYYADSVKGRFSVSRDNSKNTLFLQMDSLRAEDTAVYFCGKEWVGGTGDSWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPSCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
(配列番号: 294)

>EV1019-C105G-IgG4SP
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(配列番号: 295)

>EV1019-C105S-IgG2
MEFGLSWVFLAALLRGVQCQAQLVESGGGVVKPGGSLRLSCISSKFTFSSHAMHWVRQAPGKGLEWVAVIWHDGSKKYYADSVKGRFSVSRDNSKNTLFLQMDSLRAEDTAVYFCGKEWVGGTSDSWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 296)

>EV1019-C105S-IgG4
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(配列番号: 297)

>EV1019-C105S-IgG4SP
MGWSCIILFLVATATGVHSQAQLVESGGGVVKPGGSLRLSCISSKFTFSSHAMHWVRQAPGKGLEWVAVIWHDGSKKYYADSVKGRFSVSRDNSKNTLFLQMDSLRAEDTAVYFCGKEWVGGTSDSWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
(配列番号: 298)

>EV1019-C105A-IgG2
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(配列番号: 299)

>EV1019-C105A-IgG4
MGWSCIILFLVATATGVHSQAQLVESGGGVVKPGGSLRLSCISSKFTFSSHAMHWVRQAPGKGLEWVAVIWHDGSKKYYADSVKGRFSVSRDNSKNTLFLQMDSLRAEDTAVYFCGKEWVGGTADSWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPSCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
(配列番号: 300)

>EV1019-C105A-IgG4SP
MGWSCIILFLVATATGVHSQAQLVESGGGVVKPGGSLRLSCISSKFTFSSHAMHWVRQAPGKGLEWVAVIWHDGSKKYYADSVKGRFSVSRDNSKNTLFLQMDSLRAEDTAVYFCGKEWVGGTADSWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
(配列番号: 301)

>EV1019-C105Q-IgG2
MEFGLSWVFLAALLRGVQCQAQLVESGGGVVKPGGSLRLSCISSKFTFSSHAMHWVRQAPGKGLEWVAVIWHDGSKKYYADSVKGRFSVSRDNSKNTLFLQMDSLRAEDTAVYFCGKEWVGGTQDSWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 302)

>EV1019-C105Q-IgG4
MGWSCIILFLVATATGVHSQAQLVESGGGVVKPGGSLRLSCISSKFTFSSHAMHWVRQAPGKGLEWVAVIWHDGSKKYYADSVKGRFSVSRDNSKNTLFLQMDSLRAEDTAVYFCGKEWVGGTQDSWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPSCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
(配列番号: 303)

>EV1019-C105Q-IgG4SP
MGWSCIILFLVATATGVHSQAQLVESGGGVVKPGGSLRLSCISSKFTFSSHAMHWVRQAPGKGLEWVAVIWHDGSKKYYADSVKGRFSVSRDNSKNTLFLQMDSLRAEDTAVYFCGKEWVGGTQDSWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
(配列番号: 304)

>EV1019-C105T-IgG2
MEFGLSWVFLAALLRGVQCQAQLVESGGGVVKPGGSLRLSCISSKFTFSSHAMHWVRQAPGKGLEWVAVIWHDGSKKYYADSVKGRFSVSRDNSKNTLFLQMDSLRAEDTAVYFCGKEWVGGTTDSWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 305)

>EV1019-C105T-IgG4
MGWSCIILFLVATATGVHSQAQLVESGGGVVKPGGSLRLSCISSKFTFSSHAMHWVRQAPGKGLEWVAVIWHDGSKKYYADSVKGRFSVSRDNSKNTLFLQMDSLRAEDTAVYFCGKEWVGGTTDSWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPSCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
(配列番号: 306)

>EV1019-C105T-IgG4SP
MGWSCIILFLVATATGVHSQAQLVESGGGVVKPGGSLRLSCISSKFTFSSHAMHWVRQAPGKGLEWVAVIWHDGSKKYYADSVKGRFSVSRDNSKNTLFLQMDSLRAEDTAVYFCGKEWVGGTTDSWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
(配列番号: 307)

>EV1019-C105M-IgG2
MEFGLSWVFLAALLRGVQCQAQLVESGGGVVKPGGSLRLSCISSKFTFSSHAMHWVRQAPGKGLEWVAVIWHDGSKKYYADSVKGRFSVSRDNSKNTLFLQMDSLRAEDTAVYFCGKEWVGGTMDSWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 308)

>EV1019-C105M-IgG4
MGWSCIILFLVATATGVHSQAQLVESGGGVVKPGGSLRLSCISSKFTFSSHAMHWVRQAPGKGLEWVAVIWHDGSKKYYADSVKGRFSVSRDNSKNTLFLQMDSLRAEDTAVYFCGKEWVGGTMDSWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPSCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
(配列番号: 309)

>EV1019-C105M-IgG4SP
MGWSCIILFLVATATGVHSQAQLVESGGGVVKPGGSLRLSCISSKFTFSSHAMHWVRQAPGKGLEWVAVIWHDGSKKYYADSVKGRFSVSRDNSKNTLFLQMDSLRAEDTAVYFCGKEWVGGTMDSWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
(配列番号: 310)

>EV1019-C105L-IgG2
MEFGLSWVFLAALLRGVQCQAQLVESGGGVVKPGGSLRLSCISSKFTFSSHAMHWVRQAPGKGLEWVAVIWHDGSKKYYADSVKGRFSVSRDNSKNTLFLQMDSLRAEDTAVYFCGKEWVGGTLDSWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 311)

>EV1019-C105L-IgG4
MGWSCIILFLVATATGVHSQAQLVESGGGVVKPGGSLRLSCISSKFTFSSHAMHWVRQAPGKGLEWVAVIWHDGSKKYYADSVKGRFSVSRDNSKNTLFLQMDSLRAEDTAVYFCGKEWVGGTLDSWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPSCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
(配列番号: 312)

>EV1019-C105L-IgG4SP
MGWSCIILFLVATATGVHSQAQLVESGGGVVKPGGSLRLSCISSKFTFSSHAMHWVRQAPGKGLEWVAVIWHDGSKKYYADSVKGRFSVSRDNSKNTLFLQMDSLRAEDTAVYFCGKEWVGGTLDSWGQGTLVIVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
(配列番号: 313)
EV1018および EV1019の保存配列
>VH-CDR1
FTFSX1X2MH
X1 is Y or H, and X2 is G or A
(配列番号: 314)

>VH-CDR2
X3X4X5HXnGXnX6KX7YADSVX8G
各 Xnは独立に任意の天然に存在するアミノ酸, X3は Lまたは V, X4は Tまたは I, X5は Yまたは W, X6は Rまたは K, X7は Fまたは Y, および X8は Rまたは K
(配列番号: 315)

>VH-CDR3
EXnX9GX10XnXnDXn
各 Xnは独立に任意の天然に存在するアミノ酸, X9は Mまたは V, および X10はAまたは G
(配列番号: 316)

>VL-CDR1
XnGNXnXnNIGSX11AVG
各 Xn は独立に任意の天然に存在するアミノ酸, および X11は Hまたは Y
(配列番号: 317)

>VL-CDR2
GX12SPX13SG
X12は Rまたは K, および X13は Aまたは P
(配列番号: 318)

>VL-CDR3
STWDSX14LSAVX15
X14は Rまたは S,および X15は Vまたは L
(配列番号: 319)
EV1003および EV1007配列
>EV1003重鎖 (IgG1)
MDWTWRILFLVAAATGARSLVQLVQSEAEVKKPGASVRISCRTSGYIFPTFALHWVRQAPGQSLEWVGSINTASGKTKFSTKFQDRLTLSSNTSATTVYMDLSGLTLDDTALYYCARDRFQNIMATILDVWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 320)

>EV1003軽鎖 (κ)
METPAQLLFLLLLWLPGTTGDIVLTQSPGTLSLSPGERVTVSCRASHRVSSNYLAWYQQRPGQSPRLLIFGASNRATGVPDRFSGSGSGTDFALTISRLEPDDFAVYYCQQYASSPVTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
(配列番号: 321)

>EV1007重鎖 (IgG1)
MDWTWRILFLVAAATGAPSQVHLVQSGSELKKPGASVKVSCKASGYSFSRYGIKWVRQAPGQGLEWMGWINTRSGVPAYAQGFTGRFVFSLDTSVDTAFLEISSLKTEDTGIYYCATRPPRFYDKTEYWEDGFDVWGRGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEGLHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号: 322)

>EV1007軽鎖 (λ)
MAGFPLLLTLLTHCAGSWAQSVLTQPPSASGTPGQSVNISCSGSSSNIGNSYVYWYQQLPGTAPKLLIYRNNRRPSGVPDRFSGSKSDTSASLAISGLRSEDEADYYCATWDDSLSGRLFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADGSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEMTVAPTECS
(配列番号: 323)
シグナル配列および更なる配列
>EV1018
MEFGLIWVFLVTLLRGVQC
(配列番号: 324)

>EV1018-wt IgG1KO
MGWSCIILFLVATATGVHS
(配列番号: 325)

>EV1018 wt-オリジナル
MAWTPLLLQLLTLCSGSWA
(配列番号: 326)

TGTSSDVENYNLVS
(配列番号: 327)

EGSKRPS
(配列番号: 328)

CSYAGSSVVV
(配列番号: 329)

SGNSSNIGSYAVG
(配列番号: 330)

GKSPAS
(配列番号: 331)

STWDSRLSAVL
(配列番号: 332)

SHAMH
(配列番号: 333)

VIWHDGSKKYYADSVKG
(配列番号: 334)

EWVGGTCDS
(配列番号: 335)

SGSSSNIGNSYVY
(配列番号: 336)

RNNRRPS
(配列番号: 337)

ATWDDSLSGRL
(配列番号: 338)

RYGIK
(配列番号: 339)

WINTRSGVPAYAQGFTG
(配列番号: 340)

RPPRFYDKTEYWEDGFDV
(配列番号: 341)

RASHRVSSNYLA
(配列番号: 342)

GASNRAT
(配列番号: 343)

QQYASSPVT
(配列番号: 344)

TFALH
(配列番号: 345)

SINTASGKTKFSTKFQD
(配列番号: 346)

DRFQNIMATILDV
(配列番号: 347)
EV1018重鎖可変領域
>EV1018-VH
QVQLVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYADSVRGRFTISRDNSNNTLYLQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSS
(配列番号: 348)

>EV1018-VH-wt
QVELVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYADSVRGRFTISRDNSNNTLYLQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSS
(配列番号: 349)

>EV1018-VH-T97A
QVELVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYADSVRGRFTISRDNSNNALYLQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSS
(配列番号: 350)

>EV1018-VH-T97V
QVELVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYADSVRGRFTISRDNSNNVLYLQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSS
(配列番号: 351)

>EV1018-VH-N95D
QVELVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYADSVRGRFTISRDNSDNTLYLQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSS
(配列番号: 352)

>EV1018-VH-N95E
QVELVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYADSVRGRFTISRDNSENTLYLQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSS
(配列番号: 353)

>EV1018-VH-N95K
QVELVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYADSVRGRFTISRDNSKNTLYLQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSS
(配列番号: 354)

>EV1018-VH-N95Q
QVELVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYADSVRGRFTISRDNSQNTLYLQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSS
(配列番号: 355)

>EV1018-VH-N93Q-N95T
QVELVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYADSVRGRFTISRDQSTNTLYLQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSS
(配列番号: 356)

>EV1018-VH-T97A IgG1-オリジナル-定常
QVQLVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYADSVRGRFTISRDNSNNALYLQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSS
(配列番号: 357)

>EV1018-VH-T97V IgG1-オリジナル-定常
QVQLVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYADSVRGRFTISRDNSNNVLYLQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSS
(配列番号: 358)

>EV1018-VH-N95D IgG1-オリジナル-定常
QVQLVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYADSVRGRFTISRDNSDNTLYLQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSS
(配列番号: 359)

>EV1018-VH-N95E IgG1-オリジナル-定常
QVQLVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYADSVRGRFTISRDNSENTLYLQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSS
(配列番号: 360)

>EV1018-VH-N95K IgG1-オリジナル-定常
QVQLVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYADSVRGRFTISRDNSKNTLYLQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSS
(配列番号: 361)

>EV1018-VH-N95Q IgG1-オリジナル-定常
QVQLVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYADSVRGRFTISRDNSQNTLYLQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSS
(配列番号: 362)

>EV1018-VH-N93Q-N95T IgG1-オリジナル-定常
QVQLVESGGGMVQPGMPLRLSCVASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVALTYHHGNRKFYADSVRGRFTISRDQSTNTLYLQMTSLRAEDTAVYFCARESMGAINDNWGQGTLVIVSS
(配列番号: 363)
EV1018軽鎖可変領域
>EV1018-VL-wt-オリジナル
QSALTQETSVSGTVGQKVTLSCIGNNNNIGSHAVGWYQQISRGAPKMVLFGRSPPSGVPDRFSGSKSGTTASLIISGLQPEDEADYYCSTWDSSLSAVVFGGGTKLTVLR
(配列番号: 364)

>EV1018-VL-wt-BI
QSALTQETSVSGTVGQKVTLSCIGNNNNIGSHAVGWYQQISRGAPKMVLFGRSPPSGVPDRFSGSKSGTTASLIISGLQPEDEADYYCSTWDSSLSAVVFGGGTKLTVLG
(配列番号: 365)

Claims (23)

  1. （ａ）ＶH−ＣＤＲ１含有配列、ＶH−ＣＤＲ２含有配列およびＶH−ＣＤＲ３含有配列を含む重鎖であって、
    （ｉ）前記ＶH−ＣＤＲ１含有配列がＳＹＧＭＨ（配列番号４）であり、
    （ii）前記ＶH−ＣＤＲ２含有配列がＬＴＹＨＨＧＮＲＫＦＹＡＤＳＶＲＧ（配列番号５）であり、
    （iii）前記ＶH−ＣＤＲ３含有配列がＥＳＭＧＡＩＮＤＮ（配列番号６）である、前記重鎖、および、
    （ｂ）ＶL−ＣＤＲ１含有配列、ＶL−ＣＤＲ２含有配列およびＶL−ＣＤＲ３含有配列を含む軽鎖であって、
    （ｉ）前記ＶL−ＣＤＲ１含有配列がＩＧＮＮＮＮＩＧＳＨＡＶＧ（配列番号７）であり、
    （ii）前記ＶL−ＣＤＲ２含有配列がＧＲＳＰＰＳ（配列番号８）であり、
    （iii）前記ＶL−ＣＤＲ３含有配列がＳＴＷＤＳＳＬＳＡＶＶ（配列番号９）である、前記軽鎖、
    を含む、単離された抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体またはその抗原結合断片。
  2. ヒトＧＭ−ＣＳＦに４００ｐＭ未満のＫDで結合する、請求項１記載の抗体またはその抗原結合断片。
  3. ＴＦ−１増殖アッセイにおいてＥＤ８０で測定すると、抗体またはその抗原結合断片のＩＣ５０値が１００ｐＭ未満である、ｈＧＭ−ＣＳＦ活性を中和する、請求項１または２に記載の抗体またはその抗原結合断片。
  4. 重鎖が、ガンマ１（γ1）、ガンマ２（γ2）、ガンマ３（γ3）およびガンマ４（γ4）からなる群から選択される、請求項１または２に記載の抗体またはその抗原結合断片。
  5. 重鎖がガンマ１（γ1）である、請求項４記載の抗体またはその抗原結合断片。
  6. 軽鎖がラムダ軽鎖である、請求項４または５記載の抗体またはその抗原結合断片。
  7. 重鎖が配列番号４６または配列番号５１のアミノ酸配列を有する、請求項１〜６のいずれか１項記載の抗体またはその抗原結合断片。
  8. 重鎖が配列番号５１のアミノ酸配列を有する、請求項７記載の抗体またはその抗原結合断片。
  9. 軽鎖が配列番号３６のアミノ酸配列を有する請求項１〜８のいずれか１項記載の抗体またはその抗原結合断片。
  10. 重鎖可変領域の配列が配列番号348または配列番号361であって、軽鎖可変領域の配列が配列番号365である、請求項１〜６のいずれか１項記載の抗体またはその抗原結合断片。
  11. 重鎖可変領域の配列が配列番号361である、請求項１０記載の抗体またはその抗原結合断片。
  12. 重鎖の配列が配列番号46または配列番号51であって、軽鎖の配列が配列番号36である、請求項１〜６のいずれか１項記載の抗体またはその抗原結合断片。
  13. 重鎖の配列が配列番号51である、請求項１２記載の抗体またはその抗原結合断片。
  14. 請求項１〜１３のいずれか1項記載の抗体またはその抗原結合断片および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
  15. （ａ）請求項１〜１３のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合断片、および、
    （ｂ）前記抗体またはその抗原結合断片を含有する１つまたは複数の容器、を含むキット。
  16. 請求項１〜１３のいずれか１項に記載の抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体またはその抗原結合断片をコードする単離された核酸。
  17. ＤＮＡである、請求項１６に記載の単離された核酸。
  18. 請求項１７に記載のＤＮＡを含むベクター。
  19. 請求項１８に記載のベクターを含む宿主細胞であって、前記ベクターが発現ベクターである、前記宿主細胞。
  20. 対象におけるｈＧＭ−ＣＳＦの過剰発現に関連した疾患または障害治療用の、請求項１〜１３に記載の抗体またはその抗原結合断片を含む医薬組成物。
  21. 抗体または抗原結合断片が用量当たり５００ｍｇを超えない量で対象に投与される、請求項２０記載の医薬組成物。
  22. 疾患または障害が慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、気管支喘息、小児喘息、重症喘息、急性喘息発作、嚢胞性線維症、間質性肺疾患、鼻炎、関節炎および関連する関節疾患、関節リウマチ、乾癬、骨髄性白血病ならびに多発性硬化症からなる群より選ばれる、請求項２０または２１記載の医薬組成物。
  23. ｈＧＭ−ＣＳＦに結合する請求項１記載の抗ｈＧＭ−ＣＳＦモノクローナル抗体またはその抗原結合断片を産生する方法であって、前記抗体またはその抗原結合断片が少なくともＶH−ＣＤＲ１含有配列、ＶH−ＣＤＲ２含有配列、ＶH−ＣＤＲ３含有配列、ＶL−ＣＤＲ１含有配列、ＶL−ＣＤＲ２含有配列およびＶL−ＣＤＲ３含有配列を含み、
    （ｉ）少なくとも前記ＶH−ＣＤＲ１含有配列、前記ＶH−ＣＤＲ２含有配列、前記ＶH−ＣＤＲ３含有配列、前記ＶL−ＣＤＲ１含有配列、前記ＶL−ＣＤＲ２含有配列および前記ＶL−ＣＤＲ３含有配列をコードする少なくとも１種のＤＮＡ配列を含む宿主細胞を得ることであって、
    （ａ）前記ＶH−ＣＤＲ１含有配列がＳＹＧＭＨ（配列番号４）であり、
    （ｂ）前記ＶH−ＣＤＲ２含有配列がＬＴＹＨＨＧＮＲＫＦＹＡＤＳＶＲＧ（配列番号５）であり、
    （ｃ）前記ＶH−ＣＤＲ３含有配列がＥＳＭＧＡＩＮＤＮ（配列番号６）であり、
    （ｄ）前記ＶL−ＣＤＲ１含有配列がＩＧＮＮＮＮＩＧＳＨＡＶＧ（配列番号７）であり、
    （ｅ）前記ＶL−ＣＤＲ２含有配列がＧＲＳＰＰＳ（配列番号８）であり、
    （ｆ）前記ＶL−ＣＤＲ３含有配列がＳＴＷＤＳＳＬＳＡＶＶ（配列番号９）であること、および
    （ｉｉ）前記宿主細胞をＤＮＡの発現および抗体またはその抗原結合断片の産生に適した条件下で培養すること、
    を含む、前記方法。
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