JP2009519209A - ガリウムと錯体形成することが可能なシグナル部分にカップリングされた、生物学的標的の認識のための部分を含んでなる化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
・バイオベクターをキレートにカップリングさせ、次いで、形成される化合物を発生装置により生成されるGa68と錯体形成させる;
・キレートを発生装置により生成されるGa68と錯体形成させ、次いで、形成される錯体をバイオベクターにカップリングさせる。
・活性な薬理学的分子の母体集合からの少なくともマイクロモル、好ましくは、ナノモルの親和性を有するバイオベクターBの選択;
・線状またはマクロ環式のキレートのライブラリーからのガリウム68Ga3+、少なくとも10、好ましくは、少なくとも20、少なくとも25、少なくとも30もしくは少なくとも35のlogK親和定数を有するキレートChの選択;
・少なくとも1つのバイオベクターと少なくとも1つのキレート(本出願においてChとして示される)とのカップリングのための化学リンカーLの選択;
・化合物(B−L−Ch)の合成;
・化合物(B−L−Ch)とGa68との錯化による化合物(B−L−Ch−Ga68)の合成;
・化合物(B−L−Ch−Ga68)のPET画像化
を含んでなる、ガリウムGa68のPET画像化において有効である化合物を選択するための方法に関する。
・バイオベクターを線状またはマクロ環式のキレートにカップリングすることによる化合物(B−Ch)の合成;
・20分間未満の化合物(B−Ch)とガリウムGa68との錯化
を含んでなる、マイクロ波を伴うまたは伴わないガリウムGa68のPET画像化に有効である化合物を調製するための方法に関する。
・バイオベクターを化学リンカー基によって相互にカップリングさせ、少なくとも1つのバイオベクターが少なくとも1つのキレートにカップリングされる;
・化合物は、中心として記載され、適切なリンカーによっていくらかのバイオベクターを担持するキレートを含んでなる;
・適切である場合、バイオベクターを、適切なリンカーによって相互に接続されたいくらかのキレートにそれ自体がカップリングされるキレートにカップリングさせる。
・キレートを、十分なサイズを有し、そして標的によるバイオベクターの認識が損なわれないような化学構造を有するリンカーによって、バイオベクターから離して配置する;
・十分なサイズを有するバイオベクターでは、バイオベクターは、第1に、キレートに直接接続されていない生物学的標的の認識のための部分、および第2に、少なくとも1つの構造部分(1つもしくはそれ以上のキレートとのその結合(直接的もしくはリンカーによる)は特異的認識を妨害しない)を含んでなる;
・キレートの構造は、それが、バイオベクターに関して、生物学的媒体において見えないかまたは透明であるかのような様式で規定される。バイオベクターが酵素の触媒部位のようなアクセスすることが困難である認識部位に到達しなければならない場合、あるいはその既知のキレートのカップリングが特異性またはそれらの生物学的標的による認識の問題を提起するバイオベクター(特に、小さなサイズのおよび/もしくは生物学的領域にアクセスするのが困難であるバイオベクター)に対して、これらのキレートは特に有用である。この透明の性質は、適切な化学基、特に、親水基、または対照的に、キレートを遮蔽する脂肪親和性基を使用することによって得ることができる。この場合、キレートは、インビボでキレートを遮蔽するための少なくとも1つの部分を含んでなる。
・いくらかのキレートに接続された中心のバイオベクター;
・いくらかの同一または異なるバイオベクターに接続された中心のキレート;
・疎水性または親水性リンカーによって、第2の集成体[キレートを担持するバイオベクター]によってカップリングされた第1の集成体[キレートを担持するバイオベクター]であって、例えば、(Ch)2−B1−リンカー−B2(Ch)2として記載され、ここで、Chは同一または異なるキレートを表し、そしてB1およびB2は同一または異なるバイオベクターを表す;
・ガリウムとの相互作用においてあるタイプのクラウンを形成するいくらかのバイオベクター;
・集成体B1−(Chを担持するリンカー)−B2−Ch。
・バイオベクターは、1つの標的認識部位およびガリウムとの相互作用のための1つの部位を含む2つの部位を含んでなり、第2の部位は、ガリウムの周りに、あるタイプのボックスを形成する;
・バイオベクターは、いくらかの部位を含んでなり、各部位は認識部位、およびガリウムとの相互作用のための部位の両方であり、各部位は、ガリウムの周りに、あるタイプのボックスを形成する。必要に応じて、これらの2つの認識部位は、同一または異なる標的を標的化する異なるバイオベクターである。
・キノリンおよびキノリニン(quinolinine)誘導体(国際公開第2005/079886号パンフレット)とのカップリング;
・心筋において十分な標的化および保持を伴うミトコンドリア標的化誘導体(国際公開第2003/086476号パンフレットにおけるロテノン誘導体、米国特許出願公開第2005/0191238号明細書のMC1インヒビター誘導体)とのカップリング;
・ピリジルおよびイミダゾリル誘導体(国際公開第2003/077727号パンフレット)とのカップリング;
・スルフィド基を担持するキレートによるGPIIbIIa(血栓)の標的化のためのベンゾジアゼピン誘導体(国際公開第00/61195号明細書)とのカップリング;
・特に、インテグリンを標的化するバイオベクターの生体内分布を改善するためのヒドロキシル、ポリヒドロキシル、カルボキシルまたはポリカルボキシル基(国際公開第01/77122号パンフレット)を担持するホスフィン官能基を担持する誘導体とのカップリング;
・酸化に対する保護のための薬剤(国際公開第01/00637号パンフレット)の使用;
・安定化剤(国際公開第02/053192号パンフレットの放射線防護および抗微生物剤)の使用;
・CardioliteおよびMyoview誘導体の使用。
・先行技術において公知であり、そして画像化において使用することができる;
・先行技術において公知であり、画像化について記載されていないが、しかし、病的状態または病的状態の危険性の指標である少なくとも1つの生物学的標的のその特異的認識に付与され得る
任意のバイオベクターに注目した。
・SU101、SU5416、SU6668、ZD4190、PTK787、ZK225846、アザ環式化合物(国際公開第00/244156号パンフレット、国際公開第02/059110号パンフレット)のようなFGFRまたはVEGFR受容体に関与する血管新生阻害剤;
・BB25−16(マリマスタット)、AG3340(プリノマスタット)、ソリマスタット、BAY12−9566、BMS275291、メタスタット、ネオバスタットのようなMMPに関与する血管新生阻害剤;
・SM256、SG545、(EMD121−974、またはバイタクシンのような)EC−ECMを阻止する接着分子のようなインテグリンに関与する血管新生阻害剤;
・カルボキシアミドトリアゾール、TNP470、スクアラミン、ZD0101のようなより間接的な抗血管新生作用機序を伴う医薬品;
・書面の国際公開第99/40947号パンフレットに記載のインヒビター、KDR受容体への結合に高度に選択的なモノクローナル抗体、ソマトスタチンアナログ(国際公開第94/00489号パンフレット)、セレクチン結合性ペプチド(国際公開第94/05269号パンフレット)、増殖因子(VEGF、EGF、PDGF、TNF、MCSF、インターロイキン);Nuclear Medicine Communications,1999,20に記載のVEGF標的化バイオベクター;
・書面の国際公開第02/066512号パンフレットの阻害ペプチド;
・葉酸誘導体;
・アルツハイマー病を標的化するための因子;
・細胞外多糖。
・腫瘍において過剰発現されるペプチド受容体(例えば、LHRH受容体、ボンベシン/GRP、VIP受容体、CCK受容体、タキキニン受容体)、特に、ソマトスタチンアナログまたはボンベシンアナログ、場合によりグリコシル化されるオクトレオチド誘導性ペプチド、VIPペプチド、α−MSH、CCK−Bペプチドを標的化するためバイオベクター;
・環状RGDペプチド、フィブリンα鎖、CSVTCR、タフトシン、fMLF、YIGSR(受容体:ラミニン)から選択されるペプチド。
3)a.1)(CH2)2−フェニル−NH、(CH2)3−NH、NH−(CH2)2−NH、NH−(CH2)3−NH、なしまたは単結合、(CH2)n、(CH2)n−CO−、−(CH2)nNH−CO−(ここで、n=2〜10)、(CH2CH2O)q(CH2)r−CO−、(CH2CH2O)q(CH2)r−NH−CO−(ここで、q=1〜10およびr=2〜10)、(CH2)n−CONH−、(CH2)n−CONH−PEG、(CH2)n−NH−、
(ここで、n=1〜5および有利には、n=4もしくは5)、HOOC−CH2−O−(CH2)2−O−(CH2)2−O−CH2−COOH;HOOC−(CH2)2−CO2−(CH2)2−OCO−(CH2)2−COOH;HOOC−CH(OH)−CH(OH)−COOH;HOOC−(CH2)n−COOH;NH2−(CH2)n−NH2(ここで、n=0〜20);NH2−(CH2)n−CO2H;NH2−CH2−(CH2−O−CH2)n−CO2H(ここで、n=1〜10)、書面の国際公開第2006/095234号パンフレット、104および105頁のA8〜A32として示されるリンカー;
a.2)P1−l−P2(同一であってもまたは異なっていてもよい)であって、P1およびP2は、O、S、NH、なし、CO2、NHCO、CONH、NHCONH、NHCSNH、SO2NH−、NHSO2−、スクアレートから選択され、ここで、l=アルキル、アルコキシアルキル、ポリアルコキシアルキル(PEG)、1つもしくはそれ以上のスクアレートまたは1つもしくはそれ以上のアリール、有利には、フェニルで中断されるアルキル、アルケニル、アルキニル、−NH−、−O−、−CO−、−NH(CO)−、−(CO)NH−、−O(CO)−もしくは−(OC)O−から選択される1つもしくはそれ以上の基で中断されるアルキル。
・アルキル化化合物:α−ハロアセチル化合物、N−マレイミド誘導体、アリール(例えば、ニトロハロ芳香族)化合物、シッフ塩基の形成が可能なアルデヒドおよびケトン、エピクロロヒドリンのようなエポキシド誘導体、求核剤、アジリジン、スクアリン酸エステルまたはα−ハロアルキルエーテルに関して高度に反応性である塩素を含有するトリアジン誘導体。
・アシル化化合物:イソシアネートおよびイソチオシアネート、塩化スルホニル、ニトロフェニルエステルもしくはN−ヒドロキシスクシンイミジルエステルのようなエステル、酸無水物、アシルアジド、アゾラクトン、イミドエステル。カルボキシル基と反応することが可能な基として、ジアゾ化合物(ジアゾ酢酸エステル、ジアゾアセトアミド)、カルボン酸を修飾する化合物(例えば、カルボジイミド)、イソキサゾリウム誘導体(クロロギ酸ニトロフェニル、カルボニルジイミダゾールなど)、キノリン誘導体が挙げられる。
(Cr6r7)g−(W)h−(Cr6ar7a)g’−(Z)k−(W)h’−(Cr8r9)g’’−(W)h’’−(Cr8ar9a)g’’’ここで:
・g+h+g’+k+h’+g’’+h’’+g’’’は0以外であり;
・WはO、S、NH、NHCO、CONH、CO、COO、OCO、NHCSNH、NHCONH、SO2、(OCH2CH2)s、(CH2CH2O)s’、(OCH2CH2CH2)s’’、(CH2CH2CH2O)tから選択され;
・Zは:0〜3r10で置換されるアリール基、0〜3r10で置換されるC3−C10シクロアルキル、独立して、N、SおよびOから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有し、0〜3r10で置換される5〜10員の複素環系から選択され;
・r6、r6a、r7、r7a、r8、r8a、r9およびr9aは、独立して:H、=O、COOH、SO3H、PO3H、0〜3r10で置換されるC1−C5アルキル、0〜3r10で置換されるアリール、0〜3r10で置換されるベンジル、0〜3r10で置換されるC1−C5アルコキシ、NHCOr11、CONHr11、NHCONHr11、NHr11、r11、およびキレートを伴うリンカーから選択され;
・r10は、独立して:キレートを伴うリンカー、COOr11、OH、NHr11、SO3H、PO3H、0〜3r11で置換されるアリール、0〜1r12で置換されるC1−C5アルキル、0〜1r12で置換されるC1−C5アルコキシ、および独立して、N、SおよびOから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有し、0〜3r11で置換される5〜10員の複素環から選択され;
・r11は、独立して:H、0〜1r12で置換されるアリール、N、SおよびOから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでなり、0〜1r12で置換される5〜10員を伴う複素環、0〜1r12で置換されるC3−C10シクロアルキル、0〜1r12で置換されるポリアルキレングリコール、0〜1r12で置換される炭水化物から選択され;
・r12はキレートを伴うリンカーであり;
・ここで、kは0、1および2から選択され;hは0、1および2から選択され;h’は0、1、2、3、4および5から選択され;h’’は0、1、2、3、4および5から選択され;gは0、1、2、3、4、5、6、7、8、9および10から選択され;g’は0、1、2、3、4、5、6、7、8、9および10から選択され;g’’は0、1、2、3、4、5、6、7、8、9および10から選択され;g’’’は0、1、2、3、4、5、6、7、8、9および10から選択され;sは0、1、2、3、4、5、6、7、8、9および10から選択され;s’は0、1、2、3、4、5、6、7、8、9および10から選択され;s’’は0、1、2、3、4、5、6、7、8、9および10から選択され;tは0、1、2、3、4、5、6、7、8、9および10から選択される。
・CR6’’’R7’’’−、−(R6’’’)C=C(R7’’’)=、−CC−、−C(O)−、−O−、−S−、−SO2−、−N(R3’’’)−、(R6’’’)C=N−、−C(S)−、−P(OO(OR3’’’)−、−P(O)−(OR3’’’)O−であって、ここで、R’’’3は窒素または酸素と反応することが可能な基である;
・環式の領域(2価のシクロアルキル、2価の複素環);
・ポリアルキレン、ポリアルキレングリコール。
(式中:
M−M1−M2はピリジン環を形成するか;
またはM1およびM2は存在せず、そしてMは結合を表すか;
またはMはN−Rであり、そしてM1およびM2は水素原子もしくはメチルを表し、
ここで、Rは、独立してCH2CO2−またはHまたはCHX−CO2−から選択され、ここで、少なくとも1つのRはCHXCO2−であり、そしてXはL−Bである;
そして、特に、線状のキレートは次から選択される:EDTA、DTPAジエチレントリアミノ五酢酸、N−[2−[ビス(カルボキシメチル)アミノ]−3−(4−エトキシフェニル)プロピル]−N−[2−[ビス(カルボキシメチル)アミノ]エチル]−L−グリシン(EOB−DTPA)、N,N−ビス[2−[ビス(カルボキシメチル)アミノ]エチル]−L−グルタミン酸(DTPA−GLU)、N,N−ビス[2−[ビス(カルボキシメチル)アミノ]エチル]−L−リジン(DTPA−LYS)、N,N−ビス[2−[カルボキシメチル[(メチルカルバモイル)メチル]アミノ]エチル]グリシン(DTPA−BMA)のようなDTPAのモノアミドまたはビスアミド誘導体、4−カルボキシ−5,8,11−トリス(カルボキシメチル)−1−フェニル−2−オキサ−5,8,11−トリアザトリデカン−13−オイック酸(BOPTA))のキレートを使用し得る。
ここで、Xは金属カチオンに配位することが可能な基、好ましくは、O−、OH、NH2、OPO3−またはNHRであり、ここで、Rは脂肪族鎖である。
これらのキレートまたはそれらの中間体が親水性の鎖、特に、短いもしくは長いアミノアルコール鎖を担持していようとなかろうと、その調製については、特に、26〜32頁に正確に記載されており、PCTA骨格を伴うキレートは本出願人により、特に米国特許第6440956号明細書に記載されている。
・特異的標的化、例えば、インテグリンの標的化のためのガリウムおよびバイオベクターのキレートを含んでなる特異的標的化のためのマイクロエマルジョン(脂質ナノ粒子);
・Ga68キレートおよびバイオベクターの被覆で被覆されるナノ粒子;特に、USPIOおよびSPIOタイプの酸化鉄の超磁性粒子、ならびにその表面が、キレートおよびバイオベクターのこの被覆に適切である量子ドット化合物について言及する。
・調製時間を短縮し、特に、マイクロ波に不安定なバイオベクターについて製品の安定性を改善すること;
・製品の純度を改善すること;
・製品の濃度を高めること;
・特に、適切な滅菌条件下での調製によって、患者の安全を改善すること。
・バイオベクターの構造を損ねずに高温で極めて迅速に加熱し、次いで、迅速に冷却すること;
・加熱せずに、触媒を添加すること;
・10分間未満、50℃、例えば、70〜100℃の間で加熱し、バイオベクター+キレート化合物によってキレート形成されていないGa68をキレート化するために、過剰のキレートを添加すること。
・Ga68を生成するための部分(Ga68の溶液を生成するGa68発生装置、および必要に応じて、濃縮手段、Ga68の溶液を滅菌するための手段、Ga68の滅菌溶液を回収するための手段);
・Ga68の溶液とGa68リガンド(バイオベクター+キレート)とをカップリングするための部分であって、その出口において、患者に注入しようとする製品の溶液が回収され;必要に応じて、この部分は、添加物を安定化する溶液(pH、過剰なキレート、保護基など)および加熱/冷却手段を含んでなる;
・必要に応じて、注入のために用意された溶液を投与するための部分。
a)PET画像化によって診断的関心対象の少なくとも1つの領域を検出するための少なくとも1つのGa68造影製品の投与;
b)a)において検出される診断的関心対象の領域を特異的に解析することが意図される、MRIまたはXRスキャンのための少なくとも1つの造影製品の投与
を含んでなる画像化方法に関する。
a)診断的関心対象の領域の第1の解析を実施することが可能なMRIまたはXRスキャンのための少なくとも1つの造影製品の投与;
b)診断的関心対象のまたは関心対象の領域より広い領域の第2の解析を実施するための少なくとも1つの放射性標識Ga68造影製品の投与
を含んでなる画像化方法に関する。
・造影製品の前の随意的な第1のスキャンまたはMRI計測;
・ガリウム造影製品の注入後のPET計測;
・関心対象の領域、特に、診断がより徹底的に調べられ得る病的領域を同定するためのPETデータの解析;
・プログラム化された様式におけるまたはこの解析に依存する、1つもしくはそれ以上の関心対象の領域におけるMRIのためのガドリニウム造影製品の注入;
・MRIのための造影製品の注入後のMRI計測;
・造影製品の随意的なさらなる投与。
・PET計測を実施することが可能なPETモジュール;
・必要に応じて、MRI計測を実施することが可能なMRIモジュール;
・必要に応じて、CT計測を実施することが可能なCTモジュール;
・第1に、造影製品の投与を伴うまたは伴わない測定後の測定モジュール(PET、MRI、XRスキャンなど)によって放射されるシグナルからデータを受け取るためのモジュール、および第2に、それらに造影製品投与パラメータに関する指示を与えることによって1つもしくはそれ以上の注入器を制御するために、これらのデータをシグナルに変換することが可能なこれらのデータを処理するためのモジュールを含んでなる解析モジュール;
・解析モジュールから指示を受け取るためのモジュール、および患者に適切な造影製品用量を投与するために、収容モジュールによって制御され、その患者に接続される注入モジュールを含んでなる1つもしくはそれ以上の注入器
を含んでなるPET/MRIまたはPET/CTまたはPET/CT/MRI設備が使用される。
特に、造影製品が放射標識されたガリウム製品である場合、
・造影製品の注入を伴うまたは伴わない画像化パラメータの測定を実施することが可能な画像デバイス;
・患者に接続された造影製品を注入するためのデバイスであって、デバイスは自動シリンジまたはバック注入器であることが可能である;
・必要に応じて、解析および造影製品の投与後に実施される第1の測定に従って注入デバイスを制御するためのデバイス
を含んでなる、医用画像設備(および関連する画像化プロセス)に関する。
ここで:
・バイオベクター(薬理学的に活性な分子)、特に、ペプチド;
・(CH2)n、(CH2)n−CO−、PEGから選択されるリンカー、
PEGにカップリングされたスクアレート(ここで、物理化学および/または生体内分布に有利なリンカーのいくらかの長さおよびタイプを有利に得るように、n=1〜5、有利には、n=2〜5、n=4または5である)。
((式中:
M−M1−M2はピリジン環を形成するか;
またはM1およびM2は存在せず、そしてMは結合を表すか;
またはMはN−Rであり、そしてM1およびM2は水素原子もしくはメチルを表す、
ここで、Rは、独立してCH2CO2−またはHまたはCHX−CO2−から選択され、ここで、少なくとも1つのRはCHXCO2−であり、そしてXはL−Bである;
を有する)、
特に、式:
(式中:
1)Bは、特に、酵素(メタロプロテアーゼ、COX、チロシンキナーゼ)、細胞受容体VEGF、KDR、CXC、LHRH、GPIIb/IIIa、ボンベシン/GRP、ガストリン、VIP、CCK、GLUTおよび葉酸から選択される病理に関連する生物学的標的を標的化するためのバイオベクターであり;
2)Lは:
a)P1−l−P2(ここで、P1およびP2は、同一であってもまたは異なっていてもよく、O、S、NH、CO2、−NHCO、CONH、NHCONH、NHCSNH、SO2NH−およびNHSO2−から選択され、
そしてlは、アルキル(有利には、C1〜C10)、アルコキシアルキル(有利には、C1〜C10)、ポリアルコキシアルキレン、1つもしくはそれ以上のスクアレートまたは1つもしくはそれ以上のアリール、有利には、フェニルで中断されるアルキル、あるいはアルケニル(有利には、C1〜C6)、アルキニル(有利には、C1〜C6)、あるいは−NH−、−O−、−CO−、−NH(CO)−、−(CO)NH−、−O(CO)−、もしくは−(OC)O−から選択される1つもしくはそれ以上の基で中断されるアルキルを表す);
b)(CH2)n、(CH2)n−CO−、−(CH2)nNH−CO−(ここで、n=2〜10)、(CH2CH2O)q(CH2)r−CO−、(CH2CH2O)q(CH2)r−NH−CO−(ここで、q=1〜10およびr=2〜10)、(CH2)n−CONH−、(CH2)n−CONH−PEG、(CH2)n−NH−、
(ここで、n=1〜5および有利には、n=4もしくは5)、HOOC−CH2−O−(CH2)2−O−(CH2)2−O−CH2−COOH;HOOC−(CH2)2−CO2−(CH2)2−OCO−(CH2)2−COOH;HOOC−CH(OH)−CH(OH)−COOH;HOOC−(CH2)n−COOH;NH2−(CH2)n−NH2(ここで、n=0〜20);NH2−(CH2)n−CO2H;NH2−CH2−(CH2−O−CH2)n−CO2H(ここで、n=1〜10)
から選択されるリンカーである))
の錯体に関する。
I部:マクロ環式のキレートおよびキレートにカップリングされたバイオベクターの例
実施例1:DOTA骨格キレート
段階1:5−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロイソインドール−2−イル)−2−(1,4,7,10−テトラアザシクロドデク−1−イル)ペンタン酸ベンジルエステル
55gのサイクレン塩基(base)(320mmol)を550mlのCH3CNに溶解し、それに、550mlのCH3CNに溶解した119.8gのブロム化誘導体(2−ブロモ−5−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロイソインドール−2−イル)ペンタン酸ベンジルエステル、288mmol)を滴下で添加する。媒体を周囲温度で1晩撹拌する。沈殿物をろ過して取り出し、アセトニトリルで徹底的に洗浄する。138gの生成物が白色粉末の形態で得られる(回収率81.3%)。
TLC:CH2Cl2/MeOH/NH4OH25%まで(80/40/3)
可視化UVおよびCuSO4
Rf:0.3。
段階1において得られる60gの化合物(102mmol)および50.1gのNa2CO3(464mmol)を、CH3CN(1.1l)中59.1gのブロモ酢酸エチル(Aldrich(登録商標)、358mmol)の溶液に添加する。反応媒体を、アルゴンブランケット下80℃で1晩加熱する。沈殿の除去後、ろ過物を濃縮し、CH3CNで徹底的に洗浄する。Et2Oを滴下で添加することによって、CH3CNから生成物を結晶化させる。89.8gの生成物が白色固体の形態で得られる(回収率100%)。
TLC:CH2Cl2/MeOH(9/1)
可視化 UVおよびKMnO4
Rf:0.4。
37%塩酸(1.8l)中の段階2において得られる54gの化合物の溶液(64ml)を、5リットル反応容器において1晩還流する。冷却およびろ過後、ろ過物を濃縮し、シラン処理シリカ上で精製する(水による溶出)。減圧下におけるエバポレーション後、生成物をエーテルで洗浄する。45gの生成物が白色固体の形態で得られる。生成物をOH樹脂上に通過させることにより脱塩する。30gの生成物が、白色結晶物の形態で単離される(収率100%)。
HPLC:Hypercarb(登録商標)5μ、200X4.6、250Å
溶液A:0.037N硫酸
溶液B:CH3CN
201nmにおけるUV検出
Tr:18分間
段階3において得られる1mgの化合物(2.17mmol)を7μlの水に溶解し、6N塩酸を添加することによってpHを5.5に調整する。0.920mgの硝酸ガリウム非水和物(2.2μmol)を添加し、反応媒体を80℃に加熱する。溶液のpHは、6N塩酸のマイクロ添加によって、約5に維持すべきである。2時間後、pHが安定する。Whatman(登録商標)フィルターを介して、僅かな濁りをろ過して取り出し、ろ過物を濃縮する。1.2mgの生成物が白色フレークの形態で得られる(回収率100%)。
HPLC:Hypercarb(登録商標)5μ、200X4.6、250Å
溶液A:0.037N硫酸
溶液B:CH3CN
201nmにおけるUV検出
Tr:10分間。
段階4において得られる1mgの化合物を、トルエンとの共沸蒸留によって乾燥し、次いで、アルゴンブランケット下で5μlの無水DMSOに懸濁する。次いで、篩上で乾燥させた0.5μlのEt3Nおよび0.8mgのスクアリン酸ジエチル(Aldrich(登録商標)、2.5eq.)を添加する。媒体を、周囲温度、アルゴンブランケット下で1時間、撹拌する。混合物をエーテルから沈殿させる。得られる固体をろ過して取り出し、次いで、ジクロロメタンで洗浄する。ろ過および乾燥後、0.98mgの白色固体(81%の収率)が回収される。
HPLC:シンメトリーC18、5μ、250X4.6、100Å
A:水 TFA、pH=2.7
B:CH3CN
201および254nmにおける検出
Tr:19.8分間。
実施例14の段階5において得られる化合物(100μg、1.53×10−7mol)を、Na2CO3の15μlの水溶液、pH9.4に溶解する。Na2CO3を添加することによってpHを9.4に維持しながら、保護ペプチド(1.6×10−7mol)を導入する。ペプチドが水に不溶である場合、完全な溶解が得られるまで、数マイクロドロップ(microdrop)のDMFを添加する。周囲温度で48時間の反応後、媒体をエタノール/エチルエーテル混合物から沈殿させる。沈殿物をろ過して取り出し、次いで、乾燥する。
段階1において得られる化合物を、90/5/5の割合で、10μlのTFA/TIS/H2Oの混合物に溶解する。媒体を周囲温度で5時間撹拌し、次いで、溶媒を減圧下でエバポレートして取り出す。残渣をエチルエーテルに採取し、そして沈殿物をろ過して取り出し、次いで、乾燥する。次いで、生成物を、Symmetry(登録商標)カラム上の調製HPLCにより精製し、水/TFApH3/CH3CNからなる溶出を伴う。
20μlの水中0.10mmolのアンモニアを含有する溶液を調製する。pHをHClで6に調整する。3,6,9,15−テトラアザビシクロ[9.3.1]ペンタデカ−1(15),11,13−トリエン−3,6,9−トリ(α−グルタル)酸の1.8mgのガリウム錯体、0.2mgのHOBT、2.5mgのEDCIおよび15μlのジオキサンを上記の溶液に添加する。pHを6に調整する。24時間後、反応媒体を約7mlに濃縮する。反応媒体を、70μlのエタノール+20μlのエーテルから沈殿させる。固体をろ過して取り出し、次いで、シラン処理シリカRP2上のクロマトグラフィーによって精製し、水で溶出を行う。1.2mgの生成物が得られる。
6μlの水中0.26mgの3−アミノプロパン−1,2−ジオールを含有する溶液を調製する。pHをHClで6に調整する。2−[4,7−ビス(1,4−ジカルボキシブチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデク−1−イル]ヘキサン酸の0.5mgのガリウム錯体を上記の溶液に添加する。0.071mgのスルホ−NHSおよび0.062mgのEDCIを添加する前に、pHを再度調整する。pHを確認し、そして2N NaOHで6に調整する。ATで1晩の後、反応媒体を約2mlまで濃縮し、次いで、10mlのエタノールから沈殿させる。固体をろ過して取り出し、エタノールおよびジエチルエーテルで洗浄し、次いで、シラン処理シリカRP2上で精製し、水のみで溶出を行う。0.2mgの生成物が得られる。
2−(4,7−ビスカルボキシメチル[1,4,7]トリアゾナン−1−イル)−5−(2−エトキシ−3,4−ジオキソシクロブト−1−エニルアミノ)ペンタン酸のガリウム錯体
この化合物は、以下の合成スキームに従って調製され、実施例1に記載のプロトコールに従って市販のトリアザ−1,4,7−シクロノナンから出発する。
先の実施例において得られる化合物を、実施例2の段階1に記載のプロトコールに従って、一連のペプチド(その配列を実施例2に示す)にカップリングする。実施例2の段階2に記載の方法に従って、脱保護を行う。
段階1:2−(3,6,9,15−テトラアザビシクロ[9.3.1]ペンタデカ−1(15),11,13−トリエン−3−イル)ペンタン二酸ジエチルエステル
10mgの3,6,9,15−テトラアザビシクロ[9.3.1]ペンタデカ−1(14),11(15),12−トリエン(48.5μmol)を、水−アセトニトリル混合物(170μlのアセトニトリルおよび7μlの水)に溶解する。10μlのTEA(1.4eq)の添加後、混合物を50℃まで加熱し、次いで、13mgのブロモグルタル酸エチル(1eq)を添加する。媒体を、50℃で18時間、撹拌する。
MS:ES+において393.20。
段階1において得られる9.5mgの化合物(24μmol)を、8.2mgのNa2CO3(4.5eq)を伴う200μlのアセトニトリルに可溶化する。混合物を還流し、ブロモ酢酸エチル(9.8mg、3.4eq)を迅速に添加する。反応媒体を18時間、還流する。塩をろ過して取り出し、溶媒をエバポレートして取り出す。褐色オイル。定量的収率。MS:ES+において565。
段階2において得られる15mgの化合物(26.5μmol)を40μlのエタノールに溶解し、53μlの5N水酸化ナトリウムを迅速に滴下で添加する。混合物を24時間、還流する。反応媒体を水で10倍に希釈し、次いで、弱酸性の樹脂を添加することによって、pHを6.5に調整する。樹脂をろ過して取り出し、水で洗浄する。ろ過物に強塩基性の樹脂を添加し、次いで、ろ過して取り出し、水で2回洗浄する。生成物を50%酢酸で溶出する。エバポレートして乾燥させた後、生成物が褐色結晶の形態で得られる。m=8mg。収率=60%。
MS:ES+において453.2。
実施例1の段階4のプロトコールに従う。白色粉末。定量的収率。MS:ES−において518。
先の実施例において得られる化合物を、実施例2に記載のプロトコールに従って、一連のペプチド(その配列を実施例2に示す)にカップリングする。実施例2の段階2に記載の方法に従って、脱保護を行う。
段階1:
73gのサイクレン塩基(base)(0.42mol)および108gの酢酸ナトリウム(即ち、1.3mol)を、1.2lのジメチルアセトアミド(DMAC)中、アルゴン下、周囲温度で1時間半、撹拌する。次いで、300mlのDMACに溶解した256gのブロモ酢酸tert−ブチル(1.3mol)を滴下で添加する。反応媒体を、周囲温度で3週間、撹拌する。反応媒体を5℃まで冷却し、次いで、ろ過する。得られた結晶を、150mlの氷冷DMAC、次いで、210mlの酢酸エチルで洗浄する。白色固体が60%の収率で得られる。
TLC:25%におけるCH2Cl2/MeOH/NH4OH(80/15/5)
可視化剤:KMnO4;Rf=0.75
HPLC:シンメトリーC18、5μm、250×4.6mm、100Å
溶液A:水/TFA、pH2.7;溶媒B:CH3CN
201nmにおけるUV検出;Tr=35.5分
段階1において得られる1gの化合物および0.38gのK2CO3を15mlのCH3CNに溶解する。0.37mlのブロモ酢酸ベンジルを滴下で添加する。反応媒体を、1晩、アルゴン下で還流する。周囲温度に戻した後、反応媒体をろ過し、次いで濃縮する。酸−塩基洗浄後、1gの結晶が得られる。
HPLC:シンメトリーC18、3.5μm、50×2.1mm、
溶液A:0.05%ギ酸;溶媒B:CH3CN(+0.04%ギ酸)
220nmにおけるUV検出;Tr=3.8分。
段階2において得られる1gの化合物を20mlのEtOHに溶解し、極めて低い圧力で水素化する(バルーン、パラジウム炭素の存在下、25℃で15時間)。溶媒のろ過およびエバポレーション後、0.6gの白色結晶が得られる(73%の収率)。
HPLC:シンメトリーC18、3.5μm、50×2.1mm
溶液A:0.05%ギ酸;溶媒B:CH3CN(+0.04%ギ酸)
220nmにおけるUV検出;Tr=3.1分。
以下のプロトコールに従って、実施例8において得られる化合物を、一連のペプチド(その配列を実施例2に示す)にカップリングする。
実施例8において得られる0.4gの化合物(0.7mmol)、144mgのDCC(0.7mmol)および80mgのNHS(0.7mmol)を、10mlのCH2Cl2中、20分間、ATで撹拌する。DMSO中保護ペプチド(0.7mmol)およびトリエチルアミン(1.4mmol)の20mlの溶液を、予め活性化したエステルに添加する。30分間後、反応媒体を、450mlのエチルエーテルから沈殿させる。沈殿物をろ過して取り出し、次いで、乾燥する。
実施例2の段階2に記載の方法に従って、脱保護を行う。
段階2において得られる化合物(0.041mmol)を、1mlの0.1M酢酸緩衝液、pH4.8に溶解する。0.041mmolの酢酸ガリウムを添加し、pHを5.5に調整する。次いで、溶液を80℃で10分間、加熱する。反応媒体を濃縮する。しかし、10分間の加熱は、ガリウム錯化を得るのに既に十分である。
実施例8において得られる化合物を、一連の葉酸誘導体(番号7、8または9)(その構造を以下の表に示す)にカップリングする。
誘導体番号8の合成については、書面の国際公開第2004/112839号パンフレット、105〜108頁の実施例11に記載されている。
10gの4,7,10−トリオキサ−1,13−トリデカンジアミン−モノBoc(31.2mmol)を、−5℃(アセトンおよび氷の浴によって)で50mlのCH2Cl2に溶解する。50mlの水に溶解した5gのK2CO3(36.2mmol)および50mlのCH2Cl2に溶解した5gの塩化クロロアセチル(44.2mmol)を、冷条件下で同時に滴下で添加する。反応媒体をATで1時間、撹拌する。有機相を中性のpHまで水で洗浄し、次いで、ろ過し、エバポレートして乾燥させる。
m=11.2g。
ES+:m/z(z=1)=397.3。
6.8gの4,7,10−トリオキサ−1,13−トリデカンジアミンを、0.85gのK2CO3の存在下で50mlのCH3CNに溶解する。段階1から誘導され、25mlのCH3CNに溶解した6.2mmolの化合物を、この溶液に滴下で添加する。反応媒体を2時間、還流する。周囲温度に戻した後、反応媒体をろ過し、次いでエバポレートする。得られる残渣を50mlのCH2Cl2に溶解し、4×20mlの水で洗浄する。有機相をNa2SO4上で乾燥し、次いで、シリカ上、CH2Cl2/MeOHの50/50、次いで30/70混合物で精製する。m=1.8g(収率50%)。
ES+M/z=581(z=1)およびM/z=291.3(z=2)。
先の段階から誘導される0.25gの化合物を、1.5mlのCH2Cl2に可溶化する。57.5μlのスクアリン酸ジエチルを添加する。反応媒体を、18時間、周囲温度で撹拌する。生成物は単離されない。
ES+M/z=706(z=1)およびM/z=354(z=2)。
40.6μlのAc2Oを、段階3から誘導される反応媒体に添加し、シリカ上で精製し、CH2Cl2/EtOH(9/1)で溶出を行う前に、全体を5分間、周囲温度で撹拌する。m=0.27g(半透明のオイル)。
ES+M/z=748(ここで、z=1)。
段階2において得られる0.041mmolの化合物を、1.1mlの水に溶解する。0.041mmolの無水塩化ガリウムを添加し、反応媒体を、80℃で10分間、加熱する。反応媒体を濃縮する。
実施例8のそれと同一である。
50mlのCH3CN中26.8gの2−ブロモ−4−(4−ニトロフェニル)酪酸tert−ブチルエステルの溶液を、400mlのCH3CN中段階1において得られる20gの化合物および10.8gのK2CO3の懸濁液に滴下で添加する。25℃で24時間、撹拌した後、反応媒体をろ過し、CH3CNで洗浄し、次いで、濃縮する。酸−塩基洗浄後、18gの生成物が得られる。
質量分析:モードES+m/z=779(ここで、z=1)。
段階2において得られる5gの化合物を、70mlのMeOHに溶解し、圧力(10%パラジウム炭素、25℃、3×105Paの水素圧下で6時間)下で水素化する。4.2gの生成物が得られる。
質量分析:モードES+m/z=749(ここで、z=1)。
段階3から誘導される2g(2.7mmol)の生成物を、24mlの水および16mlのCHCl3の混合物に可溶化する。0.45ml(5.8mmol)のSCCl2を滴下で添加し、全体を1時間30撹拌する。反応媒体を静置分別によって分離し、有機相を減圧下でエバポレートする。濃縮物をエーテル中に採取し、ATで1晩、撹拌する。沈殿物をろ過して取り出し、減圧下で乾燥する。m=2g。
質量分析:モードES+m/z=791(ここで、z=1)。
以下のプロトコールに従って、実施例11において得られる化合物を、一連のペプチド(その配列を実施例2に示す)にカップリングする。
実施例11において得られる1.2g(1.5mmol)の化合物を、30mlのDMSOに可溶化する。保護ペプチド(1.5mmol)および3mmolのトリエチルアミンを、24時間、撹拌する。次いで、500mlのジエチルエーテルから反応媒体を沈殿させる。
脱保護および錯化は、実施例9(段階2および3)のように行う。
実施例11の化合物を、一連の葉酸誘導体(その構造を実施例10に記載する)にカップリングした。実施例12(段階1および2)に記載のそれと同じプロトコールに従って、カップリングおよび脱保護工程に対応する段階1および2を行う。実施例10の段階3と同じ条件下で、錯化を行う。
実施例8のそれと同一である。
50mlのCH3CN中16.8gの1−ブロモ−4−ニトロベンゼンの溶液を、400mlのCH3CN中段階1において得られる20gの化合物および10.8gのK2CO3の懸濁液に滴下で添加する。24時間25℃で撹拌した後、反応媒体をろ過し、CH3CNで洗浄し、次いで、濃縮する。酸−塩基洗浄後、18gの生成物が得られる。質量分析:モードES+m/z=649(ここで、z=1)。
段階2において得られる5gの化合物を、70mlのMeOHに溶解し、圧力(10%パラジウム炭素、25℃、3×105Paの水素圧下で6時間)下で水素化する。4.2gの生成物が得られる。質量分析:モードES+m/z=619(ここで、z=1)。
段階3から誘導される2g(3.2mmol)の生成物を、24mlの水および16mlのCHCl3の混合物に可溶化する。0.53ml(6.9mmol)のSCCl2を滴下で添加し、全体を1時間30撹拌する。反応媒体を静置分別によって分離し、有機相を減圧下でエバポレートする。濃縮物をエーテル中に採取し、1晩ATで撹拌する。沈殿物をろ過して取り出し、減圧下で乾燥する。m=2g;質量分析:モードES+m/z=661(ここで、z=1)。
実施例12に記載のそれと同じプロトコールに従って、実施例14において得られる化合物を、一連のペプチド(その配列を実施例2に示す)にカップリングする。
実施例13と同じプロトコールに従って、実施例14の化合物を、一連の葉酸誘導体(その構造を実施例10に記載する)にカップリングした。
実施例8のそれと同一である。
50mlのCH3CN中29.8gの2−ブロモ−5−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロイソインドール−2−イル)ペンタン酸tert−ブチルエステルの溶液を、400mlのCH3CN中段階1において得られる20gの化合物および10.8gのK2CO3の懸濁液に滴下で添加する。24時間25℃で撹拌した後、反応媒体をろ過し、CH3CNで洗浄し、次いで、濃縮する。酸−塩基洗浄後、20gの生成物が得られる。
質量分析:モードES+m/z=815(ここで、z=1)。
5.7mlのヒドラジン水和物、続いて、段階2において得られる5gの化合物を、80℃に加熱した15mlの水に添加する。反応媒体を80℃で3時間、撹拌する。冷却後、12N HClでpHを1に減少させる。ろ過後、溶液を減圧下でエバポレートする。3.6gの生成物が得られる。
質量分析:モードES+m/z=985(ここで、z=1)。
実施例17において得られる化合物を、一連のペプチド(その配列を実施例2に示す)にカップリングする。
実施例2に記載のそれと同じプロトコール。
実施例9の段階3と同じプロトコールに従って、錯化を行う。
実施例17の化合物を、一連の葉酸誘導体(その構造を実施例10に記載する)にカップリングした。
実施例2に記載のそれと同じプロトコール。
実施例10の段階3と同じプロトコールに従って、錯化を行う。
実施例8のそれと同一である。
50mlのCH3CN中27.8gの2−ブロモ−5−(ベンジル)ペンタン酸tert−ブチルエステルの溶液を、400mlのCH3CN中段階1において得られる20gの化合物および10.8gのK2CO3の懸濁液に滴下で添加する。24時間25℃で撹拌した後、反応媒体をろ過し、CH3CNで洗浄し、次いで、濃縮する。酸−塩基洗浄後、23gの生成物が得られる。
質量分析:モードES+m/z=792(ここで、z=1)。
段階2において得られる10gの化合物を200mlのEtOHに溶解し、極めて低い圧力下で水素化する(バルーン、パラジウム炭素の存在下、25℃で15時間)。溶媒のろ過およびエバポレーション後、8gの生成物が得られる。
質量分析:モードES+m/z=702(ここで、z=1)。
実施例9に記載のそれと同じプロトコールに従って、実施例20において得られる化合物を、一連のペプチド(その配列を実施例2に示す)にカップリングする。
実施例10に記載のそれと同じプロトコールに従って、実施例20の化合物を、一連の葉酸誘導体(その構造を実施例10に記載する)にカップリングした。
10gの3,6,9,15−テトラアザビシクロ[9.3.1]ペンタデカ−1(14),11(15),12−トリエン(48.5mmol)を、水−アセトニトリル混合物(170mlのアセトニトリルおよび7mlの水)に溶解する。10mlのTEA(1.4eq)の添加後、混合物を50℃まで加熱し、次いで、17.3gの2−ブロモ−5−ベンジルペンタン二酸tert−ブチルエステル(1eq)を添加する。媒体を、18時間50℃で撹拌する。
質量分析:モードES+m/z=483(ここで、z=1)。
段階1において得られる5gの化合物(10mmol)を、6.4gのK2CO3(4.5eq)を伴う200mlのアセトニトリルに可溶化する。混合物を還流し、tert−ブロモ酢酸ブチル(6.9g、3.4eq)を迅速に添加する。反応媒体を18時間、還流する。塩をろ過して取り出し、溶媒をエバポレートして取り出す。
褐色オイル:6g。
質量分析:モードES+m/z=712(ここで、z=1)。
段階2において得られる5gの化合物を20mlのEtOHに溶解し、極めて低い圧力下で水素化する(バルーン、パラジウム炭素の存在下、25℃で15時間)。溶媒のろ過およびエバポレーション後、4gの生成物が得られる。
質量分析:モードES+m/z=622(ここで、z=1)。
実施例9に記載のそれと同じプロトコールに従って、実施例23において得られる化合物を、一連のペプチド(その配列を実施例2に示す)にカップリングする。
実施例10に記載のそれと同じプロトコールに従って、実施例23の化合物を、一連の葉酸誘導体(その構造を実施例10に記載する)にカップリングした。
10gのトリアザ−1,4,7−シクロノナン(77.4mmol)を水−アセトニトリル混合物(170mlのアセトニトリルおよび7mlの水)に溶解する。10.7gのK2CO3の添加後、50mlのCH3CN中29.6gの2−ブロモ−5−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロイソインドール−2−イル)ペンタン酸tert−ブチルエステルの溶液を滴下で添加する。24時間25℃で撹拌した後、反応媒体をろ過し、CH3CNで洗浄し、次いで、濃縮する。酸−塩基洗浄後、20gの生成物が得られる。
質量分析:モードES+m/z=431.5(ここで、z=1)。
実施例18に記載のそれと同じプロトコールに従って、実施例26において得られる化合物を、一連のペプチド(その配列を実施例2に示す)にカップリングする。
実施例19に記載のそれと同じプロトコールに従って、実施例26の化合物を、一連の葉酸誘導体(その配列を実施例10に記載する)にカップリングした。
以下のプロトコールに従って、実施例17の段階3において得られる化合物を、それらの治療標的活性について先行技術に記載の一連の化学骨格(骨格)にカップリングする:
5mmolの骨格、1gのDCC(5mmol)および0.6gのNHS(5mmol)を、50mlのCH2Cl2において20分間ATで撹拌する。DMSO中実施例17の段階3において得られる化合物(5mmol)およびトリエチルアミン(5mmol)の20mlの溶液を、予め活性化したエステルに添加する。30分間後、反応媒体を、600mlのエチルエーテルから沈殿させる。沈殿物をろ過して取り出し、次いで、乾燥する。
プロトコールは、実施例9の段階2および3と同じである。
実施例29に記載のそれと同じプロトコールに従って、実施例17の段階3において得られる化合物を、一連のペプチド(その配列を実施例2に示す)にカップリングする。
国際公開第2004089425号パンフレットに記載の1分間、100Wでのマイクロ波活性化によるキレート−バイオベクター化合物(5−100nmolキレート−ペプチド)の68Ga放射性標識による実施例。
・酢酸ナトリウムGa68のGa−Ge発生装置への添加(ここで、溶出のpHは5.5に調整される)。
・キレート−バイオベクター化合物の添加。
・マイクロ波活性化。
・周囲温度まで冷却。
Claims (17)
- 式Ch−L−B(キレート−リンカー−バイオベクター)、またはCh−Lp−Bq(ここで、p=q=2〜5)のガリウムGa68の金属錯体であって、Chは、足場DTPA、DOTA、NOTA、DO3AおよびPCTAから選択されるキレート、ならびにその誘導体であり、そして以下の一般式:
((式中:
M−M1−M2はピリジン環を形成するか;
またはM1およびM2は存在せず、そしてMは結合を表すか;
またはMはN−Rであり、そしてM1およびM2は水素原子もしくはメチルを表し、
ここで、Rは、独立してCH2CO2−またはHまたはCHX−CO2−から選択され、ここで、少なくとも1つのRはCHXCO2−であり、そしてXはL−Bである)
を有する、
特に、式:
(式中:
3)Bは、特に、酵素(メタロプロテアーゼ、COX、チロシンキナーゼ)、細胞受容体VEGF、KDR、CXC、LHRH、GPIIb/IIIa、ボンベシン/GRP、ガストリン、VIP、CCK、GLUTおよび葉酸から選択される病理に関連する生物学的標的を標的化するためのバイオベクターであり;
4)Lは:
a)P1−l−P2(ここで、P1およびP2は、同一であってもまたは異なっていてもよく、O、S、NH、CO2、−NHCO、CONH、NHCONH、NHCSNH、SO2NH−およびNHSO2−から選択され、
そしてlは、アルキル(有利には、C1〜C10)、アルコキシアルキル(有利には、C1〜C10)、ポリアルコキシアルキレン、1つもしくはそれ以上のスクアレートまたは1つもしくはそれ以上のアリール、有利には、フェニルで中断されるアルキル、あるいはアルケニル(有利には、C2〜C6)、アルキニル(有利には、C2〜C6)、あるいは−NH−、−O−、−CO−、−NH(CO)−、−(CO)NH−、−O(CO)−、もしくは−(OC)O−から選択される1つもしくはそれ以上の基で中断されるアルキルを表す);
b)(CH2)n、(CH2)n−CO−、−(CH2)nNH−CO−(ここで、n=2〜10)、(CH2CH2O)q(CH2)r−CO−、(CH2CH2O)q(CH2)r−NH−CO−(ここで、q=1〜10およびr=2〜10)、(CH2)n−CONH−、(CH2)n−CONH−PEG、(CH2)n−NH−、
(ここで、n=1〜5および有利には、n=4もしくは5)、HOOC−CH2−O−(CH2)2−O−(CH2)2−O−CH2−COOH;HOOC−(CH2)2−CO2−(CH2)2−OCO−(CH2)2−COOH;HOOC−CH(OH)−CH(OH)−COOH;HOOC−(CH2)n−COOH;NH2−(CH2)n−NH2(ここで、n=0〜20);NH2−(CH2)n−CO2H;NH2−CH2−(CH2−O−CH2)n−CO2H(ここで、n=1〜10)
から選択されるリンカーである))
の錯体。 - キレートは、キレートをインビボで遮蔽するための少なくとも1つの部分、特に、親水基を含んでなることを特徴とする、請求項1または2記載の化合物。
- キレートはまた、化合物の生体内分布および/または化合物の輸送を改善する生物学的標的の認識のための部分を含んでなり、該認識部分はバイオベクターとは異なる、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物。
- 請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物、および0.01〜100mM、有利には10〜100mMの濃度で存在する非錯体の線状またはマクロ環式のキレートChを含んでなる組成物。
- 請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物およびカルシウムを含んでなる組成物。
- 請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物および放射線分解に対する安定化のための少なくとも1つの薬剤を含んでなる組成物。
- 請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物または請求項5〜7のいずれか一項記載の組成物を含んでなる、ガリウムGa68標識製品を投与するためのキット。
- 第1に、請求項1〜4のいずれか一項記載のPETによって検出可能なガリウムGa68造影製品、ならびに第2に、MRIによって検出可能な造影剤および/またはCTスキャンによって検出可能な造影剤を含んでなる、診断用組成物。
- a)PET画像化によって診断的関心対象の少なくとも1つの領域を検出するための少なくとも1つのGa68造影製品の投与;
b)a)において検出される診断的関心対象の領域を特異的に解析することが意図される、MRIまたはXRスキャンのための少なくとも1つの造影製品の投与
を含んでなる画像化方法。 - a)診断的関心対象の領域の第1の解析を実施することが可能なMRIまたはXRスキャンのための少なくとも1つの造影製品の投与;
b)診断的関心対象のまたは関心対象の領域より広い領域の第2の解析を実施するための少なくとも1つの放射性標識Ga68造影製品の投与
を含んでなる画像化方法。 - ・造影製品の注入を伴うまたは伴わないPET/MRIもしくはPET/CTもしくはPET/CT/MRI画像化パラメータの測定を実施することが可能な画像デバイス;
・請求項1〜4のいずれか一項記載のガリウム68標識造影製品を注入するための患者に接続されたデバイス;
・XRまたはMRI画像化のために造影製品を注入するためのデバイス;
・適切である場合、解析のためおよびガリウム68放射性標識造影製品の投与の後に実施される第1の測定に従ってXRまたはMRI画像化のための製品を注入するためのデバイスを制御するためのデバイス
を含んでなる、請求項10または11記載の方法を実行するPET/CTまたはPET/MRIまたはPET/CT/MRI型の医用画像設備。 - ・活性な薬理学的分子の母体集合からの、少なくともマイクロモル、好ましくはナノモルの親和性を有するバイオベクターBの選択;
・線状またはマクロ環式のキレートのライブラリーからの、ガリウム68Ga3+と、少なくとも10、好ましくは、少なくとも20、少なくとも25、少なくとも30、もしくは少なくとも35のlogK親和定数を有するキレートChの選択;
・少なくとも1つのバイオベクターと少なくとも1つのキレート(本出願においてChとして示される)とのカップリングのための化学リンカーLの選択;
・化合物(B−L−Ch)の合成;
・化合物(B−L−Ch)とGa68との錯化による化合物(B−L−Ch−Ga68)の合成;
・化合物(B−L−Ch−Ga68)のPET画像化
を含んでなるガリウムGa68のPET画像化に有効な化合物を選択するための方法。 - 活性な薬理学的分子の母体集合は、SPECT画像化に使用されるバイオベクターのライブラリーであることを特徴とする、請求項13記載の方法。
- 活性な薬理学的分子の母体集合は、F18を伴うPET画像化に使用されるバイオベクターのライブラリーであることを特徴とする、請求項13記載の方法。
- ガリウムGa68を伴うPET画像化に使用することができる、請求項13〜15のいずれか一項記載の方法によって得られるベクトル化された製品。
- 1)バイオベクターを線状またはマクロ環式のキレートにカップリングすることによる化合物(B−Ch)の合成;
2)10分間未満加熱することによる化合物(B−Ch)とガリウムGa68との錯化
を含んでなる、請求項1〜4のいずれか一項記載のマイクロ波を伴わないガリウムGa68のPET画像化に有効な化合物を調製するための方法。
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