JP2009511436A - フタリド誘導体の使用 - Google Patents
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Abstract
【選択図】 なし
Description
R2は、存在しないか、水素、水酸基、C1〜C8アルキル基、C2〜C8アルケニル基、C2〜C8アルキニル基、C3〜C8シクロアルキル基、C1〜C8アルコキシル基、C1〜C4カルボキシル基、ハロゲン原子を表す;
R3とR4はそれぞれ、水素、水酸基、C1〜C8アルキル基、C2〜C8アルケニル基、C2〜C8アルキニル基、C3〜C8シクロアルキル基、C1〜C8アルコキシル基、ハロゲン原子を表す;
R5とR8は、水素、水酸基、C1〜C8アルキル基、C2〜C8アルケニル基、C2〜C8アルキニル基、C3〜C8シクロアルキル基、C1〜C8アルコキシル基、C1〜C4カルボキシル基、フェニル基、アリール基、アラルキル基、一個或いは二個の窒素原子を含む5員環或いは6員環の複素環、ハロゲン原子を表す;
R6とR7はそれぞれ、水素、水酸基、C1〜C8アルキル基、C2〜C8アルケニル基、C2〜C8アルキニル基、C1〜C4カルボキシル基、ハロゲン原子を表すか、或いは、R6とR7が結合して共に5〜7員環を形成する。
本発明は、式(I)のフタリド誘導体(モノマーとダイマーが含まれる)を活性成分として、それに一種類或いは多種類の薬学的に許容される担体或いは賦形剤(例えば溶剤、希釈剤)を含有する医薬組成物も含む。本発明に使用できる薬学的に許容される担体は、各種の通常の固体担体と液体担体を含む。例えば、固体担体は、淀粉、ラクトース、りん酸水素カルシウム、微結晶セルロースなど、液体担体は、無菌水、ポリエチレングリコールなどを含み、活性成分の特性と要求される特定の薬剤の投与の様態に適合すればよい。
本発明は、治療を必要とする哺乳動物に安全有効量でフタリド誘導体のモノマー或いはダイマーを使用する工程を含む治療方法を提供する。好ましくは、この方法は、さらに、他の抗腫瘍薬剤(例えばP-gpの基質としての抗腫瘍薬剤)或いは他の治療方法(例えば化学療法)と併用する工程を含む。
3kgの薬材(センキュウ或いはトウキ)を乾燥し、粉砕し、20メッシュ篩を通した。粉末を2倍体積(v/w)のクロロホルムで3回抽出し、その抽出液からクロロホルムを回収し、エキスを作成し、n-ヘキサンとメタノールで分配した。メタノール層をG254シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製を繰り返し、溶出液はヘキサン/アセトニトリル、容積比は9:1〜5:5で、S1〜S5がそれぞれ得られた。すなわち、図1で示す8、12、7、14、3号のピークである。ヘキサン層をG254シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製を繰り返し、溶出液は石油エーテル/酢酸エチルで、容積比9:1から酢酸エチルのみまで勾配溶出し、S6〜S8がそれぞれ得られた。すなわち、図1で示す16、18、17号のピークである。各単体を相応の極性溶媒に溶解し、過飽和にし、室温で2〜3回再結晶し、得られた結晶をNMRで構造を解析した。
13C-NMR(CDCl3) δ171.2(s,C-1) 80.9(d,C-3) 136.1(s,C-3a) 152.4(s,C-4) 120.2(d,C-5) 130.3(d,C-6) 115.9(d,C-7) 127.8(s,C-7a) 32.3(t,C-8) 26.9(t,C-9) 22.4(t,C-10) 13.9(q,C-11)。
13C-NMR(CDCl3) δ168.4 (C-1), 148.1 (C-3), 155.0 (C-3a), 19.8 (C-4), 29.0 (C-5), 38.4 (C-6), 41.6 (a,C-7), 126.6 (C-7a), 112.1 (C-8), 28.0 (C-9), 22.3 (C-10), 13.9 (b,C-11), 164.9 (C-1’), 150.5 (C-3’), 47.6 (C-3’a), 31.1 (C-4’), 25.8 (C-5’), 41.5 (a,C-6’), 142.0 (C-7’), 134.3 (C-7’a), 108.8 (C-8’), 27.5 (C-9’), 22.3 (C-10’), 13.8 (b,C-11’)。
13C-NMR(CDCl3) δ168.5 (C-1), 149.2 (C-3), 154.6 (C-3a), 19.6 (C-4), 26.2 (C-5), 35.0 (c,C-6), 44.0 (C-7), 122.3 (c,C-7a), 112.2 (C-8), 28.0 (C-9), 22.4 (C-10), 13.9 (C-11), 170.3 (C-1’), 92.0 (C-3’), 160.1 (C-3’a), 21.0 (c,C-4’), 20.7 (c,C-5’), 138.7 (C-6’), 117.0 (C-7’), 122.5 (d,C-7’a), 32.3 (c,C-8’), 20.0 (c,C-9’), 22.6 (C-10’), 14.1 (C-11’)。
13C-NMR(CDCl3) δ165.0 (C-1), 82.4 (C-3), 47.3 (C-3a), 30.9 (C-4), 25.7 (C-5), 41.6 (C-6), 141.9 (C-7), 134.5 (C-7a), 32.2 (C-8), 26.5 (C-9), 22.3 (C-10), 13.7 (C-11), 171.9 (C-1’), 150.5 (C-2’), 168.1 (C-3a), 22.4 (C-4’), 28.8 (C-5’), 38.3 (C-6’), 41.7 (C-7’), 127.1 (C-7a’), 108.6 (C-8’), 27.4 (C-9’), 22.2 (C-10’), 13.9 (C-11’)。
用いられた細胞系はK562(ヒト慢性骨髄性白血病細胞系)及びK562/Adr(K562を低用量のアドリアマイシンで長期誘導して得られたアドリアマイシンなどの化学治療薬に耐性を持つ細胞系)、KB(ヒト口腔上皮細胞系)及びKBv200(KBを低用量のビンクリスチンで長期誘導して得られたビンクリスチンなどの化学治療薬に耐性を持つ細胞系)、MCF-7(ヒト乳がん細胞系)及びMCF-7/Adr(MCF-7を低用量のアドリアマイシンで長期誘導して得られたアドリアマイシンなどの化学治療薬に耐性を持つ細胞系)で、以上の細胞系は全部中国医学科学院血液学研究所から購入したものである。
対数増殖期にある細胞を集め、PBSで二回洗浄を行い、P-gp蛍光抗体キット(UIU2)の取扱説明書に従い、FACSでP-gpの発現を検出し、各サンプルにつき10000個の細胞がカウントされた。
K562:P-gpの発現陽性率は0.22%で、K562/Adr:P-gpの発現陽性率は83.6%である。
KB:P-gpの発現陽性率は0.37%で、KBv200:P-gpの発現陽性率は76.3%である。
MCF-7:P-gpの発現陽性率は0.36%で、MCF-7/Adr:P-gpの発現陽性率は83.4%である。
1mM PMSFを含有するPBSで細胞の凍結融解を繰り返し、超音波で細胞を破砕し、12,000で20分遠心し、上清を集めた。GLO1は、7.9mMのMG、1mMのグルタチオン、14.6mMの硫酸マグネシウム、182mMのイミダゾール-HCl(pH 7.0)の混合液と反応させ、240nmの吸収ピークでOD値を測定することで検出できる。結果は表1に示す。
NP-40細胞溶解剤で細胞を溶解し、BCAで定量する。1.2% SDS-PAGEゲルでタンパク質を分離し、セミドライ式でニトロセルロース膜に転写し、抗Bcl-2の一次抗体(Sigma社)を加え、発色反応を行った。
対数増殖期にある細胞を集め、10%の牛胎児血清を含有するRPMI 1640培地で細胞懸濁液を調製し、各ウェルにつき100μlずつ96ウェル培養プレートに入れ、各ウェルにつき細胞数が1×104個になった。半懸濁細胞(K562とK562/Adr)には異なる濃度勾配のアドリアマイシン、ビンクリスチン、タキソール、シスプラチンを直接入れ、接着細胞は接種してから24時間培養し壁に接着させ、それから異なる濃度の上述の薬剤を入れた。各濃度勾配につき6個のウェルで平行に測定を行い、各ウェルの最終体積は200μlで、不足部分は培地で補足し、37℃、飽和湿度、5% CO2の条件で68時間培養した。各ウェルにつきMTTを50 μl(2 mg/ml)ずつ加え、遠心し上清を除き、各ウェルにつきDMSOを120 μl加え、振動機で振動し、結晶を十分に溶解させ、マイクロプレートリーダーで590 nmの波長でOD値を測定した。
薬剤耐性倍数(RF)=薬剤耐性細胞IC50 /高感受性細胞IC50。
方法と手順:細胞を96ウェルプレートに接種し、各ウェルにつき1×103個の細胞で、K562/Adrは直接にPAを入れ、KBv200とMCF-7/Adrは接着後にPAを入れ、薬剤の濃度は0、0.1、0.5、1、5、10、20、40、80、160 μg/mlの五種であった。実施例2の方法に従いMTTを測定し、IC50を算出した。この実験は三回繰り返された。
対数増殖期にある細胞を集め、10%の牛胎児血清を含有するRPMI 1640培地で細胞懸濁液を調製し、各ウェルにつき100μlずつ96ウェル培養プレートに入れ、各ウェルにつき細胞数は2×103個(懸濁細胞)或いは1×103個(接着細胞)であった。懸濁細胞は接種後に培養プレートで30分適応させ、接着細胞は培養し接着させ、それから薬剤を加えた。対照群(Ctrl)にはPAを加えず、抗がん薬だけを加え、各PA群の薬剤濃度は全部10 μg/mlで、化学治療薬の濃度は0.001 μg/mlから勾配で20 μg/mlまで増加し、各濃度につき6個のウェルで平行に測定を行い、各ウェルの最終体積は200μlで、不足部分はRPMI 1640で補足し、37℃、飽和湿度、5% CO2の条件で68時間培養した。実施例4と同様な方法でMTTを測定し、IC50を算出した。
PA(10 μg/ml)のK562/Adr細胞に対する感受性増強作用の結果は、表4に示す。
PA(10 μg/ml)のKBv200細胞に対する感受性増強作用の結果は、表5に示す。
PA(10 μg/ml)のMCF-7/Adr細胞に対する感受性増強作用の結果は、表6に示す。
実施例2の方法に従い細胞を接種し薬剤で誘導し、48時間後に各ウェルにつき5μlのTrypan Blue(4 mg/ml)を加え、5分後に顕微鏡を用いて観察し、各ウェルにつき500個の細胞をカウントし、青に染めたものは死細胞として、生存率を算出した。
PA系誘導物のアドリアマイシンによって誘導されるアポトーシスに対する感受性増強効果は図3に示す。S1〜S8の濃度は全部10 μg/mlであり、Adrの濃度は全部2.5 μg/mlである。S1+-S8+はS(10 μg/ml)及びAdr(2.5 μg/ml)の併用を示す。その結果は、PA系誘導物がAdrによって誘導されるアポトーシスの感受性を著しく高くすることを示している。
MCF-7/Adr細胞を6ウェルプレートに接種し、各ウェルにつき1×106個の細胞であった。24時間の培養後に上述の方法を用いてPA及び化学治療薬を加え、さらに72時間培養した。細胞を0.25%のトリプシンで消化し集め、細胞を沈殿させ、予め冷却した70%エタノールで固着し、4℃で保存した。検出を行う前に標本をPBSで3回洗浄し、リボヌクレアーゼ(1 g/ml)で15分間消化し、Propidium Iodide (PI、50mg/L)で30分間染色し、そしてフローサイトメーターを用いて検出を行い、アポトーシス細胞の割合を算出した。
Claims (10)
- 抗腫瘍薬の感受性増強薬或いは耐性逆転剤の製造に用いられることを特徴とする、化学式(I)に示すフタリド或いはその誘導体の使用:
R2は、存在しないか、水素、水酸基、C1〜C8アルキル基、C2〜C8アルケニル基、C2〜C8アルキニル基、C3〜C8シクロアルキル基、C1〜C8アルコキシル基、C1〜C4カルボキシル基、ハロゲン原子を表す;
R3とR4はそれぞれ、水素、水酸基、C1〜C8アルキル基、C2〜C8アルケニル基、C2〜C8アルキニル基、C3〜C8シクロアルキル基、C1〜C8アルコキシル基、ハロゲン原子を表す;
R5とR8は、水素、水酸基、C1〜C8アルキル基、C2〜C8アルケニル基、C2〜C8アルキニル基、C3〜C8シクロアルキル基、C1〜C8アルコキシル基、C1〜C4カルボキシル基、フェニル基、アリール基、アラルキル基、一個或いは二個の窒素原子を含む5員環或いは6員環の複素環、ハロゲン原子を表す;
R6とR7はそれぞれ、水素、水酸基、C1〜C8アルキル基、C2〜C8アルケニル基、C2〜C8アルキニル基、C1〜C4カルボキシル基、ハロゲン原子を表すか、またはR6とR7が結合して共に5〜7員環を形成する;
ここで、前述のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アルコキシル基、フェニル基、アリール基、アラルキル基及び複素環は、0〜3個のC1〜C3アルキル基、水酸基、ハロゲン原子からなる群から選ばれる置換基を有していてもよい。 - 前記誘導体が、式(I)に示すフタリドのジヒドロ誘導体、テトラヒドロ誘導体、或いは式(I)に示すフタリド又はそのジヒドロ誘導体又はテトラヒドロ誘導体のダイマーであることを特徴とする、請求項1に記載の使用。
- 前記抗腫瘍薬剤は、アドリアマイシン、ビンクリスチン、タキソール、シスプラチン、アクチノマイシン、ブレオマイシン、ブスルファン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、シタラビン、ダウノマイシン、エピルビシン、エトポシド、ベプシド、ラステット、フルダラビン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、ハーセプチン、ヒドロキシカルバミド、イダルビシン、イホスファミド、イリノテカン、ロムスチン、CCNU、メルファラン、フェニルアラニン ナイトロジェンマスタード、メルカプトプリン、アメトプテリン、マイトマイシン、ミトキサントロン、DHAD、オキサリプラチン、プロカルバジン、PCB、マブセラ、ステロイド、ストレプトゾシン、STZ、タキソール、タキソテール、チオグアニン、チオテパ、テスパミン、チオホスホルアミド、ラルチトレキセド、トポテカン、トレオサルファン、ウラシル、ビンブラスチン、ビンカレウコブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン、グリベック、ヒドロキシカンプトテシン、及びその誘導物或いは混合物からなる群から選ばれることを特徴とする、請求項1に記載の使用。
- 前記抗腫瘍薬剤は、非小細胞性肺がん、前立腺がん、腸がん、肝がん、白血病、骨髄腫、リンパ腫、乳がん、卵巣がん、胃がん、食道がん、結腸がん又は肉腫からなる群から選ばれる腫瘍の治療に用いられることを特徴とする、請求項1に記載の使用。
- (a)有効量の化学式(I)に示すフタリド或いはその誘導体、(b)安全有効量の抗腫瘍薬及び(c)薬学的に許容される担体を含有し、前記抗腫瘍薬は、アドリアマイシン、ビンクリスチン、タキソール、シスプラチン、アクチノマイシン、ブレオマイシン、ブスルファン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、シタラビン、ダウノマイシン、エピルビシン、エトポシド、ベプシド、ラステット、フルダラビン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、ハーセプチン、ヒドロキシカルバミド、イダルビシン、イホスファミド、イリノテカン、ロムスチン、CCNU、メルファラン、フェニルアラニン ナイトロジェンマスタード、メルカプトプリン、アメトプテリン、マイトマイシン、ミトキサントロン、DHAD、オキサリプラチン、プロカルバジン、PCB、マブセラ、ステロイド、ストレプトゾシン、STZ、タキソール、タキソテール、チオグアニン、チオテパ、テスパミン、チオホスホルアミド、ラルチトレキセド、トポテカン、トレオサルファン、ウラシル、ビンブラスチン、ビンカレウコブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン、グリベック、ヒドロキシカンプトテシン、及びその誘導物或いは混合物からなる群から選ばれることを特徴とする医薬組成物。
- P-gpの発現を抑制する組成物、或いはグリオキサラーゼIの発現を抑制する組成物、或いはBcl-2の発現を抑制する組成物の調製に用いられることを特徴とする、化学式(I)に示すフタリド誘導体の使用。
- 化学式(I)に示すフタリド或いはフタリド誘導体を、治療を必要とする哺乳動物に安全有効量で投与する工程を含む腫瘍の治療方法。
- アドリアマイシン、ビンクリスチン、タキソール、シスプラチン、アクチノマイシン、ブレオマイシン、ブスルファン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、シタラビン、ダウノマイシン、エピルビシン、エトポシド、ベプシド、ラステット、フルダラビン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、ハーセプチン、ヒドロキシカルバミド、イダルビシン、イホスファミド、イリノテカン、ロムスチン、CCNU、メルファラン、フェニルアラニン ナイトロジェンマスタード、メルカプトプリン、アメトプテリン、マイトマイシン、ミトキサントロン、DHAD、オキサリプラチン、プロカルバジン、PCB、マブセラ、ステロイド、ストレプトゾシン、STZ、タキソール、タキソテール、チオグアニン、チオテパ、テスパミン、チオホスホルアミド、ラルチトレキセド、トポテカン、トレオサルファン、ウラシル、ビンブラスチン、ビンカレウコブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン、グリベック、ヒドロキシカンプトテシン、及びその誘導物或いは混合物からなる群から選ばれる少なくとも一種類の抗腫瘍薬を使用する工程をさらに含むことを特徴とする、請求項9に記載の方法。
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