JP2009502890A - C型肝炎ウイルスの大員環式阻害剤 - Google Patents
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Abstract
【化1】
[式中、Aは、OR1、NHS(=O)pR2であり、ここで、R1は、水素、C1−C6アルキル、C0−C3アルキレンカルボシクリル、C0−C3アルキレンヘテロシクリルであり、R2は、C1−C6アルキル、C0−C3アルキレンカルボシクリル、C0−C3アルキレンヘテロシクリルであり、pは、独立して、1または2であり、nは、3、4、5または6であり、−−−は、任意の二重結合を表し、Lは、NまたはCRzであり、Rzは、Hであるか、或は星印付き炭素と一緒に二重結合を形成しており、Rqは、Hであるか、或はLがCRzの時には、RqはまたC1−C6アルキルであってもよく、Rrは、場合によりC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ヒドロキシル、ハロ、ハロC1−C6アルキル、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノカルボニル、C1−C6アルキルカルボニルアミノ、C0−C3アルキレンカルボシクリルおよびC0−C3アルキレンヘテロシクリルから各々独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよいキナゾリニルであり、R5は、水素、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシC1−C6アルキルまたはC3−C7シクロアルキルであり、R6は、水素、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C0−C3アルキレンカルボシクリル、C0−C3アルキレンヘテロシクリル、ヒドロキシ、ブロモ、クロロまたはフルオロである]で表される化合物およびこれらのN−オキサイド、塩および立体異性体形態物はフラビウイルス感染、例えばHCVなどの治療または予防で用いるに有用である。
Description
リンと組み合わせて用いることが基になっている。このような組み合わせ治療によって、遺伝子型1のウイルスに感染した患者の中の40%以上および遺伝子型2および3に感染した患者の中の約80%が持続的なウイルス学的反応を示すようになっている。そのような組み合わせ治療は、1型HCVに対する効力が限られている以外に重大な副作用を有し、数多くの患者がそれに耐えられない。主要な副作用には、インフルエンザの如き症状、血液学的異常および神経精神症状が含まれる。従って、より有効で便利で許容性がより良好な治療が求められている。
Aは、OR1、NHS(=O)pR2であり、ここで、
R1は、水素、C1−C6アルキル、C0−C3アルキレンカルボシクリル、C0−C3アルキレンヘテロシクリルであり、
R2は、C1−C6アルキル、C0−C3アルキレンカルボシクリル、C0−C3アルキレンヘテロシクリルであり、
pは、独立して、1または2であり、
nは、3、4、5または6であり、
−−−は、任意の二重結合を表し、
Lは、NまたはCRzであり、
Rzは、Hであるか、或は星印付き炭素と一緒に二重結合を形成しており、
Rqは、Hであるか、或はLがCRzの時には、RqはまたC1−C6アルキルであってもよく、
Rrは、場合によりC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ヒドロキシル、ハロ、ハロC1−C6アルキル、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノカルボニル、C1−C6アルキルカルボニルアミノ、C0−C3アルキレンカルボシクリルおよびC0−C3アルキレンヘテロシクリルから各々独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよいキナゾリニルであり、
R5は、水素、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシC1−C6アルキルまたはC3−C7シクロアルキルであり、そしてここで、
各C1−C6アルキル、C0−C3アルキレンカルボシクリルまたはC0−C3アルキレンヘテロシクリルは場合によりハロ、オキソ、ニトリル、アジド、ニトロ、C1−C6アルキル、C0−C3アルキレンカルボシクリル、C0−C3アルキレンヘテロシクリル、NH2C(=O)−、Y−NRaRb、Y−O−Rb、Y−C(=O)Rb、Y−(C=O)NRaRb、Y−NRaC(=O)Rb、Y−NHSOpRb、Y−S(=O)pRbおよびY−S(=O)pNRaRb、Y−C(=O)ORb、Y−NRaC(=O)ORbから成る群から独立して選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく、
Yは、独立して、結合またはC1−C3アルキレンであり、
Raは、独立して、H、C1−C6アルコキシ、C1−C3アルキルであるか、或は
Rbは、独立して、H、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C0−C3アルキレンカルボシクリルまたはC0−C3アルキレンヘテロシクリルであるか、或は
RaとRbがこれらが結合している窒素と一緒に連結してヘテロシクリル基を形成している]
で表され得るHCV複製阻害剤およびこれらのN−オキサイド、塩および立体異性体に関する。
れらの中間体、そして前記式(I)で表される化合物を調製する時に中間体を用いることにも関する。
Xtは、N、CHであり、そしてXtが二重結合を持つ場合、これはCであり、
Rt1は、−ORt5、−NH−SO2Rt6であり、
Rt2は、水素であり、そしてXtがCまたはCHの場合、Rt2はまたC1−6アルキルであってもよく、
Rt3は、水素、C1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキルまたはC3−7シクロアルキルであり、
Rt4は、場合によりC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、ポリハロC1−6アルキル、ポリハロC1−6アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジC1−6アルキルアミノ、モノ−もしくはジC1−6アルキルアミノカルボニル、C1−6アルキルカルボニル−アミノ、アリールおよびHetから各々独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよいキナゾリニルであり、
nは、3、4、5または6であり、
各破線(−−−で表す)は、任意の二重結合を表し、
Rt5は、水素;アリール;Het;場合によりC1−6アルキルで置換されていてもよいC3−7シクロアルキル;または場合によりC3−7シクロアルキル、アリールまたはHetで置換されていてもよいC1−6アルキルであり、
Rt6は、アリール;Het;場合によりC1−6アルキルで置換されていてもよいC3−7シクロアルキル;または場合によりC3−7シクロアルキル、アリールまたはHetで置換されていてもよいC1−6アルキルであり、
各アリールは、基または基の一部として、場合によりハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ−C1−6アルキルアミノ、アジド、メルカプト、ポリハロC1−6アルキル、ポリハロC1−6アルコキシ、シクロプロピル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、4−C1−6アルキルピペラジニル、4−C1−6アルキルカルボニルピペラジニルおよびモルホリニルから選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、そして
各Hetは、基または基の一部として、窒素、酸素および硫黄から各々独立して選択されるヘテロ原子を1から4個含有する5員もしくは6員の飽和、部分不飽和もしくは完全不飽和複素環式環であり、そしてこれは場合によりハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ−C1−6アルキルアミノ、アジド、メルカプト、ポリハロC1−6アルキル、ポリハロC1−6アルコキシ、シクロプロピル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、4−C1−6アルキルピペラジニル、4−C1−6アルキルカルボニルピペラジニルおよびモルホリニルから成る群から各々独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよい]
を有する式Iで表される化合物およびこれらのN−オキサイド、塩および立体異性体も想定する。
の高級同族体、例えば1−ペンチル、2−ペンチル、3−ペンチル、1−ヘキシル、2−ヘキシル、2−メチル−1−ブチル、2−メチル−1−ペンチル、2−エチル−1−ブチル、3−メチル−2−ペンチルなどを包含する。C1−6アルキルの中でC1−4アルキルに興味が持たれる。
えばフェニル、ナフチルまたはC3−C7シクロアルキルと縮合しているフェニル(例えばインダニル)などを包含させることを意味し、前記アリールは直接結合(即ちC0)しているか或は中間のメチル、エチルまたはプロピル基[この上でC1−C3アルキレンとして定義した如き]を通して結合している。特に明記しない限り、前記アリールおよび/またはこれが縮合しているシクロアルキル部分は、場合により、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルコキシC1−C6アルキル、C1−C6アルカノイル、アミノ、アジド、オキソ、メルカプト、ニトロ、C0−C3アルキレンカルボシクリル、C0−C3アルキレンヘテロシクリルから選択される1−3個の置換基で置換されていてもよく、前記C0−C3アルキレンカルボシクリルまたはC0−C3アルキレンヘテロシクリル置換基の中の複素環式および炭素環式部分自身も本明細書に示すようにして置換されていてもよいが、典型的には、さらなるC0−C3アルキレンカルボシクリルでもC0−C3アルキレンヘテロシクリルでも置換されていないと理解する。「アリール」は相当する意味を有する、即ちこの場合にはC0−C3アルキル連結が存在しない。
0%でもう一方の可能な異性体が最大限で10%)から立体異性体過剰度が100%(即ち、一方の異性体が100%でもう一方の異性体が0)の化合物もしくは中間体、より特別には、立体異性体過剰度が90%から100%、更により特別には立体異性体過剰度が94%から100%、最も特別には立体異性体過剰度が97%から100%の化合物または中間体に関する。用語「鏡像異性体的に高純度」および「ジアステレオマー的に高純度」は同様な様式で理解されるべきであるが、それぞれ、当該混合物の鏡像異性体過剰度およびジアステレオマー過剰度に関する。
で表される如きシクロプロピル基を含有する。
(a)Rqが水素である;
(b)Lが窒素である;
(c)炭素原子7と8の間に二重結合が存在する。
(a)Rqが水素である;
(b)XがCHである;
(c)炭素原子7と8の間に二重結合が存在する。
(a)Aが−OR1[ここで、R1は特にC1−6アルキル、例えばメチル、エチルまたはt−ブチル、最も好適にはR1は水素である]であるか、
(b)Aが−NHS(=O)2R2[ここで、R2は特に場合によりC3−C7シクロアルキルで置換されていてもよいC1−6アルキル、場合によりC1−6アルキルで置換されていてもよいC3−C7シクロアルキルまたはアリールであり、例えばR2はメチル、シクロプロピルまたはフェニルであり、例えばR2は1−メチルシクロプロピルであってもよい]である、
式(I)で表される化合物または式(I)で表される化合物のサブグループのいずれかである。
(a)Rqが水素であり、LがCHまたはNであるか;
(b)Rqがメチルであり、LがCでありそして破線が二重結合を表す、
式(I)で表される化合物または式(I)で表される化合物のサブグループのいずれかである。
(a)R5が水素であるか;
(b)R5がC1−6アルキルであるか;
(c)R5がC1−6アルコキシC1−6アルキルまたはC3−7シクロアルキルである、
式(I)で表される化合物または式(I)で表される化合物のサブグループのいずれかである。
ロキシ、ハロ、トルエンメチル、モノ−もしくはジ−C1−C6アルキルアミノ、モノ−もしくはジ−C1−C6アルキルアミノカルボニル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルなどで一置換、二置換もしくは三置換されていてもよく、ここで、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは各々独立して場合によりハロ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ポリハロC1−C6アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−C1−C6アルキルアミノ、シクロプロピル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、N−メチル−ピペラジニルまたはモルホリニルで置換されていてもよい。
R9、R6およびR11は、RrまたはRt4の置換基に関して記述した意味を有し、具体的には、R9はC3−C7シクロアルキル、アリールまたはHetであり、これらはいずれも場合により1、2または3個(特に1個)のR10で置換されていてもよく、ここで、R10は、水素、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、アリール、Het(好適にはC1−C6アルキルで一置換もしくは二置換されている)、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、4−メチル−ピペラジニル、チオモルホリニルまたはモルホリニル、アミノカルボニル、モノもしくはジC1−C6アルキルアミノカルボニルであり、ここで、前記ピペリジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニルは場合により1または2個のC1−C6アルキル基で置換されていてもよいか、或はR9はC1−C6アルコキシであり、
R6は水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、特にメチル、C3−C7シクロアルキル、アリール、Het、ハロ、特にブロモ、クロロまたはフルオロであり、
R11は水素またはC1−C6アルコキシである。
チル、アルコキシ、例えばメトキシなど、ハロ(ジハロ、例えばジフルオロなどを包含)、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、4−C1−C6アルキルピペラジニル(例えば4−メチルピペラジニル)、チオモルホリニルまたはモルホリニル、C1−C6アルキルアミノ、(C1−C6アルキル)2アミノ、アミノカルボニル、モノもしくはジC1−C6アルキルアミノカルボニルまたはC3−C7シクロアルキル(特にシクロプロピル)が含まれる。
R10は、この上で定義した通りであるか、特に水素、C1−C6アルキル(例えばメチル、エチル、イソプロピル、t−ブチル)、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、4−C1−C6アルキルピペラジニル、N−メチルピペラジニル、チオモルホリニルまたはモルホリニル、C1−C6アルキルアミノ、(C1−C6アルキル)2アミノまたはアミノカルボニル、モノもしくはジC1−C6アルキルアミノカルボニルである。
R10は、水素、C1−C6アルキル(例えばメチル、エチル、イソプロピル、t−ブチル)、C1−C6アルキルアミノ、(C1−C6アルキル)2アミノ、C1−C6アルキルアミド、モルホリニル、チオモルホリニルまたはピペリジン−1−イルであり、ここで、前記モルホリンまたはピペリジンは場合により1または2個のC1−C6アルキル基で置換されていてもよい。
R10、R10’およびR11は、この上に示した通りであり、特にR11は水素またはC1−C6アルコキシ(例えばメトキシ)であり、そしてR10およびR10’は、特に、水素、メトキシまたはハロ、例えばフルオロまたはジフルオロなどである。R10もR10’も水素でない場合、便利には、それをフェニル環のパラ位に位置させる。
R10、R10’およびR11は、この上に示した通りであり、特にR11は水素またはC1−C6アルコキシ(例えばメトキシ)であり、そしてR10およびR10’は、特に、水素、メトキシまたはハロ、例えばフルオロまたはジフルオロなどである。便利には、R10またはR10’をフェニル環のパラ位に位置させる。
XはOHまたは脱離基、例えばクロライド、ブロマイドまたはヨージドの如きハライド、またはスルホン酸誘導体、例えばトシレート、トリフレート、メシレートなどである。好適には、XはOHである。R6、R9およびR11は、この上で式(f−1)および(f
−1−a)で表される化合物に関して定義した如くである。化合物(III)および(IIIa)は新規な化合物であり、本発明のさらなる面を構成する。
X、R10、R10’およびR11は、この上に示した通りであり、特にR11は水素またはC1−C6アルコキシ(例えばメトキシ)であり、そしてR10またはR10’は、特に、水素、メトキシまたはハロ、例えばフルオロまたはジフルオロなどである。便利には、R10またはR10’をフェニル環のパラ位に位置させる。
X、R10、R10’およびR11は、この上に示した通りであり、特にR11は水素ま
たはC1−C6アルコキシ(例えばメトキシ)であり、そしてR10またはR10’は、特に、水素、メトキシまたはハロ、例えばフルオロまたはジフルオロなどである。便利には、R10またはR10’をフェニル環のパラ位に位置させる。
Xは、この上に記述した通りである。
各R6およびR11’は、独立して、水素、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、モノ−もしくはジC1−C6アルキルアミノ、モノ−もしくはジC1−C6アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで、前記アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリ
ルは各々が独立して場合によりC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ポリハロC1−C6アルコキシ、アミノ、飽和環式アミノ、モノ−もしくはジC1−C6アルキルアミノで置換されていてもよい]
である式(I)で表される化合物または式(I)で表される化合物のサブグループのいずれかである。
R10が各々独立して水素、ハロ、C1−C6アルキル、アミノ、飽和環式アミノまたはモノ−もしくはジC1−C6アルキルアミノである式(I)で表される化合物または式(I)で表される化合物のサブグループのいずれかである。
R10は、独立して、水素、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシまたはハロである]
である式(I)で表される化合物または式(I)で表される化合物のサブグループのいずれかである。
R10は、水素、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシまたはハロである]
である式(I)で表される化合物または式(I)で表される化合物のサブグループのいずれかである。
R10は、水素、C1−C6アルキル、アミノ、モノ−もしくはジC1−C6アルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、N−メチル−ピペラジニルまたはモルホリニルである]
である式(I)で表される化合物または式(I)で表される化合物のサブグループのいずれかである。
R10は、水素、C1−C6アルキル、アミノ、モノ−もしくはジC1−C6アルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、N−メチル−ピペラジニルまたはモルホリニルである]
である式(I)で表される化合物または式(I)で表される化合物のサブグループのいずれかである。
R10は、水素、C1−C6アルキル、アミノ、モノ−もしくはジC1−C6アルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、N−メチル−ピペラジニルまたはモルホリニルである]
である式(I)で表される化合物または式(I)で表される化合物のサブグループのいずれかである。
R4iは、水素、C1−C6アルキル、アミノ、モノ−もしくはジC1−C6アルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、N−メチル−ピペラジニルまたはモルホリニルである]
である式(I)で表される化合物または式(I)で表される化合物のサブグループのいずれかである。
R6は、水素、ハロまたはトリフルオロメチルである]
である式(I)で表される化合物または式(I)で表される化合物のサブグループのいずれかである。
である式(I)で表される化合物または式(I)で表される化合物のサブグループのいずれかである。
である態様が含まれる。
である態様が含まれる。
ps in Organic Chemistry」、John Wiley & Sons、New York(1981)に示されている如き保護基を用いて受けさせることも可能である。ヒドロキシ保護基には、置換メチルエーテル、例えばメトキシメチル、ベンジルオキシメチル、2−メトキシエトキシメチル、2−(トリメチルシリル)エトキシメチル、t−ブチルおよび他の低級アルキルエーテル、例えばイソプロピル、エチルおよび特にメチル、ベンジルおよびトリフェニルメチルなど、テトラヒドロピラニルエーテル、置換エチルエーテル、例えば2,2,2−トリクロロエチルなど、シリルエーテル、例えばトリメチルシリル、t−ブチルジメチルシリルおよびt−ブチルジフェニルシリルなど、およびヒドロキシル基をカルボン酸と反応させることで生じさせたエステル、例えば酢酸エステル、プロピオン酸エステル、安息香酸エステルなどが含まれる。
P2構成ブロックはピロリジン、シクロペンタンまたはシクロペンテン部分のいずれかを含有し、これは基−O−Rrで置換されている。このRr基を前記環のいずれかと連成させる時期は、本発明に従う化合物を合成する段階の便利な如何なる段階であってもよい。1つの方策は、最初にRf基を適切な環と連成させた後に他の所望構成ブロック、即ちP1およびP3を付加させそして次に大員環を生じさせる方策である。別の方策は、Rr置換基を持たない構成ブロックP2とP1を連成させそして大員環を生じさせる前または後のいずれかでRr基を付加させる方策である。
環式P2骨格上の所望キナゾリン基の導入は、いろいろな方法を用いて合成の便利な如何なる段階でも実施可能である。スキーム1に、光延反応(Mitsunobu、1981、Synthesis、1月、1−28;Rano他、Tetrahedron Lett.、1995、36、22、3779−3792;Krchnak他、Tetrahedron Lett.、1995、36、5、6193−6196;Richter他、Tetrahedron Lett.、1994、35、27、4705−4706)によってP2置換基を導入する例を示す。
させた溶媒和溶液と反応させることでチオ尿素(3c)をさせることも可能である。次に、その生じさせたチオ尿素誘導体(3c)と3−ブロモピルビン酸を縮合させることで酸(3d)を生じさせる。
P1フラグメントの調製で用いるに有用なアミノ酸は商業的に入手可能であるか或は文献に示されており、例えばWO 00/09543およびWO 00/59929を参照のこと。スキーム5に、P1フラグメントとして用いるスルホンアミド誘導体を調製する例を示す。
P2骨格に尿素官能で連結しているアルキル鎖の導入はスキーム10に示すようにして実施可能である。
されるアザラクトン中間体が生じ得る。中間体(2a−1)を反応混合物から通常方法を用いて単離してもよく、その後、その単離した中間体(2a−1)を(2b)と反応させるか、或は(2a−1)の単離を行うことなく(2a−1)を含有する反応混合物を更に(2b)と反応させることも可能である。連成剤との反応を水に混和しない溶媒中で実施する1つの態様では、(2a−1)を含有する反応混合物を水または若干塩基性の水で洗浄することで、水に溶解するあらゆる副生成物を除去してもよい。そのようにして得た洗浄した溶液を次に追加的精製段階無しに(2b)と反応させてもよい。他方、中間体(2a−1)を単離すると、その単離した生成物(場合により更に精製した後)を(2b)と反応させると生じる副生成物の量が少なくかつ反応処理がより容易であると言った特定の利点が得られる可能性がある。
飽和炭素環式P2骨格を含有する化合物、即ちLが一般式1の中のCHである化合物を生じさせる典型的な経路をスキーム14に示す。
受けさせた後にエステルの加水分解そして最後に閉環を無水酢酸中でピリジンを存在させて起こさせることなどで実施可能である。次に、その生じた二環式酸(14b)と所望ヒドラジン誘導体(14c)のアミン官能の連成を通常のペプチド連成条件、例えばHATUおよびジイソプロピルアミンを溶媒、例えばジメチルホルムアミドなど中で用いる条件下で起こさせることで(14d)を生じさせることができる。(14d)のラクトン開環を例えば水酸化リチウムなどを用いて起こさせることで酸(14e)を生じさせた後、それとP1構成ブロックまたは所望P1フラグメントの前駆体(14f)が有するアミノ基の連成を通常のペプチド連成条件を用いて起こさせてもよい。次に、炭素環のR8基の導入を例えばこの上に記述した如き適切なアルコールを用いた光延反応またはこの上に記述した他の適切な方法のいずれかを用いて実施してもよい。
メチルアミノピリジンなどの存在下で受けさせることで実施可能である。(17f)の環化をオレフィンメタセシス反応をこの上に記述したようにして実施して起こさせることでシクロペンテン誘導体(17g)を生じさせる。(17g)の立体選択的エポキシ化をJacobsen不斉エポキシ化方法を用いて実施することでエポキシド(17h)を得ることができる。最後に、塩基、例えばDBN(1,5−ジアザビシクロ−[4.3.0]ノン−5−エン)などを添加することでアルコール(17i)を生じさせる。場合により、化合物(17i)が有する二重結合に還元を例えば触媒、例えば炭素に担持されているパラジウムなどを用いた接触水添で受けさせることなどで相当する飽和化合物を生じさせてもよい。
本発明の化合物に存在させる大員環を典型的にはオレフィンメタセシス反応(大員環化)で生じさせる。環式P2骨格のキナゾリン基の導入はこの上に記述した方策のいずれかを用いて大員環形成前または後に実施可能である。
本分野の技術者に公知の方法に従ってP3構成ブロックを生じさせることができる。そのような方法の1つを以下のスキーム28に示すが、このスキームでは、モノアシル化アミン、例えばトリフルオロアセトアミドまたはBoc保護アミンなどを用いる。
大員環の形成はオレフィンメタセシス反応を適切な金属触媒、例えばMiller,S.J.、Blackwell,H.E.、Grubbs,R.H.、J.Am.Chem.Soc.118、(1996)、9606−9614、Kingsbury,J.S.、Harrity,J.P.A.、Bonitatebus,P.J.、Hoveyda,A.H.、J.Am.Chem.Soc.121、(1999)、791−799およびHuang他、J.Am.Chem.Soc.121、(1999)、2674−2678に報告されているRuが基になった触媒、例えばHoveyda−Grubbs触媒などの存在下で起こさせることで実施可能である。大規模な生産では空気に安定なルテニウム触媒、例えばビス(トリシクロヘキシルホスフィン)−3−フェニル−1H−インデン−1−イリデンルテニウムクロライド[Neolyst M1(商標)]またはビス(トリシクロヘキシルホスフィン)[(フェニルチオ)メチレン]ルテニウム(IV)ジクロライドなどを用いてもよい。また、他の遷移金属、例えばMoなどを含有する他の触媒をこのような反応で用いることも可能である。
水素を貴金属触媒、例えばPdまたはPtなどの存在下で用いることによる方法で受けさせてもよい。
本技術分野で公知の方法に修飾を受けさせた方法に従って調製可能である。数多くの中間体調製を本明細書の以下にいくらかより詳細に示す。
Virology 75:4614−4624(引用することによって本明細書に組み入れられる)に記述されたさらなる修飾を受けさせたシステムを用いて実施し、これを実施例章で更に例示する。このモデルは、HCVにとって完全な感染モデルではないが、現在利用可能な自律的HCV RNA複製の最も健全で効率の良いモデルであるとして幅広く受け入れられている。この細胞モデルで抗HCV活性を示す化合物は、哺乳動物のHCV感染治療におけるさらなる進展に適した候補品であると見なす。HCVの機能を特定的に妨害する化合物をHCVレプリコンモデルで細胞障害または細胞増殖抑制効果を及ぼす結果としてHCV RNAまたは連鎖レポーター酵素濃度を低下させる化合物と区別することが重要であることは理解されるであろう。細胞の細胞障害、例えば蛍光性酸化還元色素、例えばレザズリンなどを用いたミトコンドリア酵素の活性が基になったそれを評価するに適した検定は本技術分野で公知である。その上、連鎖レポーター遺伝子活性、例えば蛍ルシフェラーゼなどの非選択的阻害を評価するに適した細胞カウンタースクリーン(counter screens)も存在する。適切な細胞株に発現が構成的活性遺伝子プロモーターに依存するルシフェラーゼレポーター遺伝子による安定なトランスフェクションを受けさせることでそれを組み入れることができ、そしてそのような細胞をカウンタースクリーンとして用いて非選択的阻害剤を除去することができる。
以下の実施例は本発明を例示することを意図するものであり、それに限定するものでない。構成ブロックの調製を示す実施例は本明細書に記述する他の適切な構成ブロックのいずれかとの連成を意図したものであり、例示する式Iで表される最終生成物に示す成分のみに連成させることを意図するものでない。
3−メチル−2−ブタノン(25.8g、300ミリモル)をEtOH(250ml)に入れることで生じさせた溶液を氷で冷却しながらこれに臭素(12.9ml、250ミリモル)を滴下した後、その混合物を氷浴の中で2時間撹拌した。石油エーテル(600ml)を加えた。その有機相を水で2回洗浄した。その水相を一緒にして石油エーテルで2回抽出した。その有機相を一緒にして冷炭酸ナトリウム溶液で2回そして食塩水で洗浄した。その有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で蒸発させた(室温)。
収率:50%。
チオオキサミド酸エチル(16.0g、120ミリモル)をEtOHに入れることで生じさせた溶液を沸騰させながらこれに1−ブロモ−3−メチル−2−ブタノンを15分かけて滴下した。その混合物を1.5時間還流させた。この溶液を300mlの氷水に加えた後、濃アンモニア溶液で塩基性にした。その混合物に酢酸エチルを用いた抽出を2回受けさせた。その有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で蒸発させた。その生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけてヘキサンと20%の酢酸エチルで溶離させることで精製した。収量:15.2g、67%。
1H−NMR−CDCl3 1.35(d,6H),1.42(t,3H),3.25(m,1H),4.49(m,2H),7.20(s,1H)。
4−イソプロピルチアゾール−2−カルボン酸エチル(9.1g、46ミリモル)をTHF(100ml)とMeOH(30ml)に入れることで生じさせた溶液に水酸化リチウム溶液(1.16g、48.5ミリモル)を加えた後、その混合物を室温で2日間撹拌した。その混合物を2Mの塩酸で酸性にした後、ジエチルエーテルで4回抽出した。その有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で蒸発させた。収量:7.1g、90%。
4−メトキシ−2−ニトロ−安息香酸(14.1g、71.5ミリモル)と数滴のDMFをDCM(150ml)に入れることで生じさせた懸濁液を氷で冷却しながらこれに塩化オクザリル(19.0g、150ミリモル)を滴下した後、その混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、水を加えた。生成物を濾過で取り出した後、水そしてヘキサンで洗浄した。その生成物を真空下で乾燥させた。収量:10g、71%。
4−メトキシ−2−ニトロ−ベンズアミド(6.9g、35.1ミリモル)をEtOH(200ml)に入れることで生じさせた懸濁液に水添をラネーNi(4.0g)を用いて室温および50psiで2日間受けさせた。触媒を濾過で取り出した後、DMFで洗浄した。その溶媒を減圧下で蒸発させた。収量:5.6g、95%。
4−メトキシ−2−アミノベンズアミド(5.6g、33.7ミリモル)と4−イソプロピル−チアゾール−2−カルボン酸(7.1g、42ミリモル)とHobt水化物(6.4g、42ミリモル)をDMF(150ml)に入れることで生じさせた溶液を冷却しながらこれにEDAC(8.6g、45ミリモル)およびTEA(6.4ml、45ミリモル)を加えた後、その混合物を室温で一晩撹拌した。2.5%のクエン酸水溶液(600ml)を加えた後の混合物に酢酸エチルを用いた抽出を3回受けさせた。その有機相を食塩水そして飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。その溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で蒸発させた。収量:9.0g、91%。
4−イソプロピル−2−カルボン酸(2−カルバモイル−5−メトキシ−フェニル)−アミド(9.0g、28.2ミリモル)と炭酸ナトリウム(7.5g、71ミリモル)を50/50のEtOH/水(300ml)に入れることで生じさせた混合物を2時間還流
させた。その混合物を冷却し、クエン酸で酸性にした後、酢酸エチルで4回抽出した。その有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で蒸発させた。その生成物をEtOHから結晶化させた。収量:4.8g、60%。
1H−NMR−DMSO−D6δ1.30(d,6H),3.10(m,1H),3.90(s,3H),7.10(dd,1H),7.16(d,1H),7.62(d,1H),8.02(d,1H)。
2−アミノベンズアミド(2.04g、15ミリモル)と4−イソプロピルチアゾール−2−カルボン酸(2.5g、14.6ミリモル)を実施例6に記述したようにして反応させることで表題の化合物を得た(2.4g、56%)。
4−イソプロピルチアゾール−2−カルボン酸(2−カルバモイル−フェニル)−アミド(2.4g、8.3ミリモル)に処理を実施例7に記述した手順に従って受けさせることで表題の化合物を得た(1.7g、77%)。
1H−NMR CDCl3δ1.33(d,6H),3.12(m,2H),7.55(t,1H),7.65(s,1H)7.72(d,1H),7.82(t,1H),8.14(d,1H)。
5−メトキシ−ニトロ−ベンズアミド(3.6g)にラネーニッケルを用いた接触水添を受けさせることで表題の化合物を得た(2.75g、90%)。
2−アミノ−5−メトキシ−ベンズアミドに処理を2−フェニル−キナゾリン−4−オールの調製に関してRaid J.Abdel−Jalil、Wolfgang VoelterおよびMuhammad SaeedがTetrahedron Letters 45(2004)3475−3476に記述した手順に従って受けさせることで表題の化合物を得た。
(1R,2S)−4−オキソ−シクロペンタン−1,2−ジカルボン酸ジメチルエステル(4.88g、0.0244モル)をメタノール(300mL)に入れることで生じさせた溶液を0℃で撹拌しながらこれにホウ水素化ナトリウム(1.11g、0.029モル)を加えた。1時間後に90mLの食塩水を用いて反応を消滅させ、濃縮そして酢酸エチルを用いた抽出を実施した。その有機相を一緒にし、乾燥させ、濾過した後、濃縮した。その粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(トルエン/酢酸エチルを1:1)で精製することで表題の化合物を黄色の油として得た(3.73g、76%)。
12(3.73g、0.018モル)をメタノール(105mL)に入れることで生じ
させた溶液を室温で撹拌しながらこれに水酸化ナトリウム(1M、74mL、0.074モル)を加えた。4時間後の反応混合物を3MのHClで中和し、蒸発させた後、トルエンと一緒に数回蒸発させた。ピリジン(75mL)およびAc2O(53mL)を加えた後の反応混合物を室温で一晩振とうした。次に、その混合物にトルエンを用いた共蒸発を受けさせた後、フラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル+1%の酢酸)による精製で表題の化合物を黄色の油として得た(2.51g、88%)。
13(180mg、1.15ミリモル)を2mLのCH2Cl2に入れることで生じさせた溶液を不活性なアルゴン雰囲気下0℃で撹拌しながらこれにDMAP(14mg、0.115ミリモル)およびBoc2O(252mg、1.44ミリモル)を加えた。この反応物を室温に温めて一晩撹拌した。その反応混合物に濃縮を受けさせた後、その粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(トルエン/酢酸エチルが15:1、9:1、6:1、4:1、2:1の勾配)で精製することで表題化合物を白色の結晶として得た(124mg、51%)。
1H−NMR(300MHz,CD3OD)δ1.45(s,9H),1.90(d,J=11.0Hz,1H),2.10−2.19(m,3H),2.76−2.83(m,1H),3.10(s,1H),4.99(s,1H);13C−NMR(75.5MHz,CD3OD)δ27.1,33.0,37.7,40.8,46.1,81.1,81.6,172.0,177.7。
化合物14(56mg、0.264ミリモル)を1:1のジオキサン/水(5mL)に溶解させた後、その混合物を0℃に冷却した。1Mの水酸化リチウム(0.52mL、0.520ミリモル)を加え、その混合物を0℃で45分間撹拌した後、その混合物を1Mの塩酸で中和し、蒸発させ、そしてトルエンと一緒に蒸発させた。結晶性残留物をDMF(5mL)に溶解させた後、塩酸(1R,2S)−1−アミノ−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル(60mg、0.313ミリモル)およびジイソプロピルエチルアミン(DIEA)(138μL、0.792ミリモル)を加えて、その溶液を0℃に冷却した。HATU(120mg、0.316ミリモル)を加えた後の混合物を0℃で0.5時間そして室温で更に2時間撹拌した。次に、その混合物を蒸発させ、EtOAcで抽出し、食塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過した後、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(1:1のトルエン/EtOAc)による精製で表題の化合物を無色の油として得た(86mg、89%)。その得た油を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化させた。
化合物15(700mg、1.9ミリモル)と7−メトキシ−2−フェニル−キナゾリン−4−オール(670mg、2.66ミリモル)とトリフェニルホスフィン(1245
mg、4.75ミリモル)をTHF(50ml)に溶解させた後、0℃に冷却した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル(960mg、4.75ミリモル)をゆっくり加えた後、そのスラリーを室温にした。12時間後に溶媒を減圧下で除去し、その残留物をエーテルで取り上げた後、濾過した。カラムクロマトグラフィー(SiO2;ジクロロメタン中1%のメタノール)による精製で高純度の表題化合物を得た(778mg、68%)。MS(M+H)+603。
化合物16(780mg、1.29ミリモル)をジクロロメタン(20mL)とトリエチルシラン(0.4mL)に溶解させた。トリフルオロメタンスルホン酸を室温で滴下した。次に、その混合物を室温で2時間放置した。溶媒を除去することで高純度の表題生成物を得た(700mg、99%)。MS(M+H)+546。
化合物17(700mg、1.28ミリモル)と塩酸N−メチル−1−ヘキセン(291mg、1.94ミリモル)とジイソプロピルエチルアミン(750mg、5.8ミリモル)とHATU(736mg、1.94ミリモル)をDMF(30mL)に溶解させた後、その混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去した後、その残留物をジクロロメタンと重炭酸ナトリウム水溶液の間で分離させた。その有機相を集めた後、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン中2%のメタノール→ジクロロメタン中4%のメタノール)で精製した。溶媒を蒸発させることで高純度の表題化合物を得た(7
00mg、85%)。MS(M+H)+641。
脱気を受けさせておいた無水1,2−ジクロロエタン(1000mL)に化合物18(700mg、1.1ミリモル)およびHoveyda−Grubbsの第一世代触媒(55mg、0.091ミリモル)を溶解させた。その混合物をアルゴン雰囲気下還流温度に一晩加熱した。溶媒を蒸発させた後、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル;エーテル)で精製することで高純度の表題化合物を240mg(40%)得た。MS(M+H)+613。
化合物19(240mg、0.39ミリモル)を40mLの溶媒混合物(THF:メタノール:メタノールが2:1:1)に溶解させた。水酸化リチウム水溶液(1.9mL、1M)を加えた後の反応混合物を40℃に一晩加熱した。HPLCそしてカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン中5%のメタノール)による精製で表題化合物を得た(75mg、33%)。MS(M+H)+585。
化合物20(75mg、0.13ミリモル)とN,N−カルボニルジイミダゾール(43mg、0.26ミリモル)をTHF(7mL)に入れて還流に2時間加熱した。場合により、生じたアザラクトンを単離してもよい。次に、DBU(29μl)およびWO 03/053349に記述されているようにして調製したシクロプロパンスルホンアミド(47mg、0.39ミリモル)を加えた後、その混合物を60℃で一晩撹拌した。その反応混合物を酢酸エチル(25mL)で希釈した後、0.5Mのクエン酸で洗浄した。HPLCによる精製で高純度の表題化合物を30mg得た。MS(M+H)+688。
化合物15(850.0mg、2.30ミリモル)とPPh3(1.60g、6ミリモル)とチアゾールキナゾリン7(820mg、2.72ミリモル)をTHF(30mL)に氷浴の中で溶解させた。DIAD(1.18ml、6ミリモル)を滴下した。撹拌を30分間実施した後の混合物を室温で2日間撹拌した後、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、EtOAc−ヘキサン)で光延生成物を得た。この生成物(1.04g、1.60ミリモル)とトリエチルシラン(460mg、4.00ミリモル)をDCM(30mL)に入れることで生じさせた室温の溶液にTFA(30mL)を滴下した。その混合物を室温で2時間撹拌し、減圧下で蒸発させた後、トルエンを用いた共蒸発を2回実施した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、94/6のDCM−MeOH)で表題の化合物を白色固体として得た(950mg、70%)。
カルボン酸22(1.60ミリモル)とN−メチル−5−ヘキセニルアミンのHCl塩(360mg、2.40ミリモル)とHATU(920mg、2.40ミリモル)を35mLのDMFに入れることで生じさせた溶液を氷浴の中に置いてこれにDIEA(1.30mL、7.2ミリモル)を加えた後、30分間撹拌した。その混合物を室温で3時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加えた。その混合物に酢酸エチルを用いた抽出を3回受けさせた。その有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で蒸発させた。生成物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィーにかけてヘキサン−酢酸エチルで溶離させることで単離した(920mg、83%)。
還流にセットアップしておいた900mLのDCEにジエン23(900mg)を溶解させた。その系に逐次的に真空排気そしてアルゴンを用いた充填を3x受けさせた。Hoveyda−Grubbsの第二世代触媒(90mg)を加えた後の系に真空排気そしてアルゴンを用いた充填を2回受けさせた。その混合物を90℃で一晩還流させ、濃縮した
後、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc−ヘキサン)にかけることで表題の化合物を灰色−褐色の固体として得た(380mg、46%)。MS(M+H)+662。
13(857mg、5.5ミリモル)をDMF(14mL)とDCM(25mL)に入れることで生じさせた室温の溶液にWO 03/099274に記述されているようにして調製した1−アミノ−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルの塩酸塩(1.15g、6.0ミリモル)、HATU(2.29g、6.0ミリモル)およびDIPEA(3.82mL、22ミリモル)を加えた。その反応物をN2雰囲気下周囲温度で1時間撹拌した。LC/MS分析は変換が完了したことを示しており、その反応混合物に濃縮を真空下で受けさせた。その残留物をDCM(100mL)と0.1MのHCl(水溶液)に再溶解させた後、相分離を起こさせた。その有機相をNaHCO3(水溶液)そして食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させた後、濾過した。溶媒を真空下で除去することで目標の化合物を得た(1.6g、99%)。LC/MS>95%、m/z(ESI+)=294(MH+)
25(800mg、2.73ミリモル)を水(15mL)に入れることで生じさせた溶液を20mLのマイクロ波反応槽の中に入れて、これにDIPEA(1.2mL、6.8ミリモル)および撹拌子を加えた。前記反応槽を密封し、その混和不能なスラリーを激しく振とうした後、マイクロ波の空洞部の中に挿入した。予備撹拌を1分間実施した後の反応物に照射を温度を100℃に設定して40分間受けさせた。40℃に冷却した後の透明な溶液に濃縮を真空下で受けさせた後、残存する褐色の油にMeCNを用いた共蒸発を3x受けさせることでいくらか残存する水を除去した。粗表題化合物をDIPEA塩の形態で次の段階で直接用いた。LC/MS>95%、m/z(ESI+)=312(MH+)。
粗化合物26(5.5モル)をDCM(50mL)とDMF(14mL)に溶解させた後、室温でHATU(2.09g、5.5ミリモル)、N−メチル−N−ヘキソ−5−エニルアミン(678mg、6.0ミリモル)およびDIPEA(3.08mL、17.5ミリモル)を加えた。その反応物を周囲温度で1時間撹拌した。LC/MS分析は出発材料の変換が完了したことを示しており、その反応混合物に濃縮を真空下で受けさせた。その残留物をEtOAc(100mL)に再溶解させ、その有機相を0.1MのHCl(水溶液)、K2CO3(水溶液)そして食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させた後、濾過した。溶媒を真空下で除去することで油を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、EtOAc:MeOH)で精製することで表題の化合物を得た(1.65g、74%)。TLC(シリカ):MeOH:EtOAcが5:95、Rf=0.5;LC/MS>95%、m/z(ESI+)=407(MH+)。
化合物27(0.15g、0.37ミリモル)をDMFに溶解させた後、その溶液を0℃に冷却した。NaH(鉱油中60%、0.04g、1.10ミリモル)を一度に加えた。0.5時間後に4−クロロ−2−フェニルキナゾリン(Aldrichから購入)(0.98g、0.41ミリモル)を加え、0℃で0.5時間撹拌した後、その反応混合物を室温に温めた。撹拌を室温で2時間実施した後、クエン酸(5%の水溶液)を用いて反応を消滅させ、そしてEtOAc(3x20mL)を用いた抽出を実施した。その有機相を一緒にしてクエン酸(5%の水溶液、2x20mL)そしてH2O(2x20mL)で洗浄した。次に、その有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過した後、蒸発させた。DCM/MeOHを用いたフラッシュクロマトグラフィーによる精製で生成物(9)/加水分解生成物(48/52)を166mg得た。この混合物を次の段階で用いた。
化合物28(0.17g、0.27ミリモル)をDMF(2.5mL)に溶解させた後、マイクロ波瓶に移した。LiOH(2Mの水溶液、8mL)を加えた後の反応物をマイクロ波で130℃に1時間加熱した。HCl(1Mの水溶液)を用いてpHを1にすることで反応を消滅させた後、DCM(3x20mL)を用いた抽出を実施した。有機相を一緒にしてHCl(1Mの水溶液、20mL)そしてH2O(3x30mL)で洗浄した。水相にDCM(2x30mL)を用いた逆抽出を受けさせた。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過した後、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH)による精製で表題の化合物を得た(0.08g、49%)。
化合物29(0.05g、80.70μモル)をDMF/DCM(1:3、1200μL)に溶解させた後、EDACを入れておいた瓶に移した。その混合物を室温で10分間インキュベートした。DMAPを加えた後、インキュベーションを室温で20分間実施した。WO 03/053349に記述されているようにして調製したシクロプロパンスルホンアミド(39.1mg、0.32ミリモル)とDBU(49.1mg、0.32ミリモル)をDCM/DMF(1:1、800μL)に入れることで生じさせた混合物を前記活性化合物10に加えた。その反応混合物をマイクロ波で100℃に30分間加熱した。溶媒を真空下で蒸発させた後、その残留物をDCMに再溶解させた。その有機相をHCl
(1M、3x20mL)で洗浄した。次に、水相にDCM(1x20mL)を用いた逆抽出を受けさせた。有機相を一緒にしてHCl(1Mの水溶液)、食塩水そして水で洗浄した。その有機相をMgSO4で乾燥させた後、蒸発させた。乾燥を真空下で実施することで表題の化合物を得た(50mg、90%)。
化合物30(0.02g、25.80μモル)を無水DCE(15mL)に入れることで生じさせた溶液を、乾燥させてHoveyda Grubbs第二世代触媒(83.1mg、5.0μモル)を入れておいたマイクロ波瓶に加えた。その溶液に窒素ガスを用いた脱気を受けさせた後、それをマイクロ波で150℃に10分間加熱した。溶媒を蒸発させた後、prep−LCを用いた精製を実施することで表題化合物を得た(3.00mg、29%)。
化合物27(0.49g、1.21ミリモル)をDMF(1mL)に溶解させ、磁気撹拌子を装備しておいた20mLのマイクロ波反応槽に移した後、LiOH水溶液(2M、10.5mL)を加えた。その反応槽を密封して、その混和しないスラリーを激しく振とうした後、マイクロ波の空洞部の中に挿入した。その反応物に照射を130℃になるまで30分間受けさせた。その反応混合物を40℃に冷却し、その透明な溶液をHCl水溶液
(1M、24mL)で酸性にすることでpHを2にした後、EtOAc(20mL)で3回抽出した。その有機相を一緒にして食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させた後、濾過した。溶媒を真空下で除去することで酸を得た(0.41g、90%)。その粗酸(410mg、1.09ミリモル)をDMF(1.5mL)とDCM(4.5mL)に溶解させた後、室温でEDAC(417mg、2.18ミリモル)を加えた。その混合物を室温で撹拌しながらインキュベートした。10分後にDMAP(133mg、1.09ミリモル)を加えた後、室温で更に20分間インキュベートした。次に、WO 03/053349に記述されているようにして調製したシクロプロパンスルホン酸アミド(527mg、4.36ミリモル)とDBU(664mg、4.36ミリモル)をDMF(2mL)とDCM(2mL)に入れることで生じさせた溶液を前以て混合しておいた後、マイクロ波で100℃に30分間加熱した。その結果として生じた赤色の溶液を真空下で濃縮した後、EtOAc(20mL)に再溶解させた。その有機相を1MのHCl(水溶液)(3x10mL)そして食塩水(10mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させた後、濾過した。溶媒を真空下で除去した後、その残留物をクロマトグラフィー(シリカ、EtOAc:MeOHを97.5:2.5)で精製することでスルホンアミド誘導体を得た(0.40g、77%)。LC/MS>95%、m/z(ESI+)=482(MH+)。
化合物32(0.03g、46.6μモル)をマイクロ波瓶に1−メチル−ピペラジン(0.5mL)と一緒に入れた。その混合物をマイクロ波装置の中でそのまま120℃に10分間加熱した。クエン酸(5%の水溶液)を添加してpHを5にすることで反応を消滅させた後、DCM(15mLx2)を用いた抽出を実施した。その有機相を一緒にしてクエン酸(10mLx3)で洗浄した。水相に逆抽出を受けさせ、それをDCM(20mLx2)で洗浄した後、有機相を一緒にしてNa2SO4で乾燥させ、濾過した後、蒸発させることで表題の化合物を得た(27mg、82%)。
化合物33(23.5mg、32.2μモル)を無水DCE(20mL)に入れることで生じさせた溶液を、乾燥させてHoveyda Grubbs第二世代触媒(2.6mg、4.2μモル)を入れておいた2個のマイクロ波瓶の各々に加えた。その溶液に窒素ガスを用いた脱気を受けさせた後、それをマイクロ波で150℃に10分間加熱した。加熱後、その2バッチを一緒にしそして溶媒を蒸発させた。prep−LCを用いた精製で表題の化合物を得た(5.00mg、22%)。
化合物32(0.03g、46.6μモル)をマイクロ波瓶にモルホリン(0.5mL)と一緒に入れた。その混合物をマイクロ波装置の中でそのまま120℃に10分間加熱した。クエン酸(5%の水溶液)を添加してpHを5にすることで反応を消滅させた後、DCM(15mLx2)を用いた抽出を実施した。その有機相を一緒にしてクエン酸(10mLx3)で洗浄した。水相に逆抽出をDCM(20mLx2)を用いて受けさせた後、有機相を一緒にしてNa2SO4で乾燥させ、濾過した後、蒸発させることで表題の化合物を得た(17mg、52%)。
化合物35(17mg、24.5μモル)を無水DCE(15mL)に入れることで生じさせた溶液を、乾燥させてHoveyda Grubbs第二世代触媒(3.8mg、6.1μモル)を入れておいたマイクロ波瓶に加えた。その溶液に窒素ガスを用いた脱気を受けさせた後、それをマイクロ波で150℃に10分間加熱した。溶媒を蒸発させた後、prep−LCを用いた精製で表題の化合物を得た(9.2mg、56%)。
化合物27(493mg、1.21ミリモル)をDMF(1mL)に溶解させ、磁気撹拌子を装備しておいた20mLのマイクロ波反応槽に移した後、LiOH水溶液(2M、10.5mL)を加えた。その反応槽を密封して、その混和しないスラリーを激しく振とうした後、マイクロ波の空洞部の中に挿入した。その反応物に照射を130℃になるまで30分間受けさせた。その反応混合物を40℃に冷却し、その透明な溶液をHCl水溶液(1M、24mL)で酸性にすることでpHを2にした後、EtOAc(3x20mL)で抽出した。その有機相を一緒にして食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させた後、濾過した。溶媒を真空下で除去することで表題の化合物を得た(410mg、90%)。LC/MS>95%、m/z(ESI+)=379(MH+)。
化合物9(100mg、0.37ミリモル)をオキシ塩化燐(2mL)に加えた後、100℃に2時間加熱した。次に、その反応混合物を氷の上に撹拌を激しく行いながら注ぎ込んだ後、NaOH(水溶液)で塩基性にした。その結果として生じたスラリーにエーテル(3x20mL)を用いた抽出を受けさせ、その有機相を一緒にして乾燥(MgSO4)させた後、濾過した。溶媒を真空下で除去することで表題の化合物を定量的収率で得た。LC/MS>95%、m/z(ESI+)=290(MH+)。
化合物7(300mg、1ミリモル)をオキシ塩化燐(6mL)に加えた後、90℃に4時間加熱した。次に、その反応混合物を氷の上に撹拌を激しく行いながら注ぎ込んだ後、NaOH(水溶液)で塩基性にした。その結果として生じたスラリーにエーテル(3x50mL)を用いた抽出を受けさせ、その有機相を一緒にして乾燥(MgSO4)させた後、濾過した。溶媒を真空下で除去することで表題の化合物を定量的収率で得た。LC/MS>95%、m/z(ESI+)=320(MH+)。
化合物37(26mg、70μモル)をTHF(3mL、モレキュラーシーブで乾燥させておいた)に溶解させた。この溶液にNaH(油中60%、8.2mg、210μモル)を加えた後、その反応物を周囲温度で10分間インキュベートした。次に、この反応混合物に化合物39(17.6mg、61μモル)を加えた後、インキュベーションを周囲温度で16時間実施した。次に、その反応物に0.1MのHCl(水溶液)およびEtOAcを加え、相分離を起こさせた後、その水相に更に別のEtOAcを用いた抽出を受けさせた。その有機相を一緒にして乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、真空下で濃縮することで粗生成物を得て、それを更にフラッシュクロマトグラフィー(シリカ;DCM:MeOH)で精製することで表題の化合物を得た(30mg、78%)。LC/MS>95%、m/z(ESI+)=632(MH+)。
39の代わりにキナゾリン誘導体38を用いる以外は実施例40に記述した手順に従うことで表題の化合物を得た。LC/MS>95%、m/z(ESI+)=662(MH+)。
化合物40(25mg、0.0395ミリモル)をDMF:DCM(1:4、700μL)に溶解させた後、25℃でEDAC(15.2mg、0.079ミリモル)を加えた。その混合物を10分間インキュベートした後、DMAP(4.8mg、0.0395ミリモル)を加えて、インキュベーションを更に20分間実施した。WO 03/053349に記述されているようにして調製したシクロプロピルスルホンアミド(19.3mg、0.158ミリモル)とDBU(23.8μL、0.158ミリモル)をDCM:DMF(1:1、200μL)に入れることで生じさせた溶液を前以て混合しておいて加えた後、マイクロ波で100℃に30分間加熱した。その結果として生じた赤色の溶液に濃縮を真空下で受けさせることで粗生成物を得て、それをPrep LCMSで更に精製することで化合物MS−103−156を得た(19mg、65%)。m/z(ESI+)=735.28(MH+)。
化合物40の代わりに化合物41を用いる以外は実施例42に記述した手順に従うこと
で表題の化合物を得た(12.3mg、36%)。m/z(ESI+)=765.28(MH+)。
化合物42(14.9mg、0.02ミリモル)を窒素下で無水DCE(8mL)に溶解させた後、Hoveyda−Grubbs第二世代触媒(3.17mg、0.005ミリモル)を無水DCE(4mL)に溶解させて加えた。その混合物をマイクロ波で150℃に10分間加熱した後、真空下で濃縮することで粗生成物を得て、それをPrep LCMSで精製することで表題の化合物を得た(9mg、64%)。m/z(ESI+)=707.27(MH+)。
化合物42の代わりに化合物43(12.3mg、0.016ミリモル)を用いる以外は実施例44に記述した手順に従うことで表題の化合物を得た(4.7mg、40%)。m/z(ESI+)=737.11(MH+)。
Boc保護プロリン(4g、17.3ミリモル)とHATU(6.9g、18.2ミリモル)とWO 03/099274に記述されているようにして調製した1−アミノ−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル(3.5g、18.3ミリモル)をDMF(60ml)に溶解させた後、氷浴で0℃に冷却した。ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)(6ml)を加えた。前記氷浴を取り外した後、その混合物を周囲温度に一晩放置した。次に、ジクロロメタン(〜80ml)を加え、その有機相を炭酸水素ナトリウム水溶液、クエン酸、水そして食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー(エーテル→エーテル中7%のメタノール)による精製で高純度の表題化合物を得た(6.13g、96%)。
化合物46(6.13g、16.6ミリモル)と4−ニトロ安息香酸(4.17g、25ミリモル)とPPh3(6.55g、25ミリモル)をTHF(130ml)に溶解させた。その溶液を〜0℃に冷却した後、アジドカルボン酸ジイソプロピル(5.1g、25ミリモル)をゆっくり加えた。次に、冷却を取り除いた後、その混合物を周囲温度に一晩放置した。炭酸水素ナトリウム水溶液(60ml)を加えた後の混合物にジクロロメタンを用いた抽出を受けさせた。フラッシュクロマトグラフィー(ペンタン−エーテルを2:1→ペンタン−エーテルを1:2→エーテル中2%のメタノール)による精製で高純度の表題化合物を得た(6.2g、72%)。
トリフルオロメタンスルホン酸をジクロロメタンに33%入れることで生じさせた混合物を氷で冷却しながらこれに化合物47(6.2g、12ミリモル)を溶解させた。次に、前記氷浴を取り除いた後、その混合物を室温に〜1.5時間放置した。溶媒を蒸発させ、0.25Mの炭酸ナトリウムを加えた後、その混合物にジクロロメタンを用いた抽出を受けさせた。蒸発を実施することで表題の化合物を黄色がかった粉末として得た(4.8g、95%)。
化合物48(4.5g、10.8ミリモル)をTHF(160ml)に溶解させた。炭酸水素ナトリウムをテーブルスプーン1杯の量で加えた後、ホスゲン(11.3ml、トルエン中20%)を加えた。その混合物を1時間激しく撹拌した。その混合物を濾過した後、ジクロロメタン(160ml)に再溶解させた。炭酸水素ナトリウム(〜テーブルスプーン1杯)を加えた後に前記塩酸アミン(2.9g、21.6ミリモル)を加えた。その反応物を室温に一晩放置した。フラッシュクロマトグラフィー(エーテル→エーテル中3%のメタノール)による精製で高純度の表題化合物を得た(5.48g、91%)。
脱気と乾燥を受けさせておいた1.5 lの1,2−ジクロロエタンに化合物49(850mg、1.53ミリモル)を溶解させた後、アルゴン雰囲気下で一晩還流させた。捕捉剤(Argonaut technologiesのMP−TMT、P/N 800470、茶サジ〜1/2)を加えた後の混合物を2時間撹拌し、濾過した後、減圧下で濃縮した。その粗生成物をジクロロメタン/n−ヘキサンから結晶化させることで表題の化合物を得た(600mg、74%)。
化合物50(200mg、0.38ミリモル)をメタノール/THF/水が1:2:1の混合物(20ml)に溶解させた後、氷浴で冷却した。水酸化リチウム(1.9ml、1M)をゆっくり加えた。その混合物を0℃で4時間撹拌した後、酢酸水溶液(20ml)で中和し、そしてジクロロメタンを用いた抽出を実施した。その有機相を重炭酸塩、水そして食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。クロマトグラフィー(ジクロロメタン中2%のメタノール→4%)による精製で表題の化合物を灰色がかった粉末として得た(80%)。
化合物51(220mg、0.58ミリモル)と化合物11(220mg、0.87ミリモル)とトリフェニルホスフィン(228mg、0.87ミリモル)を無水THF(20mL)に入れて懸濁させた後、0℃に冷却した。アジドジカルボン酸ジイソプロピル(176mg、0.87ミリモル)を滴下した。滴下後の反応混合物を室温にして、一晩放置した。溶媒を除去し、炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、その混合物にジクロロメタンを用いた抽出を受けさせた。その有機相を集めた後、溶媒を除去した。その得た粗生成物をTHF/メタノール/水(2:1:1)の混合物(10mL)に溶解させた。水酸化リチウム水溶液(1mL、1M)を加えた後の混合物を50℃に一晩加熱した。次に、水(20mL)を加えた後、体積を小さくして半分にした。水酸化リチウム水溶液(1mL、1M)を加えた後、その水相をジクロロメタンで数回洗浄した。次に、その水相をクエン酸で酸性にした後、ジクロロメタンで抽出した。溶媒を蒸発させた後、HPLCで精製することで高純度の表題化合物を得た(79mg、23%)。M+H+586。
化合物52(79mg、0.13ミリモル)とN,N−カルボニルジイミダゾール(33mg、0.2ミリモル)を密封型マイクロ波管に入れて窒素雰囲気下でTHF(5mL)に溶解させた。その混合物を100℃に10分間加熱した後、放置して冷却した。DBU(62mg、0.4ミリモル)とシクロプロパンスルホンアミド(45mg、0.4ミリモル)をTHF(5mL)に入れることで生じさせた混合物を加えた。次に、加熱を100℃で60分間継続した。冷却後に溶媒を除去した後、その残留物を酢酸エチルに溶解させた。その有機相を0.5Mのクエン酸で洗浄した。HPLCによる精製で高純度の表題化合物を得た(29mg、32%)。MS(M+H)+689。
ヘプト−6−エン−1−オール(1mL、7.44ミリモル)とN−メチルモルホリンN−オキサイド(1.308g、11.17ミリモル)をDCM(17mL)に入れることで生じさせた溶液に粉砕しておいたモレキュラーシーブ(3.5g、4Å)を加えた。この混合物を窒素雰囲気下室温で10分間撹拌した後、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム(TPAP)(131mg、0.37ミリモル)を加えた。撹拌を更に2.5時間実施した後の溶液をセライトに通して濾過した。次に、溶媒を注意深く蒸発させた後、残存する液体をフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM)で精製することで揮発性の表題化合物を油として得た(620mg、74%)。
54(68mg、0.610ミリモル)をt−ブチルカルバゼート(81mg、0.613ミリモル)をMeOH(5mL)に入れることで生じさせた溶液に粉砕しておいたモレキュラーシーブ(115mg、3Å)を加えた。この混合物を3時間撹拌した後、セライトに通して濾過しそして蒸発させた。その残留物を無水THF(3mL)とAcOH(3mL)に溶解させた。NaBH3CN(95mg、1.51ミリモル)を加えた後、その溶液を一晩撹拌した。その反応混合物を飽和NaHCO3溶液(6mL)およびEtOAc(6mL)で希釈した。その有機相を食塩水、飽和NaHCO3そして食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させた後、蒸発させた。そのシアノボラン付加体をMeOH(3mL)および2MのNaOH(1.9mL)で処理することで加水分解を起こさせた。その混合物を2時間撹拌した後、MeOHを蒸発させた。H2O(5mL)およびDCM(5mL)を加えた後、その水相にDCMを用いた抽出を3回受けさせた。その有機相を一緒にして乾燥させた後、蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー[トルエン/酢酸エチルを9:1(トリエチルアミンを1%)そしてトルエン/酢酸エチルを6:1(トリエチルアミンを1%)]による精製で表題の化合物を油として得た(85mg、61%)。
t−ブチルイソチオシアネート(5.0mL、39ミリモル)をCH2Cl2(200mL)に入れることで生じさせた溶液にイソプロピルアミン(4.0mL、47ミリモル)およびジイソプロピルエチルアミン(DIEA)(6.8mL、39ミリモル)を加えた後、その混合物を室温で2時間撹拌した。その反応混合物をEtOAcで希釈し、10%のクエン酸(2x)、飽和NaHCO3(2x)、H2O(2x)そして食塩水(1x)で洗浄した。その有機相を乾燥(MgSO4)させた後、蒸発させることで化合物94を白色の固体として得て(3.3g、52%)、それをさらなる精製無しに用いた。
化合物56(3.3g、20ミリモル)を濃HCl(45mL)に溶解させた後、その溶液を40分間還流させた。その混合物を室温に冷却した後、氷浴で冷却し、固体状および飽和NaHCO3で塩基性にしてpHを9.5にした後、生成物をEtOAcで抽出した(3x)。その有機相を一緒にしてH2O(2x)そして食塩水(1x)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させた後、蒸発させることで粗表題化合物を得て(2.1g、90%)、それをさらなる精製無しに用いた。
化合物57(2.1g、18ミリモル)と3−ブロモピルビン酸(3.0g、18ミリモル)をジオキサン(180mL)に入れることで生じさせた懸濁液を80℃に加熱した。その混合物が80℃に到達すると透明になり、その後直ぐに生成物が白色の固体として沈澱し始めた。加熱を2時間実施した後の反応混合物を室温に冷却し、沈澱物を濾過で取り出した後、集めた。それによって高純度の表題化合物を得た(4.4g、94%)。
HATU(6g)とジイソプロピルエチルアミン(6.8mL)と(1R,2S)−1−アミノ−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル(1.5g)とBOC−L−ヒドロキシプロリン(1.6g)をジクロロメタンに入れることで生じさせた溶液を1時間撹拌した。その混合物にDCM−NaHCO3(水溶液)を用いた抽出を受けさせ、乾燥そして濃縮を実施した。HPLCによる純度は約90%であった(M+H)+369.1。
化合物59をジクロロメタン中30%のトリフルオロ酢酸と1%のMeOHに入れて2時間放置した後、それに濃縮乾固を受けさせた。その残留物をジクロロメタンに再溶解させた後、撹拌を行いながら1NのNaOHをpHが10−11になるまで加えた。その有機層を分離した後、濃縮することで表題の化合物を1.6g得た。HPLCによる純度は約90%であった(M+H)+269.1。
(1R,2S)−4−オキソ−シクロペンタン−1,2−ジカルボン酸ジメチルエステル(4.8g、23.8ミリモル)とCuBr2(11.9g、53.2ミリモル)を無水THF(70mL)に溶解させた後、その混合物を90℃で2時間還流させた。生じた
CuBrを濾過で除去した後、その有機相に濃縮を受けさせた。CaCO3(2.7g、27.2ミリモル)およびDMF(70mL)を加えた後の混合物を100℃に1時間保持した。その暗褐色の混合物を氷(35g)の上に注ぎ込んだ後、生じた沈澱物を濾過で除去した。その水層に酢酸エチル(1x300mL+3x150mL)を用いた抽出を受けさせた。その有機相を乾燥させ、濾過した後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(トルエン/EtOAcを9:1)による精製で2(2.1g、45%)を黄色の結晶として得た。
化合物61(3.18g、16.1ミリモル)をMeOH(23mL)に溶解させることで生じさせた冷(−30℃)溶液にNaBH4(0.66g、17.5ミリモル)を加えた。9分後に食塩水(80mL)を添加することで余分なNaBH4を分解させた。その混合物に濃縮そして酢酸エチル(4x80mL)を用いた抽出を受けさせた。その有機相を乾燥させ、濾過した後、濃縮することで表題の化合物を黄色の油として得た(3.0g、92%)。
62(3.4g、22ミリモル)をジオキサンと水(1:1、110mL)に溶解させることで生じさせた氷***液にLiOH(0.52g、22ミリモル)を加えた。2時間半後の混合物にトルエンおよびメタノールを用いた共蒸発を受けさせた。フラッシュクロマトグラフィー(トルエン/酢酸エチルを3:1+1%のHOAc)による精製で表題の化合物を黄色−白色結晶として得た(1.0g、27%)。
1H−NMR(300MHz,CD3OD):δ1.78−1.89(m,1H),2.70−2.84(m,1H),3.56−3.71(m,1H),3.76(s,3H),4.81−4.90(m,1H),6.76−6.81(m,1H);13C−NMR(75.5MHz,CDCl3):δ38.0,48.0,52.4,75.7,137.0,146.2,165.0,178.4。
化合物63(50mg、37ミリモル)と(1R,2S)−1−アミノ−2−ビニル−シクロプロパンカルボン酸t−ブチルエステルの反応を59の調製で記述した方法に従って起こさせることで表題の化合物を若干黄色の油として得た(50mg、38%)。
1H−NMR(300MHz,CDCl3):δ[(1.38および1.42)s,9H],1.75−1.83(m,1H),2.00−2.21(m,3H),3.55−3.63(m,1H),[(3.77&3.82)s,3H],4.20−4.38(m,1H),4.65−4.80(m,1H),5.13−5.20(m,1H),5.22−5.38(m,1H),5.60−5.82(m,1H),6.95−6.96(m,2H)。
HATU(2.17g、5.7ミリモル)と塩酸N−メチルヘキソ−5−エニルアミン(6.47ミリモル)を5mLのDMFに入れてこれを氷浴の中に置いてアルゴン下でこれに1R,4R,5R−3−オキソ−2−オキサ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−カルボン酸(835.6mg、5.35ミリモル)を11mLのDMFに入れて加えた後、DIEA(2.80mL、16ミリモル)を加えた。撹拌を40分間実施した後の混合物を室温で5時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、その残留物をEtOAc(70mL)に溶解させた後、飽和NaHCO3(10mL)で洗浄した。その水相にEtOAc(2x25mL)を用いた抽出を受けさせた。その有機相を一緒にし、飽和NaCl(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた後、蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー[150gのシリカゲル、EtOAc−石油エーテル(PE)を2/1、KMnO4水溶液によるTLC検出、EtOAc−PEが4/1の中でRf0.55]によって表題の化合物を黄色の油として得た(1.01g、75%)。
ラクトンアミド65(996mg、3.96ミリモル)を氷浴の中に置いてこれにLiOH溶液(0.15M、53mL、8ミリモル)を加えた後、1時間撹拌した。その混合物を1NのHClで酸性にしてpHを2−3にし、蒸発させ、トルエンを用いた共蒸発を数回実施した後、真空下で一晩乾燥させた。(1R,2S)−シクロプロパンスルホン酸(1−アミノ−2−ビニル−シクロプロパンカルボニル)アミドの塩酸塩(4.21ミリモル)およびHATU(1.78g、4.68ミリモル)を加えた。その混合物を氷浴の中に置いてアルゴン下で冷却し、DMF(25mL)に続いてDIEA(2.0mL、11.5ミリモル)を加えた。撹拌を30分間実施した後の混合物を室温で3時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、その残留物をEtOAc(120mL)に溶解させ、逐次的に0.5NのHCl(20mL)そして飽和NaCl(2x20mL)で洗浄した後、Na2SO4で乾燥させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー(200gのYMCシリカゲル、CH2Cl2中2−4%のMeOH)で白色の固体を得た(1.25g、66%)。
シクロペンタノール66(52.0mg、0.108ミリモル)を19mLの1,2−ジクロロエタン(使用前にアルゴンを吹き込んでおいた)に溶解させた。Hoveyda−Grubbs第二世代触媒(6.62mg、10モル%)をDCE(2x0.5mL)に溶解させた後、加えた。その緑色の溶液にArを1分間吹き込んだ。一定分量(各々4mL)を5個の2から5mLのマイクロ波管に移した。最後の管に溶媒濯ぎ液を0.8mL加えた。各管をマイクロ波で加熱した(室温から5分間で160℃に)。あらゆる一定分量を一緒にした後、溶媒を蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、CH2Cl2中3→7%のMeOH)で固体を24.39g得た(10%MeOH−CH2Cl2中のRf0.28、2つの斑点)。その固体を9.66mgのサンプルと
一緒にした後、2回目のクロマトグラフィー(EtOAc中2→8%のMeOH)にかけることでクリーム色の固体(23mg)を得たが、それには所望化合物が80%入っていた(26%の収率)。
チオカルボニルジイミダゾール(10g、56.1ミリモル)を無水THF(50mL)に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれにジメチルアミン(THF中2M、27.5mL、55ミリモル)を添加した。添加によって反応混合物が透明になり、それを50℃で2時間撹拌した。反応混合物が室温に到達した後、それをシリカ上で蒸発させ、そしてフラッシュクロマトグラフィー(MeOH:DCMを2:98)で精製した。溶媒をロータリーエバポレーションで除去し、残存する生成物を高真空下で乾燥させた後、それをNH3で飽和状態にしておいたMeOH溶液(125mL)に加えた。その反応混合物の撹拌をTLCによって出発材料が完全に消費されたことが示されかつLC−MSが生成物のピークを示すまで60時間実施した。溶媒をロータリーエバポレーションで除去している間に生成物が沈澱してきた。残存する溶媒をジエチルエーテルで希釈し、白色の結晶を濾過で取り出した後、乾燥させることで1.16g(20%)の収量を得た。残存する油をフラッシュクロマトグラフィー(MeOH:DCMが5:95)で精製することで更に1.87g(32%)得た。
N,N−ジメチル−チオ尿素(1.87g、17.6ミリモル)を無水THF(60mL)に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれに3−ブロモピルビン酸(2.94g、17.6ミリモル)を加えた。その反応混合物を室温で4時間撹拌した。生じた沈澱物を濾過で取り出し、冷THFで洗浄した後、高真空下で乾燥させた。LC−MSは生成物のピークを示していた。表題の化合物を白色の固体として得た(2.64g、59%)。
表題の化合物の合成を2−ピラゾリンを用いて前記実施例33の手順と同様にして実施した。
この上に示した化合物の合成をイソプロピルアミンを用いて前記実施例33の手順と同様にして実施した。
この上に示した化合物の合成をピロリジンを用いて前記実施例33の手順と同様にして実施した。
この上に示した化合物の合成を4−シアノ安息香酸を用いて前記実施例6および7に示した様式と同様に実施した。
0℃のナトリウムエトキサイド溶液(1.3L)[ナトリウム金属(7.9g、0.35モル)をエタノール(1.3L)に添加することで新しく調製]に酢酸エチルプロピオニル(25g、0.17モル)を加えた後、その溶液を室温で1時間撹拌した。前記溶液にエトキシメチレンマロノンニトリル(21g、0.17モル)を室温で加えた後、その反応混合物を80℃で2時間還流させた。その反応混合物を冷却し、1.5NのHClを添加してpH=7に中和した後、真空下で濃縮した。その得た残留物を水(100mL)で希釈した後、濾過した。固体を水で洗浄した後、真空下50℃で乾燥させることで粗生成物を得た(27g)。その粗固体を石油エーテル中5%の酢酸エチルで洗浄することで高純度の表題化合物を得た(22.5g、59%)。
LiOHxH2O(8.4g、0.2モル)をエタノール/水(1:1、300mL)に入れることで生じさせた室温の溶液に化合物74(22g、0.1モル)を加えた後、その反応混合物を80℃で4時間還流させた。その反応混合物に濃縮を真空下で受けさせ、その得た残留物を水(100mL)で希釈した後、石油エーテル/酢酸エチル(1:1、2x200mL)で洗浄した。その水層を分離し、1.5NのHClを用いて酸性にすることでpH=5にした後、その得た固体状生成物を濾過で取り出した。その水層に酢酸エチル(2x300mL)を用いたさらなる抽出を受けさせ、乾燥そして濃縮を受けさせることで更に生成物を得た。その生成物を一緒にして石油エーテル中5%の酢酸エチルで洗浄することで高純度の表題化合物を得た(19g、>95%)。
化合物75(19g、0.1モル)をキノリン(50mL)に入れることで生じさせた混合物を170℃に2時間加熱した(泡立ちが止むまで)。その反応混合物を室温に冷却し、NaOH水溶液(1M、500mL)を加えた後、石油エーテル(500mL)を加えた。その反応混合物を15分間撹拌した後、水層を分離した。その水層を更に石油エーテル(2x300mL)で洗浄することでキノリンを完全に除去した。その水層を1.5NのHClで酸性にすることでpH=5にし、固体を濾過で取り出した後、真空下で乾燥させた。その得た固体を更に石油エーテル中5%の酢酸エチルで洗浄することで高純度の表題化合物を得た(12g、82%)。
化合物76(12g、0.08モル)とK2CO3(11g、0.08モル)を無水DMF(200mL)に入れることで生じさせた混合物を室温で15分間撹拌した。これにMeI(13.6g、0.096モル)を加えた後、その混合物を室温で4時間撹拌した。その反応混合物を水(800mL)で希釈し、石油エーテル中30%の酢酸エチルで抽出した(3x300mL)。その有機層を一緒にして水そして食塩水で洗浄し、乾燥させた後、濃縮することで粗生成物を得た。その粗生成物を石油エーテルで洗浄することで高純度の表題化合物を得た(12g、93%)。
2−アミノ−4−メトキシ−3−メチル−ベンゾニトリル(9.4g、58ミリモル)をEtOH(150ml)と2Mの水酸化ナトリウム溶液(150ml)に入れることで生じさせた混合物を8時間還流させた。その混合物を水で希釈した後、酢酸エチル−THF(9:1)の混合物を用いた抽出を3回実施した。その有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で蒸発させた。その生成物をジエチルエーテルから結晶化させることで表題のアミドを得た(5.6g、58%)。
1H−NMR dmso−d6δ7.6(br s,1H),7.44(d,1H),6.82(br s,1H),6.42(s,2H),6.20(d,1H),3.78(s,3H),1.84(s,3H)。
2−アミノ−4−メトキシ−3−メチル−ベンズアミド(2.0g、11ミリモル)と4−イソプロピル−チアゾール−2−カルボン酸(2.4g、14ミリモル)とHobt水化物(2.2g、14ミリモル)を無水DMF(80ml)に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながらこれにEDAC(2.88g、15ミリモル)およびTEA(2.1ml、15ミリモル)を加えた後、その混合物を一晩撹拌した。5%のクエン酸水溶液を加えた後の混合物に酢酸エチルを用いた抽出を3回受けさせた。その有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(2回)そして食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で蒸発させることで表題の化合物を得た(3.1g)。
前記アミド(79)(3.0g、9ミリモル)を炭酸ナトリウム(2.4g、22.5ミリモル)をEtOH(70ml)と水(70ml)に入れることで生じさせた混合物に入れて3時間還流させた。その混合物を5%のクエン酸で酸性にした後、酢酸エチル−THF(4:1)の混合物を用いた抽出を3回実施した。その有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で蒸発させた。その生成物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィーにかけてMeOH含有量が3%のDCMで溶離させて精製することで表題の化合物を得た(1.95g)。
1H−NMR dmso−d6δ12(s,1H),8.0(d,1H),7.60(s,1H),7.32(s,1H),3.96(s,3H),2.40(s,3H)。
2−アミノ−4−メトキシ−3−メチル安息香酸(3.1g、17.1ミリモル)を無水DMF(40ml)に入れることで生じさせた溶液に炭酸カリウム(2.4g、17.1ミリモル)を加えた後、その混合物を室温で30分間撹拌した。ヨウ化メチル(3.1g、22ミリモル)を加えた後の混合物を室温で3時間撹拌した。5%のクエン酸水溶液を加えた後の混合物に酢酸エチルを用いた抽出を3回受けさせた。その有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で蒸発させた。生成物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィーにかけてヘキサン−酢酸エチルで溶離させて単離することで表題の化合物を得た(2.75g)。
前記エステル(81)(1.5g、7.68ミリモル)とTEA(2ml)を無水DCM(30ml)に入れることで生じさせた溶液を氷で冷却しながらこれに塩化ベンゾイル(1.4g、10ミリモル)を加えた後、その混合物を室温で4時間撹拌した。塩化ベンゾイル(0.14g、1ミリモル)を加えた後の混合物を室温で更に1時間撹拌した。5%のクエン酸水溶液を加えた後の混合物に酢酸エチルを用いた抽出を3回受けさせた。その有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液そして食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で蒸発させた。生成物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィーにかけてヘキサン−酢酸エチルで溶離させて精製することで表題の化合物を得た(1.6g)。
前記酸(82)(1.5g、5ミリモル)をEtOH(6ml)と1MのLiOH溶液(6ml)に入れることで生じさせた混合物を60℃で2時間撹拌した。5%のクエン酸水溶液を加えた後の混合物に酢酸エチルを用いた抽出を3回受けさせた。その有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で蒸発させた。その残留物をホルムアミドと一緒にして150℃で5時間撹拌した。そのホルムアミドを減圧下で留出させた後、生成物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィーにかけてヘキサン−酢酸エチルで溶離させて精製することで表題の化合物を得た(1.2g)。
1H−NMRδ12.40(s,1H),8.21(m,2H),8.02(d,1H),7.50(m,3H),7.22(d,1H),3.96(d,3H),2.47(d,3H)。
キナゾリノール誘導体(83)(480mg、1.8ミリモル)と化合物15(0.55mg、1.5ミリモル)の連成を実施例6に記述したように起こさせることで表題の化合物を得た(700mg、75%)。
MS(M+H+)616。
化合物84(0.68mg)に処理を実施例17に記述したように受けさせることで表題の化合物を得た(620mg、100%)。
N−メチル−1−ヘキセニルアミン(192mg、1.7ミリモル)と化合物85(615mg、1.1ミリモル)の連成を実施例18に記述したようにして起こさせることで表題の化合物を得た(490mg、68%)。MS(M+H+)655。
化合物86(480mg、0.73ミリモル)の閉環メタセシス反応を実施例19に記述したようにして実施することで表題の化合物を得た(290mg、46%)。MS(M+H+)627。
化合物87(280mg、0.45ミリモル)のエチルエステルに加水分解を実施例20に記述したようにして受けさせることで表題の化合物を得た(210mg、78%)。MS(M+H+)599。
シクロプロパンスルホンアミド(202mg)と酸88(200mg)の連成を実施例21に記述したように起こさせることで表題の化合物を得た(100mg、42%)。MS(M+H+)702。
4−フルオロ安息香酸(700mg、5ミリモル)をジクロロメタン(20ml)とピリジン(2ml)に溶解させた。2−アミノ−4−メトキシ−3−メチル−安息香酸メチルエステル(81)(878mg、4.5ミリモル)を加えた後の混合物を5時間還流させた。水を加えた後の混合物にジクロロメタンを用いた抽出を受けさせた。その有機相を乾燥させ、濾過し、蒸発させた後、その得た残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけて1:1のエーテル−ヘプタンで溶離させて精製することで高純度の表題化合物を得た(870mg、61%)。MS(M+H+)318。
)
2−(4−フルオロ−ベンゾイルアミノ)−4−メトキシ−3−メチル−安息香酸メチルエステル(90)(870mg、2.7ミリモル)をテトラヒドロフラン(15ml)と水(7.5ml)とメタノール(7.5ml)に入れることで生じさせた溶液にLiOH(1M、4mL)を加えた。その混合物を50℃に4時間加熱した。次に、水(30ml)を加えた後、その体積を小さくして半分にした。酢酸で酸性にした後に濾過を実施することで高純度の表題化合物を得た(830mg、100%)。MS(M+H+)304。
2−(4−フルオロ−ベンゾイルアミノ)−4−メトキシ−3−メチル−安息香酸(91)(830mg、2.7ミリモル)をホルムアミド(20ml)に入れて150℃に4時間加熱した。余分なホルムアミドを蒸留で除去した。水を加えた後、沈澱してきた生成物を濾過で取り出すことで高純度の表題化合物を得た(642mg、83%)。MS(M+H+)285。
キナゾリノール誘導体(83)(449mg、1.7ミリモル)と化合物51(400mg、1.1ミリモル)の連成に続いてエチルエステルに加水分解を実施例52に記述したようにして起こさせることで表題の化合物を得た(112mg、17%)。MS(M+H+)600。
シクロプロパンスルホンアミド(115mg、0.95ミリモル)と酸93(112mg、0.19ミリモル)の連成を実施例53に記述したように起こさせることで表題の化合物を得た(25mg、19%)。MS(M+H+)703。
キナゾリノール誘導体(98)(141mg、0.5ミリモル)と化合物51(170mg、0.45ミリモル)の連成に続いてエチルエステルに加水分解を実施例52に記述したようにして起こさせることで表題の化合物を得た(125mg、45%)。MS(M+H+)618。
シクロプロパンスルホンアミド(61mg、0.5ミリモル)と酸95(125mg、0.2ミリモル)の連成を実施例53に記述したように起こさせることで表題の化合物を得た(52mg、36%)。MS(M+H+)721。
キナゾリノール誘導体(92)(141mg、0.5ミリモル)と化合物51(170mg、0.45ミリモル)の連成を実施例52に記述したようにして起こさせることで表題化合物の粗エチルエステルを得た。その粗エステルをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけてエチルエーテル中5→15%のMeOHで溶離させて精製し、その得た残留物をジクロロメタンに溶解させた後、濾過して痕跡量のシリカを除去することで表題の化合物のエチルエステルを得た(135mg、46%)。次に、このエチルエステルに加水分解を実施例52に記述したように受けさせることで表題の化合物を得た(125mg、100%)。MS(M+H+)618.3。
シクロプロパンスルホンアミド(61mg、0.5ミリモル)と酸97(125mg、0.2ミリモル)の連成を実施例53に記述したように起こさせることで表題の化合物を得た(52mg、36%)。MS(M+H+)721。
化合物48(4.5g、10.8ミリモル)をTHF(160mL)に入れることで生じさせた溶液にNaHCO3(テーブルスプーン1杯)およびトルエン中のホスゲン(1.93M、11.5mL、22ミリモル)を加えた。その混合物を室温で1時間激しく撹拌した後、濾過しそして蒸発させた。その残留物をCH2Cl2(160mL)に溶解させた後、NaHCO3(テーブルスプーン1杯)およびヘプト−5−エニル−(p−メトキシベンジル)−アミン(4.3g、18.5ミリモル)を加えた。撹拌を室温で一晩実施した後の反応混合物を濾過した後、蒸発乾固させた。シリカゲル使用フラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc:トルエンを25:75→40:60)で表題化合物を明褐色のシロップとして得た(6.59g、90%)。
化合物99(1g、1.48ミリモル)を1,2−ジクロロエタン(2 l)に溶解させた。その混合物にアルゴン流を用いた脱気を15分間受けさせた。Hoveyda−Grubbs触媒(II)(50mg、5モル%)を加えた後の混合物を4時間還流させた。溶媒を蒸発させた後、その粗エステルをテトラヒドロフラン(100ml)とメタノール(50ml)と水(50ml)に溶解させた。その混合物を氷浴上で0℃に冷却した。水酸化リチウム水溶液(20ml、1M)を加えた後の混合物を0℃で4時間撹拌した。次に、体積を水で2倍にした後の混合物を酢酸で酸性にした。抽出(ジクロロメタン)に続くフラッシュクロマトグラフィー(エーテル中1→5%のメタノール)で高純度の表題化合物を得た(450mg、61%)。MS(M+H)+500。
キナゾリノール誘導体(92)(125mg、0.44ミリモル)と化合物100(200mg、0.4ミリモル)の連成を実施例52に記述したように起こさせた。得た粗生成物をシリカゲル使用フラッシュクロマトグラフィーにかけてジエチルエーテル中1%のMeOHで溶離させて精製することで表題の化合物を得た(240mg、78%)。MS(M+H+)766.3。
化合物101(240mg、0.31ミリモル)のエチルエステルに加水分解を実施例20に記述したように受けさせることで表題の化合物を得た(200mg、86%)。MS(M+H+)738。
シクロプロパンスルホンアミド(99mg、0.8ミリモル)と酸102(200mg、0.27ミリモル)の連成を実施例21に記述したように起こさせた。HPLCによる精製で表題の化合物を得た(75mg、33%)。MS(M−H)−839。
化合物103(75mg、0.09ミリモル)をジクロロメタン−トリフルオロ酢酸が2:1の混合物に入れて2時間撹拌した。蒸発そしてHPLCによる精製で高純度の表題化合物を得た(25mg、38%)。MS(M−H)−719.0。
4−クロロ−2−メチルフェノール(24.7g、173ミリモル)をアセトン(10ml)とジクロロエタン(25ml)と水(45ml)に入れることで生じさせた混合物を0−5℃で撹拌しながらこれに塩化2−クロロ−1−エタンスルホニル(28.2g、173ミリモル)と25%の水酸化ナトリウム溶液(60g)を同時に約1時間かけて滴下した。その混合物を5℃で1時間そして室温で1時間撹拌した。水を加えた後の混合物にDCMを用いた抽出を2回受けさせた。その有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、減圧下で蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィーにかけてヘキサン−酢酸エチルで溶離させて精製することで表題の化合物を得た(33.4mg、83%)。
化合物105(33.2g、142ミリモル)を冷濃硫酸(70ml)に溶解させた後、冷却を実施して温度を10℃未満に維持しながら98%の硝酸(9.8g)を滴下した。その混合物を約5℃で1時間撹拌した。その混合物を氷水に加えた後、酢酸エチルで3回抽出した。その有機相を食塩水で2回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で蒸発させた。生成物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィーにかけてヘキサン−酢酸エチルで溶離させて単離した。
収量:30g=75%。
化合物106(27.8g、100ミリモル)と炭酸カリウム(27.6g、200ミリモル)を1/1のエタノール/水(600ml)に入れることで生じさせた溶液を1時間還流させた。クエン酸(5%)を加えた後の混合物にDCMを用いた抽出を3回受けさせた。その有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で蒸発させることで表題の化合物を得た(19g、100%)。
1H−NMR CDCl3δ2.30(s,3H),7.24(s,1H),7.40(s,1H)。
4−クロロ−2−メチル−5−ニトロフェノール(18.8g、100ミリモル)をDMF(200ml)に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれに炭酸カリウム(13.8g、100ミリモル)およびヨウ化メチル(21.3g、150ミリモル)を加えた。その混合物を室温で約2時間撹拌した。5%のクエン酸を加えた後の混合物に酢酸エチルを用いた抽出を3回受けさせた。その有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で蒸発させることで表題の化合物を得た(20g、100%)。
化合物108(20g、100ミリモル)とシアン化銅(11.25g、125ミリモル)をN−メチル−ピロリドン−2(60ml)に入れることで生じさせた混合物を140−150℃で20時間撹拌した。その混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過した後、水で4回洗浄した。その有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィーにかけてヘキサン−酢酸エチルで溶離させて精製することで表題の化合物を得た(8g、41%)。
1H−NMR CDCl3δ2.38(s,3H),4.00(s,3H),7.61(s,1H),7.73(s,1H)。
4−メトキシ−5−メチル−2−ニトロ−ベンゾニトリル(8g、40ミリモル)と水(50ml)の混合物に濃硫酸(65ml)を加えた後、その混合物を100−110℃で2.5時間撹拌した。その混合物を一晩放置し、濾過し、水で洗浄した後、乾燥させることで表題の化合物を得た(7g、83%)。
化合物110(7.0g、33.3ミリモル)に水添をEtOH(200ml)中でラネーNi(5.0g)を用いて50psi下室温で一晩受けさせた。触媒を濾過で取り出した後、ジオキサンそしてフェノールで洗浄した。その溶媒を真空下で除去した後、生成物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィーにかけてジクロロメタンと3%のメタノールで溶離させることで単離した。収量:3.4g=56%。
化合物111(1.8g、10ミリモル)と安息香酸(1.46g、12ミリモル)とhobt水化物(1.87g、12ミリモル)を無水DMF(60ml)に入れることで生じさせた混合物にEDAC(2.4g、12.5ミリモル)およびTEA(1.75ml、12.5ミリモル)を加えた後、その混合物を室温で60時間撹拌した。5%のクエン酸を加えた後の混合物に酢酸エチルを用いた蒸発を3回受けさせた。その有機相を食塩水そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。その有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で蒸発させた。その残留物を炭酸ナトリウム(2.65g、25ミリモル)と一緒に1/1のエタノール−水(100ml)に入れて2時間還流させた。5%のクエン酸を加えた後の混合物にTHF含有量が10%の酢酸エチルを用いた抽出を3回受けさせた。シリカゲルを加え、溶媒を蒸発させた後、生成物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィーにかけてヘキサン−酢酸エチルで溶離させることで精製した。
収量:1.3g=50%。
1H−NMR dmso−d6δ2.21(s,3H),3.96(s,3H),7.17(s,1H),7.58(m,3H),7.82(s,1H),8.18(m,2H)。
キナゾリノール誘導体(112)(480mg、1.8ミリモル)と化合物15(550mg、1.5ミリモル)の連成を実施例16に記述したようにして起こさせた後にboc基を実施例17に記述したようにして除去し、N−メチル−1−ヘキセニルアミンとの連成を実施例18に記述したようにして起こさせ、閉環メタセシス反応を実施例19に記述したようにして起こさせそしてエチルエステルの加水分解を実施例52に記述したようにして起こさせることで表題の化合物を得た(290mg、30%)。MS(M+H)+599。
シクロプロパンスルホンアミド(202mg、1.67ミリモル)と酸113(200mg、0.33ミリモル)の連成を実施例89に記述したようにして起こさせることで表題の化合物を得た(90mg、38%)。MS(M+H)+702。
2−アミノ−4−メトキシ−3−メチル−安息香酸メチルエステル(400mg、2ミリモル)と5−メチル−ピリジン−2−カルボン酸(280ミリモル、2ミリモル)をジクロロメタン(8ml)とピリジン(1ml)に溶解させた。氷浴を用いた冷却を行いながらオキシ塩化燐(0.37ml)を加えた。その混合物を0℃に1時間放置した後、室温にした。水酸化ナトリウム水溶液(20ml、1M)を加えた後の混合物にジクロロメタンを用いた抽出を受けさせた。シリカゲル使用カラムクロマトグラフィー(エーテル−ペンタンを1:1)による精製で高純度の表題化合物を得た(410mg、65%)。
MS(M−H)+315.1。
化合物115(620mg、1.9ミリモル)に加水分解を実施例91に記述した手順を用いて受けさせることで高純度の表題化合物を得た(590mg、100%)。MS(M−H)+301.1。
化合物116をホルムアミドに入れて150℃に5−6時間加熱した。次に、水を加えた後、沈澱してきた生成物を濾過で取り出すことで高純度の表題化合物を得た(397mg、71%)。MS(M−H)+282.1。
キナゾリノール誘導体(117)(198mg、0.7ミリモル)と化合物51(268mg、0.7ミリモル)の連成に続いてエチルエステルの加水分解を実施例52に記述したようにして起こさせることで表題の化合物を得た(50mg、10%)。MS(M−H)+615.3。
化合物118(50mg、0.08ミリモル)とシクロプロパンスルホン酸アミド(44mg、0.36ミリモル)を実施例53に記述した手順に従って反応させることで表題の化合物を得た(13mg、22%)。MS(M−H)+718.2。
キナゾリノール誘導体112(200mg、0.53ミリモル)と化合物51(268mg、0.7ミリモル)の連成に続いてエチルエステルの加水分解を実施例52に記述したようにして起こさせることで表題の化合物を得た(36mg、11%)。MS(M−H)+600。
酸120(36mg、0.06ミリモル)とシクロプロパンスルホン酸アミドの反応を実施例53に記述した手順に従って起こさせることで表題の化合物を得た(8mg、19%)。MS(M−H)+703。
置換キナゾリン−4−オールの一般的調製手順
2−アミノ−4−メトキシ−3−メチルベンズアミドをベンズアミド誘導体として用いかつ塩酸ニコチニルクロライドを酸クロライドとして用いて前記一般的手順に従うことで表題の化合物を得た(2.5g、92%)。[M+H]=268。
2−アミノ−4−メトキシ−3−メチルベンズアミドをベンズアミド誘導体として用いかつ塩酸イソニコチニルクロライドを酸クロライドとして用いて前記一般的手順に従うことで表題の化合物を得た(1.6g、60%)。[M+H]=268。
2−アミノ−4−メトキシ−3−メチルベンズアミドをベンズアミド誘導体[A]として用いかつ酢酸クロライドを酸クロライド[B]として用いて前記一般的手順に従うことで表題の化合物を得た(2.2g、100%)。
1H−NMR DMSO−D6δ1.2(m,3H),2.38(s,3H),2.6(m,2H),3.90(s,3H),7.18(d,2H),7.96(d,2H),11.88(s,1H)。
2−アミノ−4−メトキシ−3−メチルベンズアミドをベンズアミド誘導体[A]として用いかつ4−メトキシ安息香酸クロライドを酸クロライド[B]として用いて前記一般的手順に従うことで表題の化合物を得た(5.5g、92%)。
1H−NMR DMSO−D6δ2.38(s,3H),3.82(s,3H),3.92(s,3H),7.04(d,2H),7.20(d,1H),8.00(d,1H),8.20(d,2H),12.18(s,1H)。
2−アミノ−4−メトキシ−3−メチルベンズアミドをベンズアミド誘導体[A]として用いかつベンゾイルクロライドを酸クロライド[B]として用いて前記一般的手順に従うことで表題の化合物を得た(2.0g、80%)、[M+H]=253。
1H−NMR−DMSO−D6δ3.97(s,3H),7.39−7.72(m,6H),8.19(m,2H),12.48(s,1H)。
2−アミノ−4−メトキシ−3−メチルベンズアミドをベンズアミド誘導体[A]とし
て用いかつ3−フルオロ−ベンゾイルクロライドを酸クロライド[B]として用いて前記一般的手順に従うことで表題の化合物を得た(2.1g、73%)、[M+H]=271。
2−アミノ−4−メトキシ−3−メチルベンズアミドをベンズアミド誘導体[A]として用いかつ3,5−ジフェニル−ベンゾイルクロライドを酸クロライド[B]として用いて前記一般的手順に従うことで表題の化合物を得た(2.1g、85%)、[M+H]=303。
前記一般的手順における閉環反応、段階[B]から[C]をEtOH中ではなくDMF中で実施した時に表題の化合物が副生成物として生じた。
キナゾリノール誘導体(125)(281mg、0.949ミリモル)とアルコール5
1(300mg、0.791ミリモル)の連成に続いてエチルエステルの加水分解を実施例52に記述したようにして起こさせることで表題の化合物を得た(185mg、47%)。MS(M+H)=630。
酸(130)(70mg、0.111ミリモル)をDCM(2ml)に溶解させた。EDAC(26mg、0.133ミリモル)を加えた後の混合物を室温で一晩撹拌した。シクロプロパンスルホン酸アミド(15mg、0.122ミリモル)およびDBU(35μl、0.233ミリモル)を加えた後の反応混合物を室温で一晩撹拌した。その反応混合物に5%のクエン酸を加え、その混合物を食塩水で抽出し、Na2SO4で乾燥させた後、カラムクロマトグラフィー(DCM/MeOHを20:1)で精製することで表題の化合物を得た(29mg、36%)。MS(M+H)=733。
酸(130)(35mg、0.056ミリモル)をDCM(2ml)に溶解させた。EDAC(13mg、0.067ミリモル)を加えた後の混合物を室温で一晩撹拌した。メチルシクロプロパンスルホン酸アミド(8.2mg、0.061ミリモル)およびDBU(18μl、0.117ミリモル)を加えた後の反応混合物を室温で一晩撹拌した。その
反応混合物に5%のクエン酸を加え、その混合物を食塩水で抽出し、Na2SO4で乾燥させた後、HPLCで精製することで表題の化合物を得た(9mg、22%)。MS(M+H)=747。
アルコール15(550mg、1.5ミリモル)とキノゾリノール125(533mg、1.8ミリモル)とトリフェニルホスフィン(990mg、3.75ミリモル)をTHF(40ml)に溶解させた後、0℃に冷却した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル(0.74ml、3.75ミリモル)をゆっくり加えた後、そのスラリーを室温にした。12時間後に溶媒を減圧下で除去し、その残留物をエーテルで取り上げた後、濾過した。カラムクロマトグラフィー(SiO2;トルエン/EtOAcを9:1→4:1)による精製で表題の化合物を得た(919mg、95%)。MS(M+H)+646。
化合物133(915mg、1.417ミリモル)をジクロロメタン(20mL)とトリエチルシラン(0.56mL)に溶解させた。TFA(20ml)を室温で滴下した後、その混合物を室温で3時間放置した。溶媒を除去することで表題の化合物を得た(737mg、88%)。MS(M+H)+590。
酸134(723mg、1.227ミリモル)をDMF(25mL)に溶解させた。ジイソプロピルエチルアミン(633mg、4.91ミリモル)を加えた後の反応混合物を氷浴の上に置いた。塩酸N−メチル−1−ヘキセン(266mg、1.78ミリモル)とHATU(676mg、1.78ミリモル)を加えた後の混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を除去した後、その残留物をEtOAcと重炭酸ナトリウム水溶液の間で分離させた。その有機相を集めた後、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン/EtOAcを80:20→50:50)で精製した。溶媒を蒸発させることで表題の化合物を得た(585mg、70%)。MS(M+H)+685。
脱気を受けさせておいた無水1,2−ジクロロエタン(500mL)にジエン135(585mg、0.854ミリモル)およびHoveyda−Grubbsの第二世代触媒(50mg)を溶解させた。その混合物をアルゴン雰囲気下で還流温度に一晩加熱した。溶媒を蒸発させた後、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル;ヘプタン/EtOAcを70:30)による精製で表題の化合物を得た(420mg、75%)。MS(M+H)+658。
化合物136(420mg、0.639ミリモル)を96mLの溶媒混合物(THF:メタノール:水が2:1:1)に溶解させた。水酸化リチウム水溶液(6.4mL、1M)を加えた後の反応混合物を50℃に一晩加熱した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン中5%のメタノール)による精製で表題の化合物を得た(230mg、57%)。MS(M+H)+629。
酸137(130mg、0.207ミリモル)とN,N−カルボニルジイミダゾール(43mg、0.26ミリモル)をTHF(7mL)に入れて還流に2時間加熱した。次に、DBU(29μl)およびWO 03/053349に記述されているようにして調製したシクロプロパンスルホンアミド(28mg、0.23ミリモル)を加えた後、その混合物を60℃で一晩撹拌した。その反応混合物を酢酸エチル(25mL)で希釈した後、0.5Mのクエン酸で洗浄した。HPLCによる精製で表題の化合物を30mg得た。MS(M+H)+732。
6−シアノ−3−メトキシ−2−メチルアニリン(77)(3.2g、19.7ミリモル)をアセトニトリル(0.809g、19.7ミリモル)に入れることで生じさせた溶液に窒素下でクロロ蟻酸トリクロロメチル(3.60mL、29.8ミリモル)を加えた。その結果として得た反応混合物を密封型管に入れて130℃に加熱した。12時間後の反応混合物を逐次的に室温に冷却し、氷冷水とEtOAcの間で分離させ、乾燥(Na2SO4)させた後、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー(EtOAc/CH2Cl2が1:9から1:1の勾配)による精製で表題の化合物をオレンジ色の固体として得た(3.17g、85%):m/z=243(M+H)+。
2,4−ジクロロ−7−メトキシ−8−メチルキナゾリン(139)(3.2g、13.05ミリモル)をTHF(20mL)に入れて、これにNaOH(1.58g、39.6ミリモル)を水(40mL)に入れることで生じさせた溶液を加えた。その結果として得た混合物を40℃に24時間加熱した。次に、その反応混合物を室温に冷却し、THFを蒸発させた後、追加的水(30mL)を加えた。沈澱物を濾過で除去した。次に、その濾液のpHをAcOHで5に調整すると固体が生じ、その後にそれを濾過で取り出した後、逐次的に水そしてイソプロピルエーテルで洗浄することで表題の化合物を黄色がかった粉末として得た(2.91g、99%):m/z=225(M+H)+。
2−クロロ−4−ヒドロキシ−7−メトキシ−8−メチルキナゾリン(140)(502mg、2.23ミリモル)と3−イソプロピルピラゾール(500mg、4.55ミリモル)の混合物を155℃に10分間加熱した。次に、その反応混合物を逐次的に室温に冷却し、CH2Cl2と水の間で分離させ、乾燥(Na2SO4)させた後、蒸発させた。その残留物をエーテルに入れてすり潰した後、濾過することで表題の化合物を白色の針状物として得た(422mg、63%):m/z=299(M+H)+。
0℃のラクトンアミド(65)にLiOH溶液(4mLの水に105mg)を加えた。1時間後に変換が完了した(HPLC)。その混合物を1NのHClで酸性にしてpHを2−3にし、EtOAcで抽出し、乾燥(MgSO4)させ、蒸発させ、トルエンと一緒に数回蒸発させた後、高真空下で一晩乾燥させることで表題の化合物を得た(520mg、88%):m/z=270(M+H)+。
酸(142)(8.14g、30.2ミリモル)に塩酸1−(アミノ)−2−(ビニル)シクロプロパンカルボン酸エチルエステル(4.92g、31.7ミリモル)およびHATU(12.6g、33.2ミリモル)を加えた。その混合物を氷浴の中に置いてアルゴン下で冷却した後、DMF(100mL)およびDIPEA(12.5mL、11.5ミリモル)を加えた。0℃で30分後の溶液を室温で更に3時間撹拌した。次に、その反応混合物をEtOAcと水の間で分離させ、逐次的に0.5NのHCl(20mL)そして飽和NaCl(2x20mL)で洗浄した後、乾燥(Na2SO4)させた。フラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/CH2Cl2/石油エーテルを1:1:1)による精製で表題の化合物を無色の油として得た(7.41g、60%):m/z=407(M+H)+。
アルコール(143)(367mg、0.90ミリモル)と4−ヒドロキシ−2−(3−イソプロピルピラゾール−1−イル)−7−メトキシ−8−メチルキナゾリン(141)(270mg、0.90ミリモル)とトリフェニルホスフィン(288mg、1.42ミリモル)を無水DMF(35mL)に入れることで生じさせた溶液に窒素雰囲気下−20℃でDIAD(280μL、1.42ミリモル)を加えた。2時間後の溶液を室温に温めた。12時間後の反応混合物を氷冷水とエーテルの間で分離させ、有機層を乾燥(Na2SO4)させた後、蒸発させた。その残留物をカラムクロマトグラフィー(AcOEt/CH2Cl2を1:9から10:0の勾配)で精製することで表題の化合物を得た(230mg、34%):m/z=687(M+H)+。
乾燥と脱気を受けさせておいた1,2−ジクロロエタン(230mL)にジエン(144)(230mg、0.335ミリモル)とHoveyda−Grubbsの第一世代触媒(60.8mg、0.101ミリモル)に入れることで生じさせた溶液を窒素下で80℃に18時間加熱した。次に、溶媒を蒸発させた後、その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(エーテル)で精製することで目標の化合物を得た、
m/z=659(M+H)+。
エステル(145)(346mg、0.526ミリモル)をTHF(30mL)に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれに水酸化リチウム水化物(796mg、18.6ミリモル)を水(10mL)に入れることで生じさせた溶液を加えた。室温で5日後の反応混合物に濃縮を真空下で受けさせた。そのpHを1NのHClで4に調整した後、その結果として生じた溶液を逐次的にAcOEtで抽出し、食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させた後、蒸発させた。その残留物をカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOHを97.5:2.5)で精製した後、イソプロピルエーテルに入れてすり潰すことで表題の化合物を固体として得た、m/z=631(M+H)+。
酸(146)(53mg、0.084ミリモル)とカルボニルジイミダゾール(29.4mg、0.181ミリモル)を無水THF(10mL)に入れることで生じさせた溶液を窒素下で2時間還流下で撹拌した。その反応混合物を室温に冷却した後、シクロプロピルスルホンアミド(50.3mg、0.415ミリモル)およびDBU(34.1mg、0.224ミリモル)を加えた。その溶液を50℃に15時間加熱した。次に、その反応混合物を室温に冷却した後、減圧下で濃縮した。その残留物をAcOEtと希HClの間で分離させ、その有機層を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させた後、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/CH2Cl2を2:8)による精製で所望生成物を得た後、それを最小限量のエタノールに溶解させそして水で希釈した。沈澱物を濾過することで表題の化合物を白色の粉末として得た(14.8mg、24%)、m/z=734(M+H)+。
1H NMR(CDCl3):0.96−2.05(m,20H),2.20−2.80(m,10H),2.90−3.60(m,4H),3.99(s,3H),4.60(t,J=12Hz,1H),5.04(t,J=10Hz,1H),5.65(m,1H),5.94(m,1H),6.20−6.60(m,2H),7.12(d,J=8.8Hz,1H),7.95(d,J=8.8Hz,1H),8.56(s,1H),10.9(幅広 s,1H)。
新しく調製したEtONa(740mgのNaを20mLのEtOHに添加)にキナゾリノール(140)(530mg、2.36ミリモル)を小分割して加えた。その結果として生じた溶液を還流になるまで加熱し、24時間後の反応混合物を室温に冷却した後、蒸発させた。その残留物を水(10mL)に再溶解させた後、その結果として生じた溶液のpHをAcOHで5に調整した。沈澱物を濾過で集め、氷冷水で洗浄した後、乾燥させることで表題の化合物を白色の固体として得た(534mg、96.6%)、m/z=235(M+H)+。
キナゾリノール(148)とアルコール(143)の反応を実施例144−146に記述した手順に従って起こさせることで表題の化合物を得た、m/z=567(M+H)+
。
酸(149)とシクロプロピルスルホンアミドを実施例147に記述した手順に従って反応させることで表題の化合物を得た、m/z=670(M+H)+。
1H NMR(CDCl3):
キナゾリノール誘導体(126)(460mg、2.4ミリモル)とアルコール15(740mg、2ミリモル)の連成を実施例16に記述したようにして起こさせた後にboc基を実施例17に記述したようにして除去し、N−メチル−1−ヘキセニルアミンとの連成を実施例18に記述したようにして起こさせ、閉環メタセシス反応を実施例19に記述したようにして起こさせそしてエチルエステルの加水分解を実施例52に記述したようにして起こさせることで表題の化合物を得た(82mg、8%)。MS(M+H)523。
酸(151)(81mg、0.155ミリモル)とEDC(40mg、0.21ミリモル)を無水DCM(2ml)に入れることで生じさせた溶液を室温で一晩撹拌した。シクロプロピルスルホンアミド(48mg、0.4ミリモル)およびDBU(76mg、0.5ミリモル)を加えた後の混合物を室温で6時間撹拌した。5%のクエン酸を加えた後の混合物に酢酸エチルを用いた抽出を3回受けさせた。その有機相を5%のクエン酸そして食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィーにかけてエーテル−メタノールで溶離させて精製することで表題の化合物を得た(32mg、31%)。MS(M+H)626。
キナゾリノール誘導体(92)(520mg、1.8ミリモル)とアルコール15(550mg、1.5ミリモル)の連成を実施例16に記述したようにして起こさせた後にboc基を実施例17に記述したようにして除去し、N−メチル−1−ヘキセニルアミンとの連成を実施例18に記述したようにして起こさせ、閉環メタセシス反応を実施例19に記述したようにして起こさせそしてエチルエステルの加水分解を実施例52に記述したようにして起こさせることで表題の化合物を得た(185mg、20%)。MS(M+H)617。
酸(153)(92mg、0.15ミリモル)とEDC(38mg、0.2ミリモル)を無水DCM(2ml)に入れることで生じさせた溶液を室温で一晩撹拌した。シクロプロピルスルホンアミド(48mg、0.4ミリモル)およびDBU(76mg、0.5ミリモル)を加えた後の混合物を室温で6時間撹拌した。5%のクエン酸を加えた後の混合物に酢酸エチルを用いた抽出を3回受けさせた。その有機相を5%のクエン酸そして食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィーにかけてエーテル−メタノールで溶離させて精製することで表題の化合物を得た(70mg、65%)。MS(M+H)720。
アルコール15(550mg、1.5ミリモル)とキナゾリノール127(430mg、1.5ミリモル)を無水THF(40mL)と無水DMF(10mL)の混合物に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれにPPh3(787mg、3.0ミリモル)を加えた。その反応混合物を室温で不活性な雰囲気(N2)下に置いて、DIAD(591μL、3.0ミリモル)を加えた。その反応混合物を18時間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をCHCl3に溶解させた後、分液漏斗に入れて食塩水で洗浄した。その有機相をNa2SO4で乾燥させ、シリカ上で蒸発させた後、フラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン:酢酸エチルを2:1から1:1)で精製することで表題の化合物を白色−ベージュ色の固体として得た(896mg、94%)、LRMS(M+H)634。
化合物155(0.896g、1.41ミリモル)をDCM(30mL)とTFA(10mL)と数滴のTESと1滴のH2Oの混合物に溶解させた。その反応物を30分間撹拌した後、溶媒を蒸発させることで除去した。その粗残留物をCHCl3と飽和NaHCO3(水溶液)の間で分離させた。その有機相を乾燥(Na2SO4)乾燥させた後、蒸発させることで表題の化合物を白色の固体として得た(0.81g、99%)、LRMS(M+H)578。
化合物156(0.81g、1.40ミリモル)と塩酸ヘキソ−5−エニル−メチル−アミン(272mg、1.82ミリモル)を無水DMF(50mL)に溶解させた。DIEA(975μL、5.6ミリモル)を加えた後、反応フラスコを氷浴の中に置いた。10分後の溶液にHATU(559mg、1.47ミリモル)を加えた。その反応フラスコを室温にし、撹拌を3時間継続した後、溶媒を蒸発させることで除去した。その粗生成物をCHCl3で抽出した後、飽和NaHCO3(水溶液)で洗浄した。その有機相を乾燥(Na2SO4)させ、シリカ上で蒸発させた後、フラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン:酢酸エチルを1:1)で精製することで表題の化合物を得た(0.716g、76%)、LRMS(M+H)673。
ジエン157(0.70g、1.041ミリモル)を無水DCE(0.7L)に溶解させた。その溶液を不活性雰囲気(N2)に置いて、その溶液に触媒(Hoveyda Grubbsの第二世代)(70mg、0.113ミリモル)を加えた。その反応混合物を16時間還流させ、室温に冷却した後、ロータリーエバポレーションを用いてシリカ上で蒸発させた。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン:酢酸を1:1)で精製することで表題の化合物を得た(0.466g、70%)、LRMS(M+H)645。
エチルエステル158(460mg、0.713ミリモル)をTHF:MeOH:H2O(2:1:1、100mL)に溶解させた後、その溶液にLiOH(1M)(7.13mLmg、7.13ミリモル)を加えた。その反応物を50℃に16時間加熱した。次に、ロータリーエバポレーションを用いてTHFとMeOHを除去した後、その残存する溶液を20mLの10%クエン酸(水溶液)で酸性にした。その水相にCHCl3(3x50mL)による抽出を受けさせた後、その有機相を食塩水で洗浄した。その有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過した後、ロータリーエバポレーションで濃縮した。生成物を白色の固体として得た(0.363g、82%)、LRMS(M+H)617。
酸159(200mg、0.324ミリモル)とCDI(105mg、0.649ミリモル)を無水THF(12mL)に入れることで生じさせた混合物をN2下で2時間還流に加熱した。その反応混合物を50℃に冷却した後、その反応混合物に、シクロプロピルスルホンアミド(118mg、0.973ミリモル)とDBU(138μL、0.908ミリモル)を2mlの無水THFに入れることで生じさせた前以て混合しておいた溶液を加えた。その反応物を50℃で18時間撹拌した。その溶液を分液漏斗の中に注ぎ込んだ後、約20mLの10%クエン酸(水溶液)で酸性にした。追加的食塩水(20mL)およびEtOAc(40mL)を加えた。その混合物にEtOAcによる抽出を受けさせ、それを食塩水で洗浄した後、Na2SO4で乾燥させ、濾過した後、溶媒をロータリーエバポレーションで除去した。粗生成物をAce−5 C8カラム(100x21.2mm)が備わっているHPLCにかけてH2O(TFAが0.1%)中のアセトニトリル(TFAが0.1%)を8分かけて35から60%にすることによる勾配を用いて精製した。表題の化合物を白色の固体として得た(144mg、62%)、LRMS(M+H)720。
13C NMR(CDCl3,500MHz)δ6.1,6.6,9.6,21.1,24.1,25.8,27.5,31.0,32.4,34.3,34.9,35.8,44.8,44.8,47.5,48.3,56.2,109.6,112.3,115.3*,115.4*,117.6*,117.8*,120.9,122.4,124.2,124.3,129.9*,130.0*,132.9,140.7,149.8,158.2,161.3,162.0,166.3,168.2,173.6,179.6.(*=炭素二重線)。
−メトキシ−8−メチル−キナゾリン−4−イルオキシ]−13−メチル−2,14−ジオキソ−3,13−ジアザ−トリシクロ[13.3.0.0 * 4,6 * ]オクタデコ−7−エン−4−カルボニル}−アミド(161)
酸159(100mg、0.162ミリモル)とCDI(53mg、0.325ミリモル)を無水THF(7mL)に入れることで生じさせた混合物をN2下で2時間還流に加熱した。その反応混合物を50℃に冷却した後、その反応混合物に、メチル−シクロプロピルスルホンアミド(66mg、0.486ミリモル)とDBU(69μL、0.454ミリモル)を無水THF(1ml)に入れることで生じさせた前以て混合しておいた溶液を加えた。その反応物を50℃で18時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、その残留物をCHCl3に溶解させた後、クエン酸(10%の水溶液)で洗浄した。その有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過した後、溶媒をロータリーエバポレーションで除去した。粗生成物をAce−5 C8カラム(100x21.2mm)が備わっているHPLCにかけてH2O(TFAが0.1%)中のアセトニトリル(TFAが0.1%)を8分かけて35から60%にすることによる勾配を用いて精製した。生成物を白色の固体として得た(23mg、19%)、LRMS(M+H)734。
13C NMR(CDCl3,500MHz)δ9.6,12.5,14.4,18.2,22.3,23.9,25.9,27.5,32.4,34.1,35.2,35.9,36.3,44.3,44.9,47.4,48.1,56.1,76.7,109.8,112.0,115.0*,115.2*,117.1*,117.3*,121.8,122.0,124.0,124.9,129.9*,129.9*,132.7,141.0*,141.0*,151.4,157.9,160.8,162.2,166.1,167.9,173.4,180.4.(*=炭素二重線)。
酸159(71mg、0.115ミリモル)とCDI(37mg、0.228ミリモル)を無水THF(10mL)に入れることで生じさせた混合物をN2下で2時間還流に加熱した。その反応混合物を50℃に冷却した後、その反応混合物に、メチル−シクロプロピルスルホンアミド(43mg、0.349ミリモル)とDBU(49μL、0.322ミリモル)を2mlの無水THFに入れることで生じさせた前以て混合しておいた溶液を加えた。その反応物を50℃で18時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、その残留物をCHCl3に溶解させた後、クエン酸(10%の水溶液)で洗浄した。その有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過した後、溶媒をロータリーエバポレーションで除去した。粗生成物をAce−5 C8カラム(100x21.2mm)が備わっているHPLCにかけてH2O(TFAが0.1%)中のアセトニトリル(TFAが0.1%)を8分かけて35から60%にすることによる勾配を用いて精製することで精製した。生成物を白色の固体として得た(30mg、36%)、LRMS(M+H)722。
13C NMR(CDCl3,500MHz)δ9.7,15.0,16.8,20.8,24.1,26.0,27.7,32.8,34.2,35.4,36.0,44.4,44.8,47.4,48.2,53.3,56.2,76.8,110.0,112.2,115.1*,115.3*,117.3*,117.4*,121.9,122.1,124.2,124.7,130.0,133.2,141.2,151.5,158.1,161.0,162.3,166.2,169.5,173.6,180.5.(*=炭素二重線)。
アルコール51(300mg、0.79ミリモル)とキナゾリノール127(247mg、0.87ミリモル)を無水THF(35mL)と無水DMF(7mL)に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれにPPh3(415mg、1.58ミリモル)を加えた。その反応物を室温で不活性な雰囲気(N2)下に置いた。DIAD(311μL、1.58ミリモル)を加えた。その反応混合物を18時間撹拌した。フラスコの中に沈澱物が生じ、40mLのジエチルエーテルを加えると白色の固体が更に沈澱してきた。その沈澱物を濾過で取り出し、ジエチルエーテルで洗浄した後、真空下で乾燥させることで高純度の表題化合物を得た(381mg、75%)。LRMS(M+H)646。
エチルエステル163を実施例159に記述したようにして反応させた。溶解性に問題がありかつ反応速度が遅いことから、反応を40時間進行させたままにした。LC−MSは、出発材料は残存していないが出発材料のほぼ2/3が分解したことを示していた。酸性にした時に生じた沈澱物を濾過で取り出し、水で洗浄した後、高真空下で乾燥させた。HPLCによる生成物の推定収率は約35重量%であった。LRMS(M+H)618。
酸164を実施例160に記述した手順に従って反応させた。粗生成物をAce−5 C8カラム(100x21.2mm)が備わっているHPLCにかけて5Mの酢酸アンモニウム緩衝液(pH6.8)(アセトニトリルが5%)中のアセトニトリルを8分かけて35から60%にすることによる勾配を用いて精製した。表題の化合物を白色の固体として得た(28mg、47%)、LRMS(M+H)721。
1H NMR(CDCl3+数滴のMeOD,400MHz)δ0.95−1.05(m,1H),1.07−1.17(m,1H),1.17−1.26(m,1H),1.27−1.52(m,3H),1.52−1.77(m,3H),1.90(dd,1H,J=8.9,5.8),1.99(bs,1H),2.33(bs,1H),2.46−2.65(m,3H),2.66(s,3H),2.88(s,3H),2.95(bs,1H),3.10(bs,1H),3.69−3.80(m,2H),4.01(s,3H),4.22(dd,1H,J=11.3,3.8),4.72(dd,1H,J=9.5,6.6),5.17(dd,1H,J=10.5,10.5),5.68−5.77(m,1H),6.10(bs,1H),7.17(d,1H,J=7.8),7.21(d,1H,J=8.6),7.45−7.52(m,1H),7.97(d,1H,J=9.3),8.26(d,1H,J=10.7),8.37(d,1H,J=7.8)。
アルコール15とキナゾリノール128を実施例155に記述した手順と同じ手順に従って反応させることで表題の化合物を白色の固体として得たが、それにはトリフェニルホスフィンオキサイドが若干混入していた(1.245g、>100%)、LRMS(M+H)652。
t−ブチルエステル166を実施例156に記述した如く反応させることで表題の化合物を白色の固体として>100%の収率で得た(POPH3がまだ若干混入していた)。LRMS(M+H)596。
酸167と塩酸ヘキソ−5−エニル−メチル−アミンを実施例157に記述した手順と同じ手順に従って反応させることで表題の化合物を得た(0.838g、81%)、LRMS(M+H)691。
ジエン168を用いて閉環メタセシス反応を実施例158に記述した手順に従って実施することで表題の化合物を得たが、それには若干の混入物が存在していた(0.509g、66%)、LRMS(M+H)635。
酸169とシクロプロパンスルホン酸アミドの反応を実施例159に記述した手順に従って起こさせた後、Ace−5 C8カラム(100x21.2mm)を用いたHPLCにかけて5Mの酢酸アンモニウム緩衝液(pH6.8)(アセトニトリルが5%)中のアセトニトリルを35から60%にして精製することで表題の化合物を白色の固体として得た(8mg、7%)、LRMS(M+H)738。
1H NMR(CDCl3+数滴のMeOD,500MHz)δ0.92−2.57(m,8H),1.71−1.95(m,4H),2.57(bs,1H),2.27−3.35(m,3H),2.63(s,3H),2.82−2.97(m,3H),3.09(s,3H),3.42−3.58(m,2H),4.02(s,3H),4.56(t,1H,J=11.7),5.10(bs,1H),5.61−5.65(m,1H),5.94(bs,1H),6.93(dd,1H,J=7.4,7.4),7.25(d,1H,J=9.4),8.04(d,1H,J=9.0),8.11(d,2H,J=9.0)。
キナゾリノール誘導体83(352mg、0.12ミリモル)とアルコール100(600mg、1.2ミリモル)の連成を実施例52に記述した光延条件を用いて起こさせた。得た粗生成物をシリカゲル使用フラッシュクロマトグラフィーにかけてジエチル中1%のMeOHで溶離させて精製することで表題の化合物を得た(842mg、93%)。MS(M+H)+748.3。
化合物171(842mg、1.3ミリモル)のエチルエステルに加水分解を実施例20に記述したようにして受けさせた。4時間後に体積を小さくして半分にした後、水で2倍にした。酢酸を用いた酸性化に続いて沈澱してきた生成物を濾過することで表題の化合物MSR−489を得た(688mg、85%)。MS(M+H)+720.3。
シクロプロパンスルホンアミド(102mg、0.84ミリモル)と酸172(300mg、0.42ミリモル)の連成を実施例35に記述したようにして起こさせた。HPLCによる精製で表題の化合物を得た(157mg、45%)。MS(M−H)+823.3。
化合物173(150mg、0.18ミリモル)を2:1のジクロロメタン−トリフルオロ酢酸の混合物に入れて30分間撹拌した。蒸発そしてカラムクロマトグラフィー(エーテル中5%のメタノール)による精製で表題の化合物を得た(81mg、62%)。MS(M−H)+703。
1−メチル−シクロプロパンスルホン酸アミド(218mg、1.62ミリモル)と酸172(388mg、0.54ミリモル)の連成を実施例53に記述したようにして起こさせた。カラムクロマトグラフィーによる精製で表題の化合物を得た(150mg、33%)。MS(M−H)+837。
化合物175(150mg、0.18ミリモル)を2:1のジクロロメタン−トリフルオロ酢酸の混合物に入れて30分間撹拌した。蒸発そしてカラムクロマトグラフィー(エーテル中5%のメタノール)による精製で表題の化合物を得た(74mg、57%)。MS(M−H)+717.3。
キナゾリノール誘導体123(155mg、0.58ミリモル)とアルコール51(200mg、0.53ミリモル)の連成を実施例52に記述した光延条件を用いて起こさせた。所望生成物が反応混合物中で沈澱し、それを濾過で集めることで高純度の表題化合物を得た(152mg、45%)。MS(M+H)+629.3。
化合物177(152mg、0.24ミリモル)のエチルエステルに加水分解を実施例20に記述した手順に従って受けさせた。反応中に生成物がある程度分解した。クロマトグラフィー(エーテル+0.1%の酢酸中0から15%のメタノール)による精製で高純度の表題化合物を得た(46%)。MS(M+H)+601。
酸178(67mg、0.11ミリモル)とEDAC(26mg、0.13ミリモル)をジクロロメタン(3ml)に溶解させた。撹拌を室温で5時間実施した後の混合物をジクロロメタン(10ml)で希釈し、その有機相を水で洗浄した後、乾燥(硫酸ナトリウム)させた。次に、体積を小さくして2mlにした後、シクロプロピルスルホンアミド(20mg、0.17ミリモル)およびDBU(36mg、2.3ミリモル)を加えた。その混合物を室温で一晩撹拌した後、5%のクエン酸水溶液を用いて洗浄した。クロマトグラフィー(ジクロロメタン中0から2%のメタノール)による精製で表題の化合物を得た(57mg、73%)。MS(M+H)+704。
レプリコン検定
前記式(I)で表される化合物にHCV RNA複製阻害活性に関する試験を細胞検定で受けさせた。この検定で、前記式(I)で表される化合物が細胞培養物の中で機能するHCVレプリコンに対して活性を示すことを立証した。この細胞検定は、Lohmann他(1999)Science、285巻、110−113頁に記述されている如き2シ
ストロン性発現構築物が基になっており、複数の標的を選別する方策になるように、それにKrieger他(2001)Journal of Virology 75:4614−4624に記述されている修飾を受けさせた。この方法は本質的に下記の通りであった。この検定では、安定なトランスフェクションを受けさせておいた細胞株Huh−7 luc/neo(本明細書では以降Huh−Lucと呼ぶ)を用いた。その細胞株は2シストロン性発現構築物をコードするRNAを含有し、その構築物は、脳心筋炎ウイルス(EMCV)に由来する内部リボソーム侵入部位(IRES)から翻訳された1b型HCVの野生型NS3−NS5B領域を含有しそしてこれの前方にレポーター部分(FfL−ルシフェラーゼ)を含有しかつ選択可能マーカー部分(neoR、ネオマイシンホスホトランスフェラーゼ)を含有して成っていた。この構築物は1b型HCVの5’および3’NTR(非翻訳領域)に隣接して位置する。このレプリコン細胞の培養がG418(neoR)の存在下で持続するか否かはHCV RNAの複製に依存する。そのようにHCV RNA(自己複製しかつとりわけルシフェラーゼを高濃度でコードする)を発現するように安定なトランスフェクションを受けさせておいたレプリコン細胞を抗ウイルス性化合物の選別で用いる。
阻害検定
このインビトロ検定の目的は、本発明の化合物がHCV NS3/4Aプロテアーゼ複合体を阻害するか否かを測定することにある。この検定を用いて、本発明の化合物がHCV NS3/4A蛋白分解活性の阻害でいかに有効であるかを示す。
れた手順[Liu、1999 Analytical Biochemistry 267 331−335]に従って受けさせた。非線形回帰分析(GraFit、Erithacus Software、Staines、MX、UK)を用い、競合阻害モデルを用いかつKm値を固定(0.15μM)して、Ki値を推定した。あらゆる測定を最小限で2回反復して実施した。
− 値AはEC50が>10μMであることに相当し;
− 値BはEC50が10μMから1μMであることに相当し;
− 値CはEC50が0.99μMから200nMであることに相当し;
− 値DはEC50が199nMから0.5nMであることに相当し;
− 値EはKiが>1μMであることに相当し;
− 値FはKiが1μMから100nMであることに相当し;
− 値GはKiが99.9nMから5nMであることに相当し;
− 値HはKiが4.9nMから0.1nMであることに相当する。
Claims (29)
- 式I:
Aは、OR1、NHS(=O)pR2であり、ここで、
R1は、水素、C1−C6アルキル、C0−C3アルキレンカルボシクリル、C0−C3アルキレンヘテロシクリルであり、
R2は、C1−C6アルキル、C0−C3アルキレンカルボシクリル、C0−C3アルキレンヘテロシクリルであり、
pは、独立して、1または2であり、
nは、3、4、5または6であり、
−−−は、任意の二重結合を表し、
Lは、NまたはCRzであり、
Rzは、Hであるか、或は星印付き炭素と一緒に二重結合を形成しており、
Rqは、Hであるか、或はLがCRzの時には、RqはまたC1−C6アルキルであってもよく、
Rrは、場合によりC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ヒドロキシル、ハロ、ハロC1−C6アルキル、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノカルボニル、C1−C6アルキルカルボニルアミノ、C0−C3アルキレンカルボシクリルおよびC0−C3アルキレンヘテロシクリルから各々独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよいキナゾリニルであり、
R5は、水素、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシC1−C6アルキルまたはC3−C7シクロアルキルであり、そしてここで、
各C1−C6アルキル、C0−C3アルキレンカルボシクリルまたはC0−C3アルキレンヘテロシクリルは場合によりハロ、オキソ、ニトリル、アジド、ニトロ、C1−C6アルキル、C0−C3アルキレンカルボシクリル、C0−C3アルキレンヘテロシクリル、NH2C(=O)−、Y−NRaRb、Y−O−Rb、Y−C(=O)Rb、Y−(C=O)NRaRb、Y−NRaC(=O)Rb、Y−NHS(=Op)Rb、Y−S(=O)pRbおよびY−S(=O)pNRaRb、Y−C(=O)ORb、Y−NRaC(=O)ORbから成る群から独立して選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく、
Yは、独立して、結合またはC1−C3アルキレンであり、
Raは、独立して、H、C1−C6アルコキシ、C1−C3アルキルであるか、或は
Rbは、独立して、H、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C0−C3アルキレンカルボシクリルまたはC0−C3アルキレンヘテロシクリルであるか、或は
RaとRbがこれらが結合している窒素と一緒に連結してヘテロシクリル基を形成している]
で表される化合物およびこれのN−オキサイド、塩および立体異性体。 - nが4または5である請求項1記載の化合物。
- 前記シクロプロピル部分に隣接して位置する−−−が二重結合である請求項3記載の化合物。
- R5が水素またはメチルである請求項1記載の化合物。
- Aが−OHまたは−NHS(=O)2−シクロプロピルである請求項1記載の化合物。
- AがNHS(=O)2−C1−C6アルキル置換シクロプロピルである請求項1記載の化合物。
- 式:
n、A、L、RqおよびR5は、請求項1で定義した通りであり、そして
R6は、水素、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C0−C3アルキレンカルボシクリル、C0−C3アルキレンヘテロシクリル、ヒドロキシ、ブロモ、クロロまたはフルオロであり、
R9は、水素、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、NRaRb、C0−C3アルキレンカルボシクリル、C0−C3アルキレンヘテロシクリルであり、ここで、前記R9カルボシクリルまたはヘテロシクリルは場合によりR10で置換されていてもよく、
R10は、C1−C6アルキル、C0−C3アルキレンシクロアルキル、C0−C3アルキレンヘテロシクリル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルコキシC1−C6アルキル、アミノ、アミド、アジド、メルカプト、シアノ、スルホニル、(C1−C3アルキル)スルホニル、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、メルカプト、ハロ、ハロC1−C6アルキル、ハロC1−C6アルキルオキシであり、
RaおよびRbは、請求項1で定義した通りであり、
R11は、水素またはC1−C6アルコキシである]
を有する請求項1記載の化合物。 - R6がC1−C3アルキル、クロロまたはフルオロ、好適にはブロモまたは水素である請求項8記載の化合物。
- R11が水素またはメトキシである請求項8記載の化合物。
- R9がいずれも場合により1または2個のR10で置換されていてもよいフェニルまたはヘテロアリールであり、ここで、R10が水素、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、C3−C7ヘテロシクリル、C1−C6アルコキシ、ハロ、場合によりC1−C6アルキルで一置換もしくは二置換されていてもよいアミノまたは場合によりC1−C6アルキルで一置換もしくは二置換されていてもよいアミドである請求項8記載の化合物。
- R9が各々が場合により定義した如きR10で置換されていてもよいフェニル、ピリジル、チアゾリル、オキサゾリルまたはピラゾリルである請求項11記載の化合物。
- R10が水素、フルオロ、ジフルオロ、メチル、エチル、イソプロピル、t−ブチル、C1−C6アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジC1−C6アルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリニル、ピペラジニル、N−メチルピペラジニル、モルホリニル、またはモノ−もしくはジ−C1−C6アルキルアミドである請求項12記載の化合物。
- R10が水素、フルオロまたはメトキシである請求項13記載の化合物。
- 請求項1−24のいずれか1項記載の化合物および製薬学的に受け入れられる担体を含有して成る製薬学的組成物。
- 更にヌクレオシド類似ポリメラーゼ阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、リバビリンおよびインターフェロンから選択される追加的HCV抗ウイルス薬も含有して成る請求項25記載の製薬学的組成物。
- 治療で用いるための請求項1−24のいずれか1項記載の化合物。
- HCVを包含するフラビウイルス感染の予防または治療用の薬剤を製造する時に用いるための請求項1−24のいずれか1項記載の化合物。
- フラビウイルス感染、例えばHCVなどを治療または予防する方法であって、前記感染に苦しんでいるか或は前記感染の危険性のある個体に請求項1−24のいずれか1項記載の化合物を有効量で投与することを含んで成る方法。
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