JP2009501205A - 精神病治療用組成物 - Google Patents
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Abstract
抗精神病薬の錐体外路系の副作用の低減又は排除を提供する、デラムシクランと、古典的抗精神病薬(例えば、ハロペリドール、クロルプロマジン、又はレボプロマジン)又は非定型抗精神病薬(例えば、リスペリドン、イロペリドン又はオランザピン)との組み合わせによる医薬品の新規な組み合わせ。
Description
抗精神病薬(神経抑制薬)(このような化合物はD2受容体に結合する)の投与の際、短期間の投与の場合には、錐体外路系の副作用を考慮する必要があり、長期間の投与の場合には、遅発性ジスキネジアの評価を考慮する必要がある(Ossowka K., 神経抑制薬によって惹起された錐体外路系の副作用のニューロンによる根拠, Pol. J. Pharmacol., 2002 Jul-Aug, 54(4) 299-312)。
これらの化合物は、動物実験において、カタレプシーを生ずる。カタレプシーの症状は、黒質線条体のドーパミン作動系の阻害による筋肉の緊張の増大、硬直及び不動である。
線条体及び黒質(黒質線条体)は錐体外路系の部分であり、従って、これらの症状は、錐体外路症状と考えられる。このような症状は、ハロペリドール、リスペリドン、イロペリドン、及び同様の化合物の投与による通常の副作用である(これらの化合物がD2受容体に結合することによる)。
治療上使用できる用量を増大させる可能性を提供するように、以前から、抗精神病薬のこれら副作用を低減する切実な要求があった。
上述の目標は、驚くべきことには、神経抑制(抗精神病)活性医薬成分を、デラムシクランと共に投与することによって達成された。
デラムシクランは、単独では、カタレプシーを生じないが、神経抑制薬と同様に、中心D2受容体には結合する(Gacsalyiら,動物モデルにおけるデラムシクラン(EGIS-3886)の受容体結合プロフィール及び抗不安活性,Drug Dev. Res. 40:p. 333-348,1997,表1)。
表1
各種の受容体に対するデラムシクランの結合
受容体の親和性 (Ki nM/l)
ドーパミンD2 113.0
5-HT2A 11.0
5-HT2C 27.0
各種の受容体に対するデラムシクランの結合
受容体の親和性 (Ki nM/l)
ドーパミンD2 113.0
5-HT2A 11.0
5-HT2C 27.0
デラムシクラン及び神経抑制薬を同時投与する場合、デラムシクランが、神経抑制医薬活性成分のカタレプシー作用を阻害することは、非常に驚くべきことである。
本発明の基礎は、デラムシクラン自体も中心D2受容体に結合するが、それにもかかわらず、神経抑制薬によって生ずる副作用を低減又は排除できるとの驚くべき知見にある。これらの副作用は、これら化合物の中心D2受容体への結合によって生ずる。
本発明の目的は、抗精神病活性成分又はその薬学上許容される塩及び式(I)の化合物(1R,2S,4R)-(−)-2-[N,N-(ジメチルアミノ-エトキシ)]-2-フェニル-1,7,7-トリメチル-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン又はその薬学上許容される塩を含有する医薬組成物にある。
さらに詳述すれば、本発明は、抗精神病活性医薬成分及びデラムシクラン活性成分以外に、固体又は液体の薬学上許容されるキャリヤー及び/又は添加剤を含有する医薬組成物に関する。
抗精神病薬として、クロルプロマジン、レボメプロマジン、パーフェナジン、プロクロルペラジン、チオプロパゼート、トリフルオペラジン、アセトフェナジン、トリプロペラジン、ブタペラジン、ペラジン、ペリシアジン、チオリダジン、メソリダジン、ピポチアジン、ハロペリドール、トリフルペリドール、メルペロン、モペロン、ピパンペロン、ブロムペリドール、ベンペリドール、ドロペリドール、フルアニゾン、オキシペルチン、モリンドン、セルチンドール、ジプラシドン、フルペンチキソール(flupenthixole)、クロペンチキソール(chlopenthixole)、クロルプロチキセン、チオチキセン、ズクロペンチキソール(zuclopenthixole)、フルスピリレン、ピモジド、ペンフルリドール、ロキサピン、クロザピン、オランザピン、クエチアピン、スルピリド、チアプリド、アミスルピリド、リスペリドン、又はイロペリドン、又はその薬学上許容される塩が使用される。
抗精神病活性成分としてハロペリドールを使用する場合、本発明による医薬組成物は、単位剤形当たり、デラムシクラン0.03〜100 mg及びハロペリドール0.05〜18mg、好ましくは、単位剤形当たり、デラムシクラン0.33〜50mg及びハロペリドール0.5〜15mg、さらに好ましくは、単位剤形当たり、デラムシクラン0.67〜10mg及びハロペリドール0.75〜7.5mgを含有する。
抗精神病活性成分としてオランザピンを使用する場合、本発明による医薬組成物は、単位剤形当たり、デラムシクラン0.03〜100 mg及びオランザピン0.83〜20mg、好ましくは、単位剤形当たり、デラムシクラン0.33〜50mg及びオランザピン0.83〜15mg、さらに好ましくは、単位剤形当たり、デラムシクラン0.67〜10mg及びオランザピン1.67〜10mgを含有する。
抗精神病活性成分としてリスペリドンを使用する場合、本発明による医薬組成物は、単位剤形当たり、デラムシクラン0.03〜100 mg及びリスペリドン0.33〜16mg、好ましくは、単位剤形当たり、デラムシクラン0.33〜50mg及びリスペリドン0.67〜12mg、さらに好ましくは、単位剤形当たり、デラムシクラン0.67〜10mg及びリスペリドン0.67〜8mgを含有する。
本発明による医薬組成物は、抗精神病活性成分及びデラムシクランを、その薬学上許容される塩の形で、上記塩基の量に相当する量で含有することもできる。
デラムシクランは、フマル酸塩、好ましくは、(1R,2S,4R)-(−)-2-[N,N-(ジメチルアミノ-エトキシ)]-2-フェニル-1,7,7-トリメチル-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-(E)-ブテンジオエート(1:1)として使用される。
本発明の他の目的は、医薬組成物の製法であって、抗精神病医薬活性成分又はその治療上許容される塩及び(1R,2S,4R)-(−)-2-[N,N-(ジメチルアミノ-エトキシ)]-2-フェニル-1,7,7-トリメチル-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン又はその治療上許容される塩を、好適な固体又は液体のキャリヤー及び/又は添加剤と混合し、製剤することを特徴とする医薬組成物の製法を提供することにある。
本発明のさらに他の目的は、医薬活性成分として、抗精神病薬及びデラムシクランを併用することにある。さらに詳述すれば、抗精神病医薬組成物の調製における抗精神病薬及びデラムシクランの併用、特に詳しく述べれば、統合失調症を治療するための医薬組成物の調製における使用にある。
本発明によるデラムシクラン及び抗精神病活性医薬成分の共同投与の意義は、単位剤形において、前記化合物が特定の組合せで存在し、両化合物が患者に同時に投与されるケース及び活性成分が順次に投与されるケースを含む。
本発明の他の目的は、抗精神病活性成分又はその薬学上許容される塩及び(1R,2S,4R)-(−)-2-[N,N-(ジメチルアミノ-エトキシ)]-2-フェニル-1,7,7-トリメチル-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン又はその治療上許容される塩の、抗精神病医薬組成物の調製における使用にある。
特に、本発明の他の目的は、抗精神病活性成分又はその薬学上許容される塩及び(1R,2S,4R)-(−)-2-[N,N-(ジメチルアミノ-エトキシ)]-2-フェニル-1,7,7-トリメチル-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン又はその治療上許容される塩の、統合失調症を治療するための医薬組成物の調製における使用にある。
本発明のさらに他の目的は、治療を必要とする患者に、抗精神病活性成分及びデラムシクランを、薬学上有効な量で共同投与することを特徴とする治療法にある。
化合物 (1R,2S,4R)-(−)-2-[N,N-(ジメチルアミノ-エトキシ)]-2-フェニル-1,7,7-トリメチル-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン(デラムシクラン)は、薬学上許容される塩の形で、最も好ましくは、そのフマル酸塩、(1R,2S,4R)-(−)-2-[N,N-(ジメチルアミノ-エトキシ)]-2-フェニル-1,7,7-トリメチル-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-(E)-ブテンジオエート(1:1)として使用される。
ハンガリー国特許出願第P9901559号から知られているように、デラムシクランは、式(II)
で表される、非常に少量の(1R,3S,4R)-(−)-3-[2-N,N-(ジメチルアミノ-エチル)]-1,7,7-トリメチル-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-オンのみを不純物として含有する高純度で調製される。
医薬組成物において及び抗精神病医薬組成物又は統合失調症の治療のための医薬組成物の調製において及び本発明による治療法において使用されるデラムシクランは、好ましくは、式(II)の(1R,3S,4R)-(−)-3-[2-N,N-(ジメチルアミノ-エチル)]-1,7,7-トリメチル-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-オン又はその対応する酸付加塩0.2%未満、さらに好ましくは、0.05%未満を含有するものである。
本発明によれば、抗精神病活性成分、抗精神病薬(神経抑制薬)は、各種の精神障害及び/又は精神疾患の治療に好適であり、中心D2受容体に結合する化合物である。好適な化合物は、例えば、次のとおりである(ただし、好適な化合物の範囲は、下記のリストのものに限定されない):クロルプロマジン、レボメプロマジン、パーフェナジン、プロクロルペラジン、チオプロパゼート、トリフルオペラジン、アセトフェナジン、トリプロペラジン、ブタペラジン、ペラジン、ペリシアジン、チオリダジン、メソリダジン、ピポチアジン、ハロペリドール、トリフルペリドール、メルペロン、モペロン、ピパンペロン、ブロムペリドール、ベンペリドール、ドロペリドール、フルアニゾン、オキシペルチン、モリンドン、セルチンドール、ジプラシドン、フルペンチキソール、クロペンチキソール、クロルプロチキセン、チオチキセン、ズクロペンチキソール、フルスピリレン、ピモジド、ペンフルリドール、ロキサピン、クロザピン、オランザピン、クエチアピン、スルピリド、チアプリド、アミスルピリド、リスペリドン、又はイロペリドン、又はその薬学上許容される塩。
本発明による薬学上許容される塩は、製薬工業の要件(例えば、毒性等の要件)を満足する有機酸又は無機酸との活性成分のすべての塩である。
用語「精神病」は、医学の分野において一般的に使用されていると同様の意味で使用している。精神病は症候診断である。この診断のバックグラウンドには、異なった疾病原因及び転帰を持ついくつかの異なった疾患が存在しうる。
精神病に含まれる疾患としては、例えば、次のものがあるが、これらに限定されない:統合失調症、***情動性障害、躁うつ病、さらに、毒作用によって生ずる器質精神科臨床像及び精神病的状態。本発明による医薬組成物は、上述のような疾患群の治療に関わる。本発明による日用量(die)は、必要とする患者に24時間で投与される活性成分の量である。
用量範囲は、医薬組成物の投与24時間の活性成分の用量(die)によって表される、限界値を含む活性成分の量の総範囲である。
本発明による単位剤形は、例えば、好適な量の活性成分を含有する錠剤、注射剤又は座剤である。本発明による剤形は、経口投与(例えば、粉末、錠剤、フィルムコーティング錠、カプセル、マイクロカプセル、溶液、懸濁液又はエマルジョン)、非経口投与(例えば、静脈内、筋肉内、皮下又は腹腔内注射又は浸剤組成物)又は直腸投与(例えば、座剤)、経皮投与(例えば、ハップ剤)、又はインプラントとして投与、又は局所投与(例えば、クリーム剤、軟膏剤又はハップ剤)される各剤形である。
医薬品工業において使用される好適なキャリヤー及び添加剤及び医薬組成物を調製するための好適な方法は、文献(Remington's Pharmaceutical Sciences,18版,Mack Publishing Co.,Easton,米国,1990)に記載されている。本発明による固体又は液体の医薬組成物は、当分野における既知の方法によって調製される。
本発明による固体医薬組成物は、キャリヤー及び賦形剤(例えば、乳糖、グルコース、デンプン、リン酸カルシウム、微結晶セルロース)、結合剤(例えば、ゼラチン、ソルビトール、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン)、崩壊剤(例えば、クロスカルメロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスポビドン)、錠剤調製プロセスにおいて使用される添加剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ(又は二酸化ケイ素))及びテンザイド(tenzides)(例えば、ラウリル硫酸ナトリウム)を含有しうる。
液体医薬組成物は、溶液、懸濁液又はエマルジョンであり、懸濁剤(例えば、ゼラチン、カルボキシメチルセルロース)、乳化剤(例えば、ソルビタンモノオレエート)、溶媒(例えば、水、オイル、グリセリン、プロピレングリコール、エタノール)、緩衝剤(酢酸塩、リン酸塩、クエン酸塩バッファー)及び安定剤(例えば、メチル-4-ヒドロキシ安息香酸)を含有できる。
非経口投与用として許容される液体剤形は、無菌の等張溶液(溶媒以外に、pHを調節するため及び組成物を保存するための他の添加剤を含有できる)である。
活性成分は、座剤のような軟質医薬組成物のキャリヤー(例えば、ポリエチレングリコール又はカカオ脂)中に安定的に分散される。
本発明による医薬組成物は、従来技術から公知の方法によって、上記の又は医薬工業の常法又は関連する文献から公知のキャリヤー、添加剤等を使用して調製される。
ハロペリドール‐デラムシクランの組み合わせを使用する場合、本発明による活性成分の用量範囲は次のとおりである:デラムシクラン0.1〜100 mg/die及びハロペリドール0.15〜18mg/die。好ましくは、用量範囲は、デラムシクラン1〜50mg/die及びハロペリドール1.5〜15mg/dieである。最も好ましくは、用量範囲は、デラムシクラン2〜10mg/die及びハロペリドール2.25〜7.5mg/dieである。
オランザピン‐デラムシクランの組み合わせを使用する場合、本発明による活性成分の用量範囲は次のとおりである:デラムシクラン0.1〜100 mg/die及びオランザピン2.5〜20mg/die。好ましくは、用量範囲は、デラムシクラン1〜50mg/die及びオランザピン2.5〜15mg/dieである。最も好ましくは、用量範囲は、デラムシクラン2〜10mg/die及びオランザピン5〜10mg/dieである。
リスペリドン‐デラムシクランの組み合わせを使用する場合、本発明による活性成分の用量範囲は次のとおりである:デラムシクラン0.1〜100 mg/die及びリスペリドン1〜16mg/die。好ましくは、用量範囲は、デラムシクラン1〜50mg/die及びリスペリドン2〜12mg/dieである。最も好ましくは、用量範囲は、デラムシクラン2〜10mg/die及びリスペリドン2〜8mg/dieである。
医薬組成物における又は用量単位における活性成分の適正な量は、公知の好適な日用量及び選択した投与法の場合、当業者によって決定される。
デラムシクラン及び抗精神病薬の共同投与は下記の点から有用である:
1.使用する神経抑制薬の量を増大する場合、錐体外路系の副作用の発生が明らかに低い。この作用のため、治療効果が明らかに増大される。
2.低用量で使用される多くの神経抑制薬の公知の特徴である抗不安作用が、併用治療において、デラムシクランの相乗作用のため、明らかに増大する。
3.組み合わせの長期間投与の場合、副作用としての晩発性ジスキネジーの出現が明らかに低減するか、又は全く出現しない。
1.使用する神経抑制薬の量を増大する場合、錐体外路系の副作用の発生が明らかに低い。この作用のため、治療効果が明らかに増大される。
2.低用量で使用される多くの神経抑制薬の公知の特徴である抗不安作用が、併用治療において、デラムシクランの相乗作用のため、明らかに増大する。
3.組み合わせの長期間投与の場合、副作用としての晩発性ジスキネジーの出現が明らかに低減するか、又は全く出現しない。
別個の種の薬の代わりに、1つの薬剤を使用するため、患者の「コンプライアンス」(すなわち、服薬順守性)が、なお顕著に増大する。大人の患者では、多くの薬が処方されるほど、薬が誤用されるようになるとの問題がしばしば発生する。
組み合わせ治療の場合、服用率は、好ましくは単剤治療の場合の率と同じである。
下記の実施例において、本発明をさらに詳述するが、保護の範囲は、これら実施例に限定されない。これら実施例において、デラムシクランが、神経抑制薬によって生ずる錐体外路系の副作用を抑制することを証明する。
ハロペリドールによって発生するカタレプシーの抑制
体重20〜25gのNMRIマウスについて実験を実施した。マウス10匹でなるグループに、ハロペリドール15mg/kg及びキャリヤーを腹腔内投与した。60分後、デラムシクラン(及びキャリヤー)を、各種の用量で経口投与した。続いて60分間置き、マウスを、傾斜角45°を有するグリッドに置いた。動物がグリッド上で30秒間以上動かない場合、この事象をカタレプシーと判断した。この操作を30分毎に3時間繰り返し行った。
効果を、コントロールグループに対する変化率によって表示した。結果を表2及び図1に示す。デラムシクランが、ハロペリドールによって発生するカタレプシーを、用量に依存して抑制することが認められる。
体重20〜25gのNMRIマウスについて実験を実施した。マウス10匹でなるグループに、ハロペリドール15mg/kg及びキャリヤーを腹腔内投与した。60分後、デラムシクラン(及びキャリヤー)を、各種の用量で経口投与した。続いて60分間置き、マウスを、傾斜角45°を有するグリッドに置いた。動物がグリッド上で30秒間以上動かない場合、この事象をカタレプシーと判断した。この操作を30分毎に3時間繰り返し行った。
効果を、コントロールグループに対する変化率によって表示した。結果を表2及び図1に示す。デラムシクランが、ハロペリドールによって発生するカタレプシーを、用量に依存して抑制することが認められる。
表2
投 与(mg/kg) カタレプシー
(平均+SE)/動物10匹
ハロペリドール15(i.p.) 9.3±0.4
デラムシクラン20(p.o.)+ハロペリドール15(i.p.) 6.5±0.7*
デラムシクラン40(p.o.)+ハロペリドール15(i.p.) 4.7±1.3*
デラムシクラン80(p.o.)+ハロペリドール15(i.p.) 3.5±1.5*
*=p<0.05(ハロペリドールにて処置したグループとの比較)
i.p.=腹腔内投与
p.o.=経口投与
投 与(mg/kg) カタレプシー
(平均+SE)/動物10匹
ハロペリドール15(i.p.) 9.3±0.4
デラムシクラン20(p.o.)+ハロペリドール15(i.p.) 6.5±0.7*
デラムシクラン40(p.o.)+ハロペリドール15(i.p.) 4.7±1.3*
デラムシクラン80(p.o.)+ハロペリドール15(i.p.) 3.5±1.5*
*=p<0.05(ハロペリドールにて処置したグループとの比較)
i.p.=腹腔内投与
p.o.=経口投与
Claims (34)
- 使用する抗精神病活性成分が、クロルプロマジン、レボメプロマジン、パーフェナジン、プロクロルペラジン、チオプロパゼート、トリフルオペラジン、アセトフェナジン、トリプロペラジン、ブタペラジン、ペラジン、ペリシアジン、チオリダジン、メソリダジン、ピポチアジン、ハロペリドール、トリフルペリドール、メルペロン、モペロン、ピパンペロン、ブロムペリドール、ベンペリドール、ドロペリドール、フルアニゾン、オキシペルチン、モリンドン、セルチンドール、ジプラシドン、フルペンチキソール、クロペンチキソール、クロルプロチキセン、チオチキセン、ズクロペンチキソール、フルスピリレン、ピモジド、ペンフルリドール、ロキサピン、クロザピン、オランザピン、クエチアピン、スルピリド、チアプリド、アミスルピリド、リスペリドン、又はイロペリドン、又はその薬学上許容される塩であることを特徴とする請求項1記載の医薬組成物。
- 抗精神病薬として、ハロペリドール又はその薬学上許容される塩を使用することを特徴とする請求項1記載の医薬組成物。
- 医薬組成物の各単位剤形が、(1R,2S,4R)-(−)-2-[N,N-(ジメチルアミノ-エトキシ)]-2-フェニル-1,7,7-トリメチル-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン又はその薬学上許容される塩0.03〜100 mg及びハロペリドール又は薬学上許容される塩0.05〜18mgを含有することを特徴とする請求項3記載の医薬組成物。
- 医薬組成物の各単位剤形が、(1R,2S,4R)-(−)-2-[N,N-(ジメチルアミノ-エトキシ)]-2-フェニル-1,7,7-トリメチル-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン又はその薬学上許容される塩0.03〜50mg及びハロペリドール又は薬学上許容される塩0.5〜15mgを含有することを特徴とする請求項3記載の医薬組成物。
- 医薬組成物の各単位剤形が、(1R,2S,4R)-(−)-2-[N,N-(ジメチルアミノ-エトキシ)]-2-フェニル-1,7,7-トリメチル-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン又はその薬学上許容される塩0.67〜10mg及びハロペリドール又は薬学上許容される塩0.75〜7.5mgを含有することを特徴とする請求項3記載の医薬組成物。
- 抗精神病薬として、オランザピン又はその薬学上許容される塩を使用することを特徴とする請求項1記載の医薬組成物。
- 医薬組成物の各単位剤形が、(1R,2S,4R)-(−)-2-[N,N-(ジメチルアミノ-エトキシ)]-2-フェニル-1,7,7-トリメチル-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン又はその薬学上許容される塩0.03〜100 mg及びオランザピン又は薬学上許容される塩0.83〜20mgを含有することを特徴とする請求項7記載の医薬組成物。
- 医薬組成物の各単位剤形が、(1R,2S,4R)-(−)-2-[N,N-(ジメチルアミノ-エトキシ)]-2-フェニル-1,7,7-トリメチル-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン又はその薬学上許容される塩0.33〜50mg及びオランザピン又は薬学上許容される塩0.83〜15mgを含有することを特徴とする請求項7記載の医薬組成物。
- 医薬組成物の各単位剤形が、(1R,2S,4R)-(−)-2-[N,N-(ジメチルアミノ-エトキシ)]-2-フェニル-1,7,7-トリメチル-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン又はその薬学上許容される塩0.67〜10mg及びオランザピン又は薬学上許容される塩1.67〜10mgを含有することを特徴とする請求項7記載の医薬組成物。
- 抗精神病薬として、リスペリドン又はその薬学上許容される塩を使用することを特徴とする請求項1記載の医薬組成物。
- 医薬組成物の各単位剤形が、(1R,2S,4R)-(−)-2-[N,N-(ジメチルアミノ-エトキシ)]-2-フェニル-1,7,7-トリメチル-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン又はその薬学上許容される塩0.03〜100 mg及びリスペリドン又は薬学上許容される塩0.33〜16mgを含有することを特徴とする請求項11記載の医薬組成物。
- 医薬組成物の各単位剤形が、(1R,2S,4R)-(−)-2-[N,N-(ジメチルアミノ-エトキシ)]-2-フェニル-1,7,7-トリメチル-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン又はその薬学上許容される塩0.33〜50mg及びリスペリドン又は薬学上許容される塩0.67〜12mgを含有することを特徴とする請求項11記載の医薬組成物。
- 医薬組成物の各単位剤形が、(1R,2S,4R)-(−)-2-[N,N-(ジメチルアミノ-エトキシ)]-2-フェニル-1,7,7-トリメチル-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン又はその薬学上許容される塩0.67〜10mg及びリスペリドン又は薬学上許容される塩0.67〜8mgを含有することを特徴とする請求項11記載の医薬組成物。
- (1R,2S,4R)-(−)-2-[N,N-(ジメチルアミノ-エトキシ)]-2-フェニル-1,7,7-トリメチル-ビシクロ[2.2.1]ヘプタンの薬学上許容される塩として、(1R,2S,4R)-(−)-2-[N,N-(ジメチルアミノ-エトキシ)]-2-フェニル-1,7,7-トリメチル-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-(E)-ブテンジオエート(1:1)を使用することを特徴とする請求項1〜14のいずれかに記載の医薬組成物。
- 請求項1〜16のいずれかに記載の医薬組成物を製造する方法であって、抗精神病活性成分又はその薬学上許容される塩及び式(I)の(1R,2S,4R)-(−)-2-[N,N-(ジメチルアミノ-エトキシ)]-2-フェニル-1,7,7-トリメチル-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン又はその薬学上許容される塩を、固体又は液体の不活性な薬学上許容されるキャリヤー及び/又は添加剤と混合し、得られた混合物を製剤することを特徴とする医薬組成物の製法。
- 使用する抗精神病活性成分が、クロルプロマジン、レボメプロマジン、パーフェナジン、プロクロルペラジン、チオプロパゼート、トリフルオペラジン、アセトフェナジン、トリプロペラジン、ブタペラジン、ペラジン、ペリシアジン、チオリダジン、メソリダジン、ピポチアジン、ハロペリドール、トリフルペリドール、メルペロン、モペロン、ピパンペロン、ブロムペリドール、ベンペリドール、ドロペリドール、フルアニゾン、オキシペルチン、モリンドン、セルチンドール、ジプラシドン、フルペンチキソール、クロペンチキソール、クロルプロチキセン、チオチキセン、ズクロペンチキソール、フルスピリレン、ピモジド、ペンフルリドール、ロキサピン、クロザピン、オランザピン、クエチアピン、スルピリド、チアプリド、アミスルピリド、リスペリドン、又はイロペリドン、又はその薬学上許容される塩であることを特徴とする請求項17記載の医薬組成物の製法。
- (1R,2S,4R)-(−)-2-[N,N-(ジメチルアミノ-エトキシ)]-2-フェニル-1,7,7-トリメチル-ビシクロ[2.2.1]ヘプタンの薬学上許容される塩として、(1R,2S,4R)-(−)-2-[N,N-(ジメチルアミノ-エトキシ)]-2-フェニル-1,7,7-トリメチル-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-(E)-ブテンジオエート(1:1)を使用することを特徴とする請求項17又は18に記載の医薬組成物の製法。
- 使用する(1R,2S,4R)-(−)-2-[N,N-(ジメチルアミノ-エトキシ)]-2-フェニル-1,7,7-トリメチル-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン又はその薬学上許容される塩が、式(II)の(1R,3S,4R)-(−)-3-[2-N,N-(ジメチルアミノ-エチル)]-1,7,7-トリメチル-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-オン又はその薬学上許容される塩0.2%未満、好ましくは0.05%未満を含有するものであることを特徴とする請求項17〜19のいずれかに記載の医薬組成物の製法。
- 化合物(1R,2S,4R)-(−)-2-[N,N-(ジメチルアミノ-エトキシ)]-2-フェニル-1,7,7-トリメチル-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン又はその薬学上許容される塩及び抗精神病活性医薬成分又はその薬学上許容される塩の、精神異常治療用の薬剤の製造における使用。
- 化合物(1R,2S,4R)-(−)-2-[N,N-(ジメチルアミノ-エトキシ)]-2-フェニル-1,7,7-トリメチル-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン又はその薬学上許容される塩及び抗精神病活性医薬成分又はその薬学上許容される塩の、統合失調症治療用の薬剤の製造における使用。
- 請求項21又は22に記載の医薬組成物を製造する方法であって、使用する抗精神病活性成分が、クロルプロマジン、レボメプロマジン、パーフェナジン、プロクロルペラジン、チオプロパゼート、トリフルオペラジン、アセトフェナジン、トリプロペラジン、ブタペラジン、ペラジン、ペリシアジン、チオリダジン、メソリダジン、ピポチアジン、ハロペリドール、トリフルペリドール、メルペロン、モペロン、ピパンペロン、ブロムペリドール、ベンペリドール、ドロペリドール、フルアニゾン、オキシペルチン、モリンドン、セルチンドール、ジプラシドン、フルペンチキソール、クロペンチキソール、クロルプロチキセン、チオチキセン、ズクロペンチキソール、フルスピリレン、ピモジド、ペンフルリドール、ロキサピン、クロザピン、オランザピン、クエチアピン、スルピリド、チアプリド、アミスルピリド、リスペリドン、又はイロペリドン、又はその薬学上許容される塩であることを特徴とする医薬組成物の製法。
- (1R,2S,4R)-(−)-2-[N,N-(ジメチルアミノ-エトキシ)]-2-フェニル-1,7,7-トリメチル-ビシクロ[2.2.1]ヘプタンの薬学上許容される塩として、(1R,2S,4R)-(−)-2-[N,N-(ジメチルアミノ-エトキシ)]-2-フェニル-1,7,7-トリメチル-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-(E)-ブテンジオエート(1:1)を使用することを特徴とする請求項21〜23のいずれかに記載の医薬組成物の製法。
- 使用する(1R,2S,4R)-(−)-2-[N,N-(ジメチルアミノ-エトキシ)]-2-フェニル-1,7,7-トリメチル-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン又はその薬学上許容される塩が、式(II)の(1R,3S,4R)-(−)-3-[2-N,N-(ジメチルアミノ-エチル)]-1,7,7-トリメチル-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-オン又はその薬学上許容される塩0.2%未満、好ましくは0.05%未満を含有するものであることを特徴とする請求項21〜24のいずれかに記載の医薬組成物の製法。
- 精神病疾患を治療する方法であって、(1R,2S,4R)-(−)-2-[N,N-(ジメチルアミノ-エトキシ)]-2-フェニル-1,7,7-トリメチル-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン又はその薬学上許容される塩及び抗精神病剤又はその薬学上許容される塩を、治療を必要とする患者に、薬学上有効な量で投与することを特徴とする精神病疾患の治療法。
- 統合失調症を治療する方法であって、(1R,2S,4R)-(−)-2-[N,N-(ジメチルアミノ-エトキシ)]-2-フェニル-1,7,7-トリメチル-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン又はその薬学上許容される塩及び抗精神病薬又はその薬学上許容される塩を、治療を必要とする患者に、薬学上有効な量で投与することを特徴とする統合失調症の治療法。
- 使用する抗精神病活性成分が、クロルプロマジン、レボメプロマジン、パーフェナジン、プロクロルペラジン、チオプロパゼート、トリフルオペラジン、アセトフェナジン、トリプロペラジン、ブタペラジン、ペラジン、ペリシアジン、チオリダジン、メソリダジン、ピポチアジン、ハロペリドール、トリフルペリドール、メルペロン、モペロン、ピパンペロン、ブロムペリドール、ベンペリドール、ドロペリドール、フルアニゾン、オキシペルチン、モリンドン、セルチンドール、ジプラシドン、フルペンチキソール、クロペンチキソール、クロルプロチキセン、チオチキセン、ズクロペンチキソール、フルスピリレン、ピモジド、ペンフルリドール、ロキサピン、クロザピン、オランザピン、クエチアピン、スルピリド、チアプリド、アミスルピリド、リスペリドン、又はイロペリドン、又はその薬学上許容される塩であることを特徴とする請求項26又は27記載の治療法。
- デラムシクラン0.1〜100 mg/die及びハロペリドール0.15〜18mg/die、好ましくは、デラムシクラン1〜50mg/die及びハロペリドール1.5〜15mg/die、さらに好ましくは、デラムシクラン2〜10mg/die及びハロペリドール2.25〜7.5mg/dieを投与することを特徴とする請求項26又は27に記載の治療法。
- デラムシクラン0.1〜100 mg/die及びオランザピン2.5〜20mg/die、好ましくは、デラムシクラン1〜50mg/die及びオランザピン2.5〜15mg/die、さらに好ましくは、デラムシクラン2〜10mg/die及びオランザピン5〜10mg/dieを投与することを特徴とする請求項26又は27に記載の治療法。
- デラムシクラン0.1〜100 mg/die及びリスペリドン1〜16mg/die、好ましくは、デラムシクラン1〜50mg/die及びリスペリドン2〜12mg/die、さらに好ましくは、デラムシクラン2〜10mg/die及びリスペリドン2〜8mg/dieを投与することを特徴とする請求項26又は27に記載の治療法。
- 活性成分の一方又は両方を、その薬学上許容される塩の形で、充分な量で投与することを特徴とする請求項29〜31のいずれかに記載の治療法。
- (1R,2S,4R)-(−)-2-[N,N-(ジメチルアミノ-エトキシ)]-2-フェニル-1,7,7-トリメチル-ビシクロ[2.2.1]ヘプタンの薬学上許容される塩として、(1R,2S,4R)-(−)-2-[N,N-(ジメチルアミノ-エトキシ)]-2-フェニル-1,7,7-トリメチル-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-(E)-ブテンジオエート(1:1)を使用することを特徴とする請求項26〜32のいずれかに記載の治療法。
- 使用する(1R,2S,4R)-(−)-2-[N,N-(ジメチルアミノ-エトキシ)]-2-フェニル-1,7,7-トリメチル-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン又はその薬学上許容される塩が、式(II)の(1R,3S,4R)-(−)-3-[2-N,N-(ジメチルアミノ-エチル)]-1,7,7-トリメチル-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-オン又はその薬学上許容される塩0.2%未満、好ましくは0.05%未満を含有するものであることを特徴とする請求項26〜33のいずれかに記載の治療法。
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