JP2009167166A - ピペラジン誘導体の製造方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】1−メチル−3−フェニルピペラジンと、2−クロロ−3−シアノピリジンとを塩基およびアルカリ金属ハロゲン化物の存在下で非プロトン性極性有機溶媒中で反応させることを含む、式(V):
で表わされるピペラジン誘導体の製造方法。
【選択図】なし
Description
〔1〕 1−メチル−3−フェニルピペラジンと、2−クロロ−3−シアノピリジンとを塩基およびアルカリ金属ハロゲン化物の存在下で非プロトン性極性有機溶媒中で反応させることを含む、式(V):
〔2〕 前記〔1〕に記載の方法により、式(V):
〔3〕 式(V):
〔4〕 式(VI):
が提供される。
で表わされるジクロロ化合物の塩を得ることができる。また、得られたジクロロ化合物の塩に、例えば、アルカリの添加などの処理を施せば、式(II):
ジメチルホルムアミド38kgにスチレンオキシド20kg(166モル)を添加し、約80℃でN−メチルエタノールアミン11.4kg(151モル)を滴下した。その後、80℃で3時間攪拌し、ガスクロマトグラフィーにて反応の終点を確認し、室温まで冷却し、ジオール化合物のジメチルホルムアミド溶液を得た。
スチレンオキシド25g(0.2モル)をジメチルホルムアミド50mlに添加し、これに80℃でN−メチルエタノールアミン14.3g(0.19モル)を滴下した。80℃で3時間攪拌し、ガスクロマトグラフィーで反応の終点を確認し、冷却した。
実施例2で得られた反応溶液に、塩化チオニル56.2g(0.19モル)を0〜30℃で滴下し、20〜30℃で6時間攪拌した。冷却後、反応溶液を水120ml中に18〜24℃の温度で滴下した。
実施例1と同様の方法で製造した反応溶液の温度を0〜25℃に調節しながら、該反応溶液を、塩化チオニル45kgをトルエン67.4kgに溶解させた溶液に滴下した後、45〜55℃で2時間攪拌した。
実施例4で得られたトルエン溶液に、10〜35℃で塩化水素ガス5.5kgを導入し、20〜25℃で2時間攪拌して濾過し、トルエン69kgで洗浄して生成物30kgを得た。
融点:123.8−126.7℃
室温で28%アンモニア水132g(2.175モル)に、酢酸エチル100ml、臭化テトラブチルアンモニウム460mgおよび実施例3で得られたジクロロ化合物の塩酸塩20.1g(0.075モル)を添加し、40〜45℃で3時間攪拌した。
沸点(400Pa):107−112℃
実施例6で得られた1−メチル−3−フェニルピペラジン5.51g(31.3ミリモル)、2−クロロ−3−シアノピリジン4.47g(31.3ミリモル)、トリエチルアミン4.1g(31.3ミリモル)およびヨウ化カリウム5.20g(31.3ミリモル)を、ジメチルホルムアミド11mlに添加し、窒素ガス雰囲気中で125〜130℃で24時間反応させた。
実施例6で得られた1−メチル−3−フェニルピペラジン5.51g(31.3ミリモル)、2−クロロ−3−シアノピリジン4.47g(31.3ミリモル)、トリエチルアミン4.1g(31.3ミリモル)およびヨウ化カリウム5.20g(31.3ミリモル)を、ジメチルホルムアミド11mlに添加し、窒素ガス雰囲気中で125〜130℃で24時間反応させた。
スチレンオキシド296.3kg(2466モル)とジメチルホルムアミド559kgを反応釜に仕込み、75〜84℃でN−メチルエタノールアミン169.3kg(2254モル)を滴下し、2時間同温度で攪拌した。ガスクロマトグラフィーにて分析したところ、N−メチルエタノールアミンは検出されなかった。
トルエン515kg、ジメチルホルムアミド1320kg、臭化テトラブチルアンモニウム41kgおよび28%アンモニア水1392kgを反応釜に仕込み、実施例9で得られたN−(2−クロロエチル)−N−メチル−α−クロロ−β−フェニルエチルアミン塩酸塩の湿結晶524.3kg(純分409.9kg)とトルエン519.2kgのスラリー溶液を流入した。トルエン178kgでスラリー溶液が入っていた容器を洗浄し、反応釜に流入した。40〜44℃で2時間攪拌し、ガスクロマトグラフィーで反応の終点を確認した。25%水酸化ナトリウム水溶液246.3kgに水酸化ナトリウム109kgを溶解した液を加え、pHを11.7とした。45〜47℃で2時間攪拌し、分液した。水層に、25%水酸化ナトリウム水溶液71kgに水酸化ナトリウム31kgを溶解した溶液を加え、23〜24℃でトルエン461kgを用いて攪拌抽出し、分液した。さらに、水層にトルエン461kgを加えて攪拌抽出した。有機層を合一し、無水硫酸マグネシウム76kgで乾燥した。濾過し、濾過物をトルエン143kgで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、トルエンを留去した。さらに、減圧下(450〜720Pa)でジメチルホルムアミドを留去した後、主成分として1−メチル−3−フェニルピペラジン157.8kgを得た(収率:58.7%)。その沸点は98〜122℃(0.2〜2kPa)であった。
反応釜にジメチルホルムアミド284.6kg、実施例10で得られた1−メチル−3−フェニルピペラジン150.9kg、ヨウ化カリウム14.2kg、2−クロロ−3−シアノピリジン142.3kgおよびトリエチルアミン91kgを加えて加熱した。115〜120℃で10時間攪拌し、次いで内温が135℃となるまで加熱してトリエチルアミンを留去した。
1H−NMR(CDCl3,400MHz)δppm:8.29、7.77、6.76(dd,each 1H);7.1−7.44(m,5H)、5.46(t,1H,CHPh);3.83、3.59(m,each H);2.95(dd,1H);2.65−2.80(m,4H);2.55(m,1H);2.33(s,3H,NCH 3 )
ジメチルホルムアミド28mLに、1−メチル−3−フェニルピペラジン2.0gおよび2−クロロ−3−シアノピリジン1.62gを溶解し、窒素雰囲気下、乾燥フッ化カリウム1.92gを加えて135〜140℃で攪拌した。
〔1〕 スチレンオキシドとN−メチルエタノールアミンとを非プロトン性極性有機溶媒中で反応させることを含む、式(I):
〔2〕 非プロトン性極性有機溶媒がジメチルホルムアミドまたは1,3−ジメチルイミダゾリジン−2−オンである前記〔1〕記載のジオール化合物の製造方法。
〔3〕 前記〔1〕で得られたジオール化合物を単離せずに、クロロ化することを含む、式(II):
〔4〕 前記〔1〕で得られたジオール化合物を酸で塩とした後、クロロ化することを含む、式(III):
で表わされるジクロロ化合物の塩の製造方法。
〔5〕 前記〔3〕で得られたジクロロ化合物または前記〔4〕で得られたジクロロ化合物の塩をアンモニアと反応させることを含む、式(IV):
〔6〕 1−メチル−3−フェニルピペラジンと、2−クロロ−3−シアノピリジンとを塩基およびアルカリ金属ハロゲン化物の存在下で非プロトン性極性有機溶媒中で反応させることを含む、式(V):
〔7〕 式(VI):
Claims (4)
- 1−メチル−3−フェニルピペラジンと、2−クロロ−3−シアノピリジンとを塩基およびアルカリ金属ハロゲン化物の存在下で非プロトン性極性有機溶媒中で反応させることを含む、式(V):
で表わされるピペラジン誘導体の製造方法。 - 請求項1に記載の方法により、式(V):
で表わされるピペラジン誘導体を得た後、得られたピペラジン誘導体と蓚酸又はその二水和物を、酢酸エチルとメタノールの混合溶媒中で反応させることを含む、式(VI):
で表わされるピペラジン誘導体蓚酸塩の製造方法。 - 式(V):
で表わされるピペラジン誘導体と蓚酸又はその二水和物を、酢酸エチルとメタノールの混合溶媒中で反応させることを含む、式(VI):
で表わされるピペラジン誘導体蓚酸塩の製造方法。 - 式(VI):
で表わされるピペラジン誘導体蓚酸塩。
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