JP2009149680A - 高親油性カンプトテシン誘導体 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】式(1)で表されるカンプトテシン誘導体。
(式中、R1は、アシル、C2−C8アルケニルあるいはC2−C8アルキニルであって、任意に、一つ以上のハロゲン原子もしくは水酸基、低級アルキルオキシ基または低級アルキルにより、相当するその水素原子が置換されたもの;オキソ;アリールアルケニル;アリールアルキニル;複素環;−S(O)−低級アルキル;−低級アルキル−P(O)R6R7、あるいはX−(C1−C6アルキレン、C2−C8アルケニレン、またはC2−C8アルキニレン)−SiR8R9R10;R2は、ハロ、低級アルキル、アミノまたはニトロ;R1 1は、水素、ヒドロキシ、またはアセトキシ;且つXはイオウ、またはXは非存在)を有する化合物;又は薬剤学的に許容されるその塩。
【選択図】なし
Description
1. 強力な抗腫瘍活性(生体外でヒト腫瘍細胞の生育を阻止するナノモル濃度での活性またはナノモル濃度未満での(subnanomolar)活性)
2. ヒトトポイソメラーゼIの強力な阻害
3. MDR/MRP/LRP薬物耐性の感受性がない
4. 代謝薬物活性化の必要性がない
5. A環またはB環のグルクロニド化を受けない
6. 各種癌の治療目的で、患者へラクトン種を直接投与することが可能
7. 低分子量(例えば分子量<600)
8. 薬剤学的有機溶媒、または助溶媒(例えばプロピレングリコール、PEG 300〜400、ジメチルアセトアミド(DMA)、ジメチルイソソルバイド (DMI)、N−メチルピロリジノン(NMP))への高溶解性
9. 癌患者への非経口および局所的投与に加え、経口投与が可能。
R2は、水素、ハロ、低級アルキル、アミノまたはニトロで、但しR1およびR2は両者とも水素でない;
R4は、水素または低級アルキル;
R5は、水素または低級アルキル;
R6およびR7は、各々独自に水素または低級アルキル;
R8、R9、およびR10は、各々独自に水素または低級アルキル;
R11は、水素、ヒドロキシ、またはアセトキシ;且つ
Xは、イオウ、またはXは非存在)で表されるもの;又は
薬剤学的に許容されるその塩である。
R2が、ハロ、C1〜C6アルキル、アミノまたはニトロ;
R8、R9、およびR10が、各々独自にC1〜C6アルキル;
R11が、水素、ヒドロキシ、またはアセトキシ;且つ
Xがイオウ、またはXは非存在であり;又は
薬剤学的に許容されるその塩であってもよく;
R1が−X−(C1〜C6アルキレン、C2〜C6アルケニレン、またはC2〜C6アルキニレン)−SiR8R9R10であり、R2がハロであってもよく;
R1が−(C1〜C3アルキレン)−SiR8R9R10であり、R2がフッ素であってもよい。
「骨格」は与えられた一般式で表される分子の固定部分を意味する。
R2は、水素、ハロ、低級アルキル、アミノまたはニトロで、但しR1およびR2が両者とも水素でない;
R4は、水素または低級アルキル;
R5は、水素または低級アルキル;
R6およびR7は、各々独自に水素または低級アルキル;
R8、R9、およびR10は、各々独自に水素または低級アルキル;
R11は、水素、ヒドロキシ、またはアセトキシ;且つ
Xは、イオウ、またはXは非存在)を有するか;又は
薬剤学的に許容されるその塩である。
R11は、水素、ヒドロキシ、またはアセトキシである)
式Iの化合物は、好ましくは次の手順により合成される。
プロトン化カンプトテシンのアルキル化
カンプトテシンの均等アルキル化は、C−7位での様々なアルキル置換で一般化されている。スケールアップ合成でこの工程をデザインする場合、例えば簡便性、特定試薬の経済性および利用可能性、全体的収率、ならびに選択性などの要因が注意深く考慮されてきた。ミニッシ型アルキル化(ミニッシ,F.、1973年)もまた、フェノール部分を予め保護することなく、様々なフェノール性カンプトテシンのために最適化される。複素芳香族塩基のミニッシ型アルキル化は幾つかの利点を有する。炭素を中心とするラジカルの求核性およびプロトン化複素環塩基の電子欠如に関係する極性効果は、これらの反応の合成収率において重要な役割を果たす。反応性、ならびに位置および基質選択性は、主要な利点のうちの2つである(ヴォルブルゲン(Vorbruggen),H.,1988年)。ピリジニル型の求核性の強いラジカルにより、ラジカル付加物の再芳香族化は非常に選択的であり、かつ迅速である。この部類の反応は、複素環のα位またはγ位で選択的置換を行わせる、鉄(II)塩を介した発熱工程である。本発明において我々は、例えば特定の新規低級アルキル基、トリフルオロエチル基、ポリフルオロエチル基、およびモノフルオロエチル基、等のアルキル置換基をカンプトテシン骨格のC−7位で選択的に導入するために、これらの要因を利用した。
求電子芳香族置換がこれらの種の複素環系では一般に非効果的である、という事実により、カンプトテシンなどの複素芳香族塩基のアシル化は関心が高い。さらに、酸性条件下での求核性増大によるカンプトテシンのC−7位の高反応性および高選択性は、不要な副産物を最小限に抑えながら所望の生成物をもたらすであろう。低温で過剰のトリフルオロ酢酸の存在下、各アシルラジカルは相当するアルデヒドから容易に得ることができる。ミニッシ型アルキル化の手順は、様々なカンプトテシン誘導体に極めて効果的であることが見出された。しかし、CPTのミニッシ型アシル化は、今日まで報告されていない。これらの種類の均等置換は、伝統的なフリーデル・クラフト反応では効果的に実施できなかった複素環系の代替的ツールとして重要な価値がある。本発明は、キノリンを有するCPT骨格でのそのような新規アシル化反応を教示する。
カンプトテシンのC−7位でのクロロ化およびブロモ化は、電子欠乏窒素を有するカンプトテシン骨格では最も成功する。これは、キノリン部分のN1位での酸化物機能(oxide function)により複素環塩基のα位およびγ位への実質的求核性が生成され得る、とする文献から非常に明白である。そのN−オキサイド(N-oxide)でのプロトン化が起こる際には、そのような効果はさらに高められる。カンプトテシン骨格の場合、α位が既にブロックされているため絶対的γ選択性が予測される。発明者は、そのような求核的ハロゲン化が、40℃で過剰なトリハロホスフィンオキサイドの存在下で20−アセトキシカンプトテシン−1−オキサイド上で円滑かつ選択的に進行することを観察した。このようにして調製されたカンプトテシン誘導体は、以下に述べるような交差カップリング反応のシントンとして次に利用される。
スティルの手順(J,K,スティル(1986年)、J,K,スティル(1987年))は、炭素−炭素の単結合を構成する最も有用な方法の一つを提供する。反応は、ハロゲン化リチウムの存在下での有機系求電子物質と有機スタナン(organostannanes)のカップリングを経て、アルカリ金属群由来の有機金属試薬による触媒作用を受ける。ボロニックアシッド(boronic acid)またはボロニックエステル(boronic ester)を有機スタナンの代わりに使用する同様の交差カップリングは、スズキ(Suzuki)の交差カップリング反応(ジョージ(George)B.S.,1994年)と呼ばれる。塩化リチウムは塩化トリブチルスズおよびリチウムトリフレート(lithium triflate)の形成で消費されるため、反応の完了には塩化リチウムの過剰な理論量が必須である。様々な有機系求電子物質が交差カップリング反応で使用され、臭素化物、ヨウ素化物、およびトリフレートが広く研究される(カート・リッター(Kurt Ritter),1993年)。反応速度は、有機系求電子物質の組成および濃度に基づいて容易に調節できる。近年の開発へ導いた、速度を制限した金属交換反応工程の反応機構的様相をよりよく理解した結果、このカップリング反応は助触媒である銅(I)およびパラジウム(0)種の使用を包含している。スズ/銅・金属交換反応での銅(I)種の役割が予測されてきた(リーベスキング(Liebesking)、1990年)。次いで、生成した有機銅種が、スタナン自身よりも高速でパラジウム(II)へ金属交換反応をおこすことになる。これは、現在では「銅効果」として知られる。反応の範囲はこの用途よりも極めて広い。スズ上にビニル、アルキル、アリル、アリール、アセチレニック(acetylenic)、アミノ、アミド、および[(トリメチルシリル)メチル]部分を包含する構造的に多様な有機基の多数が、ビニルトリフレートまたは不飽和ハロゲン化物を置換するアリール骨格および複素環式アリール骨格上へ、高収率で容易に交換し得る。しかし、従来のスティル反応条件は、我々の新規物質の一部として許容されない。この方向へさらに改良が探求された結果、高収率であるだけでなく極めて穏やかな条件でそのような機能性を組み入れる可能性が高い、パラジウム触媒による交差カップリングがもたらされた。これら全てのカップリング反応において、トリ(2−フリル)ホスフィンは室温でもリガンド特性の活性化速度上昇に注目すべき役割を呈し、一方でトリス(ジベンジリデンアセトニル)ビスパラジウム(0)は触媒の役割を果たした。
スティルのカップリングおよびスズキのカップリングは、基本的レベルでは多くの点で非常に類似している。しかし、新しい組成物を大規模に製造するスケールの可能性に関しては、スズキのカップリング反応がある種の利点を有する。スティルの反応では理論量のスズを必ず使用するため、スズキのカップリングはより魅力的になる。しかし、一般に適用可能な反応条件のうち、この反応に影響を与えるものはない。同時にスズキのカップリングは、シクロプロピル、フェニル、およびその他の特定のポリフルオロアルキルの官能基をカンプトテシン骨格に組み入れる極めて収束的な方法である。ライト(Wright)および彼の同僚による最近の報告(ライト,S.W.,1994年)では、不適合な塩基の代わりにフッ化物イオンを使用してボロネート(boronate)陰イオンを生成することにより反応条件を単純化した。しかし、ボロネート陰イオンはホウ素でパラジウム金属交換反応をもたらす反応媒体では重要となり得る。この最近の報告は、ホウ素に対して顕著な親和性を呈するフッ化物イオンの能力、およびフルオロホウ酸イオン(fluoroborate ions)の相当な安定性を明確に示唆している。加えてこの報告は、フッ化物イオンの弱塩基性および弱い求核性が有利であること、ならびにスズキのカップリング反応においてパラジウム−フッ素結合が弱いことも述べている。
7−アセチルカンプトテシン
カンプトテシン(5g、14.36mmol)をトリフルオロ酢酸/酢酸(acetic acid)(60mL、1:1の割合)に溶解し、脱イオン水(15mL)を、新たに蒸留したアセトアルデヒド(20mL、過剰)と共に添加した。つづいて、氷浴を用いて濃硫酸(5mL)を0℃で15分間滴下しながら加えた。次いで、攪拌した上記の反応媒体へ70%t−ブチルヒドロペルオキシド(3ml)水溶液を、次に1mLの水に溶解した硫酸鉄七水和物(7.8g、28mmol)を導入した。次いでこの反応混合物を0℃〜25℃で更に24時間攪拌した。次いで反応混合物を水で希釈して、ジエチルエーテル(500mLx4)、クロロホルム(250mLx1)、次にn−ブタノール(250mLx4)で抽出した。有機部分はジエチルエーテルおよびクロロホルムにより抽出され、所望の生成物を欠く分画として廃棄した。一方、n−ブタノール部分は40℃で濃縮、乾燥して、粗生成物を90%クロロホルム/メタノール混合物で再結晶化して、4.2gの表題化合物を与えた(収率75%)。
1H NMR(300MHz;d6−DMSO):0.87δ(3H,t,J=7Hz);1.86δ(2H,q,J=5Hz);2.78δ(3H,s);5.29δ(2H,m);5.38δ(2H,m);6.51δ(1H,bs,OH);7.35δ(2H,s);7.78δ(1H,t,J=13.5Hz);7.92δ(1H,t,J=7.64Hz);8.13δ(1H,d,J=8.35Hz);8.23d(1H,d,J=8.38Hz)
13C NMR:δ 7.84、30.41、31.7、50.27、65.35、73.21、97.42、119.78、123.26、124.86、126.12、131.4、138.5、143.87、143.25、145.31、149.34、150.05、156.63、157.68、172.46、205.05
FAB−MS:391(M+1)。
7−プロピオニルカンプトテシン
カンプトテシン(1g、2.8mmol)をトリフルオロ酢酸/酢酸(acetic acid)(6mL、1:1の割合)および脱イオン水(3mL)に溶解して、新たに蒸留したプロピオンアルデヒド(3.0mL、過剰)を添加した。さらに氷浴を用いて濃硫酸(1mL)を0℃で15分間滴下して加えた。次いで、攪拌した上記反応媒体へ70%のt−ブチルヒドロペルオキシド水溶液(3mL)を、次に1mlの水に溶解した硫酸鉄七水和物(1.56g、5.6mmol)を導入した。次いでこの反応混合物を0℃〜25℃で更に24時間攪拌した。次いで反応混合物を水で希釈して、ジエチルエーテル(100mLx1)、クロロホルム(50mLx1)、次にn−ブタノール(100mLx4)で抽出した。有機部分はジエチルエーテルおよびクロロホルムで抽出し、所望の生成物を欠く分画として廃棄した。一方、n−ブタノール部分は40℃で濃縮し、乾燥した。粗生成物を90%クロロホルム/メタノール混合物で再結晶化して、0.86gの表題化合物を与えた(収率74%)。
1H NMR(300MHz;d6−DMSO):0.87d(3H,t,J=7Hz);1.26δ(3H,t,J=6.8Hz);1.84d(2H,q,J=5Hz);3.15d(2H,q,J=5.1Hz);5.29δ(2H,m);5.38δ(2H,m);6.51δ(1H,bs);7.35δ(2H,s);7.72δ(1H,t,J=13.5Hz);7.90δ(1H,t,J=7.64Hz);7.98δ(1H,d,J=8.35Hz);8.20δ(1H,d,J=8.38Hz)
13C NMR:δ 7.54、7.74、30.31、36.7、49.81、65.21、72.33、96.88、119.48、123.12、125.69、130.63、131.72、140.97、143.14、143.25、145.31、149.97、156.55、157.68、172.36、204.91
FAB−MS:405(M+1)。
7−ケトカンプトテシン(カンプトテシノン)
カンプトテシン1−オキサイド(1g、2.7mmol)をトリフルオロ酢酸(2mL)、無水メチレンクロライド(15mL)に溶解し、無水トリフルオロ酢酸(16mL)を添加した。次いで、反応混合物を48時間アルゴンの陽圧下で還流した。次いで反応混合物を室温に冷却し、水(15mL)で希釈して6時間攪拌した。次いで反応混合物を砕いた氷に注ぐことにより生成物を沈殿させた。次いで、沈殿した生成物を濾過し、過剰の水およびジエチルエーテルで1回洗浄し、真空下で乾燥して、687mgの所望の生成物を得た(収率66%)。
1H NMR(300MHz;d6−DMSO):0.87δ(3H,t,J=7Hz);1.96δ(2H,q,J=5Hz);2.78δ(3H,s);5.86δ(2H,m);5.40δ(2H,m);6.81δ(1H,bs);7.38δ(1H,t,J=13.5Hz);7.47δ(2H,s);7.71δ(1H,t,J=7.64Hz);7.73δ(1H,d,J=8.35Hz);8.14δ(1H,d,J=8.38Hz)
13C NMR:δ6.89、29.55、49.6、66.123、79.90、94.78、105.12、118.48、123.31、124.26、124.95、132.06、141.69、143.55、155.35、164.88、200.432
FAB−MS:461(トリフリック酸(triflic acid)塩としてM+1)。
20−アセトキシ−7−トリフルオロメタンスルホニルオキシカンプトテシン
20−アセトキシカンプトテシノン(220mg、0.54mmol)を無水ピリジン(4mL)および無水メチレンクロライド(10mL)に溶解した。上記溶液を氷浴で−10℃まで温度を下げながら十分に攪拌した。次いでこれにトリフリック アンヒドリド(0.5ml、1.05mol)をゆっくりと導入して、終了まで反応を継続させた。次いで反応混合物をメチレンクロライド(20mL)で希釈し、水で洗浄して、有機部分を濃縮、乾燥した。このようにして得られた生成物を分析したところ、次の段階に適うほど実質的に純粋であることが見出された。
1H NMR(300MHz;CDCl3):0.87δ(3H,t,J=5.4Hz);2.12δ(2H,q,J=7.2Hz);2.21δ(3H,s);5.42δ(2H,ABq,J1=17.5Hz;J2=6.1Hz);5.49δ(2H,q,J=2.5Hz);7.14δ(1H,s);7.97δ(1H,t,J=7.2Hz);8.05δ(1H,t,J=7.9Hz);8.12δ(1H,d,J=8.4Hz);8.35δ(1H,d,J=6.2Hz)
FAB−MS:540(M+1)。
20−アセトキシ−7−クロロカンプトテシン
20−アセトキシカンプトテシン−1−オキサイド(800mg、1.96mmol)をオキシ塩化リン(10mL)に懸濁させ、不活性化ガスによる正のガスシール(positive blanket of inert gas)下で40℃で48時間攪拌した。次いで反応混合物をメチレンクロライド(25mL)で希釈して、氷浴で0℃に冷却した。次いで反応混合物を水(50mL)で希釈して、3時間攪拌した。次いで有機部分をメチレンクロライド(50mLx5)で抽出し、濃縮して、クロロホルムを使用してシリカゲルベッドへ通して所望の生成物(642mg、収率77.1%)を得た。
1H NMR(300MHz;CDCl3):0.90δ(3H,t,J=5.4Hz);2.12δ(2H,q,J=7.2Hz);2.21δ(3H,s);5.42δ(2H,ABq,J1=17.5Hz;J2=6.1Hz);5.49δ(2H,q,J=2.5Hz);7.07δ(1H,s);7.87δ(1H,t,J=7.2Hz);7.95δ(1H,t,J=7.9Hz);8.21δ(1H,d,J=8.4Hz);8.27δ(1H,d,J=6.2Hz)
FAB−MS:425.1(M+1)。
7−クロロカンプトテシン
20−アセトキシ−7−クロロカンプトテシン(100mg、0.23mmol)を試薬用メタノール(20mL)に溶解し、炭酸カリウム水溶液(5mLの水に20mg)を添加し、室温で1時間攪拌した。生成した反応混合物を真空下で5mLに濃縮し、水(20mL)で希釈した。次いで、沈殿した生成物を濾過し、乾燥して、所望の生成物に対して分析した(60mg、67%)。
1H NMR(300MHz;CDCl3):0.87δ(3H,t,J=5.4Hz);1.85δ(2H,q,J=7.2Hz);3.6δ(1H,s);5.31δ(2H,s);5.43δ(2H,s);7.07δ(1H,s);7.87δ(1H,t,J=7.2Hz);7.95δ(1H,t,J=7.9Hz);8.21δ(1H,d,J=8.4Hz);8.27δ(1H,d,J=6.2Hz)
13C NMR:δ7.54、30.31、49.81、65.21、72.33、96.88、119.48、123.12、125.69、126.96,130.63、131.72、140.97、143.14、143.25、145.31、149.97、156.55、157.68、172.36
FAB−MS:383.1(M+1)。
20−アセチル−7−ビニルカンプトテシン
20−アセトキシ−7−トリフレート(100mg、0.1855mmol)を無水化および脱気した無水ジメチルホルムアミド(5mL)に溶解して、塩化亜鉛(50.5mg、0.371mmol)を添加した。次いで、これにトリス(ジベンジリデンアセトニル)ビスパラジウム(0)(17mg、0.371mmol)を、次にトリ(2−フリル)ホスフィン(20mg、0.074mmol)を添加した。生成した溶液を室温で約30分間攪拌した。これにビニルトリブチルスズ(60mL、0.223mmol)を添加した。次いで反応混合物を、室温で48時間攪拌した。次いで、生成した茶褐色の反応混合物をメチレンクロライド(25mL)で希釈し、濾過して、水(15mL)で洗浄した。次いで、濃縮後に得られた粗生成物をフロリジルのカラムベッドに通し、分画をプールし、濃縮し、真空下で乾燥して分析した。
1H NMR(300MHz;CDCl3):0.87δ(3H,t,J=5.4Hz);1.85δ(2H,q,J=7.2Hz);2.31δ(3H,s);3.6δ(1H,s);5.42δ(2H,ABq,J1=17.5Hz;J2=6.1Hz);5.61δ(2H,s);6.15δ(2H,dd,J=12.8Hz);6.4δ(1H,d,J=2.5Hz);7.07δ(1H,s);7.87δ(1H,t,J=7.2Hz);7.95δ(1H,t,J=7.9Hz);8.21δ(1H,d,J=8.4Hz);8.27δ(1H,d,J=6.2Hz)。
7−ビニルカンプトテシン
20−アセトキシ−7−ビニルカンプトテシン(100mg、0.23mmol)を試薬用メタノール(20mL)に溶解し、炭酸カリウム水溶液(5mLの水に20mg)を添加し、低温で2時間攪拌した。生成した反応混合物を1N HClでpH4に酸性化した。沈殿した生成物を濾過し、乾燥して、所望の生成物に対して分析した(30mg、収率47%)。
1H NMR(300MHz;CDCl3):0.87δ(3H,t,J=5.4Hz);1.85δ(2H,q,J=7.2Hz);3.6δ(1H,s);3.6δ(1H,s);5.42δ(2H,ABq,J1=17.5Hz;J2=6.1Hz);5.61δ(2H,m);6.15δ(2H,dd,J=12.8Hz);6.4δ(1H,d,J=2.5Hz);7.07δ(1H,s);7.87δ(1H,t,J=7.2Hz);7.95δ(1H,t,J=7.9Hz;8.21δ(1H,d,J=8.4Hz);8.27δ(1H,d,J=6.2Hz)
13C NMR:δ 7.54、30.31、49.81、65.21、72.33、96.88、99.6、119.48、123.12、125.69、126.96,130.63、131.72、137.2、140.97、143.14、143.25、145.31、149.97、156.55、157.68、172.36
FAB−MS:373(M+1)。
20−アセトキシ−7−(β−トリメチルシリル)エチニルカンプトテシン
20−アセトキシ−7−トリフレート(100mg、0.1855mmol)を無水化および脱気した無水ジメチルホルムアミド(5mL)に溶解して、塩化亜鉛(50.5mg、0.371mmol)を添加した。次いで、これにトリス(ジベンジリデンアセトニル)ビスパラジウム(0)(17mg、0.371mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(50μL)を、次にトリ(2−フリル)ホスフィン(20mg、0.074mmol)を添加した。生成した溶液を室温で約30分間攪拌した。ついで、プロパルギル(propargylic)トリメチルシラン(0.1mL)を添加した。次いで反応混合物を、室温で48時間攪拌した。次いで、生成した茶褐色の反応混合物をメチレンクロライド(25mL)で希釈し、濾過して、水(15mL)で洗浄した。次いで、濃縮後に得られた粗生成物をフロリジルのカラムベッドに通し、分画をプールし、濃縮し、真空下で乾燥して分析した。
1H NMR(300MHz;CDCl3):0.38δ(9H,s);0.87δ(3H,t,J=5.4Hz);2.3δ(2H,q,J=7.2Hz);2.31δ(3H,s);5.42δ(2H,ABq,J1=17.5Hz;J2=6.1Hz);5.61δ(2H,m);7.07δ(1H,s);7.87δ(1H,t,J=7.2Hz);7.95(1H,t,J=7.9Hz);8.21δ(1H,d,J=8.4Hz);8.27δ(1H,d,J=6.2Hz)。
20−アセチル−7−メチルチオカンプトテシン
中間体トリフレート(100mg、0.186mmol)を無水1,4−ジオキサンに溶解して、アルゴン気流下で0℃に冷却した。次いでこれにジイソプロピルエチルアミン(0.1mL;0.557mol)を添加して、メタンチオールを5分間ゆっくりとバブリングした。次いで、反応混合物を15時間風船圧(balloon pressure)下で攪拌した。15時間後に、反応混合物をメチレンクロライド(25mL)で希釈して水(20mLx4)で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮して、表題化合物の粗生成物を収率約80.5%で得た。
1H NMR(300MHz;CDCl3):0.87δ(3H,t,J=5.4Hz);2.31δ(2H,q,J=7.2Hz);2.28δ(3H,s);2.31δ(3H,s);5.42δ(2H,ABq,J1=17.5Hz;J2=6.1Hz);5.61δ(2H,m);7.07δ(1H,s);7.65δ(1H,t,J=7.2Hz);7.75δ(1H,t,J=7.9Hz);8.1δ(1H,d,J=8.4Hz);8.61δ(1H,d,J=6.2Hz)
FAB−MS:438(M+1)。
7−メチルチオカンプトテシン
20−アセトキシ−7−メチルチオカンプトテシン(100mg、0.23mmol)を試薬用メタノール(20mL)に溶解し、炭酸カリウム水溶液(0.1mLの水に25mg)を添加して、低温で約3時間攪拌した。生成した反応混合物を1N HClで酸性化して、ラクトン形の化合物を沈殿させた。次いで、沈殿した生成物を濾過し、水(10mLx4)およびエーテル(10mL)で洗浄して、真空下で乾燥した。次いで浅黄色の粉末を所望の生成物に対して分析した(65mg、収率77%)。
1H NMR(300MHz;CDCl3):0.87δ(3H,t,J=5.4Hz);2.28δ(2H,q,J=7.2Hz);2.31δ(3H,s);3.6δ(1H,s);5.42δ(2H,ABq,J1=17.5Hz;J2=6.1Hz);5.61δ(2H,s);7.07δ(1H,s);7.65δ(1H,t,J=7.2Hz);7.75δ(1H,t,J=7.9Hz);8.1δ(1H,d,J=8.4Hz);8.61δ(1H,d,J=6.2Hz)
FAB−MS:394(M+1)。
20−アセトキシ−7−メチルスルホキソカンプトテシン
20−アセトキシ−7−メチルチオカンプトテシン(25mg、0.057mmol)を無水メチレンクロライド(10mL)に溶解して、アルゴンの気流下で氷浴で0℃に冷却した。新たに精製したm−クロロ過安息香酸(10.3mg、1当量)を添加して、反応混合物を低温で2時間攪拌した。次いで反応混合物をメチレンクロライド(20mL)で希釈して、水(10mLx4)で洗浄した。乾燥、濃縮して、粗製型の表題化合物を得た。次いでクロロホルム中10%メタノールを用いて生成物をフロリジルベッドのフラッシュクロマトグラフに通し、ジアステレオマー混合物として所望のスルホシキドを収率60%で与えた。
1H NMR(300MHz;CDCl3):0.87δ(3H,t,J=5.4Hz);2.29δ(2H,q,J=7.2Hz);2.31δ(3H,s);3.32δ(3H,s);5.42δ(2H,ABq,J1=17.5Hz;J2=6.1Hz);5.61δ(2H,m);7.07δ(1H,s);7.65δ(1H,t,J=7.2Hz);7.75δ(1H,t,J=7.9Hz);8.1δ(1H,d,J=8.4Hz);8.61δ(1H,d,J=6.2Hz)
FAB−MS:454(M+1)。
7−メチルスルホキソルカンプトテシン
20−アセトキシ−7−メチルスルホキソカンプトテシン(100mg、0.18mmol)を試薬用メタノール(20mL)に溶解し、炭酸カリウム水溶液(0.1mLの水に25mg)を添加して、低温で約3時間攪拌した。生成した反応混合物を1N HClで酸性化して、ラクトン形の化合物を沈殿させた。次いで、沈殿した生成物を濾過し、水(10mLx4)およびエーテル(10mL)で洗浄して、真空下で乾燥した。次いで浅黄色の粉末を所望の生成物に対して分析した(65mg、収率61%)。
1H NMR(300MHz;CDCl3):0.87δ(3H,t,J=5.4Hz);2.21δ(2H,q,J=7.2Hz);3.6δ(1H,s);5.42δ(2H,ABq,J1=17.5Hz;J2=6.1Hz);5.61δ(2H,m);7.07δ(1H,s);7.65δ(1H,t,J=7.2Hz);7.75δ(1H,t,J=7.9Hz);8.1δ(1H,d,J=8.4Hz);8.61δ(1H,d,J=6.2Hz)
FAB−MS:411(M+1)。
20−アセトキシ−7−エチルチオカンプトテシン
中間体トリフレート(100mg、0.186mmol)を無水1,4−ジオキサンに溶解して、アルゴン気流下で0℃に冷却した。次いでこれにジイソプロピルエチルアミン(0.1mL;0.557mol)を添加して、エタンチオール(0.4mL)をゆっくりと添加した。次いで、反応混合物を十分な換気フード中で15時間風船圧下で攪拌した。15時間後に、反応混合物をメチレンクロライド(25mL)で希釈して水(20mLx4)で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮して、表題化合物の粗生成物を収率約80.5%で得た。
1H NMR(300MHz;CDCl3):0.87δ(3H,t,J=5.4Hz);1.26δ(3H,t,J=5.8Hz);2.21δ(2H,q,J=7.2Hz);2.31δ(3H,s);2.28δ(3H,s);3.19δ(2H,q,J=7.2Hz);3.6δ(1H,s);5.42δ(2H,ABq,J1=17.5Hz;J2=6.1Hz);5.61δ(2H,m);7.07δ(1H,s);7.65δ(1H,t,J=7.2Hz);7.75δ(1H,t,J=7.9Hz);8.1δ(1H,d,J=8.4Hz);8.58δ(1H,d,J=6.2Hz)
FAB−MS:486(M+1)。
7−エチルチオカンプトテシン
20−アセトキシ−7−エチルチオカンプトテシン(100mg、0.21mmol)を試薬用メタノール(20mL)に溶解し、炭酸カリウム水溶液(0.1mLの水に25mg)を添加して、低温で約3時間攪拌した。生成した反応混合物を1N HClで酸性化して、ラクトン形の化合物を沈殿させた。次いで、沈殿した生成物を濾過し、水(10mLx4)およびエーテル(10mL)で洗浄して、真空下で乾燥した。次いで浅黄色の粉末を所望の生成物に対して分析した(69mg、収率76%)。
1H NMR(300MHz;CDCl3):0.87δ(3H,t,J=5.4Hz);1.26δ(3H,t,J=5.8Hz);2.21δ(2H,q,J=7.2Hz);2.28δ(3H,s);3.19d(2H,q,J=7.2Hz);3.6d(1H,s);5.42δ(2H,ABq,J1=17.5Hz;J2=6.1Hz);5.61δ(2H,m);7.07δ(1H,s);7.65δ(1H,t,J=7.2Hz);7.75δ(1H,t,J=7.9Hz);8.1δ(1H,d,J=8.4Hz);8.58δ(1H,d,J=6.2Hz)
FAB−MS:425(M+1)。
20−アセトキシ−7−イソプロピルチオカンプトテシン
中間体トリフレート(100mg、0.186mmol)を無水1,4−ジオキサンに溶解して、アルゴン気流下で0℃に冷却した。次いでこれにジイソプロピルエチルアミン(0.1mL;0.557mol)を添加して、イソプロピルチオール(1mL)をゆっくりと添加した。次いで、反応混合物を十分な換気フード中で15時間風船圧下で攪拌した。48時間後に、反応混合物をメチレンクロライド(25mL)で希釈して水(20mLx4)で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮して、表題化合物の粗生成物を収率約60.5%で得た。
1H NMR(300MHz;CDCl3):0.87δ(3H,t,J=5.4Hz);1.26δ(6H,d,J=5.8Hz);2.19δ(2H,q,J=7.2Hz);2.31δ(3H,s);2.28δ(3H,s);3.59δ(2H,q,J=7.2Hz);5.42δ(2H,ABq,J1=17.5Hz;J2=6.1Hz);5.61δ(2H,m);7.07δ(1H,s);7.65δ(1H,t,J=7.2Hz);7.75δ(1H,t,J=7.9Hz);8.1δ(1H,d,J=8.4Hz);8.58δ(1H,d,J=6.2Hz)
FAB−MS:482(M+1)。
20−アセトキシ−7−フェニルチオカンプトテシン
中間体トリフレート(100mg、0.186mmol)を無水1,4−ジオキサンに溶解して、アルゴン気流下で0℃に冷却した。次いでこれにジイソプロピルエチルアミン(0.1mL;0.557mol)を添加して、フェニルメルカプタン(0.2mL)をゆっくりと添加した。次いで、反応混合物を十分な換気フード中で15時間風船圧下で攪拌した。48時間後に、反応混合物をメチレンクロライド(25mL)で希釈して水(20mLx4)で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮して、表題化合物の粗生成物を収率約80.5%で得た。
1H NMR(300MHz;CDCl3):0.87δ(3H,t,J=5.4Hz);2.19δ(2H,q,J=7.2Hz);2.28δ(3H,s);4.82δ(2H,ABq,J1=17.5Hz;J2=6.1Hz);5.61δ(2H,s);6.93−7.61δ(5H,m);7.07δ(1H,s);7.65δ(1H,t,J=7.2Hz);7.75δ(1H,t,J=7.9Hz);8.1δ(1H,d,J=8.4Hz);8.61δ(1H,d,J=6.2Hz)
13C NMR:δ 7.32、20.56、31.63、50.08、66.91、66.98、75.43、95.97、120.47、125.46、127.14、127.49、128.5、128.55、128.72、129.07、129.92、130.15、130.99、131.12、131.56、140.19、145.76、146.11、149.23、152.03、157.07、167.59、169.94
FAB−MS(M+1):500。
7−フェニルチオカンプトテシン
20−アセトキシ−7−フェニルチオカンプトテシン(100mg、0.21mmol)を試薬用メタノール(20mL)に溶解し、炭酸カリウム水溶液(0.1mLの水に25mg)を添加して、低温で約3時間攪拌した。生成した反応混合物を1N HClで酸性化して、ラクトン形の化合物を沈殿させた。次いで、沈殿した生成物を濾過し、水(10mLx4)およびエーテル(10mL)で洗浄して、真空下で乾燥した。次いで浅黄色の粉末を所望の生成物に対して分析した(79mg、収率80%)。
1H NMR(300MHz;CDCl3):0.87δ(3H,t,J=5.4Hz);1.89δ(2H,q,J=7.2Hz);3.6δ(1H,s);4.82δ(2H,ABq,J1=17.5Hz;J2=6.1Hz);5.61δ(2H,s);6.93−7.61δ(5H,m);7.07δ(1H,s);7.65δ(1H,t,J=7.2Hz);7.75δ(1H,t,J=7.9Hz);8.1δ(1H,d,J=8.4Hz);8.61δ(1H,d,J=6.2Hz)
13C NMR:δ 7.32、20.56、31.63、50.08、66.91、66.98、75.43、95.97、120.47、125.46、127.14、127.49、128.5、128.55、128.72、129.07、129.92、130.15、130.99、131.12、131.56、140.19、145.76、146.11、149.23、152.03、157.07、167.59、169.94
FAB−MS(M+1):457。
20−アセトキシ−7−(4−フルオロフェニル)チオカンプトテシン
中間体トリフレート(100mg、0.186mmol)を無水1,4−ジオキサンに溶解して、アルゴン気流下で0℃に冷却した。次いでこれにジイソプロピルエチルアミン(0.1mL;0.557mol)を添加して、4−フルオロフェニルメルカプタン(0.2mL)をゆっくりと添加した。次いで、反応混合物を十分な換気フード中で15時間風船圧下で攪拌した。48時間後に、反応混合物をメチレンクロライド(25mL)で希釈して水(20mLx4)で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮して、表題化合物の粗生成物を収率約80.5%で得た。
1H NMR(300MHz;CDCl3):0.87δ(3H,t,J=5.4Hz);2.19δ(2H,q,J=7.2Hz);2.28δ(3H,s);4.82δ(2H,ABq,J1=17.5Hz;J2=6.1Hz);5.61δ(2H,m);6.93−7.61δ(4H,m);7.07δ(1H,s);7.65δ(1H,t,J=7.2Hz);7.75δ(1H,t,J=7.9Hz);8.1δ(1H,d,J=8.4Hz);8.61δ(1H,d,J=6.2Hz)
13C NMR:δ 7.42、31.63、50.08、66.01、66.98、72.49、98.01、116.92、117.21、118.84、125.12、128.38、128.52、130.43、130.84、131.48、133.19、133.3、139.69、146.17、149.36、149.36、149.98、152.07、160.99、173.82
FAB−MS(M+1):518。
7−(4−フルオロフェニル)チオカンプトテシン
20−アセトキシ−7−(4−フルオロフェニル)チオカンプトテシン(100mg、0.21mmol)を試薬用メタノール(20mL)に溶解し、炭酸カリウム水溶液(0.1mLの水に25mg)を添加して、低温で約3時間攪拌した。生成した反応混合物を1N HClで酸性化して、ラクトン形の化合物を沈殿させた。次いで、沈殿した生成物を濾過し、水(10mLx4)およびエーテル(10mL)で洗浄して、真空下で乾燥した。次いで浅黄色の粉末を分析して、所望の生成物を確認した(79mg、収率80%)。
1H NMR(300MHz;CDCl3):0.87δ(3H,t,J=5.4Hz);2.23δ(2H,q,J=7.2Hz);3.6δ(1H,s);4.82δ(2H,ABq,J1=17.5Hz;J2=6.1Hz);5.61δ(2H,s);6.93−7.61δ(4H,m);7.07δ(1H,s);7.65δ(1H,t,J=7.2Hz);7.75δ(1H,t,J=7.9Hz);8.1δ(1H,d,J=8.4Hz);8.61δ(1H,d,J=6.2Hz)
13C NMR:δ 7.42、31.63、50.08、66.01、66.98、72.49、98.01、116.92、117.21、118.84、125.12、128.38、128.52、130.43、130.84、131.48、133.19、133.3、139.69、146.17、149.36、149.36、149.98、152.07、160.99、173.82
FAB−MS(M+1):475。
20−アセトキシ−7−トリメチルシリルカンプトテシン
火炎乾燥した丸底フラスコへアルゴン下でヘキサメチルジシラン(62μL、0.3mmol)をとった。これに無水ヘキサメチルホスホラミド(0.5mL)および無水テトラヒドロフランを室温で添加した。次いで反応媒体を氷浴で0℃に冷却して、メチルリチウム(220μL、30.8mg/mLと見積もられる)を導入した。次いで褐色の溶液を低温で20〜30分間攪拌した。ヨウ化銅(I)(42mg、0.22mmol)を予め乾燥した別の丸底フラスコに採り、無水テトラヒドロフラン(4mL)を添加してヨウ化銅の懸濁液を形成した。次いでこの懸濁液にトリ−n−ブチルホスフィン(117μL、0.47mmol)を添加して、混合物を室温で1時間攪拌した。次いで、生成した均一な無色溶液を0℃に冷却し、カニューレを用いて、調製した上記有機リチウム試薬へ−78℃で移し替えた。次いで反応媒体を更に15〜20分攪拌した。中間体トリフレートシントン(114mg、0.213mmol)を、精製アルゴンのガスシール下で無水テトラヒドロフラン中にとり、−78℃で上記キュープレート(cuprate)試薬へ移し替えた。次いで、黒っぽい反応溶液を15時間攪拌して、さらに飽和塩化アンモニウム溶液で反応を停止した。次いで有機溶液部分をクロロホルム(25mL)中にとった。次いで、水性部分をクロロホルム(25mLx3)で繰り返し抽出した。次いで、混合有機部分を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮して、粗製型の所望の生成物を生じた。次いで、クロロホルム中の10%メタノールを用いて、粗製型の生成物をシリカゲルベッドのフラッシュクロマトグラフに通し、表題化合物を75%の収率で得た。
1H NMR(300MHz;CDCl3):0.645δ(9H,s);0.90δ(3H,t,J=5.4Hz);2.12δ(2H,q,J=7.2Hz);2.21δ(3H,s);2.23δ(3H,s);5.42δ(2H,ABq,J1=17.5Hz;J2=6.1Hz);5.49δ(2H,q,J=2.5Hz);7.12δ(1H,s);7.87δ(1H,t,J=7.2Hz);7.95δ(1H,t,J=7.9Hz);8.21δ(1H,d,J=5.4Hz);8.27δ(1H,d,J=5.2Hz)
13C NMR:δ 1.03、7.58、30.23、51.7、65.23、72.36、96.43、96.43、118.88、127.51、128.31、128.70、129.69、130.48、131.44、135.95、143.46、145.42、147.20、150.15、156.74、172.58
FAB−MS:464(M+1)。
7−トリメチルシリルカンプトテシン
20−アセトキシ−7−トリメチルシリルカンプトテシン(100mg、0.21mmol)を試薬用メタノール(20mL)に溶解し、炭酸カリウム水溶液(0.1mLの水に25mg)を添加し、室温で約3時間攪拌した。次いで、生成した反応混合物を5℃に冷却し、1N HClで酸性化して、ラクトン形の化合物を沈殿させた。次いで、沈殿した生成物を濾過し、水(10mLx4)およびエーテル(10mL)で洗浄して、真空下で乾燥した。次いで浅黄色の粉末を分析して、所望の生成物を確認した(60mg、収率63%)。
1H NMR(300MHz;CDCl3):0.645δ(9H,s);0.90δ(3H,t,J=5.4Hz);2.12δ(2H,q,J=7.2Hz);2.23δ(3H,s);3.6δ(1H,s);5.42δ(2H,ABq,J1=17.5Hz;J2=6.1Hz);5.49δ(2H,q,J=2.5Hz);7.12δ(1H,s);7.87δ(1H,t,J=7.2Hz);7.95δ(1H,t,J=7.9Hz);8.21δ(1H,d,J=5.4Hz);8.27δ(1H,d,J=5.2Hz)
13C NMR:δ 1.03、7.58、30.23、51.7、65.23、72.36、96.43、96.43、118.88、127.51、128.31、128.70、129.69、130.48、131.44、135.95、143.46、145.42、147.20、150.15、156.74、172.58
FAB−MS:421(M+1)。
20−アセトキシ−7−(β−トリメチルシリル)エチニルカンプトテシン
20−アセトキシ−7−トリフレート(100mg、0.1855mmol)を無水化および脱気した無水ジメチルホルムアミド(5mL)に溶解して、塩化亜鉛(50.5mg、0.371mmol)を添加した。次いで、これにトリス(ジベンジリデンアセトニル)ビスパラジウム(0)(17mg、0.371mmol)を、次にトリ(2−フリル)ホスフィン(20mg、0.074mmol)を添加した。生成した溶液を室温で約30分間攪拌した。次いでアセチレントリメチルシラン(0.1mL)を添加した。次いで、生成した反応混合物を室温で48時間攪拌した。次いで、茶褐色の反応混合物をメチレンクロライド(25mL)で希釈し、濾過して、水(15mL)で洗浄した。次いで、濃縮後に得られた粗生成物をフロリジルのカラムベッドに通し、分画をプールした。濃縮し真空下で乾燥して分析した。
1H NMR(300MHz;CDCl3):0.45δ(9H,s);0.87δ(3H,t,J=5.4Hz);1.85δ(2H,q,J=7.2Hz);2.31δ(3H,s);5.42δ(2H,ABq,J1=17.5Hz;J2=6.1Hz);5.61δ(2H,m);7.07δ(1H,s);7.87δ(1H,t,J=7.2Hz);7.95δ(1H,t,J=7.9Hz);8.21δ(1H,d,J=8.4Hz);8.27δ(1H,d,J=6.2Hz)
FAB−MS(M+1):501。
20−アセトキシ−7−エチニルカンプトテシン
20−アセトキシ−7−トリメチルシリルエチニルカンプトテシン(100mg、0.21mmol)を試薬用メタノール(20mL)に溶解し、炭酸カリウム水溶液(0.1mLの水に25mg)を添加し、低温で約15分間攪拌した。次いで、生成した反応混合物を5℃に冷却し、1N HClで酸性化して、ラクトン形の化合物を沈殿させた。次いで、沈殿した生成物を濾過し、水(10mLx4)およびエーテル(10mL)で洗浄して、真空下で乾燥した。次いで浅黄色の粉末を分析して、所望の生成物を確認した(40mg、収率53%)。
1H NMR(300MHz;CDCl3):0.90δ(3H,t,J=5.4Hz);2.12δ(2H,q,J=7.2Hz);2.23δ(3H,s);3.6δ(1H,s);4.06δ(1H,s);5.42δ(2H,ABq,J1=17.5Hz;J2=6.1Hz);5.49δ(2H,q,J=2.5Hz);7.12δ(1H,s);7.87δ(1H,t,J=7.2Hz);7.95δ(1H,t,J=7.9Hz);8.21δ(1H,d,J=5.4Hz);8.47δ(1H,d,J=5.2Hz)。
7−エチニルカンプトテシン
20−アセトキシ−7−エチニルカンプトテシン(50mg、0.11mmol)を試薬用メタノール(5mL)に溶解し、炭酸カリウム水溶液(0.1mLの水に25mg)を添加して、低温で約2時間攪拌した。次いで、生成した反応混合物を5℃に冷却し、1N HClで酸性化して、ラクトン形の化合物を沈殿させた。次いで、沈殿した生成物を濾過し、水(10mLx4)およびエーテル(10mL)で洗浄して、真空下で乾燥した。次いで浅黄色の粉末を分析して、所望の生成物を確認した(60mg、収率63%)。
1H NMR(300MHz;CDCl3):0.90δ(3H,t,J=5.4Hz);2.12δ(2H,q,J=7.2Hz);3.6δ(1H,s);4.06δ(1H,s);5.42δ(2H,ABq,J1=17.5Hz;J2=6.1Hz);5.49δ(2H,q,J=2.5Hz);7.12δ(1H,s);7.87δ(1H,t,J=7.2Hz);7.95δ(1H,t,J=7.9Hz);8.21δ(1H,d,J=5.4Hz);8.47δ(1H,d,J=5.2Hz)。
7−(β−トリメチルシリル)エチルカンプトテシン
カンプトテシン(500mg、1.44mmol)を脱イオン水(10mL)および新たに蒸留した3−トリメチルシリル−1−プロパナール(3.0mL、過剰)に懸濁し、氷浴を用いて0℃で15分間濃硫酸(5.5mL)を滴下しながら加えた。次いで、上記の攪拌した反応媒体へ30%過酸化水素水(2ml)を、次に1mL水中の硫酸鉄七水和物(156mg)を導入した。次いでこの反応混合物を25℃で更に24時間攪拌した。次いで反応混合物を氷冷した水で希釈して、クロロホルム(50mLx3)で抽出した。次いで集められた有機部分は無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮して、粗生成物を収率65%で得た。次いで、粗生成物を90%クロロホルム/メタノール混合物を用いてシリカゲルカラムで精製すると、0.46gの表題化合物が与えられた(収率54%)。
1H NMR(300MHz;CDCl3):0.01δ(9H,s);0.48δ(2H,q,J=4.8Hz);0.90δ(3H,t,J=5.4Hz);1.53δ(2H,q,J= 6.6Hz);2.12δ(2H,q,J=7.2Hz);3.6d(1H,s);5.42δ(2H,ABq,J1=17.5Hz;J2=6.1Hz);5.49δ(2H,q,J=2.5Hz);7.12δ(1H,s);7.87δ(1H,t,J=7.2Hz);7.95δ(1H,t,J=7.9Hz);8.21δ(1H,d,J=5.4Hz);8.27δ(1H,d,J=5.2Hz)
13C NMR:δ 1.03、7.58、9.62、23.48、30.23、51.7、65.23、72.36、96.43、96.43、118.88、127.51、128.31、128.70、129.69、130.48、131.44、135.95、143.46、145.42、147.20、150.15、156.74、172.58
FAB−MS:492(M+1)。
20−アセトキシ−7−(β−トリメチルシリル)エチルチオカンプトテシン
中間体トリフレート(100mg、0.186mmol)を無水1,4−ジオキサンに溶解して、アルゴン気流下で0℃に冷却した。次いでこれにジイソプロピルエチルアミン(0.1mL;0.557mol)を添加して、トリメチルシリルエタンチオール(0.25mL)をゆっくりと添加した。次いで、十分な換気フード中で反応混合物を15時間アルゴンの風船圧下で攪拌した。15時間後に、反応混合物をメチレンクロライド(25mL)で希釈して水(20mLx4)で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮して、表題化合物の粗生成物を収率約80%で得た。
1H NMR(300MHz;CDCl3):0.01δ(9H,s);0.87δ(3H,t,J=5.4Hz);0.98δ(2H,q,J=4.8Hz);1.26δ(3H,t,J=5.8Hz);1.89δ(2H,q,J=7.2Hz);2.31δ(3H,s);2.28d(3H,s);3.05δ(2H,q,J=5Hz);3.19δ(2H,q,J=7.2Hz);5.42δ(2H,ABq,J1=17.5Hz;J2=6.1Hz);5.61δ(2H,s);7.07δ(1H,s);7.65δ(1H,t,J=7.2Hz);7.75δ(1H,t,J=7.9Hz);8.1δ(1H,d,J=8.4Hz);8.58δ(1H,d,J=6.2Hz)
FAB−MS:523(M+1)。
7−(β−トリメチルシリル)エチルチオカンプトテシン
20−アセトキシ−7−エチルチオカンプトテシン(100mg、0.21mmol)を試薬用メタノール(20mL)に溶解し、炭酸カリウム水溶液(0.1mLの水に25mg)を添加して、低温で約3時間攪拌した。次いで、生成した反応混合物を1N HClで酸性化して、ラクトン形の化合物を沈殿させた。次いで、沈殿した生成物を濾過し、水(10mLx4)およびエーテル(10mL)で洗浄して、真空下で乾燥した。次いで浅黄色の粉末を分析して、所望の生成物を確認した(69mg、収率76%)。
1H NMR(300MHz;CDCl3):0.01δ(9H,s);0.87δ(3H,t,J=5.4Hz);0.98δ(2H,q,J=4.8Hz);1.26δ(3H,t,J=5.8Hz);1.89δ(2H,q,J=7.2Hz);2.31δ(3H,s);2.28δ(3H,s);3.05δ(2H,q,J=5Hz);3.19δ(2H,q,J=7.2Hz);3.6δ(1H,s);5.42δ(2H,ABq,J1=17.5Hz;J2=6.1Hz);5.61δ(2H,s);7.07δ(1H,s);7.65δ(1H,t,J=7.2Hz);7.75δ(1H,t,J=7.9Hz);8.1δ(1H,d,J=8.4Hz);8.58δ(1H,d,J=6.2Hz)
FAB−MS:481(M+1)。
20−アセトキシ−7−(α−トリメチルシリル)メチルチオカンプトテシン
中間体トリフレート(100mg、0.186mmol)を無水1,4−ジオキサン(2mL)に溶解して、アルゴン気流下で0℃に冷却した。次いでこれにジイソプロピルエチルアミン(0.1mL;0.557mol)を添加して、トリメチルシリルメタンチオール(0.2mL)をゆっくりと添加した。次いで、十分な換気フード中で反応混合物を15時間アルゴンの風船圧下で攪拌した。48時間後に、反応混合物をメチレンクロライド(25mL)で希釈して水(20mLx4)で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮して、表題化合物の粗生成物を収率約70%で得た。
1H NMR(300MHz;CDCl3):0.15δ(9H,s);0.87δ(3H,t,J=5.4Hz);1.26δ(3H,t,J=5.8Hz);2.21δ(3H,s);2.19δ(2H,q,J=7.2Hz);2.31δ(2H,s);2.38δ(2H,s);5.42δ(2H,ABq,J1=17.5Hz;J2=6.1Hz);5.61δ(2H,s);7.07δ(1H,s);7.65d(1H,t,J=7.2Hz);7.75d(1H,t,J=7.9Hz);8.22δ(1H,d,J=8.4Hz);8.55δ(1H,d,J=6.2Hz)
FAB−MS:509(M+1)。
7−(α−トリメチルシリル)メチルチオカンプトテシン
20−アセトキシ−7−メチルチオカンプトテシン(100mg、0.21mmol)を試薬用メタノール(20mL)に溶解し、炭酸カリウム水溶液(0.1mLの水に25mg)を添加し、低温で約3時間攪拌した。生成した反応混合物を1N HClで酸性化して、ラクトン形の化合物を沈殿させた。次いで、沈殿した生成物を濾過し、水(10mLx4)およびエーテル(10mL)で洗浄して、真空下で乾燥した。次いで浅黄色の粉末を分析して、所望の生成物を確認した(59mg、収率67%)。
1H NMR(300MHz;CDCl3):0.15δ(9H,s);0.87δ(3H,t,J=5.4Hz);1.26δ(3H,t,J=5.8Hz);2.19δ(2H,q,J=7.2Hz);2.28δ(2H,s);2.38δ(2H,s);3.6δ(1H,s);5.42δ(2H,ABq,J1=17.5Hz;J2=6.1Hz);5.61δ(2H,s);7.07δ(1H,s);7.65δ(1H,t,J=7.2Hz);7.75δ(1H,t,J=7.9Hz);8.1δ(1H,d,J=8.4Hz);8.58δ(1H,d,J=6.2Hz)
FAB−MS:467(M+1)。
20−デヒドロキシカンプトテシン
カンプトテシン(500mg、1.44mmol)を1,4−ジオキサン(10mL)に懸濁してローソン試薬(290.5mg、0.72mmol)を添加した。次いで反応混合物を不活性雰囲気下で90℃で10時間加熱した。次いで生成した均一な反応混合物を濃縮し、有機部分をクロロホルム(25mL)中にとり、水性分画はクロロホルム(25mLx3)で繰り返し抽出した。次いで集められた有機部分を濃縮して、粗製型の表題化合物を得た。次いで粗生成物を、メタノール中の10%クロロホルムを用いてフロリジルベッドのフラッシュクロマトグラフに通し、ジアステレオマー混合物の所望の生成物を収率40%で与えた。
1H NMR(300MHz;CDCl3):1.07δ(3H,t,J=5.4Hz);2.12δ(2H,q,J=7.2Hz);3.69δ(1H,t,J=6.6Hz);5.42δ(2H,ABq,J1=17.5Hz;J2=6.1Hz);5.59δ(2H,q,J=2.5Hz);7.62δ(1H,s);7.71δ(1H,t,J=7.2Hz);7.85δ(1H,t,J=7.9Hz);8.01δ(1H,d,J=5.4Hz);8.23δ(1H,d,J=5.2Hz);8.47δ(1H,s)
13C NMR:δ 11.1、25.25、29.6、45.81、49.93、66.04、99.76、120.79、128.10、128.24、128.72、129.8、130.73、131.2、146.12、147.27、149.06、158.01、171.01
FAB(M+1):361.2。
20−アセトキシ−7−(γ−トリメチルシリル)プロペン−α−イルカンプトテシン
20−アセトキシ−7−トリフレート(100mg、0.1855mmol)を無水化および脱気した無水ジメチルホルムアミド(5mL)に溶解して、塩化亜鉛(50.5mg、0.371mmol)を添加した。次いで、これにトリス(ジベンジリデンアセトニル)ビスパラジウム(0)(17mg、0.371mmol)を、次にトリ(2−フリル)ホスフィン(20mg、0.074mmol)を添加した。生成した溶液を室温で約30分間攪拌し、次いでプロパルギル トリメチルシラン(0.1mL)を添加した。次いで、反応混合物を室温で48時間攪拌した。次いで、生成した茶褐色の反応混合物をメチレンクロライド(25mL)で希釈し、濾過して、水(15mL)で洗浄した。次いで、濃縮後に得られた粗生成物をフロリジルのカラムベッドに通し、分画をプールした。濃縮し真空下で乾燥して分析した。
1H NMR(300MHz;CDCl3):0.26δ(9H,s);0.97δ(3H,t,J=5.4Hz);2.02δ(2H,s);2.24δ(2H,q,J=7.2Hz);2.21δ(3H,s);5.42δ(2H,ABq,J1=17.5Hz;J2=6.1Hz);5.61δ(2H,m);7.2δ(1H,s);7.77δ(1H,t,J=7.2Hz);7.85δ(1H,t,J=7.9Hz);8.21δ(1H,d,J=8.4Hz);8.32δ(1H,d,J=6.2Hz)
FAB−MS(M+1):501。
20−アセトキシ−7−(プロペン−α−イル)カンプトテシン
20−アセトキシ−7−[(γ−トリメチルシリル)−プロペン−α−イル]カンプトテシン(100mg、0.21mmol)を試薬用メタノール(20mL)に溶解し、炭酸カリウム水溶液(0.1mLの水に25mg)を添加し、低温で約15分間攪拌した。次いで生成した反応混合物を5℃に冷却し、1N HClで酸性化して、ラクトン形の化合物を沈殿させた。次いで、沈殿した生成物を濾過し、水(10mLx4)およびエーテル(10mL)で洗浄して、真空下で乾燥した。次いで浅黄色の粉末を、所望の生成物に対して分析した(40mg、収率53%)。
1H NMR(300MHz;CDCl3):0.97δ(3H,t,J=5.4Hz);2.02δ(2H,s);2.24δ(2H,q,J=7.2Hz);2.21δ(3H,s);5.42δ(2H,ABq,J1=17.5Hz;J2=6.1Hz);5.61δ(2H,m);7.2δ(1H,s);7.77δ(1H,t,J=7.2Hz);7.85δ(1H,t,J=7.9Hz);8.21δ(1H,d,J=8.4Hz);8.32δ(1H,d,J=6.2Hz)。
7−(γ−トリメチルシリル)プロペン−α−イルカンプトテシン
20−アセトキシ−7−(γ−トリメチルシリル)プロペン−α−イルカンプトテシン(50mg、0.11mmol)を試薬用メタノール(5mL)に溶解し、炭酸カリウム水溶液(0.1mLの水に25mg)を添加して、低温で約2時間攪拌した。次いで生成した反応混合物を5℃に冷却し、1N HClで酸性化して、ラクトン形の化合物を沈殿させた。次いで、沈殿した生成物を濾過し、水(10mLx4)およびエーテル(10mL)で洗浄して、真空下で乾燥した。次いで浅黄色の粉末は、所望の生成物(60mg、収率63%)と、10%の、異性化同族体である対応する7−アレン誘導体であると分析された。
1H NMR(300MHz;CDCl3):0.26δ(9H,s);0.97δ(3H,t,J=5.4Hz);2.02δ(2H,s,アセチレン対応物に相当);2.24δ(2H,q,J=7.2Hz);5.42δ(2H,ABq,J1=17.5Hz;J2=6.1Hz);5.61δ(2H,m);7.2δ(1H,s);7.77δ(1H,t,J=7.2Hz);7.85δ(1H,t,J=7.9Hz);8.21δ(1H,d,J=8.4Hz);8.32δ(1H,d,J=6.2Hz)。
20−デヒドロキシ−7−エチル−カンプトテシン
7−エチルカンプトテシン(456mg、1.213mmol)を1,4−ジオキサン(10mL)に懸濁してローソン試薬(5mg、0.665mmol)を添加した。次いで反応混合物を不活性雰囲気下で90℃で10時間加熱した。次いで生成した均一な反応混合物を濃縮し、有機部分をクロロホルム(25mL)中にとり、水性分画はクロロホルム(25mLx3)で繰り返し抽出した。次いで集められた有機部分を濃縮して、粗製型の表題化合物を得た。次いで粗生成物を、メタノール中の10%クロロホルムを用いてフロリジルベッドのフラッシュクロマトグラフに通し、ジアステレオマー混合物の所望の生成物を収率40%で与えた。
1H NMR(300MHz;CDCl3):1.08δ(3H,t,J=5.4Hz);2.38δ(3H,t,J=5.4Hz;2.1δ(2H,q,J=7.2Hz);3.19δ(2H,q,J=7.8Hz);3.69δ(1H,t,J=6.6Hz);5.42δ(2H,ABq,J1=17.5Hz;J2=6.1Hz);5.59δ(2H,q,J=2.5Hz);7.62δ(1H,s);7.71δ(1H,t,J=7.2Hz);7.85δ(1H,t,J=7.9Hz);8.12δ(1H,d,J=5.4Hz);8.20δ(1H,d,J=5.2Hz)
13C NMR:δ 11.13、13.87、22.91、25.25、45.75、49.20、65.97、99.56、120.45、123.52、126.85、127.02、130.12、130.6、145.79、146.76、147.25、149.97、151.95、157.97、171.01
FAB(M+1):389.1。
N−アセチル−1,2,3,4−テトラヒドロカンプトテシン
中国から購入したカンプトテシンを、試薬用ジメチルホルムアミドを溶媒として用いて、好ましくは10〜15mLのジメチルホルムアミドに約1gのカンプトテシン濃度で約130℃に加温して再結晶化し、更に精製した。白金触媒をもとの位置に生成させた。氷酢酸(200mL)中の酸化白金(2.0g)を、水素(1気圧)のガスシール下で室温で約1時間攪拌した。カンプトテシン(10.0g、0.023mol)および追加の酢酸(300mL)を、上記懸濁液へ添加した。次いでこの混合物を水素下で更に3.5時間力強く攪拌した(水素約1.0Lの消費量を測定した)。溶液を窒素下で別のフラスコへ移し替えた。溶媒を室温で高真空下で除去して、12.7gの粗テトラヒドロカンプトテシン中間体を与えた。
1H NMR(250MHz Varian;CDCl3):0.89δ(3H,t,J=6.25Hz);1.91−2.21δ(2H,m);2.09δ(3H,s);2.69−2.91δ(2H,ABq,J1=1.75Hz;J2=4.25Hz);3.41δ(1H,dd,J=5.75Hz);3.58δ(1H,m);2.55δ(1H,dd,J=7.75Hz);5.24δ(1H;ABq,J1,2=14.25Hz);6.3δ(1H,s);6.49δ(1H,d,J=8.5Hz);6.81δ(1H,m);7.18−7.25δ(3H,m)。
1−アセチル−10−ニトロテトラヒドロカンプトテシン
25mLの濃硫酸中、1−アセチル−20−アセトキシテトラヒドロカンプトテシン(1.786g、4.1mmol)を、アセトンの氷浴で冷却した。上記の濃厚な溶液を力強く攪拌をし続けながら、3.0mLの発煙硝酸を滴下して加えた。氷中に60分置いた後、クロロホルムで反応生成物を抽出した。有機部分を重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去して、1.11gの10−ニトロ−1−アセチルテトラヒドロカンプトテシン(収率61%)を与えた。
1H NMR(250MHz Varian;CDCl3):0.89δ(3H,t,J=6.25Hz);1.91−2.21δ(2H,m);2.09δ(3H,s);2.69−2.91δ(2H,ABq,J1=1.75Hz;J2=4.25Hz);3.41δ(1H,dd,J=5.75Hz);3.58δ(1H,m);2.55δ(1H,dd,J=7.75Hz);5.24δ(1H;ABq,J1,2=14.25Hz);6.49δ(1H,d,J=8.5Hz);6.66δ(1H,s);7.12δ(1H,d,J=7Hz);7.18−7.25δ(3H,m)。
1−アセチル−10−アミノテトラヒドロカンプトテシン
メタノール(400mL)中で、ニトロ中間体(3.43g、7.7mmol)および酸化白金(0.5g)に水素を約3時間バブリングした。次いでマグマ湿潤(magma wet)を保ちながらこの触媒を濾過し、溶媒をアスピレータ減圧により除去して、10−アミノの表題化合物を定量的収率で与えた。
1H NMR(250MHz Varian;CDCl3):0.89δ(3H,t,J=6.25Hz);1.91−2.21δ(2H,m);2.09δ(3H,s);2.69−2.91δ(2H,ABq,J1=1.75Hz;J2=4.25Hz);3.41δ(1H,dd,J=5.75Hz);3.58δ(1H,m);2.55δ(1H,dd,J=7.75Hz);5.24δ(1H;ABq,J1,2=14.25Hz);6.59−6.72δ(5H,d,J=8.5Hz)。
1−アセチル−10−フルオロテトラヒドロカンプトテシン
300mLのクロロホルム中の10−アミノ−1−アセチルテトラヒドロカンプトテシン(1.28g、3.1mmol)溶液をアセトン氷浴(−15℃)で冷却した。次いで、7mL中の三フッ化ホウ素ジエチルエテラート(1.5mL、1.5当量)をゆっくりと添加した。添加後、混合物を室温に加温した。約15分間攪拌した後、混合物をアセトン氷浴で再び冷却した。30mLのクロロホルム中のt−ブチルニトライト(0.54mL、1.5当量)を滴下して加えた。混合物を氷浴で30分間攪拌し、次いで60分間室温に加温した。真空下で溶媒を除去した。残余物に20mLのトルエンを添加して、1時間100〜110℃に加熱した。真空下でトルエンを除去した。次いで所望の生成物をクロロホルムで抽出し、ブラインで洗浄して、0.48gの表題化合物を得た。溶離液として酢酸エチル:メタノール(10:1)を用い、フラッシュカラムクロマトグラフィーで更に生成物を精製した。
1H NMR(250MHz Varian;CDCl3):0.89δ(3H,t,J=6.25Hz);1.91−2.21δ(2H,m);2.09δ(3H,s);2.69−2.91δ(2H,ABq,J1=1.75Hz;J2=4.25Hz);3.41δ(1H,dd,J=5.75Hz);3.58δ(1H,m);2.55δ(1H,dd,J=7.75Hz);5.24δ(1H;ABq,J1,2=14.25Hz);6.59−6.72δ(5H,d,J=8.5Hz)。
10−フルオロカンプトテシン
20mLの20%硫酸中で10−フルオロ−1−アセチルテトラヒドロカンプトテシン(0.45g、1.1mmol)を2時間還流した。反応混合物を室温に冷却した後、クロロホルムで抽出し、ブライン、次に重炭酸ナトリウムの飽和溶液で洗浄した。次いで生成物を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去して、0.26gの10−フルオロテトラヒドロカンプトテシン(収率64%)を与えた。
1H NMR(250MHz Varian;CDCl3):0.89d(3H,t,J=6.25Hz);1.91−2.21d(2H,m);3.59d(1H,s);5.22d(2H,s);5.24d(1H;ABq,J1,2=14.25Hz);7.53−7.67d(3H,m);8.24d(1H,dd,J=4.25Hz),8.34d(1H,s)。
10−フルオロ−7−(β−トリメチルシリル)エチルカンプトテシン
10−フルオロカンプトテシン中間体(60mg)を水(10mL)に懸濁し、硫酸鉄(II)七水和物(100mg)を添加して、約15分間攪拌した。次いで上記懸濁液に3−トリメチルシリルプロパナール(0.5mL)を、次に氷酢酸(5mL)を助溶媒として添加した。次いでコロイド状の反応混合物を攪拌して、冷却しながら濃硫酸(4mL)を添加した。一旦酸の添加が完了したら、ポットの温度を室温に上昇させ、30%過酸化水素水(0.5mL)を添加した。次いで反応が完了するまでの間、反応混合物を6時間攪拌した。次いで反応混合物を砕いた氷に注ぎ、2時間放置した。次いで、沈殿した生成物を濾過し、水、次にヘキサンで洗浄して乾燥し、表題化合物を浅黄色の粉末として与えた。次いで粗生成物を、クロロホルムから5%クロロホルム−メタノールまでの勾配によるシリカゲル(メッシュ100〜230)のフラッシュクロマトグラフにかけた。所望の分画を共にプールして溶媒を蒸発させ、乾燥して目的化合物を収率45%で生成させた。
1H NMR(250MHz Varian;CDCl3):0.139d(9H,s);0.88d(2H,m);1.02d(3H,t,J=6.25Hz);1.91−2.21d(2H,m);3.59d(1H,s);5.22d(2H,s);5.24d(2H;ABq,J1,2=14.25Hz);7.57−7.61d(3H,m);8.24d(1H,dd,J=4.25Hz)
13C NMR(300MHz Varian;CDCl3)δ −2.03、7.69、17.43、24.22、31.49、49.17、66.33、72.71、98.19、107.07、107.38、118.71、120.37、120.71、126.87、133.18、146.45、146.78、150.31、157.76、163.10、174.09。
9−ニトロカンプトテシン
濃硫酸(500mL)中のカンプトテシン(25g)を氷浴で冷却した。次いで、これに70%硝酸(30mL)を、反応温度を制御するために滴下して加えた。次いで反応混合物を36時間攪拌し、過剰の砕いた氷に注いで、有機部分をクロロホルムで抽出した。集められた有機分画を新たに調製した10%重炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去し、残余物をフラッシュシリカゲルカラムによりヘキサン/酢酸エチル(1:1)を溶離液として精製して、2.7gの9−ニトロカンプトテシンを与えた。
20−アセトキシ−9−ニトロカンプトテシン
氷酢酸(10mL)中の9−ニトロカンプトテシン(1.12g)に、過剰のアセチルクロライドを室温で添加した。混合物を室温で24時間攪拌した後、氷に注ぎ、メチレンクロライドで抽出した。メチレンクロライド溶液をブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発させた。次に、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、0.88gの9−ニトロ−20−アセトキシカンプトテシンを得た。
20−アセトキシ−9−アミノカンプトテシン
9−ニトロ−20−アセトキシカンプトテシン(1.5g)を150mLの試薬用エチルアセテートに溶解した。次いで、二酸化白金(276mg)を室温で上記溶液へ添加した。約30分間混合物へ水素をバブリングし、約1時間攪拌した。次いでメタノールを添加して、沈殿を溶解した。触媒を濾過し溶媒を除去した。粗生成物をメチレンクロライドとジエチルエーテルとの混合物により再結晶化させて、1.14gの9−アミノ−20−アセトキシカンプトテシンを与えた。
9−フルオロカンプトテシン
10mLの無水メチレンクロライド中の三フッ化ホウ素エーテル溶液(0.54mL)を、追加の漏斗および温度計を取り付けた三つ口丸底フラスコにとった。次いで反応混合物をアセトン氷浴で冷却した。次いで100mLのメチレンクロライド中の9−アミノ−20−アセトキシカンプトテシン(1.14g、2.8mmol)を上記溶液へ−15℃で添加して加えた。1時間後、20mLメチレンクロライド中のt−ブチルニトライト(0.39mL)を滴下して導入した。次いで反応混合物をアセトン氷浴で約40分間攪拌した。溶媒を除去して、残余物に200mLの試薬用トルエンを添加した。混合物を窒素下で約3時間還流した。残余物から有機部分をデカントして、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、粗生成物をヘキサンおよび酢酸エチル(1:2)の溶離液で精製して、380mgの9−フルオロ−20−アセトキシカンプトテシンを与えた。
1H NMR(300MHz DMSO− d6):0.86δ(t,J=7.2Hz,3H),1.85δ(m,2H),5.28δ(s,2H),5.42δ(s,2H),6.53δ(broad,1H),7.35δ(s,1H),7.54δ(t,J=8.8Hz,1H),7.86δ(q,J=8.5Hz,1H),8.01δ(d,J=8.4Hz,1H);8.82δ(s,1H)。
9−フルオロ−7−(β−トリメチルシリル)エチルカンプトテシン
9−フルオロカンプトテシン中間体(75mg)を水(10mL)に懸濁し、硫酸鉄(II)七水和物(150mg)を添加して、約15分間十分に攪拌した。次いで上記懸濁液に3−トリメチルシリルプロパナール(0.5mL)を、次に氷酢酸(5mL)を助溶媒として添加した。次いでコロイド状の反応混合物を攪拌して、冷却しながら濃硫酸(4mL)を添加した。一旦酸の添加が終了したら、ポットの温度を室温に上昇させ、30%過酸化水素水(0.5mL)を添加した。次いで、反応が完了するまでの6時間、反応混合物を攪拌した。次いで、反応混合物を砕いた氷に注ぎ、2時間放置した。次いで、沈殿した生成物を濾過し、水、次にヘキサンで洗浄して乾燥し、浅黄色の粉末の表題化合物を得た。次いで粗生成物を、クロロホルムから5%クロロホルム/メタノールまでの勾配によるシリカゲル(メッシュ100〜230)のフラッシュクロマトグラフに掛けた。所望の分画を共にプールして溶媒を蒸発させ、乾燥させて表題化合物を収率45%で得た。
1H NMR(250MHz Varian;CDCl3):0.154δ(9H,s);0.94δ(2H,m);1.04δ(3H,t,J=6.25Hz);1.91−2.21δ(2H,m);3.19δ(2H,m);3.59δ(1H,s);5.22δ(2H,s);5.24δ(2H;ABq,J1,2=14.25Hz);7.57−7.71δ(3H,m);8.08δ(1H,dd,J=4.25Hz)
13C NMR:δ −2.08、7.68、13.99、18.25、22.54、27.28、27.43、31.5、49.28、66.31、72.7、98.4,112.72、113.03、117.62、118.99、126.89、127.47、129.54、129.67、146.73、147.14、150.23、151.41、152.67、157.72、161.1、174.03。
Claims (6)
- 一般式
R2は、ハロ、低級アルキル、アミノまたはニトロ;
R4は、水素、または低級アルキル;
R6およびR7は、各々独自に水素または低級アルキル;
R8、R9、およびR10は、各々独自に水素または低級アルキル;
R11は、水素、ヒドロキシ、またはアセトキシ;且つ
Xはイオウ、またはXは非存在)を有する化合物;又は
薬剤学的に許容されるその塩。 - R2が10−位でA環に結合する、請求項1記載の化合物。
- R2が11−位でA環に結合する、請求項1記載の化合物。
- R2が12−位でA環に結合する、請求項1記載の化合物。
- R2が9−位でA環に結合する、請求項1記載の化合物。
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