JP2009126784A - Method for producing 2-iodo-3,4-dimethoxybenzonitrile - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、前立腺肥大治療薬として有用な４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタンスルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリンの重要な中間体原料である２−ヨード−３，４−ジメトキシベンゾニトリルの製造方法に関する。 The present invention relates to 4-amino-6,7-dimethoxy-2- (5-methanesulfonamido-1,2,3,4-tetrahydroisoquinol-2-yl) -5- (useful as a prostatic hypertrophy therapeutic agent. The present invention relates to a process for producing 2-iodo-3,4-dimethoxybenzonitrile, which is an important intermediate material for 2-pyridyl) quinazoline.
従来、２−ヨード−３，４−ジメトキシベンゾニトリルを製造する方法としては、下記式（１）に示す方法が知られている。すなわち、３，４−ジメトキシ安息香酸を原料にして、２−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−Δ２−オキサゾリンを合成して、次にｎ−ブチルリチウムとヨウ素を用いて、２−（３，４−ジメトキシ−２−ヨードフェニル）−４，４−ジメチル−Δ２−オキサゾリンとして、更にオキシ塩化リンを加えて製造する方法が提案されている（例えば、特許文献１参照）。 Conventionally, as a method for producing 2-iodo-3,4-dimethoxybenzonitrile, a method represented by the following formula (1) is known. That is, 2- (3,4-dimethoxyphenyl) -4,4-dimethyl-Δ 2 -oxazoline was synthesized from 3,4-dimethoxybenzoic acid as a raw material, and then n-butyllithium and iodine were used. Thus, a method for producing 2- (3,4-dimethoxy-2-iodophenyl) -4,4-dimethyl-Δ 2 -oxazoline by further adding phosphorus oxychloride has been proposed (for example, Patent Document 1). reference).
しかし、特許文献１の方法は、３，４−ジメトキシ安息香酸を一旦オキサゾリンにした後、取り扱いが困難で、かつ、高価なｎ−ブチルリチウムを使用して、カルボキシル基のオルソ位にヨウ素を選択的に導入する煩雑な合成法で、工業的に採用するのは困難な製造法である。
However, in the method of Patent Document 1, after 3,4-dimethoxybenzoic acid is once converted to oxazoline, it is difficult to handle and expensive iodine is selected at the ortho position of the carboxyl group using n-butyllithium. This is a complicated synthesis method that is difficult to adopt industrially.
本発明の目的は、従来技術における上記課題を解決して、安価な原料を用いて、重要な医薬中間体である２−ヨード−３，４−ジメトキシベンゾニトリルを工業的に有利に製造する新規な方法を提供することにある。 The object of the present invention is to solve the above-mentioned problems in the prior art, and to produce industrially advantageous 2-iodo-3,4-dimethoxybenzonitrile, an important pharmaceutical intermediate, using inexpensive raw materials. Is to provide a simple method.
本発明で対象とする２−ヨード−３，４−ジメトキシベンゾニトリルを製造する上で、最も困難な工程がヨウ素化工程である。一般にヨウ素化反応は位置選択性に乏しく、目的とする部位に効率よくヨウ素原子を導入できることは稀であり、異なった部位にヨウ素が導入された異性体や２個以上のヨウ素が導入された化合物が生じやすい。例えば、新実験化学講座（丸善株式会社 １９７７年発行）の１４巻 有機化合物の合成と反応（Ｉ）の４２３ページにフェノール誘導体の一般的ヨウ素化方法として、アルカリ水溶液にヨウ素や三ヨウ化カリウム水溶液を作用させる方法が記載されている。しかし、ヨウ素原子は水酸基のオルトおよびパラ位に入り、得られる生成物は４−ヨードフェノール誘導体、２−ヨードフェノール誘導体、２，４−ジヨードフェノール誘導体の混合物であり、一般的に選択性よく２−ヨードフェノール誘導体が得られる場合がないと記載されている。 In producing 2-iodo-3,4-dimethoxybenzonitrile, which is the subject of the present invention, the most difficult process is the iodination process. In general, the iodination reaction is poor in regioselectivity, and it is rare that an iodine atom can be efficiently introduced into a target site, and an isomer in which iodine is introduced into a different site or a compound in which two or more iodines are introduced. Is likely to occur. For example, as a general iodination method of phenol derivatives on page 423 of Synthesis and Reaction (I), Volume 14 of the New Experimental Chemistry Course (Maruzen Co., Ltd., published in 1977) A method of acting is described. However, the iodine atom enters the ortho and para positions of the hydroxyl group, and the resulting product is a mixture of a 4-iodophenol derivative, a 2-iodophenol derivative, and a 2,4-diiodophenol derivative, and generally has good selectivity. It is described that there is no case where a 2-iodophenol derivative is obtained.
このような技術的背景の下、本発明者は、容易に入手できる出発物質から位置選択的にヨウ素化された２−ヨード−３，４−ジメトキシベンゾニトリルを得るための、工業的に実施可能な方法を確立するべく鋭意検討を行った。
その結果、汎用的な工業用原料である３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒドから２−ヨード−３，４−ジメトキシベンゾニトリルを製造できる効率的に優れた方法を見出し、本発明を完成するに至った。
即ち、本発明は以下の（１）〜（８）に示す、３工程よりなる３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒドから２−ヨード−３，４−ジメトキシベンゾニトリルを製造する方法に関する。
（１）３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒドから２−ヨード−３，４−ジメトキシベンゾニトリルを製造する方法であって、該方法が以下の３工程よりなることを特徴とする、３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒドからの２−ヨード−３，４−ジメトキシベンゾニトリルの製造方法。
第一工程：３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒドをヒドロキシルアミンまたはその塩と反応させて、３−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾニトリルを得る工程。
第二工程：第一工程で得られた３−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾニトリルを酸化剤とピリジン類の存在下に分子状ヨウ素を用いてヨウ素化し、２−ヨード−３−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾニトリルを得る工程。
第三工程：第二工程で得られた２−ヨード−３−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾニトリルをメチル化して、２−ヨード−３，４−ジメトキシベンゾニトリルを得る工程。
（２）第一工程において、３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒドをヒドロキシルアミンまたはその塩と反応させてオキシムを得、さらに、脱水剤の存在下に反応を行い３−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾニトリルを得る、（１）に記載の製造方法。
（３）第一工程において、脱水剤の存在下に３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒドをヒドロキシルアミンまたはその塩と反応させ、直接一段で３−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾニトリルを得る、（１）に記載の製造方法。
（４）脱水剤が、無水酢酸および無水硫酸ナトリウムから選ばれる一種以上である、（２）または（３）に記載の製造方法。
（５）第一工程において、反応溶媒としてＮ−メチルピロリドンを用いる、（１）に記載の製造方法。
（６）第二工程において、酸化剤が過酸化水素およびヨウ素酸から選ばれる一種以上である、（１）に記載の製造方法。
（７）第二工程において、ピリジン類がピリジン、メチルピリジン、ジメチルピリジンおよびキノリンから選ばれる一種以上である、（１）に記載の製造方法。
（８）第三工程において、２−ヨード−３−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾニトリルを塩化メチルまたは硫酸ジメチルの存在下にメチル化する、（１）に記載の製造方法。
Under such a technical background, the present inventor can implement industrially to obtain regioselectively iodinated 2-iodo-3,4-dimethoxybenzonitrile from readily available starting materials. Intensive studies were conducted to establish a new method.
As a result, an efficient method capable of producing 2-iodo-3,4-dimethoxybenzonitrile from 3-hydroxy-4-methoxybenzaldehyde, which is a general-purpose industrial raw material, was found and the present invention was completed. It was.
That is, the present invention relates to a method for producing 2-iodo-3,4-dimethoxybenzonitrile from 3-hydroxy-4-methoxybenzaldehyde consisting of three steps shown in the following (1) to (8).
(1) A method for producing 2-iodo-3,4-dimethoxybenzonitrile from 3-hydroxy-4-methoxybenzaldehyde, characterized in that the method comprises the following three steps: 3-hydroxy- A process for producing 2-iodo-3,4-dimethoxybenzonitrile from 4-methoxybenzaldehyde.
First step: A step of reacting 3-hydroxy-4-methoxybenzaldehyde with hydroxylamine or a salt thereof to obtain 3-hydroxy-4-methoxybenzonitrile.
Second step: 3-hydroxy-4-methoxybenzonitrile obtained in the first step is iodinated using molecular iodine in the presence of an oxidizing agent and pyridines to give 2-iodo-3-hydroxy-4-methoxy. Obtaining benzonitrile;
Third step: A step of methylating 2-iodo-3-hydroxy-4-methoxybenzonitrile obtained in the second step to obtain 2-iodo-3,4-dimethoxybenzonitrile.
(2) In the first step, 3-hydroxy-4-methoxybenzaldehyde is reacted with hydroxylamine or a salt thereof to obtain an oxime, and further reacted in the presence of a dehydrating agent to give 3-hydroxy-4-methoxybenzonitrile. The production method according to (1), wherein:
(3) In the first step, 3-hydroxy-4-methoxybenzaldehyde is reacted with hydroxylamine or a salt thereof in the presence of a dehydrating agent to obtain 3-hydroxy-4-methoxybenzonitrile directly in one step. (1) The manufacturing method as described in.
(4) The production method according to (2) or (3), wherein the dehydrating agent is at least one selected from acetic anhydride and anhydrous sodium sulfate.
(5) The production method according to (1), wherein N-methylpyrrolidone is used as a reaction solvent in the first step.
(6) The production method according to (1), wherein in the second step, the oxidizing agent is at least one selected from hydrogen peroxide and iodic acid.
(7) The production method according to (1), wherein in the second step, the pyridine is one or more selected from pyridine, methylpyridine, dimethylpyridine and quinoline.
(8) The production method according to (1), wherein in the third step, 2-iodo-3-hydroxy-4-methoxybenzonitrile is methylated in the presence of methyl chloride or dimethyl sulfate.
これらの方法で２−ヨード−３，４−ジメトキシベンゾニトリルの製造する場合には、出発原料を安価に入手できる上、各工程とも反応が円滑に進行し、各工程とも目的化合物が高収率で得られる。更に、各工程とも分離の難しい不純物が少ないため、精製操作にも負荷がかからず、該目的化合物を工業規模で製造する上で極めて有効な手段となる。 When 2-iodo-3,4-dimethoxybenzonitrile is produced by these methods, starting materials can be obtained at low cost, the reaction proceeds smoothly in each step, and the target compound is obtained in a high yield in each step. It is obtained by. Further, since there are few impurities that are difficult to separate in each step, the purification operation is not burdened, which is an extremely effective means for producing the target compound on an industrial scale.
本発明の製造方法を式（２）に示す。 The production method of the present invention is shown in Formula (2).
本発明によれば、工業用原料として入手が容易な３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒドから少ない工程でかつ良好な収率で、医薬中間体として有用な２−ヨード−３，４−ジメトキシベンゾニトリルを工業的規模で製造できる。 According to the present invention, 2-iodo-3,4-dimethoxybenzonitrile useful as a pharmaceutical intermediate with few steps and good yield from 3-hydroxy-4-methoxybenzaldehyde which is easily available as an industrial raw material Can be manufactured on an industrial scale.
以下、本発明の２−ヨード−３，４−ジメトキシベンゾニトリル製造法について詳細に説明する。本発明で用いる出発原料の３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒドは市販品が使用できる。 Hereinafter, the 2-iodo-3,4-dimethoxybenzonitrile production method of the present invention will be described in detail. The starting material 3-hydroxy-4-methoxybenzaldehyde used in the present invention may be a commercially available product.
まず、本発明の第一工程について説明する。本工程では、３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒドをヒドロキシルアミンまたはその塩と反応させ、オキシムとし、更に、脱水剤を加えて脱水反応を行い、３−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾニトリルを得る２段階の工程を選択しても良いし、３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒドを脱水剤の存在下にヒドロキシアミンまたはその塩と反応させ、直接一段の工程で３−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾニトリルを得ても良い。 First, the first step of the present invention will be described. In this step, 3-hydroxy-4-methoxybenzaldehyde is reacted with hydroxylamine or a salt thereof to form an oxime, and further, a dehydrating agent is added to perform a dehydration reaction to obtain 3-hydroxy-4-methoxybenzonitrile. Alternatively, 3-hydroxy-4-methoxybenzaldehyde may be reacted with hydroxyamine or a salt thereof in the presence of a dehydrating agent to obtain 3-hydroxy-4-methoxybenzonitrile directly in a single step. May be.
本発明で用いるヒドロキシルアミンは、遊離のものを用いても良いが、通常、その塩を用いる。ヒドロキシルアミンの塩としては、塩酸塩、臭化水素塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩または炭酸塩等の無機酸塩、メタンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩またはプロピオン酸塩等の有機酸塩が例示される。これらの塩のうち、塩酸塩または硫酸塩が好ましい。 The hydroxylamine used in the present invention may be a free hydroxylamine, but a salt thereof is usually used. Hydroxylamine salts include: hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, nitrates, phosphates, carbonates, and other inorganic acid salts, methanesulfonates, p-toluenesulfonates, and other sulfonates, formic acid Organic salts such as salts, acetates, oxalates or propionates are exemplified. Of these salts, hydrochloride or sulfate is preferred.
ヒドロキシルアミンの塩を用いる場合は、あらかじめ塩基で中和して、得られたヒドロキシルアミンを反応に用いても良く、ヒドロキシルアミン塩と３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒドとを、塩基共存下または塩基非共存下に反応させても良い。 When using a salt of hydroxylamine, it may be neutralized with a base in advance, and the resulting hydroxylamine may be used in the reaction. The hydroxylamine salt and 3-hydroxy-4-methoxybenzaldehyde may be used in the presence of a base or a base. You may make it react in non-coexistence.
ここで塩基としては、ピリジン、エチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機塩基、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カルシウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム等の無機塩基が例示され、その使用量はヒドロキシルアミンの塩に対して、通常１倍モル以上、好ましくは１〜１０倍モルである。 Examples of the base include organic bases such as pyridine, ethylamine and N-methylmorpholine, and inorganic bases such as sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, calcium carbonate, lithium hydroxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide, The amount used is usually 1 mol or more, preferably 1 to 10 mol per mol of the hydroxylamine salt.
前記ヒドロキシルアミンの使用量は、３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド１モルに対して、通常０．７〜１．３倍モル、好ましくは０．９〜１．１倍モル、さらに好ましくは０．９５〜１．０５倍モルである。前記使用量が０．７倍モル未満の場合は、未反応３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒドが残り易く、また、１．３倍モルを超えても利点はなく、未反応ヒドロキシルアミンが増えるだけである。 The hydroxylamine is used in an amount of usually 0.7 to 1.3 times mol, preferably 0.9 to 1.1 times mol, and more preferably 0.1 mol to 1 mol of 3-hydroxy-4-methoxybenzaldehyde. It is 95-1.05 times mole. When the amount used is less than 0.7-fold mol, unreacted 3-hydroxy-4-methoxybenzaldehyde tends to remain, and when it exceeds 1.3-fold mol, there is no advantage, and only unreacted hydroxylamine increases. It is.
反応は無溶媒または溶媒存在下に行うことができる。溶媒としては反応に不活性な種々の溶媒、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素類、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、アセトニトリル等のニトリル類、酢酸等のカルボン酸類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒等を用いることができる。特に、脱水剤の存在下に、ヒドロキシアミンまたはその塩と反応させる、直接一段の方法をとる場合は、Ｎ−メチルピロリドンが好ましい。 The reaction can be carried out without solvent or in the presence of a solvent. As the solvent, various solvents inert to the reaction, for example, hydrocarbons such as hexane, cyclohexane, benzene, toluene, xylene, halogenated hydrocarbons such as chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, diethyl ether, etc. , Ethers such as dimethoxyethane, tetrahydrofuran and dioxane, nitriles such as acetonitrile, carboxylic acids such as acetic acid, aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone and dimethyl sulfoxide, etc. it can. In particular, N-methylpyrrolidone is preferable in the case of taking a direct one-step method of reacting with hydroxyamine or a salt thereof in the presence of a dehydrating agent.
Ｎ−メチルピロリドンの使用量は、特に制限されないが、３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド１モルに対して、通常０．１倍モル以上、好ましくは０．５倍モル以上、さらに好ましくは０．９〜５倍モルである。 The amount of N-methylpyrrolidone to be used is not particularly limited, but is usually 0.1 times mole or more, preferably 0.5 times mole or more, and more preferably 0.8 moles per mole of 3-hydroxy-4-methoxybenzaldehyde. 9-5 moles.
本発明に用いる脱水剤としては無水酢酸、ギ酸、チオニルクロリド、酸化リン（Ｖ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド、シアヌール酸クロリド、塩化チタン（ＩＶ）、ベンゼンスルホニルクロリド、無水硫酸ナトリウム等が例示される。これらの脱水剤のうち無水酢酸、無水硫酸ナトリウムが好ましい。脱水剤の使用量は、特に制限されないが、３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド１モルに対して、通常０．５倍モル以上、好ましくは１．０〜５倍モルである。 Examples of the dehydrating agent used in the present invention include acetic anhydride, formic acid, thionyl chloride, phosphorus (V) oxide, dicyclohexylcarbodiimide, cyanuric chloride, titanium (IV) chloride, benzenesulfonyl chloride, anhydrous sodium sulfate and the like. Of these dehydrating agents, acetic anhydride and anhydrous sodium sulfate are preferred. Although the usage-amount of a dehydrating agent is not restrict | limited in particular, It is 0.5 times mole or more normally with respect to 1 mol of 3-hydroxy-4- methoxybenzaldehyde, Preferably it is 1.0-5 times mole.
反応温度は０〜３００℃、好ましくは１０〜２５０℃、特に好ましくは２０〜１５０℃である。０℃未満であると反応が遅い。一方、３００℃を超えると、副生物が生じ易くなり、好ましくない。圧力は反応に影響を及ぼさないので一般に大気圧下で行われる。しかし、０．０００１〜１．０ＭＰａ、好ましくは０．００１〜０．５ＭＰａ、特に好ましくは０．０１〜０．２ＭＰａにおいても行うことが望ましい。
反応終了後、慣用の分離手段、例えば、濃縮、晶析、再結晶、溶媒抽出等の通常の手段により、３−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾニトリルを得ることができる。また、必要によりカラムクロマトグラフィーあるいは再結晶により精製することもできる。
なお、直接一段で行う場合は、反応温度２０〜７０℃の範囲で０．５〜２時間保持した後に９０〜１３０℃の範囲で１〜５時間反応することが好ましい。
The reaction temperature is 0 to 300 ° C, preferably 10 to 250 ° C, particularly preferably 20 to 150 ° C. If it is less than 0 ° C., the reaction is slow. On the other hand, when it exceeds 300 ° C., by-products are likely to be generated, which is not preferable. Since the pressure does not affect the reaction, it is generally carried out at atmospheric pressure. However, it is desirable to carry out at 0.0001 to 1.0 MPa, preferably 0.001 to 0.5 MPa, particularly preferably 0.01 to 0.2 MPa.
After completion of the reaction, 3-hydroxy-4-methoxybenzonitrile can be obtained by a conventional means such as concentration, crystallization, recrystallization, solvent extraction and the like. If necessary, it can be purified by column chromatography or recrystallization.
In addition, when performing directly in one step, it is preferable to react at a reaction temperature of 20 to 70 ° C for 0.5 to 2 hours and then to react at a temperature of 90 to 130 ° C for 1 to 5 hours.
次に本発明の第２工程について説明する。本工程は３−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾニトリルを、酸化剤とピリジン類の存在下、分子状ヨウ素を用いてヨウ素化して２−ヨード−３−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾニトリルを得る工程である。 Next, the second step of the present invention will be described. In this step, 3-hydroxy-4-methoxybenzonitrile is iodinated using molecular iodine in the presence of an oxidizing agent and pyridines to obtain 2-iodo-3-hydroxy-4-methoxybenzonitrile. .
本工程で使用するヨウ素化剤としては、分子状ヨウ素が好ましい。酸化剤とピリジン類の存在下、３−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾニトリルと分子状ヨウ素を反応させることによって、理論量に近いヨウ素量で極めて効率良くヨウ素化が進行するので、高収率、かつ高品質に２−ヨード−３−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾニトリルを得ることができる。 As the iodinating agent used in this step, molecular iodine is preferable. By reacting 3-hydroxy-4-methoxybenzonitrile and molecular iodine in the presence of an oxidizing agent and pyridines, iodination proceeds very efficiently with an amount of iodine close to the theoretical amount. 2-Iodo-3-hydroxy-4-methoxybenzonitrile can be obtained with high quality.
分子状ヨウ素の量は、基質に対して理論量で良く、３−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾニトリルに対して０．３〜０．７倍モルあれば良く、０．５倍モルが好ましい。分子状ヨウ素使用量がそれを下回る場合には３−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾニトリルの転化率が低く、生産性が下がるうえ、未反応の３−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾニトリルが残存することになるため、得られる２−ヨード−３−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾニトリルの精製が必要となる。またそれを上回る場合には、目的物の２−ヨード−３−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾニトリルが更にヨウ素化され、ジヨード化した高沸物ができる恐れがある。分子状ヨウ素は反応初期から全量反応系に加えても良いし、反応の進行と共に逐次添加しても良い。また分子状ヨウ素は反応初期から完全に溶解している必要はない。 The amount of molecular iodine may be a theoretical amount with respect to the substrate, and may be 0.3 to 0.7 times mol, preferably 0.5 times mol with respect to 3-hydroxy-4-methoxybenzonitrile. When the amount of molecular iodine used is less than that, the conversion rate of 3-hydroxy-4-methoxybenzonitrile is low, the productivity is lowered, and unreacted 3-hydroxy-4-methoxybenzonitrile remains. Therefore, purification of the resulting 2-iodo-3-hydroxy-4-methoxybenzonitrile is required. On the other hand, if it exceeds that, the target 2-iodo-3-hydroxy-4-methoxybenzonitrile may be further iodinated to form a diiodized high-boiling product. Molecular iodine may be added to the entire reaction system from the beginning of the reaction, or may be added sequentially as the reaction proceeds. Molecular iodine does not need to be completely dissolved from the beginning of the reaction.
ピリジン類は３−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾニトリルをヨウ素化して２−ヨード−３−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾニトリルを得るのに特異的に作用する。
本反応で使用するピリジン類としてはピリジン、クロロピリジン、メチルピリジン、ジメチルピリジン、エチルピリジン、エチルメチルピリジン、ビピリジル、キノリン、イソキノリン、キノリンカルボン酸、ジメチルキノリンが挙げられそのうち特に好ましいのはピリジン、メチルピリジン、ジメチルピリジン、キノリンである。使用量としては、３−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾニトリルに対して、０．１〜２０倍モルのピリジン類を使用することが好ましく、更に好ましくは０．２〜１０倍モルのピリジン類を使用することが望ましい。ピリジン類が０．１倍モルを下回る場合はヨウ素化物が得られなくなる。一方、上限は特にないが、２０倍モルを超えると反応後に多量のピリジン類を回収する必要が生じるだけで不経済である。
Pyridines act specifically to iodinate 3-hydroxy-4-methoxybenzonitrile to give 2-iodo-3-hydroxy-4-methoxybenzonitrile.
Examples of pyridines used in this reaction include pyridine, chloropyridine, methylpyridine, dimethylpyridine, ethylpyridine, ethylmethylpyridine, bipyridyl, quinoline, isoquinoline, quinolinecarboxylic acid, and dimethylquinoline, among which pyridine, methyl Pyridine, dimethylpyridine and quinoline. The amount used is preferably 0.1 to 20 moles of pyridines, more preferably 0.2 to 10 moles of pyridines relative to 3-hydroxy-4-methoxybenzonitrile. It is desirable to do. When pyridines are less than 0.1 times mol, an iodinated product cannot be obtained. On the other hand, there is no particular upper limit, but if it exceeds 20 moles, it is uneconomical because only a large amount of pyridine needs to be recovered after the reaction.
酸化剤の存在は３−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾニトリルと分子状ヨウ素との反応を促進すると共に、理論量に近いヨウ素量でのヨウ素化を可能にする。
酸化剤としては過酸化水素、ヨウ素酸が好ましい。過酸化水素は、通常の過酸化水素水の形で良い。濃度としては６０％以上の高濃度である必要は特になく、工業的に通常取り扱われている３０〜６０％の濃度で良い。過酸化水素の量は分子状ヨウ素に対して、好ましくは1〜４倍モル、より好ましくは２〜３倍モルの範囲が望ましい。１倍モルを下回る場合は充分な反応速度と収率が得られず、４倍モルを上回る場合は、反応速度の面では問題ないが、副反応による選択率の低下が起こり、かつ余剰となり無駄である。
一方、過酸化水素の添加は反応初期から全量反応系に加えても良いし、反応の進行と共に逐次添加しても良いが、反応の効率の点から、逐次添加するほうが好ましい。また、過酸化水素以外の、過塩素酸や過塩素酸ナトリウム、過塩素酸カリウムなどの過塩素酸塩類、過ヨウ素酸や過ヨウ素酸ナトリウム、過ヨウ素酸カリウムなどの過ヨウ素酸塩類、過硫酸ナトリウムなどの過硫酸塩類等の酸化剤と、本発明の目的を妨げない範囲で適宜組み合わせて使用してもよい。
The presence of the oxidant promotes the reaction of 3-hydroxy-4-methoxybenzonitrile with molecular iodine and enables iodination with an amount of iodine close to the theoretical amount.
As the oxidizing agent, hydrogen peroxide and iodic acid are preferable. Hydrogen peroxide may be in the form of normal hydrogen peroxide water. The concentration is not particularly required to be a high concentration of 60% or more, and may be a concentration of 30 to 60% which is usually handled industrially. The amount of hydrogen peroxide is preferably in the range of 1 to 4 times mol, more preferably 2 to 3 times mol of molecular iodine. If it is less than 1 mol, sufficient reaction rate and yield cannot be obtained. If it exceeds 4 mol, there is no problem in terms of reaction rate, but the selectivity decreases due to side reactions and is redundant and wasted. It is.
On the other hand, hydrogen peroxide may be added to the entire reaction system from the beginning of the reaction, or may be added sequentially with the progress of the reaction, but it is preferable to add sequentially from the viewpoint of reaction efficiency. In addition to hydrogen peroxide, perchlorates such as perchloric acid, sodium perchlorate and potassium perchlorate, periodates such as periodic acid, sodium periodate and potassium periodate, persulfate You may use it combining suitably with oxidizing agents, such as persulfates, such as sodium, in the range which does not interfere with the objective of this invention.
本反応で使用する溶媒としては本反応に不活性であれば、反応混合物が常に撹拌され得るに充分な量があれば良い。溶媒としてピリジン類を使用する場合、単独で使用しても良く、アセトニトリル等の有機溶媒とピリジン類混合溶媒で使用しても良く、また水を含んでいても良い。その混合比は、基質である３−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾニトリル及び分子状ヨウ素が十分溶解する比率であれば良い。 As a solvent used in this reaction, if it is inert to this reaction, it is sufficient that there is an amount sufficient for the reaction mixture to be constantly stirred. When pyridines are used as the solvent, they may be used alone, in an organic solvent such as acetonitrile and a mixed solvent of pyridines, or may contain water. The mixing ratio may be a ratio at which 3-hydroxy-4-methoxybenzonitrile and molecular iodine as substrates are sufficiently dissolved.
反応温度は１０〜１００℃の範囲が好ましく、２０〜７０℃がより好ましい。反応時間１時間〜５時間の範囲が適当である。 The reaction temperature is preferably in the range of 10 to 100 ° C, more preferably 20 to 70 ° C. A reaction time in the range of 1 to 5 hours is appropriate.
反応終了後、本発明の方法では、目的物である２−ヨード−３−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾニトリルの選択率が高いため、ヨウ素化反応後の生成液に水を添加し、生成物を析出させるだけで高純度な２−ヨード−３−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾニトリルを高収率で得ることができる。加える水の量は、基質の仕込み濃度によるが、通常、反応生成液１重量部に対して５重量部以下の範囲が適当である。析出した結晶は濾過により回収する。また、使用目的によってさらに精製する場合には、再結晶、分留、クロマト分画等の一般的な方法によって精製することができる。 After completion of the reaction, in the method of the present invention, since the selectivity for the target product 2-iodo-3-hydroxy-4-methoxybenzonitrile is high, water is added to the product solution after the iodination reaction, High-purity 2-iodo-3-hydroxy-4-methoxybenzonitrile can be obtained in high yields simply by precipitation. The amount of water to be added depends on the charged concentration of the substrate, but is usually in the range of 5 parts by weight or less per 1 part by weight of the reaction product solution. The precipitated crystals are collected by filtration. Moreover, when further purifying according to the purpose of use, it can be purified by general methods such as recrystallization, fractional distillation, and chromatographic fractionation.
また、ヨウ素あるいは過酸化水素が反応後の生成液に残存することがあるが、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、またはチオ硫酸ナトリウム等の還元剤を予め反応生成液に添加することによって、着色物質であるヨウ素結晶の析出を防止すると共に、過酸化水素を分解し無害化することもできる。亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、またはチオ硫酸ナトリウムの添加量は反応終了後に残存するヨウ素あるいは過酸化水素の合計に対して１から５倍モルが好ましく、より好ましくは、１.２から３倍モルである。 In addition, iodine or hydrogen peroxide may remain in the product solution after the reaction. By adding a reducing agent such as sodium sulfite, sodium hydrogen sulfite, or sodium thiosulfate to the reaction product solution in advance, While preventing precipitation of certain iodine crystals, hydrogen peroxide can be decomposed and rendered harmless. The amount of sodium sulfite, sodium hydrogen sulfite, or sodium thiosulfate added is preferably 1 to 5 times mol, more preferably 1.2 to 3 times mol of the total amount of iodine or hydrogen peroxide remaining after the completion of the reaction. is there.
次に本発明の第３工程について説明する。２−ヨード−３−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾニトリルをメチル化剤と反応させ、２−ヨード−３，４−ジメトキシベンゾニトリルを得る工程である。 Next, the third step of the present invention will be described. In this step, 2-iodo-3-hydroxy-4-methoxybenzonitrile is reacted with a methylating agent to give 2-iodo-3,4-dimethoxybenzonitrile.
本工程のｏ−メチル化反応に用いられるメチル化剤としては、ハロゲン化メチル（好ましくは塩化メチル、臭化メチル、ヨウ化メチル）、硫酸ジメチル、Ｐ−トルエンスルホン酸メチルまたはメタンスルホン酸メチルを挙げることができる。特に好ましくは塩化メチル、硫酸ジメチルである。 As the methylating agent used in the o-methylation reaction in this step, methyl halide (preferably methyl chloride, methyl bromide, methyl iodide), dimethyl sulfate, methyl P-toluenesulfonate or methyl methanesulfonate is used. Can be mentioned. Particularly preferred are methyl chloride and dimethyl sulfate.
一般にｏ−メチル化反応はｐＨ８〜１０、好ましくは９〜１０で行う。即ち、塩基性の無機あるいは有機物質、好ましくはアルカリ金属の水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩の存在下、２−ヨード−３−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾニトリルのｏ−メチル化反応することが有利である。アルカリ金属水酸化物として水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、アルカリ炭酸塩として炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、アルカリ炭酸水素塩として炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウムが例示できる。塩基性物質の濃度は、好ましくは３〜６０重量％に選択すると有利である。 In general, the o-methylation reaction is carried out at pH 8-10, preferably 9-10. That is, the o-methylation reaction of 2-iodo-3-hydroxy-4-methoxybenzonitrile in the presence of a basic inorganic or organic substance, preferably an alkali metal hydroxide, carbonate or bicarbonate. Is advantageous. Examples of the alkali metal hydroxide include potassium hydroxide, sodium hydroxide and lithium hydroxide, examples of the alkali carbonate include potassium carbonate and sodium carbonate, and examples of the alkali hydrogen carbonate include potassium hydrogen carbonate and sodium hydrogen carbonate. Advantageously, the concentration of the basic substance is preferably selected from 3 to 60% by weight.
本反応の溶媒としてはジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ−メチルピロリドン、ジメトキシエタン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性溶媒、水が用いられる。 As a solvent for this reaction, an aprotic solvent such as dimethylformamide, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, N-methylpyrrolidone, dimethoxyethane, dimethylsulfoxide, or water is used.
２−ヨード−３−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾニトリルの濃度は１０〜２５％が好ましい。２−ヨード−３−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾニトリルに対するメチル化剤のモル比は１．０〜２．０、好ましくは１．０〜１．５である。反応温度は１０〜１００℃の範囲が好ましく、２０〜７０℃がより好ましい。反応時間は１〜１０時間の範囲が適当である。 The concentration of 2-iodo-3-hydroxy-4-methoxybenzonitrile is preferably 10 to 25%. The molar ratio of methylating agent to 2-iodo-3-hydroxy-4-methoxybenzonitrile is 1.0 to 2.0, preferably 1.0 to 1.5. The reaction temperature is preferably in the range of 10 to 100 ° C, more preferably 20 to 70 ° C. The reaction time is suitably in the range of 1 to 10 hours.
例えば、非プロトン性溶媒を用いる場合の反応終了後の２−ヨード−３，４−ジメトキシベンゾニトリルの単離方法は、目的物である２−ヨード−３，４−ジメトキシベンゾニトリルの選択率が高いため、メチル化反応後の生成液に水を添加し、生成物を析出させるだけで高純度な２−ヨード−３，４−ジメトキシベンゾニトリルを高収率で得ることができる。加える水の量は、基質の仕込み濃度によるが、通常、反応生成液１重量部に対して５重量部以下の範囲が適当である。析出した結晶は濾過により回収する。また、使用目的によってさらに精製する場合には、再結晶、分留、クロマト分画等の一般的な方法によって精製することができる。 For example, the isolation method of 2-iodo-3,4-dimethoxybenzonitrile after completion of the reaction in the case of using an aprotic solvent has a selectivity of 2-iodo-3,4-dimethoxybenzonitrile as a target product. Since it is high, high purity 2-iodo-3,4-dimethoxybenzonitrile can be obtained in a high yield simply by adding water to the product solution after the methylation reaction and precipitating the product. The amount of water to be added depends on the charged concentration of the substrate, but is usually in the range of 5 parts by weight or less per 1 part by weight of the reaction product solution. The precipitated crystals are collected by filtration. Moreover, when further purifying according to the purpose of use, it can be purified by general methods such as recrystallization, fractional distillation, and chromatographic fractionation.
以下、実施例を以て本発明をより具体的に説明する。但し、本発明はこれらの例にのみ限定されるものではない。
実施例１
（１）第一工程
３-ヒドロキシ-４-メトキシベンズアルデヒド３０．４５ｇ（２００mmol）、ヒドロキシアミン塩酸塩１４．６３ｇ（２１０mmol）、Ｎ−メチルピロリドン５５．７ｇ（５７０mmol）、無水酢酸４３．２ｇ（４２３mmol）の混合物を５０℃で１時間、その後、１１０℃で４時間反応させた。反応液に水３２５ｇを加え冷却した後、析出した結晶を濾別した。これを７０℃で２４時間真空乾燥し、結晶２３．２ｇを取得した。
結晶をガスクロマトグラフィーにより分析したところ３-ヒドロキシ-４-メトキシベンズアルデヒド基準の３−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾニトリル単離収率７６．８％、３−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾニトリル結晶純度９８．８％であった。
（２）第二工程
第一工程で得られた未精製の３−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾニトリル ４．５３ｇ（３０mmol）、ピリジン４．３２ｇ、分子状ヨウ素３．８１ｇ（１５mmol）の混合物を４０℃に保持し、３０％過酸化水素水４．９８ｇ（４３．９mmol）を1時間かけて滴下した。３０％過酸化水素水の添加終了後、４０℃に保持し1時間攪拌した。その後、１０％亜硫酸ナトリウム水４５ｇを加え、４０℃に０．５時間保持し室温まで放冷した。析出した結晶を濾別した後、７０℃で真空乾燥し、結晶７．９２gを取得した。
結晶および母液をガスクロマトグラフィーにより分析したところ、３−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾニトリル転化率９７．３％、２−ヨード−３−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾニトリル選択率９５．１％、２、６−ジヨード−３−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾニトリル選択率３．２％、２−ヨード−３−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾニトリル単離収率９１．７％、２−ヨード−３−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾニトリル結晶純度９５．５％であった。なお、３−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾニトリル基準およびヨウ素基準の２−ヨード−３−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾニトリル収率は共に９２．５％であった。
（３）第三工程
第二工程で得られた未精製の３-ヒドロキシ-２-ヨード-４-メトキシベンゾニトリル２．８８ｇ（１０mmol）、炭酸カリウム２．９３ｇ（２１mmol）、ジメチルホルムアミド１１ｇの懸濁液を撹拌しながら硫酸ジメチル１．３ｇ（１０．４mmol）を滴下し、常温（２２℃）で、２４時間反応した。得られた反応液に水４５ｇを加え一晩撹拌した。その後、析出した結晶を濾別し、７０℃で真空乾燥して、結晶２．８８gを取得した。
結晶をガスクロマトグラフィーにより分析したところ、３-ヒドロキシ-２-ヨード-４-メトキシベンゾニトリル基準の２-ヨード-３，４-ジメトキシベンゾニトリル単離収率９６．１％で、２-ヨード-３，４-ジメトキシベンゾニトリル結晶純度９６．５％であった。
Hereinafter, the present invention will be described more specifically with reference to examples. However, the present invention is not limited only to these examples.
Example 1
(1) First Step 30-45 g (200 mmol) of 3-hydroxy-4-methoxybenzaldehyde, 14.63 g (210 mmol) of hydroxyamine hydrochloride, 55.7 g (570 mmol) of N-methylpyrrolidone, 43.2 g (423 mmol) of acetic anhydride ) At 50 ° C. for 1 hour and then at 110 ° C. for 4 hours. The reaction solution was cooled by adding 325 g of water, and the precipitated crystals were separated by filtration. This was vacuum-dried at 70 ° C. for 24 hours to obtain 23.2 g of crystals.
The crystals were analyzed by gas chromatography. The isolated yield of 3-hydroxy-4-methoxybenzonitrile on the basis of 3-hydroxy-4-methoxybenzaldehyde was 76.8%, and the crystal purity of 3-hydroxy-4-methoxybenzonitrile was 98. It was 8%.
(2) Second Step A mixture of 4.53 g (30 mmol) of unpurified 3-hydroxy-4-methoxybenzonitrile obtained in the first step, 4.32 g of pyridine, and 3.81 g (15 mmol) of molecular iodine was obtained. The temperature was maintained at 4.degree. C., and 4.98 g (43.9 mmol) of 30% hydrogen peroxide was added dropwise over 1 hour. After the addition of 30% hydrogen peroxide solution, the mixture was kept at 40 ° C. and stirred for 1 hour. Thereafter, 45 g of 10% sodium sulfite water was added, and the mixture was kept at 40 ° C. for 0.5 hour and allowed to cool to room temperature. The precipitated crystals were separated by filtration and then vacuum dried at 70 ° C. to obtain 7.92 g of crystals.
The crystals and mother liquor were analyzed by gas chromatography. The result showed that the 3-hydroxy-4-methoxybenzonitrile conversion was 97.3%, the 2-iodo-3-hydroxy-4-methoxybenzonitrile selectivity was 95.1%, 6-diiodo-3-hydroxy-4-methoxybenzonitrile selectivity 3.2%, 2-iodo-3-hydroxy-4-methoxybenzonitrile isolated yield 91.7%, 2-iodo-3-hydroxy- The 4-methoxybenzonitrile crystal purity was 95.5%. The yield of 2-iodo-3-hydroxy-4-methoxybenzonitrile based on 3-hydroxy-4-methoxybenzonitrile and iodine was 92.5%.
(3) Third Step 2.88 g (10 mmol) of crude 3-hydroxy-2-iodo-4-methoxybenzonitrile obtained in the second step, 2.93 g (21 mmol) of potassium carbonate, and 11 g of dimethylformamide. While stirring the turbid solution, 1.3 g (10.4 mmol) of dimethyl sulfate was added dropwise and reacted at room temperature (22 ° C.) for 24 hours. 45 g of water was added to the resulting reaction solution and stirred overnight. Thereafter, the precipitated crystals were separated by filtration and vacuum dried at 70 ° C. to obtain 2.88 g of crystals.
The crystals were analyzed by gas chromatography. 2-Iodo-3,4-dimethoxybenzonitrile was isolated in a yield of 96.1% based on 3-hydroxy-2-iodo-4-methoxybenzonitrile, and 2-iodo- The crystal purity of 3,4-dimethoxybenzonitrile was 96.5%.
Claims (8)
第一工程：３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒドをヒドロキシルアミンまたはその塩と反応させて、３−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾニトリルを得る工程。
第二工程：第一工程で得られた３−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾニトリルを酸化剤とピリジン類の存在下に分子状ヨウ素を用いてヨウ素化し、２−ヨード−３−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾニトリルを得る工程。
第三工程：第二工程で得られた２−ヨード−３−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾニトリルをメチル化して、２−ヨード−３，４−ジメトキシベンゾニトリルを得る工程。 A process for producing 2-iodo-3,4-dimethoxybenzonitrile from 3-hydroxy-4-methoxybenzaldehyde, characterized in that the process comprises the following three steps: 3-hydroxy-4-methoxy A process for producing 2-iodo-3,4-dimethoxybenzonitrile from benzaldehyde.
First step: A step of reacting 3-hydroxy-4-methoxybenzaldehyde with hydroxylamine or a salt thereof to obtain 3-hydroxy-4-methoxybenzonitrile.
Second step: 3-hydroxy-4-methoxybenzonitrile obtained in the first step is iodinated using molecular iodine in the presence of an oxidizing agent and pyridines to give 2-iodo-3-hydroxy-4-methoxy. Obtaining benzonitrile;
Third step: A step of methylating 2-iodo-3-hydroxy-4-methoxybenzonitrile obtained in the second step to obtain 2-iodo-3,4-dimethoxybenzonitrile.
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