JP4161290B2 - Process for producing pyrimidinyl alcohol derivatives and synthetic intermediates thereof - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は新規なピリミジニルアルコール誘導体の製造方法、及びその合成中間体に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
ピリミジニルアルコール誘導体である（２−アミノ−３−メトキシメチルフェニル）（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）メタノールが除草剤の合成中間体であることは、例えば、ＷＯ００／０６５５３号公報に記載されている。しかしながら、その工業的な製造方法は、これまでに具体的に文献に記載されたことはない。
【０００３】
また、接触的水素添加法にて、同一系内で、ハロゲン原子、ニトロ基、ケトンの３カ所を１工程で還元する方法は未だ知られていない。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
工業的に入手可能な原料から、（２−アミノ−３−メトキシメチルフェニル）（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）メタノールに代表されるピリミジニルアルコール誘導体を高効率・高収率で合成する方法を見出すことを課題としてなされた。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討し、その結果、（５−ハロゲノ−３−アルコキシメチル−２−ニトロフェニル）（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）ケトンを、同一系内で、触媒と塩基性物質の存在下、接触水素添加して、塩素原子、ニトロ基、ケトンの３カ所を１工程で還元しうる方法を見出し、（２−アミノ−３−メトキシメチルフェニル）（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）メタノールに代表される一般式（２）で表されるピリミジニルアルコール誘導体を高効率・高収率で合成できることを知得し、又その中間体が新規物質であることを知り、本発明を完成するに至った。
【０００６】
【発明の実施の形態】
即ち、本発明は下記〔１〕乃至〔４〕記載の発明を提供するものである。
【０００７】
〔１〕一般式（１）
【０００８】
【化１８】
［式中、Ｘはハロゲン原子を表し、Ｒはアルコキシメチル基を表す。］
【００１０】
で表される化合物を、触媒及び塩基性物質の存在下、接触水素添加することを特徴とする、一般式（２）
【００１１】
【化１９】
【００１２】
で表されるピリミジニルアルコール誘導体の製造方法。
【００１３】
〔２〕一般式（１）で表される化合物が、一般式（４）
【００１４】
【化２０】
［式中、Ｘはハロゲン原子を表し、Ｒはアルコキシメチル基を表す。］
【００１６】
で表される化合物と、一般式（５）
【００１７】
【化２１】
［式中、Ｚはハロゲン原子、置換フェノキシ基、又は（ＣＨ３）２ＮＣＳ２を表す。］
【００１９】
で表される化合物とを反応させて、一般式（６）
【００２０】
【化２２】
［式中、Ｘ、Ｒは前記と同じ意味を表す。］
【００２２】
で表される化合物とした後、一般式（６）で表される化合物と式（７）
【００２３】
【化２３】
で表される化合物を反応させて、一般式（８）
【００２５】
【化２４】
［式中、Ｘ、Ｒは前記と同じ意味を表す。］
【００２７】
で表される化合物とし、さらに一般式（８）で表される化合物を酸化することにより製造されたものである、〔１〕項記載のピリミジニルアルコール誘導体の製造方法。
【００２８】
〔３〕一般式（１）で表される化合物が、一般式（９）
【００２９】
【化２５】
［式中、Ｘはハロゲン原子を表す。］
【００３１】
で表される化合物と、一般式（５）
【００３２】
【化２６】
［式中、Ｚはハロゲン原子、置換フェノキシ基、又は（ＣＨ３）２ＮＣＳ２を表す。］
【００３４】
で表される化合物とを反応させて、一般式（１０）
【００３５】
【化２７】
［式中、Ｘは前記と同じ意味を表す。］
【００３７】
で表される化合物とした後、一般式（１０）で表される化合物をメチル化剤でメチル化して一般式（１１）
【００３８】
【化２８】
［式中、Ｘはハロゲン原子を表す。］
【００４０】
で表される化合物とした後、一般式（１１）で表される化合物を還元して一般式（１２）
【００４１】
【化２９】
［式中、Ｘは前記と同じ意味を表す。］
【００４３】
で表される化合物とし、一般式（１２）で表される化合物をアセチル化して一般式（１３）
【００４４】
【化３０】
［式中、Ｘは前記と同じ意味を表す。］
【００４６】
で表される化合物とし、一般式（１３）で表される化合物を式（７）
【００４７】
【化３１】
で表される化合物と反応させて、一般式（１４）
【００４９】
【化３２】
［式中、Ｘは前記と同じ意味を表す。］
【００５１】
で表される化合物とした後、一般式（１４）で表される化合物を酸化して、一般式（１５）
【００５２】
【化３３】
［式中、Ｘは前記と同じ意味を表す。］
【００５４】
で表される化合物とし、さらに一般式（１５）で表される化合物をアルキル化剤でアルキル化することにより製造されたものである、〔１〕項記載のピリミジニルアルコール誘導体の製造方法。
【００５５】
〔４〕一般式（２）で表されるピリミジニルアルコール誘導体の合成中間体である、一般式（３）
【００５６】
【化３４】
［式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｘ１は基−ＣＯＯＲ１（ここで、Ｒ１は水素原子又はアルキル基を示す。）、基−ＣＨ２ＯＨ、基−ＣＨ２ＯＣＨ３、基−ＣＨ２ＯＣＯＲ２（ここで、Ｒ２はアルキル基又はフェニル基を示す。）、Ｙは基−ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ（ＣＮ）−Ｐｙｍ、又は基−Ｃ（Ｏ）−Ｐｙｍを表し、Ｐｙｍは、４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル基を表す。］
で表されるニトロベンゼン誘導体。
【００５８】
本明細書において用いるハロゲン原子なる語は、例えば塩素原子、臭素原子、フッ素原子、ヨウ素原子を包含するハロゲン原子を意味する。
【００５９】
本明細書において用いるアルコキシメチル基なる語は、例えばメトキシメチル基、エトキシメチル基を包含する、（炭素数１〜６アルコキシ）メチル基を意味する。
【００６０】
本明細書において用いるアルキル基なる語は、例えばメチル基、エチル基を包含する、炭素数１〜６アルキル基を意味する。
【００６１】
〔１〕項記載の発明について説明する。
【００６２】
まず、本発明〔１〕の、（２−アミノ−３−メトキシメチルフェニル）（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）メタノールに代表される一般式（２）で表されるピリミジニルアルコール誘導体の製造法について説明する。
【００６３】
【化３５】
［式中、Ｘはハロゲン原子を表し、Ｒはアルコキシメチル基を表す。］
【００６５】
一般式（１）で表される化合物（好ましくは、式中のＸが塩素原子であり、Ｒがメトキシメチル基である化合物）を、触媒及び塩基性物質の存在下、溶媒中で、常圧あるいは加圧下で接触水素添加することで、同一系内で同一条件下、ハロゲン原子、ニトロ基、ケトンの３カ所を１工程で還元して、（２−アミノ−３−メトキシメチルフェニル）（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）メタノールに代表される一般式（２）で表されるピリミジニルアルコール誘導体を得ることができる（実操作上は、ハロゲン原子、ニトロ基、ケトンの３カ所を同一反応器内の同一条件下で同時に還元するように取り扱うことができる）。
【００６６】
当反応における水素ガス仕込み時の水素圧は、常圧から加圧条件下、具体的には常圧〜９８００ＫＰａ（９．８００ＭＰａ）、好ましくは常圧〜１９６０ＫＰａ（１．９６０ＭＰａ）の圧力範囲であればよい。
【００６７】
当反応の反応温度は、０℃〜反応系における還流温度までの任意の温度、好ましくは室温〜２００℃の温度範囲であり、反応は１〜４８時間で終了する。
【００６８】
触媒としては、パラジウム、ニッケル、白金、ロジウムなどの遷移金属を含有する、例えばＰｄ／Ｃ（活性炭担持パラジウム）、ラネーニッケル、酸化白金等を包含する、接触水素添加反応に一般に用いられる公知の遷移金属触媒を用いることができ、その使用量は、一般式（１）で表される化合物１モルに対して、０．０１〜５０モル％、好ましくは０．１〜１０モル％である。
【００６９】
塩基性物質としては、例えば水素化ナトリウム等の金属水素化物；ナトリウムアミド又はリチウムジイソプロピルアミド等のアルカリ金属アミド類；ピリジン、トリエチルアミン又は１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン等の有機塩基類；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属の水酸化物；水酸化カルシウム又は水酸化マグネシウム等のアルカリ土類金属の水酸化物；炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム等のアルカリ金属の炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム又は炭酸水素カリウム等のアルカリ金属の重炭酸塩類；酢酸ナトリウムやギ酸カリウム等のアルカリ金属カルボン酸塩類；或いはナトリウムメトキシド又はｔｅｒｔ−ブトキシカリウム等のアルコール金属塩類が挙げられる。反応に供される塩基性物質の量は、一般式（１）で表される化合物１当量に対して、１〜１０当量、好ましくは１〜２当量である。
【００７０】
当反応では、溶媒としては、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル（ＩＰＥ）等のエーテル類；メタノール、エタノール等のアルコール類；ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロベンゼン又はジクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）又はＮ−メチル−２−ピロリドン等のアミド類；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）又はスルホラン等の硫黄化合物；ベンゼン、トルエン又はキシレン等の芳香族炭化水素類；メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール又はｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール類；アセトニトリル等のニトリル類；水；或いはこれらの混合物が挙げられる。また、当反応に供される溶媒の量は、一般式（１）で表される化合物１モルに対して、０．１〜１０Ｌ（リットル）、好ましくは１〜４Ｌである。
【００７１】
本発明方法〔１〕の原料である化合物（１）は新規物質であり、以下に示す方法で製造することができるが、その製法はこれらに限定されるものではない。
【００７２】
一般式（１）で表される化合物の製造方法１
【００７３】
４−ハロゲノ−２−メトキシメチルニトロベンゼン（４）から、反応ａ〜ｃの３工程を経て、一般式（１）で表される化合物を製造することができる。
【００７４】
【化３６】
［式中、Ｘはハロゲン原子を表し、Ｒはアルコキシメチル基を表し、Ｚはハロゲン原子、置換フェノキシ基、又は（ＣＨ３）２ＮＣＳ２を表す。］
【００７６】
反応ａ
【００７７】
一般式（４）で表される化合物（好ましくは、式中のＸが塩素原子であり、Ｒがメトキシメチル基である化合物）１モルに対して、０．５〜１０Ｌ、好ましくは１〜３Ｌの溶媒中、１〜２当量、好ましくは１〜１．３当量の一般式（５）で表される化合物を、１〜１０当量、好ましくは２〜５当量の塩基存在下、反応系の融点〜還流までの任意の温度、好ましくは−５０℃〜２０℃の温度範囲で、数秒〜２４時間反応させることにより、一般式（６）で表される化合物を製造することができる。
【００７８】
当反応ａにおいて使用できる溶媒としては、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル（ＩＰＥ）等のエーテル類；メタノール、エタノール等のアルコール類；ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロベンゼン又はジクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）又はＮ−メチル−２−ピロリドン等のアミド類；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）又はスルホラン等の硫黄化合物；ベンゼン、トルエン又はキシレン等の芳香族炭化水素類；或いはこれらの混合物が挙げられる。
【００７９】
当反応ａにおいて使用できる塩基としては、例えば水素化ナトリウム等の金属水素化物；ナトリウムアミド又はリチウムジイソプロピルアミド等のアルカリ金属アミド類；ピリジン、トリエチルアミン又は１、８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン等の有機塩基類；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属の水酸化物；水酸化カルシウム又は水酸化マグネシウム等のアルカリ土類金属の水酸化物；炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム等のアルカリ金属の炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム又は炭酸水素カリウム等のアルカリ金属の重炭酸塩類；酢酸ナトリウムやギ酸カリウム等のアルカリ金属のカルボン酸塩類；或いはナトリウムメトキシド又はｔｅｒｔ−ブトキシカリウム等のアルコール金属塩類が挙げられる。
【００８０】
当反応ａにおける原料たる化合物（４）は、公知の化合物であるか、或いは例えばジャーナル オブ ジ アメリカン ケミカル ソサエティ（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．），第７４巻，第５３６頁（１９５２）記載の方法によって対応するベンジルアルコール誘導体を製造した後、その対応するベンジルアルコール誘導体のアルコール部位を常法によりヨウ化メチルに代表されるハロゲン化アルキル等のアルキル化剤でアルキル化することにより合成できる化合物である。
【００８１】
反応ｂ
【００８２】
一般式（６）で表される化合物１モルに対して、１〜２当量、好ましくは１〜１．２当量の４，６−ジメトキシ−２−メチルスルホニルピリミジン（７）を、０．５〜１０Ｌの溶媒中、１〜５当量、好ましくは２〜２．５当量の塩基存在下、０℃〜溶媒の沸点、好ましくは０℃〜室温の間で、１０分〜１０時間反応させることにより、一般式（８）で表される化合物を製造することができる。
【００８３】
当反応ｂにおいて使用できる溶媒としては、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル（ＩＰＥ）等のエーテル類；メタノール、エタノール等のアルコール類；ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロベンゼン又はジクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）又はＮ−メチル−２−ピロリドン等のアミド類；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）又はスルホラン等の硫黄化合物；ベンゼン、トルエン又はキシレン等の芳香族炭化水素類；或いはこれらの混合物が挙げられる。
【００８４】
当反応ｂにおいて使用できる塩基としては、例えば水素化ナトリウム等の金属水素化物；ナトリウムアミド又はリチウムジイソプロピルアミド等のアルカリ金属アミド類；ピリジン、トリエチルアミン又は１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン等の有機塩基類；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属の水酸化物；水酸化カルシウム又は水酸化マグネシウム等のアルカリ土類金属の水酸化物；炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム等のアルカリ金属の炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム又は炭酸水素カリウム等のアルカリ金属の重炭酸塩類；酢酸ナトリウムやギ酸カリウム等のアルカリ金属カルボン酸塩類；或いはナトリウムメトキシド又はｔｅｒｔ−ブトキシカリウム等のアルコール金属塩類が挙げられる。
【００８５】
反応ｃ
【００８６】
一般式（８）で表される化合物１モルに対して、０〜５０モル％、好ましくは１〜１０モル％の触媒存在下、０．１〜１０Ｌ、好ましくは０．５〜２Ｌの溶媒中にて１〜５当量、好ましくは１〜１．５当量の酸化剤と反応させた後、中性あるいはアルカリ性にすることにより、一般式（１）で表される化合物を製造することができる。
【００８７】
当反応ｃにおいて使用できる溶媒としては、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル（ＩＰＥ）等のエーテル類；メタノール、エタノール等のアルコール類；ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロベンゼン又はジクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）又はＮ−メチル−２−ピロリドン等のアミド類；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）又はスルホラン等の硫黄化合物；ベンゼン、トルエン又はキシレン等の芳香族炭化水素類；或いはこれらの混合物が挙げられる。
【００８８】
当反応ｃにおいて使用できる触媒としては、例えば二酸化セレン、酸化バナジウム、タングステン酸ナトリウム等のタングステン酸塩、モリブデン酸塩などの遷移金属塩類が挙げられる。
【００８９】
当反応ｃにおいて使用できる酸化剤としては、例えば過酸化水素、過酢酸、ｍ−クロロ過安息香酸などの有機過酸が挙げられる。
【００９０】
当反応ｃにおける中和あるいはアルカリ性にするために用いる物質は、例えば水素化ナトリウム等の金属水素化物；ナトリウムアミド又はリチウムジイソプロピルアミド等のアルカリ金属アミド類；ピリジン、トリエチルアミン又は１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン等の有機塩基類；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属の水酸化物；水酸化カルシウム又は水酸化マグネシウム等のアルカリ土類金属の水酸化物；炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム等のアルカリ金属の炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム又は炭酸水素カリウム等のアルカリ金属の重炭酸塩類；酢酸ナトリウムやギ酸カリウム等アルカリ金属のカルボン酸塩類；或いはナトリウムメトキシド又はｔｅｒｔ−ブトキシカリウム等アルコールの金属塩類が挙げられる。
【００９１】
一般式（１）で表される化合物の製造方法２
【００９２】
５−ハロゲノ−２−ニトロ安息香酸（９）を出発物質とし、反応ｅ〜ｋの７工程を経て、一般式（１）で表される化合物を製造できる。
【００９３】
【化３７】
［式中、Ｘはハロゲン原子を表し、Ｒ１はアルコキシメチル基を表し、Ｚはハロゲン原子、置換フェノキシ基、又は（ＣＨ３）２ＮＣＳ２を表す。］
【００９５】
反応ｅ
【００９６】
当反応ｅにおいて、一般式（９）で表される化合物（式中、Ｘは、好ましくは塩素原子。）１モルに対して、１〜２当量、好ましくは１〜１．３当量の一般式（５）で表される化合物を用いて、反応ａと同様にして、一般式（１０）で表される化合物を製造することができる。一般式（９）で表される化合物は、市販されている。
【００９７】
反応ｆ
【００９８】
当反応ｆにおいて、一般式（１０）で表される化合物とメチル化剤を、溶媒中、０℃〜溶媒の沸点の間、好ましくは１０〜３０℃で、１〜２４時間反応させることにより、一般式（１１）で表される化合物を製造することができる。
【００９９】
当反応ｆにおいて、一般式（１０）で表される化合物１モルに対して、メチル化剤としては、例えば１〜１０Ｌのメタノールと０〜５０モル％、好ましくは１〜１０モル％の酸触媒、もしくは１〜３当量、好ましくは１〜１．２当量のヨウ化メチル等のハロゲン化メチルあるいはジメチル硫酸と１〜３当量、好ましくは１〜１．２当量の塩基の組み合わせを選ぶことができる。この際、０．１〜５０モル％、好ましくは１〜１０モル％の相関移動触媒も使用できる。
【０１００】
当反応ｆにおいて使用できる相関移動触媒としては、例えばテトラブチルアンモニウムブロマイドあるいはベンジルトリエチルアンモニウムクロライドのような四級アンモニウム塩などが挙げられる。
【０１０１】
当反応ｆにおいて使用できる酸触媒としては、例えば塩酸、硫酸等の鉱酸；酢酸、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸等の有機酸を挙げられる。
【０１０２】
当反応ｆにおいて使用できる塩基としては、例えば水素化ナトリウム等の金属水素化物；ナトリウムアミド又はリチウムジイソプロピルアミド等のアルカリ金属アミド類；ピリジン、トリエチルアミン又は１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン等の有機塩基類；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属の水酸化物；水酸化カルシウム又は水酸化マグネシウム等のアルカリ土類金属の水酸化物；炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム等のアルカリ金属の炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム又は炭酸水素カリウム等のアルカリ金属の重炭酸塩類；酢酸ナトリウムやギ酸カリウム等のアルカリ金属カルボン酸塩類；或いはナトリウムメトキシド又はｔｅｒｔ−ブトキシカリウム等のアルコール金属塩類が挙げられる。
【０１０３】
当反応ｆにおいて使用できる溶媒としては、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル（ＩＰＥ）等のエーテル類；メタノール、エタノール等のアルコール類；水；ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロベンゼン又はジクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）又はＮ−メチル−２−ピロリドン等のアミド類；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）又はスルホラン等の硫黄化合物；ベンゼン、トルエン又はキシレン等の芳香族炭化水素類；或いはこれらの混合物が挙げられる。また、反応に供される溶媒の量は一般式（１０）で表される化合物１モルに対して、０．１〜１０Ｌ、好ましくは０．５〜２Ｌである。
【０１０４】
反応ｇ
【０１０５】
一般式（１１）で表される化合物を溶媒中、０．５〜３当量の還元剤と、−５０℃〜溶媒の沸点の間、好ましくは室温〜６０℃で、１０分〜５時間反応させることにより一般式（１２）で表される化合物を製造することができる。
【０１０６】
当反応ｇにおいて使用できる溶媒としては、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル（ＩＰＥ）等のエーテル類；メタノール、エタノール等のアルコール類；ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロベンゼン又はジクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）又はＮ−メチル−２−ピロリドン等のアミド類；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）又はスルホラン等の硫黄化合物；ベンゼン、トルエン又はキシレン等の芳香族炭化水素類；或いはこれらの混合物が挙げられる。また、反応に供される溶媒の量は一般式（１１）で表される化合物１モルに対して、０．１〜１０Ｌ、好ましくは０．５〜２Ｌである。
【０１０７】
当反応ｇにおいて使用できる還元剤としては、例えばナトリウムボロハイドレート（水素化ホウ素ナトリウム）などのホウ素水素化物；リチウムアルミニウムハイドレート（水素化リチウムアルミニウム）などのアルミニウム水素化物などが挙げられる。
【０１０８】
反応ｈ
【０１０９】
一般式（１２）で表される化合物を溶媒中、１〜２当量、好ましくは１〜１．２当量のアセチル化剤と、１〜１０当量、好ましくは１〜１．３当量の塩基と、０〜５０モル％、好ましくは１〜１０モル％の触媒の存在下、−３０℃〜溶媒の沸点の間で、１０分〜５時間反応させることにより、一般式（１３）で表される化合物を製造することができる。
【０１１０】
当反応ｈにおけるアセチル化剤としては、例えばアセチルクロライド等のアセチルハライドあるいは無水酢酸などが挙げられる。
【０１１１】
当反応ｈにおいて使用できる溶媒としては、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル（ＩＰＥ）等のエーテル類；メタノール、エタノール等のアルコール類；ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロベンゼン又はジクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）又はＮ−メチル−２−ピロリドン等のアミド類；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）又はスルホラン等の硫黄化合物；ベンゼン、トルエン又はキシレン等の芳香族炭化水素類；或いはこれらの混合物が挙げられる。また、反応に供される溶媒の量は一般式（１２）で表される化合物１モルに対して、０．２〜１０Ｌ、好ましくは０．５〜２Ｌである。
【０１１２】
当反応ｈにおいて使用できる塩基としては、例えば水素化ナトリウム等の金属水素化物；ナトリウムアミド又はリチウムジイソプロピルアミド等のアルカリ金属アミド類；ピリジン、トリエチルアミン又は１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン等の有機塩基類；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属の水酸化物；水酸化カルシウム又は水酸化マグネシウム等のアルカリ土類金属の水酸化物；炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム等のアルカリ金属の炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム又は炭酸水素カリウム等のアルカリ金属の重炭酸塩類；酢酸ナトリウムやギ酸カリウム等のアルカリ金属カルボン酸塩類；或いはナトリウムメトキシド又はｔｅｒｔ−ブトキシカリウム等のアルコール金属塩類が挙げられる。
【０１１３】
当反応ｈにおいて使用できる触媒としては、例えば４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などが挙げられる。
【０１１４】
反応ｉ
【０１１５】
一般式（１３）で表される化合物１モルに対して、反応ｂと同様に１〜２当量、好ましくは１〜１．２当量の４，６−ジメトキシ−２−メチルスルホニルピリミジン（以下、ＤＭＳＰと略記することがある。）（７）を反応させることにより、一般式（１４）で表される化合物を製造することができる。
【０１１６】
反応ｊ
【０１１７】
一般式（１４）で表される化合物を反応ｃと同様に酸化剤と反応させた後、１〜１０当量、好ましくは１〜２当量のアルカリで処理することにより、一般式（１５）で表される化合物を製造することができる。
【０１１８】
当反応ｊにおいて使用できるアルカリとしては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属の水酸化物；水酸化カルシウム又は水酸化マグネシウム等のアルカリ土類金属の水酸化物；炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム等のアルカリ金属の炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム又は炭酸水素カリウム等のアルカリ金属の重炭酸塩類が挙げられる。
【０１１９】
反応ｋ
【０１２０】
一般式（１５）で表される化合物とアルキル化剤を、溶媒中、０℃〜溶媒の沸点の間、好ましくは０℃〜室温で、１〜２４時間反応させることにより一般式（１）で表される化合物を製造することができる。
【０１２１】
当反応ｋにおいて使用できるアルキル化剤としては、例えば１〜１０当量、好ましくは１〜２当量のヨウ化メチル、ヨウ化エチル等のハロゲン化アルキルあるいはジメチル硫酸と、１〜１０当量、好ましくは１〜３当量の塩基の組み合わせを選ぶことができる。この際、０．１〜５０モル％、好ましくは１〜１０モル％の相関移動触媒も使用できる。
【０１２２】
当反応ｋにおいて使用できる相関移動触媒としては、例えばテトラブチルアンモニウムブロマイドあるいはベンジルトリエチルアンモニウムクロライドのような四級アンモニウム塩などが挙げられる。
【０１２３】
当反応ｋにおいて使用できる塩基としては、例えば水素化ナトリウム等の金属水素化物；ナトリウムアミド又はリチウムジイソプロピルアミド等のアルカリ金属アミド類；ピリジン、トリエチルアミン又は１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン等の有機塩基類；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属の水酸化物；水酸化カルシウム又は水酸化マグネシウム等のアルカリ土類金属の水酸化物；炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム等のアルカリ金属の炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム又は炭酸水素カリウム等のアルカリ金属の重炭酸塩類；酢酸ナトリウムやギ酸カリウム等のアルカリ金属カルボン酸塩類；或いはナトリウムメトキシド又はｔｅｒｔ−ブトキシカリウム等のアルコール金属塩類が挙げられる。
【０１２４】
当反応ｋにおいて使用できる溶媒としては、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル（ＩＰＥ）等のエーテル類；メタノール、エタノール等のアルコール類；水；ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロベンゼン又はジクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）又はＮ−メチル−２−ピロリドン等のアミド類；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）又はスルホラン等の硫黄化合物、ベンゼン、トルエン又はキシレン等の芳香族炭化水素類；或いはこれらの混合物が挙げられる。また、反応に供される溶媒の量は一般式（１５）で表される化合物１モルに対して、０．５〜１０Ｌである。
【０１２５】
【発明の効果】
本発明により、優れた除草効果を示すジフルオロメタンスルホンアニリド誘導体の重要な製造中間体である、ピリミジニルアルコール誘導体の新規な製法が提供される。
本発明方法によれば、同一系内でハロゲン原子、ニトロ基、ケトンの３カ所を１工程で還元して、（２−アミノ−３−メトキシメチルフェニル）（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）メタノールに代表されるピリミジニルアルコール誘導体（２）を得ることができるのであり、実操作上は、原料化合物のハロゲン原子、ニトロ基、ケトンの３カ所を、同一反応器内の同一条件下で同時に還元するように取り扱うことができるため、極めて操作が簡便かつ容易となり、目的物を高効率・高収率で製造することが可能となるという格別の効果を示し、（２−アミノ−３−メトキシメチルフェニル）（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）メタノールに代表されるピリミジニルアルコール誘導体（２）を工業的規模で生産するのに適した方法である。
【０１２６】
【実施例】
次に、実施例をあげて本発明化合物の製造法を具体的に説明する。
【０１２７】
＜実施例１＞（２−アミノ−３−メトキシメチルフェニル）（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）メタノール（２）の合成
【０１２８】
（５−クロロ−３−メトキシメチル−２−ニトロフェニル）（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）ケトン（１）（１．０ｇ，２．７２ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（活性炭担持パラジウム）（０．１ｇ）、酢酸ナトリウム（０．４５ｇ，５．４ｍｍｏｌ）とアセトニトリル（５．４ｍＬ）をステンレスの封管に入れ、水素圧１．９６ＭＰａ（約２０kｇ／ｃｍ２）で室温で１５時間撹拌した。反応終了後、Ｐｄ／Ｃと不溶物をろ過した後水にあけジイソプロピルエーテル（ＩＰＥ）で抽出し、水洗、乾燥した。溶媒を減圧で濃縮し、目的物０．８０ｇ（収率＝９６％）を淡褐色粘調液体（▲ｎＤ ２０▼＝１．５６４２）として得た。このものはシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）で精製すると、融点４０〜４２℃の固体となった。
【０１２９】
＜実施例２＞５−クロロ−３−メトキシメチル−２−ニトロフェニルアセトニトリル（６）の合成
【０１３０】
メカニカルスタラーを付した４つ口フラスコにｔｅｒｔ−ブトキシカリウム（１６．７ｇ，１４９ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（７０ｍＬ）を入れ、−５０℃に冷却した。４−クロロ−２−メトキシメチルニトロベンゼン（４）（１０ｇ，４９．６ｍｍｏｌ）と４−クロロフェノキシアセトニトリル（９．１ｇ，５４．６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７０ｍＬ）溶液を−５０℃〜−４０℃で加え、滴下終了後−２０℃で３０分撹拌した。反応液を濃塩酸（１２．５ｍＬ，０．１５ｍｏｌ）を含んだ氷水中にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗、乾燥、濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、目的物２．７５ｇ（収率＝２３％）を褐色液体（▲ｎＤ ２０▼＝１．５５５３）として得た。
【０１３１】
＜実施例３＞（５−クロロ−３−メトキシメチル−２−ニトロフェニル）（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）アセトニトリル（８）の合成
【０１３２】
６０％水素化ナトリウム（０．４ｇ，９．９８ｍｍｏｌ）をN，N−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（８ｍＬ）に分散させ、５−クロロ−３−メトキシメチル−２−ニトロフェニルアセトニトリル（６）（１．０ｇ，４．１６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液を４０℃以下で加えた。滴下終了後、室温で１時間撹拌し、４，６−ジメトキシ−２−メチルスルホニルピリミジン（７）（０．９５ｇ，４．３７ｍｍｏｌ）を４０℃以下で加え、室温で２時間撹拌した。反応終了後、反応液を水にあけ酢酸エチルで抽出し、希塩酸、水の順に洗った。乾燥、濃縮、乾固し、粗製の固体をイソプロピルエーテル（ＩＰＥ）で洗い、目的物１．５ｇ（収率＝９６％）を淡褐色結晶（融点７７〜７８℃）として得た。
【０１３３】
＜実施例４＞（５−クロロ−３−メトキシメチル−２−ニトロフェニル）（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）ケトン（１）の合成
【０１３４】
（５−クロロ−３−メトキシメチル−２−ニトロフェニル）（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）アセトニトリル（８）（０．５ｇ，１．３ｍｍｏｌ）を酢酸（３ｍＬ）に溶かし、過酸化水素（０．３２ｇ，３．１ｍｍｏｌ）、タングステン酸ナトリウム（４３ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を加え６０℃で５時間加熱した。反応終了後、反応液を水にあけ酢酸エチルで抽出し、水、重曹水、水の順に洗浄した。乾燥、濃縮、乾固し、得られた固体をジイソプロピルエーテル（ＩＰＥ）で洗浄し目的物０．３５ｇ（収率＝７１％）を淡黄色結晶（融点１２４〜１２６℃）として得た。得られた（５−クロロ−３−メトキシメチル−２−ニトロフェニル）（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）ケトンは、実施例１と同じ反応に供することにより、（２−アミノ−３−メトキシメチルフェニル）（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）メタノールに誘導できた。
【０１３５】
＜実施例５＞５−クロロ−３−シアノメチル−２−ニトロ安息香酸（１０）の合成
【０１３６】
メカニカルスタラーを付した４つ口フラスコにｔｅｒｔ−ブトキシカリウム（１３３．４ｇ，１．１９ｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４００ｍＬ）を入れ、−５０℃に冷却した。５−クロロ−２−ニトロ安息香酸（９）（６０．０ｇ，０．２９８ｍｏｌ）と４−クロロフェノキシアセトニトリル（５２．４ｇ，０．３１３ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２００ｍＬ）溶液を−５０℃〜−４０℃で加え、滴下終了後−２０℃で３０分撹拌した。反応液を濃塩酸（１００ｍＬ，１．２ｍｏｌ）を含んだ氷水中にあけ、酢酸エチルで抽出した（２回）。有機層を炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）水溶液２５０ｍＬ×２で抽出し、水相を濃塩酸で中和、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い、乾燥、濃縮、乾固した。得られた粗製の固体をクロロホルム（ＣＨＣｌ３）で洗浄し、目的物４７ｇ（収率＝６６％）を淡褐色粉末（融点１９３〜１９６℃）として得た。
【０１３７】
＜実施例６＞５−クロロ−３−シアノメチル−２−ニトロ安息香酸 メチルエステル（１１）の合成
【０１３８】
５−クロロ−３−シアノメチル−２−ニトロ安息香酸（１０）（４６ｇ，０．１９１ｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９５ｍＬ）に溶解し、炭酸水素ナトリウム（２０．９ｇ，０．２４９ｍｏｌ）とヨウ化メチル（３２．６ｇ，０．２３０ｍｏｌ）を加えて室温下１５時間撹拌した。反応終了後、反応液を水にあけ酢酸エチル／ヘキサン１：１で抽出した。有機層を水洗、乾燥、濃縮し、目的物４７ｇ（収率＝９７％）を淡褐色粘調液体として得た。
【０１３９】
＜実施例７＞５−クロロ−３−ヒドロキシメチル−２−ニトロフェニルアセトニトリル（１２）の合成
【０１４０】
５−クロロ−３−シアノメチル−２−ニトロ安息香酸 メチルエステル（１１）（１０ｇ，３９．３ｍｍｏｌ）、水素化ホウ素ナトリウム（２．２３ｇ，５９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に加え、穏やかに還流させながらメタノール（３．８ｇ，１１８ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、３０分撹拌した。反応終了を薄層クロマトグラフィーで確認後、反応液を、濃塩酸５ｍＬを含んだ氷水中にあけ、酢酸エチル／ヘキサン１：１で抽出した。有機層を水洗、乾燥、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０〜４０％酢酸エチル／ヘキサングラジエント）で精製し目的物６．７ｇを無色結晶（融点６５〜６６℃）として（収率＝７６％）を得た。
【０１４１】
＜実施例８＞３−アセトキシメチル−５−クロロ−２−ニトロフェニルアセトニトリル（１３）の合成
【０１４２】
５−クロロ−３−ヒドロキシメチル−２−ニトロフェニルアセトニトリル（１０）（５．０ｇ，２２．１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２２ｍＬ）に溶かし、無水酢酸（２．４８ｇ，２４．３ｍｍｏｌ）、ピリジン（１．９２ｇ，２４．３ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（０．１３ｇ，１．１ｍｍｏｌ）を加え室温で１時間撹拌した。反応終了後、反応液を水にあけ酢酸エチル／ヘキサン１：１で抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗浄した。乾燥後、減圧で濃縮し、目的物５．９ｇ（収率＝９９％）を淡褐色粘調液体として得た。
【０１４３】
＜実施例９＞（３−アセトキシメチル−５−クロロ−２−ニトロフェニル）（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）アセトニトリル（１４）の合成
【０１４４】
３−アセトキシメチル−５−クロロ−２−ニトロフェニルアセトニトリル（１３）（５．９ｇ，２２ｍｍｏｌ）と４，６−ジメトキシ−２−メチルスルホニルピリミジン（ＤＭＳＰ）（５．０５ｇ，２３．２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解した。氷冷下、粉末にした水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）（２．３２ｇ，５５．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応終了後、反応液を水にあけ酢酸エチルで抽出し、希塩酸、水の順に洗い、乾燥、濃縮、乾固した。粗製の固体をイソプロピルエーテル（ＩＰＥ）で洗浄し、目的物８．５ｇ（収率＝９５％）を無色結晶（融点１１８〜１１９℃）として得た。
【０１４５】
＜実施例１０＞（５−クロロ−３−ヒドロキシメチル−２−ニトロフェニル）（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）ケトン（１５）の合成
【０１４６】
（３−アセトキシメチル−５−クロロ−２−ニトロフェニル）（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）アセトニトリル（１４）（９．３ｇ，２２．１ｍｍｏｌ）を酢酸（２２ｍＬ）に溶かし、過酸化水素（４．３ｇ，４４．２ｍｍｏｌ）、タングステン酸ナトリウム（０．７３ｇ，２．２ｍｍｏｌ）を加え７０℃で２時間加熱した。反応終了を薄層クロマトグラフィーで確認し、エバポレーターで酢酸を留去し、痕跡の酢酸を除くためにメタノールを加えてさらに濃縮した。残査をメタノール２２ｍＬ，テトラヒドロフラン２２ｍＬで溶解し、２５％ＮａＯＨ（５．３ｇ，３３．２ｍｍｏｌ）を加えて室温で１時間撹拌した。反応終了後、酢酸エチルを加え、水、重曹水、水の順に洗浄し、乾燥、濃縮、乾固した。得られた固体をＩＰＥで洗浄し目的物６．２ｇ（収率＝７９％）を淡黄色結晶（融点１６６〜１６８℃）として得た。
【０１４７】
＜実施例１１＞（５−クロロ−３−メトキシメチル−２−ニトロフェニル）（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）ケトン（１）の合成
【０１４８】
（５−クロロ−３−ヒドロキシメチル−２−ニトロフェニル）（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）ケトン（１５）（１．７８ｇ，５．０３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（８０ｍＬ）にジメチル硫酸（１．２７ｇ，１０．１ｍｍｏｌ）、２５％水酸化ナトリウム水溶液（２．４２ｇ，１５．１ｍｍｏｌ）とトリエチルベンジルアンモニウムクロリド（０．１１ｇ，０．５０ｍｍｏｌ）を加え室温下１５時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、水にあけアンモニア水（５ｍＬ）を加えた。１時間攪拌した後、酢エチで抽出した。有機層を水、希塩酸、水の順に洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後，得られた粗生成物をＩＰＥで洗浄し目的物１．４３ｇ（収率＝７７％）を無色結晶（融点１２４〜１２６℃）として得た。得られた（５−クロロ−３−メトキシメチル−２−ニトロフェニル）（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）ケトンは、実施例１と同じ反応に供することにより、（２−アミノ−３−メトキシメチルフェニル）（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）メタノールに誘導できた。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a method for producing a novel pyrimidinyl alcohol derivative and a synthetic intermediate thereof.
[0002]
[Prior art]
The fact that (2-amino-3-methoxymethylphenyl) (4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl) methanol, which is a pyrimidinyl alcohol derivative, is a synthetic intermediate of a herbicide, is described in, for example, WO 00/06553. Has been. However, the industrial production method has never been specifically described in the literature.
[0003]
In addition, a method for reducing the halogen atom, the nitro group and the ketone in one step in the same system by the catalytic hydrogenation method is not yet known.
[0004]
[Problems to be solved by the invention]
Synthesis of pyrimidinyl alcohol derivatives represented by (2-amino-3-methoxymethylphenyl) (4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl) methanol from industrially available raw materials with high efficiency and high yield The task was to find a method.
[0005]
[Means for Solving the Problems]
The present inventors diligently studied to solve the above problems, and as a result, (5-halogeno-3-alkoxymethyl-2-nitrophenyl) (4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl) ketone In the same system, a method that can reduce three points of chlorine atom, nitro group, and ketone in one step by catalytic hydrogenation in the presence of a catalyst and a basic substance was found. (2-Amino-3-methoxymethyl) It is known that pyrimidinyl alcohol derivatives represented by the general formula (2) represented by phenyl) (4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl) methanol can be synthesized with high efficiency and high yield, and intermediates thereof. Knew that is a novel substance, the present invention has been completed.
[0006]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
That is, the present invention provides the following inventions [1] to [4].
[0007]
[1] General formula (1)
[0008]
Embedded image
[Wherein, X represents a halogen atom, and R represents an alkoxymethyl group. ]
[0010]
The compound represented by general formula (2) is obtained by catalytic hydrogenation in the presence of a catalyst and a basic substance.
[0011]
Embedded image
[0012]
The manufacturing method of the pyrimidinyl alcohol derivative represented by these.
[0013]
[2] The compound represented by the general formula (1) is represented by the general formula (4).
[0014]
Embedded image
[Wherein, X represents a halogen atom, and R represents an alkoxymethyl group. ]
[0016]
And a compound represented by the general formula (5)
[0017]
Embedded image
[Wherein Z is a halogen atom, a substituted phenoxy group, or (CH3)2NCS2Represents. ]
[0019]
Is reacted with a compound represented by the general formula (6)
[0020]
Embedded image
[Wherein, X and R represent the same meaning as described above. ]
[0022]
And then the compound represented by the general formula (6) and the formula (7)
[0023]
Embedded image
Is reacted with a compound represented by the general formula (8):
[0025]
Embedded image
[Wherein, X and R represent the same meaning as described above. ]
[0027]
The method for producing a pyrimidinyl alcohol derivative according to item [1], wherein the compound is produced by oxidizing a compound represented by general formula (8).
[0028]
[3] The compound represented by the general formula (1) is represented by the general formula (9).
[0029]
Embedded image
[Wherein X represents a halogen atom. ]
[0031]
And a compound represented by the general formula (5)
[0032]
Embedded image
[Wherein Z is a halogen atom, a substituted phenoxy group, or (CH3)2NCS2Represents. ]
[0034]
Is reacted with a compound represented by the general formula (10):
[0035]
Embedded image
[Wherein X represents the same meaning as described above. ]
[0037]
Then, the compound represented by the general formula (10) is methylated with a methylating agent to form the general formula (11).
[0038]
Embedded image
[Wherein X represents a halogen atom. ]
[0040]
Then, the compound represented by the general formula (11) is reduced to reduce the compound represented by the general formula (12).
[0041]
Embedded image
[Wherein X represents the same meaning as described above. ]
[0043]
The compound represented by general formula (12) is acetylated to give a compound represented by general formula (13)
[0044]
Embedded image
[Wherein X represents the same meaning as described above. ]
[0046]
And the compound represented by the general formula (13) is represented by the formula (7)
[0047]
Embedded image
Is reacted with a compound represented by the general formula (14):
[0049]
Embedded image
[Wherein X represents the same meaning as described above. ]
[0051]
Then, the compound represented by the general formula (14) is oxidized to give a compound represented by the general formula (15).
[0052]
Embedded image
[Wherein X represents the same meaning as described above. ]
[0054]
The method for producing a pyrimidinyl alcohol derivative according to item [1], wherein the compound represented by general formula (15) is further alkylated with an alkylating agent.
[0055]
[4] General formula (3) which is a synthetic intermediate of the pyrimidinyl alcohol derivative represented by general formula (2)
[0056]
Embedded image
[Wherein X represents a halogen atom;1Is the group -COOR1(Where R1Represents a hydrogen atom or an alkyl group. ), Group -CH2OH, group -CH2OCH3The group -CH2OCOR2(Where R2Represents an alkyl group or a phenyl group. ), Y is a group —CH2CN, CH (CN) -Pym, or the group -C (O) -Pym, where Pym represents a 4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl group. ]
A nitrobenzene derivative represented by
[0058]
As used herein, the term halogen atom means a halogen atom including, for example, a chlorine atom, a bromine atom, a fluorine atom, and an iodine atom.
[0059]
The term alkoxymethyl group used in the present specification means a (C1-C6 alkoxy) methyl group including, for example, a methoxymethyl group and an ethoxymethyl group.
[0060]
The term “alkyl group” used in the present specification means a C 1-6 alkyl group including, for example, a methyl group and an ethyl group.
[0061]
The invention described in item [1] will be described.
[0062]
First, the pyrimidinyl alcohol derivative represented by the general formula (2) represented by (2-amino-3-methoxymethylphenyl) (4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl) methanol of the present invention [1] is used. A manufacturing method will be described.
[0063]
Embedded image
[Wherein, X represents a halogen atom, and R represents an alkoxymethyl group. ]
[0065]
A compound represented by the general formula (1) (preferably a compound in which X is a chlorine atom and R is a methoxymethyl group) is subjected to normal pressure in a solvent in the presence of a catalyst and a basic substance. Alternatively, by catalytic hydrogenation under pressure, the halogen atom, nitro group, and ketone are reduced in one step under the same conditions in the same system to give (2-amino-3-methoxymethylphenyl) (4 , 6-dimethoxypyrimidin-2-yl) methanol derivative represented by the general formula (2) represented by methanol can be obtained (in actual operation, the halogen atom, the nitro group and the ketone are the same in three places. It can be handled to reduce simultaneously under the same conditions in the reactor).
[0066]
The hydrogen pressure at the time of charging hydrogen gas in this reaction may be from normal pressure to pressurized conditions, specifically from normal pressure to 9800 KPa (9.800 MPa), preferably from normal pressure to 1960 KPa (1.960 MPa). That's fine.
[0067]
The reaction temperature of this reaction is any temperature from 0 ° C. to the reflux temperature in the reaction system, preferably from room temperature to 200 ° C., and the reaction is completed in 1 to 48 hours.
[0068]
The catalyst contains a transition metal such as palladium, nickel, platinum, rhodium, for example, Pd / C (activated carbon supported palladium), Raney nickel, platinum oxide, etc. A catalyst can be used, and the usage-amount is 0.01-50 mol% with respect to 1 mol of compounds represented by General formula (1), Preferably it is 0.1-10 mol%.
[0069]
Examples of basic substances include metal hydrides such as sodium hydride; alkali metal amides such as sodium amide or lithium diisopropylamide; pyridine, triethylamine or 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene Organic bases; alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide; alkaline earth metal hydroxides such as calcium hydroxide and magnesium hydroxide; alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate Salts; Alkali metal bicarbonates such as sodium hydrogen carbonate or potassium hydrogen carbonate; Alkali metal carboxylates such as sodium acetate and potassium formate; or Alcohol metal salts such as sodium methoxide or tert-butoxy potassium. The amount of the basic substance subjected to the reaction is 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, with respect to 1 equivalent of the compound represented by the general formula (1).
[0070]
In this reaction, examples of the solvent include ethers such as dioxane, tetrahydrofuran and diisopropyl ether (IPE); alcohols such as methanol and ethanol; halogenated hydrocarbons such as dichloroethane, carbon tetrachloride, chlorobenzene and dichlorobenzene; N Amides such as N, N-dimethylacetamide, N, N-dimethylformamide (DMF) or N-methyl-2-pyrrolidone; sulfur compounds such as dimethyl sulfoxide (DMSO) or sulfolane; aromatic carbonization such as benzene, toluene or xylene Hydrogen; alcohols such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol or tert-butanol; nitriles such as acetonitrile; water; or a mixture thereof. Moreover, the quantity of the solvent used for this reaction is 0.1-10L (liter) with respect to 1 mol of compounds represented by General formula (1), Preferably it is 1-4L.
[0071]
Compound (1) which is a raw material of the method [1] of the present invention is a novel substance and can be produced by the method shown below, but the production method is not limited thereto.
[0072]
Production method 1 of the compound represented by the general formula (1)
[0073]
The compound represented by the general formula (1) can be produced from 4-halogeno-2-methoxymethylnitrobenzene (4) through three steps of reactions a to c.
[0074]
Embedded image
[Wherein, X represents a halogen atom, R represents an alkoxymethyl group, Z represents a halogen atom, a substituted phenoxy group, or (CH3)2NCS2Represents. ]
[0076]
Reaction a
[0077]
0.5 to 10 L, preferably 1 to 3 L relative to 1 mol of the compound represented by the general formula (4) (preferably a compound in which X is a chlorine atom and R is a methoxymethyl group) 1 to 2 equivalents, preferably 1 to 1.3 equivalents of the compound represented by the general formula (5) in the presence of 1 to 10 equivalents, preferably 2 to 5 equivalents of a base, The compound represented by the general formula (6) can be produced by reacting at an arbitrary temperature up to reflux, preferably a temperature range of −50 ° C. to 20 ° C. for several seconds to 24 hours.
[0078]
Examples of the solvent that can be used in the reaction a include ethers such as dioxane, tetrahydrofuran and diisopropyl ether (IPE); alcohols such as methanol and ethanol; halogenated hydrocarbons such as dichloroethane, carbon tetrachloride, chlorobenzene and dichlorobenzene. Amides such as N, N-dimethylacetamide, N, N-dimethylformamide (DMF) or N-methyl-2-pyrrolidone; sulfur compounds such as dimethyl sulfoxide (DMSO) or sulfolane; aroma such as benzene, toluene or xylene; Group hydrocarbons; or a mixture thereof.
[0079]
Examples of the base that can be used in the reaction a include metal hydrides such as sodium hydride; alkali metal amides such as sodium amide and lithium diisopropylamide; pyridine, triethylamine, or 1,8-diazabicyclo [5.4.0]- Organic bases such as 7-undecene; Alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide; Alkaline earth metal hydroxides such as calcium hydroxide and magnesium hydroxide; Sodium carbonate and potassium carbonate Alkali metal carbonates; alkali metal bicarbonates such as sodium bicarbonate or potassium bicarbonate; alkali metal carboxylates such as sodium acetate and potassium formate; or alcohol metal salts such as sodium methoxide or tert-butoxy potassium Is mentioned.
[0080]
The compound (4) as a raw material in the reaction a is a known compound or described in, for example, Journal of the American Chemical Society (J. Am. Chem. Soc.), Vol. 74, page 536 (1952). A compound that can be synthesized by producing a corresponding benzyl alcohol derivative by a method and then alkylating the alcohol moiety of the corresponding benzyl alcohol derivative with an alkylating agent such as alkyl halide represented by methyl iodide by a conventional method. is there.
[0081]
Reaction b
[0082]
1 to 2 equivalents, preferably 1 to 1.2 equivalents of 4,6-dimethoxy-2-methylsulfonylpyrimidine (7) is added to 0.5 to 0.5 mol per 1 mol of the compound represented by the general formula (6). In 10 L of solvent, in the presence of 1 to 5 equivalents, preferably 2 to 2.5 equivalents of base, reaction is carried out at 0 ° C. to the boiling point of the solvent, preferably 0 ° C. to room temperature for 10 minutes to 10 hours, A compound represented by the general formula (8) can be produced.
[0083]
Examples of the solvent that can be used in this reaction b include ethers such as dioxane, tetrahydrofuran, and diisopropyl ether (IPE); alcohols such as methanol and ethanol; halogenated hydrocarbons such as dichloroethane, carbon tetrachloride, chlorobenzene, and dichlorobenzene. Amides such as N, N-dimethylacetamide, N, N-dimethylformamide (DMF) or N-methyl-2-pyrrolidone; sulfur compounds such as dimethyl sulfoxide (DMSO) or sulfolane; aroma such as benzene, toluene or xylene; Group hydrocarbons; or a mixture thereof.
[0084]
Examples of the base that can be used in this reaction b include metal hydrides such as sodium hydride; alkali metal amides such as sodium amide or lithium diisopropylamide; pyridine, triethylamine, or 1,8-diazabicyclo [5.4.0]- Organic bases such as 7-undecene; Alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide; Alkaline earth metal hydroxides such as calcium hydroxide and magnesium hydroxide; Sodium carbonate and potassium carbonate Alkali metal carbonates; alkali metal bicarbonates such as sodium hydrogen carbonate or potassium hydrogen carbonate; alkali metal carboxylates such as sodium acetate and potassium formate; or alcohol metal salts such as sodium methoxide or tert-butoxy potassium Can be mentioned.
[0085]
Reaction c
[0086]
In the presence of 0 to 50 mol%, preferably 1 to 10 mol% of catalyst in the presence of 0.1 to 10 L, preferably 0.5 to 2 L of solvent relative to 1 mol of the compound represented by formula (8). After reacting with 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 1.5 equivalents of an oxidizing agent, the compound represented by the general formula (1) can be produced by neutralization or alkalinity.
[0087]
Examples of the solvent that can be used in this reaction c include ethers such as dioxane, tetrahydrofuran, and diisopropyl ether (IPE); alcohols such as methanol and ethanol; halogenated hydrocarbons such as dichloroethane, carbon tetrachloride, chlorobenzene, and dichlorobenzene. Amides such as N, N-dimethylacetamide, N, N-dimethylformamide (DMF) or N-methyl-2-pyrrolidone; sulfur compounds such as dimethyl sulfoxide (DMSO) or sulfolane; aroma such as benzene, toluene or xylene; Group hydrocarbons; or a mixture thereof.
[0088]
Examples of the catalyst that can be used in the reaction c include transition metal salts such as selenium dioxide, vanadium oxide, tungstate such as sodium tungstate, and molybdate.
[0089]
Examples of the oxidizing agent that can be used in the reaction c include organic peracids such as hydrogen peroxide, peracetic acid, and m-chloroperbenzoic acid.
[0090]
The substance used for neutralization or alkalinity in this reaction c is, for example, a metal hydride such as sodium hydride; an alkali metal amide such as sodium amide or lithium diisopropylamide; pyridine, triethylamine or 1,8-diazabicyclo [5 4.0] -7-undecene, etc .; alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide; alkaline earth metal hydroxides such as calcium hydroxide and magnesium hydroxide; carbonic acid Alkali metal carbonates such as sodium or potassium carbonate; alkali metal bicarbonates such as sodium hydrogen carbonate or potassium hydrogen carbonate; alkali metal carboxylates such as sodium acetate or potassium formate; or sodium methoxide or tert-butoxy potassium Alcohol metal Kind, and the like.
[0091]
Production method 2 of the compound represented by the general formula (1)
[0092]
A compound represented by the general formula (1) can be produced through 5-steps of reactions ek using 5-halogeno-2-nitrobenzoic acid (9) as a starting material.
[0093]
Embedded image
[Wherein X represents a halogen atom, R1Represents an alkoxymethyl group, Z represents a halogen atom, a substituted phenoxy group, or (CH3)2NCS2Represents. ]
[0095]
Reaction e
[0096]
In this reaction e, the compound represented by the general formula (9) (wherein X is preferably a chlorine atom) is 1 to 2 equivalents, preferably 1 to 1.3 equivalents of the general formula. Using the compound represented by (5), the compound represented by the general formula (10) can be produced in the same manner as in the reaction a. The compound represented by the general formula (9) is commercially available.
[0097]
Reaction f
[0098]
In this reaction f, the compound represented by the general formula (10) and the methylating agent are reacted in a solvent between 0 ° C. and the boiling point of the solvent, preferably at 10 to 30 ° C. for 1 to 24 hours. A compound represented by the general formula (11) can be produced.
[0099]
In this reaction f, with respect to 1 mol of the compound represented by the general formula (10), as the methylating agent, for example, 1 to 10 L of methanol and 0 to 50 mol%, preferably 1 to 10 mol% of acid catalyst are used. Alternatively, a combination of 1 to 3 equivalents, preferably 1 to 1.2 equivalents of methyl halide such as methyl iodide or dimethyl sulfate and 1 to 3 equivalents, preferably 1 to 1.2 equivalents of a base can be selected. . In this case, a phase transfer catalyst of 0.1 to 50 mol%, preferably 1 to 10 mol% can also be used.
[0100]
Examples of the phase transfer catalyst that can be used in the reaction f include quaternary ammonium salts such as tetrabutylammonium bromide or benzyltriethylammonium chloride.
[0101]
Examples of the acid catalyst that can be used in the reaction f include mineral acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid; and organic acids such as acetic acid, methanesulfonic acid, and paratoluenesulfonic acid.
[0102]
Examples of the base that can be used in this reaction f include metal hydrides such as sodium hydride; alkali metal amides such as sodium amide or lithium diisopropylamide; pyridine, triethylamine, or 1,8-diazabicyclo [5.4.0]- Organic bases such as 7-undecene; Alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide; Alkaline earth metal hydroxides such as calcium hydroxide and magnesium hydroxide; Sodium carbonate and potassium carbonate Alkali metal carbonates; alkali metal bicarbonates such as sodium hydrogen carbonate or potassium hydrogen carbonate; alkali metal carboxylates such as sodium acetate and potassium formate; or alcohol metal salts such as sodium methoxide or tert-butoxy potassium Can be mentioned.
[0103]
Examples of the solvent that can be used in the reaction f include ethers such as dioxane, tetrahydrofuran, and diisopropyl ether (IPE); alcohols such as methanol and ethanol; water; halogenated carbonization such as dichloroethane, carbon tetrachloride, chlorobenzene, and dichlorobenzene. Hydrogens; Amides such as N, N-dimethylacetamide, N, N-dimethylformamide (DMF) or N-methyl-2-pyrrolidone; Sulfur compounds such as dimethyl sulfoxide (DMSO) or sulfolane; benzene, toluene or xylene, etc. Aromatic hydrocarbons; or mixtures thereof. Moreover, the quantity of the solvent used for reaction is 0.1-10L with respect to 1 mol of compounds represented by General formula (10), Preferably it is 0.5-2L.
[0104]
Reaction g
[0105]
The compound represented by the general formula (11) is reacted in a solvent with 0.5 to 3 equivalents of a reducing agent between −50 ° C. and the boiling point of the solvent, preferably at room temperature to 60 ° C. for 10 minutes to 5 hours. Thus, the compound represented by the general formula (12) can be produced.
[0106]
Examples of the solvent that can be used in this reaction g include ethers such as dioxane, tetrahydrofuran and diisopropyl ether (IPE); alcohols such as methanol and ethanol; halogenated hydrocarbons such as dichloroethane, carbon tetrachloride, chlorobenzene and dichlorobenzene. Amides such as N, N-dimethylacetamide, N, N-dimethylformamide (DMF) or N-methyl-2-pyrrolidone; sulfur compounds such as dimethyl sulfoxide (DMSO) or sulfolane; aroma such as benzene, toluene or xylene; Group hydrocarbons; or a mixture thereof. Moreover, the quantity of the solvent used for reaction is 0.1-10L with respect to 1 mol of compounds represented by General formula (11), Preferably it is 0.5-2L.
[0107]
Examples of the reducing agent that can be used in this reaction g include boron hydrides such as sodium borohydrate (sodium borohydride); aluminum hydrides such as lithium aluminum hydrate (lithium aluminum hydride), and the like.
[0108]
Reaction h
[0109]
1 to 2 equivalents, preferably 1 to 1.2 equivalents of an acetylating agent, 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 1.3 equivalents of a base, and a compound represented by the general formula (12) in a solvent, A compound represented by the general formula (13) by reacting in the presence of 0 to 50 mol%, preferably 1 to 10 mol%, between −30 ° C. and the boiling point of the solvent for 10 minutes to 5 hours. Can be manufactured.
[0110]
Examples of the acetylating agent in this reaction h include acetyl halides such as acetyl chloride or acetic anhydride.
[0111]
Examples of the solvent that can be used in this reaction h include ethers such as dioxane, tetrahydrofuran and diisopropyl ether (IPE); alcohols such as methanol and ethanol; halogenated hydrocarbons such as dichloroethane, carbon tetrachloride, chlorobenzene and dichlorobenzene. Amides such as N, N-dimethylacetamide, N, N-dimethylformamide (DMF) or N-methyl-2-pyrrolidone; sulfur compounds such as dimethyl sulfoxide (DMSO) or sulfolane; aroma such as benzene, toluene or xylene; Group hydrocarbons; or a mixture thereof. Moreover, the quantity of the solvent used for reaction is 0.2-10L with respect to 1 mol of compounds represented by General formula (12), Preferably it is 0.5-2L.
[0112]
Examples of the base that can be used in the reaction h include metal hydrides such as sodium hydride; alkali metal amides such as sodium amide or lithium diisopropylamide; pyridine, triethylamine, or 1,8-diazabicyclo [5.4.0]- Organic bases such as 7-undecene; Alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide; Alkaline earth metal hydroxides such as calcium hydroxide and magnesium hydroxide; Sodium carbonate and potassium carbonate Alkali metal carbonates; alkali metal bicarbonates such as sodium hydrogen carbonate or potassium hydrogen carbonate; alkali metal carboxylates such as sodium acetate and potassium formate; or alcohol metal salts such as sodium methoxide or tert-butoxy potassium Can be mentioned.
[0113]
Examples of the catalyst that can be used in the reaction h include 4-dimethylaminopyridine (DMAP).
[0114]
Reaction i
[0115]
In the same manner as in Reaction b, 1 to 2 equivalents, preferably 1 to 1.2 equivalents of 4,6-dimethoxy-2-methylsulfonylpyrimidine (hereinafter referred to as DMSP) is used per 1 mol of the compound represented by the general formula (13). The compound represented by the general formula (14) can be produced by reacting (7).
[0116]
Reaction j
[0117]
The compound represented by the general formula (14) is reacted with an oxidant in the same manner as in the reaction c, and then treated with 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents of an alkali, thereby being represented by the general formula (15). Can be produced.
[0118]
Examples of the alkali that can be used in the reaction j include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide; alkaline earth metal hydroxides such as calcium hydroxide and magnesium hydroxide; sodium carbonate and potassium carbonate And alkali metal carbonates such as sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate.
[0119]
Reaction k
[0120]
By reacting the compound represented by the general formula (15) and the alkylating agent in a solvent between 0 ° C. and the boiling point of the solvent, preferably at 0 ° C. to room temperature for 1 to 24 hours, the general formula (1) The compounds represented can be produced.
[0121]
Examples of the alkylating agent that can be used in the reaction k include 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents of an alkyl halide such as methyl iodide and ethyl iodide, or dimethyl sulfate, and 1 to 10 equivalents, preferably 1 A combination of ˜3 equivalents of base can be selected. In this case, a phase transfer catalyst of 0.1 to 50 mol%, preferably 1 to 10 mol% can also be used.
[0122]
Examples of the phase transfer catalyst that can be used in the reaction k include quaternary ammonium salts such as tetrabutylammonium bromide or benzyltriethylammonium chloride.
[0123]
Examples of the base that can be used in the reaction k include metal hydrides such as sodium hydride; alkali metal amides such as sodium amide and lithium diisopropylamide; pyridine, triethylamine, or 1,8-diazabicyclo [5.4.0]- Organic bases such as 7-undecene; Alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide; Alkaline earth metal hydroxides such as calcium hydroxide and magnesium hydroxide; Sodium carbonate and potassium carbonate Alkali metal carbonates; alkali metal bicarbonates such as sodium hydrogen carbonate or potassium hydrogen carbonate; alkali metal carboxylates such as sodium acetate and potassium formate; or alcohol metal salts such as sodium methoxide or tert-butoxy potassium Can be mentioned.
[0124]
Examples of the solvent that can be used in this reaction k include ethers such as dioxane, tetrahydrofuran, and diisopropyl ether (IPE); alcohols such as methanol and ethanol; water; halogenated carbonization such as dichloroethane, carbon tetrachloride, chlorobenzene, and dichlorobenzene. Hydrogen; Amides such as N, N-dimethylacetamide, N, N-dimethylformamide (DMF) or N-methyl-2-pyrrolidone; Sulfur compounds such as dimethyl sulfoxide (DMSO) or sulfolane, benzene, toluene or xylene Aromatic hydrocarbons; or mixtures thereof. Moreover, the quantity of the solvent used for reaction is 0.5-10L with respect to 1 mol of compounds represented by General formula (15).
[0125]
【The invention's effect】
According to the present invention, a novel process for producing a pyrimidinyl alcohol derivative which is an important production intermediate of a difluoromethanesulfonanilide derivative exhibiting an excellent herbicidal effect is provided.
According to the method of the present invention, a halogen atom, a nitro group, and a ketone are reduced in one step in the same system to give (2-amino-3-methoxymethylphenyl) (4,6-dimethoxypyrimidine-2- I) A pyrimidinyl alcohol derivative (2) typified by methanol can be obtained. In actual operation, the halogen atom, the nitro group and the ketone of the raw material compound are placed under the same conditions in the same reactor. Since it can be handled so as to reduce at the same time, the operation becomes extremely simple and easy, and it shows a special effect that the target product can be produced with high efficiency and high yield, and (2-amino-3- Suitable for production of pyrimidinyl alcohol derivatives (2) represented by methoxymethylphenyl) (4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl) methanol on an industrial scale. It is a way.
[0126]
【Example】
Next, an example is given and the manufacturing method of this invention compound is demonstrated concretely.
[0127]
Example 1 Synthesis of (2-amino-3-methoxymethylphenyl) (4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl) methanol (2)
[0128]
(5-Chloro-3-methoxymethyl-2-nitrophenyl) (4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl) ketone (1) (1.0 g, 2.72 mmol), 10% Pd / C (active carbon-supported palladium ) (0.1 g), sodium acetate (0.45 g, 5.4 mmol) and acetonitrile (5.4 mL) were placed in a stainless steel sealed tube, and the hydrogen pressure was 1.96 MPa (about 20 kg / cm2) At room temperature for 15 hours. After completion of the reaction, Pd / C and insoluble matter were filtered, poured into water, extracted with diisopropyl ether (IPE), washed with water and dried. The solvent was concentrated under reduced pressure, and 0.80 g of the desired product (yield = 96%) was added to a light brown viscous liquid (▲ nD 20▼ = 1.642). This was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate-hexane) to become a solid having a melting point of 40 to 42 ° C.
[0129]
Example 2 Synthesis of 5-chloro-3-methoxymethyl-2-nitrophenylacetonitrile (6)
[0130]
A four-necked flask equipped with a mechanical stirrer was charged with tert-butoxypotassium (16.7 g, 149 mmol) and N, N-dimethylformamide (DMF) (70 mL) and cooled to −50 ° C. A solution of 4-chloro-2-methoxymethylnitrobenzene (4) (10 g, 49.6 mmol) and 4-chlorophenoxyacetonitrile (9.1 g, 54.6 mmol) in N, N-dimethylformamide (70 mL) was added at −50 ° C. to It added at -40 degreeC and stirred at -20 degreeC after completion | finish of dripping for 30 minutes. The reaction mixture was poured into ice water containing concentrated hydrochloric acid (12.5 mL, 0.15 mol) and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, dried and concentrated. The crude product was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate-hexane), and 2.75 g (yield = 23%) of the desired product was obtained as a brown liquid (▲ nD 20▼ = 1.5553).
[0131]
Example 3 Synthesis of (5-chloro-3-methoxymethyl-2-nitrophenyl) (4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl) acetonitrile (8)
[0132]
60% sodium hydride (0.4 g, 9.98 mmol) was dispersed in N, N-dimethylformamide (DMF) (8 mL) and 5-chloro-3-methoxymethyl-2-nitrophenylacetonitrile (6) (1) (0.0 g, 4.16 mmol) in N, N-dimethylformamide (2 mL) was added at 40 ° C. or lower. After completion of the dropwise addition, the mixture was stirred at room temperature for 1 hour, and 4,6-dimethoxy-2-methylsulfonylpyrimidine (7) (0.95 g, 4.37 mmol) was added at 40 ° C. or lower and stirred at room temperature for 2 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was poured into water, extracted with ethyl acetate, and washed with diluted hydrochloric acid and water in this order. It was dried, concentrated and dried, and the crude solid was washed with isopropyl ether (IPE) to obtain 1.5 g (yield = 96%) of the desired product as light brown crystals (melting point: 77-78 ° C.).
[0133]
Example 4 Synthesis of (5-chloro-3-methoxymethyl-2-nitrophenyl) (4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl) ketone (1)
[0134]
(5-Chloro-3-methoxymethyl-2-nitrophenyl) (4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl) acetonitrile (8) (0.5 g, 1.3 mmol) was dissolved in acetic acid (3 mL) and peroxidized. Hydrogen (0.32 g, 3.1 mmol) and sodium tungstate (43 mg, 0.13 mmol) were added and heated at 60 ° C. for 5 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was poured into water, extracted with ethyl acetate, and washed with water, sodium bicarbonate water, and water in this order. The solid obtained was dried, concentrated and dried, and the obtained solid was washed with diisopropyl ether (IPE) to obtain 0.35 g (yield = 71%) of the desired product as pale yellow crystals (melting point: 124 to 126 ° C.). The obtained (5-chloro-3-methoxymethyl-2-nitrophenyl) (4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl) ketone was subjected to the same reaction as in Example 1 to give (2-amino-3 -Methoxymethylphenyl) (4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl) methanol.
[0135]
Example 5 Synthesis of 5-chloro-3-cyanomethyl-2-nitrobenzoic acid (10)
[0136]
A four-necked flask equipped with a mechanical stirrer was charged with tert-butoxypotassium (133.4 g, 1.19 mol) and N, N-dimethylformamide (400 mL), and cooled to -50 ° C. A solution of 5-chloro-2-nitrobenzoic acid (9) (60.0 g, 0.298 mol) and 4-chlorophenoxyacetonitrile (52.4 g, 0.313 mol) in N, N-dimethylformamide (DMF) (200 mL). Was added at −50 ° C. to −40 ° C., and the mixture was stirred at −20 ° C. for 30 minutes after completion of the dropwise addition. The reaction solution was poured into ice water containing concentrated hydrochloric acid (100 mL, 1.2 mol) and extracted with ethyl acetate (twice). The organic layer is washed with sodium bicarbonate (NaHCO 3).3) Extraction was performed with 250 mL × 2 aqueous solution, and the aqueous phase was neutralized with concentrated hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried, concentrated and dried. The resulting crude solid was chloroform (CHCl3) To obtain 47 g (yield = 66%) of the target product as a light brown powder (melting point: 193 to 196 ° C.).
[0137]
Example 6 Synthesis of methyl ester (11) of 5-chloro-3-cyanomethyl-2-nitrobenzoic acid
[0138]
5-Chloro-3-cyanomethyl-2-nitrobenzoic acid (10) (46 g, 0.191 mol) was dissolved in N, N-dimethylformamide (95 mL) and sodium bicarbonate (20.9 g, 0.249 mol) was added. Methyl iodide (32.6 g, 0.230 mol) was added and stirred at room temperature for 15 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate / hexane 1: 1. The organic layer was washed with water, dried and concentrated to obtain 47 g (yield = 97%) of the desired product as a light brown viscous liquid.
[0139]
Example 7 Synthesis of 5-chloro-3-hydroxymethyl-2-nitrophenylacetonitrile (12)
[0140]
5-Chloro-3-cyanomethyl-2-nitrobenzoic acid methyl ester (11) (10 g, 39.3 mmol), sodium borohydride (2.23 g, 59 mmol) was added to tetrahydrofuran (40 mL) and gently refluxed. Methanol (3.8 g, 118 mmol) was added in portions and stirred for 30 minutes. After confirming the completion of the reaction by thin layer chromatography, the reaction solution was poured into ice water containing 5 mL of concentrated hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate / hexane 1: 1. The organic layer was washed with water, dried, concentrated and purified by silica gel column chromatography (30-40% ethyl acetate / hexane gradient) to give 6.7 g of the desired product as colorless crystals (melting point: 65-66 ° C.) (yield = 76%). )
[0141]
Example 8 Synthesis of 3-acetoxymethyl-5-chloro-2-nitrophenylacetonitrile (13)
[0142]
5-Chloro-3-hydroxymethyl-2-nitrophenylacetonitrile (10) (5.0 g, 22.1 mmol) is dissolved in tetrahydrofuran (22 mL), acetic anhydride (2.48 g, 24.3 mmol), pyridine (1. 92 g, 24.3 mmol) and 4-dimethylaminopyridine (DMAP) (0.13 g, 1.1 mmol) were added and stirred at room temperature for 1 hour. After completion of the reaction, the reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate / hexane 1: 1. The organic layer was washed with an aqueous sodium bicarbonate solution and water. After drying, the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain 5.9 g (yield = 99%) of the desired product as a light brown viscous liquid.
[0143]
Example 9 Synthesis of (3-acetoxymethyl-5-chloro-2-nitrophenyl) (4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl) acetonitrile (14)
[0144]
3-acetoxymethyl-5-chloro-2-nitrophenylacetonitrile (13) (5.9 g, 22 mmol) and 4,6-dimethoxy-2-methylsulfonylpyrimidine (DMSP) (5.05 g, 23.2 mmol) were added to tetrahydrofuran. (30 mL). Under ice cooling, powdered sodium hydroxide (NaOH) (2.32 g, 55.2 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate, washed in order with dilute hydrochloric acid and water, dried, concentrated and dried. The crude solid was washed with isopropyl ether (IPE) to obtain 8.5 g (yield = 95%) of the desired product as colorless crystals (melting point: 118 to 119 ° C.).
[0145]
Example 10 Synthesis of (5-chloro-3-hydroxymethyl-2-nitrophenyl) (4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl) ketone (15)
[0146]
(3-acetoxymethyl-5-chloro-2-nitrophenyl) (4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl) acetonitrile (14) (9.3 g, 22.1 mmol) was dissolved in acetic acid (22 mL) and peroxidized. Hydrogen (4.3 g, 44.2 mmol) and sodium tungstate (0.73 g, 2.2 mmol) were added and heated at 70 ° C. for 2 hours. The completion of the reaction was confirmed by thin layer chromatography, acetic acid was distilled off with an evaporator, and methanol was added and concentrated to remove traces of acetic acid. The residue was dissolved in 22 mL of methanol and 22 mL of tetrahydrofuran, 25% NaOH (5.3 g, 33.2 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After completion of the reaction, ethyl acetate was added, washed with water, aqueous sodium bicarbonate and water in that order, dried, concentrated and dried. The obtained solid was washed with IPE to obtain 6.2 g (yield = 79%) of the desired product as pale yellow crystals (melting point: 166 to 168 ° C.).
[0147]
Example 11 Synthesis of (5-chloro-3-methoxymethyl-2-nitrophenyl) (4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl) ketone (1)
[0148]
To a solution of (5-chloro-3-hydroxymethyl-2-nitrophenyl) (4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl) ketone (15) (1.78 g, 5.03 mmol) in methylene chloride (80 mL) was added dimethyl sulfate. (1.27 g, 10.1 mmol), 25% aqueous sodium hydroxide solution (2.42 g, 15.1 mmol) and triethylbenzylammonium chloride (0.11 g, 0.50 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. The reaction solution was concentrated, poured into water, and aqueous ammonia (5 mL) was added. After stirring for 1 hour, the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, dilute hydrochloric acid and water in that order and dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentration, the obtained crude product was washed with IPE to obtain 1.43 g (yield = 77%) of the desired product as colorless crystals (melting point: 124 to 126 ° C.). The obtained (5-chloro-3-methoxymethyl-2-nitrophenyl) (4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl) ketone was subjected to the same reaction as in Example 1 to give (2-amino-3 -Methoxymethylphenyl) (4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl) methanol.
Claims (4)
で表される化合物を、触媒及び塩基性物質の存在下、接触水素添加することを特徴とする、一般式（２）
で表されるピリミジニルアルコール誘導体の製造方法。General formula (1)
The compound represented by general formula (2) is obtained by catalytic hydrogenation in the presence of a catalyst and a basic substance.
The manufacturing method of the pyrimidinyl alcohol derivative represented by these.
で表される化合物と、一般式（５）
で表される化合物とを反応させて、一般式（６）
で表される化合物とした後、一般式（６）で表される化合物を式（７）
で表される化合物とし、さらに一般式（８）で表される化合物を酸化することにより製造されたものである、請求項１記載のピリミジニルアルコール誘導体の製造方法。The compound represented by the general formula (1) is represented by the general formula (4).
And a compound represented by the general formula (5)
Is reacted with a compound represented by the general formula (6)
After the compound represented by general formula (6), the compound represented by general formula (6)
The method for producing a pyrimidinyl alcohol derivative according to claim 1, wherein the compound is produced by oxidizing the compound represented by the general formula (8).
で表される化合物と、一般式（５）
で表される化合物とを反応させて、一般式（１０）
で表される化合物とした後、一般式（１０）で表される化合物をメチル化剤でメチル化して一般式（１１）
で表される化合物とした後、一般式（１１）で表される化合物を還元して一般式（１２）
で表される化合物とし、一般式（１２）で表される化合物をアセチル化して一般式（１３）
で表される化合物とし、一般式（１３）で表される化合物を式（７）
で表される化合物とした後、一般式（１４）で表される化合物を酸化して、一般式（１５）
で表される化合物とし、さらに一般式（１５）で表される化合物をアルキル化剤でアルキル化することにより製造されたものである、請求項１記載のピリミジニルアルコール誘導体の製造方法。The compound represented by the general formula (1) is represented by the general formula (9).
And a compound represented by the general formula (5)
Is reacted with a compound represented by the general formula (10):
Then, the compound represented by the general formula (10) is methylated with a methylating agent to form the general formula (11).
Then, the compound represented by the general formula (11) is reduced to reduce the compound represented by the general formula (12).
The compound represented by general formula (12) is acetylated to give a compound represented by general formula (13)
And the compound represented by the general formula (13) is represented by the formula (7)
Then, the compound represented by the general formula (14) is oxidized to give a compound represented by the general formula (15).
The method for producing a pyrimidinyl alcohol derivative according to claim 1, wherein the compound represented by formula (15) is further produced by alkylating the compound represented by the general formula (15) with an alkylating agent.
で表されるニトロベンゼン誘導体。A synthetic intermediate of the pyrimidinyl alcohol derivative represented by the general formula (2), the general formula (3)
A nitrobenzene derivative represented by
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