JP2008537874A - sRAGEミメティボディ、組成物、方法および使用 - Google Patents
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Abstract
Description
を惹起し、それによって細胞の性質を再計画させることが示された。例えば、リガンド結合では、RAGEは、核へのNF−κbの移動、ならびに付着分子、プロコアギュラント(procoagulant)分子および炎症性タンパク質の発現の増大をもたらすシグナル伝達カスケードを始動する(非特許文献12)。
Schmidt et al.,J.Biol.Chem.267:14987−14997,(1992) Neeper et al.,J.Biol.Chem.267:14998−15004,(1992) Schmidt et al.,Nature Med.1:1002−1004,(1995) Hori et al.,J.Biol.Chem.270:25752−25761,(1995) Lotze and Demarco,Curr.Opin.Investig.Drugs 4:1405−1409(2003) Scaffidi et al.,Nature 418:191−195(2002) Wang et al.,Science 285:248−251(1999) Taguti et al.,Nature 405:354−360(2000) Yan et al.,Nature 382:685−691(1996) Deane et al.,Nature Med.9:907−913(2003) Hofmann et al.,Cell 97:889−901(1999) Kislinger et al.,J.Biol.Chem.274:31740−31749(1999)
(Rg−Lk−V2−Hg−CH2−CH3)(t) (II)
[式中、Rgは哺乳動物sRAGE配列であり、Lkはポリペプチドまたは化学結合であり、V2は免疫グロブリン可変部のC末端の一部分であり、Hgは免疫グロブリン可変ヒンジ部の少なくとも一部分であり、CH2は免疫グロブリン重鎖CH2定常部であり、そしてCH3は免疫グロブリン重鎖CH3定常部であり、そしてtは独立して整数1〜10である]
で表されるポリペプチドである。
本発明は、一般に、一般式(I):
(Pep−Lk−V2−Hg−CH2−CH3)(t) (I)
[式中、Pepは所望の生物学的性質を有するポリペプチドであり、Lkはポリペプチドまたは化学結合であり、V2は免疫グロブリン可変部のC末端の一部分であり、Hgは免疫グロブリンヒンジ部の少なくとも一部分であり、CH2は免疫グロブリン重鎖CH2定常部であり、そしてCH3は免疫グロブリン重鎖CH3定常部であり、そしてtは独立し
て整数1〜10である]
で表されるミメティボディポリペプチドに関する。
(Rg−Lk−V2−Hg−CH2−CH3)(t) (II)
[式中、Rgは哺乳動物sRAGE配列であり、Lkはポリペプチドまたは化学結合であり、V2は免疫グロブリン可変部のC末端の一部分であり、Hgは免疫グロブリンヒンジ部の少なくとも一部分であり、CH2は免疫グロブリン重鎖CH2定常部であり、そしてCH3は免疫グロブリン重鎖CH3定常部であり、そしてtは独立して整数1〜10である]
で表される。
本発明のポリペプチドの1つの実施態様では、単量体構造(Rg−Lk−V2−Hg−CH2−CH3)は、非共有結合的に、または共有結合、例えば限定されるものではないがCys−Cysジスルフィド結合によって、他の単量体に連結されてもよい。この構造は、sRAGEの安定な二量体化を可能にし、そしてRAGEリガンドに対するその親和力を増大できると考えられる。
)である、式(II)にしたがうポリペプチドを含んでなるポリペプチドである。この実施態様の完全なポリペプチド配列は配列番号:3において示される。
に対する結合に影響する部位は除去されてもよい。例えば、ADCC活性に必要であるFc受容体は本発明のミメティボディにおいて除去されてもよい。例えば、IgG1のヒンジ部中のLeu234/Leu235のL234A/L235Aへの変異、またはIgG4のヒンジ部中のPhe234/Leu235のP234A/L235Aへの変異は、FcR結合を最小化し、そして補体依存性細胞毒性およびADCCを媒介する免疫グロブリンの能力を低下させる。
変異体またはsRAGEフラグメントのライブラリーから選ばれてもよい。
したがって、本発明のその他の態様は、少なくとも1種のsRAGEミメティボディおよび当業者には既知の製薬学的に許容できる担体または希釈剤を含んでなる製薬学的組成物である。担体または希釈剤は、溶液、懸濁液、乳濁液、コロイドまたは粉末であってもよい。
本発明のその他の態様は、少なくとも1種のsRAGEミメティボディをコードしているポリヌクレオチドと相補的か、またはそれと有意な同一性を有する単離された核酸分子である。本発明の他の態様は、核酸分子をコードしている少なくとも1種の単離されたsRAGEミメティボディを含んでなる組み換えベクターならびにこの核酸分子を発現することができる細胞系および生物体を含む。核酸、発現ベクターおよび細胞系は、一般に、本発明のミメティボディを生産するために使用できる。
モーター駆動のベクター、例えばCMVプロモーター駆動のベクター、例えば、pcDNA3.1、pCEP4およびそれらの誘導体、バクロウイルス発現ベクター、ショウジョウバエ発現ベクターおよび哺乳動物遺伝子プロモーター、例えばヒトIg遺伝子プロモーターによって駆動される発現ベクターを含む、真核生物発現のための必須要素を提供する。他の例は、原核生物発現ベクター、例えばT7プロモーター駆動のベクター、例えば、pET41、ラクトースプロモーター駆動のベクターおよびアラビノース遺伝子プロモーター駆動のベクターを含む。
sRAGEミメティボディは、なかんずく研究試薬および治療剤として有用である。1つの態様では、本発明は、少なくとも1種のsRAGEミメティボディを、それを必要とする哺乳動物に提供することを含んでなる、RAGEの生物学的活性を改変する方法に関する。sRAGEミメティボディは、RAGEで活性化される細胞シグナル伝達カスケード、例えば限定されるものではないが、NF−κb経路を減退または抑制することができる。かくして、本発明のsRAGEミメティボディは、RAGEで開始される核へのNF−κbの移動により、付着(adhesion)分子、プロコアギュラント(procoagulant)分子および炎症性タンパク質の増強された発現を減少させることができる。特に、sRAGEミメティボディは、RAGEのアンタゴニストとして機能することができる。用語「アンタゴニスト」は、広い意味において使用され、そしてRAGEの1種以上の生物学的活性を直接または間接的に、部分的または完全に、打ち消し、低下し、または抑制することができる分子を含む。RAGEのそのような生物学的活性の例は、AGE、アンホテリン、S100/カルグラヌリンまたは□−アミロイドへのその結合、NF−□b、p21(ras)、MAPキナーゼまたはcdc42/racの活性化、ならびに当業者には既知の他の活性を含む。
療学的に有効な量を、それを必要とする患者に投与することを含んでなる、少なくとも1種のRAGEに関係する症状または疾病の症候を軽減するか、またはその症状または疾病を処置するための方法を提供する。前記のように、そのような組成物は、少なくとも1種のsRAGEミメティボディの有効な量および製薬学的に許容できる担体または希釈剤を含有する。治療的でもまた予防的でも、与えられた療法のための有効な量は、一般に、投与の手段、標的部位および投与される他の薬剤を含む種々のファクターに依存するであろう。かくして、処置用量は、安全性と有効性を最適化するように滴定されることが必要であろう。
ヒトsRAGEをコードしているcDNAは、ヒト胎児肺5’−STRETCH Plus cDNA Library(Clontech,Palo Alto,CA)からPCR増幅された。第1ラウンドの増幅は、正プライマー5’−GTCCCTGGAAGGAAGCAGG−3’(配列番号:34)および逆プライマー5’−TTTGGTACCCCTCAAGGCCCTCCAG−3’(配列番号;35)を用いて実施された。
を発現するプラスミドが生成された。
AGEを調製するために、ウシ血清アルブミン(BSA,フラクションV)(Sigma,St.Louis,MO)が、塩化カルシウムまたは塩化マグネシウムを含まないリン酸バッファー生理食塩水(PBS)(pH7.4)中50mMグリコアルデヒドとともに非還元条件下37℃で3日間インキュベートされた。反応を終了するために、AGEを10倍容量のPBS(pH7.4)で透析した。最終タンパク質濃度は、Bicinchoninic Acidに基づくタンパク質アッセイ(Piece,Rockford,IL)を用いて決定された。サンプルは、カブトガニのアメーバ様細胞溶解物(LAL)
試験を用いてタンパク質1mg当たり1未満のエンドトキシン単位(EU)を含有するように決定された。
RAGEに対するAGEの結合を測定するために、125−I結合アッセイが実施された。RAGEを発現する細胞(U937細胞)が、10%FBSおよび1%L−グルタミン、ピルビン酸Naおよび非必須アミノ酸を含有するDMEM培地中で37℃、5%CO2において、1.5x106の集密が達成されるまで培養された。細胞は、150,000細胞/ウェルにおいて96穴フィルタープレートにプレートされ、そして30μg/mlのFc対照(sRAGEコーディング配列を含まないIgG4ミメティボディ骨格)とともに37℃で30分間インキュベートされてFc受容体をブロックした。AGEは125−Iで標識され、そして125−I−AGEが200μg/mlから0.1μg/mlまで2倍希釈で細胞に添加された。最大結合を可能とするために室温で2時間インキュベートした後、プレートを濾過し、そしてPBSで洗浄して、未結合タンパク質を通過させながら細胞をニトロセルロース膜上に保持した。膜上の放射能をガンマカウンターを用いて測定した。非特異的結合は、無標識AGEの100+−倍過剰量とともに同時インキュベートすることによって測定された。非特異的結合から得られるカウントを総結合データから差し引きして、特異的結合を決定した。U937細胞に対するAGE結合の親和力(KD)は11μg/mlであると算出された。
00μg/mlから0.1μg/mlまで2倍希釈された。125−I−AGEとsRAGEミメティボディの混合物をU937に添加し、そしてU937に対するAGEの結合を前記結合アッセイを用いて測定した。図2に示すように、試験されたミメティボディは、U937細胞に対するAGE結合の低下を例証した。試験されたミメティボディのIC50は約90nMにおいて算出された。
ある種の遺伝子の発現のAGE刺激を示すために、ヒト臍内皮細胞(HUVEC)を30μg/mlAGE,600μg/mlAGEとともに1、4、8または12時間インキュベートした。ポジティブ対照として、細胞を13μg/mlリポ多糖(LPS)、炎症促進剤とともにインキュベートした。ネガティブ対照としては、細胞を600μg/mlBSAとともにインキュベートした。細胞を収穫し、そして総RNAをRNeasy(Qiagen,Valencia,CA)を用いて単離した。RNAはAgilent Bioanalyzerにより定量された。定量的PCRはAssay−on−Demandプライマー(Applied Biosystems,Foster City,CA)を用いて、E−Selectin(HS00174057)、RAGE(HS00153957)、VEGF(HS00173626)、IL−6(HS00174131)、GAPDH(HS99999905)およびTissue Factor(HS00175225)について実施された、RT−PCR産物は18sRNAに比較して定量された。図3に示すように、AGEは試験された各々の遺伝子のmRNAレベルを増大したが、対照BSAは増大しなかった。
Claims (24)
- 式(II):
(Rg−Lk−V2−Hg−CH2−CH3)(t) (II)
[式中、Rgは哺乳動物sRAGE配列であり、Lkはポリペプチドまたは化学結合であり、V2は免疫グロブリン可変部のC末端の一部分であり、Hgは免疫グロブリン可変ヒンジ部の少なくとも一部分であり、CH2は免疫グロブリン重鎖CH2定常部であり、そしてCH3は免疫グロブリン重鎖CH3定常部であり、そしてtは独立して整数1〜10である]
で表されるポリペプチド。 - Rgが、配列番号:1の生物学的に活性なフラグメントまたは配列番号:1に実質的に相同なポリペプチドである、請求項1のポリペプチド。
- Rgが、配列番号:1の残基31〜106、31〜215または31〜308において示されるアミノ酸配列を有する、請求項1のポリペプチド。
- Hg、CH2およびCH3がIgG1サブクラスのものである、請求項1のポリペプチド。
- HgのCys220がAlaにより置換され、そしてCH2−CH3のLeu234およびLeu235がAla234およびAla235に変異されている、請求項4のポリペプチド。
- HgがIgG4サブクラスのものであり、そしてCH2およびCH3がIgG1サブクラスのものである、請求項1のポリペプチド。
- Hg、CH2およびCH3がIgG4サブクラスのものである、請求項1のsRAGEミメティボディポリペプチド。
- HgのSer228がProにより置換され、そしてCH2−CH3のPhe234およびLeu235がAla234およびAla235に変異されている、請求項1のポリペプチド。
- ポリペプチドが少なくとも1種のRAGEリガンドに結合する、請求項1のポリペプチド。
- リガンドが、進行したグリコシル化最終産物(AGE)、アンホテリン、S100/カルグラヌリンおよびβ−アミロイドの少なくとも1種である、請求項9のポリペプチド。
- 配列番号:3、5、7、9、11または13において示される配列を有するポリペプチドを含んでなるポリペプチド。
- 請求項1によるポリペプチドをコードしているポリヌクレオチド。
- 配列番号:4、6、8、10、12または14において示される配列、または相補的配列を有するポリヌクレオチドを含んでなるポリヌクレオチド。
- 配列番号:3、5、7、9、11または13において示されるアミノ酸配列をコードしているポリヌクレオチドを含んでなるポリヌクレオチド。
- 請求項13または14のポリヌクレオチドを含んでなるベクター。
- 請求項1によるポリペプチドを発現する細胞系。
- 請求項15のベクターを含有する細胞系。
- 細胞系がHEK293、NS0、SP2/0またはCHO細胞である、請求項17の細胞系。
- 請求項1による少なくとも1種のポリペプチドの有効な量および製薬学的に許容できる担体または希釈剤を含んでなる製薬学的組成物。
- 請求項19の製薬学的組成物を哺乳動物に投与することを含んでなる、哺乳動物におけるRAGEの生物学的活性を改変する方法。
- 請求項19の製薬学的組成物を、それを必要とする患者に投与することを含んでなる、少なくとも1種のRAGEに関係する症状または疾患の症候を軽減するか、または症状または疾患を処置する方法。
- RAGEに関係する症状および疾患が、免疫疾患、心血管障害、代謝疾患、悪性疾患または神経障害である、請求項21の方法。
- RAGEに関係する症状または疾患が、糖尿病、アルツハイマー病、動脈硬化症、腫瘍の増殖および転移、大腸炎、遅延型過敏症、多発性硬化症またはオキシダントストレスである、請求項21の方法。
- 請求項16の細胞系を培養し、そして発現されたポリペプチドを精製する段階を含んでなる、ポリペプチドを生産する方法。
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