JP2008536824A - ヒスタミンh3受容体薬剤、製剤及び治療的使用 - Google Patents
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Abstract
Description
式中、Yは、独立して炭素又は窒素を表し、Xは独立して炭素又は窒素を表し、但し、Y又はXの少なくともいずれかが炭素であり、R1は、独立して−ハロゲン、−CN、−NO2、−(C1−C7)アルキル(1個から3個のハロゲンによって任意に置換される)−(C3−C8)シクロアルキル、−(C1−C7)アルキル−S(O)2−(C1−C3)アルキル、−(C1−C7)アルキル−C(O)−O−R3、−(C1−C7)アルキル−S、(O)2−フェニル(R2)(R2)(R2)、−(C1−C7)アルキル−S−(C1−C7)アルキル、−(C1−C7)アルキル−(C3−C8)シクロアルキル、−(C1−C7)アルキル−フェニル(R2)(R2)(R2)、−C(O)−フェニル(R2)(R2)(R2)、−C(O)−(C1−C7)アルキル、−C(O)−(C3−C8)シクロアルキル、−(C1−C7)アルキル−C(O)−フェニル(R2)(R2)(R2)、−S−(C1−C7)アルキル、−S−(C1−C7)アルキル−フェニル(R2)(R2)(R2)、−S−(C3−C8)シクロアルキル−(C1−C7)アルキル、−S−(C3−C8)シクロアルキル、−S−(C2−C7)アルケニル、−S−フェニル(R2)(R2)(R2)、−SO2−フェニル(R2)(R2)(R2)、−SO2R7、−S(O)R7、−(C2−C7)アルケニル、−(C3−C8)シクロアルケニル、−(C2−C7)アルケニル−S(O)2−(C1−C3)アルキル、−(C2−C7)アルケニル−C(O)−O−R3、−(C2−C7)アルケニル−S(O)2−フェニル(R2)(R2)(R2)、−(C2−C7)アルケニル−S−(C1−C7)アルキル、−(C2−C7)アルケニル−(C3−C8)シクロアルキル、又は(C2−C7)アルケニル−フェニル(R2)(R2)(R2)であり、R2は、各々独立して、−H、−ハロゲン、−(C1−C7)アルキル(1個から3個のハロゲンによって任意に置換される)−C(O)R7、−C(O)OR7、−C(O)(C3−C8)シクロアルキル、−OCF3、−OR7、−SR7、−SO2R7、−SO2CF3、又は−S(O)R7であり、R3は、各々独立して、−H又は−(C1−C3)アルキル(1個から3個のハロゲンによって任意に置換される)であり、R4及びR5は、各々独立して、−H、−ハロゲン、−(C1−C3)アルキル(1個から3個のハロゲンによって任意に置換される)又は、−OR3であり、但し、Yが窒素である場合、R4又はR5はYと結合せず、Xが窒素である場合、R4又はR5はXと結合せず、R6は、各々独立して、−H、−ハロゲン、−CF3、−(C1−C3)アルキル(1個から3個のハロゲンによって任意に置換される)又は−OR3であり、R7は、各々独立して、−H、−(C1−C7)アルキル(1個から3個のハロゲンによって任意に置換される)又は−(C2−C7)アルケニルである。
式中、Yは、独立して炭素又は窒素を表し、Xは独立して炭素又は窒素を表し、但し、Y又はXの少なくともいずれかが炭素であり、R1は、独立して−ハロゲン、−CN、−NO2、−(C1−C7)アルキル、−(C3−C8)シクロアルキル、−(C1−C7)アルキル−S(O)2−(C1−C3)アルキル、−(C1−C7)アルキル−C(O)−O−R3、−(C1−C7)アルキル−S、(O)2−フェニル(R2)(R2)(R2)、−(C1−C7)アルキル−S−(C1−C7)アルキル、−(C1−C7)アルキル−(C3−C8)シクロアルキル、−(C1−C7)アルキル−フェニル(R2)(R2)(R2)、−C(O)−フェニル(R2)(R2)(R2)、−C(O)−(C1−C7)アルキル、−C(O)−(C3−C8)シクロアルキル、−(C1−C7)アルキル−C(O)−フェニル(R2)(R2)(R2)、−S−(C1−C7)アルキル、−S−(C1−C7)アルキル−フェニル(R2)(R2)(R2)、−S−(C3−C8)シクロアルキル−(C1−C7)アルキル、−S−(C3−C8)シクロアルキル、−S−(C2−C7)アルケニル、−S−フェニル(R2)(R2)(R2)、−SO2−フェニル(R2)(R2)(R2)、−SO2R7−S(O)R7、−(C2−C7)アルケニル、−(C3−C8)シクロアルケニル、−(C2−C7)アルケニル−S、(O)2−(C1−C3)アルキル、−(C2−C7)アルケニル−C(O)−O−R3、−(C2−C7)アルケニル−S、(O)2−フェニル(R2)(R2)(R2)、−(C2−C7)アルケニル−S−(C1−C7)アルキル、−(C2−C7)アルケニル−(C3−C8)シクロアルキル、又は−(C2−C7)アルケニル−フェニル(R2)(R2)(R2)、R2は、各々独立して、−H、−ハロゲン、−(C1−C7)アルキル、−C(O)R7、−C(O)OR7−C(O)(C3−C8)シクロアルキル、−OCF3、−OR7、−SR7、−SO2R7、−SO2CF3、又は−S(O)R7であり、R3は、各々独立して、−H、又は−(C1−C3)アルキルであり、R4及びR5は、各々独立して、−H、−ハロゲン、−(C1−C3)アルキル、又は−OR3であり、但し、Yが窒素である場合、R4又はR5はYと結合せず、Xが窒素である場合、R4又はR5はXと結合せず、R6は各々独立して、−H、−ハロゲン、−CF3、−(C1−C3)アルキル、又は−OR3であり、R7は、各々独立して、−H、−(C1−C7)アルキル、又は−(C2−C7)アルケニルである。
1.Yは炭素であり、
2.Yは窒素であり、
3.Xは炭素であり、
4.Xは窒素であり、
5.YとXの両方が炭素であり、
6.R1はハロゲン、−CN、−NO2、−(C1−C7)アルキル、−(C3−C8)シクロアルキル、−(C1−C7)アルキル−S(O)2−(C1−C3)アルキル、−C7)アルキル−C(O)−O−R3、−(C1−C7)アルキル−S(O)2−フェニル(R2)(R2)(R2)、−(C1−C7)アルキル−S−(C1−C7)アルキル、−(C1−C7)アルキル−(C3−C8)シクロアルキル、−(C1−C7)アルキル−フェニル(R2)(R2)(R2)、−C(O)−フェニル(R2)(R2)(R2)、−C(O)−(C1−C7)アルキル、−C(O)−(C3−C8)シクロアルキル、−(C1−C7)アルキル−C(O)−フェニル(R2)(R2)(R2)、−S−(C1−C7)アルキル、−S−(C1−C7)アルキル−フェニル(R2)(R2)(R2)、−S−(C3−C8)シクロアルキル−(C1−C7)アルキル、−S−(C3−C8)シクロアルキル、−S−(C2−C7)アルケニル−S−フェニル(R2)(R2)(R2)−SO2−フェニル(R2)(R2)(R2)、−SO2R7、−S(O)R7、−(C2−C7)アルケニル、−(C3−C8)シクロアルケニル、−(C2−C7)アルケニル−S(O)2−(C1−C3)アルキル、−(C2−C7)アルケニル−C(O)−O−R3、−(C2−C7)アルケニル−S、(O)2−フェニル(R2)(R2)(R2)、−(C2−C7)アルケニル−S−(C1−C7)アルキル、−(C2−C7)アルケニル−(C3−C8)シクロアルキル、又は、−(C2−C7)アルケニル−フェニル(R2)(R2)(R2)であり、
7.R1はハロゲン、−CN、−NO2、−(C1−C7)アルキル、−(C3−C8)シクロアルキル、−(C1−C7)アルキル−S(O)2−(C1−C3)アルキル、−(C1−C7)アルキル−C(O)−O−R3、−(C1−C7)アルキル−S(O)2−フェニル(R2)(R2)(R2)、−(C1−C7)アルキル−S−(C1−C7)アルキル、−(C1−C7)アルキル−(C3−C8)シクロアルキル、−(C1−C7)アルキル−フェニル(R2)(R2)(R2)、−C(O)−フェニル(R2)(R2)(R2)、−C(O)−(C1−C7)アルキル、−C(O)−(C3−C8)シクロアルキル、−(C1−C7)アルキル−C(O)−フェニル(R2)(R2)(R2)、−S−(C1−C7)アルキル、−S−(C1−C7)アルキル−フェニル(R2)(R2)(R2)、−S−(C3−C8)シクロアルキル−(C1−C7)アルキル、−S−(C3−C8)シクロアルキル、−S−(C2−C7)アルケニル、−S−フェニル(R2)(R2)(R2)、−SO2−フェニル(R2)(R2)(R2)、−SO2R7、又は、−S(O)R7であり、
8.R1はハロゲン、−CN、−NO2、−(C1−C7)アルキル、−(C3−C8)シクロアルキル、−(C1−C7)アルキル−S(O)2−(C1−C3)アルキル、−(C1−C7)アルキル−C(O)−O−R3、−(C1−C7)アルキル−S(O)2−フェニル(R2)(R2)(R2)、−(C1−C7)アルキル−S−(C1−C7)アルキル、−(C1−C7)アルキル−(C3−C8)シクロアルキル、−(C1−C7)アルキル−フェニル(R2)(R2)(R2)、−C(O)−フェニル(R2)(R2)(R2)、−C(O)−(C1−C7)アルキル、−C(O)−(C3−C8)シクロアルキル、又は−(C1−C7)アルキル−C(O)−フェニル(R2)(R2)(R2)であり、
9.R1は−S−(C1−C7)アルキル、−S−(C1−C7)アルキル−フェニル(R2)(R2)(R2)、−S−(C3−C8)シクロアルキル−(C1−C7)アルキル、−S−(C3−C8)シクロアルキル、−S−(C2−C7)アルケニル、−S−フェニル(R2)(R2)(R2)、−SO2−フェニル(R2)(R2)(R2)、−SO2R7、又は−S(O)R7であり、
10.R1は−(C2−C7)アルケニル、−(C3−C8)シクロアルケニル、−(C2−C7)アルケニル−S(O)2−(C1−C3)アルキル、−(C2−C7)アルケニル−C(O)−O−R3、−(C2−C7)アルケニル−S(O)2−フェニル(R2)(R2)(R2)、−(C2−C7)アルケニル−S−(C1−C7)アルキル、−(C2−C7)アルケニル−(C3−C8)シクロアルキル、又は−(C2−C7)アルケニル−フェニル(R2)(R2)(R2)であり、
11.R2は−H、−ハロゲン、−(C1−C7)アルキル、−C(O)R7、−C(O)OR7、−C(O)(C3−C8)シクロアルキル、−OCF3、−OR7、−SR7、−SO2R7、−SO2CF3、又は−S(O)R7であり、
12.第1のR2は独立して−H、−ハロゲン、−(C1−C7)アルキル、−C(O)R7、−C(O)OR7、−C(O)(C3−C8)シクロアルキル、−OCF3、−OR7、−SR7、−SO2R7、−SO2CF3、又は−S(O)R7であり、第2のR2は独立して−H、−ハロゲン、又は−(C1−C7)アルキルであり、第3のR2は独立して−H、又はハロゲンであり、
13.第1のR2は独立して−SO2R7、−SO2CF3、又はS(O)R7であり、第2のR2は独立して−H、−ハロゲン、又は(C1−C7)アルキルであり、第3のR2は独立して−H、又はハロゲンであり、
14.R3は−H又は(C1−C3)アルキルであり、
15.R3は−(C1−C3)アルキルであり、
16.R4及びR5は独立して水素原子、−ハロゲン、−(C1−C3)アルキル、又はOR3であり、但し、Yが窒素である場合、R4又はR5はYと結合せず、Xが窒素である場合、R4又はR5はXと結合せず、
17.R4は独立してハロゲンであり、
18.R4は独立してハロゲンであり、R5はハロゲンであり、
19.R6は各々独立して、−H、−ハロゲン、−CF3、−(C1−C3)アルキル、又は−OR3であり、
20.一方のR6は独立して−(C1−C3)アルキルであり、
21.他方のR6は独立して−CH3であり、
22.R7は各々独立して−H、−(C1−C7)アルキル又は(C2−C7)アルケニルであり、
23.R7は各々独立して、−(C1−C7)アルキルである。
一般的調製
スキームA
(S)−(4−ペンチル−フェニル)−(2−ピロリジン−1−イルメチル−ピロリジン−1−イル)−メタノン、記号
(S)−(4−メチルスルファニル−フェニル)−(2−ピロリジン−1−イルメチル−ピロリジン−1−イル)−メタノン、
(S)−[4−(4−メチル−シクロヘキシルスルファニル)−フェニル]−(2−ピロリジン−1−イルメチル−ピロリジン−1−イル)−メタノン
(S)−(4−メタンスルホニル−フェニル)−(2−ピロリジン−1−イルメチル−ピロリジン−1−イル)−メタノン
(S)−(4−エチル − フェニル)−(2−ピロリジン−1−イルメチル−ピロリジン−1−イル)−メタノン
(S)−(4−プロピル−フェニル)−(2−ピロリジン−1−イルメチル−ピロリジン−1−イル)−メタノン
(S)−(4−ブチル−フェニル)−(2−ピロリジン−1−イルメチル−ピロリジン−1−イル)−メタノン
(S)−(4−ベンジル−フェニル)−(2−ピロリジン−1−イルメチル−ピロリジン−1−イル)−メタノン
(S)−(3,4−ジメチル−フェニル)−(2−ピロリジン−1−イルメチル−ピロリジン−1−イル)−メタノン
(S)−(4−tert−ブチル−フェニル)−(2−ピロリジン−1−イルメチル−ピロリジン−1−イル)−メタノン
(S)−(4−ベンゾイル−フェニル)−(2−ピロリジン−1−イルメチル−ピロリジン−1−イル)−メタノン
(S)−(4−シクロヘキシル−フェニル)−(2−ピロリジン−1−イルメチル−ピロリジン−1−イル)−メタノン
1−フェニル−3−[4−(2−(S)−ピロリジン−1−イルメチル−ピロリジン−1−カルボニル)−フェニル]−プロパン−1−オン
[4−(5−フェニル−ペンチル)−フェニル]−(2−(S)−ピロリジン−1−イルメチル−ピロリジン−1−イル)−メタノン
(S)−[4−(2−クロロ−エチル)−フェニル]−(2−ピロリジン−1−イルメチル−ピロリジン−1−イル)−メタノン
(4−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−(2−(S)−ピロリジン−1−イルメチル−ピロリジン−イル)メタノン
(4−フルオロ−フェニル)−(2−(S)−ピロリジン−1−イルメチル−ピロリジン−1−イル)−メタノン
(4−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−[2−(S)−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−メタノン
(S)−(2−ピロリジン−1−イルメチル−ピロリジン−1−イル)−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノン
(4−ブロモ−フェニル)−(2−(S)−ピロリジン−1−イルメチル−ピロリジン−イル)メタノン
(S)−(4−クロロ−フェニル)−(2−(S)−ピロリジン−1−イルメチル−ピロリジン−1−イル)−メタノン
(4−ニトロ−フェニル)−(2−(S)−ピロリジン−1−イルメチル−ピロリジン−1−イル)−メタノン
(4−ブロモ−2−トリフルオロメチル−フェニル)−(2−(S)−ピロリジン−1−イルメチル−ピロリジン−1−イル)−メタノン
(4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−フェニル)−(2−(S)−ピロリジン−1−イルメチル−ピロリジン−1−イル)−メタノン
1−[4−(2−(S)−ピロリジン−1−イルメチル−ピロリジン−1−カルボニル)−フェニル]−メタノンヒドロクロリド塩
(4−シクロプロパンカルボニル−フェニル)−(2−(S)−ピロリジン−1−イルメチル−ピロリジン−1−イル)−メタノンヒドロクロリド塩
(2−(S)−ピロリジン−1−イルメチル−ピロリジン−1−イル)−[6−(4−トリフルオロメトキシ−フェニルスルファニル)−ピリジン−3−イル]−メタノンジヒドロクロリド塩
(4−ベンゼンスルホニル−フェニル)−(2−(S)−ピロリジン−1−イルメチル−ピロリジン−1−イル)−メタノン
(5−ベンジルスルファニル−ピリジン−2−イル)−(2−(S)−ピロリジン−1−イルメチル−ピロリジン−1−イル)−メタノン:ビストリフルオロ酢酸塩
(2−(S)−ピロリジン−1−イルメチル−ピロリジン−1−イル)−(−4−ブロモ−3−フルオロ−フェニル−4−イル)−メタノン
(4−ブロモ−フェニル)−[2−(S)−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−メタノン
(4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−フェニル)−(2−(R)−メチル−1−(2−(S)−ピロリジンイルメチル)ピロリジン−1−イル)−メタノン
AS 183065−68−1)及び2−(R)−メチル−1−(2−(S)−ピロリジンイルメチル)ピロリジンから、基本的に手順Dに類似の方法で調製する。MS(FIA)387/389(MH+)
A.H1R膜の調製
ヒトヒスタミン1受容体(H1R)のcDNAを、CMVプロモーター(pcDNA3.1(+)、Invitogen)を含む哺乳類の発現ベクター内にクローン化し、FuGENEトランスフェクション試薬(Roche Diagnostics社)を使用してHEK293細胞内にトランスフェクトする。G418(500μ/ml)を使用してトランスフェクト細胞を選択する。選択に耐えたコロニーを増殖させ、放射性リガンド結合アッセイに基づくシンチレーション近接アッセイ(SPA)を用いて、96−ウェル皿内で増殖した細胞に対するヒスタミン結合アッセイを試験する。即ち、個々の選択されたクローンを発現している細胞を、ウェルに25,000細胞にて播種し、48時間増殖させることにより(37℃、5%CO2)、96−ウェル皿(クリアボトムプレート(Costar)、#3632)内でコンフルエントな単層として増殖させる。成長媒体を除去し、ウェルを2度PBS(−Ca2+又はMg2+)ですすぐ。全結合のために、50mMトリス−HCL(アッセイバッファ)、pH7.6、1mg小麦胚芽レクチンSPAビーズ(Amersham Pharmacia Biotech、#RPNQ0001)、及び0.8nM3H−ピリラミン(Net−594、NEN)を含有するSPA反応内(1ウェル当たり総容積=200μl)で細胞を分析する。アステミゾール(10μM、Sigma#A6424)を適切なウェルに添加して、非特異的結合を測定する。プレートをFasCalでカバーし、室温で120分間インキュベートする。インキュベートの後、プレートを1,000rpm(800g以下)にて室温で10分間、遠心分離する。プレートをWallac Trilux 1450 マイクロベータシンチレーションカウンター内で計数する。結合が陽性の数個のクローンを選択し、単一のクローン(H1R40)を用いて、結合試験用の膜を調製する。約10gの細胞ペレットを30mlアッセイバッファに再懸濁させ、ボルテックスにより混合し、(4℃で40,000g)10分間遠心分離する。ペレットの再懸濁、ボルテックス、及び遠心分離を、更に2回繰り返す。最終的な細胞ペレットを30mlに再懸濁し、ポリトロン組織ホモジナイザーでホモジナイズする。Coomassie Plusプロテインアッセイ試薬(Pierce)を用いてタンパク質を決定する。SPA受容体−結合アッセイにて、1ウェルにつき5μgのタンパク質を使用する。
上述したようにヒトヒスタミン2受容体のcDNAをクローン化、発現及びHEK293細胞内にトランスフェクトする。細胞に結合しているヒスタミンを、上述したSPAにより分析する。全結合のために、50mMトリス−HCl(アッセイバッファ)、pH7.6、1mg小麦胚芽レクチンSPAビーズ(Amersham Pharmacia Biotech、#RPNQ0001)、及び6.2nM3H−チオチジン(Net−688、NEN)を含有するSPA反応内(1ウェル当たり総容量=200μl)で細胞を分析する。シメチジン(10μM、Sigma#C4522)を適切なウェルに添加して、非特異的結合を測定する。結合が陽性のいくつかのクローンを選択し、単一のクローン(H2R10)を用いて、結合試験用の膜を調製する。SPA受容体−結合アッセイにて、1ウェルにつき5μgのタンパク質を使用する。
ヒトヒスタミン3受容体のためのcDNAを、上記の(A.H1R膜の調製)に説明したようにクローン化、及び発現させる。G418(500μ/mL)を使用してトランスフェクト細胞を選択し、増殖させ、上述したSPAによりヒスタミン結合を試験する。全結合のために、50mMトリス−HCL(アッセイバッファ)、pH7.6、1mg小麦胚芽レクチンSPAビーズ(Amersham Pharmacia Biotech、#RPNQ0001)、及び1nM( 3H)−n−α−メチルヒスタミン(NEN、NET1027)を含有する、上述したSPA反応内(ウェル当たり総容量=200μl)で細胞を分析する。チオペリミドを添加して、非特異的結合を測定する。結合が陽性の数個のクローンを選択し、単一のクローン(H3R8)を用いて、上述した結合試験用の膜を調製する。SPA受容体−結合アッセイにて、1ウェルにつき5μgのタンパク質を使用する。
人GPRv53受容体のcDNAを、上記の(A H1R膜の調製)に説明したようにクローン化し、発現させる。トランスフェクト細胞を選択し、ヒスタミン結合を試験し、選択する。HEK293 GPRv5350細胞を、5%FBS及び500ug/mlG418を添加したDMEM/F12(Gibco)内でコンフルエントまで増殖させ、DelbeccoのPBS(Gibco)で洗浄し、スクレーピングにより回収する。全細胞をポリトロン組織ホモジナイザーより結合バッファ、50mMトリスpH7.5中でホモジナイズする。細胞溶解物50ugを、96ウェル皿内において、結合バッファ中で3nM(3H)ヒスタミン及び化合物と共に室温で2時間インキュベートする。Atomtecセルハーベスターを用いて、グラスファイバーフィルター(Perkin Elmer)で溶解物を濾過する。融解するシンチレーターシート(Perkin Elmer)を用いて、フィルターをWallac Trilux1450 マイクロベータシンチレーションカウンターにおいて5分間計数する。
cAMP ELISA
上述したように調製したHEK293 H3R8細胞を50,000細胞/ウェルの密度にて播種し、5%FBS及び500ug/ml G418を添加したDMEM/F12(Gibco)中で一晩増殖させる。翌日、組織培地を除去し、4mM 3−イソブチル1−メチルキサンチン(Sigma)を含有する50μl細胞培地で交換して、室温で20分間インキュベートする。50μlの細胞培地にアンタゴニストを添加して、室温で20分間インキュベートする。次に、1x10−10〜1x10−5Mの用量応答におけるR(−)αメチルヒスタミン(RBI)を50μl細胞培地中にてウェルに添加し、室温で5分間インキュベートする。次いで、20μMホルスコリン(Sigma)を含有する50μlの細胞培地を各ウェルに添加し、室温で20分間インキュベートする。組織培地を除去し、細胞を0.1MHClに溶解し、cAMPをELISA(Assay Designs、Inc.)により測定する。
[35S]GTPγ[S]結合アッセイ
Claims (20)
- 式Iで構造的に表される化合物、又はその薬理学的に許容できる塩。
[式中、Yは、独立して炭素又は窒素を表し、Xは、独立して炭素又は窒素を表し、但し、少なくともいずれかのY又はXが炭素であり、R1は、独立して−ハロゲン、−CN−NO2、−(C1−C7)アルキル(1個から3個のハロゲンによって任意に置換される)−(C3−C8)シクロアルキル、−(C1−C7)アルキル−S(O)2−(C1−C3)アルキル、−(C1−C7)アルキル−C(O)−O−R3、−(C1−C7)アルキル−S、(O)2−フェニル(R2)(R2)(R2)、−(C1−C7)アルキル−S−(C1−C7)アルキル、−(C1−C7)アルキル−(C3−C8)シクロアルキル、−(C1−C7)アルキル−フェニル(R2)(R2)(R2)、−C(O)−フェニル(R2)(R2)(R2)、−C(O)−(C1−C7)アルキル、−C(O)−(C3−C8)シクロアルキル、−(C1−C7)アルキル−C(O)−フェニル(R2)(R2)(R2)、−S−(C1−C7)アルキル−S−(C1−C7)アルキル−フェニル(R2)(R2)(R2)、−S−(C3−C8)シクロアルキル−(C1−C7)アルキル、−S−(C3−C8)シクロアルキル−S−(C2−C7)アルケニル−S−フェニル(R2)(R2)(R2)、−SO2−フェニル(R2)(R2)(R2)−SO2R7、−S(O)R7、−(C2−C7)アルケニル、−(C3−C8)シクロアルケニル、−(C2−C7)アルケニル−S(O)2−(C1−C3)アルキル、−(C2−C7)アルケニル−C(O)−O−R3、−(C2−C7)アルケニル−S(O)2−フェニル(R2)(R2)(R2)、−(C2−C7)アルケニルS−(C1−C7)アルキル、−(C2−C7)アルケニル−(C3−C8)シクロアルキル、又は−(C2−C7)アルケニル−フェニル(R2)(R2)(R2)であり、R2は、各々独立して、−H、−ハロゲン、−(C1−C7)アルキル(1個から3個のハロゲンによって任意に置換される)−C(O)R7、−C(O)OR7−C(O)(C3−C8)シクロアルキル、−OCF3、−OR7、−SR7、−SO2R7、−SO2CF3、又は−S(O)R7であり、R3は、各々独立して、−H又は−(C1−C3)アルキル(1個から3個のハロゲンによって任意に置換される)であり、R4及びR5は、各々独立して、−H、−ハロゲン、−(C1−C3)アルキル(1個から3個のハロゲンによって任意に置換される)、又は−OR3であり、但し、Yが窒素である場合、R4又はR5はYと結合せず、Xが窒素である場合、R4又はR5がXと結合せず、R6は、各々独立して、−H、−ハロゲン、−CF3、−(C1−C3)アルキル(1個から3個のハロゲンによって任意に置換される)又は−OR3であり、R7は、各々独立して、−H、−(C1−C7)アルキル(1個から3個のハロゲンによって任意に置換される)又は−(C2−C7)アルケニルである。] - Y及びXが炭素である、請求項1に記載の化合物。
- Xが窒素である、請求項1に記載の化合物。
- Yが窒素である、請求項1に記載の化合物。
- R1が、−ハロゲン、−CN、−NO2、−(C1−C7)アルキル、−(C3−C8)シクロアルキル、−(C1−C7)アルキル−S、(O)2−(C1−C3)アルキル、−(C1−C7)アルキル−C(O)−O−R3、−(C1−C7)アルキル−S(O)2−フェニル(R2)(R2)(R2)、−(C1−C7)アルキル−S−(C1−C7)アルキル、−(C1−C7)アルキル−(C3−C8)シクロアルキル、−(C1−C7)アルキル−フェニル(R2)(R2)(R2)、−C(O)−フェニル(R2)(R2)(R2)、−C(O)−(C1−C7)アルキル、−C(O)−(C3−C8)シクロアルキル、−(C1−C7)アルキル−C(O)−フェニル(R2)(R2)(R2)−S−(C1−C7)アルキル−S−(C1−C7)アルキル−フェニル(R2)(R2)(R2)、−S−(C3−C8)シクロアルキル−(C1−C7)アルキル、−S−(C3−C8)シクロアルキル、−S−(C2−C7)アルケニル、−S−フェニル(R2)(R2)(R2)、−SO2−フェニル(R2)(R2)(R2)、−SO2R7又はS(O)R7である、請求項1から請求項4のいずれか1項に記載の化合物。
- R1が、−ハロゲン、−CN、−NO2、−(C1−C7)アルキル、−(C3−C8)シクロアルキル、−(C1−C7)アルキル−S(O)2−(C1−C3)アルキル、−(C1−C7)アルキル−C(O)−O−R3(−(C1−C7)アルキル−S(O))2−フェニル(R2)(R2)(R2)、−(C1−C7)アルキル−S−(C1−C7)アルキル、−(C1−C7)アルキル−(C3−C8)シクロアルキル、−(C1−C7)アルキル−フェニル(R2)(R2)(R2)、−C(O)−フェニル(R2)(R2)(R2)−C(O)−(C1−C7)アルキル、−C(O)−(C3−C8)シクロアルキル、又は−(C1−C7)アルキル−C(O)−フェニル(R2)(R2)(R2)である、請求項1から請求項4のいずれか1項に記載の化合物。
- R1が、−S−(C1−C7)アルキル、−S−(C1−C7)アルキル−フェニル(R2)(R2)(R2)、−S−(C3−C8)シクロアルキル−(C1−C7)アルキル、−S−(C3−C8)シクロアルキル、−S−(C2−C7)アルケニル−S−フェニル(R2)(R2)(R2)、−SO2−フェニル(R2)(R2)(R2)−SO2R7又はS(O)R7である、請求項1から請求項4のいずれか1項に記載の化合物。
- 第1のR2が、独立して−H、−ハロゲン、−(C1−C7)アルキル、−C(O)R7、−C(O)OR7、−C(O)(C3−C8)シクロアルキル、−OCF3、−OR7、−SR7、−SO2R7、−SO2CF3、又はS(O)R7であり、第2のR2が、独立して−H、−ハロゲン又は(C1−C7)アルキルであり、第3のR2が、独立して−H、又はハロゲンである、請求項1から請求項7のいずれか1項に記載の化合物。
- 第1のR2が、独立してSO2R7、−SO2CF3、又はS(O)R7であり、第2のR2が、独立して、−H、ハロゲン又は(C1−C7)アルキルであり、第3のR2が、独立して−H又はハロゲンである、請求項1から請求項7のいずれか1項に記載の化合物。
- R4が−ハロゲンである、請求項1から請求項9のいずれか1項に記載の化合物。
- R6のうち一方が独立して−CH3であり、他方が独立して−Hである請求項1から請求項9のいずれか1項に記載の化合物。
- (S)−(4−ペンチル−フェニル)−(2−ピロリジン−1−イルメチル−ピロリジン−1−イル)−メタノン、(S)−(4−メチルスルファニル−フェニル)−(2−ピロリジン−1−イルメチル−ピロリジン−1−イル)−メタノン、(S)−[4−(4−メチル−シクロヘキシルスルファニル)−フェニル]−(2−ピロリジン−1−イルメチル−ピロリジン−1−イル)−メタノン、(S)−(4−メタンスルホニル−フェニル)−(2−ピロリジン−1−イルメチル−ピロリジン−1−イル)−メタノン、(S)−(2−ピロリジン−1−イルメチル−ピロリジン−1−イル)−p−トリル−メタノン、(S)−(4−エチル−フェニル)−(2−ピロリジン−1−イルメチル−ピロリジン−1−イル)−メタノン、(S)−(4−プロピル−フェニル)−(2−ピロリジン−1−イルメチル−ピロリジン−1−イル)−メタノン、(S)−(4−ブチル−フェニル)−(2−ピロリジン−1−イルメチル−ピロリジン−1−イル)−メタノン、(S)−(4−ベンジル−フェニル)−(2−ピロリジン−1−イルメチル−ピロリジン−1−イル)−メタノン、(S)−(3,4−ジメチル−フェニル)−(2−ピロリジン−1−イルメチル−ピロリジン−1−イル)−メタノン、(S)−(4−tert−ブチル−フェニル)−(2−ピロリジン−1−イルメチル−ピロリジン−1−イル)−メタノン、(S)−(4−ベンゾイル−フェニル)−(2−ピロリジン−1−イルメチル−ピロリジン−1−イル)−メタノン、(S)−(4−シクロヘキシル−フェニル)−(2−ピロリジン−1−イルメチル−ピロリジン−1−イル)−メタノン、1−フェニル−3−[4−(2−(S)−ピロリジン−1−イルメチル−ピロリジン−1−カルボニル)−フェニル]−プロパン−1−オン、[4−(5−フェニル−ペンチル)−フェニル]−(2−(S)−ピロリジン−1−イルメチル−ピロリジン−1−イル)−メタノン、(S)−[4−(2−クロロ−エチル)−フェニル]−(2−ピロリジン−1−イルメチル−ピロリジン−1−イル)−メタノン、(4−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−(2−(S)−ピロリジン−1−イルメチル−ピロリジニル)メタノン、(4−フルオロ−フェニル)−(2−(S)−ピロリジン−1−イルメチル−ピロリジン−1−イル)−メタノン、(4−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−[2−(S)−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−メタノン、(S)−(2−ピロリジン−1−イルメチル−ピロリジン−1−イル)−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノン、(4−ブロモ−フェニル)−(2−(S)−ピロリジン−1−イルメチル−ピロリジン−イル)メタノン(S)−(4−クロロ−フェニル)−(2−ピロリジン−1−イルメチル−ピロリジン−1−イル)−メタノン、4−(2−(S)−ピロリジン−1−イルメチル−ピロリジン−1−カルボニル)−ベンゾニトリル、(4−ニトロ−フェニル)−(2−(S)−ピロリジン−1−イルメチル−ピロリジン−1−イル)−メタノン、(4−ブロモ−2−トリフルオロメチル−フェニル)−(2−(S)−ピロリジン−1−イルメチル−ピロリジン−1−イル)−メタノン、(4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−フェニル)−(2−(S)−ピロリジン−1−イルメチル−ピロリジン−1−イル)−メタノン1−[4−(2−(S)−ピロリジン−1−イルメチル−ピロリジン−1−カルボニル)−フェニル]−エタノンヒドロクロリド塩、(4−シクロプロパンカルボニル−フェニル)−(2−(S)−ピロリジン−1−イルメチル−ピロリジン−1−イル)−メタノンヒドロクロリド塩、(2−(S)−ピロリジン−1−イルメチル−ピロリジン−1−イル)−[6−(4−トリフルオロメトキシ−フェニルスルファニル)−ピリジン−3−イル]−メタノンジヒドロクロリド塩、(4−ベンゼンスルホニル−フェニル)−(2−(S)−ピロリジン−1−イルメチル−ピロリジン−1−イル)−メタノン、(5−ベンジルスルファニル−ピリジン−2−イル)−(2−(S)−ピロリジン−1−イルメチル−ピロリジン−1−イル)−メタノン、ビス−トリフルオロ酢酸塩、(2−(S)−ピロリジン−1−イルメチル−ピロリジン−1−イル)−(−4−ブロモ−3−フルオロ−フェニル−4−イル)−メタノン、(4−ブロモ−フェニル)−[2−(S)−(2−(R)−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−メタノン、及び、(4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−フェニル)−(2−(R)−メチル−1−(2−(S)−ピロリジンイルメチル)ピロリジン−1−イル)−メタノンからなる群から選択される請求項1に記載の化合物又はその薬理学的に許容できる塩。
- 請求項1から請求項13のいずれか1項に記載の化合物と、薬理学的に許容できる担体と、を含む医薬組成物。
- 哺乳類のヒスタミンH3受容体に関連する症状を治療する方法であって、その必要がある哺乳類に、ヒスタミンH3受容体を阻害する量の請求項1から請求項12のいずれか1項に記載の化合物を投与することを含む方法。
- 神経系障害を治療又は予防する方法であって、有効量の請求項1から請求項12いずれか1項に記載の化合物を、そのような治療又は予防の必要がある哺乳類に投与することを含む方法。
- アンタゴニスト又はインバースアゴニストは、請求項14記載の医薬組成物である請求項16記載の方法。
- 肥満症を治療又は予防する方法であって、有効量の請求項1から請求項12いずれか1項に記載の化合物を、治療又は予防の必要がある哺乳類に投与することを含む方法。
- アンタゴニストは、請求項14記載の医薬組成物である請求項18記載の方法。
- 神経系障害の治療用医薬を製造するための、請求項1から請求項13のいずれか1項に記載の式Iの化合物又はその塩の使用。
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