JP2008535825A - レニン阻害剤としての3,4,5−置換ピペリジン - Google Patents
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Abstract
Description
薬剤として使用するピペリジン誘導体は、例えばWO 97/09311に開示されている。しかし、特にレニン阻害に関しては、極めて強力な活性成分の必要性が引き続き存在する。このことに関連する優先事項は、薬物動態特性の改善である。これらの特性は、より良い生物学的利用能を目的としており、例えば、吸収、代謝安定性、溶解性、および脂溶性である。
従って、本発明は、まず一般式
(A)R2がテトラゾリルまたはイミダゾリル(各々は、C1−8アルコキシ−C1−8アルコキシ−C1−8アルキル、C1−8アルコキシ−C1−8アルキル、アリールオキシ−C1−8アルキル、ヘテロシクリルオキシ−C1−8アルキルで置換されていてもよい)のとき、R1はアリールであるか;または、
(B)Xが−O−CHR5−CO−NR6−のとき、R1はアリールであるか;または、
(C)Zが−Alk−NR6−(式中、AlkはC1−8アルキレンである)であり、nが1であるとき、R1はアリールであるか;または、
(D)R1が、アリール(1〜4個の、アセトアミジニル−C1−8アルキル、アシル−C1−8アルコキシ−C1−8アルキル、(N−アシル)−C1−8アルコキシ−C1−8アルキルアミノ、C1−8アルコキシ、C1−8アルコキシ−C1−8アルコキシ、C1−8アルコキシ−C1−8アルコキシ−C1−8アルキル、C1−8アルコキシ−C1−8アルキル、(N−C1−8アルコキシ)−C1−8アルキルアミノカルボニル−C1−8アルコキシ、(N−C1−8アルコキシ)−C1−8アルキルアミノカルボニル−C1−8アルキル、C1−8アルコキシ−C1−8アルキルカルバモイル、C1−8アルコキシ−C1−8アルキルカルボニル、C1−8アルコキシ−C1−8アルキルカルボニルアミノ、1−C1−8アルコキシ−C1−8アルキルイミダゾール−2−イル、2−C1−8アルコキシ−C1−8アルキル−4−オキソイミダゾール−1−イル、1−C1−8アルコキシ−C1−8アルキルテトラゾール−5−イル、5−C1−8アルコキシ−C1−8アルキルテトラゾール−1−イル、6−アルコキシアミノカルボニル−C1−8アルコキシ、C1−8アルコキシアミノカルボニル−C1−8アルキル、C1−8アルコキシカルボニル、C1−8アルコキシカルボニル−C1−8アルコキシ、C1−8アルコキシカルボニル−C1−8アルキル、C1−8アルコキシカルボニルアミノ−C1−8アルコキシ、C1−8アルコキシカルボニルアミノ−C1−8アルキル、C1−8アルキル、(N−C1−8アルキル)−C1−8アルコキシ−C1−8アルキルカルバモイル、(N−C1−8アルキル)−C1−8アルコキシ−C1−8アルキルカルボニルアミノ、(N−C1−8アルキル)−C1−8アルコキシカルボニルアミノ、(N−C1−8アルキル)−C0−8アルキルカルボニルアミノ−C1−8アルコキシ、(N−C1−8アルキル)−C0−8アルキルカルボニルアミノ−C1−8アルキル、(N−C1−8アルキル)−C1−8アルキルスルホニルアミノ−C1−8アルコキシ、(N−C1−8アルキル)−C1−8アルキルスルホニルアミノ−C1−8アルキル、C1−8アルキルアミジニル、C1−8アルキルアミノカルボニル−C1−8アルコキシ、ジ−C1−8アルキルアミノカルボニル−C1−8アルコキシ、C1−8アルキルアミノカルボニル−C1−8アルコキシ−C1−8アルキル、C1−8アルキルアミノカルボニル−C1−8アルキル、C1−8アルキルアミノカルボニルアミノ−C1−8アルコキシ、C1−8アルキルアミノカルボニルアミノ−C1−8アルキル、ジ−C1−8アルキルアミノカルボニル−C1−8アルキル、C1−8アルキルアミノ−C2−8アルコキシ、ジ−C1−8アルキルアミノ−C2−8アルコキシ、C1−8アルキルアミノ−C1−8アルキル、ジ−C1−8アルキルアミノ−C1−8アルキル、C1−8アルキルカルバモイル、ジ−C1−8アルキルカルバモイル、C0−8アルキルカルボニルアミノ−C1−8アルコキシ、C0−8アルキルカルボニルアミノ、C0−8アルキルカルボニルアミノ−C1−8アルキル、C1−8アルキルカルボニルオキシ−C1−8アルコキシ、C1−8アルキルカルボニルオキシ−C1−8アルキル、C1−8アルキルスルホニル、C1−8アルキルスルホニル−C1−8アルコキシ、C1−8アルキルスルホニル−C1−8アルキル、C1−8アルキルスルホニルアミノ−C1−8アルコキシ、C1−8アルキルスルホニルアミノ−C1−8アルキル、カルバモイル、カルバモイル−C1−8アルコキシ、カルバモイル−C1−8アルキル、カルボキシ−C1−8アルコキシ、カルボキシ−C1−8アルコキシ−C1−8アルキル、カルボキシ−C1−8アルキル、シアノ、シアノ−C1−8アルコキシ、シアノ−C1−8アルキル、C3−8シクロアルキル−C1−8アルコキシ、C3−8シクロアルキル−C1−8アルキル、C3−8シクロアルキルカルボニルアミノ−C1−8アルコキシ、C3−8シクロアルキルカルボニルアミノ−C1−8アルキル、O,N−ジメチルヒドロキシルアミノ−C1−8アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ−C1−8アルコキシ−C1−8アルコキシ、ヒドロキシ−C1−8アルコキシ−C1−8アルキル、ヒドロキシ−C1−8アルキル、(N−ヒドロキシ)−C1−8アルキルアミノカルボニル−C1−8アルコキシ、(N−ヒドロキシ)−C1−8アルキルアミノカルボニル−C1−8アルキル、(N−ヒドロキシ)アミノカルボニル−C1−8アルコキシ、(N−ヒドロキシ)アミノカルボニル−C1−8アルキル、2−オキソオキサゾリジニル−C1−8アルコキシ、2−オキソオキサゾリジニル−C1−8アルキル、O−メチルオキシミル−C1−8アルキル、またはトリフルオロメチルで置換されている)であるか;または、
(E)R1は、アリール(1〜4個の、3−アセトアミドメチルピロリジニル、3−C1−8アルコキシ−C1−8アルキルピロリジニル、3,4−ジヒドロキシピロリジニル、2,6−ジメチルモルホリニル、3,5−ジメチルモルホリニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、4,4−ジオキソチオモルホリニル、ジチアニル、ジチオラニル、2−ヒドロキシメチルピロリジニル、4−ヒドロキシピペリジニル、3−ヒドロキシピロリジニル、イミダゾリルアルコキシ、イミダゾリルアルキル、2−メチルイミダゾリルアルコキシ、2−メチルイミダゾリルアルキル、3−メチル−[1,2,4]−オキサジアゾール−5−イルアルコキシ、5−メチル−[1,2,4]−オキサジアゾール−3−イルアルコキシ、3−メチル−[1,2,4]−オキサジアゾール−5−イルアルキル、5−メチル−[1,2,4]−オキサジアゾール−3−イルアルキル、4−メチルピペラジニル、5−メチルテトラゾール−1−イルアルコキシ、5−メチルテトラゾール−1−イルアルキル、モルホリニル、[1,2,4]−オキサジアゾール−5−イルアルコキシ、[1,2,4]−オキサジアゾール−5−イルアルキル、オキサゾール−4−イルアルコキシ、オキサゾール−4−イルアルキル、2−オキソ−[1,3]−オキサジニル、2−オキソオキサゾリジニル、2−オキソイミダゾリジニル、2−オキソピロリジニル、4−オキソピペリジニル、2−オキソピロリジニルアルコキシ、2−オキソピロリジニルアルキル、2−オキソテトラヒドロピリミジニル、4−オキソチオモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピロリル、[1,2,4]−トリアゾール−1−イルアルコキシ、[1,2,4]−トリアゾール−4−イルアルコキシ、[1,2,4]−トリアゾール−1−イルアルキル、[1,2,4]−トリアゾール−4−イルアルキル、テトラゾール−1−イルアルコキシ、テトラゾール−2−イルアルコキシ、テトラゾール−5−イルアルコキシ、テトラゾール−1−イルアルキル、テトラゾール−2−イルアルキル、テトラゾール−5−イルアルキル、チアゾール−4−イルアルコキシ、チアゾール−4−イルアルキル、またはチオモルホリニルで置換されている)であるか;または、
(F)R1が、オキソもしくはオキシドでまたは(D)もしくは(E)に記載されているように場合により置換されているヘテロシクリル、特にアゼパニル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、4H−ベンゾ[1,4]オキサジニル、ベンゾオキサゾリル、4H−ベンゾ[1,4]チアジニル、1H−キノリニル、2H−クロメニル、ジヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピニル、ジヒドロベンゾフラニル、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジニル、ジヒドロ−3H−ベンゾ[1,4]オキサジニル、ジヒドロベンゾ[d][1,3]オキサジニル、ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジニル、ジヒドロ−2H−1λ6−ベンゾ[1,4]チアジニル、ジヒドロ−1H−キナゾリニル、1a,7b−ジヒドロ−1H−シクロプロパ[c]クロメニル、ジヒドロイミダゾリル、1,3−ジヒドロインドリル、2,3−ジヒドロインドリル、ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジニル、インダゾリル、インドリル、3H−イソベンゾフラニル、[1,5]ナフチリジル、オキサゾリル、フタラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジニル、ピリジル、1H−ピロリジニル、1H−ピロロ[2,3−b]ピリジル、ピロリル、テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピニル、3H−チエノ[2,3−d]ピリミジニル、テトラヒドロ−キノキサリニル、1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメニル、テトラヒドロピラニル、またはトリアジニルであり;
R2は、フェニル、ナフチル、アセナフチル、シクロヘキシル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、オキソピリジニル、ジアジニル、トリアゾリル、チエニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピロリル、フリル、テトラゾリル、またはイミダゾリル(ここで、これらの基は、1〜3個の、C2−8アルケニルオキシ−C1−8アルキル、C1−8アルコキシ−C1−8アルキル、C1−8アルコキシ−C1−8アルキルアミノ−C1−8アルキル、C1−8アルコキシ−C1−8アルキルスルファニル−C1−8アルキル、C1−8アルコキシ−C0−8アルキル−C3−8シクロアルキル−C0−8アルコキシ−C1−8アルキル、C1−8アルキル、C1−8アルキルスルファニル−C1−8アルコキシ−C1−8アルキル、C1−8アルキルスルファニル−C1−8アルキル、C1−8アルキルスルホニル−C1−8アルコキシ−C1−8アルキル、C3−8シクロアルキル−C0−8アルコキシ−C1−8アルコキシ−C1−8アルキル、C3−8シクロアルキル−C0−8アルコキシ−C1−8アルキル、場合によりハロゲンで置換されたC1−8アルコキシ−C1−8アルコキシ−C1−8アルキル、または(酸素−ヘテロシクリル)−C0−8アルコキシ−C1−8アルキルで置換されており、また上記置換基に加えて、最大4個のハロゲンで置換されていてもよい)であり;
R3は、水素、ヒドロキシ、C1−8アルコキシ、またはC2−8アルケニルオキシであり;
R4は、場合によりハロゲンおよび/またはヒドロキシで置換されたC1−8アルキル、場合によりハロゲンおよび/またはヒドロキシで置換されたC1−8アルコキシ−C1−8アルキル、場合によりN−モノ−またはN,N−ジ−C1−8アルキル化されたアミノ−C1−8アルキル、場合によりN−モノ−もしくはN,N−ジ−C1−8アルキル化されるかまたは場合によりヒドロキシで置換されたアミノ−C0−8アルキルカルボニル−C1−8アルキル、ヒドロキシ−C0−8アルキルカルボニル−C0−8アルキル、C1−8アルコキシ−C0−8アルキルカルボニル−C0−8アルキル、場合によりN−C1−8アルキル化されたC1−8アルコキシカルボニルアミノ−C1−8アルキル、場合によりN−C1−8アルキル化されたC1−8アルコキシ−C1−8アルキルアミノ−C1−8アルキル、場合によりN−C1−8アルキル化されるかまたは場合によりハロゲンで置換されたC1−8アルキルカルボニルアミノ−C1−8アルキル、シアノ−C1−8アルキル、場合によりN−C1−8アルキル化されるかまたは場合によりハロゲンで置換されたC3−8−シクロアルキル−C0−8アルキルカルボニルアミノ−C1−8アルキル、場合によりN−C1−8アルキル化されたヒドロキシ−C1−8アルキルアミノ−C1−8アルキル、ヘテロシクリルカルボニル−C0−8アルキルアミノ−C1−8アルキル、C1−8アルコキシカルボニルアミノ−C1−8アルキル、場合によりN−C1−8アルキル化されるかまたは場合によりハロゲンで置換されたヘテロシクリル−C0−8アルキルカルボニルアミノ−C1−8アルキル、C3−8シクロアルキル−C0−8アルキル、C3−8シクロアルキルオキシ−C1−8アルキル、ヘテロシクリル−C0−8−(場合によりヒドロキシで置換された)アルキル、場合によりN−C1−8アルキル化されたヘテロシクリル−C0−8アルキルアミノ−C0−8アルキルカルボニル−C0−8アルキル、C1−8アルキルスルホニル−C1−8アルキル、C2−8アルキニル、ヘテロシクリル−C2−8アルキニル、場合によりN−モノ−またはN,N−ジ−C1−8アルキル化されたアミノ−C2−8アルキニル、N−モノ−またはN,N−ジ−C1−8アルキル化されたアミノカルボニル−C2−8アルキニル、ヘテロシクリルカルボニル−C0−8アルキル、あるいはヘテロシクリルオキシ−C1−8アルキルであり;
(a)Yが−O−であり、R2がパラ−C1−8アルキルで置換されたフェニルでない場合、R4はさらに水素であってもよく、
(b)Yがオキソである場合、R4は存在せず;
R5は、アシル、C2−8アルケニル、C1−8アルキル、アリール−C1−8アルキル、または水素であり;
R6は、アシル、C1−8アルコキシ−C1−8アルキル、C1−8アルキル、アリール−C1−8アルキル、または水素であり;
R7は、C1−8アルコキシカルボニル−C1−8アルキル、C1−8アルキル、カルボキシ−C1−8アルキル、または水素であり;
Xは、結合、酸素もしくは硫黄(酸素または硫黄原子から発する結合は、基Zの飽和C原子に至る)であるか、または基>CH−R5、>CHOR6、−O−CO−、>CO、>C=NOR7、−O−CHR5−、もしくは−O−CHR5−CO−NR6−であり;
Yは、−O−、オキソ、または結合であり;
Zは、C1−8アルキレン、C2−8アルケニレン、ヒドロキシ−C1−8アルキリデン、−O−、−S−、−O−Alk−、−S−Alk−、−Alk−O−、−Alk−S−、または−Alk−NR6−(式中、Alkは、C1−8アルキレンである)であり;かつ
(a)Zが−O−Alk−または−S−Alk−の場合、Xは−CHR5−であり;
(b)Xが結合の場合、Zは、C2−8アルケニレン、−Alk−O−、または−Alk−S−であり;
nは、1であるか、またはXが−O−CO−もしくは−O−CHR5−CO−NR6−の場合、0もしくは1である]
の置換ピペリジンおよびその塩、好ましくはその薬学的に許容されうる塩に関する。
(B)Xが−O−CHR5−CO−NR6−のとき、R1はアリールであるか;または、
(C)Zが−Alk−NR6−(AlkはC1−8アルキレンである)であり、nが1であるとき、R1はアリールであるか;または、
(D)R1は、アリール(1〜4個の、アセトアミジニル−C1−8アルキル、アシル−C1−8アルコキシ−C1−8アルキル、(N−アシル)−C1−8アルコキシ−C1−8アルキルアミノ、C1−8アルコキシ、C1−8アルコキシ−C1−8アルコキシ、C1−8アルコキシ−C1−8アルコキシ−C1−8アルキル、C1−8アルコキシ−C1−8アルキル、(N−C1−8アルコキシ)−C1−8アルキルアミノカルボニル−C1−8アルコキシ、(N−C1−8アルコキシ)−C1−8アルキルアミノカルボニル−C1−8アルキル、C1−8アルコキシ−C1−8アルキルカルバモイル、C1−8アルコキシ−C1−8アルキルカルボニル、C1−8アルコキシ−C1−8アルキルカルボニルアミノ、1−C1−8アルコキシ−C1−8アルキルイミダゾール−2−イル、2−C1−8アルコキシ−C1−8アルキル−4−オキソイミダゾール−1−イル、1−C1−8アルコキシ−C1−8アルキルテトラゾール−5−イル、5−C1−8アルコキシ−C1−8アルキルテトラゾール−1−イル、6−アルコキシアミノカルボニル−C1−8アルコキシ、C1−8アルコキシアミノカルボニル−C1−8アルキル、C1−8アルコキシカルボニル、C1−8アルコキシカルボニル−C1−8アルコキシ、C1−8アルコキシカルボニル−C1−8アルキル、C1−8アルコキシカルボニルアミノ−C1−8アルコキシ、C1−8アルコキシカルボニルアミノ−C1−8アルキル、C1−8アルキル、(N−C1−8アルキル)−C1−8アルコキシ−C1−8アルキルカルバモイル、(N−C1−8アルキル)−C1−8アルコキシ−C1−8アルキルカルボニルアミノ、(N−C1−8アルキル)−C1−8アルコキシカルボニルアミノ、(N−C1−8アルキル)−C0−8アルキルカルボニルアミノ−C1−8アルコキシ、(N−C1−8アルキル)−C0−8アルキルカルボニルアミノ−C1−8アルキル、(N−C1−8アルキル)−C1−8アルキルスルホニルアミノ−C1−8アルコキシ、(N−C1−8アルキル)−C1−8アルキルスルホニルアミノ−C1−8アルキル、C1−8アルキルアミジニル、C1−8アルキルアミノカルボニル−C1−8アルコキシ、ジ−C1−8アルキルアミノカルボニル−C1−8アルコキシ、C1−8アルキルアミノカルボニル−C1−8アルコキシ−C1−8アルキル、C1−8アルキルアミノカルボニル−C1−8アルキル、C1−8アルキルアミノカルボニルアミノ−C1−8アルコキシ、C1−8アルキルアミノカルボニルアミノ−C1−8アルキル、ジ−C1−8アルキルアミノカルボニル−C1−8アルキル、C1−8アルキルアミノ−C2−8アルコキシ、ジ−C1−8アルキルアミノ−C2−8アルコキシ、C1−8アルキルアミノ−C1−8アルキル、ジ−C1−8アルキルアミノ−C1−8アルキル、C1−8アルキルカルバモイル、ジ−C1−8アルキルカルバモイル、C0−8アルキルカルボニルアミノ−C1−8アルコキシ、C0−8アルキルカルボニルアミノ、C0−8アルキルカルボニルアミノ−C1−8アルキル、C1−8アルキルカルボニルオキシ−C1−8アルコキシ、C1−8アルキルカルボニルオキシ−C1−8アルキル、C1−8アルキルスルホニル、C1−8アルキルスルホニル−C1−8アルコキシ、C1−8アルキルスルホニル−C1−8アルキル、C1−8アルキルスルホニルアミノ−C1−8アルコキシ、C1−8アルキルスルホニルアミノ−C1−8アルキル、カルバモイル、カルバモイル−C1−8アルコキシ、カルバモイル−C1−8アルキル、カルボキシ−C1−8アルコキシ、カルボキシ−C1−8アルコキシ−C1−8アルキル、カルボキシ−C1−8アルキル、シアノ、シアノ−C1−8アルコキシ、シアノ−C1−8アルキル、C3−8シクロアルキル−C1−8アルコキシ、C3−8シクロアルキル−C1−8アルキル、C3−8シクロアルキルカルボニルアミノ−C1−8アルコキシ、C3−8シクロアルキルカルボニルアミノ−C1−8アルキル、O,N−ジメチルヒドロキシルアミノ−C1−8アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ−C1−8アルコキシ−C1−8アルコキシ、ヒドロキシ−C1−8アルコキシ−C1−8アルキル、ヒドロキシ−C1−8アルキル、(N−ヒドロキシ)−C1−8アルキルアミノカルボニル−C1−8アルコキシ、(N−ヒドロキシ)−C1−8アルキルアミノカルボニル−C1−8アルキル、(N−ヒドロキシ)アミノカルボニル−C1−8アルコキシ、(N−ヒドロキシ)−アミノカルボニル−C1−8アルキル、2−オキソオキサゾリジニル−C1−8アルコキシ、2−オキソオキサゾリジニル−C1−8アルキル、O−メチルオキシミル−C1−8アルキル、またはトリフルオロメチルで置換されている)であるか;または、
(E)R1は、アリール(1〜4個の、3−アセトアミドメチルピロリジニル、3−C1−8アルコキシ−C1−8アルキルピロリジニル、3,4−ジヒドロキシピロリジニル、2,6−ジメチルモルホリニル、3,5−ジメチルモルホリニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、4,4−ジオキソチオモルホリニル、ジチアニル、ジチオラニル、2−ヒドロキシメチルピロリジニル、4−ヒドロキシピペリジニル、3−ヒドロキシピロリジニル、イミダゾリルアルコキシ、イミダゾリルアルキル、2−メチルイミダゾリルアルコキシ、2−メチルイミダゾリルアルキル、3−メチル−[1,2,4]−オキサジアゾール−5−イルアルコキシ、5−メチル−[1,2,4]−オキサジアゾール−3−イルアルコキシ、3−メチル−[1,2,4]−オキサジアゾール−5−イルアルキル、5−メチル−[1,2,4]−オキサジアゾール−3−イルアルキル、4−メチルピペラジニル、5−メチルテトラゾール−1−イルアルコキシ、5−メチルテトラゾール−1−イルアルキル、モルホリニル、[1,2,4]−オキサジアゾール−5−イルアルコキシ、[1,2,4]−オキサジアゾール−5−イルアルキル、オキサゾール−4−イルアルコキシ、オキサゾール−4−イルアルキル、2−オキソ−[1,3]−オキサジニル、2−オキソオキサゾリジニル、2−オキソイミダゾリジニル、2−オキソピロリジニル、4−オキソピペリジニル、2−オキソピロリジニルアルコキシ、2−オキソピロリジニルアルキル、2−オキソテトラヒドロピリミジニル、4−オキソチオモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピロリル、[1,2,4]−トリアゾール−1−イルアルコキシ、[1,2,4]−トリアゾール−4−イルアルコキシ、[1,2,4]−トリアゾール−1−イルアルキル、[1,2,4]−トリアゾール−4−イルアルキル、テトラゾール−1−イルアルコキシ、テトラゾール−2−イルアルコキシ、テトラゾール−5−イルアルコキシ、テトラゾール−1−イルアルキル、テトラゾール−2−イルアルキル、テトラゾール−5−イルアルキル、チアゾール−4−イルアルコキシ、チアゾール−4−イルアルキル、またはチオモルホリニルで置換されている)であるか;または、
(F)R1は、オキソもしくはオキシドでまたは(D)もしくは(E)に記載されているように場合により置換されているヘテロシクリル、特にアゼパニル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、4H−ベンゾ[1,4]オキサジニル、ベンゾオキサゾリル、4H−ベンゾ[1,4]チアジニル、1H−キノリニル、2H−クロメニル、ジヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピニル、ジヒドロベンゾフラニル、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジニル、ジヒドロ−3H−ベンゾ[1,4]オキサジニル、ジヒドロベンゾ[d][1,3]オキサジニル、ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジニル、ジヒドロ−2H−1λ6−ベンゾ[1,4]チアジニル、ジヒドロ−1H−キナゾリニル、1a,7b−ジヒドロ−1H−シクロプロパ[c]クロメニル、ジヒドロイミダゾリル、1,3−ジヒドロインドリル、2,3−ジヒドロインドリル、ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジニル、インダゾリル、インドリル、3H−イソベンゾフラニル、[1,5]ナフチリジル、オキサゾリル、フタラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジニル、ピリジル、1H−ピロリジニル、1H−ピロロ[2,3−b]ピリジル、ピロリル、テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピニル、3H−チエノ[2,3−d]ピリミジニル、テトラヒドロキノキサリニル、1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[C]クロメニル、テトラヒドロピラニル、またはトリアジニルであり;
R2’は、C2−8アルケニルオキシ−C1−8アルキル、C1−8アルコキシ−C1−8アルキル、C1−8アルコキシ−C1−8アルキルアミノ−C1−8アルキル、C1−8アルコキシ−C1−8アルキルスルファニル−C1−8アルキル、C1−8アルコキシ−C0−8アルキル−C3−8シクロアルキル−C0−8アルコキシ−C1−8アルキル、C1−8アルキル、C1−8アルキルスルファニル−C1−8アルコキシ−C1−8アルキル、C1−8アルキルスルファニル−C1−8アルキル、C1−8アルキルスルホニル−C1−8アルコキシ−C1−8アルキル、C3−8シクロアルキル−C0−8アルコキシ−C1−8アルコキシ−C1−8アルキル、C3−8シクロアルキル−C0−8アルコキシ−C1−8アルキル、場合によりハロゲンで置換されたC1−8アルコキシ−C1−8アルコキシ−C1−8アルキル、または(酸素−ヘテロシクリル)−C0−8アルコキシ−C1−8アルキルであり;
R2’’は、ハロゲンであり、
R4’は、a)場合によりハロゲンおよび/またはヒドロキシで置換されたC1−8アルコキシ、場合によりハロゲンおよび/またはヒドロキシで置換されたC1−8アルコキシ−C1−8アルコキシ、場合によりN−モノ−またはN,N−ジ−C1−8アルキル化されたアミノ−C1−8アルコキシ、場合によりN−C1−8アルキル化されたC1−8アルコキシ−C1−8アルキルアミノ−C1−8アルコキシ、場合によりN−モノ−またはN,N−ジ−C1−8アルキル化されたアミノ−C0−8アルキルカルボニル−C1−8アルコキシ、ヒドロキシ−C0−8アルキル−カルボニル−C0−8アルコキシ、C1−8アルコキシ−C0−8アルキルカルボニル−C0−8アルコキシ、C1−8アルキルカルボニルアミノ−C1−8アルコキシ、シアノ−C1−8アルコキシ、C3−8シクロアルキル−C0−8アルコキシ、ヘテロシクリル−C0−8アルコキシ、場合によりN−C1−8アルキル化されたヘテロシクリル−C0−8アルキルアミノ−C0−8アルキルカルボニル−C0−8アルコキシ、C1−8アルキルスルホニル−C1−8アルコキシ、C2−8アルキニルオキシ、ヘテロシクリル−C2−8アルキニルオキシ、場合によりN−モノ−またはN,N−ジ−C1−8アルキル化されたアミノ−C2−8アルキニルオキシ、N−モノ−またはN,N−ジ−C1−8アルキル化されたアミノカルボニル−C2−8アルキニルオキシ、ヘテロシクリルカルボニル−C0−8アルコキシ、場合によりN−モノ−またはN,N−ジ−C1−8アルキル化されたアミノ−C1−8アルキル、場合によりN−C1−8アルキル化されたC1−8アルコキシ−C1−8アルキルアミノ−C1−8アルキル、場合によりN−モノ−またはN,N−ジ−C1−8アルキル化されかつ場合によりヒドロキシで置換されたアミノ−C0−8アルキルカルボニル−C0−8アルキル、場合によりN−C1−8アルキル化されたヘテロシクリル−C0−8アルキルアミノ−C0−8アルキルカルボニル−C0−8アルキル、場合によりハロゲンまたはヒドロキシで置換されたC1−8アルコキシ−C1−8アルキル、場合によりハロゲンおよび/またはヒドロキシで置換されたC1−8アルキル、場合によりN−C1−8アルキル化されたヒドロキシ−C1−8アルキルアミノ−C1−8アルキル、ヘテロシクリルカルボニル−C0−8アルキル、ヘテロシクリルカルボニル−C0−8アルキルアミノ−C1−8アルキル、ヘテロシクリル−C1−8アルキル、C1−8アルコキシカルボニルアミノ−C1−8アルキル、場合によりハロゲンで置換されたヘテロシクリル−C0−8アルキルカルボニルアミノ−C1−8アルキル、場合によりハロゲンで置換されたC3−8シクロアルキル−C0−8アルキルカルボニルアミノ−C1−8アルキル、あるいは場合によりハロゲンで置換されたC1−8アルキルカルボニルアミノ−C1−8アルキルであるか;または、加えて、
b)R2’がC1−8アルキルではない場合、ヒドロキシであり;
R5は、アシル、C2−8アルケニル、C1−8アルキル、アリール−C1−8アルキル、または水素であり;
R6は、アシル、C1−8アルコキシ−C1−8アルキル、C1−8アルキル、アリール−C1−8アルキル、または水素であり;
R7は、C1−8アルコキシカルボニル−C1−8アルキル、C1−8アルキル、カルボキシ−C1−8アルキル、または水素であり;
Xは、結合、酸素もしくは硫黄(酸素または硫黄原子から発する結合は、基Zの飽和C原子に至る)であるか、または基>CH−R5、>CHOR6、−O−CO−、>CO、>C=NOR7、−O−CHR5−もしくは−O−CHR5−CO−NR6−であり;
Zは、C1−8アルキレン、C2−8アルケニレン、ヒドロキシ−C1−8アルキリデン、−O−、−S−、−O−Alk−、−S−Alk−、−Alk−O−、−Alk−S−、または−Alk−NR6−(式中、AlkはC1−8アルキレンである)であり;かつ
(a)Zが−O−Alk−または−S−Alk−の場合、Xは−CHR5−であり;
(b)Xが結合の場合、Zは、C2−8アルケニレン、−Alk−O−、または−Alk−S−であり;
mは、0、1、または2であり;
nは、1であるか、またはXが−O−CO−もしくは−O−CHR5−CO−NR6−の場合、0もしくは1である]
のピペリジンおよびその塩、好ましくはその薬学的に許容されうる塩である。
(式中、
R1は、(B)、(D)もしくは(E)で示される条件下でアリールであるか、あるいはオキソもしくはオキシドでまたは(D)もしくは(E)に記載されているように場合により置換されているヘテロシクリルであり、ここでヘテロシクリルは、特に好ましくはアゼパニル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、4H−ベンゾ[1,4]オキサジニル、ベンゾオキサゾリル、4H−ベンゾ[1,4]チアジニル、1H−キノリニル、2H−クロメニル、ジヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピニル、ジヒドロベンゾフラニル、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジニル、ジヒドロ−3H−ベンゾ[1,4]オキサジニル、ジヒドロベンゾ[d][1,3]オキサジニル、ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジニル、ジヒドロ−2H−1λ6−ベンゾ[1,4]チアジニル、ジヒドロ−1H−キナゾリニル、1a,7b−ジヒドロ−1H−シクロ−プロパ[c]クロメニル、ジヒドロイミダゾリル、1,3−ジヒドロインドリル、2,3−ジヒドロインドリル、ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジニル、インダゾリル、インドリル、3H−イソベンゾフラニル、[1,5]ナフチリジル、オキサゾリル、フタラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジニル、ピリジル、1H−ピロリジニル、1H−ピロロ[2,3−b]ピリジル、ピロリル、テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピニル、3H−チエノ[2,3−d]ピリミジニル、テトラヒドロキノキサリニル、1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメニル、テトラヒドロピラニル、またはトリアジニルより選択される)
化合物である。
R1が、(B)、(C)、(D)、(E)または(F)に示す意味、特に好ましくは(B)、(D)、(E)または(F)に示す意味を有し;
R2’が、C2−8アルケニルオキシ−C1−8アルキル、C1−8アルコキシ−C1−8アルキル、C1−8アルコキシ−C1−8アルキルアミノ−C1−8アルキル、C1−8アルコキシ−C1−8アルキルスルファニル−C1−8アルキル、C1−8アルコキシ−C0−8アルキル−C3−8シクロアルキル−C0−8アルコキシ−C1−8アルキル、C1−8アルキル、C1−8アルキルスルファニル−C1−8アルコキシ−C1−8アルキル、C1−8アルキルスルファニル−C1−8アルキル、C1−8アルキルスルホニル−C1−8アルコキシ−C1−8アルキル、C3−8シクロアルキル−C0−8アルコキシ−C1−8アルコキシ−C1−8アルキル、C3−8シクロアルキル−C0−8アルコキシ−C1−8アルキル、場合によりハロゲンで置換されたC1−8アルコキシ−C1−8アルコキシ−C1−8アルキル、または(酸素−ヘテロシクリル)−C0−8アルコキシ−C1−8アルキルであり;
R2’’が、ハロゲンであり;
R4’が、(a)または(b)に示す意味を有し;
R5が、アシル、C2−8アルケニル、C1−8アルキル、アリール−C1−8アルキル、または水素であり;
R6が、アシル、C1−8アルコキシ−C1−8アルキル、C1−8アルキル、アリール−C1−8アルキル、または水素であり;
R7が、C1−8アルコキシカルボニル−C1−8アルキル、C1−8アルキル、カルボキシ−C1−8アルキル、または水素であり;
Xが、結合、酸素もしくは硫黄(酸素または硫黄原子から発する結合は、基Zの飽和C原子に至る)であるか、または基>CH−R5、>CHOR6、−O−CO−、>CO、>C=NOR7、−O−CHR5−、もしくは−O−CHR5−CO−NR6−であり;
Zが、C1−8アルキレン、C2−8アルケニレン、ヒドロキシ−C1−8アルキリデン、−O−、−S−、−O−Alk−、−S−Alk−、−Alk−O−、−Alk−S−、または−Alk−NR6−(式中、AlkはC1−8アルキレンである)であり;
(a)Zが−O−Alk−または−S−Alk−の場合、Xが−CHR5−であり;
(b)Xが結合の場合、ZがC2−8アルケニレン、−Alk−O−、または−Alk−S−であり;
mが、0、1または2であり;
nが、1であるか、またはXが−O−CO−もしくは−O−CHR5−CO−NR6−の場合、0もしくは1である、
化合物、およびその薬学的に許容されうる塩である。
(式中、
Xが、好ましくは結合、酸素、硫黄、−O−CHR5−または−CO−であり、
Zが、好ましくはメチレン、−O−CHR5−CO−NR6−または−Alk−O−である)
の化合物である。
R4’が、a)場合によりハロゲンおよび/またはヒドロキシで置換されたC1−8アルコキシ、場合によりハロゲンおよび/またはヒドロキシで置換されたC1−8アルコキシ−C1−8アルコキシ、場合によりハロゲンで置換されたヒドロキシ−C1−8アルコキシ、場合によりN−モノ−またはN,N−ジ−C1−8アルキル化されたアミノ−C1−8アルコキシ、場合によりN−モノ−またはN,N−ジ−C1−8アルキル化されたアミノ−C0−8アルキルカルボニル−C1−8アルコキシ、C1−8アルコキシ−C0−8アルキルカルボニル−C0−8アルコキシ、シアノ−C1−8アルコキシ、C1−8シクロアルキル−C0−8アルコキシ、ヘテロシクリル−C0−8アルコキシ、C1−8アルキルスルホニル−C1−8アルコキシ、C2−8アルキニルオキシ、ヘテロシクリル−C2−8アルキニルオキシ、場合によりN−モノ−またはN,N−ジ−C1−8アルキル化されたアミノ−C2−8アルキニルオキシ、ヘテロシクリルカルボニル−C0−8アルコキシ、場合によりN−モノ−またはN,N−ジ−C1−8アルキル化されたアミノ−C1−8アルキル、場合によりN−モノ−またはN,N−ジ−C1−8アルキル化されかつ場合によりヒドロキシで置換されたアミノ−C0−8アルキルカルボニル−C0−8アルキル、場合によりハロゲンまたはヒドロキシで置換されたC1−8アルコキシ−C1−8アルキル、場合によりハロゲンおよび/またはヒドロキシで置換されたC1−8アルキル、ヘテロシクリル−C0−8アルキルカルボニル−C0−8アルキル、場合によりハロゲンで置換されたヘテロシクリル−C0−8アルキルカルボニルアミノ−C1−8アルキル、場合によりハロゲンで置換されたC3−8シクロアルキル−C0−8アルキルカルボニルアミノ−C1−8アルキル、または場合によりハロゲンで置換されたC1−8アルキルカルボニルアミノ−C1−8アルキルであり;または、加えて、
b)R2’がC1−8アルキルでない場合、ヒドロキシである。
キサジアゾール−5−イル−C1−8アルキル、5−メチル−[1,2,4]−オキサジアゾール−3−イル−C1−8アルキル、O−メチルオキシミル−C1−8アルキル、4−メチルピペラジニル、N−メチルピペラジノ−C1−8アルコキシ、N−メチルピペラジノ−C1−8アルコキシ−C1−8アルキル、N−メチルピペラジノ−C1−8アルキル、5−メチルテトラゾール−1−イル−C1−8アルコキシ、5−メチルテトラゾール−1−イル−C1−8アルキル、モルホリニル、モルホリノ−C1−8アルコキシ、モルホリノ−C1−8アルコキシ−C1−8アルキル、モルホリノ−C1−8アルキル、ニトロ、[1,2,4]−オキサジアゾール−5−イル−C1−8アルコキシ、[1,2,4]−オキサジアゾール−5−イル−C1−8アルキル、オキサゾール−4−イル−C1−8アルコキシ、オキサゾール−4−イル−C1−8アルキル、オキシド、オキソ、2−オキソイミダゾリジニル、2−オキソ[1,3]オキサジニル、2−オキソオキサゾリジニル、2−オキソオキサゾリジニル−C1−8アルコキシ、2−オキソオキサゾリジニル−C1−8アルキル、4−オキソピペリジニル、2−オキソピロリジニル、2−オキソピロリジニル−C1−8アルコキシ、2−オキソピロリジニル−C1−8アルキル、2−オキソテトラヒドロピリミジニル、4−オキソチオモルホリニル、場合によりC1−8アルコキシ−、C1−8アルコキシカルボニル−、C1−8アルキル−、C1−8アルキルアミノ−、ジ−C1−6アルキルアミノ−、ハロゲン−、ヒドロキシ−、ヒドロキシ−C1−8アルキル−、もしくはトリフルオロメチル−で置換されたフェノキシ、フェニル、フェニル−C1−8アルコキシ、フェニル−C1−8アルキル、もしくはフェニルチオ、ピペラジニル、ピペラジノ−C1−8アルコキシ、ピペラジノ−C1−8アルコキシ−C1−8アルキル、ピペラジノ−C1−8アルキル、ピペリジニル、ピペリジノ−C1−8アルコキシ、ピペリジノ−C1−8アルコキシ−C1−8アルキル、ポリハロ−C1−8−アルコキシ、ポリハロ−C1−8アルキル、ピリジルカルバモイルオキシ−C1−8アルコキシ、ピリジルカルボニルアミノ−C1−8アルキル、ピロリジニル、ピロリル、テトラゾール−1−イル−C1−8アルコキシ、テトラゾール−2−イル−C1−8アルコキシ、テトラゾール−5−イル−C1−8アルコキシ、テトラゾール−1−イル−C1−8アルキル、テトラゾール−2−イル−C1−8アルキル、テトラゾール−5−イル−C1−8アルキル、チアゾール−4−イル−C1−8アルコキシ、チアゾール−4−イル−C1−8アルキル、チオモルホリニル、[1,2,4]−トリアゾール−1−イル−C1−8アルコキシ、[1,2,4]−トリアゾール−4−イル−C1−8アルコキシ、[1,2,4]−トリアゾール−1−イル−C1−8アルキル、[1,2,4]−トリアゾール−4−イル−C1−8アルキル、および基−O−CH2CH(OH)CH2NRx(式中、NRxは、モノ−またはジ−C1−8アルキルアミノ、N−メチルピペラジノ、モルホリノ、ピペラジノまたはピペリジノ基である)で置換されている。
(式中、
R2’が、C1−8アルキルであり、
R4’が、場合によりハロゲンおよび/またはヒドロキシで置換されたC1−8アルコキシ、場合によりハロゲンおよび/またはヒドロキシで置換されたC1−8アルコキシ−C1−8アルコキシ、場合によりN−モノ−またはN,N−ジ−C1−8アルキル化されたアミノ−C1−8アルコキシ、ヘテロシクリル−C0−8アルコキシ、場合によりN−モノ−またはN,N−ジ−C1−8アルキル化されたアミノ−C0−8アルキルカルボニル−C1−8アルコキシ、場合によりN−モノ−またはN,N−ジ−C1−8アルキル化されかつ場合によりヒドロキシで置換されたアミノ−C0−8アルキルカルボニル−C0−8アルキル、ヘテロシクリルカルボニル−C0−8アルコキシ、ヘテロシクリル−C0−8アルキルカルボニル−C0−8アルキル、場合によりハロゲンで置換されたヘテロシクリル−C0−8アルキルカルボニルアミノ−C1−8アルキル、場合によりハロゲンで置換されたC3−8シクロアルキル−C0−8アルキルカルボニルアミノ−C1−8アルキル、あるいは場合によりハロゲンで置換されたC1−8アルキルカルボニルアミノ−C1−8アルキルである)の化合物、
及び、式(II)および(IIA)
(式中、
R2’が、C1−8アルコキシ−C1−8アルキルであり、
R4’が、ヒドロキシ、場合によりハロゲンおよび/またはヒドロキシで置換されたC1−8アルコキシ、場合によりハロゲンおよび/またはヒドロキシで置換されたC1−8アルコキシ−C1−8アルコキシ、場合によりN−モノ−またはN,N−ジ−C1−8アルキル化されたアミノ−C1−8アルコキシ、ヘテロシクリル−C0−8アルコキシ、場合によりN−モノ−またはN,N−ジ−C1−8アルキル化されたアミノ−C0−8アルキルカルボニル−C1−8アルコキシ、ヘテロシクリルカルボニル−C0−8アルコキシ、場合によりN−モノ−またはN,N−ジ−C1−8アルキル化されかつ場合によりヒドロキシで置換されたアミノ−C0−8アルキルカルボニル−C0−8アルキル、ヘテロシクリルカルボニル−C0−8アルキルカルボニル−C0−8アルキル、場合によりハロゲンで置換されたヘテロシクリル−C0−8アルキルカルボニルアミノ−C1−8アルキル、場合によりハロゲンで置換されたC3−8シクロアルキル−C0−8アルキルカルボニルアミノ−C1−8アルキル、あるいは場合によりハロゲンで置換されたC1−8アルキルカルボニルアミノ−C1−8アルキルである)の化合物である。
(式中、
R1が、場合により置換されているベンゾイミダゾリル、あるいは、2H−クロメニル、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジニル、1a,7b−ジヒドロ−1H−シクロプロパ[c]クロメニル、インダゾリル、インドリル、フェニルおよび1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメニルより選択される置換された基であり;
R2’が、C2−8アルケニルオキシ−C1−8アルキル、C1−8アルコキシ−C1−8アルキル、C1−8アルコキシ−C1−8アルキルスルファニル−C1−8アルキル、C1−8アルコキシ−C0−8アルキル−C3−8シクロアルキル−C0−8アルコキシ−C1−8アルキル、C1−8アルキル、C1−8アルキルスルファニル−C1−8アルコキシ−C1−8アルキル、C1−8アルキルスルファニル−C1−8アルキル、C3−8シクロアルキル−C0−8アルコキシ−C1−8アルコキシ−C1−8アルキル、C3−8シクロアルキル−C0−8アルコキシ−C1−8アルキル、または場合によりハロゲンで置換されたC1−8アルコキシ−C1−8アルコキシ−C1−8アルキルであり;
R4’が、ヒドロキシ、場合によりハロゲンおよび/またはヒドロキシで置換されたC1−8アルコキシ、場合によりハロゲンおよび/またはヒドロキシで置換されたC1−8アルコキシ−C1−8アルコキシ、場合によりN−モノ−またはN,N−ジ−C1−8アルキル化されたアミノ−C1−8アルコキシ、ヘテロシクリル−C0−8アルコキシ、場合によりN−モノ−またはN,N−ジ−C1−8アルキル化されたアミノ−C0−8アルキルカルボニル−C1−8アルコキシ、ヘテロシクリルカルボニル−C0−8アルコキシ、場合によりN−モノ−またはN,N−ジ−C1−8アルキル化されかつ場合によりヒドロキシで置換されたアミノ−C0−8アルキルカルボニル−C0−8アルキル、ヘテロシクリル−C0−8アルキルカルボニル−C0−8アルキル、場合によりハロゲンで置換されたヘテロシクリル−C0−8アルキルカルボニルアミノ−C1−8アルキル、場合によりハロゲンで置換されたC3−8シクロアルキル−C0−8アルキルカルボニルアミノ−C1−8アルキル、あるいは場合によりハロゲンで置換されたC1−8アルキルカルボニルアミノ−C1−8アルキルであり;
Xが、−O−または>CH−R5であり;
Zが、C1−8アルキレンであり;
mが、0であり;
nが、1である)
の化合物である。
以下の実施例において本発明を説明する。全ての温度を摂氏で、圧力をmbarで表わす。特記のない限り、反応は室温で行う。略語「Rf=xx(A)」は、例えば、Rfが溶媒系A中xxで測定されることを意味する。互いの溶媒量の比率は、常に体積比で表わす。最終生成物および中間体の化学名は、AutoNom 2000(Automatic Nomenclature)プログラムを用いて生成する。
A ジクロロメタン/メタノール/濃アンモニア25%=200:20:1B ジクロロメタン/メタノール/濃アンモニア25%=200:20:0.5
C ジクロロメタン/メタノール/濃アンモニア25%=200:10:1D ジクロロメタン/メタノール/濃アンモニア25%=90:10:1E ジクロロメタン/メタノール/濃アンモニア25%=60:10:1F ジクロロメタン/メタノール/濃アンモニア25%=200:30:1G ジクロロメタン/メタノール=9:1
I 90%水*/10%アセトニトリル*〜0%水*/100%アセトニトリル*、5分間+2.5分間(1.5ml/min)
II 95%水*/5%アセトニトリル*〜0%水*/100%アセトニトリル*、40分間(0.8ml/min)
* 0.1%トリフルオロ酢酸含有
M.p. 融点(温度)
Rf 薄層クロマトグラフィーにおいて、開始点から溶媒の最前線までの距離に対する物質が移動した距離の比
Rt HPLC中の物質の保持時間(分)
メタノール15mlおよび2N HCl 2.5mlを、クロロホルム5ml中の「N−BOC誘導体」1mmolの溶液に順次加え、混合物を60℃で18時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、1M重炭酸ナトリウム水溶液(40ml)に注ぎ、tert−ブチルメチルエーテル(2×60ml)で抽出した。有機相をブライン(1×60ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により得た。
テトラヒドロフラン/メタノー 1:1 15ml中の「基質」1mmolの溶液を、10%Pd/C 100〜200mgの存在下で15〜20℃で2〜20時間水素化した。反応混合物を濾過により清澄にし、濾液を蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により得た。
テトラヒドロフラン3ml中の「ラクタム」1mmolの溶液を、9−BBN(テトラヒドロフラン中0.5M)3.2〜6.4mmolと混合し、還流下で1〜2時間撹拌した(HPLCにより変換を確認)。反応混合物を室温に冷却し、エタノールアミン3.2〜6.4mmolを加えた後、蒸発した。残渣を酢酸エチル/ヘプタン 1:1(30ml)中で0℃で一晩撹拌し、濾過により清澄にし、濾液を蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により得た。
水素化ナトリウム(油中60%分散)1.1mmolを、N,N−ジメチルホルムアミド2.0ml中の「アルコール」1mmol、「ハロゲン化ベンジル」1.0〜2.0mmolの溶液に−10℃で撹拌しながら加えた。反応混合物を−10℃で1時間、室温で18時間撹拌した。混合物を1M重炭酸ナトリウム水溶液(50ml)に注ぎ、tert−ブチルメチルエーテル(2×50ml)で抽出した。有機相を水(1×50ml)およびブライン(1×60ml)で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により得た。
ピリジン6.40ml中の「ベンジルアルコール」40mmolおよびジクロロメタン100mlの溶液を、あらかじめ0〜5℃に冷却したジクロロメタン20ml中の塩化チオニル7.65mlの溶液にゆっくり滴下した。反応混合物を0℃で、次に室温で各1時間撹拌し、次に氷水200mlに注いだ。混合物をジクロロメタン(2×200ml)で抽出した。有機相を1M重炭酸ナトリウム水溶液(2×200ml)およびブラインで順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により得た。
N,N−ジメチルホルムアミド60ml中の「フェノール」20mmolの、炭酸カリウム4.15gおよび「ハライド」または「トシラート」30mmolとの混合物を、100℃で24時間撹拌した。次に反応混合物を蒸発した。残渣を1M重炭酸ナトリウム水溶液(40ml)と混合し、酢酸エチル(2×60ml)で抽出した。有機相をブライン(1×60ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により得た。
「トシラート」1mmol、「フェノール」2mmol、炭酸カリウム2mmol、およびアセトニトリル20mlの懸濁液を、90℃で24時間撹拌した。次に反応混合物を蒸発した。残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液と混合し、酢酸エチル(2×)で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により得た。
ジクロロメタン15ml中のp−塩化トルエンスルホニル12mmolの溶液を、ジクロロメタン90ml中の「アルコール」10mmol、トリエチルアミン15mmol、4−ジメチルアミノピリジン1mmolの溶液に0℃で滴下した。反応混合物を室温で2〜18時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、次に水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により得た。
「フェノール」1mmol、「トシラート」または「ブロミド」1.0〜1.5mmol、炭酸セシウム1.5mmol、およびアセトニトリル2mlの懸濁液を、80℃で2時間撹拌した。反応混合物を冷却し、水に注ぎ、酢酸エチル(2×)で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により得た。
テトラヒドロフラン5ml中の「シリルエーテル」1mmolの溶液を、フッ化テトラブチルアンモニウム(テトラヒドロフラン中1M溶液)1.5〜2.0mmolと混合し、溶液を室温で1〜2時間撹拌した。次に反応溶液を水で希釈し、tert−ブチルメチルエーテルで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により得た。
テトラヒドロフラン3ml中の「ラクタム」1mmolの溶液を、ボラン−テトラヒドロフラン錯体(テトラヒドロフラン中1M)3.0〜6.0mmolと混合し、室温で1〜3時間撹拌した(HPLCまたはTLCにより変換を確認)。反応混合物をメタノール3.0〜6.0mmolと混合し、蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により得た。
無水リン酸ナトリウム0.44mmolおよびナトリウムアマルガム(10%Na)0.90mmolを、メタノール10ml中の「トシルアミド」0.09mmolの溶液に室温で順次加えた。反応混合物を2〜18時間撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により得た。
臭化メチルマグネシウム(ジエチルエーテル中35%溶液)1mmolを、テトラヒドロフラン5ml中の「第二級アルコール」1mmolの溶液に室温で加えた。反応溶液を5分間加熱還流し、次にTHF 1ml中の「オキシラン」2.2mmolの溶液を加えた。反応混合物を1〜5時間加熱還流し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、混合物をtert−ブチルメチルエーテルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により得た。
(ジメトキシエタン5ml中のナトリウム0.04gおよびナフタレン0.22gからの)青みを帯びた緑色のナトリウムナフタレニド原液0.5mlを、ジメトキシエタン2ml中の「トシルアミド」0.1mmolの溶液に−60℃で加えた。3〜6時間後、反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタン(2×)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により得た。
4(S)−[4−(3−エトキシ−2(S)−メチルプロポキシメチル)フェニル]−5(R)−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]ピペリジン−3(S)−オール
標記化合物を、(3S,4S,5R)−4−[4−((S)−3−エトキシ−2−メチルプロポキシメチル)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−1−(トルエン−4−スルホニル)ピペリジン−3−オール0.44gから方法Lと同様に調製した。
a)(3S,4S,5R)−4−[4−((S)−3−エトキシ−2−メチルプロポキシメチル)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−1−(トルエン−4−スルホニル)ピペリジン−3−オール
6−[(3R,4R,5S)−4−[4−((S)−3−エトキシ−2−メチルプロポキシメチル)フェニル]−1−(トルエン−4−スルホニル)−5−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−3−イルオキシメチル]−4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン0.62gを、方法Jと同様に反応させた。標記化合物を黄色を帯びた樹脂として得た。Rf=0.33(EtOAc/ヘプタン 2:1);Rt=5.35(勾配I)
水素化ナトリウム分散体(60%)0.119gを、N,N−ジメチルホルムアミド20ml中の6−[(3R,4R,5S)−4−(4−クロロメチルフェニル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−5−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−3−イルオキシメチル]−4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン0.92gおよび(R)−3−エトキシ−2−メチルプロパン−1−オール0.30gの混合物に0℃で加えた。22時間撹拌した後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液と混合し、tert−ブチルメチルエーテル(3×)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、無色の油状物として残渣からフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により得た。Rf=0.31(EtOAc/ヘプタン 1:2)
塩化メタンスルホニル0.633mlを、ジクロロメタン100ml中の{4−[(3R,4R,5S)−3−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−1−(トルエン−4−スルホニル)−5−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−4−イル]フェニル}メタノール5.28g、トリエチルアミン1.48ml、および塩化テトラブチルアンモニウム0.185gの混合物に室温で加えた。66時間後、反応混合物をtert−ブチルメチルエーテルで希釈し、水およびブラインで順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を黄色を帯びた樹脂として残渣から得た。Rf=0.26(EtOAc/ヘプタン 1:2)
塩化トルエンスルホニル1.43gを、酢酸エチル125ml中の(4−{(3R,4R,5S)−3−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−5−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−4−イル}フェニル)メタノール4.16gおよび2N炭酸ナトリウム溶液125mlの混合物に室温で加えた。14時間後、相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を橙色の樹脂として得た。Rf=0.30(EtOAc/ヘプタン 1:1);Rt=29.47(II)
(3R,4R,5S)−4−(4−ヒドロキシメチルフェニル)−3−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−5−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−1−カルボン酸ベンジル5.0gを、方法Bと同様に反応させた。標記化合物を橙色の樹脂として得た。Rt=4.66(勾配I)
(3R,4R,5S)−4−(4−カルボキシフェニル)−3−[4−(3−メトキシプロピル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−5−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−1−カルボン酸ベンジル27.47gを、方法Kと同様に反応させた。標記化合物を橙色の樹脂として得た。Rf=0.14(EtOAc/ヘプタン 1:2)
テトラヒドロフラン250ml中の(3R,4R,5S)−4−(4−メトキシカルボニルフェニル)−3−[4−(3−メトキシプロピル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−5−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−1−カルボン酸ベンジル28.85gおよび1N NaOH 144.5mlの混合物を、80℃で48時間撹拌した。反応混合物を冷却し、2N HCl 100mlと混合し、tert−ブチルメチルエーテル(3×750ml)で抽出した。合わせた有機相を蒸発し、トルエンではがし、酢酸エチルに取り、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発して、粗標記化合物を黄色を帯びた樹脂として得た。Rt=6.31(勾配I)
(3R,4R,5S)−3−ヒドロキシ−4−(4−メトキシカルボニルフェニル)−5−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−1−カルボン酸ベンジル36.80gおよび6−クロロメチル−4−(3−メトキシプロピル)−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン22.60gを、方法Dと同様に反応させた。標記化合物を黄色を帯びた油状物として得た。Rf=0.14(EtOAc/ヘプタン 1:2);Rt=6.86(勾配I)
N,N−ジメチルホルムアミド160ml、メタノール116ml、ジフェニルホスフィノプロパン1.08g、および酢酸パラジウム(II)0.582gを、アルゴン下でオートクレーブに導入した。反応混合物を室温で20分間撹拌した。次に(3R,4R,5S)−3−ヒドロキシ−4−(4−トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル)−5−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−1−カルボン酸ベンジル66.73gおよびトリエチルアミン16mlを加え、オートクリーブを一酸化炭素5barで装填した。次に反応混合物を5barの圧力下で70℃で3時間撹拌した。続いて反応混合物を冷却し、DMF 90mlおよびメタノール65ml中の酢酸パラジウム(II)(0.293g)およびジフェニルホスフィノプロパン(0.539g)の溶液を加えた。次に反応混合物を一酸化炭素5bar下で70℃で更に3時間撹拌した。反応溶液を冷却し、水580mlおよびtert−ブチルメチルエーテル180mlと共に撹拌した。相を分離し、水相をtert−ブチルメチルエーテル180mlで更に2回抽出した。有機相を合わせ、蒸発乾固した。標記化合物を、橙色の油状物として残渣からフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により得た。Rf=0.19(EtOAc/ヘプタン 1:2)
N−フェニル(トリフルオロメタンスルホンイミド)40.55g、次にトリエチルアミン16.2mlを、(3R,4R,5S)−3−ヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシフェニル)−5−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−1−カルボン酸ベンジル52.95gの溶液に室温で加えた。3.5時間後、反応混合物をSiO2 150gと混合し、蒸発した。標記化合物を、黄色の油状物として残渣からフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により得た。Rf=0.30(EtOAc/ヘプタン 1:2);Rt=6.51(勾配I)
酢酸エチル800ml中の(3R,4R,5S)−4−(4−ヒドロキシフェニル)−5−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−3−オール63.0gの溶液を、飽和重炭酸ナトリウム溶液800mlと混合した。2相混合物を0℃に冷却し、クロロギ酸ベンジル31.1gをゆっくり加えた後、2時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル/テトラヒドロフランで抽出した。有機相を蒸発して、標記化合物を、白色の泡状物として結晶化(EtOAc/ヘプタン)により残渣から得た。Rf=0.38(EtOAc/ヘプタン 1:1);Rt=5.77(勾配I)
(3R,4R,5S)−4−(4−ベンジルオキシフェニル)−1−((R)−1−フェニルエチル)−5−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−3−オール5.210gを、方法Bと同様に反応させた。標記化合物を無色の固体として得た。Rf=0.19(ジクロロメタン/メタノール/25%濃アンモニア=200:20:1);Rt=3.80(勾配I)
ボラン−テトラヒドロフラン錯体(テトラヒドロフラン中1M)150mlを、1,2−ジメトキシエタン280ml中の(S)−4−(4−ベンジルオキシフェニル)−1−((R)−1−フェニルエチル)−3−トリイソプロピルシラニルオキシ−1,2,3,4−テトラヒドロピリジン20.00gの溶液に0℃で滴下した。次に反応溶液を30℃で3時間撹拌した。溶液を室温に冷却し、水70mlで加水分解した。加水分解した溶液を5分間撹拌し、次に過炭酸ナトリウム56.00gを加え、懸濁液を50℃で1時間撹拌した。反応混合物を水600mlに注ぎ、酢酸エチル(2×)で抽出した。合わせた有機相を水およびブライン各400mlで洗浄し、蒸発した。標記化合物を、黄色を帯びた油状物として残渣からフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 F60)により得た。Rf=0.23(EtOAc/ヘプタン 1:2);Rt=5.75(勾配I)
ジクロロメタン250ml中の4−(4−ベンジルオキシフェニル)−1−(1(R)フェニルエチル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−3(S)−オール[257928-45-3]14.70gの懸濁液を、2,6−ルチジン6.80mlと混合し、0℃に冷却した。トリイソプロピルシリルトリフルオロメタンスルホナート12.60mlを滴下し、反応混合物を0℃で1時間撹拌した。反応溶液を水400mlに注ぎ、相を分離した。水相をジクロロメタン200mlで逆抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、黄色を帯びた褐色の油状物として残渣からフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 F60)により得た。Rf=0.66(EtOAc/ヘプタン 1:2);Rt=5.83(勾配I)
6−ヒドロキシメチル−4−(3−メトキシプロピル)−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン0.37gを、方法Eと同様に反応させた。標記化合物を無色の油状物として得た。Rf=0.60(EtOAc/ヘプタン 2:1);Rt=4.05(勾配I)
アセトニトリル150ml中の6−ヒドロキシメチル−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン1.79g、1−クロロ−3−メトキシプロパン2.20ml、アルミナ上のフッ化カリウム10gおよびヨウ化カリウム0.033gの懸濁液を、還流下で72時間撹拌した。反応混合物を冷却し、濾過により清澄にし、濾液を蒸発乾固した。標記化合物を、黄色の油状物として残渣からフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により得た。Rf=0.60(ジクロロメタン/メタノール9:1);Rt=2.74(勾配I)
3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−カルボン酸メチル[202195-67-3]6.9gおよびテトラヒドロフラン230mlの混合物を、−40℃に冷却した。水素化ジイソブチルアルミニウム(トルエン中1.5M)88.9mlを30分かけて−40℃で滴下した。反応混合物を−40℃〜−20℃で1.5時間撹拌し、次に2N HCl(冷)150mlに注意深く注いだ。有機相を分離し、水相をテトラヒドロフラン(5×100ml)で抽出した。有機相をブライン(1×100ml)で洗浄し、脱脂綿を通して濾過し、蒸発した。標記化合物を、ベージュ色の結晶として残渣から結晶化(エタノールから)により得た。Rf=0.16(EtOAc/ヘプタン 2:1);Rt=2.23(勾配I);m.p.:186〜187℃.
実施例
8 5(R)−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−4(S)−[4−(テトラヒドロピラン−4−イルメトキシメチル)フェニル]ピペリジン−3(S)−オール
42 (3S,4S,5R)−4−(4−シクロプロピルメトキシメチルフェニル)−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]ピペリジン−3−オール
(3S,4S,5R)−4−[4−((S)−3−メトキシ−2−メチルプロポキシメチル)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]ピペリジン−3−オール
標記化合物を、(3S,4S,5R)−4−[4−((S)−3−メトキシ−2−メチルプロポキシメチル)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−1−(トルエン−4−スルホニル)ピペリジン−3−オール0.35gから方法Lと同様に調製した。
a)(3S,4S,5R)−4−[4−((S)−3−メトキシ−2−メチルプロポキシメチル)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−1−(トルエン−4−スルホニル)ピペリジン−3−オール
6−[(3R,4R,5S)−4−[4−((S)−3−メトキシ−2−メチルプロポキシメチル)フェニル]−1−(トルエン−4−スルホニル)−5−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−3−イルオキシメチル]−4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン1.42gを、方法Jと同様に反応させた。標記化合物を黄色を帯びた樹脂として得た。Rf=0.24(EtOAc/ヘプタン 2:1);Rt=5.13(勾配I)
6−[(3R,4R,5S)−4−(4−クロロメチルフェニル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−5−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−3−イルオキシメチル]−4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン(実施例4c)2gおよび(R)−3−メトキシ−2−メチルプロパン−1−オール0.551gを、実施例4bと同様に反応させた。標記化合物を黄色を帯びた樹脂として得た。Rf=0.26(EtOAc/ヘプタン 1:2)
トリイソプロピル−(3−メトキシ−2(S)−メチルプロポキシ)シラン3.03gを、方法Jと同様に反応させた。標記化合物を黄色を帯びた液体として得た。Rf=0.15(EtOAc/ヘプタン 1:4)
水素化ナトリウム(油中60%分散)3.09gを、N,N−ジメチルホルムアミド70ml中の(S)−2−メチル−3−トリイソプロピルシラニルオキシプロパン−1−オール[256643-28-4]9.55gおよびヨウ化メチル7.3mlの溶液に0℃で加えた。室温で60時間後、反応混合物をtert−ブチルメチルエーテルで希釈し、水およびブラインで順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、黄色の油状物として残渣からフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により得た。Rf=0.41(EtOAc/ヘプタン 1:10)
(2−{(3S,4R,5R)−4−[4−((S)−3−メトキシ−2−メチルプロポキシメチル)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]ピペリジン−3−イルオキシ}エチル)メチルアミン
標記化合物を、N−{2−[(3S,4R,5R)−4−[4−((S)−3−メトキシ−2−メチルプロポキシメチル)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−1−(トルエン−4−スルホニル)ピペリジン−3−イルオキシ]エチル}−N−メチルベンゼンスルホンアミド0.28gから方法Lと同様に調製した。
a)N−(2−[(3S,4R,5R)−4−[4−((S)−3−メトキシ−2−メチルプロポキシメチル)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−3−イルオキシ]エチル}−N−メチルベンゼンスルホンアミド
水素化ナトリウム分散体(60%)0.104gを、テトラヒドロフラン6ml中の(3S,4S,5R)−4−[4−((S)−3−メトキシ−2−メチルプロポキシメチル)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−1−(トルエン−4−スルホニル)ピペリジン−3−オール0.38gおよび2−[メチル(トルエン−4−スルホニル)アミノ]エチルトルエン−4−スルホナート0.80gの溶液に室温で加え、次に混合物を45℃に加熱した。2−[メチル(トルエン−4−スルホニル)−アミノ]エチルトルエン−4−スルホナートおよび水素化ナトリウム分散体(60%)を、1および2時間後に再度加えた。3時間後、反応混合物をtert−ブチルメチルエーテルで希釈し、1:1 水/飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、無色の油状物として残渣からフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により得た。Rf=0.36(EtOAc/ヘプタン 2:1);Rt=5.96(勾配I)
6−[(3R,4R,5S)−4−[4−((S)−3−メトキシ−2−メチルプロポキシメチル)フェニル]−1−(トルエン−4−スルホニル)−5−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−3−イルオキシメチル]−4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン0.62gを、方法Jと同様に反応させた。標記化合物を黄色を帯びた樹脂として得た。Rf=0.24(EtOAc/ヘプタン 2:1);Rt=5.13(勾配I)
6−[(3R,4R,5S)−4−(4−クロロメチルフェニル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−5−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−3−イルオキシメチル]−4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン(実施例4c)0.92gおよび(R)−3−メトキシ−2−メチルプロパン−1−オール(実施例5c)0.30gを、実施例4bと同様に反応させた。標記化合物を橙色の油状物として得た。Rf=0.26(EtOAc/ヘプタン 1:2)
(3S,4S,5R)−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−4−[4−((R)−2−メチル−3−メチルスルファニルプロポキシメチル)フェニル]ピペリジン−3−オール
標記化合物を、(3S,4S,5R)−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−4−[4−((R)−2−メチル−3−メチルスルファニルプロポキシメチル)フェニル]−1−(トルエン−4−スルホニル)ピペリジン−3−オールから方法Nと同様に得た。
a)(3S,4S,5R)−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−4−[4−((R)−2−メチル−3−メチルスルファニルプロポキシメチル)フェニル]−1−(トルエン−4−スルホニル)ピペリジン−3−オール
6−[(3R,4R,5S)−4−(4−クロロメチルフェニル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−5−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−3−イルオキシメチル]−4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン(実施例4c)および(R)−2−メチル−3−メチルスルファニルプロパン−1−オールを、実施例4bと同様に反応させた。標記化合物を黄色の樹脂として得た。Rf=0.26(EtOAc/ヘプタン 1:1);Rt=5.45(勾配I)
トリイソプロピル−((R)−2−メチル−3−メチルスルファニルプロポキシ)シラン2.55gを、方法Jと同様に反応させた。標記化合物を黄色を帯びた油状物として得た。Rf=0.14(EtOAc/ヘプタン 1:4)
エタノール15ml中のナトリウムメタンチオラート2.06gの溶液を、テトラヒドロフラン60ml中の((R)−3−ブロモ−2−メチルプロポキシ)トリイソプロピルシラン6.05gの溶液に室温で滴下した。19時間後、反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、水およびブラインで順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。粗標記化合物を黄色を帯びた油状物として残渣から得た。Rf=0.18(ヘプタン)
イミダゾール1.51gおよびクロロトリイソプロピルシラン4.26mlを、ジクロロメタン50ml中の(R)−3−ブロモ−2−メチルプロパン−1−オール[93381-28-3]3.15gの溶液に0℃で加えた。室温で18時間後、反応混合物を0.1N HCl 200mlでクエンチし、ジエチルエーテル(2×)で抽出した。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。粗標記化合物を無色の液体として残渣から得た。Rf=0.75(EtOAc/ヘプタン 1:10)
(3S,4S,5R)−4−[4−((2R,3S)−3−メトキシ−2−メチルブトキシメチル)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]ピペリジン−3−オール
標記化合物を、(3S,4S,5R)−4−[4−((2R,3S)−3−メトキシ−2−メチルブトキシメチル)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−1−(トルエン−4−スルホニル)ピペリジン−3−オール0.18gから方法Lと同様に調製した。
a)(3S,4S,5R)−4−[4−((2R,3S)−3−メトキシ−2−メチルブトキシメチル)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−3−オール
6−[(3R,4R,5S)−4−[4−((2R,3S)−3−メトキシ−2−メチルブトキシメチル)フェニル]−1−(トルエン−4−スルホニル)−5−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−3−イルオキシメチル]−4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン0.282gを、方法Jと同様に反応させた。標記化合物を無色の油状物として得た。Rf=0.23(EtOAc/ヘプタン 2:1);Rt=5.25(勾配I)
水素化ナトリウム(油中60%分散)0.027gを、テトラヒドロフラン5ml中の(2S,3R)−4−{4−[(3R,4R,5S)−3−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−1−(トルエン−4−スルホニル)−5−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−4−イル]−ベンジルオキシ}−3−メチルブタン−2−オール0.278gおよびヨウ化メチル0.237gの溶液に0℃で加えた。室温で6時間後、反応混合物をtert−ブチルメチルエーテル230mlで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液70ml、水30mlおよびブライン50mlで順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、黄色を帯びた油状物として残渣からフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により得た。Rf=0.54(EtOAc/ヘプタン 1:1)
臭化マグネシウムジエチルエーテラート錯体1.04gを、ジエチルエーテル24ml中の4−(3−メトキシプロピル)−6−[(3R,4R,5S)−4−{4−[(2R,3S)−2−メチル−3−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)−ブトキシメチル]フェニル}−1−(トルエン−4−スルホニル)−5−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−3−イルオキシメチル]−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン1.46gの溶液に加えた。2時間後、更にマグネシウム錯体0.5gを加えた。反応混合物を室温で20時間激しく撹拌し、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液20mlおよび水50mlで順次0℃でクエンチした。混合物を酢酸エチル300mlで抽出した。有機相を水40mlおよびブライン40mlで順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、無色の油状物として残渣からフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により得た。Rf=0.22(EtOAc/ヘプタン 1:1)
ジエチルエーテル15ml中の(2S,3S)−2−メチル−3−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)ブタン−カルボン酸メチル2.29gの溶液を、ジエチルエーテル20ml中の水素化リチウムアルミニウム0.804gの懸濁液に滴下した。次に反応溶液を0℃で2時間撹拌した。溶液を水1.3mlおよび1N水酸化ナトリウム溶液1.3mlで順次0℃で加水分解した。加水分解した溶液を0℃で1時間撹拌し、次にセライトを通して濾過し、濃縮した。標記化合物を、無色の油状物として残渣からフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 F60)により得た。Rf=0.20および0.11(保護基のジアステレオマー)(EtOAc/ヘプタン 1:2)
3,4−2H−ジヒドロピラン4.455gおよびピリジニウムp−トルエンスルホナート0.027gを、ジクロロメタン50ml中の(2S,3S)−3−ヒドロキシ−2−メチルブタン−カルボン酸メチル[66767-60-0]1.40gの溶液に順次加えた。15時間後、反応混合物を濃縮した。残渣をジエチルエーテル50mlに取り、白色の沈殿物を濾別した。濾液を蒸発し、粗標記化合物を無色の油状物として得た。Rf=0.50(EtOAc/ヘプタン 1:2)
実施例
11 (3S,4S,5R)−4−[4−((2R,3S)−3−エトキシ−2−メチルブトキシメチル)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]ピペリジン−3−オール
6−{[3R,4S,5S)−4−[4−((S)−3−メトキシ−2−メチルプロポキシメチル)フェニル]−5−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)エトキシ]ピペリジン−3−イルオキシメチル}−4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン
標記化合物を、6−[(3R,4S,5S)−4−[4−((S)−3−メトキシ−2−メチルプロポキシメチル)フェニル]−5−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)エトキシ]−1−(トルエン−4−スルホニル)ピペリジン−3−イルオキシメチル]−4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン0.286gから方法Lと同様に調製した。
a)6−[(3R,4S,5S)−4−[4−((S)−3−メトキシ−2−メチルプロポキシメチル)フェニル]−5−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)エトキシ]−1−(トルエン−4−スルホニル)ピペリジン−3−イルオキシメチル]−4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン
ジブチルスズオキシド0.033gを、トルエン7ml中の3−[(3S,4S,5R)−4−[4−((S)−3−メトキシ−2−メチルプロポキシメチル)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−1−(トルエン−4−スルホニル)ピペリジン−3−イルオキシ]プロピオニトリル0.345gおよびトリメチルシリルアジド1.76gの溶液に加えた。100℃で14時間後、反応溶液を1N HCl 10mlで室温でクエンチした。混合物を酢酸エチル70mlで3回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、褐色の油状物として残渣からフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により得た。Rf=0.29(EtOAc/メタノール 10:1);Rt=4.93(勾配I)
アクリロニトリル0.365gを、アセトニトリル3.5ml中の(3S,4S,5R)−4−[4−((S)−3−メトキシ−2−メチルプロポキシメチル)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−1−(トルエン−4−スルホニル)ピペリジン−3−オール(実施例5a)0.47gおよび2,3,4,6,7,8,9,10−オクタヒドロピリミド[1,2−a]アゼピン(DBU)0.105gの溶液に加えた。50℃で18時間後、DBU 0.105gおよびアクリロニトリル0.365gを再度反応溶液に加えた。62時間後、反応混合物を蒸発した。標記化合物を、無色の油状物として残渣からフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により得た。Rf=0.22(EtOAc/ヘプタン 1:1);Rt=5.43(勾配I)
(S)−1−メトキシ−3−{(3S,4R,5R)−4−[4−((S)−3−メトキシ−2−メチルプロポキシメチル)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]ピペリジン−3−イルオキシ}プロパン−2−オール
標記化合物を、(S)−1−メトキシ−3−[(3S,4R,5R)−4−[4−((S)−3−メトキシ−2−メチルプロポキシメチル)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−1−(トルエン−4−スルホニル)ピペリジン−3−イルオキシ]プロパン−2−オール0.28gから方法Lと同様に調製した。
a)(S)−1−メトキシ−3−[(3S,4R,5R)−4−[4−((S)−3−メトキシ−2−メチルプロポキシメチル)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−1−(トルエン−4−スルホニル)ピペリジン−3−イルオキシ]プロパン−2−オール
(3S,4S,5R)−4−[4−((S)−3−メトキシ−2−メチルプロポキシメチル)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−1−(トルエン−4−スルホニル)ピペリジン−3−オール(実施例5a)0.335gおよびR−(−)−グリシジルメチルエーテル[64491-70-9]0.097gを、方法Mと同様に反応させた。標記化合物を濁った油状物として得た。Rf=0.28(EtOAc/ヘプタン 2:1);Rt=5.25(勾配I)
実施例
14 (R)−1−メトキシ−3−{(3S,4R,5R)−4−[4−((S)−3−メトキシ−2−メチルプロポキシメチル)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]ピペリジン−3−イルオキシ}プロパン−2−オール
(R)−1−{(3S,4R,5R)−4−(4−シクロプロピルメトキシメチルフェニル)−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]ピペリジン−3−イルオキシ}−3−メトキシプロパン−2−オール
標記化合物を、(R)−1−[(3S,4R,5R)−4−(4−シクロプロピルメトキシメチルフェニル)−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−1−(トルエン−4−スルホニル)ピペリジン−3−イルオキシ]−3−メトキシプロパン−2−オール0.455gから方法Lと同様に調製した。
a)(R)−1−[(3S,4R,5R)−4−(4−シクロプロピルメトキシメチルフェニル)−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−1−(トルエン−4−スルホニル)ピペリジン−3−イルオキシ]−3−メトキシプロパン−2−オール
(3S,4S,5R)−4−(4−シクロプロピルメトキシメチルフェニル)−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−1−(トルエン−4−スルホニル)ピペリジン−3−オール1.0gおよびS−(+)−グリシジルメチルエーテル[64491-68-5]0.290gを、方法Mと同様に反応させた。標記化合物をベージュ色の油状物として得た。Rf=0.32(EtOAc/ヘプタン 2:1);Rt=5.25(勾配I)
6−[(3R,4R,5S)−4−(4−シクロプロピルメトキシメチルフェニル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−5−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−3−イルオキシメチル]−4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン5.0gを、方法Jと同様に反応させた。標記化合物を白色の泡状物として得た。Rf=0.18(EtOAc/ヘプタン 1:1);Rt=5.14(勾配I)
水素化ナトリウム(油中60%分散)0.544gを、N,N−ジメチルホルムアミド6ml中のシクロプロピルメタノール0.90gの撹拌溶液に−10℃で加えた。10分後、テトラヒドロフラン8ml中の6−[(3R,4R,5S)−4−(4−クロロメチルフェニル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−5−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−3−イルオキシメチル]−4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン(実施例4c)5.30gの溶液を加え、次に混合物を0℃で3時間撹拌した。反応混合物を1M重炭酸ナトリウム溶液(150ml)に注ぎ、tert−ブチルメチルエーテル(2×150ml)で抽出した。有機相を水(150ml)およびブライン(150ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、黄色の油状物として残渣からフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により得た。Rf=0.46(EtOAc/ヘプタン 1:1)
実施例
16 (S)−1−{(3S,4R,5R)−4−(4−シクロプロピルメトキシメチルフェニル)−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]ピペリジン−3−イルオキシ}−3−メトキシプロパン−2−オール
(R)−1−{(3S,4R,5R)−4−(4−エチルフェニル)−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ−[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]ピペリジン−3−イルオキシ}−3−メトキシプロパン−2−オール
a)(R)−1−[(3S,4R,5R)−4−(4−エチルフェニル)−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ−[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−1−(トルエン−4−スルホニル)ピペリジン−3−イルオキシ]−3−メトキシプロパン−2−オール
(3S,4S,5R)−4−(4−エチルフェニル)−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ−[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−1−(トルエン−4−スルホニル)ピペリジン−3−オール0.18gおよびS−(+)−グリシジルメチルエーテル[64491-68-5]0.058gを、方法Mと同様に反応させた。標記化合物を無色の油状物として得た。Rf=0.17(EtOAc/ヘプタン 1:1);Rt=5.30(勾配I)
6−[(3R,4R,5S)−4−(4−エチルフェニル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−5−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−3−イルオキシメチル]−4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン0.233gを、方法Jと同様に反応させた。標記化合物を無色の樹脂として得た。Rf=0.32(EtOAc/ヘプタン 1:1);Rt=5.20(勾配I)
6−[(3R,4R,5S)−4−(4−エチルフェニル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−5−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−3−イルオキシメチル]−4−(3−メトキシプロピル)−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン0.274gを、方法Kと同様に反応させた。標記化合物を無色の油状物として得た。Rf=0.34(EtOAc/ヘプタン 1:2)
(3R,4R,5S)−4−(4−エチルフェニル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−5−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−3−オール0.483gおよび6−ブロモメチル−4−(3−メトキシプロピル)−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン0.282gを、方法Dと同様に反応させた。標記化合物を無色の油状物として得た。Rf=0.38(EtOAc/ヘプタン 1:2)
(3R,4R,5S)−4−(4−エチルフェニル)−5−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−3−オール0.49gおよび塩化トルエンスルホニル0.223gを、実施例4dと同様に反応させた。標記化合物を無色の油状物として得た。Rf=0.09(EtOAc/ヘプタン 1:10);Rt=6.85(勾配I)
メタノール10ml中の(3R,4R,5S)−3−ヒドロキシ−5−トリイソプロピルシラニルオキシ−4−(4−ビニルフェニル)ピペリジン−1−カルボン酸ベンジル0.62gを、方法Bと同様に反応させた。標記化合物を無色の油状物として得た。Rt=5.24(勾配I)
2−ビニル−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン0.639gおよび炭酸カリウム0.409gを、シュレンク試験管内のジオキサン10ml中の(3R,4R,5S)−3−ヒドロキシ−4−(4−トリフルオロ−メタンスルホニルオキシフェニル)−5−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−1−カルボン酸ベンジル(実施例4j)1.246gの溶液に順次加えた。混合物を短時間脱気し、テトラキス−(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)錯体0.184gもまた加えた。85℃で14時間後、更に2−ビニル−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン0.32gおよびPd(0)錯体0.09gを室温で加えた。95℃で24時間後、反応混合物を室温で冷却し、tert−ブチルメチルエーテル200mlで希釈し、水40mlおよびブライン20mlで順次洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、褐色の油状物として残渣からフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により得た。Rf=0.12(EtOAc/ヘプタン 1:4);Rt=6.54(勾配I)
(R)−1−メトキシ−3−[(3S,4R,5R)−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−4−(4−プロピルフェニル)ピペリジン−3−イルオキシ]プロパン−2−オール
標記化合物を、(3S,4R,5R)−3−((R)−2−ヒドロキシ−3−メトキシプロポキシ)−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−4−(4−プロピルフェニル)ピペリジン−1−カルボン酸ベンジル0.117gから方法Bと同様に調製した。
a)(3S,4R,5R)−3−((R)−2−ヒドロキシ−3−メトキシプロポキシ)−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−4−(4−プロピルフェニル)ピペリジン−1−カルボン酸ベンジル
(3S,4S,5R)−3−ヒドロキシ−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ−[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−4−(4−プロピルフェニル)ピペリジン−1−カルボン酸ベンジル0.299gおよび(S)−(+)−グリシジルメチルエーテル[64491-68-5]0.101gを、方法Mと同様に反応させた。標記化合物を無色の油状物として得た。Rf=0.21(EtOAc/ヘプタン 1:1);Rt=5.50(勾配I)
(3R,4R,5S)−3−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−4−(4−プロピルフェニル)−5−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−1−カルボン酸ベンジル0.423gを、方法Jと同様に反応させた。標記化合物を無色の油状物として得た。Rf=0.20(EtOAc/ヘプタン 1:2);Rt=5.38(勾配I)
臭化プロピルマグネシウム(THF中2N溶液)1.3mlを、シュレンク試験管内のテトラヒドロフラン50ml中の(3R,4R,5S)−3−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−4−(4−トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル)−5−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−1−カルボン酸ベンジル1.75g、鉄(III)アセチルアセトナート0.037gおよびN−メチルピロリドン5mlの溶液に加えた。室温で1時間後、更に鉄(III)錯体0.037gおよび臭化プロピルマグネシウム1.3mlを加えた。48時間後、反応混合物をtert−ブチルメチルエーテルで希釈し、1N HCl水溶液でクエンチした。有機相を分離し、水およびブラインで順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、黄色を帯びた樹脂として残渣からフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により得た。Rf=0.13(EtOAc/ヘプタン 1:10)
(3R,4R,5S)−4−(4−ヒドロキシフェニル)−3−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−5−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−1−カルボン酸ベンジル6.53gおよびN−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド3.41gを、実施例4jと同様に調製した。標記化合物を赤みを帯びた油状物として得た。Rf=0.61(EtOAc/ヘプタン 1:1)
(3R,4R,5S)−4−(4−ヒドロキシフェニル)−3−[4−(3−メトキシプロピル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−5−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−1−カルボン酸ベンジル10.2gを、方法Kと同様に反応させた。標記化合物を無色の油状物として得た。Rf=0.36(EtOAc/ヘプタン 1:1)
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)錯体1.45gを、メタノール100ml中の(3R,4R,5S)−4−(4−アリルオキシフェニル)−3−[4−(3−メトキシプロピル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−5−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−1−カルボン酸ベンジル12.58gおよび炭酸カリウム6.33gの混合物に加えた。室温で5時間後、反応混合物を濾過し、濾液を蒸発した。標記化合物を、黄色を帯びた樹脂として残渣からフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により得た。Rf=0.25(EtOAc/ヘプタン 1:1);Rt=6.39(勾配I)
(3R,4R,5S)−4−(4−アリルオキシフェニル)−3−ヒドロキシ−5−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−1−カルボン酸ベンジル10.1gおよび6−クロロメチル−4−(3−メトキシプロピル)−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン(実施例4o)5.55gを、方法Dと同様に反応させた。標記化合物を黄色を帯びた油状物として得た。Rf=0.43(EtOAc/ヘプタン 1:1);Rt=7.13(勾配I)
(3R,4R,5S)−3−ヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシフェニル)−5−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−1−カルボン酸ベンジル(実施例4k)76.2gおよび臭化アリル30.22gを、方法Fと同様に60℃で反応させた。標記化合物を黄色を帯びた樹脂として得た。Rf=0.33(EtOAc/ヘプタン 1:2);Rt=6.59(勾配I)
実施例
19 (R)−1−{(3S,4R,5R)−4−(4−ブチルフェニル)−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]ピペリジン−3−イルオキシ}−3−メトキシプロパン−2−オール
(R)−1−{(3S,4R,5R)−4−(4−エトキシメチルフェニル)−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]ピペリジン−3−イルオキシ}−3−メトキシプロパン−2−オール
標記化合物を、6−[(3R,4R,5S)−4−(4−クロロメチルフェニル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−5−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−3−イルオキシメチル]−4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン(実施例4c)およびエタノールから実施例13および実施例5に記載の方法と同様に調製した。
(R)−1−メトキシ−3−{(3S,4R,5R)−4−(4−メトキシメチルフェニル)−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]ピペリジン−3−イルオキシ}プロパン−2−オール
標記化合物を、(R)−1−メトキシ−3−[(3S,4R,5R)−4−(4−メトキシメチルフェニル)−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−1−(トルエン−4−スルホニル)ピペリジン−3−イルオキシ]プロパン−2−オール0.28gから方法Lと同様に調製した。
a)(R)−1−メトキシ−3−[(3S,4R,5R)−4−(4−メトキシメチルフェニル)−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−1−(トルエン−4−スルホニル)ピペリジン−3−イルオキシ]−プロパン−2−オール
(3S,4S,5R)−4−(4−メトキシメチルフェニル)−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−1−(トルエン−4−スルホニル)ピペリジン−3−オール0.370gおよびS−(+)−グリシジルメチルエーテル[64491-68-5]0.119gを、方法Mと同様に反応させた。標記化合物を無色の樹脂として得た。Rf=0.06(EtOAc/ヘプタン 1:1);Rt=4.84(勾配I)
標記化合物を、6−[(3R,4R,5S)−4−(4−クロロメチルフェニル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−5−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−3−イルオキシメチル]−4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン(実施例4c)およびメタノールから実施例15に記載の方法と同様に調製した。標記化合物を灰色の樹脂として得た。Rf=0.11(EtOAc/ヘプタン 1:1);Rt=4.74(勾配I)
(R)−1−メトキシ−3−{(3S,4R,5R)−4−[4−(2−メトキシエトキシメチル)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]ピペリジン−3−イルオキシ}プロパン−2−オール
標記化合物を、(R)−1−メトキシ−3−[(3S,4R,5R)−4−[4−(2−メトキシエトキシメチル)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−1−(トルエン−4−スルホニル)ピペリジン−3−イルオキシ]プロパン−2−オール0.17gから方法Lと同様に調製した。
a)(R)−1−メトキシ−3−[(3S,4R,5R)−4−[4−(2−メトキシエトキシメチル)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−1−(トルエン−4−スルホニル)ピペリジン−3−イルオキシ]プロパン−2−オール
(3S,4S,5R)−4−[4−(2−メトキシエトキシメチル)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−1−(トルエン−4−スルホニル)ピペリジン−3−オール0.260gおよびS−(+)−グリシジルメチルエーテル[64491-68-5]0.078gを、方法Mと同様に反応させた。標記化合物を無色の樹脂として得た。Rf=0.23(EtOAc/ヘプタン 4:1);Rt=4.76(勾配I)
6−[(3R,4R,5S)−4−[4−(2−メトキシエトキシメチル)フェニル]−1−(トルエン−4−スルホニル)−5−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−3−イルオキシメチル]−4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン0.380gを、方法Jと同様に反応させた。標記化合物を黄色の油状物として得た。Rf=0.35(EtOAc/ヘプタン 4:1);Rt=4.62(勾配I)
水素化ナトリウム(油中60%分散)0.026gを、N,N−ジメチルホルムアミド2ml中の{4−[(3R,4R,5S)−3−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−1−(トルエン−4−スルホニル)−5−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−4−イル]フェニル}メタノール(実施例4d)0.40g、2−ブロモエチルメチルエーテル0.11g、およびヨウ化テトラブチルアンモニウム0.19gの溶液に−5℃で加え、室温で18時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、黄色の油状物として残渣からフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により得た。Rf=0.4(EtOAc/ヘプタン 1:1)
実施例
74 (S)−1−メトキシ−3−{(3S,4R,5R)−4−[4−(3−メトキシプロポキシメチル)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]ピペリジン−3−イルオキシ}−プロパン−2−オール
(3S,4S,5R)−4−[4−(3−メトキシプロポキシメチル)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−1−(トルエン−4−スルホニル)ピペリジン−3−オール(実施例48a)から出発。
(3S,4S,5R)−4−[4−(3−メトキシプロポキシメチル)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−1−(トルエン−4−スルホニル)ピペリジン−3−オール(実施例48a)から出発。
(R)−1−メトキシ−3−{(3S,4R,5R)−4−[4−(2−メトキシエチル)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]ピペリジン−3−イルオキシ}プロパン−2−オール
標記化合物を、(R)−1−メトキシ−3−[(3S,4R,5R)−4−[4−(2−メトキシエチル)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−1−(トルエン−4−スルホニル)ピペリジン−3−イルオキシ]プロパン−2−オール0.08gから方法Lと同様に調製した。
a)(R)−1−メトキシ−3−[(3S,4R,5R)−4−[4−(2−メトキシエチル)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−1−(トルエン−4−スルホニル)ピペリジン−3−イルオキシ]プロパン−2−オール
(3S,4S,5R)−4−[4−(2−メトキシエチル)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−1−(トルエン−4−スルホニル)ピペリジン−3−オール0.106gおよび(S)−(+)−グリシジルメチルエーテル[64491-68-5]0.032gを、方法Mと同様に反応させた。標記化合物を無色の油状物として得た。Rf=0.17(EtOAc/ヘプタン 2:1);Rt=4.88(勾配I)
6−[(3R,4R,5S)−4−[4−(2−メトキシエチル)フェニル]−1−(トルエン−4−スルホニル)−5−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−3−イルオキシメチル]−4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン0.155gを、方法Jと同様に反応させた。標記化合物を無色の樹脂として得た。Rf=0.11(EtOAc/ヘプタン 1:1);Rt=4.79(勾配I)
水素化ナトリウム(油中60%分散)0.032gを、N,N−ジメチルホルムアミド1mlおよびテトラヒドロフラン3ml中の2−{4−[(3R,4R,5S)−3−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−1−(トルエン−4−スルホニル)−5−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−4−イル]フェニル}エタノール0.261gおよびヨウ化メチル0.232mlの溶液に加えた。室温で6時間後、反応混合物をtert−ブチルメチルエーテル250mlで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液50ml、水50ml、およびブライン30mlで順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、黄色の油状物として残渣からフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により得た。Rf=0.60(EtOAc/ヘプタン 1:1)
水素化ジイソブチルアルミニウム(ジクロロメタン中1N溶液)2.6mlを、ジクロロメタン15ml中の{4−[(3R,4R,5S)−3−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−1−(トルエン−4−スルホニル)−5−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−4−イル]フェニル}アセトニトリル1.45gの溶液に−78℃で滴下した。−78℃で30分後、反応混合物を室温で2時間撹拌し、次に1N塩化アンモニウム水溶液および1N HCl水溶液(pH2)で順次クエンチした。混合物をtert−ブチルメチルエーテル100mlで2回抽出した。合わせた有機相を水30mlで、次にブライン20mlで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。残渣をテトラヒドロフラン20mlに溶解し、ボラン−THF錯体(テトラヒドロフラン中1M溶液)2.88mlを0℃で加えた。2時間後、メタノール50mlを注意深く0℃で加え、混合物を蒸発した。標記化合物を、黄色を帯びた油状物として残渣からフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により得た。Rf=0.21(EtOAc/ヘプタン 1:1)
シアン化テトラブチルアンモニウム0.072g、18−クラウン−6 0.069g、およびシアン化カリウム0.258gを、テトラヒドロフラン20mlおよびアセトニトリル3ml中の6−[(3R,4R,5S)−4−(4−クロロメチルフェニル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−5−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−3−イルオキシメチル]−4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン(実施例4c)2.0gの溶液に加えた。50℃で2時間後、反応混合物をtert−ブチルメチルエーテル250mlで室温で希釈した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液20ml、水20mlおよびブラインで順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、無色の油状物として残渣からフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により得た。Rf=0.25(EtOAc/ヘプタン 1:2)
6−[(3R,4S,5S)−4−[4−(2−メトキシエトキシメチル)フェニル]−5−(3−メトキシプロポキシ)ピペリジン−3−イルオキシメチル]−4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン
標記化合物を、6−[(3R,4S,5S)−4−[4−(2−メトキシエトキシメチル)フェニル]−5−(3−メトキシプロポキシ)−1−(トルエン−4−スルホニル)ピペリジン−3−イルオキシメチル]−4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン0.281mmolから方法Lと同様に調製した。
a)6−[(3R,4S,5S)−4−[4−(2−メトキシエトキシメチル)フェニル]−5−(3−メトキシプロポキシ)−1−(トルエン−4−スルホニル)ピペリジン−3−イルオキシメチル]−4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン
水素化ナトリウム(油中60%分散)0.83mmolを、N,N−ジメチルホルムアミド2ml中の(3S,4S,5R)−4−[4−(2−メトキシエトキシメチル)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−1−(トルエン−4−スルホニル)ピペリジン−3−オール(実施例22b)0.55mmol、1−ブロモ−3−メトキシプロパン0.69mmolおよびヨウ化ナトリウム0.055mmolの溶液に−5℃で加え、混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、tert−ブチルメチルエーテル(3×)で抽出した。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、黄色の油状物として残渣からフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により得た。Rf=0.26(EtOAc/ヘプタン 3:1);Rt=5.30(勾配I)
6−[(3R,4S,5S)−4−[4−((S)−3−メトキシ−2−メチルプロポキシメチル)フェニル]−5−(3−メトキシプロポキシ)−ピペリジン−3−イルオキシメチル]−4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン
標記化合物を、6−[(3R,4R,5S)−4−(4−クロロメチルフェニル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−5−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−3−イルオキシメチル]−4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン(実施例4c)から実施例24および実施例5に記載の方法と同様に調製した。
6−[(3R,4S,5S)−4−(4−シクロプロピルメトキシメチルフェニル)−5−(3−メトキシプロポキシ)ピペリジン−3−イルオキシメチル]−4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン
標記化合物を、6−[(3R,4S,5S)−4−(4−シクロプロピルメトキシメチルフェニル)−5−(3−メトキシプロポキシ)−1−(トルエン−4−スルホニル)ピペリジン−3−イルオキシメチル]−4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン0.247gから方法Lと同様に調製した。
a)6−[(3R,4S,5S)−4−(4−シクロプロピルメトキシメチルフェニル)−5−(3−メトキシプロポキシ)−1−(トルエン−4−スルホニル)ピペリジン−3−イルオキシメチル]−4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン
水素化ナトリウム(油中60%分散)31mgを、N,N−ジメチルホルムアミド2ml中の(3S,4S,5R)−4−(4−シクロプロピルメトキシメチルフェニル)−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−1−(トルエン−4−スルホニル)ピペリジン−3−オール(実施例15b)0.35g、1−ブロモ−3−メトキシプロパン0.133g、およびヨウ化ナトリウム8mgの溶液に−5℃で加え、混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、無色の油状物として残渣からフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により得た。Rf=0.23(EtOAc/ヘプタン 3:1);Rt=5.73(勾配I)
(S)−1−メトキシ−3−{(3S,4R,5R)−4−[4−(2−メトキシエトキシメチル)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]ピペリジン−3−イルオキシ}プロパン−2−オール
標記化合物を、(S)−1−メトキシ−3−[(3S,4R,5R)−4−[4−(2−メトキシエトキシメチル)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−1−(トルエン−4−スルホニル)ピペリジン−3−イルオキシ]プロパン−2−オール0.208gから方法Lと同様に調製した。
a)(S)−1−メトキシ−3−[(3S,4R,5R)−4−[4−(2−メトキシエトキシメチル)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−3−イルオキシ]プロパン−2−オール
(3S,4S,5R)−4−[4−(2−メトキシエトキシメチル)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−1−(トルエン−4−スルホニル)ピペリジン−3−オール(実施例22b)0.20gおよび(R)−(−)−グリシジルメチルエーテル[64491-70-9]0.060gを、方法Mと同様に反応させた。標記化合物を黄色の油状物として得た。Rf=0.05(EtOAc/ヘプタン 2:1);Rt=4.76(勾配I)
6−[(3R,4R,5S)−4−[4−(2−メトキシエトキシメチル)フェニル]−5−(2−[1,2,4]トリアゾール−1−イルエトキシ)ピペリジン−3−イルオキシメチル]−4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン
標記化合物を、(3R,4R,5S)−4−[4−(2−メトキシエトキシメチル)フェニル]−3−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−5−(2−[1,2,4]トリアゾール−1−イルエトキシ)ピペリジン−1−カルボン酸ベンジル0.180gから方法Bと同様に調製した。
a)(3R,4R,5S)−4−[4−(2−メトキシエトキシメチル)フェニル]−3−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−5−(2−[1,2,4]トリアゾール−1−イルエトキシ)ピペリジン−1−カルボン酸ベンジル
1,2,4−トリアゾールナトリウム塩[41253-21-8]0.146gを、N,N−ジメチルホルムアミド6ml中の(3R,4R,5S)−4−[4−(2−メトキシエトキシメチル)フェニル]−3−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−5−[2−(トルエン−4−スルホニルオキシ)エトキシ]ピペリジン−1−カルボン酸ベンジル0.240gの溶液に0℃で加え、次に混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、無色の油状物として残渣からフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により得た。Rf=0.40(ジクロロメタン/メタノール/25%濃アンモニア=200:20:1);Rt=4.49(勾配I)
(3S,4R,5R)−3−(2−ヒドロキシエトキシ)−4−[4−(2−メトキシエトキシメチル)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]ピペリジン−1−カルボン酸ベンジル0.815gを、方法Hと同様に反応させた。標記化合物を黄色を帯びた油状物として得た。Rf=0.16(EtOAc/ヘプタン 2:1);Rt=5.51(勾配I)
(3R,4R,5S)−4−[4−(2−メトキシエトキシメチル)フェニル]−3−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−5−(2−トリイソプロピルシラニルオキシエトキシ)ピペリジン−1−カルボン酸ベンジル1.14gを、方法Jと同様に反応させた。標記化合物を黄色を帯びた油状物として得た。Rf=0.38(EtOAc/ヘプタン 2:1);Rt=4.63(勾配I)
水素化ナトリウム(油中60%分散)0.165gを、(3S,4S,5R)−3−ヒドロキシ−4−[4−(2−メトキシエトキシメチル)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]ピペリジン−1−カルボン酸ベンジル1.65gの溶液に0℃で加え、混合物を30分間撹拌した。(2−ヨードエトキシ)トリイソプロピルシラン1.11gを得られた溶液に加え、次にそれを室温で14時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、無色の油状物として残渣からフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により得た。Rf=0.39(EtOAc/ヘプタン 2:1)
(3R,4R,5S)−4−[4−(2−メトキシエトキシメチル)フェニル]−3−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−5−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−1−カルボン酸ベンジルを、方法Jと同様に反応させた。標記化合物を黄色を帯びた樹脂として得た。Rf=0.30(EtOAc/ヘプタン 2:1);Rt=4.63(勾配I)
(3R,4R,5S)−4−[4−(2−メトキシエトキシメチル)フェニル]−3−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−5−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−1−カルボン酸ベンジル
2個の標記化合物を、(3R,4R,5S)−4−(4−クロロメチルフェニル)−3−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−5−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−1−カルボン酸ベンジル4.650gから方法Dと同様に得た。
2−メトキシエチル(3R,4R,5S)−4−[4−(2−メトキシエトキシメチル)フェニル]−3−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−5−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−1−カルボキシラート:
黄色を帯びた樹脂;Rf=0.26(EtOAc/ヘプタン 1:1);Rt=29.90(勾配II)
(3R,4R,5S)−4−[4−(2−メトキシエトキシメチル)フェニル]−3−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−5−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−1−カルボン酸ベンジル:
黄色を帯びた樹脂;Rf=0.36(EtOAc/ヘプタン 1:1);Rt=31.96(勾配II)
ジクロロメタン100ml中の(3R,4R,5S)−4−(4−ヒドロキシエチルフェニル)−3−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−5−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−1−カルボン酸ベンジル(実施例4f)5.430gの溶液を0℃に冷却し、1−クロロ−N,N,2−トリメチルプロペニルアミン12.12mlを滴下した。反応溶液を20℃に16時間かけて温め、tert−ブチルメチルエーテルおよび水を加え、相を分離した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、蒸発した。標記化合物を、黄色を帯びた油状物として残渣からフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により得た。Rf=0.39(EtOAc/ヘプタン 1:2)
(2−{(3S,4R,5R)−4−[4−(2−メトキシエトキシメチル)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]ピペリジン−3−イルオキシ}エチル)ジメチルアミン
標記化合物を、(3S,4R,5R)−3−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−4−[4−(2−メトキシエトキシメチル)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ−[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]ピペリジン−1−カルボン酸ベンジル0.215gから方法Bと同様に調製した。
a)(3S,4R,5R)−3−(2−ジメチルアミノエトキシ)−4−[4−(2−メトキシエトキシメチル)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]ピペリジン−1−カルボン酸ベンジル
(3R,4R,5S)−4−[4−(2−メトキシエトキシメチル)フェニル]−3−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−5−[2−(トルエン−4−スルホニルオキシ)エトキシ]ピペリジン−1−カルボン酸ベンジル(実施例28a)0.290g、トリエチルアミン0.24ml、およびジメチルアミン(エタノール中33%)3.13mlの溶液を、室温で3時間撹拌した。次に反応混合物を氷水に注ぎ、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、黄色を帯びた油状物として残渣からフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により得た。Rf=0.17(ジクロロメタン/メタノール/25%濃アンモニア=200:20:1);Rt=4.33(勾配I)
6−[(3R,4S,5S)−4−[4−(2−メトキシエトキシメチル)フェニル]−5−(3−[1,2,4]トリアゾール−1−イル−プロポキシ)−ピペリジン−3−イルオキシメチル]−4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン
標記化合物を、6−[(3R,4S,5S)−4−[4−(2−メトキシエトキシメチル)フェニル]−1−(トルエン−4−スルホニル)−5−(3−[1,2,4]トリアゾール−1−イル−プロポキシ)ピペリジン−3−イルオキシメチル]−4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン0.062gから方法Lと同様に調製した。
a)6−[(3R,4S,5S)−4−[4−2−メトキシエトキシメチル)フェニル]−1−(トルエン−4−スルホニル)−5−(3−[1,2,4]−トリアゾール−1−イル−プロポキシ)ピペリジン−3−イルオキシメチル]−4−3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ−[1,4]オキサジン
標記化合物を、黄色を帯びた油状物として、3−[(3S,4S,5R)−4−[4−(2−メトキシエトキシメチル)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−1−(トルエン−4−スルホニル)ピペリジン−3−イルオキシ]プロピルトルエン−4−スルホナート0.099gから実施例28aと同様に得た。Rf=0.19(ジクロロメタン/メタノール 95:5);Rt=4.70(勾配I)
標記化合物を、無色の油状物として、3−[(3S,4S,5R)−4−[4−2−メトキシエトキシメチル)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−1−(トルエン−4−スルホニル)ピペリジン−3−イルオキシ]プロパン−1−オール0.107gから方法Hと同様に得た。Rf=0.34(EtOAc/ヘプタン 3:1);Rt=5.63(勾配I)
標記化合物を、無色の油状物として、3−[(3R,4S,5S)−4−[4−(2−メトキシエトキシメチル)フェニル]−1−(トルエン−4−スルホニル)−5−(3−トリイソプロピルシラニルオキシプロポキシ)−ピペリジン−3−イルオキシメチル]−4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン0.177gから方法Jと同様に得た。Rf=0.07(EtOAc/ヘプタン 4:1);Rt=4.75(勾配I)
水素化ナトリウム(油中60%分散)0.030gを、N,N−ジメチルホルムアミド3ml中の(3S,4S,5R)−4−[4−(2−メトキシエトキシメチル)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−1−(トルエン−4−スルホニル)ピペリジン−3−オール(実施例22b)0.324gの溶液に0℃で加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌し、次にヨウ化ナトリウム0.008gおよび(3−ブロモプロポキシ)トリイソプロピルシラン[215650-24-1]0.221gを加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、混合物をtert−ブチルメチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、黄色を帯びた油状物として残渣からフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により得た。Rf=0.49(EtOAc/ヘプタン 2:1);Rt=32.67(勾配II)
(R)−1−{(3S,4R,5R)−4−[4−(2−メトキシエトキシメチル)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]ピペリジン−3−イルオキシ}プロパン−2−オール
標記化合物を、(3R,4R,5S)−4−[4−(2−メトキシエトキシメチル)フェニル]−3−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−5−((R)−1−オキシラニルメトキシ)ピペリジン−1−カルボン酸ベンジル0.262gから方法Bと同様に得た。
a)(3R,4R,5S)−4−[4−(2−メトキシエトキシメチル)フェニル]−3−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−5−((R)−1−オキシラニルメトキシ)ピペリジン−1−カルボン酸ベンジル
水素化ナトリウム(油中60%分散)0.043gを、テトラヒドロフラン5ml中の(3S,4S,5R)−3−ヒドロキシ−4−[4−(2−メトキシエトキシメチル)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]ピペリジン−1−カルボン酸ベンジル(実施例28e)0.507gの溶液に加えた。混合物を40℃で45分間撹拌した。テトラヒドロフラン3ml中の(R)−1−オキシラニルメチルトルエン−4−スルホナート[113826-06-5]0.354gの溶液を加え、混合物を50℃で3時間加熱した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、混合物をtert−ブチルメチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、無色の油状物として残渣からフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により得た。Rf=0.24(EtOAc/ヘプタン 2:1);Rt=5.25(勾配I)
実施例
33 (S)−1−{(3S,4R,5R)−4−[4−(2−メトキシエトキシメチル)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]ピペリジン−3−イルオキシ}プロパン−2−オール
49 (R)−1−{(3S,4R,5R)−4−[4−(3−メトキシプロポキシメチル)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]ピペリジン−3−イルオキシ}プロパン−2−オール
(3S,4S,5R)−4−[4−(3−メトキシプロポキシメチル)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−1−(トルエン−4−スルホニル)ピペリジン−3−オール(実施例48a)から出発。窒素上の保護基の脱保護(合成の最終段階)を、方法Lと同様に行った。
(3S,4S,5R)−4−(4−シクロプロピルメトキシメチルフェニル)−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−1−(トルエン−4−スルホニル)ピペリジン−3−オール(実施例15b)から出発。窒素上の保護基の脱保護(合成の最終段階)を、方法Lと同様に行った。
(3S,4S,5R)−4−[4−(3−メトキシプロポキシメチル)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−1−(トルエン−4−スルホニル)ピペリジン−3−オール(実施例48a)から出発。窒素上の保護基の脱保護(合成の最終段階)を、方法Lと同様に行った。
(3S,4S,5R)−4−[4−((S)−3−メトキシ−2−メチルプロポキシメチル)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−1−(トルエン−4−スルホニル)ピペリジン−3−オール(実施例5a)から出発。窒素上の保護基の脱保護(合成の最終段階)を、方法Lと同様に行った。
(3S,4S,5R)−4−[4−(1−メトキシメチルシクロプロピルメトキシメチル)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−1−(トルエン−4−スルホニル)ピペリジン−3−オールから出発。窒素上の保護基の脱保護(合成の最終段階)を、方法Lと同様に行った。
a)(3S,4S,5R)−4−[4−(1−メトキシメチルシクロプロピルメトキシメチル)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−1−(トルエン−4−スルホニル)ピペリジン−3−オール
標記化合物を、6−[(3R,4R,5S)−4−[4−(1−メトキシメチルシクロプロピルメトキシメチル)フェニル]−1−(トルエン−4−スルホニル)−5−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−3−イルオキシメチル]−4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ−[1,4]オキサジン0.5mmolから、方法Jと同様にRfに基づいて同定した。
標記化合物を、6−[(3R,4R,5S)−4−(4−クロロメチルフェニル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−5−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−3−イルオキシ−メチル]−4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン(実施例4c)1mmolおよび(1−メトキシメチルシクロプロピル)メタノール[338455-22-4]から実施例4bと同様にRfに基づいて同定した。
(3S,4S,5R)−4−[4−(1−メトキシシクロプロピルメトキシメチル)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−1−(トルエン−4−スルホニル)ピペリジン−3−オールから出発。窒素上の保護基の脱保護(合成の最終段階)を、方法Lと同様に行った。
a)(3S,4S,5R)−4−[4−(1−メトキシシクロプロピルメトキシメチル)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−1−(トルエン−4−スルホニル)ピペリジン−3−オール
標記化合物を、6−[(3R,4R,5S)−4−(4−クロロメチルフェニル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−5−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−3−イルオキシメチル]−4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン(実施例4c)および(1−メトキシシクロプロピル)メタノールから実施例112に記載の方法と同様に調製し、Rfに基づいて同定した。
標記化合物を、1−メトキシ−シクロプロパンカルボン酸メチル2mmolから実施例10eと同様にRfに基づいて同定した。
2−{(3S,4R,5R)−4−[4−(2−メトキシエトキシメチル)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]ピペリジン−3−イルオキシ}−1−ピロリジン−1−イルエタノン
標記化合物を、2−[(3S,4R,5R)−4−[4−(2−メトキシエトキシメチル)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−1−(トルエン−4−スルホニル)ピペリジン−3−イルオキシ]−1−ピロリジン−1−イルエタノン0.121gから方法Lと同様に調製した。
a)2−[(3S,4R,5R)−4−[4−(2−メトキシエトキシメチル)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−1−(トルエン−4−スルホニル)ピペリジン−3−イルオキシ]−1−ピロリジン−1−イルエタノン
プロピルホスホン酸無水物[68957-94-8,T3P](酢酸エチル中50%)0.194mlを、ジクロロメタン2ml中の[(3S,4R,5R)−4−[4−(2−メトキシエトキシメチル)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−1−(トルエン−4−スルホニル)ピペリジン−3−イルオキシ]酢酸0.196g、ピロリジン0.024g、およびトリエチルアミン0.193mlの溶液に0℃で加え、混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、0.1M HCl水溶液を加えた。相を分離し、水相をジクロロメタンで更に2回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、黄色の油状物として残渣からフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により得た。Rf=0.17(EtOAc);Rt=4.86(勾配I)
1.5M水酸化リチウム水溶液4mlを、テトラヒドロフラン4ml中の[(3S,4R,5R)−4−[4−(2−メトキシエトキシメチル)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−1−(トルエン−4−スルホニル)ピペリジン−3−イルオキシ]酢酸メチル0.24gの溶液に加え、混合物を室温で5時間撹拌した。2M HCl水溶液を、pHが2になるまで反応混合物に加えた。得られた混合物を酢酸エチル各80mlで2回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、更に精製しないで黄色の油状物として得た。Rt=4.67(勾配I)
水素化ナトリウム(油中60%分散)0.02gを、N,N−ジメチルホルムアミド3ml中の(3S,4S,5R)−4−[4−(2−メトキシエトキシメチル)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−1−(トルエン−4−スルホニル)ピペリジン−3−オール(実施例22b)0.25g、ブロモ酢酸メチル0.241gおよびヨウ化ナトリウム5.7mgの溶液に室温で加え、混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、0.1M HCl水溶液に注いだ。得られた混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、黄色の油状物として残渣からフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により得た。Rt=5.11(勾配I)
実施例
35 N,N−ジエチル−2−{(3S,4R,5R)−4−[4−(2−メトキシエトキシメチル)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]ピペリジン−3−イルオキシ}アセトアミド
36 N−エチル−2−{(3S,4R,5R)−4−[4−(2−メトキシエトキシメチル)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]ピペリジン−3−イルオキシ}−N−メチルアセトアミド
37 2−{(3S,4R,5R)−4−[4−(2−メトキシエトキシメチル)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]ピペリジン−3−イルオキシ}−N−メチル−N−プロピル−アセトアミド
38 2−{(3S,4R,5R)−4−[4−(2−メトキシエトキシメチル)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]ピペリジン−3−イルオキシ}−N−プロピルアセトアミド
39 2−{(3S,4R,5R)−4−[4−(2−メトキシエトキシメチル)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]ピペリジン−3−イルオキシ}−N,N−ジメチルアセトアミド
65 2−{(3S,4R,5R)−4−[4−(2−メトキシエトキシメチル)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]ピペリジン−3−イルオキシ}−1−ピペリジン−1−イルエタノン
66 2−{(3S,4R,5R)−4−[4−(2−メトキシエトキシメチル)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]ピペリジン−3−イルオキシ}−1−((R)−2−メチルピロリジン−1−イル)エタノン
実施例
46 2−{(3S,4R,5R)−4−(4−シクロプロピルメトキシメチルフェニル)−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]ピペリジン−3−イルオキシ}−N,N−ジメチルアセトアミド
47 2−{(3S,4R,5R)−4−(4−シクロプロピルメトキシメチルフェニル)−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]ピペリジン−3−イルオキシ}−1−ピロリジン−1−イルエタノン
56 2−{(3S,4R,5R)−4−(4−シクロプロピルメトキシメチルフェニル)−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]ピペリジン−3−イルオキシ}−N−プロピルアセトアミド
58 2−{(3S,4R,5R)−4−(4−シクロプロピルメトキシメチルフェニル)−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]ピペリジン−3−イルオキシ}−N,N−ジエチルアセトアミド
59 2−{(3S,4R,5R)−4−(4−シクロプロピルメトキシメチルフェニル)−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]ピペリジン−3−イルオキシ}−N−エチル−N−メチルアセトアミド
62 2−{(3S,4R,5R)−4−(4−シクロプロピルメトキシメチルフェニル)−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]ピペリジン−3−イルオキシ}−1−((R)−2−メチルピロリジン−1−イル)エタノン
63 2−{(3S,4R,5R)−4−(4−シクロプロピルメトキシメチルフェニル)−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]ピペリジン−3−イルオキシ}−1−ピペリジン−1−イルエタノン
64 2−{(3S,4R,5R)−4−(4−シクロプロピルメトキシメチルフェニル)−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]ピペリジン−3−イルオキシ}−1−モルホリン−4−イルエタノン
実施例
53 2−{(3S,4R,5R)−4−(4−メトキシメチルフェニル)−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]ピペリジン−3−イルオキシ}−1−((R)−2−メチルピペリジン−1−イル)エタノン
54 1−((2S,6R)−2,6−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−{(3S,4R,5R)−4−(4−メトキシメチルフェニル)−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]ピペリジン−3−イルオキシ]エタノン
55 2−{(3S,4R,5R)−4−(4−メトキシメチルフェニル)−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]ピペリジン−3−イルオキシ}−1−ピペリジン−1−イルエタノン
57 2−{(3S,4R,5R)−4−(4−メトキシメチルフェニル)−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]ピペリジン−3−イルオキシ}−1−ピロリジン−1−イルエタノン
60 2−{(3S,4R,5R)−4−(4−メトキシメチルフェニル)−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]ピペリジン−3−イルオキシ}−1−((R)−3−メチルモルホリン−4−イル)−エタノン
61 1−((3S,5R)−3,5−ジメチルモルホリン−4−イル)−2−{(3S,4R,5R)−4−(4−メトキシメチルフェニル)−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]ピペリジン−3−イルオキシ}エタノン
73 N−エチル−2−{(3S,4R,5R)−4−(4−メトキシメチルフェニル)−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]ピペリジン−3−イルオキシ}−N−メチルアセトアミド
実施例
90 2−{(3S,4R,5R)−4−[4−(3−メトキシプロポキシメチル)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]ピペリジン−3−イルオキシ}−1−ピロリジン−1−イルエタノン
91 N,N−ジエチル−2−{(3S,4R,5R)−4−[4−(3−メトキシプロポキシメチル)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]ピペリジン−3−イルオキシ}アセトアミド
92 N−エチル−2−{(3S,4R,5R)−4−[4−(3−メトキシプロポキシメチル)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]ピペリジン−3−イルオキシ}−N−メチルアセトアミド
6−[(3R,4R,5S)−4−[4−(2−メトキシエトキシメチル)フェニル]−5−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメトキシ)−ピペリジン−3−イルオキシメチル]−4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン
2−メトキシエチル(3R,4R,5S)−4−[4−(2−メトキシエトキシメチル)フェニル]−3−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−5−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメトキシ)−ピペリジン−1−カルボキシラート(0.150g)を、1:1 メタノール/ジオキサン(4ml)に溶解し、40%水酸化カリウム水溶液2mlを溶液に加えた。混合物を密閉したフラスコ内で80℃で4時間加熱した。反応溶液を水に注ぎ、tert−ブチルメチルエーテルで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により得た。
a)2−メトキシエチル(3R,4R,5S)−4−[4−(2−メトキシエトキシメチル)フェニル]−3−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−5−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメトキシ)ピペリジン−1−カルボキシラート
水素化ナトリウム(油中60%分散)0.086gを、N,N−ジメチルホルムアミド4ml中の2−メトキシエチル(3S,4S,5R)−3−ヒドロキシ−4−[4−(2−メトキシエトキシメチル)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]ピペリジン−1−カルボキシラート(実施例28e)0.430gおよび5−クロロメチル−1−メチル−1H−イミダゾール塩酸塩[90773-41-4]0.241gの溶液に0℃で加えた。ヨウ化テトラブチルアンモニウム0.027gを加え、反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、混合物をtert−ブチルメチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、黄色を帯びた油状物として残渣からフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により得た。Rf=0.11(ジクロロメタン/メタノール 95:5);Rt=3.79(勾配I)
(R)−1−{(3S,4R,5R)−4−[4−(2−メトキシエトキシメチル)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]ピペリジン−3−イルオキシ}ブタン−2−オール
標記化合物を、(R)−1−[(3S,4R,5R)−4−[4−(2−メトキシエトキシメチル)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−1−トルエン−3−スルホニル)ピペリジン−3−イルオキシ]ブタン−2−オール0.726gから方法Lと同様に得た。
a)(R)−1−[(3S,4R,5R)−4−[4−(2−メトキシエトキシメチル)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−1−トルエン−3−スルホニル)ピペリジン−3−イルオキシ]−ブタン−2−オール
シアン化銅(I)0.015gを、アルゴン下、加熱乾燥したシュレンク試験管内の乾燥テトラヒドロフラン10mlに取った。懸濁液を−78℃に冷却し、メチル−臭化マグネシウム溶液(ジエチルエーテル中35%)0.429mlを滴下した。乾燥テトラヒドロフラン5ml中の6−[(3R,4R,5S)−4−[4−(2−メトキシエトキシメチル)フェニル]−5−((R)−1−オキシラニルメトキシ)−1−(トルエン−4−スルホニル)ピペリジニルオキシメチル]−4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン0.815gの溶液を加え、反応混合物を−78℃で30分間撹拌し、次に20℃に16時間かけて溶かした。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、25%水酸化アンモニウム溶液でpH10に調整した。混合物をジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、黄色の樹脂として残渣からフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により得た。Rf=0.14(EtOAc/ヘプタン 2:1);Rt=5.06(勾配I)
標記化合物を、無色の油状物として、(3S,4S,5R)−4−[4−(2−メトキシエトキシメチル)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルオキシメチル]−1−(トルエン−4−スルホニル)ピペリジン−3−オール(実施例22b)から実施例31aと同様に得た。Rf=0.13(EtOAc/ヘプタン 3:1);Rt=5.09(勾配I)
実施例
78 (S)−1−{(3S,4R,5R)−4−[4−(3−メトキシプロポキシメチル)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]ピペリジン−3−イルオキシ}ブタン−2−オール
(3S,4S,5R)−4−[4−(3−メトキシプロポキシメチル)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−1−(トルエン−4−スルホニル)ピペリジン−3−オール(実施例48a)から出発。
(3S,4S,5R)−4−[4−(3−メトキシプロポキシメチル)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−1−(トルエン−4−スルホニル)ピペリジン−3−オール(実施例48a)から出発し、臭化エチルマグネシウム溶液を使用。
(3S,4S,5R)−4−[4−(3−メトキシプロポキシメチル)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−1−(トルエン−4−スルホニル)ピペリジン−3−オール(実施例48a)から出発。
(3S,4S,5R)−4−(4−シクロプロピルメトキシメチルフェニル)−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−1−(トルエン−4−スルホニル)ピペリジン−3−オール(実施例15b)から出発。
(3S,4S,5R)−4−(4−シクロプロピルメトキシメチルフェニル)−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−1−(トルエン−4−スルホニル)ピペリジン−3−オール(実施例15b)から出発。
(3S,4S,5R)−4−[4−((S)−3−メトキシ−2−メチルプロポキシメチル)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−1−(トルエン−4−スルホニル)ピペリジン−3−オール(実施例5a)から出発。
(3S,4S,5R)−4−[4−((S)−3−メトキシ−2−メチルプロポキシメチル)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−1−(トルエン−4−スルホニル)ピペリジン−3−オール(実施例5a)から出発。
(3S,4S,5R)−4−[4−(3−メトキシプロポキシメチル)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−1−(トルエン−4−スルホニル)ピペリジン−3−オール(実施例48a)から出発し、臭化エチルマグネシウム溶液を使用。
(3S,4S,5R)−4−[4−(2−メトキシエトキシメチル)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−1−(トルエン−4−スルホニル)ピペリジン−3−オール(実施例22b)から出発し、臭化エチルマグネシウム溶液を使用。
(3S,4S,5R)−4−[4−(2−メトキシエトキシメチル)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−1−(トルエン−4−スルホニル)ピペリジン−3−オール(実施例22b)から出発し、臭化エチルマグネシウム溶液を使用。
(3S,4S,5R)−4−[4−(2−メトキシエトキシメチル)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−1−(トルエン−4−スルホニル)ピペリジン−3−オール(実施例22b)から出発。
(3S,4S,5R)−4−[4−(2−メトキシエトキシメチル)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−1−(トルエン−4−スルホニル)ピペリジン−3−オール(実施例22b)から出発。
(3S,4S,5R)−4−[4−(2−メトキシエトキシメチル)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]ピペリジン−3−オール
標記化合物を、(3S,4S,5R)−4−[4−(2−メトキシエトキシメチル)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−1−(トルエン−4−スルホニル)ピペリジン−3−オール(実施例22b)14.64gから方法Lと同様に調製した。
(R)−1−{(3S,4R,5R)−4−[4−((S)−3−メトキシ−2−メチルプロポキシメチル)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]ピペリジン−3−イルオキシ}プロパン−2−オール
標記化合物を、(R)−1−[(3S,4R,5R)−4−[4−((S)−3−メトキシ−2−メチルプロポキシメチル)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−1−(トルエン−4−スルホニル)ピペリジン−3−イルオキシ]プロパン−2−オール215mgから方法Lと同様に調製した。
a)(R)−1−[(3S,4R,5R)−4−[4−((S)−3−メトキシ−2−メチルプロポキシメチル)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−1−(トルエン−4−スルホニル)ピペリジン−3−イルオキシ]プロパン−2−オール
水素化ホウ素ナトリウム42mgを、エタノール5mlおよびテトラヒドロフラン0.25ml中の6−[(3R,4R,5S)−4−[4−((S)−3−メトキシ−2−メチルプロポキシメチル)フェニル]−5−((R)−1−オキシラニルメトキシ)−1−(トルエン−4−スルホニル)ピペリジン−3−イルオキシメチル]−4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン275mgの溶液に加えた。45℃で21時間後、反応混合物をtert−ブチルメチルエーテルで希釈した。混合物を飽和塩化アンモニウム溶液、水、およびブラインで順次洗浄した。合わせた水相をジクロロメタン(1×)で逆抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、黄色を帯びた樹脂として残渣からフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により得た。Rf=0.08(EtOAc/ヘプタン 1:1);Rt=5.34(勾配I)
(3S,4S,5R)−4−[4−((S)−3−メトキシ−2−メチルプロポキシメチル)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−1−(トルエン−4−スルホニル)ピペリジン−3−オール(実施例5a)396mgおよび(R)−1−オキシラニメチルトルエン−4−スルホナート[113826-06-5]334mgを、実施例31aと同様に反応させた。標記化合物を無色の樹脂として得た。Rf=0.05(EtOAc/ヘプタン 1:2);Rt=5.49(勾配I)
(R)−1−{(3S,4R,5R)−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−4−[4−((R)−2−メチル−3−メチルスルファニルプロポキシメチル)フェニル]ピペリジン−3−イルオキシ}プロパン−2−オール
標記化合物を、(R)−1−[(3S,4R,5R)−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−4−[4−((R)−2−メチル−3−メチルスルファニルプロポキシメチル)フェニル]−1−(トルエン−4−スルホニル)ピペリジン−3−イルオキシ]プロパン−2−オール565mgから方法Nと同様に調製した。
a)(R)−1−[(3S,4R,5R)−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−4−[4−((R)−2−メチル−3−メチルスルファニルプロポキシメチル)フェニル]−1−(トルエン−4−スルホニル)ピペリジン−3−イルオキシ]プロパン−2−オール
4−(3−メトキシプロピル)−6−[(3R,4R,5S)−4−[4−((R)−2−メチル−3−メチルスルファニルプロポキシメチル)フェニル]−5−((R)−1−オキシラニルメトキシ)−1−(トルエン−4−スルホニル)ピペリジン−3−イルオキシメチル]−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン670mgを、実施例43aと同様に反応させた。標記化合物を黄色を帯びた樹脂として得た。Rf=0.09(EtOAc/ヘプタン 1:1);Rt=5.63(勾配I)
(3S,4S,5R)−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−4−[4−((R)−2−メチル−3−メチルスルファニルプロポキシメチル)フェニル]−1−(トルエン−4−スルホニル)ピペリジン−3−オール(実施例9a)848mgおよび(R)−1−オキシラニルメチルトルエン−4−スルホナート[113826-06-5]699mgを、実施例31aと同様に反応させた。標記化合物を無色の樹脂として得た。Rf=0.10(EtOAc/ヘプタン 1:2);Rt=5.79(勾配I)
(R)−1−{(3S,4R,5R)−4−(4−シクロプロピルメトキシメチルフェニル)−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]ピペリジン−3−イルオキシ}プロパン−2−オール
標記化合物を、(R)−1−[(3S,4R,5R)−4−(4−シクロプロピルメトキシメチルフェニル)−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−1−(トルエン−4−スルホニル)ピペリジン−3−イルオキシ]プロパン−2−オール210mgから方法Lと同様に調製した。
a)(R)−1−[(3S,4R,5R)−4−(4−シクロプロピルメトキシメチルフェニル)−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−1−(トルエン−4−スルホニル)ピペリジン−3−イルオキシ]−プロパン−2−オール
6−[(3R,4R,5S)−4−(4−シクロプロピルメトキシメチルフェニル)−5−((R)−1−オキシラニルメトキシ)−1−(トルエン−4−スルホニル)ピペリジン−3−イルオキシメチル]−4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ−[1,4]オキサジン480mgを、実施例43aと同様に反応させた。標記化合物を濁った無色の油状物として得た。Rf=0.20(EtOAc/ヘプタン 3:1);Rt=5.27(勾配I)
(3S,4S,5R)−4−(4−シクロプロピルメトキシメチルフェニル)−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−1−(トルエン−4−スルホニル)ピペリジン−3−オール(実施例15b)370mgおよび(R)−1−オキシラニルメチルトルエン−4−スルホナート[113826-06-5]256mgを、実施例31aと同様に反応させた。標記化合物を黄色の油状物として得た。Rf=0.50(EtOAc/ヘプタン 3:1);Rt=5.47(勾配I)
(3S,4S,5R)−4−[4−(3−メトキシプロポキシメチル)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]ピペリジン−3−オール
標記化合物を、(3S,4S,5R)−4−[4−(3−メトキシプロポキシメチル)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−1−(トルエン−4−スルホニル)ピペリジン−3−オール342mgから方法Lと同様に調製した。
a)(3S,4S,5R)−4−[4−(3−メトキシプロポキシメチル)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−1−(トルエン−4−スルホニル)ピペリジン−3−オール
6−[(3R,4R,5S)−4−[4−(3−メトキシプロポキシメチル)フェニル]−1−(トルエン−4−スルホニル)−5−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−3−イルオキシメチル]−4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ−[1,4]オキサジン1.18gを、方法Jと同様に反応させた。標記化合物を黄色の油状物として得た。Rf=0.3(EtOAc/ヘプタン 2:1);Rt=4.85(勾配I)
6−[(3R,4R,5S)−4−(4−クロロメチルフェニル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−5−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−3−イルオキシメチル]−4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン(実施例4c)2gおよび3−メトキシ−1−プロパノール0.48gを、実施例4bと同様に反応させた。標記化合物を黄色の油状物として得た。Rf=0.5(EtOAc/ヘプタン 1:1);Rt=29.43(II)
(3S,4S,5R)−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−4−[4−(2−メチルスルファニルエトキシメチル)フェニル]ピペリジン−3−オール
標記化合物を、(3S,4S,5R)−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−4−[4−(2−メチルスルファニルエトキシメチル)フェニル]−1−(トルエン−4−スルホニル)ピペリジン−3−オール0.20mmolから方法Nと同様に調製した。
a)(3S,4S,5R)−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−4−[4−(2−メチルスルファニルエトキシメチル)フェニル]−1−(トルエン−4−スルホニル)ピペリジン−3−オール
6−[(3R,4R,5S)−4−(4−クロロメチルフェニル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−5−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−3−イルオキシメチル]−4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン(実施例4c)0.8mmolおよび2−メチルスルファニルエタノール1.0mmolを、実施例4bと同様に反応させた。標記化合物を黄色の油状物として得た。Rf=0.18(EtOAc/ヘプタン 1:1);Rt=5.06(勾配I)
実施例
51 (3S,4S,5R)−4−[4−(2−メトキシエチルスルファニルメチル)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]ピペリジン−3−オール
(3S,4S,5R)−4−[4−(2−メトキシエチルスルファニルメチル)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−1−(トルエン−4−スルホニル)ピペリジン−3−オールから出発。
a)(3S,4S,5R)−4−[4−(2−メトキシエチルスルファニルメチル)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−1−(トルエン−4−スルホニル)ピペリジン−3−オール
6−[(3R,4R,5S)−4−[4−(2−メトキシエチルスルファニルメチル)フェニル]−1−(トルエン−4−スルホニル)−5−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−3−イルオキシメチル]−4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン0.75mmolを、方法Jと同様に反応させた。標記化合物をRfに基づいて同定した。
2−{4−[(3R,4R,5S)−3−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−1−(トルエン−4−スルホニル)−5−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−4−イル]ベンジルスルファニル}エタノール1.0mmolおよびヨウ化メチル1.5mmolを、方法Dと同様に反応させた。標記化合物をRfに基づいて同定した。
N,N−ジメチルホルムアミド8ml中の6−[(3R,4R,5S)−4−(4−クロロメチルフェニル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−5−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−3−イルオキシメチル]−4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ−[1,4]オキサジン(実施例4c)2mmol、2−メルカプトエタノール2mmol、および炭酸カリウム3mmolの混合物を、室温で4時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、tert−ブチルメチルエーテル(3×)で抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により、Rfに基づいて同定した。
(R)−1−{(3S,4R,5R)−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−4−[4−(2−メチルスルファニルエトキシメチル)フェニル]ピペリジン−3−イルオキシ}プロパン−2−オール
水素化リチウムアルミニウム60.1mgを、テトラヒドロフラン4ml中の(R)−1−[(3S,4R,5R)−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−4−[4−(2−メチルスルファニルエトキシメチル)フェニル]−1−(トルエン−4−スルホニル)ピペリジン−3−イルオキシ]プロパン−2−オール263mgの溶液に加えた。懸濁液を50℃で26時間加熱し、室温に冷却し、水20滴、4N NaOH 20滴、および水60滴を順次注意深く加えた後、30分間撹拌した。それを、Hyflowを通して濾過し、蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により得た。
a)(R)−1−[(3S,4R,5R)−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−4−[4−(2−メチルスルファニルエトキシメチル)フェニル]−1−(トルエン−4−スルホニル)ピペリジン−3−イルオキシ]プロパン−2−オール
標記化合物を、淡褐色の油状物として、(3S,4S,5R)−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−4−[4−(2−メチルスルファニルエトキシメチル)フェニル]−1−(トルエン−4−スルホニル)ピペリジン−3−オール(実施例50a)から実施例43a〜bと同様に得た。Rf=0.25(EtOAc/ヘプタン 3:1);Rt=5.17(勾配I)
実施例
67 (R)−1−{(3S,4R,5R)−4−[4−(2−メトキシエチルスルファニルメチル)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]ピペリジン−3−イルオキシ}プロパン−2−オール
(3S,4S,5R)−4−[4−(2−メトキシエチルスルファニルメチル)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−1−(トルエン−4−スルホニル)ピペリジン−3−オール(実施例51a)から出発。
イソプロピル{(3S,4R,5R)−4−[4−(2−メトキシエトキシメチル)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]ピペリジン−3−イルメチル}アミン
標記化合物を、イソプロピル[(3R,4R,5R)−4−[4−(2−メトキシエトキシメチル)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−1−(トルエン−4−スルホニル)ピペリジン−3−イルメチル]アミンから方法Lと同様に調製した。
a)イソプロピル[(3R,4R,5R)−4−[4−(2−メトキシエトキシメチル)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−1−(トルエン−4−スルホニル)ピペリジン−3−イル−メチル]アミン
1−メチルピロリジン−2−オン(NMP)4ml中の(3S,4R,5R)−4−[4−(2−メトキシエトキシメチル)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−1−(トルエン−4−スルホニル)ピペリジン−3−イルメチルトルエン−4−スルホナート0.50mmolおよびイソプロピルアミン1.0mmolの溶液を、85℃で8時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ジクロロメタン(3×)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により、Rfに基づいて同定した。
標記化合物を、[(3S,4R,5R)−4−[4−(2−メトキシエトキシメチル)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ−[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−1−(トルエン−4−スルホニル)ピペリジン−3−イル]メタノール1mmolから方法Hと同様にRfに基づいて同定した。
標記化合物を、(3R,4R,5S)−3−ヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシフェニル)−5−トリイソプロピルシラニルオキシメチルピペリジン−1−カルボン酸ベンジルから実施例4a〜jに記載の方法と同様にRfに基づいて同定した。
イミダゾール1.09gおよびトリイソプロピルクロロシラン0.68gを、N,N−ジメチルホルムアミド40ml中の(3R,4R,5S)−3−ヒドロキシ−5−ヒドロキシメチル−4−(4−ヒドロキシフェニル)ピペリジン−1−カルボン酸ベンジル1.76gの溶液に室温で加えた。16時間後、反応混合物を1N HClで希釈し、tert−ブチルメチルエーテル(3×)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により、Rfに基づいて同定した。
クロロギ酸ベンジル3.30mlを、飽和重炭酸ナトリウム溶液100mlおよび酢酸エチル100ml中の(3R,4R,5S)−5−ヒドロキシメチル−4−(4−ヒドロキシフェニル)ピペリジン−3−オール臭化水素酸[303043-56-3]5.58gの溶液に0℃でゆっくり加え、混合物を5時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル/テトラヒドロフラン(2×)で抽出した。合わせた有機相を蒸発し、標記化合物を残渣からRfに基づいて同定した。
実施例
69 tert−ブチル{(3S,4R,5R)−4−[4−(2−メトキシエトキシメチル)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]ピペリジン−3−イルメチル}アミン
70 {(3R,4R,5R)−4−[4−(2−メトキシエトキシメチル)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]ピペリジン−3−イルメチル}(2−メトキシエチル)アミン
71 6−{(3R,4R,5S)−4−[4−(2−メトキシエトキシメチル)フェニル]−5−モルホリン−4−イルメチルピペリジン−3−イルオキシメチル}−4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン
N−{(3S,4R,5R)−4−[4−(2−メトキシエトキシメチル)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]ピペリジン−3−イルメチル}アセトアミド
標記化合物を、N−[(3R,4R,5R)−4−[4−(2−メトキシエトキシメチル)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−1−(トルエン−4−スルホニル)ピペリジン−3−イルメチル]アセトアミドから方法Lと同様に調製した。
a)N−[(3R,4R,5R)−4−[4−(2−メトキシエトキシメチル)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−1−(トルエン−4−スルホニル)ピペリジン−3−イルメチル]−アセトアミド
トリエチルアミン5mmolおよびプロピルホスホン酸無水物[68957-94-8,T3P](酢酸エチル中50%)1mmolを、ジクロロメタン20ml中のC−[(3R,4R,5R)−4−[4−(2−メトキシエトキシメチル)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ−[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−1−(トルエン−4−スルホニル)ピペリジン−3−イル]メチルアミン1mmolおよび酢酸1mmolの溶液に室温で順次加えた。12時間後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、1N HClおよびブラインで順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により、Rfに基づいて同定した。
テトラヒドロフラン15ml中の6−[(3R,4R,5R)−5−アジドメチル−4−[4−(2−メトキシエトキシメチル)フェニル]−1−(トルエン−4−スルホニル)ピペリジン−3−イルオキシメチル]−4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン0.5mmolの溶液を、10%Pd/C(湿潤)50mgの存在下で室温で6時間水素化した。反応混合物を濾過により清澄にし、濾液を蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により、Rfに基づいて同定した。
N,N−ジメチルホルムアミド5ml中の(3S,4R,5R)−4−[4−(2−メトキシエトキシメチル)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−1−(トルエン−4−スルホニル)ピペリジン−3−イルメチルトルエン−4−スルホナート(実施例68b)0.50mmolおよびナトリウムアジド0.75mmolの溶液を、室温で24時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、tert−ブチルメチルエーテル(3×)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により、Rfに基づいて同定した。
実施例
101 N−{(3S,4R,5R)−4−[4−(2−メトキシエトキシメチル)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]ピペリジン−3−イルメチル}ペンタンアミド
103 N−{(3S,4R,5R)−4−[4−(2−メトキシエトキシメチル)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]ピペリジン−3−イルメチル}−2−(テトラヒドロピラン−4−イル)アセトアミド
(テトラヒドロピラン−4−イル)酢酸[85064-61-5]を使用。
テトラヒドロピラン−4−カルボン酸[5337-03-1]を使用。
シクロペンチル酢酸[1123-00-8]を使用。
(メソ−1S,5R,6R)−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸[55780-88-6]を使用。
(メソ−1R,5S,6S)−(3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサ−6−イル)酢酸を使用。
a)(メソ−1R,5S,6S)−(3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサ−6−イル)酢酸
トリエチルアミン3mmolおよびトリフルオロ酢酸銀0.5mmolを、テトラヒドロフラン/水 10:1 70ml中の1−ジアゾ−3−(メソ−1R,5S,6S)−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサ−6−イルプロパン−2−オン1mmolの溶液に−15℃で加えた。反応混合物を室温に温め、室温で2時間撹拌した。それをtert−ブチルメチルエーテルで希釈し、1M HClおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により、Rfに基づいて同定した。
トリエチルアミン1.2mmolおよびクロロギ酸エチル1mmolを、テトラヒドロフラン60ml中の(メソ−1S,5R,6R)−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸[55780-88-6]1mmolの溶液に−15℃で加えた。反応混合物を−5℃に温め、この温度で1時間撹拌した。それを−30℃に冷却し、エーテル中のジアゾメタン溶液2.5mmolを加え、混合物を一晩撹拌した。それをtert−ブチルメチルエーテルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により、Rfに基づいて同定した。
4−メトキシシクロヘキサンカルボン酸[99183-14-9]を使用。
125 N−{(3S,4R,5R)−4−[4−(2−メトキシエトキシメチル)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]ピペリジン−3−イルメチル}シクロペンタンカルボキサミド
シクロペンタンカルボン酸[3400-45-1]を使用。
126 2−エチル−N−{(3S,4R,5R)−4−[4−(2−メトキシエトキシメチル)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]ピペリジン−3−イルメチル}ブチルアミド
2−エチル酪酸[88-09-5]を使用。
(S)−4−{(3S,4S,5R)−4−[4−(2−メトキシエトキシメチル)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]ピペリジン−3−イルオキシ}ブタン−2−オール
標記化合物を、(S)−4−[(3S,4S,5R)−4−[4−(2−メトキシエトキシメチル)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−1−(トルエン−4−スルホニル)ピペリジン−3−イルオキシ]ブタン−2−オールから方法Lと同様に調製した。
a)(S)−4−[(3S,4S,5R)−4−[4−(2−メトキシエトキシメチル)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−1−(トルエン−4−スルホニル)ピペリジン−3−イルオキシ]ブタン−2−オール
標記化合物を、無色のろう状物として、6−[(3R,4S,5S)−4−[4−(2−メトキシエトキシメチル)フェニル]−1−(トルエン−4−スルホニル)−5−((S)−3−トリイソプロピルシラニルオキシブトキシ)−ピペリジン−3−イルオキシメチル]−4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン1.04gから方法Jと同様に得た。Rf=0.07(EtOAc/ヘプタン 3:1)
水素化ナトリウム(油中60%分散)140mgを、DMF 8ml中の(3S,4S,5R)−4−[4−(2−メトキシエトキシメチル)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−1−(トルエン−4−スルホニル)ピペリジン−3−オール(実施例22b)1.04gの溶液に0℃で加え、混合物を1時間撹拌した。次にそれを−5℃に冷却し、(S)−トリイソプロピルシラニルオキシブチルトルエン−4−スルホナート1.27gを加えた。反応混合物を60℃で3時間撹拌し、次に室温に冷却した。続いてそれをtert−ブチルメチルエーテルで希釈し、氷水に注いだ。得られた混合物をtert−ブチルメチルエーテルで3回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、無色の油状物として残渣からフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により得た。Rf=0.28(EtOAc/ヘプタン 1:1)
ルチジン7.33mlを、ジクロロメタン100ml中の(S)−3−ヒドロキシブチルトルエン−4−スルホナート[82614-88-4]10gの溶液に0℃で加えた。トリイソプロピルシリルトリフルオロ−メタンスルホナート12.49mlを滴下し、混合物を0℃で1時間撹拌した。それを0.5M HClでクエンチし、ジクロロメタン(2×)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、無色の液体として残渣からフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により得た。Rf=0.72(EtOAc/ヘプタン 1:1);Rt=6.64(勾配I)
実施例
83 (R)−4−{(3S,4S,5R)−4−[4−(2−メトキシエトキシメチル)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]ピペリジン−3−イルオキシ}ブタン−2−オール
tert−ブチル((R)−3−ヨード−1−メチルプロポキシ)ジメチルシラン[109715-47-1]を使用。
(3S,4S,5R)−4−[4−(3−メトキシプロポキシメチル)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−1−(トルエン−4−スルホニル)ピペリジン−3−オール(実施例48a)から出発し、tert−ブチル((R)−3−ヨード−1−メチルプロポキシ)ジメチルシラン[109715-47-1]を使用。
(3S,4S,5R)−4−[4−(3−メトキシプロポキシメチル)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−1−(トルエン−4−スルホニル)ピペリジン−3−オール(実施例48a)から出発。
(3S,4S,5R)−4−(4−シクロプロピルメトキシメチルフェニル)−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−1−(トルエン−4−スルホニル)ピペリジン−3−オール(実施例15b)から出発。
(3S,4S,5R)−4−(4−シクロプロピルメトキシメチルフェニル)−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−1−(トルエン−4−スルホニル)ピペリジン−3−オール(実施例15b)から出発し、tert−ブチル((R)−3−ヨード−1−メチルプロポキシ)ジメチルシラン[109715-47-1]を使用。
(3S,4S,5R)−4−[4−((S)−3−メトキシ−2−メチルプロポキシメチル)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−3−オール(実施例5a)から出発し、tert−ブチル((R)−3−ヨード−1−メチルプロポキシ)ジメチルシラン[109715-47-1]を使用。
(3S,4S,5R)−4−[4−((S)−3−メトキシ−2−メチルプロポキシメチル)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−3−オール(実施例5a)から出発。
N−{(3S,4R,5R)−4−(4−シクロプロピルメトキシメチルフェニル)−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]ピペリジン−3−イルメチル}アセトアミド
標記化合物を、実施例68および72に記載の方法により調製した。
実施例
102 N−{(3S,4R,5R)−4−(4−シクロプロピルメトキシメチルフェニル)−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]ピペリジン−3−イルメチル}ペンタンアミド
N−{(3S,4R,5R)−4−[4−(2−メトキシエトキシメチル)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]ピペリジン−3−イルメチル}モルホリン−4−カルボキサミド
標記化合物を、N−[(3R,4R,5R)−4−[4−(2−メトキシエトキシメチル)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−3−イルメチル]モルホリン−4−カルボキサミドから方法Lと同様に調製した。
a)N−[(3R,4R,5R)−4−[4−(2−メトキシエトキシメチル)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−1−(トルエン−4−スルホニル)ピペリジン−3−イルメチル]−モルホリン−4−カルボキサミド
トリエチルアミン3mmolを、ジクロロメタン20ml中のC−[(3R,4R,5R)−4−[4−(2−メトキシエトキシメチル)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−1−(トルエン−4−スルホニル)ピペリジン−3−イル]メチルアミン(実施例72b)1mmolおよびモルホリン−4−カルボニルクロリド[15159-40-7]1.1mmolの溶液に0℃で加えた。1.5時間後、反応混合物を1M重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ、tert−ブチルメチルエーテル(3×)で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、黄色を帯びた油状物として残渣からフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により得た。Rf=0.29(ジクロロメタン/メタノール/25%濃アンモニア=200:20:1);Rt=4.58(勾配I)
(R)−1−((3S,4S,5R)−4−[4−(2−メトキシエトキシメチル)フェニル]−5−(2−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル]エチル}ピペリジン−3−イルオキシ)プロパン−2−オール
標記化合物を、(R)−1−[(3S,4S,5R)−4−[4−(2−メトキシエトキシメチル)フェニル]−5−{2−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル]エチル}−1−(トルエン−4−スルホニル)ピペリジン−3−イルオキシ]プロパン−2−オール0.420gから方法Lと同様に調製した。
a)(R)−1−[(3S,4S,5R)−4−[4−(2−メトキシエトキシメチル)フェニル]−5−{2−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル]エチル}−1−(トルエン−4−スルホニル)ピペリジン−3−イルオキシ]プロパン−2−オール
水素化ホウ素ナトリウム0.10gを、エタノール10mlおよびテトラヒドロフラン0.75ml中の6−{2−[(3R,4S,5S)−4−[4−(2−メトキシエトキシメチル)フェニル]−5−((R)−1−オキシラニルメトキシ)−1−(トルエン−4−スルホニル)ピペリジン−3−イル]エチル}−4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン0.67gの溶液に加え、混合物を45℃で18時間撹拌した。反応混合物を1M塩化アンモニウム(50ml)に注ぎ、tert−ブチルメチルエーテル(2×50ml)で抽出した。合わせた有機相をブライン(50ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により得て、Rfに基づいて同定した。
(3S,4S,5R)−4−[4−(2−メトキシエトキシメチル)フェニル]−5−{2−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル]エチル}−1−(トルエン−4−スルホニル)ピペリジン−3−オール1.20gを、実施例31aと同様に反応させた。標記化合物をRfに基づいて同定した。
6−{2−[(3R,4S,5S)−4−[4−(2−メトキシエトキシメチル)フェニル]−1−(トルエン−4−スルホニル)−5−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−3−イル]エチル}−4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン2.0gを、方法Jと同様に反応させた。標記化合物をRfに基づいて同定した。
2−ブロモエチルメチルエーテル0.747mlおよびヨウ化テトラブチルアンモニウム1.48gを、N,N−ジメチルホルムアミド15ml中の{4−[(3R,4S,5S)−3−{2−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル]エチル}−1−(トルエン−4−スルホニル)−5−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−4−イル]フェニル}メタノール3.0gの撹拌溶液に順次加えた。混合物を−5℃に冷却し、水素化ナトリウム分散体(油中60%)0.316gを加えた後、室温で24時間撹拌した。反応混合物を氷水(60ml)に注ぎ、ジクロロメタン(3×60ml)で抽出した。合わせた有機相を水(2×150ml)およびブライン(150ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により得て、Rfに基づいて同定した。
4−[(3R,4S,5S)−3−{2−[4−(3−メトキシプロピル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル]エチル}−1−(トルエン−4−スルホニル)−5−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−4−イル]安息香酸4.50gを、方法Kと同様に反応させた。標記化合物をRfに基づいて同定した。
4−[(3R,4S,5S)−3−{2−[4−(3−メトキシプロピル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル]エチル}−1−(トルエン−4−スルホニル)−5−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−4−イル]安息香酸メチル6.0gを、実施例4gと同様に反応させた。標記化合物をRfに基づいて同定した。
エタノール80ml中の4−[(3R,4S,5S)−3−{2−[4−(3−メトキシプロピル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル]ビニル}−1−(トルエン−4−スルホニル)−5−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−4−イル]安息香酸メチル7.25gの溶液を、10%Pd/C 0.80gの存在下で室温で2時間水素化した。反応混合物を濾過により清澄にし、濾液を蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により得て、Rfに基づいて同定した。
n−ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M)10.0mlを、[4−(3−メトキシプロピル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメチル]トリフェニルホスホニウムクロリド(実施例114s)11.90gおよびテトラヒドロフラン100mlの撹拌懸濁液に0℃で加え、混合物を室温で1時間撹拌した。テトラヒドロフラン50ml中の4−[(3R,4S,5S)−3−ホルミル−1−(トルエン−4−スルホニル)−5−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−4−イル]安息香酸メチル8.0gの溶液を、反応混合物に10分間かけて加え、次に混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を1M塩化アンモニウム溶液(250ml)に注ぎ、tert−ブチルメチルエーテル(2×250ml)で抽出した。合わせた有機相をブライン(250ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により得て、Rfに基づいて同定した。
3Aモレキュラーシーブ8.10gおよび4−メチルモルホリンN−オキシド2.54gを、ジクロロメタン160ml中の4−[(3R,4S,5S)−3−ヒドロキシメチル−1−(トルエン−4−スルホニル)−5−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−4−イル]安息香酸メチル8.10gの撹拌溶液に加え、混合物を室温で10分間撹拌した。過ルテニウム酸(VII)テトラ−N−プロピルアンモニウム0.247gを反応混合物に加え、次にそれを室温で20分間撹拌した。得られた混合物を濾過により清澄にし、濾液を2M亜硫酸ナトリウム(80ml)、ブライン(80ml)、および2M硫酸銅(II)(80ml)で順次洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。粗標記化合物をRfに基づいて同定した。
p−トルエンスルホン酸1.90gを、4−[(3S,4S,5R)−1−(トルエン−4−スルホニル)−3−トリイソプロピルシラニルオキシ−5−トリチルオキシメチルピペリジン−4−イル]安息香酸メチル8.18gおよびメタノール/テトラヒドロフラン(1:1)100mlの撹拌溶液に0℃で加え、次に混合物を室温で20時間撹拌した。反応混合物を氷冷1M NaOH(250ml)に注ぎ、tert−ブチルメチルエーテル(2×250ml)で抽出した。合わせた有機相をブライン(250ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により得て、Rfにより同定した。
トリイソプロピルトリフルオロメタンスルホナート4.85mlを、ジクロロメタン150ml中の4−[(3S,4S,5R)−3−ヒドロキシ−1−(トルエン−4−スルホニル)−5−トリチルオキシメチルピペリジン−4−イル]安息香酸メチル9.92g、2,6−ルチジン2.61mlの溶液に0℃で10分間かけて加え、混合物を3時間撹拌した。反応混合物を氷水(250ml)に注ぎ、tert−ブチルメチルエーテル(2×250ml)で抽出した。有機相をブライン(250ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、黄色の油状物として残渣からフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により得て、Rfに基づいて同定した。
塩化トリチル0.29g、4−[(3S,4S,5R)−3−ヒドロキシ−5−ヒドロキシメチル−1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−4−イル]−安息香酸メチル0.43g、および4−ジメチルアミノピリジン0.006gの混合物をピリジン2mlで希釈し、次に反応混合物を70℃で12時間撹拌した。反応混合物を蒸発し、1:1 氷/1N塩酸水溶液で希釈し、tert−ブチルメチルエーテルで2回抽出した。合わせた有機相を1M重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、白色の泡状物として残渣からフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により得て、Rfに基づいて同定した。
4−[(3S,4S,5R)−3−ヒドロキシ−5−ヒドロキシメチル−1−(トルエン−4−スルホニル)ピペリジン−4−イル]フェニルトリフルオロメタンスルホナート14.62gを、実施例4iと同様に反応させた。標記化合物をRfに基づいて同定した。
(3S,4S,5R)−5−ヒドロキシメチル−4−(4−ヒドロキシフェニル)−1−(トルエン−4−スルホニル)ピペリジン−3−オール11.30gを、実施例4jと同様に反応させた。標記化合物をRfに基づいて同定した。
(3S,4S,5R)−5−ヒドロキシメチル−4−(4−ヒドロキシフェニル)ピペリジン−3−オール8.90gを、実施例4dと同様に反応させた。標記化合物をRfに基づいて同定した。
(3S,4S,5R)−1−ベンジル−5−ヒドロキシメチル−4−(4−ヒドロキシフェニル)ピペリジン−3−オール臭化水素酸塩17.2gを、方法Bと同様に反応させた。標記化合物をRfに基づいて同定した。
1M三臭化ホウ素(ジクロロメタン中)160mlを、(3S,4S,5R)−1−ベンジル−4−(4−メトキシフェニル)−5−トリチルオキシメチルピペリジン−3−オール22.8gおよびジクロロメタン900mlの溶液に0℃で15分かけて加え、混合物を1時間撹拌した。混合物を−15℃に冷却し、結晶を吸引して濾別した。フィルター上の物質をメタノール900mlに取り、次にロータリーエバポレーターで蒸発乾固した。標記化合物を残渣から得て、Rfに基づいて同定した。
(D)−(−)−マンデル酸1.46gを、テトラヒドロフラン110ml中の(R,S)−(3S,4S,5R)−1−ベンジル−4−(4−メトキシフェニル)−5−トリチルオキシメチルピペリジン−3−オール[188879-88-1]9.12gの溶液に60℃(油浴温度)で加えた。n−ヘキサン110mlを、60℃でゆっくり滴下した。混合物を室温に3時間かけて冷却し、超音波浴中で短時間処理した後、次に0℃で2時間冷却した。沈殿物を濾別し、テトラヒドロフラン/n−ヘキサン 1:3(2×20ml)で洗浄した。塩を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸ナトリウム水溶液溶液(2×)で洗浄した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を残渣から得た。HPLC;Rt=24.10(キラルパックAD 0.46×25cm daicel;95%ヘキサン/5%イソプロパノール流。0.7ml/min(合計60分間)。
トリフェニルホスフィン10.3gを、キシレン100ml中の6−クロロメチル−4−(3−メトキシプロピル)−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン(実施例4o)10.0gの撹拌溶液に加え、混合物を18時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、固体を吸引して濾別した。標記化合物をRfに基づいて同定した。
(3S,4S,5R)−4−[4−((1S,2S)−2−メトキシシクロプロピルメトキシメチル)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]ピペリジン−3−オール
標記化合物を、(3S,4S,5R)−4−[4−((1S,2S)−2−メトキシシクロプロピルメトキシメチル)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−1−(トルエン−4−スルホニル)ピペリジン−3−オールから方法Lと同様に調製し、Rfに基づいて同定した。
a)(3S,4S,5R)−4−[4−((1S,2S)−2−メトキシシクロプロピルメトキシメチル)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−1−(トルエン−4−スルホニル)ピペリジン−3−オール
標記化合物を、6−[(3R,4R,5S)−4−[4−((1S,2S)−2−メトキシシクロプロピルメトキシメチル)フェニル]−1−(トルエン−4−スルホニル)−5−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−3−イルオキシメチル]−4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジンから方法Jと同様に調製し、Rfに基づいて同定した。
標記化合物を、6−[(3R,4R,5S)−4−(4−クロロメチルフェニル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−5−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−3−イルオキシメチル]−4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン(実施例4c)および((1R,2S)−2−メトキシシクロプロピル)−メタノールから出発して、実施例4bと同様に調製し、Rfに基づいて同定した。
水素化ホウ素リチウム0.560gを、テトラヒドロフラン40mlおよびメタノール1ml中の(R)−4−ベンジル−3−((1S,2S)−2−メトキシシクロプロパンカルボニル)オキサゾリジン−2−オン4.410gの溶液に0℃で加えた。添加終了後、反応混合物を0℃で3時間撹拌し、次にリン酸塩緩衝液をpH7で加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により得て、Rfに基づいて同定した。
(R)−4−ベンジル−3−((1R,2R)−2−メトキシシクロプロパンカルボニル)オキサゾリジン−2−オン
乾燥テトラヒドロフラン11ml中の(R)−ベンジル−2−オキサゾリジノン2.000gの溶液を、−75℃に冷却した。n−ブチルリチウム溶液(ヘキサン中1.6M)7.10mlを、溶液に−75〜−70℃で滴下した。添加終了後、反応混合物を−75℃で10分間撹拌し、次にテトラヒドロフラン10ml中のtrans−2−メトキシシクロプロパンカルボニルクロリド1.346gの溶液を加えた。反応溶液を室温に温め、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物をtert−ブチルメチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により、Rfに基づいて同定した。
塩化オキサリル1.01mlを、ジクロロメタン10ml中のtrans−2−メトキシシクロプロパンカルボン酸[60212-42-2]1.160gの溶液に0℃で加えた。N,N−ジメチルホルムアミド1滴を加え、反応溶液を0℃で1時間撹拌し、次に蒸発した。残渣を更に精製しないで次の工程に用いた。
(3S,4S,5R)−4−[4−((1S,2S)−2−メトキシメチルシクロプロピルメトキシメチル)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]ピペリジン−3−オール
標記化合物を、(3S,4S,5R)−4−[4−((1S,2S)−2−メトキシメチルシクロプロピルメトキシメチル)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−1−(トルエン−4−スルホニル)ピペリジン−3−オールから方法Lと同様に調製し、Rfに基づいて同定した。
a)(3S,4S,5R)−4−[4−((1S,2S)−2−メトキシメチルシクロプロピルメトキシメチル)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−3−オール
標記化合物を、6−[(3R,4R,5S)−4−[4−2−((1S,2S)−2−メトキシメチル−シクロプロピルメトキシメチル)フェニル]−1−(トルエン−4−スルホニル)−5−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−3−イルオキシメチル]−4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジンから方法Jと同様に得て、Rfに基づいて同定した。
ジエチルエーテル5ml中の水素化リチウムアルミニウム0.083gの懸濁液を、0℃に冷却した。ジエチルエーテル5ml中の(1S,2S)−2−メトキシメチルシクロプロパンカルボン酸エチル0.220gの溶液を0℃で滴下し、反応混合物をこの温度で2時間撹拌した。水、4M水酸化ナトリウム溶液、再度水を反応混合物に順次加え、得られた固体をHyfloを通して濾別し、フィルターケーキをジエチルエーテルで洗浄し、濾液を蒸発した。標記化合物を、無色の液体として得て、更に精製しないで次の工程に用いた。
トリエチルホスホノアセタート4.60mlを、トルエン10ml中の水素化ナトリウム(油中60%分散)0.940gの懸濁液に5分間かけて滴下した。反応混合物を10分間撹拌し、次に(R)−(−)−グリシジルメチルエーテル1.01gを加え、混合物を16時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、tert−ブチルメチルエーテルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。相を分離し、水相をtert−ブチルメチルエーテルで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、黄色を帯びた油状物として残渣からフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により得た。Rf=0.10(ジエチルエーテル/ヘキサン1:4)
(R)−1−{(3S,4R,5R)−4−[4−((1S,2S)−2−メトキシシクロプロピルメトキシメチル)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]ピペリジン−3−イルオキシ}プロパン−2−オール
標記化合物を、(3S,4S,5R)−4−[4−((1S,2S)−2−メトキシシクロプロピルメトキシメチル)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−1−(トルエン−4−スルホニル)ピペリジン−3−オール(実施例115a)から出発して、実施例31に記載の方法と同様に得た。窒素上の保護基の脱保護(合成の最終段階)を、方法Lと同様に行った。標記化合物をRfに基づいて同定した。
(R)−1−{(3S,4R,5R)−4−[4−((1S,2S)−メトキシメチルシクロプロピルメトキシメチル)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]ピペリジン−3−イルオキシ}プロパン−2−オール
標記化合物を、(3S,4S,5R)−4−[4−((1S,2S)−2−メトキシメチル−シクロプロピルメトキシメチル)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−1−(トルエン−4−スルホニル)ピペリジン−3−オール(実施例116a)から出発して、実施例31に記載の方法と同様に得た。窒素上の保護基の脱保護(合成の最終段階)を、方法Lと同様に行った。標記化合物をRfに基づいて同定した。
(3S,4S,5R)−4−[4−(2−メトキシエトキシメチル)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−2,2−ジメチル−2H−クロメン−6−イルメトキシ]ピペリジン−3−オール
標記化合物を、(3S,4S,5R)−4−[4−(2−メトキシエトキシメチル)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−2,2−ジメチル−2H−クロメン−6−イルメトキシ]−1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−3−オールから方法Lと同様に調製し、Rfに基づいて同定した。
a)(3S,4S,5R)−4−[4−(2−メトキシエトキシメチル)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−2,2−ジメチル−2H−クロメン−6−イルメトキシ]−1−(トルエン−4−スルホニル)ピペリジン−3−オール
標記化合物を、(3R,4R,5S)−4−[4−(2−メトキシエトキシメチル)フェニル]−3−[4−(3−メトキシプロピル)−2,2−ジメチル−2H−クロメン−6−イルメトキシ]−1−(トルエン−4−スルホニル)−5−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジンから方法Jと同様に調製し、Rfに基づいて同定した。
標記化合物を、{4−[(3R,4R,5S)−3−[4−(3−メトキシプロピル)−2,2−ジメチル−2H−クロメン−6−イルメトキシ]−1−(トルエン−4−スルホニル)−5−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−4−イル]−フェニル}メタノールから実施例22cと同様に調製し、Rfに基づいて同定した。
ジエチルエーテル50ml中の4−[(3R,4R,5S)−3−[4−(3−メトキシプロピル)−2,2−ジメチル−2H−クロメン−6−イルメトキシ]−1−(トルエン−4−スルホニル)−5−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−4−イル]−安息香酸メチル8.060gの溶液を、ジエチルエーテル50ml中の水素化リチウムアルミニウム0.759gの懸濁液に0℃で滴下した。添加終了後、反応混合物を0℃で1時間撹拌した。水、4M水酸化ナトリウム溶液および水を反応混合物に順次加え、得られた固体をHyfloを通して濾別し、フィルターケーキをジエチルエーテルで洗浄し、濾液を蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により得て、Rfに基づいて同定した。
標記化合物を、4−[(3R,4R,5S)−3−ヒドロキシ−1−(トルエンスルホニル)−5−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−4−イル]安息香酸メチルおよび6−ブロモメチル−4−(3−メトキシプロピル)−2,2−ジメチル−2H−クロメンから方法Dと同様に得て、Rfに基づいて同定した。
飽和重炭酸ナトリウム水溶液130mlを、酢酸エチル130ml中の4−((3R,4R,5S)−3−ヒドロキシ−5−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−4−イル)安息香酸メチル6.170gの溶液に加えた。p−塩化トルエンスルホニル3.210gを、激しく撹拌しながら少量ずつ加えた。反応混合物を0℃で更に2時間撹拌し、次に相を分離した。水相を酢酸エチルで逆抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、白色の泡状物として残渣からフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により得た。Rf=0.63(EtOAc/ヘプタン 1:2);Rt=6.28(勾配I)
標記化合物を、白色の泡状物として、(3R,4R,5S)−3−ヒドロキシ−4−(4−メトキシカルボニルフェニル)−5−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−1−カルボン酸ベンジル(実施例4i)5.400gから方法Bと同様に得た。Rf=0.36(ジクロロメタン/メタノール/25%濃アンモニア200:20:1);Rt=4.36(勾配I)
臭化トリメチルシリル1.560mlを、クロロホルム中の[4−(3−メトキシプロピル)−2,2−ジメチル−2H−クロメン−6−イル]メタノール2.067gの溶液に室温で滴下した。反応溶液を室温で30分間撹拌し、次に蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により得て、Rfに基づいて同定した。
水素化ホウ素リチウム0.0278gを、乾燥テトラヒドロフラン5ml中の4−(3−メトキシプロピル)−2,2−ジメチル−2H−クロメン−6−カルボアルデヒド0.316gの溶液に0℃で少量ずつ加えた。反応混合物を0℃で2時間撹拌し、次にメタノール5mlおよび0.5mlを加え、混合物を蒸発した。標記化合物を白色の固体として得て、更に精製しないで次の工程に用いた。Rt=4.00(勾配I)
乾燥テトラヒドロフラン12ml中の6−ブロモ−4−(3−メトキシプロピル)−2,2−ジメチル−2H−クロメン1.000gの溶液を、−78℃に冷却した。n−ブチルリチウム溶液(ヘキサン中1.6M)1.77mlを−78℃〜−70℃で滴下し、次に反応溶液を−78℃で30分間撹拌した。N,N−ジメチルホルムアミド0.398mlを滴下し、溶液を同じ温度で更に45分間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。混合物を室温に温め、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。総化合物を、無色の油状物として残渣からフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により得た。Rt=4.79(勾配I)
酢酸エチル600ml中の6−ブロモ−4−(3−メトキシプロパ−1−イニル)−2,2−ジメチル−2H−クロメン17.10gの溶液を、酢酸3.10mlと混合した。反応混合物を−15〜−10℃に冷却し、10%Pd/C 8.88gを加え、バルーンにより水素雰囲気を供給した。次に反応混合物を0〜25℃で1時間撹拌した。続いて触媒をHyfloを通して濾別し、濾液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、黄色を帯びた油状物として残渣からフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により得た。Rf=0.28(EtOAc/ヘプタン 1:5);Rt=5.66(勾配I)
トリエチルアミン497mlを、乾燥テトラヒドロフラン500ml中のビス(トリフェニルホスフィン)−塩化パラジウム(II)2.518gおよびヨウ化銅(I)0.683gの懸濁液に室温で加えた。テトラヒドロフラン200ml中の6−ブロモ−2,2−ジメチル−2H−クロメン−4−イルトリフルオロ−メタンスルホナート29.60gおよびメチル2−プロピニルエーテル7.698gの溶液を加え、反応混合物を50℃に加熱した。混合物をこの温度で1.5時間撹拌し、次に蒸発した。標記化合物を、黄色を帯びた油状物として残渣からフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により得た。Rf=0.45(EtOAc/ヘプタン 1:10);Rt=5.44(勾配I)
N,N−ジイソプロピルエチルアミン20.0mlを、ジクロロメタン200ml中の6−ブロモ−2,2−ジメチルクロマン−4−オン[99853-21-1]21.00gの溶液に−15℃で加えた。トリフルオロメタンスルホン酸無水物20.6mlを、10分間かけて−15℃で滴下し、次に反応溶液を室温で16時間撹拌した。水を反応混合物に加え、相を分離し、水相をジクロロメタンで逆抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、黄色を帯びた油状物として残渣からフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により得た。Rf=0.55(EtOAc/ヘプタン 1:10);Rt=5.84(勾配I)
(R)−1−メトキシ−3−{(3S,4R,5R)−4−[4−(2−メトキシエトキシメチル)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−2,2−ジメチル−2H−クロメン−6−イルメトキシ]ピペリジン−3−イルオキシ}プロパン−2−オール
標記化合物を、(3S,4S,5R)−4−[4−(2−メトキシエトキシメチル)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−2,2−ジメチル−2H−クロメン−6−イルメトキシ]−1−(トルエン−4−スルホニル)ピペリジン−3−オール(実施例119a)から出発して、実施例22に記載の方法と同様に得た。
(R)−4−{(3S,4R,5R)−4−[4−(2−メトキシエトキシメチル)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]ピペリジン−3−イル}−ブタン−2−オール
標記化合物を、(R)−4−[(3S,4R,5R)−4−[4−(2−メトキシエトキシメチル)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−1−(トルエン−4−スルホニル)ピペリジン−3−イル]ブタン−2−オールから方法Lと同様に調製した。
a)(R)−4−[(3S,4R,5R)−4−[4−(2−メトキシエトキシメチル)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−1−(トルエン−4−スルホニル)ピペリジン−3−イル]ブタン−2−オール
標記化合物を、6−[(3R,4R,5S)−4−[4−(2−メトキシエトキシメチル)フェニル]−1−(トルエン−4−スルホニル)−5−((R)−3−トリイソプロピルシラニルオキシブチル)ピペリジン−3−イルオキシメチル]−4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジンから方法Jと同様に調製し、Rfに基づいて同定した。
標記化合物を、[(3S,4R,5R)−4−[4−(2−メトキシエトキシメチル)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−3−イルメチル]トリフェニルホスホニウムブロミドおよび(R)−2−トリイソプロピルシラニルオキシプロピオン−アルデヒド[178802-51-2]から実施例114g〜hに記載の方法と同様に調製し、Rfに基づいて同定した。
トリフェニルホスフィン1.66mmolを、アセトニトリル2ml中の6−[(3R,4R,5S)−5−ブロモメチル−4−[4−(2−メトキシエトキシメチル)フェニル]−1−(トルエン−4−スルホニル)ピペリジン−3−イルオキシメチル]−4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン1.37mmolの撹拌溶液に加え、混合物を80℃で18時間保持した。反応混合物を室温に冷却し、固体を吸引して濾別した。標記化合物をRfに基づいて同定した。
臭化リチウム20mmolを、N,N−ジメチルホルムアミド5ml中の(3S,4R,5R)−4−[4−(2−メトキシエトキシメチル)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−1−(トルエン−4−スルホニル)ピペリジン−3−イルメチルメタンスルホナート2mmolの溶液に加え、混合物を65℃で14時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水でクエンチした。それをtert−ブチルメチルエーテル(3×)で抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により、Rfに基づいて同定した。
塩化メタンスルホニル6mmolを、ジクロロメタン30ml中の[(3S,4R,5R)−4−[4−(2−メトキシエトキシメチル)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−1−(トルエン−4−スルホニル)ピペリジン−3−イル]メタノール(実施例68c)3mmolおよびトリエチルアミン15mmolの溶液に0℃で加え、混合物を0℃で1時間撹拌した。それをジクロロメタンで希釈し、1N HBrで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を更に精製しないで次の工程に使用した。
実施例
122 (R)−4−{(3S,4R,5R)−4−[4−(2−メトキシエトキシメチル)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]ピペリジン−3−イル}ブタン−2−オール
(S)−2−トリイソプロピルシラニルオキシプロピオンアルデヒド[135614-51-7]を使用。
N−((R)−2−{(3S,4R,5R)−4−[4−(2−メトキシエトキシメチル)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]ピペリジン−3−イルオキシ}−1−メチルエチル)アセトアミド
標記化合物を、(S)−2−[(3S,4R,5R)−4−[4−(2−メトキシエトキシメチル)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−1−(トルエン−4−スルホニル)ピペリジン−3−イルオキシ]−1−メチルエチルトルエン−4−スルホナートから実施例72に記載の方法と同様に調製した。
a)(S)−2−[(3S,4R,5R)−4−[4−(2−メトキシエトキシメチル)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−1−(トルエン−4−スルホニル)ピペリジン−3−イルオキシ]−1−メチルエチルトルエン−4−スルホナート
標記化合物を、(S)−1−[(3S,4R,5R)−4−[4−(2−メトキシエトキシメチル)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−1−(トルエン−4−スルホニル)ピペリジン−3−イルオキシ]プロパン−2−オールから方法Hと同様に、Rfに基づいて同定した。
標記化合物を、(3S,4S,5R)−4−[4−(2−メトキシエトキシメチル)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−1−(トルエン−4−スルホニル)ピペリジン−3−オール(実施例22c)から、(S)−1−オキシラニメチルトルエン−4−スルホナート[70987-78-9]を用いて、実施例31に記載の方法と同様に調製し、Rfに基づいて同定した。
6−{(3R,4R,5S)−5−((R)−2−エトキシプロポキシ)−4−[4−(2−メトキシエトキシメチル)フェニル]ピペリジン−3−イルオキシメチル}−4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン
標記化合物を、6−[(3R,4R,5S)−5−((R)−2−エトキシプロポキシ)−4−[4−(2−メトキシエトキシメチル)フェニル]−1−(トルエン−4−スルホニル)ピペリジン−3−イルオキシメチル]−4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジンから方法Lと同様に調製した。
a)6−[(3R,4R,5S)−5−((R)−2−エトキシプロポキシ)−4−[4−(2−メトキシエトキシメチル)フェニル]−1−(トルエン−4−スルホニル)ピペリジン−3−イルオキシメチル]−4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン
(R)−1−[(3S,4R,5R)−4−[4−(2−メトキシエトキシメチル)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−1−(トルエン−4−スルホニル)ピペリジン−3−イルオキシ]−プロパン−2−オール1.0mmolおよびヨウ化エチル1.5mmolを、方法Dと同様に反応させた。標記化合物をRfに基づいて同定した。
標記化合物を、(3S,4S,5R)−4−[4−(2−メトキシエトキシメチル)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−3−オール(実施例22c)から実施例31に記載の方法と同様に調製し、Rfに基づいて同定した。
実施例
127 6−[(3R,4R,5S)−4−[4−(2−メトキシエトキシメチル)フェニル]−5−((R)−2−メトキシ−プロポキシ)−ピペリジン−3−イルオキシメチル]−4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン
ヨウ化メチルを使用。
1−{(3S,4R,5R)−4−[4−(2−メトキシエトキシメチル)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−ピペリジン−3−イルオキシ}−2−メチルプロパン−2−オール
標記化合物を、1−[(3S,4R,5R)−4−[4−(2−メトキシエトキシメチル)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−3−イルオキシ]−2−メチルプロパン−2−オール0.51gから方法Lと同様に調製した。
a)1−[(3S,4R,5R)−4−[4−(2−メトキシエトキシメチル)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−3−イルオキシ]−2−メチルプロパン−2−オール
臭化メチルマグネシウム(ジエチルエーテル中3M)1.67mlを、テトラヒドロフラン6.7ml中の[(3S,4R,5R)−4−[4−(2−メトキシエトキシメチル)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−1−(トルエン−4−スルホニル)ピペリジン−3−イルオキシ]酢酸メチル(実施例32c)0.73gの溶液に0℃で滴下し、次に混合物を50℃で1時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、1M重硫酸カリウム水溶液でクエンチした。混合物を酢酸エチルと水に分配し、水層を酢酸エチルで再抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、黄色を帯びた油状物として残渣からフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により得た。Rf=0.11(EtOAc/ヘプタン 1:1);Rt=5.05(勾配I)
(R)−1−{(3S,4R,5R)−4−[4−(2−メトキシエチルスルファニルメチル)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−ピペリジン−3−イルオキシ}−プロパン−2−オール
水素化リチウムアルミニウム0.097gを、テトラヒドロフラン6ml中の(R)−1−[(3S,4R,5R)−4−[4−(2−メトキシエチルスルファニルメチル)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−3−イルオキシ]−プロパン−2−オール0.40gの溶液に室温で加え、次に混合物を50℃で40時間撹拌した(注:24時間後、更に水素化リチウムアルミニウム0.097gを加えた)。混合物を室温に冷却し、tert−ブチルメチルエーテルで希釈した。水、4M水酸化ナトリウム溶液、再度水を反応混合物に順次加え、得られた固体をHyfloを通して濾別し、フィルターケーキをtert−ブチルメチルエーテルで洗浄し、濾液を蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により得た。
a)(R)−1−[(3S,4R,5R)−4−[4−(2−メトキシエチルスルファニルメチル)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−3−イルオキシ]−プロパン−2−オール
6−[(3R,4R,5S)−4−[4−(2−メトキシエチルスルファニルメチル)フェニル]−5−((R)−1−オキシラニルメトキシ)−1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−3−イルオキシメチル]−4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン0.81gおよび水素化ホウ素ナトリウム0.11gを、実施例43aと同様に反応させた。標記化合物を黄色の油状物として得た。Rf=0.20(EtOAc/ヘプタン 3:1);Rt=5.09(勾配I)
(3S,4S,5R)−4−[4−(2−メトキシエチルスルファニルメチル)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−3−オール0.80gおよび(R)−1−オキシラニメチルトルエン−4−スルホナート[113826-06-5]0.55gを、実施例31aと同様に反応させた。標記化合物を橙−褐色の油状物として得た。Rf=0.20(EtOAc/ヘプタン 3:1);Rt=5.29(勾配I)
6−[(3R,4R,5S)−4−[4−(2−メトキシエチルスルファニルメチル)フェニル]−1−(トルエン−4−スルホニル)−5−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−3−イルオキシメチル]−4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン2.04gを、方法Jと同様に反応させた。標記化合物を黄色の油状物として得た。Rf=0.20(EtOAc/ヘプタン 1:1);Rt=4.92(勾配I)
水素化ナトリウム(油中60%分散)0.16gを、テトラヒドロフラン25ml中の2−{4−[(3R,4R,5S)−3−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−1−(トルエン−4−スルホニル)−5−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−4−イル]−ベンジルスルファニル}−エタノール2.27gおよびヨウ化メチル0.34mlの溶液に0℃で加えた。反応混合物を0℃で1時間、次に室温で16時間撹拌した。混合物を1:1 氷水/ブラインの混合物に注いでクエンチし、ジクロロメタンで3回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、黄色の油状物として残渣からフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により得た。Rf=0.50(EtOAc/ヘプタン 1:1);Rt=32.09(勾配II)
N,N−ジメチルホルムアミド10ml中の6−[(3R,4R,5S)−4−(4−クロロメチルフェニル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−5−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−3−イルオキシメチル]−4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン(実施例4c)2.2g、2−メルカプトエタノール0.23ml、および炭酸カリウム0.60gの混合物を、室温で18時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、tert−ブチルメチルエーテルで3回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。粗標記化合物を黄色の油状物として得た。Rt=22.92(勾配II)
Claims (9)
- 一般式(II)
[式中、
(B)Xが−O−CHR5−CO−NR6−のとき、R1はアリールであるか;または、
(C)Zが−Alk−NR6−(式中、AlkはC1−8アルキレンである)であり、nが1であるとき、R1はアリールであるか;または、
(D)R1は、アリール(1〜4個の、アセトアミジニル−C1−8アルキル、アシル−C1−8アルコキシ−C1−8アルキル、(N−アシル)−C1−8アルコキシ−C1−8アルキルアミノ、C1−8アルコキシ、C1−8アルコキシ−C1−8アルコキシ、C1−8アルコキシ−C1−8アルコキシ−C1−8アルキル、C1−8アルコキシ−C1−8アルキル、(N−C1−8アルコキシ)−C1−8アルキルアミノカルボニル−C1−8アルコキシ、(N−C1−8アルコキシ)−C1−8アルキルアミノカルボニル−C1−8アルキル、C1−8アルコキシ−C1−8アルキルカルバモイル、C1−8アルコキシ−C1−8アルキルカルボニル、C1−8アルコキシ−C1−8アルキルカルボニルアミノ、1−C1−8アルコキシ−C1−8アルキルイミダゾール−2−イル、2−C1−8アルコキシ−C1−8アルキル−4−オキソイミダゾール−1−イル、1−C1−8アルコキシ−C1−8アルキルテトラゾール−5−イル、5−C1−8アルコキシ−C1−8アルキルテトラゾール−1−イル、6−アルコキシアミノカルボニル−C1−8アルコキシ、C1−8アルコキシアミノカルボニル−C1−8アルキル、C1−8アルコキシカルボニル、C1−8アルコキシカルボニル−C1−8アルコキシ、C1−8アルコキシカルボニル−C1−8アルキル、C1−8アルコキシカルボニルアミノ−C1−8アルコキシ、C1−8アルコキシカルボニルアミノ−C1−8アルキル、C1−8アルキル、(N−C1−8アルキル)−C1−8アルコキシ−C1−8アルキルカルバモイル、(N−C1−8アルキル)−C1−8アルコキシ−C1−8アルキルカルボニルアミノ、(N−C1−8アルキル)−C1−8アルコキシカルボニルアミノ、(N−C1−8アルキル)−C0−8アルキルカルボニルアミノ−C1−8アルコキシ、(N−C1−8アルキル)−C0−8アルキルカルボニルアミノ−C1−8アルキル、(N−C1−8アルキル)−C1−8アルキルスルホニルアミノ−C1−8アルコキシ、(N−C1−8アルキル)−C1−8アルキルスルホニルアミノ−C1−8アルキル、C1−8アルキルアミジニル、C1−8アルキルアミノカルボニル−C1−8アルコキシ、ジ−C1−8アルキルアミノカルボニル−C1−8アルコキシ、C1−8アルキルアミノカルボニル−C1−8アルコキシ−C1−8アルキル、C1−8アルキルアミノカルボニル−C1−8アルキル、C1−8アルキルアミノカルボニルアミノ−C1−8アルコキシ、C1−8アルキルアミノカルボニルアミノ−C1−8アルキル、ジ−C1−8アルキルアミノカルボニル−C1−8アルキル、C1−8アルキルアミノ−C2−8アルコキシ、ジ−C1−8アルキルアミノ−C2−8アルコキシ、C1−8アルキルアミノ−C1−8アルキル、ジ−C1−8アルキルアミノ−C1−8アルキル、C1−8アルキルカルバモイル、ジ−C1−8アルキルカルバモイル、C0−8アルキルカルボニルアミノ−C1−8アルコキシ、C0−8アルキルカルボニルアミノ、C0−8アルキルカルボニルアミノ−C1−8アルキル、C1−8アルキルカルボニルオキシ−C1−8アルコキシ、C1−8アルキルカルボニル−オキシ−C1−8アルキル、C1−8アルキルスルホニル、C1−8アルキルスルホニル−C1−8アルコキシ、C1−8アルキルスルホニル−C1−8アルキル、C1−8アルキルスルホニルアミノ−C1−8アルコキシ、C1−8アルキルスルホニルアミノ−C1−8アルキル、カルバモイル、カルバモイル−C1−8アルコキシ、カルバモイル−C1−8アルキル、カルボキシ−C1−8アルコキシ、カルボキシ−C1−8アルコキシ−C1−8アルキル、カルボキシ−C1−8アルキル、シアノ、シアノ−C1−8アルコキシ、シアノ−C1−8アルキル、C3−8シクロアルキル−C1−8アルコキシ、C3−8シクロアルキル−C1−8アルキル、C3−8シクロアルキルカルボニルアミノ−C1−8アルコキシ、C3−8シクロアルキルカルボニルアミノ−C1−8アルキル、O,N−ジメチルヒドロキシルアミノ−C1−8アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ−C1−8アルコキシ−C1−8アルコキシ、ヒドロキシ−C1−8アルコキシ−C1−8アルキル、ヒドロキシ−C1−8アルキル、(N−ヒドロキシ)−C1−8アルキルアミノカルボニル−C1−8アルコキシ、(N−ヒドロキシ)−C1−8アルキルアミノカルボニル−C1−8アルキル、(N−ヒドロキシ)アミノカルボニル−C1−8アルコキシ、(N−ヒドロキシ)−アミノカルボニル−C1−8アルキル、2−オキソオキサゾリジニル−C1−8アルコキシ、2−オキソオキサゾリジニル−C1−8アルキル、O−メチルオキシミル−C1−8アルキル、またはトリフルオロメチルで置換されている)であるか;または、
(E)R1は、アリール(1〜4個の、3−アセトアミドメチルピロリジニル、3−C1−8アルコキシ−C1−8アルキルピロリジニル、3,4−ジヒドロキシピロリジニル、2,6−ジメチルモルホリニル、3,5−ジメチルモルホリニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、4,4−ジオキソチオモルホリニル、ジチアニル、ジチオラニル、2−ヒドロキシメチルピロリジニル、4−ヒドロキシピペリジニル、3−ヒドロキシピロリジニル、イミダゾリルアルコキシ、イミダゾリルアルキル、2−メチルイミダゾリルアルコキシ、2−メチルイミダゾリルアルキル、3−メチル−[1,2,4]−オキサジアゾール−5−イルアルコキシ、5−メチル−[1,2,4]−オキサジアゾール−3−イルアルコキシ、3−メチル−[1,2,4]−オキサジアゾール−5−イルアルキル、5−メチル−[1,2,4]−オキサジアゾール−3−イルアルキル、4−メチルピペラジニル、5−メチルテトラゾール−1−イルアルコキシ、5−メチルテトラゾール−1−イルアルキル、モルホリニル、[1,2,4]−オキサジアゾール−5−イルアルコキシ、[1,2,4]−オキサジアゾール−5−イルアルキル、オキサゾール−4−イルアルコキシ、オキサゾール−4−イルアルキル、2−オキソ−[1,3]−オキサジニル、2−オキソオキサゾリジニル、2−オキソイミダゾリジニル、2−オキソピロリジニル、4−オキソピペリジニル、2−オキソピロリジニルアルコキシ、2−オキソピロリジニルアルキル、2−オキソテトラヒドロピリミジニル、4−オキソチオモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピロリル、[1,2,4]−トリアゾール−1−イルアルコキシ、[1,2,4]−トリアゾール−4−イルアルコキシ、[1,2,4]−トリアゾール−1−イルアルキル、[1,2,4]−トリアゾール−4−イルアルキル、テトラゾール−1−イルアルコキシ、テトラゾール−2−イルアルコキシ、テトラゾール−5−イルアルコキシ、テトラゾール−1−イルアルキル、テトラゾール−2−イルアルキル、テトラゾール−5−イルアルキル、チアゾール−4−イルアルコキシ、チアゾール−4−イルアルキル、またはチオモルホリニルで置換されている)であるか;または、
(F)R1が、オキソもしくはオキシドでまたは(D)もしくは(E)に記載されているように場合により置換されているヘテロシクリル、特に、アゼパニル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、4H−ベンゾ[1,4]オキサジニル、ベンゾオキサゾリル、4H−ベンゾ[1,4]チアジニル、1H−キノリニル、2H−クロメニル、ジヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピニル、ジヒドロベンゾフラニル、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジニル、ジヒドロ−3H−ベンゾ[1,4]オキサジニル、ジヒドロベンゾ[d][1,3]オキサジニル、ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジニル、ジヒドロ−2H−1λ6−ベンゾ[1,4]チアジニル、ジヒドロ−1H−キナゾリニル、1a,7b−ジヒドロ−1H−シクロプロパ[c]クロメニル、ジヒドロイミダゾリル、1,3−ジヒドロインドリル、2,3−ジヒドロインドリル、ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジニル、インダゾリル、インドリル、3H−イソベンゾフラニル、[1,5]ナフチリジル、オキサゾリル、フタラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジニル、ピリジル、1H−ピロリジニル、1H−ピロロ[2,3−b]ピリジル、ピロリル、テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピニル、3H−チエノ[2,3−d]ピリミジニル、テトラヒドロキノキサリニル、1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメニル、テトラヒドロピラニル、またはトリアジニルであり;
R2’は、C2−8アルケニルオキシ−C1−8アルキル、C1−8アルコキシ−C1−8アルキル、C1−8アルコキシ−C1−8アルキルアミノ−C1−8アルキル、C1−8アルコキシ−C1−8アルキルスルファニル−C1−8アルキル、C1−8アルコキシ−C0−8アルキル−C3−8シクロアルキル−C0−8アルコキシ−C1−8アルキル、C1−8アルキル、C1−8アルキルスルファニル−C1−8アルコキシ−C1−8アルキル、C1−8アルキルスルファニル−C1−8アルキル、C1−8アルキルスルホニル−C1−8アルコキシ−C1−8アルキル、C3−8シクロアルキル−C0−8アルコキシ−C1−8アルコキシ−C1−8アルキル、C3−8シクロアルキル−C0−8アルコキシ−C1−8アルキル、場合によりハロゲンで置換されたC1−8アルコキシ−C1−8アルコキシ−C1−8アルキル、または(酸素−ヘテロシクリル)−C0−8アルコキシ−C1−8アルキルであり;
R2’’は、ハロゲンであり、
R4’は、a)場合によりハロゲンおよび/またはヒドロキシで置換されたC1−8アルコキシ、場合によりハロゲンおよび/またはヒドロキシで置換されたC1−8アルコキシ−C1−8アルコキシ、場合によりN−モノ−またはN,N−ジ−C1−8アルキル化されたアミノ−C1−8アルコキシ、場合によりN−C1−8アルキル化されたC1−8アルコキシ−C1−8アルキルアミノ−C1−8アルコキシ、場合によりN−モノ−またはN,N−ジ−C1−8アルキル化されたアミノ−C0−8アルキルカルボニル−C1−8アルコキシ、ヒドロキシ−C0−8アルキル−カルボニル−C0−8アルコキシ、C1−8アルコキシ−C0−8アルキルカルボニル−C0−8アルコキシ、C1−8アルキルカルボニルアミノ−C1−8アルコキシ、シアノ−C1−8アルコキシ、C3−8シクロアルキル−C0−8アルコキシ、ヘテロシクリル−C0−8アルコキシ、場合によりN−C1−8アルキル化されたヘテロシクリル−C0−8アルキルアミノ−C0−8アルキルカルボニル−C0−8アルコキシ、C1−8アルキルスルホニル−C1−8アルコキシ、C2−8アルキニルオキシ、ヘテロシクリル−C2−8アルキニルオキシ、場合によりN−モノ−またはN,N−ジ−C1−8アルキル化されたアミノ−C2−8アルキニルオキシ、N−モノ−またはN,N−ジ−C1−8アルキル化されたアミノカルボニル−C2−8アルキニルオキシ、ヘテロシクリルカルボニル−C0−8アルコキシ、場合によりN−モノ−またはN,N−ジ−C1−8アルキル化されたアミノ−C1−8アルキル、場合によりN−C1−8アルキル化されたC1−8アルコキシ−C1−8アルキルアミノ−C1−8アルキル、場合によりN−モノ−またはN,N−ジ−C1−8アルキル化されかつ場合によりヒドロキシで置換されたアミノ−C0−8アルキルカルボニル−C0−8アルキル、場合によりN−C1−8アルキル化されたヘテロシクリル−C0−8アルキルアミノ−C0−8アルキルカルボニル−C0−8アルキル、場合によりハロゲンまたはヒドロキシで置換されたC1−8アルコキシ−C1−8アルキル、場合によりハロゲンおよび/またはヒドロキシで置換されたC1−8アルキル、場合によりN−C1−8アルキル化されたヒドロキシ−C1−8アルキルアミノ−C1−8アルキル、ヘテロシクリルカルボニル−C0−8アルキル、ヘテロシクリルカルボニル−C0−8アルキルアミノ−C1−8アルキル、ヘテロシクリル−C1−8アルキル、C1−8アルコキシカルボニルアミノ−C1−8アルキル、場合によりハロゲンで置換されたヘテロシクリル−C0−8アルキルカルボニルアミノ−C1−8アルキル、場合によりハロゲンで置換されたC3−8シクロアルキル−C0−8アルキルカルボニルアミノ−C1−8アルキル、あるいは場合によりハロゲンで置換されたC1−8アルキルカルボニルアミノ−C1−8アルキルであるか;または、加えて、
b)R2’がC1−8アルキルではない場合、ヒドロキシであり;
R5は、アシル、C2−8アルケニル、C1−8アルキル、アリール−C1−8アルキル、または水素であり;
R6は、アシル、C1−8アルコキシ−C1−8アルキル、C1−8アルキルもしくはアリール−C1−8アルキル、または水素であり;
R7は、C1−8アルコキシカルボニル−C1−8アルキル、C1−8アルキル、カルボキシ−C1−8アルキル、または水素であり;
Xは、結合、酸素もしくは硫黄(酸素または硫黄原子から発する結合は、基Zの飽和C原子に至る)、または基>CH−R5、>CHOR6、−O−CO−、>CO、>C=NOR7、−O−CHR5−、もしくは−O−CHR5−CO−NR6−であり;
Zは、C1−8アルキレン、C2−8アルケニレン、ヒドロキシ−C1−8アルキリデン、−O−、−S−、−O−Alk−、−S−Alk−、−Alk−O−、−Alk−S−、または−Alk−NR6−(式中、AlkはC1−8アルキレンである)であり;
(a)Zが−O−Alk−または−S−Alk−の場合、Xは−CHR5−であり;かつ、
(b)Xが結合の場合、ZはC2−8アルケニレン、−Alk−O−、または−Alk−S−であり;
mは、0、1または2であり;
nは、1であるか、またはXが−O−CO−もしくは−O−CHR5−CO−NR6−の場合、0もしくは1である]
の化合物およびその塩、または1個以上の原子がその安定な非放射性同位体により置き換えられている化合物、特に薬学的に許容されうる塩。 - R4’が、a)場合によりハロゲンおよび/またはヒドロキシで置換されたC1−8アルコキシ、場合によりハロゲンおよび/またはヒドロキシで置換されたC1−8アルコキシ−C1−8アルコキシ、場合によりハロゲンで置換されたヒドロキシ−C1−8アルコキシ、場合によりN−モノ−またはN,N−ジ−C1−8アルキル化されたアミノ−C1−8アルコキシ、場合によりN−モノ−またはN,N−ジ−C1−8アルキル化されたアミノ−C0−8アルキルカルボニル−C1−8アルコキシ、C1−8アルコキシ−C0−8アルキルカルボニル−C0−8アルコキシ、シアノ−C1−8アルコキシ、C1−8シクロアルキル−C0−8アルコキシ、ヘテロシクリル−C0−8アルコキシ、C1−8アルキルスルホニル−C1−8アルコキシ、C2−8アルキニルオキシ、ヘテロシクリル−C2−8アルキニルオキシ、場合によりN−モノ−またはN,N−ジ−C1−8アルキル化されたアミノ−C2−8アルキニルオキシ、ヘテロシクリルカルボニル−C0−8アルコキシ、場合によりN−モノ−またはN,N−ジ−C1−8アルキル化されたアミノ−C1−8アルキル、場合によりN−モノ−またはN,N−ジ−C1−8アルキル化されかつ場合によりヒドロキシで置換されたアミノ−C0−8アルキルカルボニル−C0−8アルキル、場合によりハロゲンまたはヒドロキシで置換されたC1−8アルコキシ−C1−8アルキル、場合によりハロゲンおよび/またはヒドロキシで置換されたC1−8アルキル、ヘテロシクリル−C0−8アルキルカルボニル−C0−8アルキル、場合によりハロゲンで置換されたヘテロシクリル−C0−8アルキルカルボニルアミノ−C1−8アルキル、場合によりハロゲンで置換されたC3−8シクロアルキル−C0−8アルキルカルボニルアミノ−C1−8アルキル、あるいは場合によりハロゲンで置換されたC1−8アルキルカルボニルアミノ−C1−8アルキルであり;または、加えて、
b)R2’がC1−8アルキルでない場合、ヒドロキシである、
請求項1または2いずれか記載の化合物。 - R1が、場合により置換されているベンゾイミダゾリル、または2H−クロメニル、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジニル、1a,7b−ジヒドロ−1H−シクロプロパ[c]クロメニル、インダゾリル、インドリル、フェニル、および1,1a,2,7b−テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメニルより選択される置換された基であり;
R2’が、C2−8アルケニルオキシ−C1−8アルキル、C1−8アルコキシ−C1−8アルキル、C1−8アルコキシ−C1−8アルキルスルファニル−C1−8アルキル、C1−8アルコキシ−C0−8アルキル−C3−8シクロアルキル−C0−8アルコキシ−C1−8アルキル、C1−8アルキル、C1−8アルキルスルファニル−C1−8アルコキシ−C1−8アルキル、C1−8アルキルスルファニル−C1−8アルキル、C3−8シクロアルキル−C0−8アルコキシ−C1−8アルコキシ−C1−8アルキル、C3−8シクロアルキル−C0−8アルコキシ−C1−8アルキル、または場合によりハロゲンで置換されたC1−8アルコキシ−C1−8アルコキシ−C1−8アルキルであり;
R4’が、ヒドロキシ、場合によりハロゲンおよび/またはヒドロキシで置換されたC1−8アルコキシ、場合によりハロゲンおよび/またはヒドロキシで置換されたC1−8アルコキシ−C1−8アルコキシ、場合によりN−モノ−またはN,N−ジ−C1−8アルキル化されたアミノ−C1−8アルコキシ、ヘテロシクリル−C0−8アルコキシ、場合によりN−モノ−またはN,N−ジ−C1−8アルキル化されたアミノ−C0−8アルキルカルボニル−C1−8アルコキシ、ヘテロシクリルカルボニル−C0−8アルコキシ、場合によりN−モノ−またはN,N−ジ−C1−8アルキル化されかつ場合によりヒドロキシで置換されたアミノ−C0−8アルキルカルボニル−C0−8アルキル、ヘテロシクリル−C0−8アルキルカルボニル−C0−8アルキル、場合によりハロゲンで置換されたヘテロシクリル−C0−8アルキルカルボニルアミノ−C1−8アルキル、場合によりハロゲンで置換されたC3−8シクロアルキル−C0−8アルキルカルボニルアミノ−C1−8アルキル、あるいは場合によりハロゲンで置換されたC1−8アルキルカルボニルアミノ−C1−8アルキルであり;
Xが、−O−または>CH−R5であり;
Zが、C1−8アルキレンであり;
mが0であり;
nが1である、
請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物。 - 薬剤製造のための、請求項1〜4のいずれか一項記載の一般式(II)または(IIA)の化合物の使用。
- ヒトにおける高血圧、心不全、緑内障、心筋梗塞、腎不全、再狭窄または脳卒中を予防し、進行を遅らせ、または治療する薬剤製造のための、請求項1〜4のいずれか一項記載の一般式(II)または(IIA)の化合物の使用。
- 請求項1〜4のいずれか一項記載の一般式(II)または(IIA)の治療有効量の化合物を使用する、高血圧、心不全、緑内障、心筋梗塞、腎不全、再狭窄または脳卒中を予防し、進行を遅らせ、または治療する方法。
- 請求項1〜4のいずれか一項記載の一般式(II)または(IIA)の化合物、および通常の賦形剤を含む医薬品。
- a)請求項1〜4のいずれか一項記載の一般式(II)または(IIA)の化合物と、b)活性成分が心血管系作用を有する少なくとも1つの医薬形態とからなる個々の成分からなる、製品またはキットの形態での医薬の組み合わせ。
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