JP2008534556A - 置換ピペリジン - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、新規な置換ピペリジン、それらの製造方法、および薬剤、特にレニン阻害剤としてのその化合物の使用に関する。
薬剤として使用するピペリジン誘導体は、例えばWO 97/09311に開示されている。しかし、特にレニン阻害に関しては、極めて強力な活性成分の必要性が引き続き存在する。このことに関連する優先事項は、薬物動態特性の改善である。これらの特性は、より良い生物学的利用能を目的としており、例えば、吸収、代謝安定性、溶解性、または脂溶性である。
従って、本発明は、一般式
(A)R2がテトラゾリルまたはイミダゾリル(各々は、C1−6アルコキシ−C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、アリールオキシ−C1−6アルキル、ヘテロシクリルオキシ−C1−6アルキルで置換されていてもよい)のとき、R1はアリールであるか;または、
(B)Xが−O−CHR5−CO−NR6−のとき、R1はアリールであるか;または、
(C)Zが−alk−NR6−(式中、alkはC1−6アルキレンである)であり、nが1であるとき、R1はアリールであるか;または、
(D)R1は、アリール(1〜4個の、アセトアミジニル−C1−6アルキル、アシル−C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、(N−アシル)−C1−6アルコキシ−C1−6アルキルアミノ、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシ−C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシ−C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、(N−C1−6アルコキシ)−C1−6アルキルアミノカルボニル−C1−6アルコキシ、(N−C1−6アルコキシ)−C1−6アルキルアミノカルボニル−C1−6アルキル、C1−6アルコキシ−C1−6アルキルカルバモイル、C1−6アルコキシ−C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルコキシ−C1−6アルキルカルボニルアミノ、1−C1−6アルコキシ−C1−6アルキルイミダゾール−2−イル、2−C1−6アルコキシ−C1−6アルキル−4−オキソイミダゾール−1−イル、1−C1−6アルコキシ−C1−6アルキルテトラゾール−5−イル、5−C1−6アルコキシ−C1−6アルキルテトラゾール−1−イル、6−アルコキシアミノカルボニル−C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシアミノカルボニル−C1−6アルキル、C1−6アルコキシカルボニル、C1−6アルコキシカルボニル−C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシカルボニル−C1−6アルキル、C1−6アルコキシカルボニルアミノ−C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシカルボニルアミノ−C1−6アルキル、C1−6アルキル、(N−C1−6アルキル)−C1−6アルコキシ−C1−6アルキルカルバモイル、(N−C1−6アルキル)−C1−6アルコキシ−C1−6アルキルカルボニルアミノ、(N−C1−6アルキル)−C1−6アルコキシカルボニルアミノ、(N−C1−6アルキル)−C0−6アルキルカルボニルアミノ−C1−6アルコキシ、(N−C1−6アルキル)−C0−6アルキルカルボニルアミノ−C1−6アルキル、(N−C1−6アルキル)−C1−6アルキルスルホニルアミノ−C1−6アルコキシ、(N−C1−6アルキル)−C1−6アルキルスルホニルアミノ−C1−6アルキル、C1−6アルキルアミジニル、C1−6アルキルアミノカルボニル−C1−6アルコキシ、ジ−C1−6アルキルアミノカルボニル−C1−6アルコキシ、C1−6アルキルアミノカルボニル−C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、C1−6アルキルアミノカルボニル−C1−6アルキル、C1−6アルキルアミノカルボニルアミノ−C1−6アルコキシ、C1−6アルキルアミノカルボニルアミノ−C1−6アルキル、ジ−C1−6アルキルアミノカルボニル−C1−6アルキル、C1−6アルキルアミノ−C2−6アルコキシ、ジ−C1−6アルキルアミノ−C2−6アルコキシ、C1−6アルキルアミノ−C1−6アルキル、ジ−C1−6アルキルアミノ−C1−6アルキル、C1−6アルキルカルバモイル、ジ−C1−6アルキルカルバモイル、C0−6アルキルカルボニルアミノ−C1−6アルコキシ、C0−6アルキルカルボニルアミノ、C0−6アルキルカルボニルアミノ−C1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニルオキシ−C1−6アルコキシ、C1−6アルキルカルボニルオキシ−C1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルホニル−C1−6アルコキシ、C1−6アルキルスルホニル−C1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニルアミノ−C1−6アルコキシ、C1−6アルキルスルホニルアミノ−C1−6アルキル、カルバモイル、カルバモイル−C1−6アルコキシ、カルバモイル−C1−6アルキル、カルボキシ−C1−6アルコキシ、カルボキシ−C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、カルボキシ−C1−6アルキル、シアノ、シアノ−C1−6アルコキシ、シアノ−C1−6アルキル、C3−6シクロアルキルカルボニルアミノ−C1−6アルコキシ、C3−6シクロアルキルカルボニルアミノ−C1−6アルキル、シクロプロピル−C1−6アルキル、O,N−ジメチルヒドロキシルアミノ−C1−6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ−C2−6アルコキシ−C1−6アルコキシ、ヒドロキシ−C2−6アルコキシ−C1−6アルキル、ヒドロキシ−C1−6アルキル、(N−ヒドロキシ)−C1−6アルキルアミノカルボニル−C1−6アルコキシ、(N−ヒドロキシ)−C1−6アルキルアミノカルボニル−C1−6アルキル、(N−ヒドロキシ)アミノカルボニル−C1−6アルコキシ、(N−ヒドロキシ)アミノカルボニル−C1−6アルキル、2−オキソオキサゾリジニル−C1−6アルコキシ、2−オキソオキサゾリジニル−C1−6アルキル、O−メチルオキシミル−C1−6アルキル、またはトリフルオロメチルで置換されている)であるか;または、
(E)R1は、アリール(3−アセトアミドメチルピロリジニル、3−C1−6アルコキシ−C1−6アルキルピロリジニル、3,4−ジヒドロキシピロリジニル、2,6−ジメチルモルホリニル、3,5−ジメチルモルホリニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、4,4−ジオキソチオモルホリニル、ジチアニル、ジチオラニル、2−ヒドロキシメチルピロリジニル、4−ヒドロキシピペリジニル、3−ヒドロキシピロリジニル、イミダゾリルアルコキシ、イミダゾリルアルキル、2−メチルイミダゾリルアルコキシ、2−メチルイミダゾリルアルキル、3−メチル−[1,2,4]−オキサジアゾール−5−イルアルコキシ、5−メチル−[1,2,4]−オキサジアゾール−3−イルアルコキシ、3−メチル−[1,2,4]−オキサジアゾール−5−イルアルキル、5−メチル−[1,2,4]−オキサジアゾール−3−イルアルキル、4−メチルピペラジニル、5−メチルテトラゾール−1−イルアルコキシ、5−メチルテトラゾール−1−イルアルキル、モルホリニル、[1,2,4]−オキサジアゾール−5−イルアルコキシ、[1,2,4]−オキサジアゾール−5−イルアルキル、オキサゾール−4−イルアルコキシ、オキサゾール−4−イルアルキル、2−オキソ−[1,3]オキサジニル、2−オキソオキサゾリジニル、2−オキソイミダゾリジニル、2−オキソピロリジニル、4−オキソピペリジニル、2−オキソピロリジニルアルコキシ、2−オキソピロリジニルアルキル、2−オキソテトラヒドロピリミジニル、4−オキソチオモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピロリル、[1,2,4]−トリアゾール−1−イルアルコキシ、[1,2,4]−トリアゾール−4−イルアルコキシ、[1,2,4]−トリアゾール−1−イルアルキル、[1,2,4]−トリアゾール−4−イルアルキル、テトラゾール−1−イルアルコキシ、テトラゾール−2−イルアルコキシ、テトラゾール−5−イルアルコキシ、テトラゾール−1−イルアルキル、テトラゾール−2−イルアルキル、テトラゾール−5−イルアルキル、チアゾール−4−イルアルコキシ、チアゾール−4−イルアルキル、チオモルホリニルで置換されている)であるか;または、
(F)R1は、(D)または(E)に記載されているように場合により置換されているヘテロシクリル、特に、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジニル、ジヒドロ−3H−ベンゾ[1,4]オキサジニル、ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジニル、2,3−ジヒドロインドリル、ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジニル、1,1−ジオキソジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジニル、インダゾリル、インドリル、[1,5]ナフチリジル、オキサゾリル、2−オキソアゼパニル、3−オキソ−4H−ベンゾ[1,4]オキサジニル、2−オキソベンゾオキサゾリル、3−オキソ−4H−ベンゾ[1,4]チアジニル、2−オキソジヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピニル、2−オキソジヒドロベンゾ−[d][1,3]オキサジニル、2−オキソジヒドロ−1H−キナゾリニル、4−オキソジヒドロイミダゾリル、2−オキソ−1,3−ジヒドロインドリル、1−オキソ−3H−イソベンゾフラニル、2−オキソピペリジニル、2−オキソ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジニル、1−オキソピリジル、2−オキソテトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピニル、4−オキソ−3H−チエノ[2,3−d]ピリミジニル、5−オキソ−4H−[1,2,4]トリアジニル、フタラジニル、ピラゾリル、1H−ピロリジニル、1H−ピロロ[2,3−b]ピリジル、ピロリル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロピラニル、トリアジニル、または1,1,3−トリオキソジヒドロ−2H−1λ*6*−ベンゾ[1,4]チアジニルであり;
R2は、フェニル、またはC原子を介して結合するヘテロシクリルであり、各々の基は、1〜4個の、C1−6アルカノイル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシ−C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、C1−6アルコキシカルボニルアミノ、C1−6アルキル、C0−6アルキルカルボニルアミノ、C1−6アルキレンジオキシ、C1−6アルキルスルファニル、C1−6アルキルスルホニル、場合によりN−モノ−もしくはN,N−ジ−C1−6アルキル化されたアミノ、場合によりN−モノ−もしくはN,N−ジ−C1−6アルキル化されたカルバモイル、場合によりエステル化されたカルボキシ、シアノ、シアノ−C1−6アルキル、C3−8シクロアルコキシ、C3−8シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ−C1−6アルキル、ニトロ、オキシド、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、または場合によりN−C1−6アルキル化されたピペラジニル−C1−6アルキルで置換されていてもよく;
R3は、水素、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、またはC2−6アルケニルオキシであり;
R4は、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシ−C1−6アルコキシ、場合によりN−モノ−もしくはN,N−ジ−C1−6アルキル化されたアミノ−C1−6アルコキシ、場合によりN−C1−6アルキル化されたC1−6アルコキシカルボニルアミノ−C1−6アルコキシ、場合によりN−C1−6アルキル化されたC1−6アルキルカルボニルアミノ−C1−6アルコキシ、C3−8シクロアルキルオキシ、C3−8シクロアルキルオキシ−C1−6アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−C2−6アルコキシ、ヒドロキシ−C2−6アルコキシ−C1−6アルコキシ、ヘテロシクリルC1−6アルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルオキシ−C1−6アルコキシ、またはオキソであり;
R5は、アシル、C2−8アルケニル、C1−6アルキル、アリール−C1−6アルキル、または水素であり;
R6は、アシル、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、C1−6アルキル、またはアリール−C1−6アルキル、あるいは水素であり;
R7は、C1−6アルコキシカルボニル−C1−6アルキル、C1−6アルキル、カルボキシ−C1−6アルキル、または水素であり;
Wは、酸素、メチレン、またはジフルオロメチレンであり;
Xは、結合、酸素もしくは硫黄(酸素または硫黄原子から発する結合は、基Zの飽和C原子またはR1に至る)であるか、または基>CH−R5、>CHOR6、−O−CO−、>CO、>C=NOR7、−O−CHR5−、もしくは−O−CHR5−CO−NR6−であり;
Zは、C1−6アルキレン、C2−8アルケニレン、ヒドロキシ−C1−6アルキリデン、−O−、−S−、−O−alk−、−S−alk−、−alk−O−、−alk−S−、または−alk−NR6−(式中、alkはC1−6アルキレンである)であり、かつ、
(a)Zが−O−alk−または−S−alk−の場合、Xは−CHR5−であり;
(b)Xが結合の場合、ZはC2−8アルケニレン、−alk−O−または−alk−S−であり;
nは、1であるか、あるいはXが−O−CO−または−O−CHR5−CO−NR6−の場合、0または1である)
の置換ピペリジンおよびその塩、好ましくはその薬学的に許容されうる塩に関する。
R1が、(A),(B)または(C)で示される条件下のアリールであるか、あるいは(D)または(E)に記載のように置換されているヘテロシクリルであり、ここでヘテロシクリルは、特に好ましくは、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジニル、ジヒドロ−3H−ベンゾ[1,4]オキサジニル、ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジニル、2,3−ジヒドロインドリル、ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジニル、1,1−ジオキソジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジニル、インダゾリル、インドリル、[1,5]ナフチリジル、オキサゾリル、2−オキソアゼパニル、3−オキソ−4H−ベンゾ[1,4]オキサジニル、2−オキソベンゾオキサゾリル、3−オキソ−4H−ベンゾ[1,4]チアジニル、2−オキソジヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピニル、2−オキソジヒドロベンゾ−[d][1,3]オキサジニル、2−オキソジヒドロ−1H−キナゾリニル、4−オキソジヒドロイミダゾリル、2−オキソ−1,3−ジヒドロインドリル、1−オキソ−3H−イソベンゾフラニル、2−オキソピペリジニル、2−オキソ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジニル、1−オキソピリジル、2−オキソテトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピニル、4−オキソ−3H−チエノ[2,3−d]ピリミジニル、5−オキソ−4H−[1,2,4]トリアジニル、フタラジニル、ピラゾリル、1H−ピロリジニル、1H−ピロロ[2,3−b]ピリジル、ピロリル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロピラニル、トリアジニル、および1,1,3−トリオキソジヒドロ−2H−1λ*6*−ベンゾ[1,4]チアジニルより選択される
化合物である。
R1が、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)または(F)に示す意味、特に好ましくは(B)、(D)、(E)または(F)に示す意味を有し;
R2が、フェニル、またはC原子を介して結合するヘテロシクリルであり、各々の基が、1〜4個の、C1−6アルカノイル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシ−C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、C1−6アルコキシカルボニルアミノ、C1−6アルキル、C0−6アルキルカルボニルアミノ、C1−6アルキレンジオキシ、C1−6アルキルスルファニル、C1−6アルキルスルホニル、場合によりN−モノ−もしくはN,N−ジ−C1−6アルキル化されたアミノ、場合によりN−モノ−もしくはN,N−ジ−C1−6アルキル化されたカルバモイル、場合によりエステル化されたカルボキシ、シアノ、シアノ−C1−6アルキル、C3−8シクロアルキルオキシ、C3−8シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ−C1−6アルキル、ニトロ、オキシド、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、または場合によりN−C1−6アルキル化されたピペラジニル−C1−6アルキルで置換されていてもよく;
R3が、水素、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、またはC2−6アルケニルオキシであり;
R4が、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシ−C1−6アルコキシ、場合によりN−モノ−もしくはN,N−ジ−C1−6アルキル化されたアミノ−C1−6アルコキシ、場合によりN−C1−6アルキル化されたC1−6アルコキシカルボニルアミノ−C1−6アルコキシ、場合によりN−C1−6アルキル化されたC1−6アルキルカルボニルアミノ−C1−6アルコキシ、C3−8シクロアルキルオキシ、C3−8シクロアルキルオキシ−C1−6アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−C2−6アルコキシ、ヒドロキシ−C2−6アルコキシ−C1−6アルコキシ、ヘテロシクリルC1−6アルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルオキシ−C1−6アルコキシ、またはオキソであり;
R5が、アシル、C2−8アルケニル、C1−6アルキル、アリール−C1−6アルキル、または水素であり;
R6が、アシル、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、C1−6アルキル、またはアリール−C1−6アルキル、あるいは水素であり;
R7が、C1−6アルコキシカルボニル−C1−6アルキル、C1−6アルキル、カルボキシ−C1−6アルキル、または水素であり;
Xが、結合、酸素もしくは硫黄(酸素または硫黄原子から発する結合は、基Zの飽和C原子またはR1に至る)であるか、または基>CH−R5、>CHOR6、−O−CO−、>CO、>C=NOR7、−O−CHR5−、もしくは−O−CHR5−CO−NR6−であり;
Zが、C1−6アルキレン、C2−8アルケニレン、ヒドロキシ−C1−6アルキリデン、−O−、−S−、−O−alk−、−S−alk−、−alk−O−、−alk−S−、または−alk−NR6−(式中、alkはC1−6アルキレンである)であり、かつ、
(a)Zが−O−alk−または−S−alk−の場合、Xは−CHR5−であり、
(b)Xが結合の場合、ZはC2−8アルケニレン、−alk−O−、または−alk−S−であり;
nが、1であるか、あるいはXが−O−CO−または−O−CHR5−CO−NR6−の場合、0または1である、
化合物、および薬学的に許容されるその塩である。
以下の実施例において本発明を説明する。全ての温度を摂氏で、圧力をmbarで表わす。特記のない限り、反応は室温で行う。略語「Rf=xx(A)」は、例えば、Rfが溶媒系A中xxで測定されることを意味する。互いの溶媒量の比率は、常に体積比で表わす。最終生成物および中間体の化学名は、AutoNom 2000(Automatic Nomenclature)プログラムを用いて生成する。特記のない限り、3,4,5−トリ置換ピペリジン単位の絶対立体化学は、(3S,4S,5R)であり、4−置換基の絶対立体化学は3−および5−置換基の相対的優先順位によって定まる。
薄層クロマトグラフィー溶離系:
A ジクロロメタン/メタノール=95:5
B ジクロロメタン/メタノール=9:1
C ジクロロメタン/メタノール/25%濃アンモニア=200:20:1
D ジクロロメタン/メタノール/25%濃アンモニア=200:10:1
E ジクロロメタン/メタノール/25%濃アンモニア=90:10:1
F ジクロロメタン/メタノール/25%濃アンモニア=200:40:1G ジクロロメタン/メタノール/25%濃アンモニア=97:3:1
I 90%水*/10%アセトニトリル*〜0%水*/100%アセトニトリル*、5分間+2.5分間(1.5ml/min)
II 95%水*/5%アセトニトリル*〜0%水*/100%アセトニトリル*、40分間(0.8ml/min)
* 0.1%トリフルオロ酢酸含有
M.p. 融点(温度)
Rf 薄層クロマトグラフィーにおいて、開始点から溶媒の最前線までに対する物質が移動した距離の比
Rt HPLC中での物質の保持時間(分)
テトラヒドロフラン5mlおよびメタノール50ml中の「N−Cbz誘導体」1mmolの溶液を、10%Pd/C 100〜200mgの存在下で、0〜20℃で0.5〜5時間水素化した。反応混合物を濾過により清澄にし、濾液を蒸発させた。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により得た。
テトラヒドロフラン5ml中の「シリルエーテル」1mmolの溶液を、フッ化テトラブチルアンモニウム(テトラヒドロフラン中1M溶液)2.0〜4.0mmolに混合し、溶液を室温で1〜5時間撹拌した。次に反応溶液を水で希釈し、tert−ブチルメチルエーテルで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により得た。
無水ジクロロメタン10ml中の「フェノール」1mmol、「ボロン酸」2〜5mmol、酢酸銅(II)2.2mmol、トリエチルアミンまたはピリジン5mmol、およびモレキュラーシーブ(4A、粉末)700〜800mgの溶液を、室温で12〜72時間撹拌した。反応混合物を濾過により清澄にし、濾液を蒸発させた。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により得た。
無水N,N−ジメチルホルムアミド4ml中の「フェノール」1mmol、「2−ヘテロアリールハロゲン化物」3〜6mmol、および炭酸カリウム4〜6mmolの溶液を、120℃〜180℃で1〜12時間撹拌した。反応混合物を濾過により清澄にし、濾液を蒸発させた。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により得た。
メタノール30ml、ジオキサン10ml、および40%の強度の水酸化カリウム水溶液30ml中の「N−Cbz誘導体」1mmolの溶液を、還流下で2〜5時間撹拌した。水200mlおよび酢酸エチル200mlを反応混合物に加え、次に有機相を分離した。水相を酢酸エチル200mlで1回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により得た。
5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−4−(4−フェノキシフェニル)−ピペリジン−3−オール
a)3−ヒドロキシ−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−4−(4−フェノキシフェニル)ピペリジン−1−カルボン酸ベンジル
テトラヒドロフラン250ml中の4−(4−ヒドロキシフェニル)−3−[4−(3−メトキシプロピル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−5−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−1−カルボン酸ベンジル18.5gの溶液を、ボラン−テトラヒドロフラン錯体(テトラヒドロフラン中1M)125.4mlと混合し、70℃で1時間撹拌した(HPLCまたはDCにより変換を確認)。反応混合物を室温に冷却し、メタノール130mlを加えた後、蒸発させた。標記化合物を、無色の油状物として残渣からフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により得た。Rf(EtOAc/ヘプタン 1:2)=0.10.
水素化ナトリウム分散体(60%)1.61gを、N,N−ジメチルホルムアミド285ml中の4−(4−アリルオキシフェニル)−3−ヒドロキシ−5−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−1−カルボン酸ベンジル19.76gおよび6−クロロメチル−4−(3−メトキシプロピル)−4H−ベンゾ[1,4]−オキサジン−3−オン9.95gの溶液に加え、反応混合物を−10℃で1時間、室温で18時間撹拌した。混合物を1M重炭酸ナトリウム水溶液(700ml)に注ぎ、tert−ブチルメチルエーテル(2×800ml)で抽出した。有機相を水(2×500ml)およびブライン(1×500ml)で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により得た。Rf(EtOAc/ヘプタン 2:3)=0.30;Rt=7.15.
N,N−ジメチルホルムアミド350ml中の3−ヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシフェニル)−5−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−1−カルボン酸ベンジル25.0gの混合物を、炭酸カリウム13.9gおよび臭化アリル7.0mlと共に70℃で24時間撹拌した。反応混合物を濾過により清澄にし、濾液を蒸発させた。残渣を水(750ml)と混合し、酢酸エチル(2×750ml)で抽出した。合わせた有機相をブライン(1×750ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により得た。Rf(EtOAc/ヘプタン 1:2)=0.28;Rt=6.54
飽和重炭酸ナトリウム水溶液90mlおよびクロロギ酸ベンジル1.57mlを、酢酸エチル90ml中の4−(4−ヒドロキシフェニル)−5−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−3−オール3.140gの溶液に加えた。混合物を30分間激しく撹拌し、次に相を分離した。水相を酢酸エチル100mlで逆抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。標記化合物を、無色の固体として残渣からフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 F60)により得た。Rf(ジクロロメタン/メタノール/25%濃アンモニア 200:20:1)=0.49;Rt=5.89.
メタノール1.5L中の4−(4−ベンジルオキシフェニル)−1−(1−フェニルエチル)−5−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピペリジン−3−オール113.0gの溶液を、10%Pd/C 8.5gの存在下で室温で8時間水素化した。反応混合物を濾過により清澄にし、濾液を蒸発させた。標記化合物を、無色の固体として残渣からフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により得た。Rf(ジクロロメタン/メタノール/25%濃アンモニア 200:20:1)=0.19;Rt=3.80.
ボラン−テトラヒドロフラン錯体(テトラヒドロフラン中1M)150mlを、1,2−ジメトキシエタン280ml中の4−(4−ベンジルオキシフェニル)−1−(1−フェニルエチル)−3−トリイソプロピルシラニルオキシ−1,2,3,4−テトラヒドロピリジン20.00gの溶液に0℃で滴下した。次に反応溶液を、30℃で3時間撹拌した。溶液を室温に冷却し、水70mlで加水分解した。加水分解した溶液を5分間撹拌し、次に過炭酸ナトリウム56.00gを加え、懸濁液を50℃で1時間撹拌した。反応混合物を水600mlに注ぎ、酢酸エチル2×500mlで抽出した。合わせた有機相を水およびブライン各400mlで洗浄し、蒸発させた。標記化合物を、黄色を帯びた油状物として残渣からフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 F60)により得た。Rf(EtOAc/ヘプタン 1:2)=0.23;Rt=5.75.
ピリジン6.40mlおよびジクロロメタン100ml中の6−ヒドロキシメチル−4−(3−メトキシプロピル)−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン10.05gの溶液を、あらかじめ冷却したジクロロメタン20ml中の塩化チオニル7.65mlの溶液に0〜5℃でゆっくりと滴下した。反応混合物を0℃で、次に室温で各1時間撹拌し、続いて氷水200mlに注いだ。混合物をジクロロメタン(2×200ml)で抽出した。有機相を1M重炭酸ナトリウム水溶液(2×200ml)およびブラインで順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。標記化合物を、無色の油状物として残渣からフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により得た。Rf(EtOAc/ヘプタン 2:1)=0.60;Rt=4.05.
アセトニトリル150ml中の6−ヒドロキシメチル−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン1.79g、1−クロロ−3−メトキシプロパン2.20ml、酸化アルミニウム上のKF 10g、およびヨウ化カリウム0.033gの懸濁液を、還流下で72時間撹拌した。反応混合物を冷却し、濾過により清澄にし、濾液を蒸発乾固した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により得た。Rf(CH2Cl2/MeOH 9:1)=0.60;Rt=2.74.
テトラヒドロフラン230ml中の3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−カルボン酸メチル6.9gの混合物を、−40℃に冷却した。水素化ジイソブチルアルミニウム(トルエン中1.5M)88.9mlを、−40℃で30分間かけて滴下した。反応混合物を−40℃〜−20℃で1.5時間撹拌し、次に2N HCl(冷)150mlに注意深く注いだ。有機相を分離し、水相をテトラヒドロフラン(5×100ml)で抽出した。有機相をブライン(1×100ml)で洗浄し、脱脂綿を通して濾過し、蒸発させた。標記化合物を、ベージュ色の結晶として残渣から(エタノールからの)結晶化により得た。Rf=0.16(EtOAc/ヘプタン 2:1);Rt=2.23;m.p.:186〜187℃.
3 4−[4−(3−エトキシフェノキシ)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]ピペリジン−3−オール
4 4−[4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]ピペリジン−3−オール
5 4−[4−(3−フルオロフェノキシ)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]ピペリジン−3−オール
6 5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−4−[4−(3−トリフルオロメチルフェノキシ)フェニル]ピペリジン−3−オール
7 5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−4−[4−(3−プロポキシフェノキシ)フェニル]ピペリジン−3−オール
11 5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−4−(4−o−トリルオキシフェニル)ピペリジン−3−オール
12 5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−4−[4−(4−トリフルオロメチルフェノキシ)フェニル]ピペリジン−3−オール
13 5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−4−(4−m−トリルオキシフェニル)ピペリジン−3−オール
15 4−[4−(3−エチルフェノキシ)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]ピペリジン−3−オール
16 5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−4−(4−p−トリルオキシフェニル)ピペリジン−3−オール
17 4−{4−[3−(2−メトキシエトキシ)フェノキシ]フェニル}−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]ピペリジン−3−オール
18 1−[4−(4−{3−ヒドロキシ−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]ピペリジン−4−イル}フェノキシ)フェニル]エタノン
19 4−[4−(1H−インドール−5−イルオキシ)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]ピペリジン−3−オール
21 4−[4−(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルオキシ)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]ピペリジン−3−オール
22 4−[4−(4−メトキシフェノキシ)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]ピペリジン−3−オール
23 4−[4−(3−ジメチルアミノフェノキシ)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]ピペリジン−3−オール
24 4−(4−{3−ヒドロキシ−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]ピペリジン−4−イル}フェノキシ)ベンゾニトリル
25 4−[4−(4−エチルフェノキシ)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]ピペリジン−3−オール
26 4−[4−(4−メトキシ−3−メチルフェノキシ)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]ピペリジン−3−オール
27 5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−4−[4−(1−メチル−1H−インドール−5−イルオキシ)フェニル]ピペリジン−3−オール
28 4−[4−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イルオキシ)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]ピペリジン−3−オール
29 4−[4−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルオキシ)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]ピペリジン−3−オール
30 4−[4−(3,4−ジメチルフェノキシ)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]ピペリジン−3−オール
32 4−[4−(ベンゾフラン−5−イルオキシ)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]ピペリジン−3−オール
33 4−[4−(3,4−ジメトキシフェノキシ)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]ピペリジン−3−オール
34 4−[4−(4−イソプロピルフェノキシ)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]ピペリジン−3−オール
35 4−[4−(4−イソプロポキシフェノキシ)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]ピペリジン−3−オール
38 4−[4−(3−イソプロピルフェノキシ)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]ピペリジン−3−オール
39 3−(4−{3−ヒドロキシ−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]ピペリジン−4−イル}フェノキシ)ベンゾニトリル
40 N−[4−(4−{3−ヒドロキシ−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]ピペリジン−4−イル}フェノキシ)フェニル]アセトアミド
46 4−[4−(4−エトキシフェノキシ)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]ピペリジン−3−オール
47 4−(4−{3−ヒドロキシ−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]ピペリジン−4−イル}フェノキシ)−N,N−ジメチルベンズアミド
48 4−(4−{3−ヒドロキシ−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]ピペリジン−4−イル}フェノキシ)−N−メチルベンズアミド
49 4−(4−{3−ヒドロキシ−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]ピペリジン−4−イル}フェノキシ)ベンズアミド
50 5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−4−[4−(ピリジン−3−イルオキシ)フェニル]ピペリジン−3−オール
51 4−[4−(4−メトキシメチルフェノキシ)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]ピペリジン−3−オール
52 4−[4−(4−ジメチルアミノフェノキシ)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]ピペリジン−3−オール
53 5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−4−[4−(ピリジン−4−イルオキシ)フェニル]ピペリジン−3−オール
54 4−[4−(4−メタンスルホニルフェノキシ)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]ピペリジン−3−オール
55 4−{4−[4−(3−メトキシプロポキシ)フェノキシ]フェニル}−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]ピペリジン−3−オール
57 4−{4−[4−(2−メトキシエトキシ)フェノキシ]フェニル}−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]ピペリジン−3−オール
58 5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−4−[4−(4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−7−イルオキシ)フェニル]ピペリジン−3−オール
79 4−(4−{3−ヒドロキシ−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]ピペリジン−4−イル}フェノキシ)−2−メトキシベンゾニトリル
4−{4−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェノキシ]フェニル}−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]ピペリジン−3−オール
a)3−ヒドロキシ−4−{4−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェノキシ]フェニル}−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]ピペリジン−1−カルボン酸ベンジル
臭化メチルマグネシウム溶液(ジエチルエーテル中3M溶液)0.06mlを、テトラヒドロフラン0.3ml中の4−[4−(4−アセチルフェノキシ)フェニル]−3−ヒドロキシ−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]ピペリジン−1−カルボン酸ベンジル49mgの溶液にアルゴン下で室温で滴下し、2時間撹拌した。0.5M HCl水溶液3mlを反応混合物に加え、それを酢酸エチル15mlで抽出した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により得た。Rf(EtOAc/ヘプタン 3:1)=0.22;Rt=4.84.
標記化合物を、無色のフィルムとして方法Bと同様に、4−[4−(4−アセチルフェノキシ)フェニル]−3−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−5−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−1−カルボン酸ベンジル187.3mgから得た。Rf(EtOAc/ヘプタン 3:1)=0.24;Rt=4.97.
標記化合物を、無色の油状物として方法Cと同様に、4−(4−ヒドロキシフェニル)−3−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−5−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−1−カルボン酸ベンジル(実施例1c)0.2g、4−アセチルフェニルボロン酸0.235g、酢酸銅(II)0.113g、およびトリエチルアミン0.19mlから得た。Rf(EtOAc/ヘプタン 1:2)=0.16.
4−{4−[3−(3−メトキシプロポキシ)フェノキシ]フェニル}−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]ピペリジン−3−オール
a)3−(3−メトキシプロポキシ)フェニルボロン酸
n−ブチルリチウム溶液(ヘキサン中1.6M)6.71mlを、無水テトラヒドロフラン14ml中の1−ブロモ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゼン2.5gの溶液に−78℃で滴下した。この温度で15分間撹拌した後、ホウ酸トリイソプロピル2.78mlを加え、次に混合物をゆっくりと室温に温めた。1N HCl 20mlおよび濃HCl 5mlを反応混合物に加え、有機溶媒を減圧下で蒸発させた。分離した沈殿物を吸引して濾別し、氷水で2回洗浄した。高真空下で乾燥させて、標記化合物0.987gを、黄色を帯びた褐色の固体として得た。Rt=3.04.
ジメチルホルムアミド90ml中の3−ブロモフェノール5.0g、炭酸カリウム7.99g、および1−クロロ−3−メトキシプロパン3.77gの混合物を、100℃で4.5時間撹拌した。反応混合物を濾過により清澄にし、濾液を減圧下で蒸発させた。残渣をtert−ブチルメチルエーテル100mlに取り、有機相を、1N NaOH 50ml、水50ml、およびブライン50mlで各1回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。標記化合物7.08gを、橙色の油状物として得た。Rt=4.91.
5−(4−{3−ヒドロキシ−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−ピペリジン−4−イル}フェノキシ)−2−メトキシベンゾニトリル
標記化合物を、黄色を帯びた泡状物として実施例1の3工程(方法A、B、およびC)と同様に、4−(4−ヒドロキシフェニル)−3−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−5−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−1−カルボン酸ベンジル0.2g(実施例1c)、3−シアノ−4−メトキシフェニルボロン酸0.2604g、酢酸銅(II)0.1134g、およびトリエチルアミン0.19mlから得た。
a)3−シアノ−4−メトキシフェニルボロン酸
n−ブチルリチウム溶液(ヘキサン中1.6M)16.23mlを、無水テトラヒドロフラン90ml中の5−ブロモ−2−メトキシベンゾニトリル5.00gの溶液に−78℃で滴下した。この温度で45分間撹拌した後、ホウ酸トリイソプロピル6.71mlを加え、次に混合物をゆっくりと−20℃に温めた。1N HCl 50mlを反応混合物に加えた。相を分離し、水相をジエチルエーテル各100mlでさらに3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残った油状物をペンタンと混合し、分離した沈殿物を吸引して濾別し、少量のジクロロメタンで1回洗浄した。高真空下で乾燥させて、標記化合物を白色の固体として得た。Rt=2.74.
5−(4−{3−ヒドロキシ−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−ピペリジン−4−イル}フェノキシ)−2−メチルベンゾニトリル
a)3−シアノ−4−メチルフェニルボロン酸
n−ブチルリチウム溶液(ヘキサン中1.6M)17.5mlを、無水テトラヒドロフラン80ml中の5−ブロモ−2−メチルベンゾニトリル5gの溶液に−78℃で滴下した。この温度で35分間撹拌した後、ホウ酸トリイソプロピル7.3mlを加えた。1時間後、1N HCl 50mlを反応混合物に−78℃で加え、混合物を室温に温めた。相を分離し、水相をジエチルエーテル各回100mlでさらに3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を5mlに濃縮した。残渣をペンタン150mlと混合した。分離した沈殿物を吸引して濾別し、ペンタンで2回洗浄した。高真空下で乾燥させて、標記化合物2.85gを淡黄色の固体として得た。Rt=2.98.
4−(4−{3−ヒドロキシ−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−ピペリジン−4−イル}フェノキシ)−2−メチルベンゾニトリル
a)4−シアノ−3−メチルフェニルボロン酸
n−ブチルリチウム溶液(ヘキサン中1.6M)10.21mlを、無水テトラヒドロフラン50ml中の4−ブロモ−2−メチルベンゾニトリル3.00gの溶液に−78℃で滴下した。この温度で30分間撹拌した後、ホウ酸トリイソプロピル4.22mlを加え、次に混合物を−78℃でさらに45分間撹拌した。1N HCl 30mlを反応混合物に加えた。相を分離し、水相をジエチルエーテル/テトラヒドロフラン(1:1)各回100mlでさらに3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で4mlに濃縮した。残った油状物をペンタン100mlと混合し、分離した沈殿物を吸引して濾別し、ペンタンで2回洗浄した。高真空下で乾燥させて、標記化合物1.82gを白色の固体として得た。Rt=2.93.
2−エチル−5−(4−{3−ヒドロキシ−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]ピペリジン−4−イル}フェノキシ)ベンゾニトリル
a)3−シアノ−4−エチルフェニルボロン酸
n−ブチルリチウム溶液(ヘキサン中1.6M)9.13mlを、無水テトラヒドロフラン50ml中の5−ブロモ−2−エチルベンゾニトリル3.00gの溶液に−78℃で滴下した。この温度で20分間撹拌した後、ホウ酸トリイソプロピル3.78mlを滴下した。反応混合物を−78℃で45分間撹拌し、次に1N HCl 30mlを加えた。室温に温めた後、相を分離し、水相をジエチルエーテル/テトラヒドロフラン(1:1)各回100mlでさらに3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で4mlに濃縮した。残った油状物をペンタン100mlと混合し、分離した沈殿物を吸引して濾別し、少量のペンタンで2回洗浄した。高真空下で乾燥させて、標記化合物1.27gをベージュ色の固体として得た。Rt=3.34.
2−エチルベンゾニトリル9.74mlを、Na−Xゼオライト(Linde13X,STREM)100gに激しく撹拌しながら滴下した。発熱反応後、臭素5.6mlを55℃で滴下し、混合物を激しく撹拌し続けた。温度を氷浴により45〜50℃に維持した。添加が完了した後、氷浴を取り外し、混合物を50℃で20時間撹拌した。メタノール300mlを反応混合物に撹拌しながら加え、懸濁液をHyflowに通して濾過により清澄にした。濾液を蒸発させ、残渣を酢酸エチル100mlと飽和重炭酸ナトリウム溶液50mlに分配した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。標記化合物を、ベージュ色の結晶質固体として残渣からフラッシュクロマトグラフィーにより得た。Rt=4.87.
2−エチル−4−(4−{3−ヒドロキシ−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]ピペリジン−4−イル}フェノキシ)ベンゾニトリル
a)4−シアノ−3−エチルフェニルボロン酸
n−ブチルリチウム溶液(ヘキサン中1.6M)3.66mlを、無水テトラヒドロフラン20ml中の4−ブロモ−2−エチルベンゾニトリル1.14gの溶液に−78℃で滴下した。この温度で20分間撹拌した後、ホウ酸トリイソプロピル1.51mlを加えた。45分後、1N HCl 12mlを反応混合物に加え、それを室温に温めた。相を分離し、水相をジエチルエーテル/テトラヒドロフラン(1:1)各回100mlでさらに3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で4mlに濃縮した。残った油状物をペンタン40mlと混合し、分離した沈殿物を吸引して濾別し、ペンタンで2回洗浄した。高真空下で乾燥させて、標記化合物を黄色の固体として得た。Rt=3.27.
4−(4−{3−ヒドロキシ−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−ピペリジン−4−イル}フェノキシ)−2,6−ジメチルベンゾニトリル
a)4−シアノ−3,5−ジメチルフェニルボロン酸
4−[4−(3−クロロフェノキシ)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]ピペリジン−3−オール
標記化合物を、無色のフィルムとして方法Eと同様に、4−[4−(3−クロロフェノキシ)フェニル]−3−ヒドロキシ−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]ピペリジン−1−カルボン酸ベンジル93.9mgから得た。
a)4−[4−(3−クロロフェノキシ)フェニル]−3−ヒドロキシ−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]ピペリジン−1−カルボン酸ベンジル
標記化合物を、無色の油状物として方法Bと同様に、4−[4−(3−クロロフェノキシ)フェニル]−3−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−5−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−1−カルボン酸ベンジル131.7mgから得た。Rf(EtOAc/ヘプタン 1:1)=0.17;Rt=5.55.
20 4−[4−(4−クロロフェノキシ)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]ピペリジン−3−オール
31 5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−4−[4−(3−メチルスルファニルフェノキシ)フェニル]ピペリジン−3−オール
36 5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−4−[4−(4−メチルスルファニルフェノキシ)フェニル]ピペリジン−3−オール
37 4−[4−(3−クロロ−4−メチルフェノキシ)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]ピペリジン−3−オール
41 4−[4−(3,4−ジクロロフェノキシ)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ−[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]ピペリジン−3−オール
42 4−[4−(4−クロロ−3−メチルフェノキシ)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]ピペリジン−3−オール
43 4−[4−(3−クロロ−4−イソプロポキシフェノキシ)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]ピペリジン−3−オール
44 4−[4−(3−クロロ−4−メトキシフェノキシ)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]ピペリジン−3−オール
45 4−[4−(3−クロロ−4−エトキシフェノキシ)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]ピペリジン−3−オール
4−[4−(ベンゾ[b]チオフェン−5−イルオキシ)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]ピペリジン−3−オール
a)ベンゾ[b]チオフェン−5−ボロン酸
ジクロロメタン2.5ml中の2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン0.6gの溶液を、ジクロロメタン(1M、14.3ml)中の三塩化ホウ素の溶液に−78℃で滴下した。15分後、反応混合物を室温に温め、メタノール8mlを滴下した。次にそれを蒸発乾固し、高真空下で一晩乾燥させた。標記化合物0.350gを、灰色の粉末として得た。Rt=3.33.
5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−4−[4−(ピリジン−2−イルオキシ)−フェニル]ピペリジン−3−オール
a)3−ヒドロキシ−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−4−[4−(ピリジン−2−イルオキシ)フェニル]ピペリジン−1−カルボン酸ベンジル
標記化合物を、黄色を帯びた油状物として方法Dと同様に、4−(4−ヒドロキシフェニル)−3−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−5−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−1−カルボン酸ベンジル(実施例1c)0.2g、2−ブロモピリジン0.133g、および炭酸カリウム0.157gから得た。Rf(EtOAc/ヘプタン 2:3)=0.20.
65 4−[4−(4,6−ジメチルピリミジン−2−イルオキシ)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]ピペリジン−3−オール
67 5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−4−[4−(4−メトキシピリミジン−2−イルオキシ)フェニル]ピペリジン−3−オール
68 4−[4−(5−エチルピリミジン−2−イルオキシ)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]ピペリジン−3−オール
69 5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−4−[4−(6−メチルピリジン−2−イルオキシ)フェニル]ピペリジン−3−オール
70 5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−4−[4−(4−メチルピリジン−2−イルオキシ)フェニル]ピペリジン−3−オール
71 5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−4−[4−(4−メチルピリミジン−2−イルオキシ)フェニル]ピペリジン−3−オール
72 5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−4−[4−(キノリン−2−イルオキシ)フェニル]ピペリジン−3−オール
75 4−[4−(2,6−ジメチルピリミジン−4−イルオキシ)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]ピペリジン−3−オール
76 4−[4−(4,6−ジメチルピリジン−2−イルオキシ)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]ピペリジン−3−オール
77 5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−4−[4−(キノキサリン−2−イルオキシ)フェニル]ピペリジン−3−オール
78 4−[4−(3,6−ジメチルピラジン−2−イルオキシ)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]ピペリジン−3−オール
81 4−[4−(イソキノリン−3−イルオキシ)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]ピペリジン−3−オール
82 6−(4−{3−ヒドロキシ−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]ピペリジン−4−イル}フェノキシ)ピリジン−2−カルボニトリル
4−[4−(5−ブロモピリミジン−2−イルオキシ)フェニル]−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]ピペリジン−3−オール
ジクロロメタン0.5ml中の4−[4−(5−ブロモピリミジン−2−イルオキシ)フェニル]−3−ヒドロキシ−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]ピペリジン−1−カルボン酸ベンジル139.8mgの溶液を、三フッ化ホウ素エーテラート0.232mlおよびエタンチオール0.4mlの混合物に加えた。反応混合物をアルゴン下、室温で20時間撹拌した。次に溶媒を蒸発させ、水2mlを残渣に加えた。水相を酢酸エチル各回5mlで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。標記化合物を、ベージュ色のろう状物として残渣からフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により得た。
a)4−[4−(5−ブロモピリミジン−2−イルオキシ)フェニル]−3−ヒドロキシ−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]ピペリジン−1−カルボン酸ベンジル
標記化合物を、黄色の油状物として方法Bと同様に、4−[4−(5−ブロモピリミジン−2−イルオキシ)フェニル]−3−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−5−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−1−カルボン酸ベンジル399.7mgから得た。Rf(EtOAc/ヘプタン 2:1)=0.24;Rt=4.92.
標記化合物を、黄色の油状物として方法Dと同様に、4−(4−ヒドロキシフェニル)−3−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−5−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−1−カルボン酸ベンジル(実施例1c)0.2g、5−ブロモ−2−クロロ−ピリミジン0.3292g、および炭酸カリウム0.2427gから得た。Rf(EtOAc/ヘプタン 1:2)=0.27.
5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−4−[4−(1−オキシピリジン−2−イルオキシ)フェニル]ピペリジン−3−オール
標記化合物を、無色のフィルムとして方法Aと同様に、3−ヒドロキシ−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−4−[4−(1−オキシピリジン−2−イルオキシ)フェニル]ピペリジン−1−カルボン酸ベンジル27.1mgから得た。
a)3−ヒドロキシ−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−4−[4−(1−オキシピリジン−2−イルオキシ)フェニル]ピペリジン−1−カルボン酸ベンジル
標記化合物を、白色の泡状物として方法Bと同様に、3−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−4−[4−(1−オキシピリジン−2−イルオキシ)フェニル]−5−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−1−カルボン酸ベンジル38.6mgから得た。Rf(ジクロロメタン/メタノール/25%濃アンモニア 200:20:1)=0.27;Rt=3.93.
ボロン−テトラヒドロフラン錯体溶液(テトラヒドロフラン中1M)0.6mlを、テトラヒドロフラン2ml中の3−[4−(3−メトキシプロピル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−4−[4−(1−オキシピリジン−2−イルオキシ)フェニル]−5−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−1−カルボン酸ベンジル134.8mgの溶液に0℃で滴下した。5時間後、メタノール2mlを0℃でゆっくりと加え、得られた混合物を蒸発させた。標記化合物を、白色のフィルムとして残渣からフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により得た。Rf(ジクロロメタン/メタノール/25%濃アンモニア 200:10:1)=0.17.
m−クロロ過安息香酸144mgを、ジクロロメタン5ml中の3−[4−(3−メトキシプロピル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−4−[4−(ピリジン−2−イルオキシ)−フェニル]−5−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−1−カルボン酸ベンジル162.9mgの溶液に加え、混合物を室温で90分間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、標記化合物を、白色の固体として残渣からフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により得た。Rf(ジクロロメタン/メタノール/25%濃アンモニア 200:10:1)=0.22.
標記化合物を、黄色の油状物として方法Dと同様に、4−(4−ヒドロキシフェニル)−3−[4−(3−メトキシプロピル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−5−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−1−カルボン酸ベンジル(実施例1d)0.2g、2−クロロピリジン0.19g、および炭酸カリウム0.231gから得た。Rf(EtOAc/ヘプタン 2:3)=0.16.
5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−4−[4−(1−オキシピリジン−3−イルオキシ)フェニル]ピペリジン−3−オール
標記化合物を、無色のフィルムとして方法Aと同様に、3−ヒドロキシ−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−4−[4−(1−オキシピリジン−3−イルオキシ)フェニル]ピペリジン−1−カルボン酸ベンジル25.4mgから得た。
a)3−ヒドロキシ−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−4−[4−(1−オキシピリジン−3−イルオキシ)フェニル]ピペリジン−1−カルボン酸ベンジル
ボラン−テトラヒドロフラン錯体溶液(テトラヒドロフラン中1M)0.95mlを、テトラヒドロフラン2ml中の3−[4−(3−メトキシプロピル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−4−[4−(1−オキシピリジン−3−イルオキシ)フェニル]−5−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−1−カルボン酸ベンジル194.5mgの溶液に0℃で滴下した。30分後、メタノール0.9mlを0℃でゆっくりと加え、得られた混合物を濃縮した。標記化合物を、白色の泡状物として残渣からフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により得た。Rf(ジクロロメタン/メタノール/25%濃アンモニア 200:10:1)=0.14.
m−クロロ過安息香酸241.1mgを、ジクロロメタン3.3ml中の3−[4−(3−メトキシプロピル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−4−[4−(ピリジン−3−イルオキシ)−フェニル]−5−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−1−カルボン酸ベンジル263.8mgの溶液に加え、室温で15時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、標記化合物を、白色の泡状物として残渣からフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により得た。Rf(ジクロロメタン/メタノール/25%濃アンモニア 200:10:1)=0.17.
標記化合物を、黄色の油状物として方法Cと同様に、4−(4−ヒドロキシフェニル)−3−[4−(3−メトキシプロピル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−5−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−1−カルボン酸ベンジル(実施例1d)0.81g、3−ピリジンボロン酸0.5601g、酢酸銅(II)0.4506g、およびトリエチルアミン0.77mlから得た。Rf(EtOAc/ヘプタン 1:1)=0.10.
5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−4−[4−(1−オキシピリジン−4−イルオキシ)フェニル]ピペリジン−3−オール
a)3−ヒドロキシ−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−4−[4−(1−オキシピリジン−4−イルオキシ)フェニル]ピペリジン−1−カルボン酸ベンジル
標記化合物を、褐色を帯びた樹脂として方法Bと同様に、3−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−4−[4−(1−オキシピリジン−4−イルオキシ)フェニル]−5−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−1−カルボン酸ベンジル171mgから得た。Rf(CH2Cl2/MeOH 95:5)=0.28;Rt=4.06.
標記化合物を、褐色の樹脂として方法Dと同様に、4−(4−ヒドロキシフェニル)−3−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−5−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−1−カルボン酸ベンジル(実施例1c)400mg、4−クロロピリジンN−オキシド91.9mg、および炭酸カリウム156.8mgから得た。Rf(CH2Cl2/MeOH 95:5)=0.38.
(2−{5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−4−[4−(4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−7−イルオキシ)フェニル]ピペリジン−3−イルオキシ}エチル)メチルアミン
a)N−{2−[5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−4−[4−(4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−7−イルオキシ)フェニル]−1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−3−イルオキシ]エチル}−4,N−ジメチルベンゼンスルホンアミド
酢酸エチル3.3ml中の5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−4−[4−(4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−7−イルオキシ)フェニル]ピペリジン−3−オール(実施例58)105.7mgおよび2N炭酸ナトリウム水溶液3.3mlの混合物を、p−トルエンスルホニルクロリド37.7mgと混合し、15時間撹拌した。相を分離し、有機相を酢酸エチル各回10mlでさらに2回抽出した。合わせた有機相をブライン(10ml)で1回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。標記化合物が白色の泡状物として残った。Rt=5.05.
p−トルエンスルホニルクロリド10.55gを、ジクロロメタン25ml中の2−(メチルアミノ)−エタノール2.13mlおよびトリエチルアミン8mlの溶液に氷中で冷却しながら加え、混合物を室温で20時間撹拌した。反応混合物をtert−ブチルメチルエーテル100mlで希釈し、0.1M HCl(50ml)、水(50ml)、およびブライン(50ml)で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、標記化合物を白色の固体として結晶化した。Rt=4.67.
Claims (10)
- 一般式
(式中、
(A)R2が、テトラゾリルまたはイミダゾリル(各々はC1−6アルコキシ−C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、アリールオキシ−C1−6アルキル、ヘテロシクリルオキシ−C1−6アルキルで置換されていてもよい)であるとき、R1はアリールであるか;または、
(B)Xが−O−CH−R5−CONR6−のとき、R1はアリールであるか;または、
(C)Zが−alk−NR6−(式中、alkはC1−6アルキレンである)であり、nが1であるとき、R1はアリールであるか;または、
(D)R1は、アリール(1〜4個の、アセトアミジニル−C1−6アルキル、アシル−C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、(N−アシル)−C1−6アルコキシ−C1−6アルキルアミノ、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシ−C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシ−C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、(N−C1−6アルコキシ)−C1−6アルキルアミノカルボニル−C1−6アルコキシ、(N−C1−6アルコキシ)−C1−6アルキルアミノカルボニル−C1−6アルキル、C1−6アルコキシ−C1−6アルキルカルバモイル、C1−6アルコキシ−C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルコキシ−C1−6アルキルカルボニルアミノ、1−C1−6アルコキシ−C1−6アルキルイミダゾール−2−イル、2−C1−6アルコキシ−C1−6アルキル−4−オキソイミダゾール−1−イル、1−C1−6アルコキシ−C1−6アルキルテトラゾール−5−イル、5−C1−6アルコキシ−C1−6アルキルテトラゾール−1−イル、6−アルコキシアミノカルボニル−C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシアミノカルボニル−C1−6アルキル、C1−6アルコキシカルボニル、C1−6アルコキシカルボニル−C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシカルボニル−C1−6アルキル、C1−6アルコキシカルボニルアミノ−C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシカルボニルアミノ−C1−6アルキル、C1−6アルキル、(N−C1−6アルキル)−C1−6アルコキシ−C1−6アルキルカルバモイル、(N−C1−6アルキル)−C1−6アルコキシ−C1−6アルキルカルボニルアミノ、(N−C1−6アルキル)−C1−6アルコキシカルボニルアミノ、(N−C1−6アルキル)−C0−6アルキルカルボニルアミノ−C1−6アルコキシ、(N−C1−6アルキル)−C0−6アルキルカルボニルアミノ−C1−6アルキル、(N−C1−6アルキル)−C1−6アルキルスルホニルアミノ−C1−6アルコキシ、(N−C1−6アルキル)−C1−6アルキルスルホニルアミノ−C1−6アルキル、C1−6アルキルアミジニル、C1−6アルキルアミノカルボニル−C1−6アルコキシ、ジ−C1−6アルキルアミノカルボニル−C1−6アルコキシ、C1−6アルキルアミノカルボニル−C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、C1−6アルキルアミノカルボニル−C1−6アルキル、C1−6アルキルアミノカルボニルアミノ−C1−6アルコキシ、C1−6アルキルアミノカルボニルアミノ−C1−6アルキル、ジ−C1−6アルキルアミノカルボニル−C1−6アルキル、C1−6アルキルアミノ−C2−6アルコキシ、ジ−C1−6アルキルアミノ−C2−6アルコキシ、C1−6アルキルアミノ−C1−6アルキル、ジ−C1−6アルキルアミノ−C1−6アルキル、C1−6アルキルカルバモイル、ジ−C1−6アルキルカルバモイル、C0−6アルキルカルボニルアミノ−C1−6アルコキシ、C0−6アルキルカルボニルアミノ、C0−6アルキルカルボニルアミノ−C1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニルオキシ−C1−6アルコキシ、C1−6アルキルカルボニルオキシ−C1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルホニル−C1−6アルコキシ、C1−6アルキルスルホニル−C1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニルアミノ−C1−6アルコキシ、C1−6アルキルスルホニルアミノ−C1−6アルキル、カルバモイル、カルバモイル−C1−6アルコキシ、カルバモイル−C1−6アルキル、カルボキシ−C1−6アルコキシ、カルボキシ−C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、カルボキシ−C1−6アルキル、シアノ、シアノ−C1−6アルコキシ、シアノ−C1−6アルキル、C3−6シクロアルキルカルボニルアミノ−C1−6アルコキシ、C3−6シクロアルキルカルボニルアミノ−C1−6アルキル、シクロプロピル−C1−6アルキル、O,N−ジメチルヒドロキシルアミノ−C1−6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ−C2−6アルコキシ−C1−6アルコキシ、ヒドロキシ−C2−6アルコキシ−C1−6アルキル、ヒドロキシ−C1−6アルキル、(N−ヒドロキシ)−C1−6アルキルアミノカルボニル−C1−6アルコキシ、(N−ヒドロキシ)−C1−6アルキルアミノカルボニル−C1−6アルキル、(N−ヒドロキシ)アミノカルボニル−C1−6アルコキシ、(N−ヒドロキシ)アミノカルボニル−C1−6アルキル、2−オキソオキサゾリジニル−C1−6アルコキシ、2−オキソオキサゾリジニル−C1−6アルキル、O−メチルオキシミル−C1−6アルキル、またはトリフルオロメチルで置換されている)であるか;または、
(E)R1は、アリール(3−アセトアミドメチルピロリジニル、3−C1−6アルコキシ−C1−6アルキルピロリジニル、3,4−ジヒドロキシピロリジニル、2,6−ジメチルモルホリニル、3,5−ジメチルモルホリニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、4,4−ジオキソチオモルホリニル、ジチアニル、ジチオラニル、2−ヒドロキシメチルピロリジニル、4−ヒドロキシピペリジニル、3−ヒドロキシピロリジニル、イミダゾリルアルコキシ、イミダゾリルアルキル、2−メチルイミダゾリルアルコキシ、2−メチルイミダゾリルアルキル、3−メチル−[1,2,4]−オキサジアゾール−5−イルアルコキシ、5−メチル−[1,2,4]−オキサジアゾール−3−イルアルコキシ、3−メチル−[1,2,4]−オキサジアゾール−5−イルアルキル、5−メチル−[1,2,4]−オキサジアゾール−3−イルアルキル、4−メチルピペラジニル、5−メチルテトラゾール−1−イルアルコキシ、5−メチルテトラゾール−1−イルアルキル、モルホリニル、[1,2,4]−オキサジアゾール−5−イルアルコキシ、[1,2,4]−オキサジアゾール−5−イルアルキル、オキサゾール−4−イルアルコキシ、オキサゾール−4−イルアルキル、2−オキソ−[1,3]オキサジニル、2−オキソオキサゾリジニル、2−オキソイミダゾリジニル、2−オキソピロリジニル、4−オキソピペリジニル、2−オキソピロリジニルアルコキシ、2−オキソピロリジニルアルキル、2−オキソテトラヒドロピリミジニル、4−オキソチオモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピロリル、[1,2,4]−トリアゾール−1−イルアルコキシ、[1,2,4]−トリアゾール−4−イルアルコキシ、[1,2,4]−トリアゾール−1−イルアルキル、[1,2,4]−トリアゾール−4−イルアルキル、テトラゾール−1−イルアルコキシ、テトラゾール−2−イルアルコキシ、テトラゾール−5−イルアルコキシ、テトラゾール−1−イルアルキル、テトラゾール−2−イルアルキル、テトラゾール−5−イルアルキル、チアゾール−4−イルアルコキシ、チアゾール−4−イルアルキル、チオモルホリニルで置換されている)であるか;または、
(F)R1は、(D)または(E)に記載されているように場合により置換されているヘテロシクリル、特に、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジニル、ジヒドロ−3H−ベンゾ[1,4]オキサジニル、ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジニル、2,3−ジヒドロインドリル、ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジニル、1,1−ジオキソジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジニル、インダゾリル、インドリル、[1,5]ナフチリジル、オキサゾリル、2−オキソアゼパニル、3−オキソ−4H−ベンゾ[1,4]オキサジニル、2−オキソベンゾオキサゾリル、3−オキソ−4H−ベンゾ[1,4]チアジニル、2−オキソジヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピニル、2−オキソジヒドロベンゾ−[d][1,3]オキサジニル、2−オキソジヒドロ−1H−キナゾリニル、4−オキソジヒドロイミダゾリル、2−オキソ−1,3−ジヒドロインドリル、1−オキソ−3H−イソベンゾフラニル、2−オキソピペリジニル、2−オキソ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジニル、1−オキソピリジル、2−オキソテトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピニル、4−オキソ−3H−チエノ[2,3−d]ピリミジニル、5−オキソ−4H−[1,2,4]トリアジニル、フタラジニル、ピラゾリル、1H−ピロリジニル、1H−ピロロ[2,3−b]ピリジル、ピロリル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロピラニル、トリアジニル、または1,1,3−トリオキソジヒドロ−2H−1λ*6*−ベンゾ[1,4]チアジニルであり;
R2は、フェニル、またはC原子を介して結合するヘテロシクリルであり、各々の基は、1〜4個の、C1−6アルカノイル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシ−C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、C1−6アルコキシカルボニルアミノ、C1−6アルキル、C0−6アルキルカルボニルアミノ、C1−6アルキレンジオキシ、C1−6アルキルスルファニル、C1−6アルキルスルホニル、場合によりN−モノ−もしくはN,N−ジ−C1−6アルキル化されたアミノ、場合によりN−モノ−もしくはN,N−ジ−C1−6アルキル化されたカルバモイル、場合によりエステル化されたカルボキシ、シアノ、シアノ−C1−6アルキル、C3−8シクロアルコキシ、C3−8シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ−C1−6アルキル、ニトロ、オキシド、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、または場合によりN−C1−6アルキル化されたピペラジニル−C1−6アルキルで置換されていてもよく;
R3は、水素、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、またはC2−6アルケニルオキシであり;
R4は、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシ−C1−6アルコキシ、場合によりN−モノ−もしくはN,N−ジ−C1−6アルキル化されたアミノ−C1−6アルコキシ、場合によりN−C1−6アルキル化されたC1−6アルコキシカルボニルアミノ−C1−6アルコキシ、場合によりN−C1−6アルキル化されたC1−6アルキルカルボニルアミノ−C1−6アルコキシ、C3−8シクロアルキルオキシ、C3−8シクロアルキルオキシ−C1−6アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−C2−6アルコキシ、ヒドロキシ−C2−6アルコキシ−C1−6アルコキシ、ヘテロシクリルC1−6アルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルオキシ−C1−6アルコキシ、またはオキソであり;
R5は、アシル、C2−8アルケニル、C1−6アルキル、アリール−C1−6アルキル、または水素であり;
R6は、アシル、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、C1−6アルキル、アリール−C1−6アルキル、または水素であり;
R7は、C1−6アルコキシカルボニル−C1−6アルキル、C1−6アルキル、カルボキシ−C1−6アルキル、または水素であり;
Wは、酸素、メチレン、またはジフルオロメチレンであり;
Xは、結合、酸素もしくは硫黄(酸素または硫黄原子から発する結合は、基Zの飽和C原子またはR1に至る)であるか、または基>CH−R5、>CHOR6、−O−CO−、>CO、>C=NOR7、−O−CHR5−、もしくは−O−CHR5−CO−NR6−であり;
Zは、C1−6アルキレン、C2−8アルケニレン、ヒドロキシ−C1−6アルキリデン、−O−、−S−、−O−alk−、−S−alk−、−alk−O−、−alk−S−、または−alk−NR6−(式中、alkは、C1−6アルキレンである)であり;
(a)Zが−O−alk−または−S−alk−の場合、Xは−CHR5−であり;
(b)Xが結合の場合、ZはC2−8アルケニレン、−alk−O−、または−alk−S−であり;
nは、1であるか、あるいはXが−O−CO−または−O−CHR5−CO−NR6−の場合、0または1である)
の化合物およびその塩、プロドラッグ、または1個以上の原子がその安定な非放射性同位体に置き換えられている化合物、特に薬学的に許容されうる塩。 - R1が、請求項1の(D)または(E)に記載のように置換されているヘテロシクリル(ヘテロシクリルは、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジニル、ジヒドロ−3H−ベンゾ[1,4]オキサジニル、ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジニル、2,3−ジヒドロインドリル、ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジニル、1,1−ジオキソ−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジニル、インダゾリル、インドリル、[1,5]ナフチリジル、オキサゾリル、2−オキソアゼパニル、3−オキソ−4H−ベンゾ[1,4]オキサジニル、2−オキソベンゾオキサゾリル、3−オキソ−4H−ベンゾ[1,4]チアジニル、2−オキソジヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピニル、2−オキソ−ジヒドロベンゾ[d][1,3]オキサジニル、2−オキソジヒドロ−1H−キナゾリニル、4−オキソジヒドロイミダゾリル、2−オキソ−1,3−ジヒドロインドリル、1−オキソ−3H−イソベンゾフラニル、2−オキソピペリジニル、2−オキソ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジニル、1−オキソピリジル、2−オキソテトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピニル、4−オキソ−3H−チエノ[2,3−d]ピリミジニル、5−オキソ−4H−[1,2,4]トリアジニル、フタラジニル、ピラゾリル、1H−ピロリジニル、1H−ピロロ[2,3−b]ピリジル、ピロリル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロピラニル、トリアジニル、および1,1,3−トリオキソジヒドロ−2H−1λ*6*−ベンゾ[1,4]チアジニルより選択される)である、請求項1または2記載の化合物。
- Xが、酸素、硫黄、−O−CHR5−、−O−CHR5−CO−NR6−、または−CO−であり、Zが、メチレンまたは−alk−O−である、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物。
- C原子を介して結合するヘテロシクリルを意味するR2が、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾ[b]チエニル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、インドリル、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジニル、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、およびベンゾフラニルより選択される基である、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
- 薬剤製造のための、請求項1〜5のいずれか一項記載の一般式(I)または(IA)の化合物の使用。
- 高血圧、心不全、緑内障、心筋梗塞、腎不全、再狭窄、または脳卒中を予防し、進行を遅らせ、または治療するためのヒト用薬剤製造のための、請求項1〜5のいずれか一項記載の一般式(I)または(IA)の化合物の使用。
- 請求項1〜5のいずれか一項記載の一般式(I)または(IA)の化合物の治療上有効量を使用する、高血圧、心不全、緑内障、心筋梗塞、腎不全、再狭窄、または脳卒中を予防し、進行を遅らせ、または治療するための方法。
- 請求項1〜5のいずれか一項記載の一般式(I)または(IA)の化合物、および通常の賦形剤を含む医薬品。
- a)請求項1〜5のいずれか一項記載の一般式(I)または(IA)の化合物と、b)活性成分が心血管系作用を有する少なくとも1つの医薬形態とからなる個々の成分からなる、製品またはキットの形態での医薬の組み合わせ。
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