JP2008531738A

JP2008531738A - アリピプラゾールの乾燥製剤

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Publication number: JP2008531738A
Application number: JP2007558353A
Authority: JP
Inventors: フラコフスキー，ジュリア; テネンガウザー，ルース
Original assignee: テバファーマシューティカルインダストリーズリミティド
Priority date: 2006-01-05
Filing date: 2006-03-14
Publication date: 2008-08-14
Also published as: ATE429906T1; IL190915A0; EP1808165A1; DK1808165T3; US20070154545A1; EP1808165B1; DE602006006536D1; PL1808165T3; PT1808165E; US20130344146A1; HK1104795A1; WO2007081367A1; CA2627695A1; ES2325219T3; CN101351193A

Abstract

本発明は、アリピプラゾールの乾式圧縮医薬組成物、その組成物から錠剤を製造する方法、及び、乾式圧縮医薬組成物の錠剤を包含する。

Description

本出願は、米国仮出願番号第６０／７５６，７０７号（２００６年１月５日出願）の利益を請求する。

本発明は、アリピプラゾールの乾式圧縮医薬組成物、前記組成物から錠剤を製造する方法、及び前記乾式圧縮医薬組成物の錠剤を包含する。

アリピプラゾールは、文献に報告されているように、複数の結晶形で存在し得る。例えば、ＰＣＴ公報ＷＯ０３／０２６６５９には少なくとも９の結晶形が開示されており、その中には１種の水和物と複数種の無水形、例えばタイプＩ（Type I）及びタイプII（Type II）が含まれている。ＷＯ０３／０２６６５９によれば、第４回日韓合同分離技術シンポジウム報告書（Proceedings of the 4th Japanese-Korean Symposium on Separation Technology）（１９９６年１０月６〜８日）に開示された手法により、極めて高吸湿性の結晶形が得られる。本報告書に開示の手法は、アリピプラゾール無水物のタイプＩ結晶を産生するものである。その調製は、アリピプラゾールのエタノール溶液から再結晶化することにより、或いはアリピプラゾール水和物を８０℃で加熱することにより行なわれる。同報告書には、アリピプラゾール無水物のタイプＩ結晶を１３０℃から１４０℃で１５時間加熱することにより、アリピプラゾール無水物のタイプII結晶を調製することができる旨の開示がある。タイプＩ及びタイプII結晶に加えて、別の無水結晶形も幾つか知られている。ＰＣＴ公報ＷＯ０３／０２６６５９には、無水物結晶形Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、又はＧと、フォームＡ（Form A）と命名された水和物形が開示されている。

ＷＯ０３／０２６６５９に報告されているように、これら複数の多形（polymorphs）は、一方から他方へと相互に転換し得る。例えば、ＷＯ０３／０２６６５９には、無水形が湿気に晒されると、水分を吸収して水和形へと転換し得ることが開示されている。これによって、ＷＯ０３／０２６６５９に述べられているように、本化合物の生物学的利用能の低下や溶解性の低下など、幾つかの不利点が生じる。アリピプラゾール結晶はその吸湿性ゆえに取り扱いが困難である。処理及び製剤時に結晶が湿気に晒されるのを防ぐために、高価で煩雑な手段を講じなければならないからである。こうした懸念はあるものの、ＷＯ０３／０２６６５９には、アリピプラゾール無水物と種々の担体とを用いて医薬組成物を調製する湿式造粒プロセスが開示されている。

他の新規の結晶アリピプラゾール形態が、ＰＣＴ公報ＷＯ０５／０５８８３５に開示されている。これらの他形態としては、フォーム（Form）Ｉ、II、VII、VIII、Ｘ、XI、XII、XIV、XIX、及びXXが挙げられる。

医薬組成物の調製や製剤時において、多形転移は望ましくない場合がある。多形の水和や操作によってこうした不要な多形転移が生じ得る。また、一部のアリピプラゾール多形は、医薬錠剤への使用時に不要な多形転移を引き起こし、結果としてその薬剤の生物学的利用能を低下させてしまう場合もある。

従って、水和及び／又は予想される多形相互転換が生じるおそれのないアリピプラゾール製剤の開発が求められていた。

本発明の一実施形態は、アリピプラゾール製剤を製造する方法であって、アリピプラゾールと、少なくとも１種の希釈剤と、少なくとも１種の錠剤結合剤と、少なくとも１種の錠剤崩壊剤との混合物を準備する工程、前記混合物を混和して均質混合物を得る工程、任意により少なくとも１種の錠剤潤滑剤を前記均質混合物に加える工程、及び、前記均質混合物を乾式圧縮して製剤とする工程を含んでなる方法を包含する。本製剤は、錠剤、スラグ（slug）又はコンパクト（compact）の何れであってもよい。本方法は、前記スラグ又はコンパクトを製粉して顆粒とする工程、少なくとも１種の錠剤潤滑剤を前記顆粒に加える工程、及び、前記顆粒を乾式圧縮して錠剤とする工程を、更に含んでいてもよい。本混合物は更に着色剤を含んでいてもよい。

前記アリピプラゾールは、無水アリピプラゾールタイプＩ（Type-I）、タイプII（Type-II）、又はフォームII（Form II）のうち、少なくとも１種であることが好ましい。ある特定の実施形態によれば、前記アリピプラゾールの粒度分布は、ｄ（０．９）が約３００μｍ以下であればよい。前記錠剤の溶解速度としては、約３０分後に初期アリピプラゾールの８０％以上が溶解していればよい。前記錠剤の溶解速度は、後述する条件の下で試験を行なった場合に、約３０分後に初期アリピプラゾールの８５％以上が溶解していることが好ましく、９０％以上が溶解していることがより好ましい。

別の実施形態によれば、前記希釈剤は、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム（二塩基性及び／又は三塩基性）、硫酸カルシウム、粉末セルロース、デキストレート（dextrates）、デキストリン、フルクトース、カオリン、ラクチトール、無水ラクトース、ラクトース一水和物、マルトース、マンニトール、微結晶セルロース、ソルビトール、スクロース、又はスターチである。中でも、前記希釈剤は、ラクトース一水和物、微結晶セルロース、又はスターチであることが好ましい。ある特定の実施形態によれば、前記希釈剤は、前記錠剤の重量当たり約３５％から約８５％の量で存在する。

別の実施形態によれば、前記結合剤は、アカシア、アルギン酸、カルボマー、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、グルコース、グアーガム、ヒドロキシプロピルセルロース、マルトース、メチルセルロース、ポリエチレンオキシド、又はポビドンである。中でも、前記結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースであることが好ましい。ある特定の実施形態によれば、前記結合剤は、前記錠剤の重量当たり約０．５％から約５％の量で存在する。

更に別の実施形態によれば、前記崩壊剤は、アルギン酸、クロスカルメロースナトリウム（sodium croscarmellose）、クロスポビドン（crospovidone）、マルトース、微結晶セルロース、ポラクリリンカリウム（potassium polacrilin）、スターチグリコール酸ナトリウム（sodium starch glycolate）、又はスターチである。中でも、前記崩壊剤は、クロスポビドン、スターチグリコール酸ナトリウム、又はクロスカルメロースナトリウムであることが好ましい。ある特定の実施形態によれば、前記崩壊剤は、前記錠剤の重量当たり約３％から約１５％の量で存在する。

更に別の実施形態によれば、前記潤滑剤は、ステアリン酸カルシウム、ベヘン酸グリセリン（glyceryl behenate）、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ポリエチレングリコール、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸、タルク、又はステアリン酸亜鉛である。中でも、前記潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウムであることが好ましい。ある特定の実施形態によれば、前記潤滑剤は、前記錠剤の重量当たり約０．５％から約２％の量で存在する。

一実施形態によれば、本発明は、アリピプラゾールタイプＩ、ラクトース一水和物、スターチ、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、及びステアリン酸マグネシウムを含んでなる錠剤を包含する。

別の実施形態によれば、本発明は、アリピプラゾールタイプII、ラクトース一水和物、スターチ、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、赤色色素（color red）、及びステアリン酸マグネシウムを含んでなる錠剤を包含する。

更に別の実施形態によれば、本発明は、アリピプラゾールフォームII、ラクトース一水和物、スターチ、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、スターチグリコール酸ナトリウム、赤色色素、及びステアリン酸マグネシウムを含んでなる錠剤を包含する。

製剤又は保存時におけるアリピプラゾールの水和に伴う上記問題ゆえに、安定なアリピプラゾールの無水形の開発に的を絞った研究が行なわれてきた。これらの無水形は、より吸湿性が低く、或いは非吸湿性であって、水和やそれに伴い予想される多形転移に耐性を示すことが望まれる。本発明は、安定なアリピプラゾールの無水形の開発に代わる方策を提供するものである。本発明は、アリピプラゾールの乾燥製剤、並びに、前記乾燥製剤を用いて直接圧縮により、又は乾式造粒において乾式締め固めにより、錠剤を得る方法を包含する。これらの乾燥製剤やこうした乾燥製剤に関する方法論は、水和を防止又は低減することにより、水和に伴い生じる多形転移を防止又は低減するものである。

従って、本発明は、乾燥製剤の圧縮によって錠剤を製造する方法、及び、乾式圧縮の方法論により製造された錠剤を包含する。製剤の乾式圧縮は、必要な単位操作の数が少なくて済むため、湿式造粒に比べて経済的に有利である。使用する装置の縮小、電力消費の低減、スペースの縮小、時間の短縮、労力の削減等を初めとする多くの面で、上記方法論は錠剤の製造コストを削減することができる。また、乾式圧縮によって、製剤の調製時における有機溶媒の使用が不要となる。有機溶媒は毒性を有し、或いは環境への懸念ゆえに廃棄が困難である場合が多い。

しかしながら、乾式圧縮は通常、活性成分が医薬的に許容し得る錠剤の形成に適した物理的特性を呈するような環境下に制限される。この物理的特性としては、これらに限定されるものではないが、良流動特性、圧縮性、圧密性等が挙げられる。

アリピプラゾールを含んでなる乾式圧縮製剤が開発されたのは、アリピプラゾール結晶が乾式圧縮製剤に適していることが明らかになったからである。特に、無水アリピプラゾール結晶が乾式圧縮製剤に適していることが明らかになった。本明細書において「アリピプラゾール」という語を使用するとき、「無水」という語は、アリピプラゾールが結晶化されている結晶形が、結晶化時の溶媒や水を、結晶格子に組み込まれた形では含有していないが、結晶格子の外部には水を含有していてもよいことを意味する。

前記のアリピプラゾール製剤を製造する方法は、アリピプラゾールと、少なくとも１種の希釈剤と、少なくとも１種の錠剤結合剤と、少なくとも１種の錠剤崩壊剤との混合物を準備する工程、前記混合物を混和して均質混合物を得る工程、任意により少なくとも１種の錠剤潤滑剤を前記均質混合物に加える工程、及び、前記均質混合物を乾式圧縮して製剤とする工程を含んでなる。製剤は錠剤、スラグ、又はコンパクトの形状とすることができる。本方法は更に、前記スラグ又はコンパクトを顆粒に製粉する工程、少なくとも１種の錠剤潤滑剤を前記顆粒に加える工程、及び、前記顆粒を乾式圧縮して錠剤とする工程を含んでいてもよい。任意ではあるが、少なくとも１種の着色剤を前記混合物に加えれば、任意の所望の着色錠剤を得ることもできる。

前記の混和工程を実施することにより、実質的に均質な混合物を得る。当業者であれば、実験を殆ど或いは全く行なうことなく、混和工程に必要な装置や条件を容易に決定することが可能であろう。混和工程に影響を及ぼし得る因子としては、これらに制限されるものではないが、材料の量、材料の物理的特性、装置、及び混合速度が挙げられる。

前記の乾式圧縮工程には、前記均質混合物を圧縮して製剤とする工程が含まれる。製剤の形状としては、錠剤、固形材料のリボン若しくはブロック、又はスラグが挙げられる。製剤を固形材料のリボン若しくはブロック、又はスラグに成形した場合、このリボン若しくはブロック、又はスラグは製粉される。その後、製粉された材料又は顆粒を、粒子外（extragranular）賦形剤と混和し、圧密して錠剤とする。前記圧縮工程は、錠剤化に通常使用される錠剤圧縮装置（tablet compression apparatus）を用いて行なってもよく、固形物のスラグ、リボン、又はブロックを製造するのに適した他の装置を用いて行なってもよい。例えば、キリアン打錠機（Kilian tableting press）を用いて錠剤を成形することができる。

好ましい実施形態によれば、本方法は、アリピプラゾールタイプＩ、ラクトース一水和物、スターチ、赤色色素、ヒドロキシプロピルセルロース、及びステアリン酸マグネシウムを混和して混合物とする工程、前記混合物を乾式造粒し、造粒された混合物を圧縮してスラグとする工程、前記スラグを製粉し、製粉されたスラグを微結晶セルロース及びステアリン酸マグネシウムと混和して、第２の混合物とする工程、並びに、前記第２の混合物を圧縮して錠剤とする工程を含んでなるとともに、得られる錠剤の硬度範囲が約９から１５ストロング−コブ（Strong-Cobb）単位であり、破砕度（friability）が約１％未満である。また、任意ではあるが、前記アリピプラゾールタイプＩのｄ（０．９）値が約１８６μｍであってもよい。

当然ながら、賦形剤材料の中には、希釈剤及び結合剤の双方として、又は、充填剤及び崩壊剤の双方として機能し得るものがあり、更にはこれら３種の役割全てを満たす材料も存在しているものと考えられる。「希釈剤」、「錠剤結合剤」及び「錠剤崩壊剤」という３種の個別の賦形剤材料を使用する方法のみに本発明を限定する意図は全くない。むしろ本発明は、これら複数の機能を満たす材料を対象とするものである。例えば、「少なくとも１種の希釈剤」に当たる材料が、「少なくとも１種の錠剤結合剤」としての役割を満たす材料と同一であってもよい。但し、この材料が双方の機能を満たすのに十分な量、存在していることが必要である。

本発明の製剤及び方法に使用されるアリピプラゾールは任意である。通常、乾式圧縮又は乾式造粒製剤には、無水アリピプラゾールを使用すればよい。この無水アリピプラゾールは、タイプＩ、タイプII、又はフォームIIのうち、少なくとも１種であることが好ましい。タイプＩのアリピプラゾールは、ＷＯ２００５／０５８８３５に記載の方法に従って、エタノール中で結晶化し、乾燥することによって調製することができる。また、タイプＩのアリピプラゾールは、ＷＯ０３／０２６６５９のReference Examplesに従い、上記第４回日韓合同分離技術シンポジウム報告書（１９９６年１０月６〜８日）の記載により製造することもできる。これらの文献は何れも引用によって本明細書に組み入れられる。タイプIIは、ＷＯ０３／０２６６５９に開示されたReference Examplesに従い、アリピプラゾール無水物のタイプＩ結晶を１４０℃で１５時間加熱することにより得ることができる。フォームIIのアリピプラゾールは、ＷＯ０５／０５８８３５の開示に従って調製することができる。

タイプＩのアリピプラゾールを特徴付けるＸ線回折ピークは、８．８、１０．６、１１．１、１２．１、１５．０、１５．８、１７．７、２０．４、２２．１、及び２９．８±０．２度の２θに存在する。タイプIIのアリピプラゾールを特徴付けるＸ線回折ピークは、１０．１、１１．７、１３．９、１５．１、１８．２、２０．８、２１．８、２３．５、２３．８、及び２８．９±０．２度の２θに存在する。アリピプラゾールタイプＩ及びタイプIIのＸＲＤ回折写真をそれぞれ図１及び図２に示す。フォームIIのアリピプラゾールを特徴付けるＸ線回折ピークは、１６．５、１８．７、２１．９、２２．４、及び２３．５±０．２度の２θに存在する。

医薬組成物中におけるアリピプラゾールの結晶形は、公知の最新技術を使用して観測することができる。これらの技術の例としては、特にＸ線粉末回折（ＸＲＤ）や、炭素１３、窒素１４、又は塩素の固体ＮＭＲ等の技術が使用できる。一般的には、実験室等で通常利用可能なＸ線粉末回折や固体ＮＭＲ用の任意の機器類を、医薬組成物中におけるアリピプラゾールの結晶形を観測するためにも好適に使用できる。アリピプラゾールのＸ線回折を得るための一般的な方法は、例えばＷＯ０３／０２６６５９やＷＯ０５／０５８８３５に開示されている。

任意ではあるが、アリピプラゾールは粒子形状を有していてもよい。一般的に、粒度分布ｄ（０．９）は約３００μｍ以下である。アリピプラゾールタイプＩ又はタイプＩＩを使用する場合は、粒度分布ｄ（０．９）は約１８０μｍから約２７０μｍである。アリピプラゾールフォームIIを使用する場合は、粒度分布ｄ（０．９）は約２５μｍである。

活性成分の単回投与量は少量であるので、不活性物質を加えて嵩を増加させることにより、錠剤を圧縮に適した実用的なサイズとしてもよい。このためには希釈剤が使用される。混合物に使用される希釈剤としては、錠剤調製に通常使用される希釈剤が挙げられる。希釈剤の例としては、これらに限定されるものではないが、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム (二塩基性及び／又は三塩基性)、硫酸カルシウム、粉末セルロース、デキストレート、デキストリン、フルクトース、カオリン、ラクチトール、無水ラクトース、ラクトース一水和物、マルトース、マンニトール、微結晶セルロース、ソルビトール、スクロース、スターチ等が挙げられる。中でも、希釈剤はラクトース一水和物、微結晶セルロース、又はスターチであることが好ましい。通常、希釈剤は錠剤の重量当たり約３５％から約８５％の量で存在する。中でも、希釈剤は錠剤の重量当たり約４０％から約８０％の量で存在することが好ましい。

結合剤は、粉末化された材料に凝集特性を付与するために使用される剤である。結合剤により錠剤処方に凝集性を付与することで、圧縮後の錠剤を分解しない状態のまま保つことが可能となる。混合物に使用される錠剤結合剤としては、錠剤調製に通常使用される錠剤結合剤が挙げられる。錠剤結合剤の例としては、これらに限定されるものではないが、アカシア、アルギン酸、カルボマー、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、グルコース、グアーガム、ヒドロキシプロピルセルロース、マルトース、メチルセルロース、ポリエチレンオキシド、ポビドン等が挙げられる。中でも、錠剤結合剤はヒドロキシプロピルセルロースであることが好ましい。通常、錠剤結合剤は錠剤の重量当たり約０．５％から約５％の量で存在する。中でも、錠剤結合剤は錠剤の重量当たり約０．７％から約３％の量で存在することが好ましい。

崩壊剤は、錠剤の投与後における錠剤の分解又は崩壊を促進するために、錠剤処方に加えられる単物質又は二種以上の物質の混合物である。アリピプラゾールは、できるだけ効率的に錠剤から放出され、溶解可能となることが求められる。混合物に使用される錠剤崩壊剤としては、これらに限定されるものではないが、アルギン酸、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、マルトース、微結晶セルロース、ポラクリリンカリウム、スターチグリコール酸ナトリウム、スターチ等が挙げられる。中でも錠剤崩壊剤は、「超崩壊剤（super-disintegrant）」である、クロスポビドン、スターチグリコール酸ナトリウム、又はクロスカルメロースナトリウムであることが好ましい。通常、錠剤崩壊剤は錠剤の重量当たり約３％から約１５％の量で存在する。中でも、錠剤崩壊剤は錠剤の重量当たり約５％から約１０％の量で存在することが好ましい。

潤滑剤は錠剤製造時に幾つかの機能を有する。潤滑剤の機能の例としては、特に、錠剤材料の機器への付着防止、粒子間摩擦の低減、打ち型（die cavity）からの錠剤排出の容易化等が挙げられる。均質混合物に加えられる錠剤潤滑剤としては、錠剤処方に一般に使用されるものが挙げられる。錠剤潤滑剤の例としては、これらに限定されるものではないが、ステアリン酸カルシウム、ベヘン酸グリセリン、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ポリエチレングリコール、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸、タルク、ステアリン酸亜鉛等が挙げられる。中でも、錠剤潤滑剤はステアリン酸マグネシウムであることが好ましい。通常、錠剤潤滑剤は錠剤の重量当たり約０．５％から約２％の量で存在する。中でも、錠剤潤滑剤は錠剤の重量当たり約０．７％から約１％の量で存在することが好ましい。

一実施形態によれば、本発明の乾式圧縮医薬製剤の溶解速度は、約３０分後に初期アリピプラゾールの８０％以上が溶解している速度である。中でも、錠剤の溶解速度は、約３０分後に初期アリピプラゾールの８５％以上が溶解している速度であることが好ましく、９０％以上が溶解している速度であることがより好ましい。

上述の方法論により錠剤を製造した後、アリピプラゾールに多形転移が生じたか否かを判定する試験を行なった。実施例１において製造された医薬組成物中のアリピプラゾールのＸ線回折パターンは、８．８、１０．６、１１．１、１２．１、１５．０、１５．８、１７．７、２２．１、及び２９．８±０．２度の２θにピークを有していた。実施例２において製造された医薬組成物中のアリピプラゾールのＸ線回折パターンは、１０．１、１１．７、１４．０、１５．１、及び２１．９±０．２度の２θにピークを有していた。実施例１及び２のアリピプラゾールのＸ線回折パターンを、それぞれアリピプラゾールタイプＩ及びタイプIIのＸ線回折パターンと比較すると、乾燥アリピプラゾール製剤の乾式圧縮により得られた錠剤が、水和物も含め、他のアリピプラゾール多形体を含有していないことが明らかである。

また、本発明は、上述した方法論を用いて製造された錠剤を包含する。一実施形態によれば、本錠剤は、アリピプラゾール、ラクトース一水和物、スターチ、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、及びステアリン酸マグネシウムを含んでなる。任意により、本錠剤は更に着色剤を含んでいてもよい。別の実施形態によれば、本錠剤は、アリピプラゾールタイプＩ、ラクトース一水和物、スターチ、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、及びステアリン酸マグネシウムを含んでなる。好ましい実施形態によれば、本錠剤は、アリピプラゾールタイプＩ（３０ｍｇ／錠剤）、ラクトース一水和物（１２０ｍｇ／錠剤）、スターチ（６０ｍｇ／錠剤）、微結晶セルロース（６０ｍｇ／錠剤）、ヒドロキシプロピルセルロース（８ｍｇ／錠剤）、及びステアリン酸マグネシウム（２ｍｇ／錠剤）を含んでなる。

更に別の実施形態によれば、本発明は、アリピプラゾールタイプII、ラクトース一水和物、スターチ、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、赤色色素、及びステアリン酸マグネシウムを含んでなる錠剤を包含する。好ましい実施形態によれば、本発明は、アリピプラゾールタイプII（３０ｍｇ／錠剤）、ラクトース一水和物（１２０ｍｇ／錠剤）、スターチ（６０ｍｇ／錠剤）、微結晶セルロース（６０ｍｇ／錠剤）、ヒドロキシプロピルセルロース（８ｍｇ／錠剤）、赤色色素（０．０６ｍｇ／錠剤）、及びステアリン酸マグネシウム（２ｍｇ／錠剤）を含んでなる錠剤を包含する。

別の実施形態によれば、本発明は、アリピプラゾールフォームII、ラクトース一水和物、スターチ、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、スターチグリコール酸ナトリウム、赤色色素、及びステアリン酸マグネシウムを含んでなる錠剤を包含する。中でも、本錠剤は、アリピプラゾールフォームII（３０ｍｇ／錠剤）、ラクトース一水和物（１１２ｍｇ／錠剤）、スターチ（６０ｍｇ／錠剤）、微結晶セルロース（９４ｍｇ／錠剤）、ヒドロキシプロピルセルロース（２ｍｇ／錠剤）、スターチグリコール酸ナトリウム（１０ｍｇ／錠剤）、赤色色素（０．０６ｍｇ／錠剤）、及びステアリン酸マグネシウム（２ｍｇ／錠剤）を含んでなることが好ましい。

別の実施形態によれば、本発明は、アリピプラゾールタイプＩ、ラクトース一水和物、スターチ、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、赤色色素、及びステアリン酸マグネシウムを含んでなる錠剤を包含する。中でも、本錠剤は、アリピプラゾールタイプＩ（３０ｍｇ／錠剤）、ラクトース一水和物（１０６．４４ｍｇ／錠剤）、スターチ（６０ｍｇ／錠剤）、微結晶セルロース（８１ｍｇ／錠剤）、ヒドロキシプロピルセルロース（３ｍｇ／錠剤）、赤色色素（０．０６ｍｇ／錠剤）、及びステアリン酸マグネシウム（４．５ｍｇ／錠剤）を含んでなることが好ましい。

本発明について、好ましい実施形態に触れながら説明してきたが、当業者であれば本明細書を考慮することにより、他の実施形態についても認識し得るであろう。以下の実施例に触れることにより、本発明を更に定義する。以下の実施例においては、アリピプラゾールの乾式圧縮医薬製剤の形成、及び、前記乾式圧縮医薬製剤を用いて得られた錠剤の溶解度について詳細に説明する。当業者には明らかなように、本発明の趣旨を逸脱しない範囲において、材料及び方法の双方に種々の修正を加えて実施しても構わない。

実施例１：アリピプラゾールタイプＩを含有する３０ｍｇ錠剤の乾式圧縮による調製
アリピプラゾールタイプＩ（１０５ｇ）、ラクトース一水和物ＮＦ（４２０ｇ）、スターチＮＦ（２１０ｇ）、微結晶セルロースＮＦ（２１０ｇ）、及びヒドロキシプロピルセルロースＮＦ（２８ｇ）の混合物を作製した。アリピプラゾールタイプＩのＤ（０，９）値は約２４５μｍであった。混合物を２０分間混和した。ステアリン酸マグネシウムＮＦ（７ｇ）を篩過して混和混合物に加え、更に５分間混和した。その後、キリアン打錠機を用いてこの混合物を圧縮し、硬度範囲が約１２から２２ストロング−コブ単位、破砕度が１％未満の錠剤とした。

実施例２．アリピプラゾールタイプIIを含有する３０ｍｇ錠剤の乾式圧縮による調製
アリピプラゾールタイプII（１２０ｍｇ）、ラクトース一水和物ＮＦ（４７９．７６ｇ）、スターチＮＦ（２４０ｇ）、微結晶セルロースＮＦ（２４０ｇ）、ヒドロキシプロピルセルロースＮＦ（３２ｇ）、及び赤色色素（０．２４ｇ）の混合物を作製した。アリピプラゾールタイプIIのＤ（０，９）値は約２７０μｍであった。この混合物を２０分間混和した。ステアリン酸マグネシウムＮＦ（８ｇ）を篩過して混和混合物に加え、更に５分間混和した。その後、キリアン打錠機を用いてこの混合物を圧縮し、硬度範囲が約８から２１ストロング−コブ単位、破砕度が１％未満の錠剤とした。

実施例３．アリピプラゾールフォームIIを含有する３０ｍｇ錠剤の乾式圧縮による調製
アリピプラゾールフォームII（１５０ｇ）、ラクトース一水和物ＮＦ（５５９．７ｇ）、スターチＮＦ（１５０ｇ）、微結晶セルロースＮＦ（４７０ｇ）、ヒドロキシプロピルセルロースＮＦ（１０ｇ）、スターチグリコール酸ナトリウム（５０ｇ）、及び赤色色素（０．３ｇ）の混合物を作製した。この混合物を２０分間混和した。ステアリン酸マグネシウムＮＦ（１０ｇ）を篩過して混和混合物に加え、更に５分間混和した。その後、キリアン打錠機を用いてこの混合物を圧縮し、硬度範囲が約５から２５ストロング−コブ単位、破砕度が１％未満の錠剤とした。

実施例４．アリピプラゾールタイプＩを含有する３０ｍｇ錠剤の乾式造粒法による調製
アリピプラゾールタイプＩ（２１０ｇ）、ラクトース一水和物ＮＦ（７４５．０８ｇ）、スターチＮＦ（４２０ｇ）、赤色色素（０．４２ｇ）、ヒドロキシプロピルセルロースＮＦ（２１ｇ）、及びステアリン酸マグネシウムＮＦ（１５．７５ｇ）の混合物を乾式造粒した。アリピプラゾールタイプＩのＤ（０，９）値は約１８６μｍであった。この混合物を圧縮してスラグとし、このスラグを製粉して、外粒子賦形剤：微結晶セルロースＮＦ（５６７ｇ）及びステアリン酸マグネシウムＮＦ（１５．７５ｇ）と混和した。その後、キリアン打錠機を用いてこの混合物を圧縮し、硬度範囲が約９から１５ストロング−コブ単位、破砕度が１％未満の錠剤とした。

実施例５：実施例１〜４で作製された錠剤の溶解測定
上述した各実施例で得られた錠剤の溶解度を調べた。通常、各バッチの３０分後の溶解速度を測定した。溶解は、ＵＳＰ装置II（パドル）を用いて、６０ｒｐｍで、９００ｍｌの０．１ＮＨＣｌ中で、温度３７℃で実施した。結果を表１に纏めて示す。

アリピプラゾールタイプＩのＸ線回折パターンを示す。アリピプラゾールタイプIIのＸ線回折パターンを示す。

Claims

アリピプラゾール（aripiprazole）製剤を製造する方法であって、
アリピプラゾールと、少なくとも１種の希釈剤と、少なくとも１種の錠剤結合剤と、少なくとも１種の錠剤崩壊剤との混合物を準備する工程、
前記混合物を混和して均質混合物を得る工程、
任意により少なくとも１種の錠剤潤滑剤を前記均質混合物に加える工程、及び、
前記均質混合物を乾式圧縮して製剤とする工程を含んでなる方法。
前記製剤が錠剤である、請求項１記載の方法。
前記製剤がスラグ（slug）又はコンパクト（compact）である、請求項１記載の方法。
前記スラグ又はコンパクトを製粉して顆粒とする工程、少なくとも１種の錠剤潤滑剤を前記顆粒に加える工程、及び、前記顆粒を乾式圧縮して錠剤とする工程を更に含んでなる、請求項３記載の方法。
前記混合物が更に着色剤を含んでなる、請求項１記載の方法。
前記アリピプラゾールが、無水アリピプラゾールタイプＩ（Type-I）、タイプII（Type-II）、又はフォームII（Form II）のうち少なくとも１種である、請求項１記載の方法。
前記アリピプラゾールの粒度分布ｄ（０．９）が約３００μｍ以下である、請求項１記載の方法。
前記希釈剤が、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム（二塩基性及び／又は三塩基性）、硫酸カルシウム、粉末セルロース、デキストレート（dextrates）、デキストリン、フルクトース、カオリン、ラクチトール、無水ラクトース、ラクトース一水和物、マルトース、マンニトール、微結晶セルロース、ソルビトール、スクロース、又はスターチである、請求項１記載の方法。
前記希釈剤が、ラクトース一水和物、微結晶セルロース、又はスターチである、請求項１記載の方法。
前記希釈剤が、前記錠剤の重量当たり約３５から約８５パーセントの量で存在する、請求項１記載の方法。
前記結合剤が、アカシア、アルギン酸、カルボマー、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、グルコース、グアーガム、ヒドロキシプロピルセルロース、マルトース、メチルセルロース、ポリエチレンオキシド、又はポビドンである、請求項１記載の方法。
前記結合剤がヒドロキシプロピルセルロースである、請求項１記載の方法。
前記結合剤が、前記錠剤の重量当たり約０．５から約５パーセントの量で存在する、請求項１記載の方法。
前記崩壊剤が、アルギン酸、クロスカルメロースナトリウム（sodium croscarmellose）、クロスポビドン（crospovidone）、マルトース、微結晶セルロース、ポラクリリンカリウム（potassium polacrilin）、スターチグリコール酸ナトリウム（sodium starch glycolate）、又はスターチである、請求項１記載の方法。
前記崩壊剤が、クロスポビドン、スターチグリコール酸ナトリウム、又はクロスカルメロースナトリウムである、請求項１記載の方法。
前記崩壊剤が、前記錠剤の重量当たり約３から約１５パーセントの量で存在する、請求項１記載の方法。
前記潤滑剤が、ステアリン酸カルシウム、ベヘン酸グリセリン（glyceryl behenate）、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ポリエチレングリコール、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸、タルク、又はステアリン酸亜鉛である、請求項１記載の方法。
前記潤滑剤がステアリン酸マグネシウムである、請求項１記載の方法。
前記潤滑剤が、前記錠剤の重量当たり約０．５から約２パーセントの量で存在する、請求項１記載の方法。
前記錠剤の溶解速度が、約３０分後に前記アリピプラゾールの８５％以上が溶解している速度である、請求項１記載の方法。
前記錠剤の溶解速度が、約３０分後に初期アリピプラゾールの８５％以上が溶解している速度である、請求項１記載の方法。
前記錠剤の溶解速度が、約３０分後に初期アリピプラゾールの９０％以上が溶解している速度である、請求項１記載の方法。
アリピプラゾール製剤を製造する方法であって、
アリピプラゾールタイプＩと、ラクトース一水和物と、スターチと、赤色色素（color red）と、ヒドロキシプロピルセルロースと、ステアリン酸マグネシウムとを混和して混合物とする工程、
前記混合物を乾式造粒し、前記造粒された混合物を圧縮してスラグとする工程、
前記スラグを製粉し、前記製粉されたスラグを微結晶セルロース及びステアリン酸マグネシウムと混和して、第２の混合物とする工程、並びに、
前記第２の混合物を圧縮して錠剤とする工程を含んでなるとともに、
前記錠剤の硬度範囲が約９から１５ストロング−コブ（Strong-Cobb）単位であり、破砕度（friability）が約１％未満である、方法。
前記アリピプラゾールタイプＩのｄ（０．９）値が約１８６μｍである、請求項２３記載の方法。
アリピプラゾールタイプＩ、ラクトース一水和物、スターチ、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、及びステアリン酸マグネシウムを含んでなる錠剤。
アリピプラゾールタイプII、ラクトース一水和物、スターチ、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、赤色色素、及びステアリン酸マグネシウムを含んでなる錠剤。
アリピプラゾールフォームII、ラクトース一水和物、スターチ、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、スターチグリコール酸ナトリウム、赤色色素、及びステアリン酸マグネシウムを含んでなる錠剤。
アリピプラゾールを含有する乾燥錠剤。
前記錠剤の溶解速度が、約３０分後に初期アリピプラゾールの９０％以上が溶解している速度である、請求項２８記載の乾燥錠剤。
無水アリピプラゾールを含有する乾燥錠剤。