ES2325219T3

ES2325219T3 - Formulaciones secas de aripiprazol.

Info

Publication number: ES2325219T3
Application number: ES06251325T
Authority: ES
Inventors: Julia Hrakovsky; Ruth Tenengauzer
Original assignee: Teva Pharmaceutical Industries Ltd
Current assignee: Teva Pharmaceutical Industries Ltd
Priority date: 2006-01-05
Filing date: 2006-03-14
Publication date: 2009-08-28
Anticipated expiration: 2026-03-14
Also published as: CN101351193A; US20070154545A1; JP2008531738A; DK1808165T3; EP1808165A1; EP1808165B1; WO2007081367A1; CA2627695A1; PL1808165T3; US20130344146A1; HK1104795A1; PT1808165E; DE602006006536D1; ATE429906T1; IL190915A0

Abstract

Procedimiento para la preparación de una formulación de por lo menos un aripiprazol anhidro de Tipo-I, Tipo- II, o Forma II que comprende: proporcionar una mezcla de aripiprazol, por lo menos un diluyente, por lo menos un aglutinante de comprimidos, y por lo menos un disgregante de comprimidos; combinar la mezcla para obtener una mezcla homogénea; añadir opcionalmente por lo menos un lubricante de comprimidos a la mezcla homogénea; y comprimir en seco la mezcla homogénea en la formulación.

Description

Formulaciones secas de aripiprazol.

Campo de la invención

La invención comprende los procedimientos para preparar las formulaciones de compresión en seco de aripiprazol anhidro de Tipo-I, Tipo-II o forma-II, y los comprimidos de formulaciones secas realizados mediante estos procedimientos.

Antecedentes de la invención

El aripiprazol, como se describe en la bibliografía, puede existir en varias formas cristalinas. Por ejemplo, la publicación PCT WO 03/026659 describe por lo menos nueve formas cristalinas, que incluyen las formas hidratada y anhidra, como el Tipo-I y el Tipo-II. Según el documento WO 03/026659, los procedimientos que se dieron a conocer en 4th Japanese-Korean Symposium on Separation Techonology (6-8 octubre, 1996) producen formas cristalinas significativamente hidroscópicas. Los procedimientos dados a conocer en los Procedimientos producen cristales de Tipo-I de aripiprazol anhidro, preparados mediante la recristalización de una solución de etanol de aripiprazol, o mediante el calentamiento a 80ºC de aripiprazol hidratado. Los mismos Procedimientos dan a conocer que los cristales de aripiprazol anhidro de Tipo-II se pueden preparar calentando los cristales de aripiprazol anhidro de Tipo-I desde una temperatura de 130ºC a 140ºC durante 15 horas. Además de los cristales de Tipo-I y de Tipo-II, son conocidas varias formas adicionales de cristales anhidros. El documento PCT WO 03/026659 da a conocer las Formas B, C, D, E, F o G de cristales anhidros y una forma hidratada denominada Forma A.

Como se da a conocer en el documento WO 03/026659, los diversos polimorfos pueden transformarse de una forma a otra. Por ejemplo, el documento WO 03/026659 da a conocer que si la forma anhidra se expone a la humedad, entonces puede adquirir agua y convertirse en una forma hidratada. Como se indica en el documento WO 03/026659, esto presenta varios inconvenientes, por ejemplo el compuesto puede estar menos biodisponible y resultar menos soluble. La higroscopicidad de los cristales de aripiprazol los hace difíciles de manipular ya que se han de llevar a cabo medidas costosas y pesadas mediciones para asegurarse de que los cristales no están expuestos a la humedad durante el procedimiento y la formulación. A pesar de estas preocupaciones, el documento WO 03/026659 da a conocer un procedimiento de granulación en húmedo para preparar unas composiciones farmacéuticas que utilizando aripiprazol anhidro y varios vehículos.

Otras nuevas formas de cristales de aripiprazol se dan a conocer en la publicación PCT WO 05/058835. Estas otras formas incluyen Forma I, II, VII, VIII, X, XI, XII, XIV, XIX y XX.

Las transformaciones polimórficas pueden resultar no deseables durante la preparación de la composición farmacéutica o formulación. La hidratación o la manipulación de los polimorfos pueden inducir estas transformaciones polimórficas no deseadas. También, la utilización de algunos polimorfos de aripiprazol en comprimidos farmacéuticos pueden inducir potencialmente las transformaciones polimórficas no deseadas, que a su vez pueden reducir la biodisponibilidad del fármaco. Por lo tanto, sería deseable desarrollar unas formulaciones de aripiprazol en las que no exista la posibilidad de hidratación y/o las posibles interconversiones polimórficas.

Sumario de la invención

Una forma de realización de la invención comprende un procedimiento para la preparación de una formulación de por lo menos un aripiprazol anhidro de Tipo-I, Tipo-II o Forma II que comprende proporcionar una mezcla de aripiprazol, por lo menos un diluyente, por lo menos un aglutinante de comprimidos, y por lo menos un disgregante de comprimidos; combinar la mezcla para obtener una mezcla homogénea; opcionalmente, añadir por lo menos un lubricante de comprimidos a la mezcla homogénea; y comprimir en seco la mezcla homogénea en la formulación. La formulación puede ser en forma de comprimidos, preformas o producto compacto. El procedimiento puede comprender además la molienda de la preforma o el producto compacto en un gránulo, la adición de por lo menos un lubricante de comprimidos al gránulo, y la compresión en seco del gránulo en un comprimido. La mezcla puede contener además un colorante.

El aripiprazol es por lo menos uno de los aripiprazol anhidro de Tipo-I, Tipo-II o Forma II. En una forma de realización en particular, el aripiprazol puede presentar una distribución del tamaño de partícula en la que d(0,9) es de aproximadamente 300 \mum o inferior. El comprimido puede presentar una tasa de disolución en la que no menos del 80% del aripiprazol inicial se disuelve después de aproximadamente 30 minutos. Preferentemente, el comprimido puede presentar una tasa de disolución en la que no menos del 85% del aripiprazol inicial se disuelve después de aproximadamente 30 minutos, y más preferentemente no menos del 90%, como se ha probado bajo las condiciones descritas a continuación.

En otra forma de realización el diluyente es carbonato cálcico, fosfato cálcico (dibásico y/o tribásico), sulfato cálcico, celulosa en polvo, dextranos, dextrina, fructosa, caolín, lactitol, lactosa anhidra, lactosa monohidratada, maltosa, manitol, celulosa microcristalina, sorbitol, sacarosa, o almidón. Preferentemente, el diluyente es lactosa monohidratada, celulosa microcristalina o almidón. En una forma de realización particular, el diluyente está presente en una cantidad desde aproximadamente 35% hasta aproximadamente 85% en peso del comprimido.

En otra forma de realización, el aglutinante es acacia, ácido algínico, carbómero, carboximetilcelulosa sódica, dextrina, etilcelulosa, gelatina, glucosa, goma guar, hidroxipropilcelulosa, maltosa, metilcelulosa, óxido de polietileno, o povidona. Preferentemente, el aglutinante es hidroxipropilcelulosa. En una forma de realización particular, el aglutinante está presente en una cantidad desde aproximadamente 0,5% hasta aproximadamente 5% en peso del comprimido.

Todavía en otra forma de realización, el disgregante es ácido algínico, croscarmelosa sódica, crospovidona, maltosa, celulosa microcristalina, polacrilina de potasio, glicolato de almidón sódico, o almidón. Preferentemente el disgregante es crospovidona, glicolato de almidón sódico, o croscarmelosa sódica. En una forma de realización particular, el disgregante está presente en una cantidad de aproximadamente 3% a aproximadamente 15% en peso del comprimido.

Todavía en otra forma de realización, el lubricante es estearato cálcico, behenato de glicerilo, estearato de magnesio, aceite mineral, polietilenglicol, fumarato de estearilo sódico, ácido esteárico, talco, o estearato de zinc. Preferentemente el lubricante es estearato de magnesio. En una forma de realización particular, el lubricante está presente en una cantidad de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 2% en peso del comprimido.

En una forma de realización, el comprimido comprende: aripiprazol de Tipo-I, lactosa monohidratada, almidón, celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa y estearato de magnesio.

En otra forma de realización, el comprimido comprende: aripiprazol de Tipo-II, lactosa monohidrato, almidón, celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa, colorante rojo y estearato de magnesio.

Todavía otra forma de realización, el comprimido comprende: aripiprazol de Forma II, lactosa monohidrato, almidón, celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa, glicolato de almidón sódico, colorante rojo y estearato de magnesio.

Breve descripción de las figuras

La Figura 1 ilustra el patrón de difracción por rayos X de aripiprazol de Tipo-I.

La Figura 2 ilustra el patrón de difracción por rayos X de aripiprazol de Tipo-II.

Descripción detallada de la invención

Los problemas asociados con la hidratación del aripiprazol durante la formulación o el almacenamiento han centrado las investigaciones en el desarrollo en formas anhidras estables de aripiprazol. Estas formas serían menos o no higroscópicas, y por consiguiente resistentes a la hidratación y la posible transformación polimórfica que las acompaña. La presente invención proporciona una alternativa al desarrollo de unas formas anhidras estables de aripiprazol. La presente invención comprende los procedimientos de elaboración de comprimidos utilizando formulaciones secas en compresión directa o granulación en seco a través de la compactación en seco. Estas formulaciones secas y la metodología asociada a dichas formulaciones secas evitan o reducen la hidratación y las consiguientes transformaciones polimórficas asociadas.

Por consiguiente, la presente invención comprende los procedimientos para la elaboración de comprimidos mediante la compresión de formulaciones secas y los comprimidos elaborados utilizando la metodología de compresión en seco. Existen ventajas económicas en la compresión en seco de formulaciones frente a la granulación húmeda, ya que la compresión en seco requiere menos unidades de funcionamiento. La utilización de menos equipos, menos consumo de energía, menos espacio, menos tiempo, y menos trabajo son unos pocos ejemplos de cómo la metodología reduce el coste de la producción de los comprimidos. También, la compresión en seco evita la utilización de solventes orgánicos durante la preparación de las formulaciones. Los solventes orgánicos pueden resultar tanto tóxicos como de difícil desechado debido a motivos medioambientales.

La compresión en seco, sin embargo, está limitada generalmente a las circunstancias en las que el ingrediente activo presenta unas características físicas adecuadas para formar unos comprimidos farmacéuticamente aceptables. Estas características físicas comprenden, de manera no limitativa, unas buenas propiedades de fluidez, compresibilidad y compactabilidad.

Las formulaciones de compresión en seco que comprenden aripiprazol se desarrollaron porque se descubrió que los cristales de aripiprazol eran adecuados para las formulaciones de compresión en seco. En particular, se descubrió que los cristales de apiprazol anhidra resultaban adecuados para las formulaciones de compresión en seco. Como se utiliza en la presente memoria con el término "aripiprazol", el término "anhidra" hace referencia a que el aripiprazol se cristaliza en una forma que no contiene solvente de cristalización o agua incorporada en el entramado de cristal pero que puede incluir agua fuera del entramado de cristal.

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El procedimiento para la elaboración de una formulación de aripiprazol comprende proporcionar una mezcla de aripiprazol, por lo menos un diluyente, por lo menos un aglutinante de comprimidos, y por lo menos un disgregante de comprimidos; combinar la mezcla para obtener una mezcla homogénea; opcionalmente, añadir por lo menos un lubricante de comprimidos a la mezcla homogénea; la compresión en seco de la mezcla homogénea en la formulación. La formulación puede ser en forma de comprimidos, preformas o productos compactos. El procedimiento puede comprender además la molienda de la preforma o el producto compacto en un gránulo, la adición de por lo menos un lubricante de comprimidos al gránulo triturado, y la compresión en seco del gránulo en un comprimido. Opcionalmente, se puede añadir por lo menos un colorante a la mezcla para proporcionar el color deseado al comprimido.

La etapa de combinación se lleva a cabo hasta obtener una mezcla sustancialmente homogénea. Los expertos en la materia pueden determinar fácilmente el equipo y las condiciones para las etapas de combinación. Los factores que pueden influir en la etapa de combinación comprende, de manera no limitativa, la cantidad de materiales, las características físicas de los materiales, el equipo y la velocidad de mezclado.

La etapa de compresión en seco incluye la compresión de la mezcla homogénea a una formulación. La formulación puede estar en forma de comprimidos, tiras o bloques de material sólido, o grageas. Cuando la formulación se conforma en tiras o bloques de material sólido, o grageas, las tiras o bloques de material sólido, o grageas se muelen. Después, el material molido o granulado se combina con excipientes extrangulares y se comprimen en comprimidos. La etapa de compresión se puede realizar utilizando un aparato de compresión de comprimidos que se utiliza habitualmente comúnmente en la fabricación de comprimidos u otro equipo adecuado para fabricar grageas, tiras o bloques de material sólido. Por ejemplo, para formar los comprimidos se puede utilizar una presa Killian para la fabricación de comprimidos.

El aripiprazol anhidro se utiliza en la compresión en seco o formulación de granulación en seco. El aripiprazol anhidro es por lo menos uno de Tipo-I, Tipo-II o Forma II. El aripiprazol de Tipo-I se puede preparar mediante cristalización en etanol y secando según el procedimiento descrito en el documento WO 2005/058835. Alternativamente, el aripiprazol de Tipo-I se puede preparar según los Ejemplos de Referencia del documento WO 03/026659 y como se describe en los Procedimientos del 4th Japanese-Korean Symposium on Separation Techonology (6-8 octubre, 1996). El Tipo-II se puede obtener calentando los cristales de aripiprazol anhidro del Tipo-I a una temperatura de 140ºC durante 15 horas, según los Ejemplos de Referencia dados a conocer en el documento WO 03/026659. El aripiprazol de Forma II se puede preparar como se describe en el documento WO 05/058835.

El aripiprazol de Tipo-I se caracteriza por los picos de difracción por rayos X a 8,8, 10,6, 11,1, 12,1, 15,0, 15,8, 17,7, 20,4, 22,1 y 29,8 \pm 0,2 grados 2-theta. El aripiprazol de Tipo-II se caracteriza por los picos de difracción por rayos X a 10,1, 11,7, 13,9, 15,1, 18,2, 20,8, 21,8, 23,5, 23,8 y 28,9 \pm 0,2 grados 2-theta. Los difractogramas por XRD del aripiprazol de Tipo-I y Tipo-II se representan en las Figuras 1 y 2, respectivamente. El aripiprazol de Forma II se caracteriza por los picos de difracción por rayos -X a 16,5, 18,7, 21,9, 22,4 y 23,5 \pm 0,2 grados 2-theta.

La forma cristalina de aripiprazol en las composiciones farmacéuticas se puede monitorizar utilizando prácticas conocidas en la técnica. Por ejemplo, se pueden utilizar técnicas como la difracción de polvos por rayos X (XRD) o RMN en estado sólido de carbono 13, nitrógeno 14 o cloro, entre otros. Generalmente cualquier instrumentación de difracción por rayos X o RMN en estado sólido normalmente disponible en laboratorios es adecuada para monitorizar las formas cristalinas de aripiprazol en las composiciones farmacéuticas. Los procedimientos típicos para obtener las difracciones por rayos X de aripiprazol se pueden encontrar en los documentos WO 03/026659 o WO 05/058835.

Opcionalmente, el aripiprazol presenta una forma de partícula. Generalmente, la distribución del tamaño de partícula d(0,9) es de aproximadamente 300 \mum o inferior. Si se utiliza aripiprazol de Tipo-I o de Tipo-II, la distribución del tamaño de partícula d(0,9) es desde aproximadamente 180 \mum hasta aproximadamente 270 \mum. Si se utiliza aripiprazol de Forma II, la distribución del tamaño de partícula d(0,9) es de aproximadamente 25 \mum.

La dosis individual del ingrediente activo es pequeña, y se puede añadir una sustancia inerte para incrementar la masa y hacer que el comprimido presente un tamaño práctico para la compresión. Se utilizan diluyentes con dicho fin. Los diluyentes utilizados en la mezcla incluyen diluyentes utilizados normalmente para la preparación de comprimidos. Por ejemplo, los diluyentes comprenden, de manera no limitativa, carbonato cálcico, fosfato cálcico (dibásico y/o tribásico), sulfato cálcico, celulosa en polvo, dextranos, dextrina, fructosa, caolín, lactitol, lactosa anhidra, lactosa monohidratada, maltosa, manitol, celulosa microcristalina, sorbitol, sacarosa, o almidón. Preferentemente, el diluyente es lactosa monohidrato, celulosa microcristalina o almidón. Preferentemente, el diluyente es lactosa monohidrato, celulosa microcristalina o almidón. Normalmente, el diluyente está presente en una cantidad desde aproximadamente 35% hasta aproximadamente 85% en peso del comprimido. Preferentemente, el diluyente está presente en una cantidad de aproximadamente 40% a aproximadamente 80% en peso del comprimido.

Los aglutinantes son agentes que se utilizan para conferir cualidades de cohesión al material en polvo. Los aglutinantes confieren cohesión a la formulación de los comprimidos que asegura que el comprimido permanezca intacto tras la compresión. Los aglutinantes de comprimidos utilizados en la mezcla incluyen aglutinantes de comprimidos utilizados normalmente para la preparación de comprimidos. Los aglutinantes de comprimidos comprenden, de manera no limitativa, acacia, ácido algínico, carbómero, carboximetilcelulosa sódica, dextrina, etilcelulosa, gelatina, glucosa, goma guar, hidroxipropilcelulosa, maltosa, metilcelulosa, óxido de polietileno, o povidona. Preferentemente, el aglutinante de comprimidos es hidroxipropilcelulosa. Generalmente, el aglutinante de los comprimidos está presente en una cantidad de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 5% en peso del comprimido. Preferentemente, el aglutinante de comprimidos está presente en una cantidad de aproximadamente 0,7% a aproximadamente 3% en peso del comprimido.

Un disgregante es una sustancia o una mezcla de sustancias que se añaden a la formulación del comprimido para facilitar la ruptura o desintegración del comprimido después de la administración del comprimido. El aripiprazol debería ser liberado del comprimido tan eficazmente como sea posible para permitir la disolución. Los disgregantes de comprimidos utilizados en la mezcla incluyen, pero no se limitan, ácido algínico, croscarmelosa sódica, crospovidona, maltosa, celulosa microcristalina, polacrilina de potasio, glicolato de almidón sódico, o almidón. Preferentemente, el disgregante del comprimido es un "súper disgregante": crospovidona, glicolato de almidón sódico, o croscarmelosa sódica. Preferentemente, el disgregante del comprimido está presente en una cantidad de aproximadamente 3% a aproximadamente 15% en peso del comprimido. Preferentemente, el disgregante del comprimido está presente en una cantidad desde aproximadamente 5% hasta aproximadamente 10% en peso del comprimido.

Los lubricantes tienen varias funciones en la preparación de comprimidos. Por ejemplo, los lubricantes evitan la adhesión del material del comprimido al equipo, reducen la fricción entre partículas, y facilitan la expulsión del comprimido desde la cavidad final, entre otros. Los lubricantes de comprimidos que se añaden a la mezcla homogénea incluyen los que se utilizan normalmente en las formulaciones de comprimidos. Los lubricantes de comprimidos comprenden, de manera no limitativa, estearato cálcico, behenato de glicerilo, estearato de magnesio, aceite mineral, polietilenglicol, fumarato de estearilo sódico, ácido esteárico, talco, o estearato de zinc. Preferentemente el lubricante del comprimido es el estearato de magnesio. Generalmente, el lubricante del comprimido está presente en una cantidad de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 2% en peso del comprimido. Preferentemente, el lubricante del comprimido está presente en una cantidad de aproximadamente 0,7% a aproximadamente 1% en peso del comprimido.

En una forma de realización, la formulación farmacéutica de compresión en seco realizada mediante un procedimiento de la invención presenta una tasa de disolución en la que no menos del 80% del aripiprazol inicial se disuelve después de aproximadamente 30 minutos. Preferentemente, el comprimido puede presentar una tasa de disolución en la que no menos del 85% del aripiprazol inicial se disuelve después de aproximadamente 30 minutos, y más preferentemente no menos del 90%.

Una vez que se ha preparado un comprimido utilizando la metodología descrita anteriormente, el aripiprazol se prueba para determinar si ha tenido lugar una transformación polimórfica. El patrón de difracción por rayos X del aripiprazol en la composición farmacéutica realizada en el Ejemplo 1 presenta unos picos de 8,8, 10,6, 11,1, 12,1, 15,0, 15,8, 17,7, 22,1 y 29,8 \pm 0,2 grados 2-theta. El patrón de difracción por rayos X del aripiprazol en la composición farmacéutica realizada en el Ejemplo 2 presenta unos picos de 10,1, 11,7, 14,0, 15,1 y 21,9 \pm 0,2 grados 2-theta. Una comparación entre los patrones de difracción de rayos X del aripiprazol de los Ejemplos 1 y 2 con los patrones de difracción de rayos X con el aripiprazol de Tipo-I y Tipo-II, respectivamente, demuestra que el comprimido obtenido mediante la compresión en seco de la formulación de aripiprazol no incluye otras formas polimórficas de aripiprazol, que incluyen las hidratadas.

La invención comprende asimismo unos comprimidos preparados utilizando la metodología descritos anteriormente. En una forma de realización el comprimido comprende aripiprazol de Tipo-I, de Tipo-II o de Forma II, lactosa monohidratada, almidón, celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa y estearato de magnesio. Opcionalmente, el comprimido el comprimido puede contener además un colorante. En otra forma de realización, el comprimido comprende aripiprazol tipo-I, lactosa monohidratada, almidón, celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa y estearato de magnesio. En una forma de realización preferida el comprimido comprende aripiprazol de Tipo-I
(30 mg/comprimido), lactosa monohidratada (120 mg/comprimido), almidón (60 mg/comprimido), celulosa microcristalina (60 mg/comprimido), hidroxipropilcelulosa (8 mg/comprimido) y estearato de magnesio (2 mg/comprimido).

Todavía en otra forma de realización, el comprimido comprende aripiprazol de Tipo-II, lactosa monohidrato, almidón, glicolato de almidón, celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa, colorante rojo y estearato de magnesio. En una forma de realización preferida el comprimido comprende aripiprazol de Tipo-II (30 mg/comprimido), lactosa monohidrato (120 mg/comprimido), almidón (60 mg/comprimido), celulosa microcristalina (60 mg/comprimido), hidroxipropilcelulosa (8 mg/comprimido), colorante rojo (0,06 mg/comprimido) y estearato de magnesio (2 mg/
comprimido).

En otra forma de realización, el comprimido comprende aripiprazol de Forma II, lactosa monohidratada, almidón, celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa, glicolato de almidón sódico, colorante rojo y estearato de magnesio. En una forma de realización preferida, el comprimido comprende aripiprazol de Forma II (30 mg/comprimido), lactosa monohidratada (112 mg/comprimido), almidón (60 mg/comprimido), celulosa microcristalina (94 mg/comprimido), hidroxipropilcelulosa (2 mg/comprimido), glicolato de almidón sódico (10 mg/comprimido), colorante rojo
(0,06 mg/comprimido) y estearato de magnesio (2 mg/comprimido).

En una forma de realización preferida, el procedimiento comprende la combinación de aripiprazol de Tipo I, lactosa monohidratada, almidón, colorante rojo, hidroxipropilcelulosa, y estearato de magnesio en una mezcla; la granulación en seco de la mezcla y la compresión de la mezcla granulada en preformas; la molienda de las preformas y la combinación de las preformas molidas con celulosa microcristalina y estearato de magnesio en una segunda mezcla; la compresión de la segunda mezcla en comprimidos, en la que los comprimidos presentan un intervalo de dureza de aproximadamente 9 a 15 unidades de Strang-Cobb y una friabilidad no inferior a aproximadamente 1%. Opcionalmente, el aripiprazol de Tipo-I presenta un valor de d(0,9) de aproximadamente 186 \mum.

Se podrá apreciar, por supuesto, que algunos materiales excipientes pueden funcionar tanto como diluyentes y como aglutinantes, o espesante y disgregante, y de que pueden existir algunos materiales que pueden realizar las tres funciones. No existe ninguna intención de limitar la invención a los procedimientos utilizando sólo tres materiales excipientes distintos "diluyente", "aglutinante de comprimidos", y "disgregante de comprimidos", si no más bien que la invención se centra en los materiales que realizan estas funciones. Por ejemplo, el material que es "por lo menos un diluyente" también puede ser el mismo que el material que lleva a cabo el papel de "por lo menos un aglutinante de comprimidos" siempre que esté presente en una cantidad suficiente para realizar ambas funciones.

En otra forma de realización el comprimido comprende aripiprazol de Tipo-I, lactosa monohidratada, almidón, celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa, colorante rojo y estearato de magnesio. Preferentemente, el comprimido comprende aripiprazol de Tipo-I (30 mg/comprimido), lactosa monohidratada (106,44 mg/comprimido), almidón
(60 mg/comprimido), celulosa microcristalina (81 mg/comprimido), hidroxipropilcelulosa (3 mg/comprimido), colorante rojo (0,06 mg/comprimido) y estearato de magnesio (4,5 mg/comprimido).

Habiendo descrito la invención haciendo referencia a ciertas formas de realización preferidas, otras formas de realización resultarán evidentes para los expertos en la materia a partir de la presente memoria. La invención se define además haciendo referencia a los ejemplos siguientes que describen en detalle la formación de formulaciones farmacéuticas de compresión en seco de aripiprazol y la disolución de los comprimidos preparados utilizando las formulaciones farmacéuticas de compresión en seco. Resultará evidente para los expertos en la materia que se pueden introducir a cabo muchas modificaciones, tanto de materiales como de procedimientos, sin apartarse del alcance de la invención.

Ejemplos

Ejemplo 1

Preparación de comprimidos de 30 mg que contienen aripiprazol de Tipo-I utilizando la compresión en seco

Se prepara una mezcla de aripiprazol de Tipo-I (105 g), lactosa monohidratada NF (420 g), almidón NF (210 g), celulosa microcristalina NF (210 g), y hidroxipropilcelulosa NF (28 g). El aripiprazol de Tipo-I presenta un valor D(0,9) de aproximadamente 245 \mum. El compuesto se combina durante 20 minutos. El estearato de magnesio NF
(7 g) se tamiza y se añade a la mezcla combinada y se combina durante 5 minutos adicionales. Después, la mezcla se comprime en comprimidos utilizando una prensa para comprimidos Kilian para que los comprimidos presenten un intervalo de dureza de aproximadamente 12 a 22 unidades de Strong-Cobb y una friabilidad no inferior al 1%.

Ejemplo 2

Preparación de comprimidos de 30 mg que contienen aripiprazol de Tipo-II utilizando compresión en seco

Se prepara una mezcla de aripiprazol de Tipo-II (120 mg), lactosa monohidratada NF (479,76 g), almidón NF (240 g), celulosa microcristalina NF (240 g), hidroxipropilcelulosa NF (32 g) y colorante rojo (0,24 g). El aripiprazol de Tipo-II presentaba un valor D(0,9) de aproximadamente 270 \mum. La mezcla se combinó durante 20 minutos. El estearato de magnesio NF (8 g) se tamiza y se añade a la mezcla combinada y se combina durante 5 minutos adicionales. Después, la mezcla se comprime en comprimidos utilizando una prensa para comprimidos Kilian para presentar un intervalo de dureza de aproximadamente 8 a 21 unidades de Strong-Cobb y una friabilidad no inferior al 1%.

Ejemplo 3

Preparación de comprimidos de 30 mg que contienen aripiprazol de Forma II utilizando compresión en seco

Se prepara una mezcla de aripiprazol de Forma II (150 g), lactosa monohidratada NF (559,7 g), almidón NF
(150 g), celulosa microcristalina NF (470 g), hidroxipropilcelulosa NF (10 g), glicolato de almidón sódico NF (50 g), y colorante rojo (0,3 g). La mezcla se combina durante 20 minutos. El estearato de magnesio NF (10 g) se tamiza y se añade a la mezcla combinada y se combina durante 5 minutos adicionales. Después, la mezcla se comprime en unos comprimidos utilizando una prensa para comprimidos Kilian para presentar un intervalo de dureza de aproximadamente 5 a 25 unidades de Strong-Cobb y una friabilidad no inferior al 1%.

Ejemplo 4

Preparación de comprimidos de 30 mg que contienen aripiprazol de Tipo-I utilizando granulación en seco

Una mezcla de aripiprazol de Tipo-I (210 g), lactosa monohidratada NF (745,08 g), almidón NF (240 g), colorante rojo (0,42 g), hidroxipropilcelulosa NF (21 g) y estearato de magnesio NF (15,75 g) se granula en seco. El aripiprazol de Tipo-I presenta un valor D(0,9) de aproximadamente 186 \mum. La mezcla se comprime en una preforma, la preforma se muele y se combina con los excipientes extragranulares: celulosa microcristalina NF (567 g) y estearato de magnesio NF (15,75 g). Después, la mezcla se comprime en comprimidos utilizando una prensa para comprimidos Kilian para presentar un intervalo de dureza de aproximadamente 9 a 15 unidades de Strong-Cobb y una friabilidad no inferior al 1%.

Ejemplo 5

Mediciones de la disolución de los comprimidos preparados en los Ejemplos 1-4

Se estudia la disolución para los comprimidos de cada uno de los ejemplos descritos anteriormente. Normalmente, se mide una tasa de disolución para cada lote después de 30 minutos. La disolución se realiza utilizando un aparato USP II (pala) a 60 rpm con 900 ml de HCI 0,1 N a una temperatura de 37ºC. Los resultados se resumen en la Tabla 1.

1

Claims

1. Procedimiento para la preparación de una formulación de por lo menos un aripiprazol anhidro de Tipo-I, Tipo-II, o Forma II que comprende:

proporcionar una mezcla de aripiprazol, por lo menos un diluyente, por lo menos un aglutinante de comprimidos, y por lo menos un disgregante de comprimidos;

combinar la mezcla para obtener una mezcla homogénea;

añadir opcionalmente por lo menos un lubricante de comprimidos a la mezcla homogénea; y

comprimir en seco la mezcla homogénea en la formulación.

2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que la formulación es un comprimido.

3. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que la formulación es una preforma o producto compacto.

4. Procedimiento según la reivindicación 3, que comprende además la molienda de la preforma o producto compacto en un granulado, la adición de por lo menos un lubricante de comprimidos al granulado, y la compresión en seco del granulado en un comprimido.

5. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la mezcla comprende además un colorante.

6. Procedimiento según una de las reivindicaciones anteriores, en el que el aripiprazol presenta una distribución por tamaño de partícula d(0,9) de aproximadamente 300 \mum o inferior.

7. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el diluyente es carbonato cálcico, fosfato cálcico (dibásico y/o tribásico), sulfato cálcico, celulosa en polvo, dextranos, dextrina, fructosa, caolín, lactitol, lactosa anhidra, lactosa monohidratada, maltosa, manitol, celulosa microcristalina, sorbitol, sacarosa, o almidón.

8. Procedimiento según la reivindicación 7, en el que el diluyente es lactosa monohidratada, celulosa microcristalina, o almidón.

9. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el diluyente está presente en una cantidad de aproximadamente 35 a aproximadamente 85 por ciento en peso del comprimido.

10. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el aglutinante es acacia, ácido algínico, carbómero, carboximetilcelulosa sódica, dextrina, etilcelulosa, gelatina, glucosa, goma guar, hidroxipropilcelulosa, maltosa, metilcelulosa, óxido de polietileno, o povidona.

11. Procedimiento según la reivindicación 10, en el que el aglutinante es la hidroxipropilcelulosa.

12. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el aglutinante está presente en una cantidad de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 5 por ciento en peso del comprimido.

13. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el disgregante es ácido algínico, croscarmelosa sódica, crospovidona, maltosa, celulosa microcristalina, polacrilina de potasio, glicolato de almidón sódico, o almidón.

14. Procedimiento según la reivindicación 13, en el que el disgregante es crospovidona, glicolato de almidón sódico o croscarmelosa sódica.

15. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el disgregante está presente en una cantidad de aproximadamente 3 a aproximadamente 15 por ciento en peso del comprimido.

16. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el lubricante es estearato cálcico, behenato de glicerilo, estearato de magnesio, aceite mineral, polietilenglicol, fumarato de estearilo sódico, ácido esteárico, talco, o estearato de zinc.

17. Procedimiento según la reivindicación 16, en el que el lubricante es el estearato de magnesio.

18. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el lubricante está presente en una cantidad de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 2 por ciento en peso del comprimido.

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19. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el comprimido presenta una tasa de disolución en la que no menos de 85% del aripiprazol se disuelve después de aproximadamente 30 minutos.

20. Procedimiento según la reivindicación 19, en el que el comprimido presenta una tasa de disolución en la que no menos de 85% del aripiprazol inicial se disuelve después de aproximadamente 30 minutos.

21. Procedimiento según la reivindicación 20, en el que el comprimido presenta una tasa de disolución en la que no menos de 90% del aripiprazol inicial se disuelve después de aproximadamente 30 minutos.

22. Procedimiento para la preparación de formulaciones de aripiprazol según la reivindicación 1 que comprende:

combinar aripiprazol de Tipo-I, lactosa monohidratada, almidón, color rojo, hidroxipropilcelulosa, y estearato de magnesio en una mezcla;

granular en seco la mezcla y comprimir la mezcla granulada en preformas;

moler las preformas y combinar las preformas molidas con celulosa microcristalina y estearato de magnesio en una segunda mezcla; y

comprimir la segunda mezcla en comprimidos,

en el que los comprimidos presentan un intervalo de dureza de aproximadamente 9 a 15 unidades de Strang-Cobb y una friabilidad inferior a aproximadamente 1%.

23. Procedimiento según la reivindicación 22, en el que el aripiprazol de Tipo-I presenta un valor d(0,9) de aproximadamente 186 \mum.

24. Comprimido de formulación seca preparado mediante un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores.