JP2008531658A - Hiv阻害2−(4−シアノフェニル)−6−ヒドロキシルアミノピリミジン - Google Patents
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Abstract
Description
R1はハロであり;
R2およびR3は各々独立してC1〜6アルキルである]
の化合物、その製薬学的に許容しうる付加塩;もしくは立体化学的異性体に関する。
キシルアミンと反応させて式(I)の化合物を直接製造することができる:
除くことが好ましい。
R1、R2およびR3は本明細書および請求項において特定したとおりであり、そしてPはヒドロキシ保護基である]
の化合物もしくはその酸付加塩;その立体化学的異性体を提供する。好ましい酸付加塩は、製薬学的に許容しうる酸付加塩、特に上記のものである。保護基Pは、上記に特定したとおりであることができる。
ができ、ここで、担体は食塩水溶液、グルコース溶液もしくは食塩水とグルコース溶液の混合物を含んでなる。注入可能な懸濁剤もまた製造することができ、この場合、適切な液状担体、沈殿防止剤などを用いることができる。また包含されるのは、使用直前に液状製剤に転化することが意図される固形製剤である。経皮投与に適当な組成物において、担体は、場合によりわずかな割合の任意の性質の適当な添加剤と組み合わせて、場合により浸透促進剤および/もしくは適当な湿潤剤を含んでなり、これらの添加剤は皮膚に重大な悪影響をもたらさない。該添加剤は、皮膚への投与を容易にすることができ、そして/もしくは所望の組成物を製造するのに役立つことができる。これらの組成物は様々な方法で、例えば経皮パッチとして、スポットオンとして、軟膏として投与することができる。本発明の化合物はまた、吸入もしくは吹送によって、この手段による投与に当該技術分野において用いられる方法および製剤を用いて投与することもできる。従って、一般に本発明の化合物は、液剤、懸濁剤もしくは乾燥粉末の形態で肺に投与することができる。経口もしくは経鼻吸入もしくは吹送による液剤、懸濁剤もしくは乾燥粉末の送達用に開発される任意の系は、本発明の化合物の投与に適している。
、少なくとも2つの成分、特に(in casu)式(I)の化合物および水溶性ポリマー、を含んでなる固体状態(液体もしくは気体状態とは対照的に)の系を定義する。該系が全体にわたって化学的にそして物理的に均一もしくは均質であるかまたは熱力学において定義されるように1相からなるように成分の該分散体が存在する場合、そのような固体分散体は「固溶体」と呼ばれる。固溶体は、その中の成分がそれらを投与する生物に対して通常は容易に生物学的に利用可能であるので好ましい物理系である。
[実施例]
LCMS分析(4ml/分の直線勾配t0100%10mM水性HCOOH/アセトニトリル〜t10100%10mM水性HCOOH/アセトニトリル、UV−DAD):98%純粋、t=7.2分、質量スペクトルm/z533,535[M−H]−。
1H NMR(300MHz、DMSO)δ2.14(s、6H)、7.41(d、2H)、7.55(d、2H)、7.75(s、2H)、9.08(2、1H)、9.88(s、1H)、9.94(2、1H)。
LCMS分析(1ml/分の直線勾配t095%10mM水性HCOOH/アセトニトリル〜t155%10mM水性HCOOH/アセトニトリル、UV−DAD):98%純粋、t=9.90分、質量スペクトルm/z449,451[M−H]−。
カプセル剤
実施例4において記述した化合物である化合物1をエタノール、メタノールもしくは塩化メチレンのような有機溶媒、好ましくはエタノールと塩化メチレンの混合物に溶解する。酢酸ビニルとのポリビニルピロリドンコポリマー(PVP−VA)もしくはヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)のようなポリマー、典型的に5mPa.sをエタノール、メタノール、塩化メチレンのような有機溶媒に溶解する。好適には、ポリマーをエタノールに溶解する。ポリマーおよび化合物溶液を混合し、そして次に噴霧乾燥させる。化合物/ポリマーの比率は、1/1〜1/6から選択する。中間範囲は、1/1.5および1/3であることができる。適当な比率は、1/6であることができる。次に、噴霧乾燥した粉末、固体分散体を投与用のカプセルに詰める。1個のカプセルにおける薬剤装填量は、使用するカプセルサイズにより50〜100mgの間である。
錠剤コアの製造
100gの化合物1、570gのラクトースおよび200gの澱粉の混合物をよく混合し、そしてその後で約200mlの水中5gのドデシル硫酸ナトリウムおよび10gのポリビニルピロリドンの溶液で湿らせる。湿った粉末混合物をふるいにかけ、乾燥させ、そして再びふるいにかける。次に、100gの微晶質セルロースおよび15gの水素化植物油を加える。全体をよく混合し、そして錠剤に圧縮し、各々10mgの有効成分を含んでなる10.000個の錠剤を生成せしめる。
75mlの変性エタノール中10gのメチルセルロースの溶液に150mlのジクロロメタン中5gのエチルセルロースの溶液を加える。次に、75mlのジクロロメタンおよび2.5mlの1,2,3−プロパントリオールを加える。10gのポリエチレングリコールを融解し、そして75mlのジクロロメタンに溶解する。後者の溶液を前者に加え、そして次に2.5gのオクタデカン酸マグネシウム、5gのポリビニルピロリドンおよび30mlの濃縮色懸濁液を加え、そして全体を均質化する。このようにして得られる混合物で錠剤コアをコーティング装置においてコーティングする。
薬剤耐性HIV株の増加する出現のために、本発明の化合物をいくつかの突然変異を保有する臨床的に単離されたHIV株に対するそれらの効能について試験した。これらの突然変異は、逆転写酵素阻害剤に対する耐性と関連し、そして例えばAZTおよびデラビルジンのような現在市販されている薬剤に対して様々な程度の表現型交差耐性を示すウイルスをもたらす。
株IIIBは、野生型HIV−LAI株であり;
株Aは、HIV逆転写酵素に突然変異Y181Cを含有し、
株Bは、HIV逆転写酵素に突然変異K103Nを含有し、
株Cは、HIV逆転写酵素に突然変異L100Iを含有し、
株Dは、HIV逆転写酵素に突然変異Y188LおよびS162Kを含有し、
株Eは、HIV逆転写酵素に突然変異L100IおよびK103Nを含有し、
株Fは、HIV逆転写酵素に突然変異K101EおよびK103Nを含有し、
株Gは、HIV逆転写酵素に突然変異L100I、K103N、E138G、V179I、Y181C、L214F、V276V/IおよびA327A/Vを含有する。
Claims (9)
- R1がクロロもしくはブロモである請求項1に記載の化合物。
- R1がブロモである請求項1に記載の化合物。
- R2およびR3がメチルである請求項1〜3のいずれかに記載の化合物。
- 製薬学的に許容しうる担体および有効成分として請求項1〜4のいずれか1つに記載の化合物の治療的に有効な量を含んでなる製薬学的組成物。
- 薬剤として使用するための請求項1〜4のいずれかに記載の化合物。
- 有効成分および担体を緊密に混合することを含んでなる請求項5に記載の組成物の製造方法。
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