IT201900006624A1 - Combinazione di canrenone e enalapril per uso nella terapia dei pazienti diabetici. - Google Patents
Combinazione di canrenone e enalapril per uso nella terapia dei pazienti diabetici. Download PDFInfo
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"Combinazione di canrenone e enalapril per uso nella terapia dei pazienti diabetici"
D E S C R I Z I O N E
Il presente trovato riguarda l'uso terapeutico di una combinazione di canrenone, un antagonista recettoriale dell'aldosterone, ed enalapril, un ACE-inibitore, particolarmente per il trattamento di ipertensione arteriosa, insufficienza cardiaca congestizia, fibrosi miocardica o ipertrofia cardiaca.
Stato della tecnica
L'incidenza dell'insufficienza cardiaca primaria o secondaria a infarto del miocardio o conseguente ad ipertensione arteriosa, è in costante aumento da diversi anni e rappresenta un problema sanitario di particolare rilevanza. Nel paziente diabetico ciò ha una importanza ancor più rilevante, essendo molto frequente l'evento cardiovascolare rispetto alla popolazione non diabetica .
L'aldosterone promuove il riassorbimento di Na<2+ >nel rene, nel tratto gastrointestinale inferiore e nelle ghiandole salivari e sudorifere ed ha anche una attività pro-fibrotica ed infiammatoria .
Il ruolo della sintesi e del metabolismo dell' aldosterone è di cruciale importanza nell 'eziopatogenesi dell'insufficienza miocardica. In particolare, il sistema renina-angiotensinaaldosterone svolge un ruolo determinante nello sviluppo dell’ipertensione arteriosa. Nell'enzima convertente l'angiotensina (Angiotensin Converting Enzyme, in breve "ACE") sono presenti due siti catalitici. L'angiotensina I esplica la sua più alta affinità per il sito catalitico C-terminale dell' ACE. L'ACE può indurre fibrosi tissutale attraverso la produzione di angiotensina II e un ACE-inibitore può quindi essere utile per attenuare la fibrosi. Sono noti diversi ACE-inibitori fra i quali, ad esempio, benazepril, zofenopril, perindopril, trandolapril , captopril, enalapril, lisinopril e ramipril.
Pur essendo farmaci generalmente ben tollerati, per gli ACE-inibitori sono noti effetti collaterali quali, ad esempio, nel caso dell ’enalapril, ipotensione, affaticabilità, insonnia, capogiro o sincope, e dispnea.
Compito precipuo del presente trovato è quello di fornire una combinazione di principi attivi antipertensivi che sia particolarmente efficace per il trattamento di ipertensione arteriosa, insufficienza cardiaca congestizia, fibrosi miocardica ed ipertrofia cardiaca nei pazienti diabetici.
Altro scopo del presente trovato è quello di fornire una terapia basata su una combinazione di principi attivi antipertensivi comprendente enalapril che riduca i tipici effetti collaterali associati alla somministrazione dell' enalapril, quali ad esempio ipotensione, affaticabilità, insonnia, capogiro o sincope, e dispnea.
Sommario dell'invenzione
Questo compito, nonché questi ed altri scopi che meglio appariranno in seguito, sono raggiunti da una combinazione di canrenone e enalapril per uso nel trattamento di una condizione selezionata fra insufficienza cardiaca congestizia, ipertensione arteriosa, fibrosi miocardica e ipertrofia cardiaca nei pazienti diabetici.
Ulteriori caratteristiche e vantaggi del trovato risulteranno maggiormente dalla seguente descrizione dettagliata.
Descrizione dettagliata dell'invenzione
Nell’ambito della presente invenzione per "principio attivo" si intende un composto che produce un effetto farmacologico che conduce a un cambiamento fisiologico. Nell'ambito della presente invenzione i principi attivi sono l'antagonista recettoriale dell 'aldosterone canrenone e l'ACE-inibitore enalapril che vengono usati nella terapia di combinazione dell' invenzione .
Tuttavia, la presente invenzione contempla anche la possibilità di combinare canrenone e enalapril con ulteriori principi attivi, in particolare con ulteriori principi attivi antipertensivi , tra i quali diuretici (ad esempio idroclorotiazide) , beta-bloccanti (ad esempio bisoprololo) , antagonisti recettoriali dell 'angiotensina II (ad esempio irbesartan) e calcio-antagonisti (ad esempio amlodipina).
Nell'ambito della presente invenzione il termine "combinazione" si riferisce a due o più principi attivi per il trattamento di un singolo stato patologico per uso mediante somministrazione concomitante. I principi attivi possono essere combinati e somministrati in una singola forma di dosaggio, possono essere somministrati come forme di dosaggio separate allo stesso tempo o possono essere somministrati come forme di dosaggio separate che vengono somministrate alternativamente o sequenzialmente lo stesso giorno o in giorni separati.
La presente invenzione riguarda quindi una combinazione di canrenone e enalapril per uso nel trattamento di una condizione selezionata fra insufficienza cardiaca congestizia, ipertensione arteriosa, fibrosi miocardica e ipertrofia cardiaca nei pazienti diabetici.
Sebbene i principi attivi della combinazione per l'uso del presente trovato possono essere somministrati in forma pura, è preferibile che essi siano formulati come composizioni farmaceutiche. Nel contesto della presente invenzione, canrenone e enalapril possono quindi essere formulati in una singola composizione farmaceutica oppure ciascuno di essi può essere formulato in una composizione farmaceutica separata .
Naturalmente, ognuna delle composizioni farmaceutiche può comprendere ulteriormente qualsiasi eccipiente farmaceuticamente accettabile normalmente utilizzato nella preparazione di composizioni farmaceutiche. Tali eccipienti sono "accettabili" nel senso che essi devono essere compatibili con gli altri ingredienti della composizione e non essere dannosi per il paziente.
Esempi di eccipienti comunemente usati comprendono veicoli o diluenti farmaceuticamente accettabili, un aromatizzante, un edulcorante, un conservante, un colorante, un legante, un agente di sospensione, un agente disperdente, un disintegrante, un lubrificante, un plastificante, un olio commestibile o qualsiasi combinazione di due o più dei prodotti precedenti.
In una forma di realizzazione della combinazione per l'uso del presente trovato, il canrenone e l'enalapril (puri o come composizioni farmaceutiche) sono formulati in una forma di dosaggio singola. Questo può rivelarsi vantaggioso in quanto la somministrazione di un forma di dosaggio singola può facilitare l'aderenza ( compliance) alla terapia da parte del paziente.
In un'altra forma di realizzazione della combinazione per l'uso del presente trovato, il canrenone e l'enalapril (puri o come composizioni farmaceutiche) sono formulati in forme di dosaggio separate. Questo può rivelarsi vantaggioso quando, ad esempio, è desiderabile variare la quantità di uno solo dei due principi attivi.
La combinazione per l'uso del presente trovato è preferibilmente somministrata per via orale, mediante opportune forme di dosaggio solide o liquide, come ad esempio capsule, compresse, polveri, granuli, soluzioni, sospensioni ed emulsioni, più preferibilmente forme di dosaggio orale di tipo solido come capsule e compresse.
Nelle forme di realizzazione della combinazione per l'uso della presente invenzione in cui canrenone e enalapril sono formulati in una forma di dosaggio singola, tale forma di dosaggio singola può ad esempio essere una capsula o una compressa comprendente quantità efficaci di canrenone e enalapril in associazione con uno o più eccipienti farmaceuticamente accettabili.
Nelle forme di realizzazione della combinazione per l'uso della presente invenzione in cui canrenone e enalapril sono formulati in forme di dosaggio separate, la combinazione può essere fornita come kit comprendente forme di dosaggio separate per il canrenone e per l'enalapril, ad esempio capsule o compresse comprendenti una quantità efficace di principio attivo in associazione con uno o più eccipienti farmaceuticamente accettabili. Detto kit, può comprendere ulteriormente istruzioni per l'impiego separato, contemporaneo o sequenziale delle forme di dosaggio di canrenone e enalapril.
Ad esempio, in una forma di realizzazione il kit contiene una prima forma di dosaggio comprendente il canrenone e una seconda forma di dosaggio comprendente 1' enalapril.
Il dosaggio dei principi attivi della combinazione per l'uso del presente trovato dipenderà da più fattori quali età, peso e sesso del paziente, nonché dalla gravità della condizione da trattare. Il dosaggio quindi può variare entro ampi limiti che possono comunque essere determinati dal clinico esperto in base alle sue conoscenze ed esperienze.
In linea di massima, nella combinazione per l'uso del presente trovato il canrenone è preferibilmente presente in una quantità compresa fra 25 e 100 mg e l' enalapril è preferibilmente presente in una quantità compresa fra 5 e 40 mg.
La presente invenzione verrà ulteriormente descritta con riferimento al seguente esempio non limitativo .
Esempio
L'efficacia dell'associazione dell'invenzione è stata valutata con i metodi descritti in Eur. J. Heart Fail. 2009; 11(1): 68-76; Cardiovasc. Ther.
2017; 35(1): 47-54 ; Drug Des. Devel. Ther. 2017; 11: 2293-2300; J Cardiovasc Pharmacol Ther. 2017; 22(4): 365-367; Ann. Med. 2015; 47(1): 47-52 e Expert Opinion Pharmacother . 2013; 14(16): 2161-2169.
È stato condotto uno studio per determinare l'efficacia della combinazione di canrenone e enalapril su pazienti diabetici e non diabetici suddivisi come segue:
1) Pazienti diabetici:
■ 92 pazienti (di cui 45 maschi e 47 femmine) trattati con canrenone da 25 a 100 mg/die;
■ 97 pazienti (di cui 47 maschi e 50 femmine) trattati con enalapril da 5 a 40 mg/die;
■ 101 pazienti (di cui 52 maschi e 49 femmine) trattati con canrenone da 25 a 100 mg/die in combinazione con enalapril da 5 a 40 mg/die.
2) Pazienti non diabetici:
■ 89 pazienti (di cui 45 maschi e 44 femmine) trattati con canrenone da 25 a 100 mg/die;
■ 92 pazienti (di cui 46 maschi e 46 femmine) trattati con enalapril da 5 a 40 mg/die;
■ 99 pazienti (di cui 50 maschi e 49 femmine) trattati con canrenone da 25 a 100 mg/die in combinazione con enalapril da 5 a 40 mg/die.
Nelle seguenti Tabelle 1-4 sono riportati i parametri basali osservati nei pazienti oggetto dello studio svolto. In tali tabelle sono utilizzate le seguenti abbreviazioni e sigle:
PAS = pressione arteriosa sistolica;
PAD = pressione arteriosa diastolica;
FC = frequenza cardiaca;
FPG = glicemia a digiuno;
HbAlc = emoglobina glicata;
Tg = trigliceridi;
Indice HOMA = indice di insulino-resistenza; Lp(a) = lipoproteina a;
MMP-2 = metalloproteasì-2 ;
MMP-9 = metalloproteasi-9 ;
MPO = mieloperossidasi .
La Tabella 1 riporta i parametri basali osservati nei gruppi di pazienti non diabetici trattati, rispettivamente, con canrenone, enalapril o con una combinazione di canrenone ed enalapril .
Tabella 1
Dati espressi in medie ± deviazioni standard
p— non significativa tra i gruppi al basale.
La Tabella 2 riporta i parametri basali osservati nei gruppi di pazienti diabetici trattati, rispettivamente, con canrenone, enalapril o con una combinazione di canrenone ed enalapril .
Tabella 2
Dati espressi in medie ± deviazioni standard;
p= non significativa tra i gruppi al basale.
La Tabella 3 riporta i parametri dopo trattamento di 12 mesi nei gruppi di pazienti non diabetici trattati, rispettivamente, con canrenone, enalapril o con una combinazione di canrenone ed enalapril.
Tabella 3
Dati espressi in medie ± deviazioni standard
*p< 0,05 vs basale; ;°p< 0,01 vs basale; ;^ρ< 0,05 vs gruppo canrenone e gruppo enalapril. ;;La Tabella 4 riporta i parametri dopo trattamento di 12 mesi nei gruppi di pazienti diabetici trattati, rispettivamente, con canrenone, enalapril o con una combinazione di canrenone ed enalapril. ;Tabella 4 ;; ;;
Dati espressi in medie ± deviazioni standard ;*p< 0,05 vs basale;
°p< 0,01 vs basale;
^ρ< 0,05 vs gruppo canrenone e gruppo enalapril; <§>p< 0,05 vs gruppo non diabetici.
Si è trovato che la somministrazione contemporanea di canrenone ed enalapril permette di diminuire la dose di enalapril riducendone così i tipici effetti collaterali quali ad esempio ipotensione, affaticabilità, insonnia, capogiro o sincope. Inoltre, il canrenone ha un effetto diretto nel prevenire o trattare tali effetti secondari .
Il canrenone riduce inltre i valori di pressione arteriosa sistolica e diastolica e l'uso in associazione con 1' enalapril porta ad una ulteriore riduzione della pressione arteriosa senza alterare la frequenza cardiaca (che potrebbe portare a lipotimie) sia nel paziente non diabetico, sia nel paziente diabetico.
Nel gruppo dei pazienti diabetici la combinazione di canrenone ed enalapril sorprendentemente è significativa nel ridurre i valori pressori rispetto al gruppo dei pazienti non diabetici.
Il canrenone in combinazione con enalapril, sorprendentemente, riduce in maniera significativa i trigliceridi a digiuno nei pazienti diabetici rispetto ai pazienti non diabetici.
Inoltre, il canrenone migliora in modo inaspettato l'insulino-resistenza nel metabolismo glucidico rafforzando l'efficacia in associazione a enalapril e questo è particolarmente evidente nel paziente diabetico, rispetto al paziente non diabetico .
Il canrenone in combinazione con enalapril, particolarmente nei pazienti diabetici riduce la lipoproteina a [(Lp(a)], una particolare molecola che risulta intermedia tra il sistema fibrinolitico (scioglimento del coagulo, componente presente nella placca aterosclerotica) ed il metabolismo lipidico.
Inoltre, canrenone e enalapril in combinazione riducono gli enzimi di rimodellamento della placca aterosclerotica (metalloproteasi ) mostrando una sinergia che risulta sorprendentemente più significativa nei pazienti diabetici rispetto ai pazienti non diabetici.
È stato valutato anche l'effetto del canrenone, dell'enalapril e di una loro combinazione sulla mieloperossidasi (MPO), una molecola infiammatoria. La somministrazione di canrenone in isolamento riduce la mieloperossidasi in modo più significativo rispetto alla somministrazione di enalapril in isolamento. La combinazione canrenone-enalapril mostra sorprendentemente un effetto sinergico nell'azione anti-inf iammatoria particolarmente nei pazienti diabetici (Tabelle 1-4)
Si è in pratica constatato come la combinazione per l'uso secondo il trovato assolva pienamente il compito prefissato in quanto mette a disposizione una terapia per il trattamento di insufficienza cardiaca congestizia, ipertensione arteriosa, fibrosi miocardica e ipertrofia cardiaca che è risultata particolarmente efficace nei pazienti diabetici.
Benché la combinazione per l'uso secondo il trovato sia concepita in particolare per la terapia nei pazienti diabetici, essa potrà comunque essere utilizzata per il trattamento di insufficienza cardiaca congestizia, ipertensione arteriosa, fibrosi miocardica e ipertrofia cardiaca nei pazienti in generale.
Claims (5)
- R IV E N D I C A Z I O N I 1 . Combinazione di canrenone e enalapril per uso nel trattamento di una condizione selezionata fra insufficienza cardiaca congestizia, ipertensione arteriosa, fibrosi miocardica e ipertrofia cardiaca nei pazienti diabetici.
- 2 . Combinazione per uso secondo la rivendicazione 1 dove canrenone ed enalapril sono formulati in una forma di dosaggio singola.
- 3. Combinazione per uso secondo la rivendicazione 1 dove canrenone e enalapril sono formulati in forme di dosaggio separate.
- 4. Combinazione per uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti dove il canrenone è presente in una quantità compresa fra 25 e 100 mg .
- 5. Combinazione per uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti dove 1'enalapril è presente in una quantità compresa fra 5 e 40 mg.
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