IT201900006624A1 - Combinazione di canrenone e enalapril per uso nella terapia dei pazienti diabetici. - Google Patents
Combinazione di canrenone e enalapril per uso nella terapia dei pazienti diabetici. Download PDFInfo
- Publication number
- IT201900006624A1 IT201900006624A1 IT102019000006624A IT201900006624A IT201900006624A1 IT 201900006624 A1 IT201900006624 A1 IT 201900006624A1 IT 102019000006624 A IT102019000006624 A IT 102019000006624A IT 201900006624 A IT201900006624 A IT 201900006624A IT 201900006624 A1 IT201900006624 A1 IT 201900006624A1
- Authority
- IT
- Italy
- Prior art keywords
- enalapril
- canrenone
- combination
- diabetic patients
- present
- Prior art date
Links
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 title claims description 51
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 title claims description 50
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 title claims description 50
- UJVLDDZCTMKXJK-WNHSNXHDSA-N canrenone Chemical compound C([C@H]1[C@H]2[C@@H]([C@]3(CCC(=O)C=C3C=C2)C)CC[C@@]11C)C[C@@]11CCC(=O)O1 UJVLDDZCTMKXJK-WNHSNXHDSA-N 0.000 title claims description 46
- 229960005057 canrenone Drugs 0.000 title claims description 44
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 title claims description 30
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 title description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 15
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 claims description 9
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 8
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 claims description 7
- 206010007572 Cardiac hypertrophy Diseases 0.000 claims description 7
- 208000006029 Cardiomegaly Diseases 0.000 claims description 7
- 206010028594 Myocardial fibrosis Diseases 0.000 claims description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 5
- 102000003896 Myeloperoxidases Human genes 0.000 description 5
- 108090000235 Myeloperoxidases Proteins 0.000 description 5
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 102100030988 Angiotensin-converting enzyme Human genes 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 3
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 3
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 3
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 3
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 3
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 3
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 3
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 3
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 3
- 206010042772 syncope Diseases 0.000 description 3
- PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N Aldosterone Chemical compound C([C@@]1([C@@H](C(=O)CO)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C=O)[C@H](O)[C@@H]1[C@]1(C)C2=CC(=O)CC1 PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N 0.000 description 2
- PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N Aldosterone Natural products C1CC2C3CCC(C(=O)CO)C3(C=O)CC(O)C2C2(C)C1=CC(=O)CC2 PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 2
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 2
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 2
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 2
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 2
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 2
- 102000003979 Mineralocorticoid Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000375 Mineralocorticoid Receptors Proteins 0.000 description 2
- 229960002478 aldosterone Drugs 0.000 description 2
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 2
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100026802 72 kDa type IV collagenase Human genes 0.000 description 1
- 101710151806 72 kDa type IV collagenase Proteins 0.000 description 1
- YPMOAQISONSSNL-UHFFFAOYSA-N 8-hydroxyoctyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCCCCCCCCO YPMOAQISONSSNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 1
- XPCFTKFZXHTYIP-PMACEKPBSA-N Benazepril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N(CC(O)=O)C2=CC=CC=C2CC1)=O)CC1=CC=CC=C1 XPCFTKFZXHTYIP-PMACEKPBSA-N 0.000 description 1
- 239000002947 C09CA04 - Irbesartan Substances 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102000017011 Glycated Hemoglobin A Human genes 0.000 description 1
- 102000057248 Lipoprotein(a) Human genes 0.000 description 1
- 108010033266 Lipoprotein(a) Proteins 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 108010007859 Lisinopril Proteins 0.000 description 1
- 102100030412 Matrix metalloproteinase-9 Human genes 0.000 description 1
- 108010015302 Matrix metalloproteinase-9 Proteins 0.000 description 1
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 1
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 1
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 1
- 206010036653 Presyncope Diseases 0.000 description 1
- VXFJYXUZANRPDJ-WTNASJBWSA-N Trandopril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@H]2CCCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 VXFJYXUZANRPDJ-WTNASJBWSA-N 0.000 description 1
- 229960000528 amlodipine Drugs 0.000 description 1
- HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N amlodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229960004530 benazepril Drugs 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229960002781 bisoprolol Drugs 0.000 description 1
- VHYCDWMUTMEGQY-UHFFFAOYSA-N bisoprolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(COCCOC(C)C)C=C1 VHYCDWMUTMEGQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 1
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- 230000023852 carbohydrate metabolic process Effects 0.000 description 1
- 235000021256 carbohydrate metabolism Nutrition 0.000 description 1
- 230000007211 cardiovascular event Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000004090 etiopathogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003480 fibrinolytic effect Effects 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 108091005995 glycated hemoglobin Proteins 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000005802 health problem Effects 0.000 description 1
- 229960002003 hydrochlorothiazide Drugs 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N irbesartan Chemical compound O=C1N(CC=2C=CC(=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C(CCCC)=NC21CCCC2 YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002198 irbesartan Drugs 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 229960002394 lisinopril Drugs 0.000 description 1
- RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N lisinopril Chemical compound C([C@H](N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- 210000003750 lower gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 229960002582 perindopril Drugs 0.000 description 1
- IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N perindopril Chemical compound C1CCC[C@H]2C[C@@H](C(O)=O)N(C(=O)[C@H](C)N[C@@H](CCC)C(=O)OCC)[C@H]21 IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002206 pro-fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003401 ramipril Drugs 0.000 description 1
- HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N ramipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H]2CCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N 0.000 description 1
- 230000009103 reabsorption Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 1
- 230000036454 renin-angiotensin system Effects 0.000 description 1
- 210000003079 salivary gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 210000000106 sweat gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229960002051 trandolapril Drugs 0.000 description 1
- 229960002769 zofenopril Drugs 0.000 description 1
- IAIDUHCBNLFXEF-MNEFBYGVSA-N zofenopril Chemical compound C([C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H](C1)SC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)SC(=O)C1=CC=CC=C1 IAIDUHCBNLFXEF-MNEFBYGVSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/401—Proline; Derivatives thereof, e.g. captopril
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
- A61K31/585—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin containing lactone rings, e.g. oxandrolone, bufalin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
"Combinazione di canrenone e enalapril per uso nella terapia dei pazienti diabetici"
D E S C R I Z I O N E
Il presente trovato riguarda l'uso terapeutico di una combinazione di canrenone, un antagonista recettoriale dell'aldosterone, ed enalapril, un ACE-inibitore, particolarmente per il trattamento di ipertensione arteriosa, insufficienza cardiaca congestizia, fibrosi miocardica o ipertrofia cardiaca.
Stato della tecnica
L'incidenza dell'insufficienza cardiaca primaria o secondaria a infarto del miocardio o conseguente ad ipertensione arteriosa, è in costante aumento da diversi anni e rappresenta un problema sanitario di particolare rilevanza. Nel paziente diabetico ciò ha una importanza ancor più rilevante, essendo molto frequente l'evento cardiovascolare rispetto alla popolazione non diabetica .
L'aldosterone promuove il riassorbimento di Na<2+ >nel rene, nel tratto gastrointestinale inferiore e nelle ghiandole salivari e sudorifere ed ha anche una attività pro-fibrotica ed infiammatoria .
Il ruolo della sintesi e del metabolismo dell' aldosterone è di cruciale importanza nell 'eziopatogenesi dell'insufficienza miocardica. In particolare, il sistema renina-angiotensinaaldosterone svolge un ruolo determinante nello sviluppo dell’ipertensione arteriosa. Nell'enzima convertente l'angiotensina (Angiotensin Converting Enzyme, in breve "ACE") sono presenti due siti catalitici. L'angiotensina I esplica la sua più alta affinità per il sito catalitico C-terminale dell' ACE. L'ACE può indurre fibrosi tissutale attraverso la produzione di angiotensina II e un ACE-inibitore può quindi essere utile per attenuare la fibrosi. Sono noti diversi ACE-inibitori fra i quali, ad esempio, benazepril, zofenopril, perindopril, trandolapril , captopril, enalapril, lisinopril e ramipril.
Pur essendo farmaci generalmente ben tollerati, per gli ACE-inibitori sono noti effetti collaterali quali, ad esempio, nel caso dell ’enalapril, ipotensione, affaticabilità, insonnia, capogiro o sincope, e dispnea.
Compito precipuo del presente trovato è quello di fornire una combinazione di principi attivi antipertensivi che sia particolarmente efficace per il trattamento di ipertensione arteriosa, insufficienza cardiaca congestizia, fibrosi miocardica ed ipertrofia cardiaca nei pazienti diabetici.
Altro scopo del presente trovato è quello di fornire una terapia basata su una combinazione di principi attivi antipertensivi comprendente enalapril che riduca i tipici effetti collaterali associati alla somministrazione dell' enalapril, quali ad esempio ipotensione, affaticabilità, insonnia, capogiro o sincope, e dispnea.
Sommario dell'invenzione
Questo compito, nonché questi ed altri scopi che meglio appariranno in seguito, sono raggiunti da una combinazione di canrenone e enalapril per uso nel trattamento di una condizione selezionata fra insufficienza cardiaca congestizia, ipertensione arteriosa, fibrosi miocardica e ipertrofia cardiaca nei pazienti diabetici.
Ulteriori caratteristiche e vantaggi del trovato risulteranno maggiormente dalla seguente descrizione dettagliata.
Descrizione dettagliata dell'invenzione
Nell’ambito della presente invenzione per "principio attivo" si intende un composto che produce un effetto farmacologico che conduce a un cambiamento fisiologico. Nell'ambito della presente invenzione i principi attivi sono l'antagonista recettoriale dell 'aldosterone canrenone e l'ACE-inibitore enalapril che vengono usati nella terapia di combinazione dell' invenzione .
Tuttavia, la presente invenzione contempla anche la possibilità di combinare canrenone e enalapril con ulteriori principi attivi, in particolare con ulteriori principi attivi antipertensivi , tra i quali diuretici (ad esempio idroclorotiazide) , beta-bloccanti (ad esempio bisoprololo) , antagonisti recettoriali dell 'angiotensina II (ad esempio irbesartan) e calcio-antagonisti (ad esempio amlodipina).
Nell'ambito della presente invenzione il termine "combinazione" si riferisce a due o più principi attivi per il trattamento di un singolo stato patologico per uso mediante somministrazione concomitante. I principi attivi possono essere combinati e somministrati in una singola forma di dosaggio, possono essere somministrati come forme di dosaggio separate allo stesso tempo o possono essere somministrati come forme di dosaggio separate che vengono somministrate alternativamente o sequenzialmente lo stesso giorno o in giorni separati.
La presente invenzione riguarda quindi una combinazione di canrenone e enalapril per uso nel trattamento di una condizione selezionata fra insufficienza cardiaca congestizia, ipertensione arteriosa, fibrosi miocardica e ipertrofia cardiaca nei pazienti diabetici.
Sebbene i principi attivi della combinazione per l'uso del presente trovato possono essere somministrati in forma pura, è preferibile che essi siano formulati come composizioni farmaceutiche. Nel contesto della presente invenzione, canrenone e enalapril possono quindi essere formulati in una singola composizione farmaceutica oppure ciascuno di essi può essere formulato in una composizione farmaceutica separata .
Naturalmente, ognuna delle composizioni farmaceutiche può comprendere ulteriormente qualsiasi eccipiente farmaceuticamente accettabile normalmente utilizzato nella preparazione di composizioni farmaceutiche. Tali eccipienti sono "accettabili" nel senso che essi devono essere compatibili con gli altri ingredienti della composizione e non essere dannosi per il paziente.
Esempi di eccipienti comunemente usati comprendono veicoli o diluenti farmaceuticamente accettabili, un aromatizzante, un edulcorante, un conservante, un colorante, un legante, un agente di sospensione, un agente disperdente, un disintegrante, un lubrificante, un plastificante, un olio commestibile o qualsiasi combinazione di due o più dei prodotti precedenti.
In una forma di realizzazione della combinazione per l'uso del presente trovato, il canrenone e l'enalapril (puri o come composizioni farmaceutiche) sono formulati in una forma di dosaggio singola. Questo può rivelarsi vantaggioso in quanto la somministrazione di un forma di dosaggio singola può facilitare l'aderenza ( compliance) alla terapia da parte del paziente.
In un'altra forma di realizzazione della combinazione per l'uso del presente trovato, il canrenone e l'enalapril (puri o come composizioni farmaceutiche) sono formulati in forme di dosaggio separate. Questo può rivelarsi vantaggioso quando, ad esempio, è desiderabile variare la quantità di uno solo dei due principi attivi.
La combinazione per l'uso del presente trovato è preferibilmente somministrata per via orale, mediante opportune forme di dosaggio solide o liquide, come ad esempio capsule, compresse, polveri, granuli, soluzioni, sospensioni ed emulsioni, più preferibilmente forme di dosaggio orale di tipo solido come capsule e compresse.
Nelle forme di realizzazione della combinazione per l'uso della presente invenzione in cui canrenone e enalapril sono formulati in una forma di dosaggio singola, tale forma di dosaggio singola può ad esempio essere una capsula o una compressa comprendente quantità efficaci di canrenone e enalapril in associazione con uno o più eccipienti farmaceuticamente accettabili.
Nelle forme di realizzazione della combinazione per l'uso della presente invenzione in cui canrenone e enalapril sono formulati in forme di dosaggio separate, la combinazione può essere fornita come kit comprendente forme di dosaggio separate per il canrenone e per l'enalapril, ad esempio capsule o compresse comprendenti una quantità efficace di principio attivo in associazione con uno o più eccipienti farmaceuticamente accettabili. Detto kit, può comprendere ulteriormente istruzioni per l'impiego separato, contemporaneo o sequenziale delle forme di dosaggio di canrenone e enalapril.
Ad esempio, in una forma di realizzazione il kit contiene una prima forma di dosaggio comprendente il canrenone e una seconda forma di dosaggio comprendente 1' enalapril.
Il dosaggio dei principi attivi della combinazione per l'uso del presente trovato dipenderà da più fattori quali età, peso e sesso del paziente, nonché dalla gravità della condizione da trattare. Il dosaggio quindi può variare entro ampi limiti che possono comunque essere determinati dal clinico esperto in base alle sue conoscenze ed esperienze.
In linea di massima, nella combinazione per l'uso del presente trovato il canrenone è preferibilmente presente in una quantità compresa fra 25 e 100 mg e l' enalapril è preferibilmente presente in una quantità compresa fra 5 e 40 mg.
La presente invenzione verrà ulteriormente descritta con riferimento al seguente esempio non limitativo .
Esempio
L'efficacia dell'associazione dell'invenzione è stata valutata con i metodi descritti in Eur. J. Heart Fail. 2009; 11(1): 68-76; Cardiovasc. Ther.
2017; 35(1): 47-54 ; Drug Des. Devel. Ther. 2017; 11: 2293-2300; J Cardiovasc Pharmacol Ther. 2017; 22(4): 365-367; Ann. Med. 2015; 47(1): 47-52 e Expert Opinion Pharmacother . 2013; 14(16): 2161-2169.
È stato condotto uno studio per determinare l'efficacia della combinazione di canrenone e enalapril su pazienti diabetici e non diabetici suddivisi come segue:
1) Pazienti diabetici:
■ 92 pazienti (di cui 45 maschi e 47 femmine) trattati con canrenone da 25 a 100 mg/die;
■ 97 pazienti (di cui 47 maschi e 50 femmine) trattati con enalapril da 5 a 40 mg/die;
■ 101 pazienti (di cui 52 maschi e 49 femmine) trattati con canrenone da 25 a 100 mg/die in combinazione con enalapril da 5 a 40 mg/die.
2) Pazienti non diabetici:
■ 89 pazienti (di cui 45 maschi e 44 femmine) trattati con canrenone da 25 a 100 mg/die;
■ 92 pazienti (di cui 46 maschi e 46 femmine) trattati con enalapril da 5 a 40 mg/die;
■ 99 pazienti (di cui 50 maschi e 49 femmine) trattati con canrenone da 25 a 100 mg/die in combinazione con enalapril da 5 a 40 mg/die.
Nelle seguenti Tabelle 1-4 sono riportati i parametri basali osservati nei pazienti oggetto dello studio svolto. In tali tabelle sono utilizzate le seguenti abbreviazioni e sigle:
PAS = pressione arteriosa sistolica;
PAD = pressione arteriosa diastolica;
FC = frequenza cardiaca;
FPG = glicemia a digiuno;
HbAlc = emoglobina glicata;
Tg = trigliceridi;
Indice HOMA = indice di insulino-resistenza; Lp(a) = lipoproteina a;
MMP-2 = metalloproteasì-2 ;
MMP-9 = metalloproteasi-9 ;
MPO = mieloperossidasi .
La Tabella 1 riporta i parametri basali osservati nei gruppi di pazienti non diabetici trattati, rispettivamente, con canrenone, enalapril o con una combinazione di canrenone ed enalapril .
Tabella 1
Dati espressi in medie ± deviazioni standard
p— non significativa tra i gruppi al basale.
La Tabella 2 riporta i parametri basali osservati nei gruppi di pazienti diabetici trattati, rispettivamente, con canrenone, enalapril o con una combinazione di canrenone ed enalapril .
Tabella 2
Dati espressi in medie ± deviazioni standard;
p= non significativa tra i gruppi al basale.
La Tabella 3 riporta i parametri dopo trattamento di 12 mesi nei gruppi di pazienti non diabetici trattati, rispettivamente, con canrenone, enalapril o con una combinazione di canrenone ed enalapril.
Tabella 3
Dati espressi in medie ± deviazioni standard
*p< 0,05 vs basale; ;°p< 0,01 vs basale; ;^ρ< 0,05 vs gruppo canrenone e gruppo enalapril. ;;La Tabella 4 riporta i parametri dopo trattamento di 12 mesi nei gruppi di pazienti diabetici trattati, rispettivamente, con canrenone, enalapril o con una combinazione di canrenone ed enalapril. ;Tabella 4 ;; ;;
Dati espressi in medie ± deviazioni standard ;*p< 0,05 vs basale;
°p< 0,01 vs basale;
^ρ< 0,05 vs gruppo canrenone e gruppo enalapril; <§>p< 0,05 vs gruppo non diabetici.
Si è trovato che la somministrazione contemporanea di canrenone ed enalapril permette di diminuire la dose di enalapril riducendone così i tipici effetti collaterali quali ad esempio ipotensione, affaticabilità, insonnia, capogiro o sincope. Inoltre, il canrenone ha un effetto diretto nel prevenire o trattare tali effetti secondari .
Il canrenone riduce inltre i valori di pressione arteriosa sistolica e diastolica e l'uso in associazione con 1' enalapril porta ad una ulteriore riduzione della pressione arteriosa senza alterare la frequenza cardiaca (che potrebbe portare a lipotimie) sia nel paziente non diabetico, sia nel paziente diabetico.
Nel gruppo dei pazienti diabetici la combinazione di canrenone ed enalapril sorprendentemente è significativa nel ridurre i valori pressori rispetto al gruppo dei pazienti non diabetici.
Il canrenone in combinazione con enalapril, sorprendentemente, riduce in maniera significativa i trigliceridi a digiuno nei pazienti diabetici rispetto ai pazienti non diabetici.
Inoltre, il canrenone migliora in modo inaspettato l'insulino-resistenza nel metabolismo glucidico rafforzando l'efficacia in associazione a enalapril e questo è particolarmente evidente nel paziente diabetico, rispetto al paziente non diabetico .
Il canrenone in combinazione con enalapril, particolarmente nei pazienti diabetici riduce la lipoproteina a [(Lp(a)], una particolare molecola che risulta intermedia tra il sistema fibrinolitico (scioglimento del coagulo, componente presente nella placca aterosclerotica) ed il metabolismo lipidico.
Inoltre, canrenone e enalapril in combinazione riducono gli enzimi di rimodellamento della placca aterosclerotica (metalloproteasi ) mostrando una sinergia che risulta sorprendentemente più significativa nei pazienti diabetici rispetto ai pazienti non diabetici.
È stato valutato anche l'effetto del canrenone, dell'enalapril e di una loro combinazione sulla mieloperossidasi (MPO), una molecola infiammatoria. La somministrazione di canrenone in isolamento riduce la mieloperossidasi in modo più significativo rispetto alla somministrazione di enalapril in isolamento. La combinazione canrenone-enalapril mostra sorprendentemente un effetto sinergico nell'azione anti-inf iammatoria particolarmente nei pazienti diabetici (Tabelle 1-4)
Si è in pratica constatato come la combinazione per l'uso secondo il trovato assolva pienamente il compito prefissato in quanto mette a disposizione una terapia per il trattamento di insufficienza cardiaca congestizia, ipertensione arteriosa, fibrosi miocardica e ipertrofia cardiaca che è risultata particolarmente efficace nei pazienti diabetici.
Benché la combinazione per l'uso secondo il trovato sia concepita in particolare per la terapia nei pazienti diabetici, essa potrà comunque essere utilizzata per il trattamento di insufficienza cardiaca congestizia, ipertensione arteriosa, fibrosi miocardica e ipertrofia cardiaca nei pazienti in generale.
Claims (5)
- R IV E N D I C A Z I O N I 1 . Combinazione di canrenone e enalapril per uso nel trattamento di una condizione selezionata fra insufficienza cardiaca congestizia, ipertensione arteriosa, fibrosi miocardica e ipertrofia cardiaca nei pazienti diabetici.
- 2 . Combinazione per uso secondo la rivendicazione 1 dove canrenone ed enalapril sono formulati in una forma di dosaggio singola.
- 3. Combinazione per uso secondo la rivendicazione 1 dove canrenone e enalapril sono formulati in forme di dosaggio separate.
- 4. Combinazione per uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti dove il canrenone è presente in una quantità compresa fra 25 e 100 mg .
- 5. Combinazione per uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti dove 1'enalapril è presente in una quantità compresa fra 5 e 40 mg.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT102019000006624A IT201900006624A1 (it) | 2019-05-08 | 2019-05-08 | Combinazione di canrenone e enalapril per uso nella terapia dei pazienti diabetici. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT102019000006624A IT201900006624A1 (it) | 2019-05-08 | 2019-05-08 | Combinazione di canrenone e enalapril per uso nella terapia dei pazienti diabetici. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| IT201900006624A1 true IT201900006624A1 (it) | 2020-11-08 |
Family
ID=67551633
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| IT102019000006624A IT201900006624A1 (it) | 2019-05-08 | 2019-05-08 | Combinazione di canrenone e enalapril per uso nella terapia dei pazienti diabetici. |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| IT (1) | IT201900006624A1 (it) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20060153934A1 (en) * | 2005-01-13 | 2006-07-13 | Navitas Pharma | Combination therapies of cicletanine and magnesium |
| US20170266152A1 (en) * | 2016-03-16 | 2017-09-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
-
2019
- 2019-05-08 IT IT102019000006624A patent/IT201900006624A1/it unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20060153934A1 (en) * | 2005-01-13 | 2006-07-13 | Navitas Pharma | Combination therapies of cicletanine and magnesium |
| US20170266152A1 (en) * | 2016-03-16 | 2017-09-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
Non-Patent Citations (11)
| Title |
|---|
| A. M. GRANDI ET AL: "Aldosterone Antagonist Improves Diastolic Function in Essential Hypertension", HYPERTENSION., vol. 40, no. 5, 1 November 2002 (2002-11-01), US, pages 647 - 652, XP055360538, ISSN: 0194-911X, DOI: 10.1161/01.HYP.0000036399.80194.D8 * |
| ANN. MED., vol. 47, no. 1, 2015, pages 47 - 52 |
| CARDIOVASC. THER., vol. 35, no. 1, 2017, pages 47 - 54 |
| DRUG DES. DEVEL. THER., vol. 11, 2017, pages 2293 - 2300 |
| EGAN B M: "Controlling hypertension in special populations", AMERICAN JOURNAL OF HYPERTENSION, NATURE PUBLISHING GROUP, UNITED STATES, vol. 17, no. 5, 1 May 2004 (2004-05-01), pages S248, XP004576067, ISSN: 0895-7061 * |
| EUR. J. HEART FAIL, vol. 11, no. 1, 2009, pages 68 - 76 |
| EXPERT OPINION PHARMACOTHER., vol. 14, no. 16, 2013, pages 2161 - 2169 |
| FONAROW ET AL: "An Approach to Heart Failure and Diabetes Mellitus", AMERICAN JOURNAL OF CARDIOLOGY, CAHNERS PUBLISHING CO., NEWTON, MA, US, vol. 96, no. 4, 22 August 2005 (2005-08-22), pages 47 - 52, XP005024216, ISSN: 0002-9149 * |
| GIUSEPPE DEROSA ET AL: "Efficacy and safety of two dosages of canrenone as add-on therapy in hypertensive patients taking ace-inhibitors or angiotensin II receptor blockers and hydrochlorothiazide at maximum dosage in a randomized clinical trial: The ESCAPE-IT trial", CARDIOVASCULAR THERAPEUTICS, vol. 35, no. 1, 13 December 2016 (2016-12-13), pages 47 - 54, XP055660692, ISSN: 1755-5914, DOI: 10.1111/1755-5922.12235 * |
| GRANDI A M: "ANTIHYPERTENSIVE THERAPY: ROLE OF ALDOSTERONE ANTAGONISTS", CURRENT PHARMACEUTICAL DESIGN, BENTHAM SCIENCE PUBLISHERS, NL, vol. 11, no. 17, 1 January 2005 (2005-01-01), pages 2235 - 2242, XP009058828, ISSN: 1381-6128, DOI: 10.2174/1381612054367418 * |
| J CARDIOVASC PHARMACOL THER., vol. 22, no. 4, 2017, pages 365 - 367 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Todd et al. | Enalapril: a review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic use in hypertension and congestive heart failure | |
| ES2246894T3 (es) | Ramipril para la prevencion de sucesos cardiovasculares. | |
| US20040198789A1 (en) | Lercanidipine/ARB/diuretic therapeutic combinations | |
| CN101347427A (zh) | 一种沙坦化合物或其可药用盐和钙通道阻断剂或可药用盐的复方 | |
| KR20150046125A (ko) | Sglt2 저해약과 항고혈압약의 조합 | |
| CA2013801A1 (en) | Synergistic compositions containing ketanserin | |
| US20030180355A1 (en) | Combination therapy for hypertension | |
| AU2013247291A1 (en) | Lercanidipine hydrochloride and losartan potassium compound preparation and preparation method thereof | |
| IT201900006624A1 (it) | Combinazione di canrenone e enalapril per uso nella terapia dei pazienti diabetici. | |
| RU2182002C2 (ru) | Композиция с фиксированной дозой ингибитора ангиотензин-превращающего фермента и антагониста кальциевых каналов, способ ее изготовления и применение для лечения сердечно-сосудистых заболеваний | |
| JP6726138B2 (ja) | （３ｓ，３ｓ’）４，４’−ジスルファンジイルビス（３−アミノブタン １−スルホン酸）および第２の抗高血圧剤の組合せ | |
| IT201900006623A1 (it) | Combinazione di canrenone e irbesartan per uso nella terapia dei pazienti diabetici. | |
| US20050267124A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising NEP-inhibitors, inhibitors of the endogenous producing system and PDEV inhibiitors | |
| US20100249103A1 (en) | combination treatment | |
| WO2011027021A1 (en) | A method for the treatment of hypertension | |
| US8470363B2 (en) | Antihypertensive pharmaceutical composition | |
| MX2012013054A (es) | Combinacion de inhibidores de xantina oxidasa y antagonistas del receptor de angiotensina ii y su uso. | |
| JP2006506405A (ja) | 透析患者における心血管イベントを減らすためのフォシノプリルの使用 | |
| KR20210152943A (ko) | 암로디핀, 로사르탄 및 클로르탈리돈을 단층정에 포함하는 심혈관계 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 복합제제 | |
| EP2374457B1 (en) | Antihypertensive pharmaceutical composition | |
| CA2727957A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising levamlodipine and indapamide | |
| WO2012116996A1 (en) | Treatment of arterial ageing by raas inhibitor | |
| CN101361736A (zh) | 一种沙坦化合物或其可药用盐和钙通道阻断剂或可药用盐的复方 | |
| RU2008121841A (ru) | Фармацевтическая комбинация таурина, тиоктовой кислоты и микронизированной флавоноидной фракции, фармацевтическая композиция, ее содержащая, и способ лечения | |
| JPH04503806A (ja) | 治療剤 |