JP2008521440A - Toll様受容体3アンタゴニスト、方法および使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、TOll様受容体3(TRL3)アンタゴニスト、TRL3アンタゴニストをコードするポリヌクレオチドまたはそのフラグメント、および前記の作成および使用方法に関する。
炎症状態に伴う病状は健康管理における重大な挑戦を表し、そして痛く、衰弱し、そして致死的となり得る。例えば敗血症および敗血症に伴う状態は、米国において年間28〜50%の致死率で750,000人以上に影響を与え、215,000人の年間死者を生じる(非特許文献1;非特許文献2)。炎症性腸疾患(IBD)、クローン病および潰瘍性大腸炎のような他の炎症状態は、米国で1年間に100万人以上の人々に影響を及ぼしている(非特許文献3)。
本発明の1つの態様は、RANTESの細胞生産を阻害するToll様受容体3(TLR3)のアンタゴニストである。
Thr Thr Tyr Trp Xaa1 His
(I)
式中、Xaa1はIleまたはMetである
で示されるVHCDR1アミノ酸配列(配列番号61);
式(II):
Glu Ile Asn Pro Asn Asn Gly Arg Ile Asn
Xaa2 Xaa3 Glu Lys Xaa4 Lys Thr
(II)
式中、Xaa2はTyrまたはGlyであり、Xaa3はAsnまたはAlaであり、そしてXaa4はPheまたはGlyである、
で示されるVH CDR2アミノ酸配列(配列番号62);および
式(III):
Val Gly Val Xaa5 Ile Thr Thr Phe Pro Tyr。
(III)
式中、Xaa5はMetまたはIleである、
で示されるVH CDR3アミノ酸配列(配列番号63);
および配列番号19、21および23に示されるアミノ酸配列を有するVL CDR、を有する単離された抗体である。
限定するわけではないが本明細書に引用する特許および特許出願を含めすべての刊行物は、完全な説明を通して参照により本明細書に編入する。
(V1−Pep−Lk−V2−Hg−CH2−CH3)(t)
(I)
を有するタンパク質を意味し、式中、V1は免疫グロブリン可変領域のN−末端の一部であり、Pepは細胞表面のTLR3に結合するポリペプチドであり、Lkはポリペプチドまたは化学的結合であり、V2は免疫グロブリン可変領域のC−末端の一部であり、Hgは免疫グロブリンはヒンジ領域の一部であり、CH2は免疫グロブリン重鎖CH2定常領域であり、そしてCH3は免疫グロブリン重鎖CH3定常領域であり、そしてtは独立して1から10の整数である。ミメティボディは、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA、IgM、IgDおよびIgEのような種々の型の免疫グロブリン分子の特性および機能を、構築物中に存在する重鎖定常ドメインのアミノ酸配列に依存して模することができる。幾つかのミメティボディの態様では、V1が不存在であり得る。本発明のミメティボディアンタゴニストは、細胞表面のTLR3への結合を介してTLR3の生物学的活性に影響を及ぼす。
et al.,Nature 256:495−497(1975)のハイブリドーマ法により作成することができる。供与体抗体(多くはマウス)の軽鎖および重鎖可変領域を、受容体抗体(多くはヒトのような別の哺乳動物種)に由来する軽鎖および重鎖定常領域と一緒に含有するキメラmAbは、米国特許第4,816,567号明細書に開示されている方法により調製することができる。非ヒト供与体の免疫グロブリン(多くはマウス)に由来するCDRを有し、そして分子の残る免疫グロブリンに由来する部分は1もしくは複数のヒト免疫グロブリンに由来するヒトに適合したmAbは、米国特許第5,225,539号明細書に開示されているように当業者に知られている技法により調製することができる。場合によりヒトに適合したmAbは、Queen et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.(USA),86:10029−10032(1989)、およびHodgson et al.,Bio/Technology,9:421(1991)に開示されたような技術により、結合親和性を保存するために改変された骨格を支持する残基を包含することによりさらに修飾することができる。
www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi;
www.ncbi.nih.gov/igblast; www.atcc.org/phage/hdb.html; www.mrc−cpe.cam.ac.uk/ALIGNMENTS.php; www.kabatdatabase.com/top.html; ftp.ncbi.nih.gov/repository/kabat;
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6−859(1994);Fishwind et al.,Nature Biotechnology 14:845−851(1996)およびMendez et al.,Nature Genetics 15:146−156(1997)を参照とした技法により調製することができる。またヒトmAbは、例えばKnappik et al.,J.Mol.Biol.296:57−86(2000)およびKrebs et al.,J.Immunol.Meth.254:67−84(2001)を参照にした技法によりファージディスプレイライブラリーから調製し、そして至適化することができる。
アミノ酸 3文字暗号 1文字暗号
アラニン ala A
アルギニン arg R
アスパラギン asn N
アスパルテート asp D
システイン cys C
グルタメート glu E
グルタミン gln Q
グリシン gly G
ヒスチジン his H
イソロイシン ile I
ロイシン leu L
リシン lys K
メチオニン met M
フェニルアラニン phe F
プロリン pro P
セリン ser S
トレオニン thr T
トリプトファン trp W
チロシン tyr Y
バリン val V
本発明は、TLR3受容体が媒介するシグナリングを阻害することができるアンタゴニスト、およびそのようなアンタゴニストの使用に関する。そのようなTLR3アンタゴニストはTLR3受容体に結合し、そしてTLR3受容体が媒介するシグナリングを阻害する特性を有することができる。そのようなアンタゴニストにより阻害され得るTLR3シグナリングによるメカニズムの例には、キナーゼ活性の阻害、転写の減少または受容体アタゴニスト作用がある。他のメカニズムによりTLR3受容体が媒介するシグナリングを阻害することができる他のアンタゴニストも本発明の種々の観点および態様の範囲内である。これらのアンタゴニストは、研究試薬、診断試薬および治療薬として有用である。
40にそれぞれ示される。本発明のヒトに適合したモノクローナル抗体の1つの特定の態様は配列番号25に示すVHアミノ酸配列、および配列番号33に示されるVLアミノ酸配列を含んでなる。
Thr Thr Tyr Trp Xaa1 His
(I)
式中、Xaa1はIleまたはMetである
で示されるVH CDR1アミノ酸配列(配列番号61);
式(II):
Glu Ile Asn Pro Asn Asn Gly Arg Ile Asn
Xaa2 Xaa3 Glu Lys Xaa4 Lys Thr
(II)
式中、Xaa2はTyrまたはGlyであり、Xaa3はAsnまたはAlaであり、そしてXaa4はPheまたはGlyである、
で示されるVH CDR2アミノ酸配列(配列番号62);および
式(III):
Val Gly Val Xaa5 Ile Thr Thr Phe Pro Tyr
(III)
式中、Xaa5はMetまたはIleである、
で示されるVH CDR3アミノ酸配列(配列番号63);
および配列番号19、21および23に示されるアミノ酸配列を有するVL CDR、を有する単離された抗体である。
式中、Xaa2がGlyであり、Xaa3がAsnであり、そしてXaa4がPheである(配列番号47;例示の核酸配列は配列番号48に示される);
Xaa2がTyrであり、Xaa3がAlaであり、そしてXaa4がPheである(配列番号49;例示の核酸配列は配列番号50に示される);および
Xaa2がTyrであり、Xaa3がAsnであり、そしてXaa4がGlyである(配列番号51、例示の核酸配列は配列番号52に示される)
のVH−CDR2を含んでなるVHアミノ酸配列、
を有する抗体を含む。
V L 配列番号: V H 配列番号:
33 45
33 47
33 49
33 51
33 53
容体は、本発明の抗体から除去することができる。例えばIgG1のヒンジ領域のLeu234/Leu235のL234A/L235Aへの、またはIgG4のヒンジ領域のPhe234/Leu235のP234A/L235Aへの突然変異は、FcR結合を最少とし、そして免疫グロブリンが補体依存的な細胞傷害性およびADCCを媒介する能力を減らす。1つの態様では、本発明の抗体はP234A/L235A突然変を含むIgG4
Fcドメインを含んでなる。
本発明はTLR3活性の弱化(attenuation)が望ましい状態を防止し、そして処置する方法を提供する。TLR3アンタゴニストで処置または防止することができる状態には、サイトカインにより媒介される状態、およびTLR3の活性化またはTLR3経路を介するシグナリングから全部または一部生じる状態を含む。本発明はRANTESまたはIL−6、IL−8もしくはMIP1−アルファと一緒にRANTESの細胞生産を阻害する方法を含み、この方法は本明細書に開示する単離された抗体のようなTLR3アンタゴニストを、TLR3受容体を発現する細胞と、これらのサイトカインの生産を阻害するために十分な時間、接触させることを含んでなる。
は、ウイルス、細菌、真菌、寄生生物またはプリオン感染に関連するものを含め、感染により誘導される肺の状態;アレルゲンに誘導される肺の状態;石綿症、珪肺症またはベリリウム症のような汚染物質に誘導される肺の状態;胃の吸引に誘導される肺の状態;免疫脱調節(dysregulation);嚢胞性線維症のような遺伝的に誘導される炎症性の肺状態;および人工呼吸器のような物理的外傷が誘導する肺の状態を含む。これらの炎症状態には喘息、気腫、気管支炎、COPD、サルコイドーシス、組織球増加症、リンパ脈管筋腫症(lympangiomyomatosis)、急性肺損傷、急性呼吸促迫症候群、慢性肺疾患、気管支肺形成異常、市中肺炎、院内肺炎、人工呼吸器に伴う肺炎、敗血症、ウイルス性肺炎、インフルエンザ感染、パラインフルエンザ感染、ヒトメタニューモウイルス感染、RSウイルス感染およびアルペルギルスまたは他の真菌感染も含む。
肺上皮のような任意の上皮組織から生じ得る。炎症状態は例えば心組織および胃腸管の組織のような任意の組織に影響を及ぼすことができ、正常組織から構造的および機能的逸脱を生じる。場合により、そのような炎症状態は遺伝的因子または感染の結果であり得る。別の状況では、そのような炎症状態は例えば火傷のような外的損傷の結果であり得る。当業者は多くの異なる炎症状態および関与する種々の組織により現される関連する病状を認識している。
本発明のアンタゴニストの治療的使用に関する投与様式は、作用物質を宿主に送達する任意の適当な経路でよい。タンパク質、抗体、抗体フラグメントおよびミメティボディおよびこれらの作用物質の製薬学的組成物は、非経口投与、すなわち皮下、筋肉内、皮内、静脈内、鼻内に、または吸引により投与するために特に有用である。
抗−hTLR3アンタゴニストmAbの同定
hTLR3受容体を介してシグナリングを遮断することができる抗−hTLR3アンタゴニストmAbは、細胞に基づくスクリーニングアッセイにより同定された。抗−hTLR3 mAbを生産するハイブリドーマのプールを、BALB/Cマウスで標準的技法を使用して作成した(Kohler et al.,1976)。マウスは、hTLR3のアミノ酸1−703をコードするプラスミドDNAの皮内注射によりhTLR3で免疫感作した(配列番号3)。アミノ酸1−703はhTLR3の予想される細胞外ドメインに対応する(配列番号4)。マウスには最初に10μgのプラスミドDNAを、続いて2回目に10μgのDNA注射を2週間後に注射した。15μgのDNAの追加免疫注射を、各マウスに2回目の10μgプラスミドDNA注射から2週間後に投与した。B細胞融合の3日前、マウスにリン酸緩衝化塩溶液(PBS;10mM リン酸塩、150mM NaCl、pH7.4)中の15μgのhTLR3タンパク質を静脈内注射した。次いで免疫感作したマウスからの脾臓を回収し、そしてB細胞融合を標準的方法を使用して行った(Kohler et al.,1976)。ハイブリドーマは、ヒポキサンチン−アミノプテリン−チミジンを含有する培地を使用して選択し、そして最初に抗−TLR3抗体について酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)によりスクリーニングした。抗−hTLR3 mAbを生産している個々のハイブリドーマを限界希釈法によりクローン化した。
須培地“MEM”(10%FBS、1%MEM非必須アミノ酸(ギブコ(Gibco) インビトロジェン社、カールスバッド、カリフォルニア州)、1mMグルタミン、1mMピルビン酸ナトリウム、20mM HEPESおよび0.5mg/ml G418を含有する)中で標準的条件下で培養した。
ヒト肺に由来する細胞中でのIL−6、IL−8およびRANTESサイトカイン生産のhTLR3アンタゴニスト阻害
IL−6、IL−8およびRANTES特異的サイトカインアッセイは、A549−hTLR3細胞を1068mAbまたはTLR3.7mAbと37℃で30分間インキュベーションした後、5μg/mlのポリ(I:C)(アマシャム バイオサイエンス社、ピスカタウェイ、ニュージャージー州)を、図3、図4および図5に示すように加えることにより行った。細胞培養上清中のサイトカインレベルは、24時間後にLuminex(商標)装置(ルミネックス社、オースチン、テキサス州)およびIL−6、IL−8またはRANTES特異的mAb結合ビーズを適切に使用して測定した。各サイトカインに関するLuminex(商標)アッセイは、製造元の指示により行った。
初代ヒト気管支−上皮細胞でのMIP1−アルファおよびIL−6サイトカイン生産のhTLR3アンタゴニスト阻害
hTLR3アンタゴニストmAb1068は、初代ヒト気管支−上皮細胞においてMIP1−アルファ(図6)およびIL−6(図7)サイトカインのhTLR3媒介型生産を阻害する。MIP1−アルファおよびIL−6特異的サイトカインアッセイは、初代ヒト気管支−上皮細胞を1068mAbまたは非特異的ポリクローナルマウスIgG調製物と、37℃で30分間インキュベーションすることにより行った後、5μg/mlのポリ(I:C)(アマシャム バイオサイエンス社、ピスカタウェイ、ニュージャージー州)を図6または図7に示したように加えた。細胞培養上清中のサイトカインレベルは、Luminex(商標)装置(ルミネックス社、オースチン、テキサス州)およびMIP1−アルファまたはIL−6特異的mAb結合ビーズを適切に使用して24時間後に測定した。各サイトカインに関するLuminex(商標)アッセイは、製造元の指示により行った。初代ヒト気管支−上皮細胞はヒト組織サンプルから単離し、そして標準的方法を使用して培養した。
TLR3活性のノックアウトは炎症性腸疾患症状の重篤度を軽減する
炎症性腸疾患(IBD)症状の重篤度は、TLR3受容体遺伝子活性をノックアウトすることによりIBDのマウスモデルで減少した(図8)。クローン病および潰瘍性大腸炎は、硫酸デキストランナトリウム(DSS)を摂取した動物でモデル化することができる(Hendrickson B.A.et al.,Clin Microbiol Rev.15:79−94,2002)。これらの動物モデルで観察される症状には実質的な体重の減少(図8)および上皮細胞の潰瘍化を含む。これらの症状は潰瘍性大腸炎またはクローン病のようなIBDの患者で観察される症状を模する。このIBDのマウスモデルでは、DSSで処置したTLR3ノックアウトマウスには実質的な体重減少がなく(図8)、そしてDSS処置した野生型マウスに比べて軽い上皮細胞傷害の発症が組織病理学的分析により評価された。これらの結果はTLR3シグナリングがIBDに関与するような炎症プロセスに決定的な役割を果たすことができることを示した。
hTLR3アンタゴニストの処置は炎症性腸疾患に伴う体重の減少を止める
hTLR3アンタゴニスト処置は、IBDのマウスモデルにおいて炎症性腸疾患(IBD)に伴う体重減少の重篤度を下げる(図9)。データはTLR3アンタゴニストでの処置が潰瘍性大腸炎およびクローン病のようなIBDに伴う症状を軽減することができることを明らかにする。さらにこの結果はTLR3シグナリングがIBDのような炎症状態において重要な役割を果たすことができることをさらに示している。
TLR3ノックアウトマウスまたはhTLR3アンタゴニスト処置マウスにおける慢性大腸炎の重篤度の減少
6〜8週齢のメスの野生型C57BL/6マウスおよびTLR3ノックアウト(KO)マウス(C57BL/6のバックグラウンド)(Alexopoulou et al.,Nature,413:732−738(2001))をすべての実験に使用した。マウスには全部で3サイクルの2(重量/容量)%の硫酸デキストランナトリウム(DSS)が飲料水中に与えられた(Okayasu et al.,Gastroenterology 98:694−702(1990))。DSS水は5日間、自由に与えられて、潰瘍性大腸炎を誘導し、そして次に普通水を与えた。2回目の2%DSSの5日間のサイクルは14日目に始め、これに次いで9日間休んだ。今度は7日間である第3回目の2%DSSサイクルは、28日目から始めた。マウスを2つの異なる時点で屠殺した;実験25日目の2回目の休息期間後、または実験の37日目の第3DSSサイクルの後のいずれか。各処置群は少なくとも8匹のマウスからなった。大腸炎の発症は、実験を通じて体重の変化を観察し、ならびにDSS処置後の結腸長、結腸重量、便の軟度、直腸の出血および結腸の組織病理学を含め、屠殺時の他のパラメーターを評価することにより評価した。
”;図35)を受けた。DSS暴露マウスの対照群は、PBS(賦形剤対照)または0.2mgの非特異的陰性対照mAbのいずれかを受けた。さらなる対照群はDSSを与えなかった。図35のアタリスクは、抗−TLR3アンタゴニストmAb投与の時点を表す。
対 PBS、P=0.009;抗−TLR3 P 対 非特異的IgG、p=0.01;抗−TLR3 Th 対 PBS、P=0.03;抗−TLR3 Th 対 非特異的IgG、p=0.04)。
全身的サイトカインレベルを調査した。DSSへの暴露は、脾臓および腸間膜リンパ節における活性化T細胞の数の上昇を伴うことが観察され(図42)、公開された報告と一致し、この慢性的な大腸炎モデルにT細胞の関与を示す。フローサイトメトリーを使用して、脾臓および腸間膜リンパ節におけるCD62LlowT細胞の頻度を測定し、全身的および局所的T細胞の活性化をそれぞれ表す。慢性的な大腸炎は脾臓および腸間膜リンパ節における活性化CD4+(ヘルパー)T細胞の上昇した頻度と関連し、ヘルパーT細胞活性化における全体的な増加を示唆している。脾臓における活性化CD8+エフェクターT細胞の頻度の低下は、腸間膜リンパ節における活性化CD8+T細胞の頻度の上昇を伴い、エフェクターT細胞の消化管の場所へのトラフィッキングを示唆している。データは2回目のDSSサイクル後の25日から示す。各記号は1匹のマウスからのデータを表し;水平棒は平均を示す。
hTLR3アンタゴニスト処置は敗血症での生存を上げる
敗血症はマウスのような動物で、D−ガラクトサミンおよびポリ(I:C)の投与によりモデル化することができる。そのようなモデルでは、D−ガラクトサミンは敗血症の「感作物質」として機能するヘパトトキシンであり、そしてポリ(I:C)はdsRNAを模し、そしてTLR3を活性化する敗血症誘導分子である。結果はTLR3アンタゴニスト処置が敗血症のマウスモデルにおいて動物の生存率をほぼ2倍にすることができることを示した。
hTLR3アンタゴニスト処置は、敗血症のマウスモデルにおいてIL−6およびTNF−アルファサイトカインの生産を下げる
hTLR3アンタゴニスト処置は、敗血症のマウスモデルにおいて炎症に伴うIL−6(図11)およびTNF−アルファ(図12)サイトカインの血清レベルを下げる。この結果はTLR3活性を阻害することが、敗血症に貢献するサイトカインのTLR3媒介型生産を下げることにより、敗血症からの生存を促進できることを示す。
ポリI:C投与は炎症性サイトカインの分泌および肺のTLR遺伝子発現のアップレギュレーションを誘導する
イソフルランで麻酔をかけたオスまたはメスの野生型C57BL/6マウスは、PBS中のポリ(I:C)またはPBSのみの鼻内投与用量を24時間毎に3日間、3回受けた。すべてのマウスは12週齢であった。各ポリ(I:C)用量は50μgまたは100μgのポリ(I:C)のいずれかを表1に示すように含んだ。各用量の容量は50μlであった。各処置群は6〜8匹のマウスを含んだ。マウスはCO2処置により屠殺し、そして肺に最後の投与から24時間後に肺にカニューレを挿入した。次いで気管支肺胞洗浄(BAL)を、1mLのPBSを肺に注射し、そして流出物を回収(retrieving)することにより行った。次いでBAL調製物は遠心して細胞をペレットとし、そして細胞を含まない上清を集め、そしてマルチチャンネルサイトカインアッセイで使用するまで−80℃で保存した。すべての評価は確立された動物の扱いおよび使用のガイドラインに従って行った。
またはGMCSF特異的mAb結合ビーズ(LINCO リサーチ(Research)、セントチャールズ、ミズーリ州)を使用して測定した。各サイトカインに関するLuminex(商標)アッセイは、製造元により指示されるように行った。データは6〜8匹のマウスからの平均pg/ml±平均の標準誤差(SEM)として表す。
TLR3の活性化は、肺組織中のサイトカイン、ケモカイン、増殖因子およびToll遺伝子転写産物のレベルを上げる
上記実施例8に記載のように処置したオスまたはメスC57BL/6マウスの肺から抽出した全RNAの転写産物のレベルは、リアルタイムPCR(RT−PCR)により測定した。全RNAはTrizol(商標)(インビトロジェン社、カールスバッド、カリフォルニア州)を使用して、マウスの肺組織サンプルから抽出し、そしてRNEasy Miniキット(キアゲン社(Qiagen Inc.)、バレンシア、カリフォルニア州)を使用して単離した。次いで6〜8匹の同一に処置したマウスからのRNAをプールした。
TLR3の活性化は肺組織の炎症細胞レベルを上げる
TLR3の活性化は、マウス肺組織の炎症細胞レベルを上げる(図13、14および15)。この結果は、TLR3の活性化が好中球(図14)および単核細胞(図15)(例えば単球またはリンパ球)のような炎症細胞の肺浸潤の増加に伴う肺の病理学に重要な役割を果たし得ることを示す。ポリ(I:C)を受けたC57BL/6マウスの肺への炎症細胞の浸潤は、血球計の計数(図13)または分染法(図14および15)のいずれかにより評価された。マウスは上記実施例9に記載されたような多回のポリ(I:C)投与または単回のポリ(I:C)投与を受けた。単回のポリ(I:C)投与はイソフルランで麻酔をかけたオスまたはメスのC57BL/6マウスの鼻内に投与された。すべてのマウスは8〜12週齢の間であった。単回投与は50μLのPBS中、50μgまたは100μgのポリ(I:C)からなった。肺の浸潤細胞を回収するためにBALは、単回ポリ(I:C)投与を受けた動物についてはポリ(I:C)投与から24時間後に、または多回投与を受けた動物に関しては最後のポリ(I:C)投与から24時間後に行った。BALは上記実施例8に記載したように行った。
TLR3ノックアウト動物は、肺組織においてポリ(I:C)が誘導する炎症細胞レベルの上昇から保護される
炎症細胞の、C57BL/6またはTLR3ノックアウトマウスまたは単回もしくは多数回ポリ(I:C)投与を受けているマウスの肺への浸潤は、血球計の計数および分染法により評価して好中球および単球細胞を同定した。マウスは実施例8に記載したような多回ポリ(I:C)投与を、または実施例10に記載したような単回のポリ(I:C)投与を受けた。肺の浸潤細胞を回収するためのBALは、単回ポリ(I:C)投与を受けた動物についてはポリ(I:C)投与から24時間後に、または多回投与を受けた動物に関しては最後のポリ(I:C)投与から24時間後に行った。BALは上記実施例8に記載したように行った。炎症細胞の野生型C57BL/6またはTLR3ノックアウトマウスの肺への浸潤細胞の評価は、実施例10に記載したように血球計の計数または分染法のいずれかにより数えた。データはPBSのみを受けた動物での平均肺浸潤細胞カウントに対して、ポリ(I:C)処置動物での平均肺浸潤細胞カウントにおける増加倍数として表した。データは6匹のマウスから得た値を表す。
ポリ(I:C)でのTLR3の活性化は、メタコリンで対抗(challenged)した動物の肺機能をさらに損なう
オスまたはメスの野生型C57BL/6マウスは、PBS中の単回ポリ(I:C)投与またはPBSのみ(図16)、あるいは24時間毎に3回のPBS中のポリ(I:C)の鼻内投与またはPBSのみを3日間受けた(図17)。ポリ(I:C)はTLR3を活性化する。すべてのマウスは12週齢であった。各ポリ(I:C)投与は50μgまたは100μgのポリ(I:C)のいずれかを含み、そして50μLの容量からなった。各処置群は6〜8匹のマウスを含んだ。
TLR3ノックアウト動物は、メタコリン対抗中に肺機能のポリ(I:C)が誘導する傷害から保護される
実施例12に記載したように、単回(図18)および多回用量(図19)のポリ(I:C)投与を、オスまたはメスの野生型C57BL/6マウスまたはTLR3ノックアウトマウスに行った。肺機能は実施例12に記載したようにWEPにより集めたPenH値を使用して評価した。メタコリン投与も実施例12に記載した通りであった。すべての評価は確立された動物の扱いおよび使用のガイドラインにしたがって行った。図18および19に示すデータは、6〜8匹の各処置群からの平均値およびSEMを表す。
ヒト肺気管支上皮細胞においてサイトカインおよびケモカイン生産に及ぼすhTLR3アンタゴニスト効果
ヒト肺気管支上皮細胞株BEAS−2Bは、アメリカンタイプカルチャーコレクション(CRL−9609)から得た。BEAS−2BはコラーゲンI被覆フラスコ中で(BD
バイオサイエンス:Bioscience)、LHC−9無血清培地にて成長させ、そして0.25%トリプシン/EDTAで軽く洗浄した後に回収した。次いで細胞をLHC−9無血清培地(バイオソース:Biodource)で洗浄し、そしてLHC−9培地に1x106/mlで再懸濁した。細胞はコラーゲンI被覆96ウェル平底プレートに200μl/ウェルでプレーティングし;3連の培養ウェルを各条件について実験した。
hTLR3アンタゴニストの処置は致死的肺炎からの生存を上げる
これらの実験では、8〜10週齢のメスの野生型C57BL/6マウスを、50μlのPBS中、5プラーク形成単位(PFU)のインフルエンザウイルスA/PR/8で鼻内
感染させ、そして次いで7日後、50μlのPBS中、50コロニー形成単位(CFU)の肺炎双球菌(S.pneumoniae)の菌体を鼻内感染させた。投与したウイルスおよび細菌用量のみでは致死以下であるが、これらの用量は一緒にするとほとんどのマウスに致死的であった(図22)。モック感染したマウスの対照群は、インフルエンザウイルスA/PR/8または肺炎双球菌(S.pneumoniae)の代わりにPBSを受けた。hTLR3アンタゴニスト処置マウスは、0.2mlのPBS中、0.6mgまたは0.06mgのいずれかを、7日目に肺炎双球菌(S.pneumoniae)の接種2時間前に腹腔内投与され(予防的処置)、そして8日目に再度、同じく投与された(治療的投与)。モック処置したマウスの対照群は、腹腔内に投与される非特異的IgGの0.6mgまたは0.06mg(PBS中)を受けた。各処置または対照群は、7匹のマウスを含んだ。本明細書に記載するすべての評価は、IACUCガイドラインに従い行った。
結腸上皮細胞増殖率に及ぼすTLR3活性の効果
マウスモデルの結腸上皮細胞の増殖率は、TLR3受容体遺伝子活性をノックアウトすることにより上昇した(データは表4に示す)。これらの実験で、上記のメスの野生型C57BL/6マウスまたはTLR3ノックアウトマウスにそれぞれ1mlのPBS中、1mgのブロモデオキシウリジン(BrdU)を腹腔内投与し、そして2時間後に屠殺した。すべてのマウスは6〜8週齢であり、そして各処置群は少なくとも3匹のマウスを有した。
炎症性腸疾患からの回復中の結腸上皮細胞増殖率に及ぼすTLR3活性の効果
炎症性丁疾患(IBD)のマウスモデルにおいて、回復中の結腸上皮細胞の増殖率は、TLR3受容体遺伝子活性をノックアウトすることにより上昇した(表5)。これらの実験では、上記のメスの野生型C57BL/6マウスまたはTLR3 KOマウスにそれぞれ飲料水中の5(重量/容量)%の硫酸デキストランナトリウムを3日間与え、急性の潰瘍性大腸炎を誘導した。次いでマウスには30時間後の実験終了まで普通水を与えた。マウスは上記のようにBrdUを注射され、6時間後、それらは普通水を飲み始めた。次いでマウスはDSSが誘導した潰瘍性大腸炎から24時間、回復させ、そして屠殺した。すべてのマウスが6〜8週齢であり、そして各処置群は少なくとも3匹のマウスを含んだ。
TLR3ノックアウトマウスでのインスリン感受性
TLR3ノックアウト(KO)(C57BL/6バックグラインドで)および野生型(WT)対照マウス(C57Bl/6)に、60.9% kcalの脂肪および20.8%kcalの炭水化物からなる高脂肪食を与えた(ピュリナ(Purina)、TestDiet、#58126)。対照TLR3KOおよびWTマウスは標準食を与えた。動物は一晩絶食させ、そして耐糖試験(GTT)を、1.0mg/gのグルコースを腹腔内注射することにより行い、そして血中グルコースの読み取りを0、15、30、60、90および120分で得た。
ヒトに適合した抗−TLR3mAbの作成および特性決定
マウス抗−TLR3 mAb C1068のアミノ酸配列を使用して公的な抗体配列データベースから編集されたヒト抗体データベースに質問した。C1068の重鎖の可変領域は(配列番号6)、4つの重鎖生殖細胞系配列、すなわちヒトVH1重鎖ファミリーのVB 1−03/JH1 72、VB 1−02/JH1 71、VB 1−08/JH1 71およびVB 1−69/JH2 70と高い相同性を示した。C1068重鎖のCDR領域が選択されたヒト生殖細胞系重鎖配列に移された4つの核酸構築物を合成して、配列番号25、27、29および31にそれぞれ示す可変領域アミノ酸配列を有するHV1、HV4、HV5およびHV7と命名された4つのヒトに適合した抗−TLR3 mAb重鎖を作成した。
用いて発現された。すべての軽鎖可変領域骨格は、ヒトK定常領域(配列番号4)を使用して発現された。
て注射した。会合相を3分間監視し、そして解離を7分間監視した。抗−His抗体表面は50mM リン酸の2回の3秒間のパルスを使用して再生した。利用可能な結合データ組は、各mAb濃度のプロファイルの異なるドリフトについて集めた1:1の相互作用モデル(BIAeval(商標))に合わせた。速度定数およびそれらの比(KD=kd/Ka)および見掛けの平衡定数の予想について行った適合の誤差を算出した。
ヒト適合化C1068重鎖および軽鎖バリアントの生成および特性決定
マウス抗−TLR3 mAb 1068 CDRのIn sililco免疫原性分析は、配列の免疫原性スコアを下げるように操作することができるCDR境界内の一連のアグレトープを明らかにした。いったん操作できる領域が同定されれば、配列および構造の両方の基準が、どのアミノ酸置換を使用すべきかを決定するために適用された。これらの基準を使用して、4つの1点アミノ酸置換を重鎖可変領域(VR)内に、そして3つの突然変異(単一、2重および3重)を軽鎖可変領域(Vk)内に同定した。すべての8つの突然変異をHV1/LV1バックグラウンド内に独立して作成し、そして表9に列挙する。1つの他の型の置換も、M102残基をイソロイシンに交換する効果を測定するために適用し、これはこれらの残基の潜在的にタンパク質の溶解性に良くない修飾を翻訳後に酸化することができるように、これはCDR中のメチオンの全数を減らすように仕上げられた。これらの抗体を生成し、そしてTLR3結合(表10および11を参照にされたい)および生物活性(図26〜30を参照にされたい)について評価した。
Claims (62)
- 活性化について調節された、正常T細胞発現型および分泌型(RANTES)サイトカインの細胞生産を阻害するToll様受容体3(TLR3)のアンタゴニスト。
- インターロイキン−6(IL−6)、インターロイキン−8(IL−8)およびマクロファージ炎症タンパク質−1アルファ(MIP1−アルファ)からなる群から選択されるサイトカインの細胞生産も阻害される請求項1に記載のアンタゴニスト。
- アンタゴニストが抗体である請求項1または2に記載のアンタゴニスト。
- 配列番号9、11および13に示す重鎖相補性決定領域(CDR)のアミノ酸配列、および配列番号19、21および23に示す軽鎖CDRのアミノ酸配列を含んでなるモノクローナル抗体の抗原結合能力を有するTLR3と反応性の単離された抗体。
- 配列番号9、11および13に示す重鎖CDRのアミノ酸配列、および配列番号19、21および23に示す軽鎖CDRのアミノ酸配列を含んでなる請求項4に記載の単離された抗体。
- 配列番号6に示すアミノ酸配列を有する重鎖可変領域(VH)、および配列番号16に示すアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域(VL)を含んでなる請求項4に記載の単離された抗体。
- 配列番号25、27、29または31に示すアミノ酸配列を有するVH、および配列番号33、35、37または39に示すVLアミノ酸配列を含んでなる請求項4に記載の単離された抗体。
- VHが配列番号25に示すアミノ酸配列を有し、そしてVLが配列番号33に示すアミノ酸配列を有する請求項7に記載の単離された抗体。
- 式(I):
Thr Thr Tyr Trp Xaa1 His
(I)
式中、Xaa1はIleまたはMetである
で示されるVH CDR1アミノ酸配列(配列番号61);
式(II):
Glu Ile Asn Pro Asn Asn Gly Arg Ile Asn
Xaa2 Xaa3 Glu Lys Xaa4 Lys Thr
(II)
式中、Xaa2はTyrまたはGlyであり、Xaa3はAsnまたはAlaであり、そしてXaa4はPheまたはGlyである、
で示されるVH CDR2アミノ酸配列(配列番号62);および
式(III):
Val Gly Val Xaa5 Ile Thr Thr Phe Pro Tyr
(III)
式中、Xaa5はMetまたはIleである、
で示されるVH CDR3アミノ酸配列(配列番号63);
および配列番号19、21および23に示すアミノ酸配列を有するVL CDR、
を有する単離された抗体。 - Xaa1がMetであり;Xaa2がTyrであり;Xaa3がAsnであり;Xaa4がPheであり;そしてXaa5がMetである、請求項9に記載の単離された抗体。
- VHが配列番号45に記載のアミノ酸配列を有し、そしてVLが配列番号33に記載のアミノ酸配列を有する、請求項10に記載の単離された抗体。
- Xaa1がIleであり;Xaa2がGlyでり;Xaa3がAsnであり;Xaa4がPheであり;そしてXaa5がMetである、請求項9に記載の単離された抗体。
- VHが配列番号47に示すアミノ酸配列を有し、そしてVLが配列番号33に示すアミノ酸配列を有する、請求項12に記載の単離された抗体。
- Xaa1がIleであり;Xaa2がTyrであり;Xaa3がAlaであり;Xaa4がPheであり;そしてXaa5がMetである、請求項9に記載の単離された抗体。
- VHが配列番号49に示すアミノ酸配列を有し、そしてVLが配列番号33に示すアミノ酸配列を有する、請求項14に記載の単離された抗体。
- Xaa1がIleであり;Xaa2がTyrであり;Xaa3がAsnであり;Xaa4がGlyであり;そしてXaa5がMetである、請求項9に記載の単離された抗体。
- VHが配列番号51に示すアミノ酸配列を有し、そしてVLが配列番号33に示すアミノ酸配列を有する、請求項16に記載の単離された抗体。
- Xaa1がIleであり;Xaa2がTyrであり;Xaa3がAsnであり;Xaa4がPheであり;そしてXaa5がIleである、請求項9に記載の単離された抗体。
- VHが配列番号53に示すアミノ酸配列を有し、そしてVLが配列番号33に示すアミノ酸配列を有する請求項18に記載の単離された抗体。
- VHが配列番号45、47、49、51または53に示すアミノ酸配列を有し、そしてVLが配列番号33、35、37または39に示すアミノ酸配列を有する請求項9に記載の単離された抗体。
- 抗体がヒト起源である請求項4に記載の単離された抗体。
- 抗体がマウス起源である請求項4に記載の単離された抗体。
- 抗体がFabフラグメントを含んでなる請求項4に記載の単離された抗体。
- 抗体がscFvフラグメントを含んでなる請求項4に記載の単離された抗体。
- 抗体またはフラグメントがヒトに適合している請求項4に記載の単離された抗体。
- 抗体またはフラグメントがキメラ抗体を含んでなる請求項4に記載の単離された抗体。
- 抗体がポリエチレングリコールに結合している請求項4に記載の単離された抗体。
- 抗体またはフラグメントがマウス抗原結合残基およびヒト抗体残基を含んでなる、請求
項4に記載の単離された抗体。 - IgG4アイソタイプを有する請求項4に記載の単離された抗体。
- FcドメインがS228P、P234AおよびL235A突然変異を含んでなる、請求項29に記載の単離された抗体。
- 請求項4に記載の単離された抗体および製薬学的に許容され得る担体を含んでなる製薬学的組成物。
- 配列番号9、11および13に示すCDRアミノ酸配列を含んでなる抗体重鎖をコードする単離されたポリヌクレオチド。
- 配列番号19、21および23に示すCDRアミノ酸配列を含んでなる抗体軽鎖をコードする単離されたポリヌクレオチド。
- 配列番号6、25、27、29、31、45、47、49、51または53に示すアミノ酸配列を含んでなる抗体重鎖をコードする単離されたポリヌクレオチド。
- 配列番号5、26、28、30、32、46、48、50、52または54に示す配列を含んでなる請求項34に記載のポリヌクレオチド。
- 配列番号16、33、35、37または39に示すアミノ酸配列を含んでなる抗体軽鎖をコードする単離されたポリヌクレオチド。
- 配列番号15、34、36、38または40に示す配列を含んでなる請求項36に記載のポリヌクレオチド。
- 請求項32、33、34、35、36または37に記載の少なくとも1つのポリヌクレオチドを含んでなるベクター。
- 請求項38に記載のベクターを含んでなる宿主細胞。
- TLR3と反応性の抗体の作成方法であって、請求項39に記載の宿主細胞を培養し、そして宿主細胞により生産された抗体を回収することを含んでなる上記作成方法。
- 請求項4に記載の抗体を生産するハイブリドーマ細胞株。
- 請求項4に記載の単離された抗体を、TLR3受容体を発現する細胞と、RANTESの生産を阻害するために十分な時間接触させることを含んでなる、RANTESの細胞生産を阻害する方法。
- IL−6、IL−8またはMIP1−アルファの細胞生産も阻害される、請求項42に記載の方法。
- 炎症状態を処置または防止する方法であって、治療に有効な量のTLR3アンタゴニストをそれが必要な患者に炎症状態を処置または防止するために十分な時間、投与することを含んでなる上記方法。
- 炎症状態が敗血症に伴う状態である請求項44に記載の方法。
- 炎症状態が炎症性腸疾患である請求項44に記載の方法。
- 炎症状態が感染に伴う状態である請求項44に記載の方法。
- 炎症状態が炎症性肺状態である請求項44に記載の方法。
- 炎症状態が2型糖尿病、脂質代謝異常またはメタボリックシンドロームである請求項44に記載の方法。
- 炎症状態が自己免疫疾患により引き起こされる請求項44に記載の方法。
- TLR3アンタゴニストをTLR3受容体を発現する細胞と細胞の増殖率を上げるために十分な時間、接触させることを含んでなる、細胞の増殖率を上げる方法。
- 細胞が動物の組織に存在する請求項51に記載の方法。
- 細胞が上皮細胞である請求項51に記載の方法。
- 組織が結腸組織である請求項52に記載の方法。
- 組織が炎症状態に伴う病状を現す請求項52に記載の方法。
- 炎症状態が炎症性腸疾患である請求項55に記載の方法。
- 細胞死から生じる状態を処置または防止する方法であって、治療に有効な量のTLR3アンタゴニストをそれが必要な患者に、状態を処置するために十分な時間、投与することを含んでなる上記方法。
- TLR3アンタゴニストが、配列番号9、11および13に示す重鎖CDRのアミノ酸配列、および配列番号19、21および23に示す軽鎖CDRのアミノ酸配列を含んでなるモノクローナル抗体の抗原結合能を有するTLR3と反応性の単離された抗体である、請求項44、51または57に記載の方法。
- TLR3と反応性の単離された抗体が、配列番号9、11および13に示す重鎖CDRのアミノ酸配列、および配列番号19、21および23に示す軽鎖CDRのアミノ酸配列を含んでなる、請求項58に記載の方法。
- 単離された抗体が、配列番号6、25、27、29または31に示すアミノ酸配列を有するVH、および配列番号16、33、35、37または39に示すアミノ酸配列を有するVLを含んでなる、請求項59に記載の方法。
- TLR3アンタゴニストが、配列番号45、47、49、51または53に示すアミノ酸配列を有するVH、および配列番号33、35、37または39に示すアミノ酸配列を有するVLを含んでなるモノクローナル抗体の抗原結合能を有するTLR3と反応性の単離された抗体である、請求項44、51または57に記載の方法。
- 単離された抗体が、配列番号45、47、49、51または53に示すアミノ酸配列を有するVH、および配列番号33、35、37または39に示すアミノ酸配列を有するVLを含んでなる、請求項61に記載の方法。
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