KR20110031349A - 티아졸릴 피페리딘 유도체 - Google Patents

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KR20110031349A
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프랑크 슈티버
티모 하인리히
디르크 빈케
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메르크 파텐트 게엠베하
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Abstract

식 (I) 의 화합물:
Figure pct00099

[식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R9, R10, R11, Q 및 W 는 청구항 제 1 항에 지시된 의미를 갖음]
및 그 전구체는 스핑고신 키나아제의 억제제이고, 특히 종양 치료를 위해 사용될 수 있다.

Description

티아졸릴 피페리딘 유도체 {THIAZOLYL PIPERIDINE DERIVATIVES}
본 발명의 목적은 중요한 특성을 갖는, 특히 약제 제조용으로 사용될 수 있는 신규 화합물을 발견해내는 것이다.
본 발명은 화합물, 및 스핑고신 (sphingosine) 포스페이트 수준의 증가와 관련 있는 질환의 치료를 위한 화합물의 용도, 또한 이들 화합물을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
상세하게는, 본 발명은 바람직하게는 스핑고신의 인산화로 스핑고신 포스페이트 수준을 조절하는 효소 스핑고신 키나아제 1 을 억제하는 식 I 의 화합물, 이들 화합물을 포함하는 조성물, 및 질환 및 통증 호소, 예컨대 암, 종양 형성, 성장 및 확산, 동맥경화증, 안구 질환, 맥락막 신생혈관 및 당뇨망막병증, 염증성 질환, 관절염, 신경퇴화, 재협착, 심장 질환, 상처 치유 또는 이식 거부의 치료를 위한 그 용도를 위한 방법에 관한 것이다. 특히 본 발명에 따른 화합물은 암 질환의 치료에 적합하다.
스핑고신 포스페이트는 세포막의 구조 빌딩 블록으로서의 그 역할 이외에, 또한 세포 외 및 세포 내 신호 분자로서 중요한 기능을 발휘하는 스핑고리피드의 분자 부류에 속한다. 스핑고신 포스페이트 (S1P) 는 스핑고미엘린으로부터의 세포 중에서 형성되며, 초기 분해되어 세라미드 및 스핑고신을 형성하고, 후자가 스핑고신 키나아제에 의해 인산화된다. 지금까지 확인된 2 개의 스핑고신 키나아제 중에서, 스핑고신 키나아제 1 (SphK1) 이 혈청에서의 S1P 의 형성에 있어서 보다 중요한 것으로 여겨진다 (Zemann et al., 2006 Blood Vol 107 page 1454).
세라미드 및 스핑고신이 세포사 및 세포 성장 억제를 유도하는 반면 (Kolesnick 2002, J Clin Invest Vol 110, page 3; Ogretmen et al. 2004 Nat Rev Cancer Vol 4, page 604), 스핑고신 포스페이트는 세포에 대한 상반된 영향을 끼쳐 세포자멸사에 대한 저항, 세포 성장 및 메신저 성분의 방출을 증가시키는데, 이는 조직 및 따라서 또한 종양의 관류 (perfusion) 를 촉진시킨다 (Cuvilier et al. 1996, Nature Vol 381, page 800; Perez et al. 1997, Nat Med Vol 3, page 1228). 한쪽에서의 세라미드와 스핑고신 및 다른 한쪽에서의 S1P 의 비율은 결과적으로 세포 성장에 결정적이고, 따라서 SphK 1 의 억제는 성장-촉진 스핑고신 포스페이트의 형성을 억제할 뿐만 아니라 성장-억제 분자 세라미드 및 스핑고신의 세포 농도를 증가시킬 수 있다.
S1P 에 의해 유발되는 다양한 세포 효과는 S1P 의 분비 및 지금까지 밝혀진 5 개의 상이한 G-단백질-커플링된 수용체 (S1P1 - 5 로 공지됨) 로의 그의 결합에 의해 촉진된다. 다양한 G-단백질 (Gi, Gq, G12 /13) 을 통해 신호가 차례로 전파되는데, 이는 암 형성 및 성장에 특히 중요한 예를 들어 ERK 또는 PI3K 등의 다수의 상이한 세포 신호전달 경로가 활성화되는 것을 의미한다. 또한, 간행물의 수가 증가함에 따라 S1P 가 종양 혈관신생의 중요 인자임이 입증된다. 혈관신생은 혈관이 기존에 존재하던 것들로부터 출발하여 재형성됨으로 종양으로 영양분이 공급되는 것이 확보되는 종양 성장의 중요한 과정이다. 이러한 이유 때문에, 혈관신생의 억제는 암 및 종양 치료의 중요한 출발점이다 (Folkman, 2007, Nature Reviews Drug Discovery Vol. 6, page 273-286). S1P 는 내피 세포의 화학주성 이동을 자극하고, 분화를 유도하여 신혈관 형성에 있어서의 초기 단계 모두에서 다중세포 구조를 생성한다 (Lee et al. 1999 Biochem Biophys Res Commun Vol 264 page 325; Argraves et al. 2004 J Biol Chem Vol 279 page 50580). 또한, S1P 는 신생혈관 개시 부위로의 골수 유래의 내피 전구체 세포의 이동을 촉진하고 (Annabi et al. 2003 Exp Hematology Vol 31 page 640), 특히 종양 생물학에서 가장 중요한 혈관생성 전구 인자 중 하나인 VEGF 의 수용체를 전사시킨다 (Tanimoto et al. 2002 J Biol Chem Vol 277 page 42997; Endo et al. 2002 J Biol Chem Vol 277 page 23747). 종양 혈관신생에서 S1P 활성의 직접적인 증거가 특이적으로 S1P 에 결합하는 항체를 이용하는 실험에 의해 제공되었다. S1P 항체는 생체 외 외피 세포의 이동 및 혈관분포를 억제하여 생체 외 및 생체 내 VEGF, IL-8 및 IL-6 등의 혈관생성 전구 인자의 S1P-의존형 분비를 막고, 마우스 이종 이식 실험에서의 유방, 폐 및 난소의 종양 모델의 성장을 상당히 감소시켰다 (Visentin 2006 Cancer Cell Vol 9 page 225).
또한, S1P 는 또한 예를 들어 암 세포의 세포자멸사 저항의 주요 역할을 수행하는 전사 인자 NF-ΚB 의 활성화 등의 세포 내 기능을 갖는다 (Xia et al. 2002 J Biol Chem Vol 277 page 7996). 그러나, S1P 의 세포 내 상호작용 패턴은 아직 확인되지 않았다.
이상으로부터, 세포 외 수용체의 약리학적 봉쇄에 의해 S1P 의 암-촉진 작용을 막는 것과 유사하게 생각할 수 있는 것과는 반대로, S1P 의 형성을 책임지는 효소 SphK1 의 억제는 따라서 또한 S1P 의 세포 내 활성도 억제한다는 이점을 갖게 된다. 이러한 접근은 Xia 등에 의한 연구에 의해 지지되며 (2000 Curr Biol Vol 10 page 1527), 비-종양생성 섬유아세포가 SphK1 의 이소성 발현에 의해 변형되고, 마우스에서 종양을 형성할 수 있다. 따라서 SphK1 은 종양형성 유전자로 분류될 수 있다. 다양한 발현 연구에서, 건강한 조직과 비교해보았을 때 뇌, 유방, 폐, 난소, 위, 자궁, 신장 및 소장 및 대장의 종양 조직에서의 SphK1-mRNA 농도의 증가가 관찰되었다 (French et al. 2003 Cancer Research Vol. 63 page 5962; Johnson et al. 2005 J Histochem Cytochem Vol 53 page 1159; Van Brocklyn et al. 2005 J Neuropathol Exp Neurol Vol 64 page 695). 또한, SphK1 의 발현 증가는 다형성 아교모세포종을 앓는 환자에서의 예후 악화와 상관관계가 있다 (Van Brocklyn et al. 2005 J Neuropathol Exp Neurol Vol 64 page 695).
SphK1 은 화학요법제에 의해 유도되는 암 세포의 세포자멸사 조절에 있어서 중요한 역할을 갖는다. 따라서, SphK1 의 과잉발현은 안트라시클린, 도세탁셀, 캄포테신 또는 독소루비신 등의 화학요법제에 대한 유방암, 전립선암 및 백혈병 세포의 저항성을 증가시킨다 (Nava et al. 2002 Exp Cell Res Vol 281 page 115; Pchejetski 2005 Cancer Res Vol 65 page 11667; Bonhoure 2006 Leukemia Vol 20 page 95). SphK1 의 존재 증가는 세라미드/S1P 평형에서 S1P 쪽으로의 이동을 유도하며, 이는 세포자멸사 저항을 촉진하는 것으로 보여졌다. 여기서 가능한 메커니즘은 SphK1 에 의한 미토콘드리아 사이토크롬 C 방출 억제이며, 이는 통상적으로 프로그래밍된 세포사의 초기 단계를 나타낸다 (Cuvilier et al. 2001 Blood Vol 98 page 2828; Bonhoure 2006 Leukemia Vol 20 page 95).
반대로, 백혈병, 유방암, 아교모세포종 또는 전립선암 등의 다양한 징후의 종양 세포 모델에서 siRNA 에 의한 특이적 SphK1 발현의 봉쇄는 세포자멸사를 유발하거나 또는 화학요법제의 증가를 초래한다 (Bonhoure 2006 Leukemia Vol 20 page 95; Taha et al. 2004 J Biol Chem Vol 279 page 20546; Taha et al. 2006 FASEB J Vol 20 page 482; Van Brocklyn et al. 2005 J Neuropathol Exp Neurol Vol 64 page 695; Pchejetski 2005 Cancer Res Vol 65 page 11667). 마우스 모델에서 SphK1 의 과잉발현은 심장근세포 및 심근 섬유증의 퇴행성 변화를 유발하며, 이는 실험 동물의 연령이 증가할 수록 증가된다. 심장 질환에서의 S1P 신호전달 경로의 기능은 S1P3 수용체의 발현이 특별히 억제된 마우스에서 심혈관 섬유증의 형성이 강하게 억제된다는 사실로 또한 지지된다 (Takuwa 2008 Biochimica and Biophysica Acta in press). S1P 는 또한 섬유아세포의 분화에 있어서 근섬유아세포를 생성함에 따라 예를 들어 폐 등의 기타 기관에서의 섬유성 질환의 형성 및 진전에 있어서 역할을 갖는다 (Kono et al. 2007 Am J Respir Cell Mol Biol page 395).
본 발명에 따른 화합물은 특이적 스핑고신 키나아제 1 의 억제를 유도하지만, 스핑고신 키나아제 2 에 대해서는 아닌 것으로 밝혀졌다. 본 발명에 따른 화합물은 바람직하게는 예를 들어 본원에 기재되어 있는 시험에서 검출될 수 있는 유익한 생물학적 작용을 나타낸다. 이러한 시험에서, 본 발명에 따른 화합물은 억제 효과를 나타내고 유도하며, 이는 통상적으로 적합한 범위에서, 바람직하게는 마이크로몰의 범위에서, 더 바람직하게는 나노몰의 범위에서의 IC50 값으로 기록된다.
일반적으로, 예를 들어 단구성 백혈병, 뇌, 비뇨생식기, 림프계, 위, 후두, 난소, 및 폐 선암종 및 소세포 폐암종을 포함하는 폐 암종 등의 모든 고형 및 비고형 종양은 식 I 의 화합물로 치료될 수 있다. 추가예로는 전립선, 췌장 및 유방 암종을 포함한다.
여기서 논의한 바대로, 본 발명에 따른 화합물의 효과는 다양한 질환과 관련이 있다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물은 SphK1 의 억제로 유도되는 질환의예방 및/또는 치료에 있어서 유용하다.
따라서, 본 발명은 상기 질환의 치료 및/또는 예방에 있어서의 약제 및/또는 약제 활성 성분으로서의 본 발명에 따른 화합물, 및 상기 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 약학 제제의 제조를 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도, 및 또한 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물을 이러한 투여를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 상기 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
숙주 또는 환자는 임의의 포유류 종, 예를 들어 영장류, 특히 인간; 마우스, 래트 및 햄스터를 포함하는 설치류; 토끼; 말과, 소과, 개과, 고양이과 등일 수 있다. 동물 모델은 인간 질환의 치료용 모델을 제공하므로 실험용 연구에 있어서 중요하다.
본 발명에 따른 화합물을 이용하는 치료에 대한 특정 세포의 감수성은 시험관 내 테스트로 측정할 수 있다. 전형적으로, 활성제가 세포 내 S1P 농도를 낮추고, 추가로 혈관신생-촉진 성분의 분비를 막거나 또는 세포사를 유도하기에 충분한 기간 동안 본 발명에 따른 화합물을 다양한 농도로 하여 세포 배양액과 조합시킨다. 시험관 내 테스트는 생검 샘플로부터의 배양 세포 또는 SphK1 이 과잉발현된 만성 암 세포주를 사용하여 실시할 수 있다.
투여량은 사용하는 특정 화합물, 특정 질환, 환자 병태 등에 따라 가변적이다. 전형적으로 치료 용량은 환자의 생존가능성을 유지하면서 표적 조직에서의 바람직하지 않은 세포군을 현저하게 감소시키기에 충분한 것이다. 치료는 일반적으로 현저한 감소, 예를 들어 약 50 % 이상의 세포 더미의 감소가 있을 때까지 계속되고, 체내에서 바람직하지 않은 세포가 본질적으로 더이상 검출되지 않을 때까지 계속될 수 있다.
용도
도입부분에서 기재한 바와 같이, SphK1, S1P 및 그의 세포 표면 수용체 S1P1-5 는 다양한 생리학적 및 병리생리학적 과정과 연관된다. 이러한 이유 때문에, 본원에 기재된 성분에 의한 SphK1 의 억제로 다양한 질환의 치료적 목적을 위해 이용될 수 있을 것이라 기대된다.
상기 기재된 바와 같은 SphK1 에 의한 S1P 의 형성 및 세라미드/S1P 평행에 있어서의 관련 이동에 따라 세포가 더 많이 증식되고, 세포자멸사 자극에 더 저항적으로 된다. SphK1 의 일반적인 기능은 과증식성 질환, 에컨대 암, 건선, 재협착 및 동맥경화증에서부터 유래될 수 있다. SphK1 을 억제함으로써 S1P 수준을 조절하고/하거나 조정하는 본 발명이 기초로 하는 식 I 의 화합물, 이들 화합물을 포함하는 조성물 및 기재된 방법은 따라서 이들 질환의 치료를 위해 사용될 수 있다. 일반적으로, 예를 들어 단구성 백혈병, 뇌, 비뇨생식기, 림프계, 위, 후두, 난소 및 폐 선암종 및 소세포 폐암종을 포함하는 폐 암종 등의 모든 고형 및 비고형 종양은 식 X 의 화합물로 치료될 수 있다. 추가예로는 전립선, 췌장 및 유방 암종을 포함한다.
세포 성장에서의 기능 이외에, S1P 는 또한 혈관의 신형성 (혈관신생) 에 있어서의 역할을 수행한다. 수많은 질환 과정에 있어서, 혈관신생은 인과적으로 질환의 중심에 있거나 또는 질환이 진전되는 악화된 영향을 갖는다. 암 발생에 있어서, 예를 들어 혈관신생은 종양이 확대되고, 아마도 다른 조직으로 퍼져나가는 것을 유도한다. 혈관신생이 중요한 역할을 수행하는 추가의 질환으로는 건선, 관절증, 동맥경화증 및 안구 질환, 예컨대 당뇨망막병증, 연령-유도성 황반 퇴화, 홍채 신생혈관 (rubeosis iridis) 또는 신생혈관 녹내장 (neovascular glaucoma) 이 있다. SphK1 을 억제함으로써 S1P 수준을 조절하고/하거나 조정하는 본 발명이 기초로 하는 식 I 의 화합물, 이들 화합물을 포함하는 조성물 및 기재된 방법은 따라서 이들 질환의 치료를 위해 사용될 수 있다.
또한, SphK1 및 S1P 는 증식, 분화, 이동 및 면역 세포의 분비에 영향을 끼치고 (Rosen and Goetzl 2005 Nat Rev Immunol Vol 5 page 560), 따라서 면역계의 다양한 기능 및 염증 과정에 연루되어 있다. 면역계의 자극은 비만 세포, 혈소판 세포 및 일부 단핵 식균세포에서의 S1P 의 형성 및 방출을 증가시킨다 (Stunff et al. 2004 J Cell Biochem Vol 92 page 882; Olivera and Rivera 2005 j Immunol Vol 174 page 1153). SphK1 의 활성은 특히 종양 괴사 인자 (TNF) 등의 인자 및 IgG 수용체의 가교결합에 의해 매우 증가된다 (Stunff et al. 2004 J Cell Biochem Vol 92 page 882; Delon et al. 2004 J Biol Chem Vol 279 page 44763). 또한, SphK1 및 S1P 는 TNF-의존형 전염증성 효소, 예컨대 시클로옥시제나아제-2 (COX-2) 및 산화질소 합성효소 (NOS) 의 형성에 있어 중요한 것으로 보여졌다 (Pettus et al. 2003 FASEB J Vol 17 page 1411; Kwon et al.2001 J Biol Chem Vol 276 page 10627-33). SphK1 을 억제함으로써 S1P 수준을 조절하고/하거나 조정하는 본 발명이 기초로 하는 식 I 의 화합물, 이들 화합물을 포함하는 조성물 및 기재된 방법은 따라서 염증-유도성 질환, 예컨대 관절증, 동맥경화증, 건선, 다발성 경화증, 만성 염증성 장 질환 (크론병, 대장염 궤양), 천식 및 기타 알레르기 질환의 치료를 위해 사용될 수 있다.
또한, 식 I 의 화합물은 Sph 키나아제의 활성 또는 발현의 단리 및 연구를 위해 사용될 수 있다. 또한, 이들은 조절되지 않거나 또는 교란된 Sph 키나아제 활성과 연관 있는 질환의 진단법에 사용하기에 특히 적합하다.
본 발명에 따른 화합물이 이종이식 종양 모델에서 생체 내 항증식 작용을 갖는 것으로 볼 수 있다. 본 발명에 따른 화합물은 과증식성 질환을 앓는 환자에게 투여되어, 예컨대 종양 성장을 억제하고, 림프증식성 질환과 관련 있는 염증을 감소시키고, 조직 복구에 인한 이식 거부 또는 신경 손상 등을 억제할 수 있다. 본 화합물은 예방 또는 치료 목적에 적합하다. 본원에서 사용되는 바와 같이 용어 "치료" 란, 질환 예방과 이미 존재하는 병태의 치료 둘 모두를 일컫는데 사용된다. 명백한 질환이 발생하기 이전에, 예를 들어 종양 성장을 방지, 전이성 성장을 방지, 심장혈관 수술 등과 연계되는 재협착을 감소시키기 위해 본 발명에 따른 화합물을 투여함으로써 증식이 방지된다. 대안적으로는, 화합물은 환자의 임상 증상을 안정화 또는 개선시켜 진행중인 질환을 치료하는데 사용된다.
숙주 또는 환자는 임의의 포유류 종, 예를 들어 영장류, 특히 인간; 마우스, 래트 및 햄스터를 포함하는 설치류; 토끼; 말과, 소과, 개과, 고양이과 등일 수 있다. 동물 모델은 인간 질환의 치료용 모델을 제공하므로 실험용 연구에 있어서 중요하다.
본 발명에 따른 화합물을 이용하는 치료에 대한 특정 세포의 감수성은 시험관 내 테스트로 측정할 수 있다. 전형적으로, 활성제가 세포사를 유도하거나 또는 세포이동을 억제하기에 충분한 기간, 통상 약 1 시간 내지 1 주의 기간 동안 본 발명에 따른 화합물을 다양한 농도로 하여 세포 배양액과 조합시킨다. 시험관 내 테스트는 생검 샘플로부터의 배양 세포를 사용하여 실시할 수 있다. 이어서, 처리 후 남은 생존가능한 세포의 수를 센다.
투여량은 사용하는 특정 화합물, 특정 질환, 환자 병태 등에 따라 가변적이다. 전형적으로 치료 용량은 환자의 생존가능성을 유지하면서 표적 조직에서의 바람직하지 않은 세포군을 현저하게 감소시키기에 충분한 것이다. 치료는 일반적으로 현저한 감소, 예를 들어, 약 50 % 이상의 세포 더미의 감소가 있을 때까지 계속되고, 체내에서 바람직하지 않은 세포가 본질적으로 더이상 검출되지 않을 때까지 계속될 수 있다.
신호전달 경로의 식별 및 다양한 신호전달 경로 간의 상호작용 검출을 위해, 여러 과학자들이 적합한 모델 또는 모델 시스템, 예컨대 세포 배양 모델 (예를 들어, Khwaja et al., EMBO, 1997, 16, 2783-93) 및 유전자 삽입 동물의 모델 (예를 들어 White et al., Oncogene, 2001, 20, 7064-7072) 을 개발해왔다. 신호 전달 연속단계에서 특정 단계를 측정하기 위해, 상호 작용하는 화합물들을 활용하여 신호를 조절할 수 있다 (예를 들어 Stephens et al., Biochemical J., 2000, 351, 95-105). 동물 및/또는 세포 배양 모델에서 또는 본 출원에서 언급한 임상 질환에서 키나아제 의존형 신호전달 경로 테스트용 시약으로서 본 발명에 따른 화합물을 또한 사용할 수 있다.
키나아제 활성 측정법은 당업자에게 익히 공지된 기술이다. 히스톤과 같은 기질 (예를 들어 Alessi et al., FEBS Lett. 1996, 399, 3, pages 333-338) 또는 수초염기성 단백질을 이용하는 키나아제 활성 측정용 일반 테스트 시스템은 문헌 (예를 들어 Campos-Gonzalez, R. and Glenney, Jr., J.R. 1992, J. Biol. Chem. 267, page 14535) 에 기술되어 있다.
키나아제 억제제 식별을 위해, 각종 어세이 시스템이 이용가능하다. 신틸레이션 근접 어세이 (scintillation proximity assay, Sorg et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19) 및 플래쉬플레이트 어세이 (flashplate assay) 에서, γATP 에 의한 기질인 단백질 또는 펩티드의 방사성 인산화를 측정한다. 억제성 화합물의 존재하에서는, 방사성 신호가 감소되어 검출될 수 있거나 또는 전혀 검출가능하지 않는다. 게다가, 균일한 시간-분해 형광 공명 에너지 전이 (homogeneous time-resolved fluorescence resonance energy transfer (HTR-FRET)) 및 형광편광 (fluorescence polarisation (FP)) 기법이 어세이 방법으로서 적합하다 (Sills et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214).
기타 비방사능 ELISA 어세이 방법에서는 특이적 포스포-항체 (phospho-AB) 를 이용한다. 포스포-AB 는 오직 인산화된 기질에만 결합한다. 이러한 결합은 2 차 과산화효소-콘쥬게이션된 항-면양 항체를 이용하는 화학발광을 통해 검출할 수 있다 (Ross et al., 2002, Biochem. J.).
세포 증식 및 세포사 (세포자멸사) 의 규제 완화와 연관된 질환이 다수 존재한다. 관심있는 병태에는 하기가 포함되나 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명에 따른 화합물은, 예를 들어 신생내막 폐색성 병변 (neointimal occlusive lesion) 의 경우에, 민무늬근 세포 및/또는 염증성 세포의 혈관 내막층으로의 이동 및/또는 증식으로 인해 혈관을 통한 혈액 흐름이 제한되는 각종 병태의 치료에 적합하다. 관심 있는 폐색성 혈관이식병 (occlusive graft vascular disease) 에는 죽상동맥경화증, 이식 후 관상혈관질환, 정맥 이식편 협착, 주위-문합 보철 (peri-anastomatic prosthetic) 재협착, 혈관성형술 또는 스텐트 삽입 (stent placement) 후 재협착 등이 포함된다.
선행 기술
WO 2007/064553 A2 는 CXCR3 수용체 조정제로서의 기타 티아졸 유도체를 기재하고 있다.
WO 2007/020213 A2 는 H3 수용체 조정제로서의 기타 티아졸피페리딘 유도체를 기재하고 있다.
WO 2007/019251 은 스핑고신 키나아제 억제제로서의 기타 티아졸 유도체를 기재하고 있다. 여기에는 과증식성, 염증성 및 혈관신생 질환의 치료를 위해 개시된 티아졸 유도체의 용도가 기재되어 있다.
본 발명의 개요
본 발명은 하기식 I 의 화합물에 의한 Sph 키나아제 1 의 억제에 의해 영향을 받는 질환의 치료용 약제 제조를 위한, 하기식 I 의 화합물 및 그 약학적으로 이용가능한 염, 호변체 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물의 용도에 관한 것이다:
Figure pct00001
[식 중,
R1, R2, R3,
R4, R5, R6 은 서로 각각 독립적으로 H 또는 A' 를 나타내고,
Q 는 H, A, Hal, COOR7 또는 CON(R7R7') 을 나타내고,
W 는 [C(R8R8')]pZ, CO-[C(R8R8')]pZ, CO-N(R8)-[C(R8R8')]pZ, CO-O-[C(R8R8')]pZ, SO2-[C(R8R8')]pZ, CO[C(R8R8')]pNHCOOA 또는 [C(R8R8')]pNHCOOA 를 나타내고,
R7, R7' 는 서로 각각 독립적으로 H 또는 A' 를 나타내고,
R8, R8' 는 서로 각각 독립적으로 H, A, OA, NAA' 또는 Het 를 나타내고,
R9 는 H 또는 A' 를 나타내고,
R10, R11 은 서로 각각 독립적으로 H, A' 또는 OH 를 나타내고,
Z 는 Het, Ar 또는 A 를 나타내고,
A 는 1-10 개의 C 원자를 갖는 비분지형 또는 분지형 알킬을 나타내거나 (여기서 1-7 개의 H 원자는 F, Cl, Br, OH 및/또는 OCH3 에 의해 대체될 수 있고/있거나 1 또는 2 개의 비인접 CH2 기는 O, S, SO, SO2, CO, COO, NR7, NR7CO, CONR7, CH=CH 및/또는 CH≡CH 기로 대체될 수 있음)
또는
3-7 개의 C 원자를 갖는 시클릭 알킬을 나타내고,
Ar 은 페닐, 나프틸 또는 비페닐을 나타내며, 이들 각각은 미치환되거나 또는 Hal, A, [C(R7R7')]pOR7, [C(R7R7')]pN(R7)2, SR7, NO2, CN, CHO, COOR7, CON(R7R7'), NR7COA, NR7SO2A, SO2N(R7R7'), S(O)mA, O[C(R7R7')]pN(R7)2, O[C(R7R7')2]Het, NHCOOA, NHCON(R7R7'), NHCOO[C(R7R7')]pN(R7)2, NHCOO[C(R7R7')]pHet, NHCONH[C(R7R7')]pN(R7)2, NHCONH[C(R7R7')]pHet, OCONH[C(R7R7')]pN(R7)2, OCONH[C(R7R7')]pHet, CONR7[C(R7R7')]pN(R7)2, CONR7[C(R7R7')]pHet, COA, [C(R7R7')]pHet, [C(R7R7')]pAr', CO[C(R7R7')]pHet, CO[C(R7R7')]pAr', CONR7[C(R7R7')]pAr', COO[C(R7R7')]pHet, COO[C(R7R7')]pAr', S(O)m[C(R7R7')]pHet 및/또는 S(O)m[C(R7R7')]pAr' 에 의해 모노-, 디-, 트리-, 테트라- 또는 펜타치환되고,
Ar' 는 미치환되거나 또는 Hal, A, OH, OA', NH2, NHA, NAA', CN, CHO, COOR7, CON(R7R7'), NR7COA, NR7SO2A, SO2N(R7R7'), S(O)mA 및/또는 COA 에 의해 모노-, 디-, 트리-, 테트라- 또는 펜타치환된 페닐을 나타내고,
A' 는 1-8 개의 C 원자를 갖는 비분지형 또는 분지형 알킬을 나타내며, 여기서 1-7 개의 H 원자는 F, Cl 및/또는 Br 에 의해 대체될 수 있고,
Het 는 1 내지 4 개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 모노-, 비- 또는 트리시클릭 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클을 나타내며, 이는 미치환되거나 또는 Hal, A, OR7, [C(R7R7')]pAr, [C(R7R7')]pHet', COA, CO[C(R7R7')]pAr, CO[C(R7R7')]pHet', CON(R8)[C(R7R7')]pAr, CON(R8)[C(R7R7')]pHet', CON(R7R7'), COOR7, COO[C(R7R7')]pAr, COO[C(R7R7')]pHet', S(O)mA, S(O)mAr, S(O)mHet', NO2, CN, NR7COOA, NR7COOAr, NR7COOHet', OCONHA', OCONHAr, OCONHHet', NR7SO2A, NR7SO2Ar, NR7SO2Het', SO2N(R7)A, SO2N(R7)Ar, SO2N(R7)Het', CHO, =S, =NH, =NA, 옥시 (-O-) 및/또는 =O (카르보닐 산소) 에 의해 모노-, 디- 또는 트리치환될 수 있고,
Het' 는 1 내지 2 개의 N 및/또는 O 원자를 갖는 모노시클릭 포화 헤테로사이클을 나타내며, 이는 A, OA, OH, Hal 및/또는 =O (카르보닐 산소) 에 의해 모노- 또는 디치환될 수 있고,
m 은 0, 1 또는 2 를 나타내고,
n 은 1, 2 또는 3 을 나타내고,
p 는 0, 1, 2, 3 또는 4 를 나타냄].
또한, 본 발명은 하기식 I 의 화합물 및 그 약학적으로 이용가능한 염, 호변체 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물에 관한 것이다:
Figure pct00002
[식 중,
R1, R2, R3,
R4, R5, R6 은 서로 각각 독립적으로 H 또는 A' 를 나타내고,
Q 는 H, A, Hal, COOR7 또는 CON(R7R7') 를 나타내고,
W 는 [C(R8R8')]pZ, CO-[C(R8R8')]pZ, CO-N(R8)-[C(R8R8')]pZ, CO-O-[C(R8R8')]pZ, SO2-[C(R8R8')]pZ, CO[C(R8R8')]pNHCOOA 또는 [C(R8R8')]pNHCOOA 를 나타내고,
R7, R7' 는 서로 각각 독립적으로 H 또는 A' 를 나타내고,
R8, R8' 는 서로 각각 독립적으로 H, A, OA, NAA' 또는 Het 를 나타내고,
R9 는 H 또는 A' 를 나타내고,
R10, R11 은 서로 각각 독립적으로 H, A' 또는 OH 를 나타내고,
Z 는 Het, Ar 또는 A 를 나타내고,
A 는 1-10 개의 C 원자를 갖는 비분지형 또는 분지형 알킬을 나타내거나 (여기서 1-7 개의 H 원자는 F, Cl, Br, OH 및/또는 OCH3 에 의해 대체될 수 있고/있거나 1 개 또는 2 개의 비인접 CH2 기는 O, S, SO, SO2, CO, COO, NR7, NR7CO, CONR7, CH=CH 및/또는 CH≡CH 기에 의해 대체될 수 있음)
또는
3-7 개의 C 원자를 갖는 시클릭 알킬을 나타내고,
Ar 은 페닐, 나프틸 또는 비페닐을 나타내며, 이들 각각은 미치환되거나 또는 Hal, A, [C(R7R7')]pOR7, [C(R7R7')]pN(R7)2, SR7, NO2, CN, CHO, COOR7, CON(R7R7'), NR7COA, NR7SO2A, SO2N(R7R7'), S(O)mA, O[C(R7R7')]pN(R7)2, O[C(R7R7')2]Het, NHCOOA, NHCON(R7R7'), NHCOO[C(R7R7')]pN(R7)2, NHCOO[C(R7R7')]pHet, NHCONH[C(R7R7')]pN(R7)2, NHCONH[C(R7R7')]pHet, OCONH[C(R7R7')]pN(R7)2, OCONH[C(R7R7')]pHet, CONR7[C(R7R7')]pN(R7)2, CONR7[C(R7R7')]pHet, COA, [C(R7R7')]pHet, [C(R7R7')]pAr', CO[C(R7R7')]pHet, CO[C(R7R7')]pAr', CONR7[C(R7R7')]pAr', COO[C(R7R7')]pHet, COO[C(R7R7')]pAr', S(O)m[C(R7R7')]pHet 및/또는 S(O)m[C(R7R7')]pAr' 에 의해 모노-, 디-, 트리-, 테트라- 또는 펜타치환되고,
Ar' 는 미치환되거나 또는 Hal, A, OH, OA', NH2, NHA, NAA', CN, CHO, COOR7, CON(R7R7'), NR7COA, NR7SO2A, SO2N(R7R7'), S(O)mA 및/또는 COA 에 의해 모노-, 디-, 트리-, 테트라- 또는 펜타치환되는 페닐을 나타내고,
A' 는 1-8 개의 C 원자를 갖는 비분지형 또는 분지형 알킬을 나타내며, 여기서 1-7 개의 H 원자는 F, Cl 및/또는 Br 에 의해 대체될 수 있고,
Het 는 1 내지 4 개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 모노-, 비- 또는 트리시클릭 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클을 나타내며, 이는 미치환되거나 또는 Hal, A, OR7, [C(R7R7')]pAr, [C(R7R7')]pHet', COA, CO[C(R7R7')]pAr, CO[C(R7R7')]pHet', CON(R8)[C(R7R7')]pAr, CON(R8)[C(R7R7')]pHet', CON(R7R7'), COOR7, COO[C(R7R7')]pAr, COO[C(R7R7')]pHet', S(O)mA, S(O)mAr, S(O)mHet', NO2, CN, NR7COOA, NR7COOAr, NR7COOHet', OCONHA', OCONHAr, OCONHHet', NR7SO2A, NR7SO2Ar, NR7SO2Het', SO2N(R7)A, SO2N(R7)Ar, SO2N(R7)Het', CHO, =S, =NH, =NA, 옥시 (-O-) 및/또는 =O (카르보닐 산소) 에 의해 모노-, 디- 또는 트리치환될 수 있고,
Het' 는 1 내지 2 개의 N 및/또는 O 원자를 갖는 모노시클릭 포화 헤테로사이클을 나타내며, 이는 A, OA, OH, Hal 및/또는 =O (카르보닐 산소) 에 의해 모노- 또는 디치환될 수 있고,
m 은 0, 1 또는 2 를 나타내고,
n 은 1, 2 또는 3 을 나타내고,
p 는 0, 1, 2, 3 또는 4 를 나타내며;
여기서
a) W = COCH2Het 이고;
b) n = 2 이고, W = 1-10 개의 C 원자를 갖는 미치환 알킬 또는 3-7 개의 C 원자를 갖는 시클로알킬인 식 I 의 화합물은 제외됨].
본 발명은 또한 식 I 의 화합물의 전구체 ("C" 시리즈로부터의 화합물), 이들 화합물을 포함하는 약제 및 식 I 의 화합물에 대해 기재된 바와 같은 질환의 치료를 위한 그 용도에 관한 것이다.
식 I 의 화합물은 또한 이러한 화합물의 수화물 및 용매화물, 또한 약학적으로 이용가능한 유도체를 의미한다.
본 발명은 또한 이러한 화합물의 광학 활성 형태 (입체이성질체), 거울상체 (enantiomer), 라세미체, 부분입체이성질체 및 수화물 및 용매화물에 관한 것이다. 화합물의 용매화물은, 그 상호 인력으로 인해 형성한 화합물 상의 불활성 용매 분자의 부가물 (adduction) 을 의미한다. 용매화물은 예를 들어, 일- 또는 이수화물 또는 알코올레이트이다.
약학적으로 이용가능한 유도체는, 예를 들어 소위 프로드러그 (prodrug) 화합물을 의미한다.
프로드러그 유도체는, 예를 들어 알킬 또는 아실기, 당 또는 올리고펩티드로 개질되었고, 유기체 내에서 빠르게 절단되어 본 발명에 따른 유효 화합물을 형성하는 식 Ⅰ의 화합물을 의미한다.
이것은 또한, 예를 들어 문헌 [Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)] 에 기재된 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물의 생분해가능 중합체 유도체를 포함한다.
"유효량" 이라는 표현은 예를 들어 연구원 또는 임상의학자에 의해 탐구 또는 요구되는 조직, 시스템, 동물 또는 인간에서 생물학적 또는 의학적 반응을 도출하는 약제 또는 약학적 활성 성분의 양을 나타낸다.
또한, "치료적 유효량" 이라는 표현은 이 같은 양을 투여받지 못한 상응하는 대상체에 비하여, 하기의 결과를 갖는 양을 나타낸다:
질환, 증후군, 병태, 통증의 호소, 장애 또는 부작용의 개선된 치료, 치유, 예방 또는 제거, 또는 또한 질환, 통증의 호소 또는 장애의 진전 감소.
"치료적 유효량" 이라는 용어는 또한 정상적인 생리학적 기능을 증가시키기에 유효한 양을 포함한다.
본 발명은 또한 식 I 의 화합물의 혼합물, 예를 들어, 두 부분입체이성질체를, 예를 들어, 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 또는 1:1000 의 비율로 하는 혼합물의 용도에 관한 것이다.
이것은 특히 바람직하게 입체이성질체 화합물의 혼합물이다.
본 발명은 식 I 의 화합물 및 그 염, 및 하기를 특징으로 하는 식 I 의 화합물, 및 그 약학적으로 이용가능한 염, 호변체 및 입체이성질체의 제조 방법에 관한 것이다:
a) 하기 식 II 의 화합물:
Figure pct00003
[식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R9, R10, R11, Q 및 n 은 청구항 제 1 항에 지시된 의미를 갖음]
을 하기식 III 의 화합물:
L-W III,
[식 중, W 는 청구항 제 1 항에 지시된 의미를 가지고,
L 은 Cl, Br, I 또는 자유 또는 반응적 기능 개질된 OH 기를 나타냄]
과 반응시킴,
또는
b) W 가 [C(R8R8')]pZ 또는 [C(R8R8')]pNHCOOA 를 나타내고,
R8 이 H 를 나타내고,
p 가 1, 2, 3 또는 4 를 나타내고,
R8', Z, A 가 청구항 제 1 항에 지시된 의미를 갖는, 식 I 의 화합물의 제조를 위해, 식 II 의 화합물을
i) 환원 아미노화로 하기식 IVa 의 화합물과 반응시킴
R8'-CO-[C(R8R8')]p-1Z IVa,
[식 중,
p 는 1, 2, 3 또는 4 를 나타내고,
R8', Z 은 청구항 제 1 항에 지시된 의미를 가짐]
또는
ii) 환원 아미노화로 하기식 IVb 의 화합물과 반응시킴
R8'-CO-[C(R8R8')]p-1NHCOOA IVb,
[식 중,
p 는 1, 2, 3 또는 4 를 나타내고,
R8', A 는 청구항 제 1 항에 지시된 의미를 가짐]
또는
c) 상기의 작용 유도체 중 하나로부터, 가용매분해제 또는 수소첨가분해제로 처리시켜 유리시킴,
및/또는
식 I 의 염기 또는 산을 그 염 중 하나로 전환함.
상기 및 하기에서, 라디칼 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R9, R10, R11, Q, W 및 n 은 달리 명백하게 언급하지 않는 한, 식 I 에 지시된 의미를 가진다.
"카르바모일" 이라는 표현은 "아미노카르보닐" 을 의미하고, 그 역으로도 표현한다.
A 는 알킬을 나타내고, 비분지형 (선형) 또는 분지형이고, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 개의 C 원자를 가진다. A 는 바람직하게는 메틸, 나아가 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 나아가 또한 펜틸, 1-, 2- 또는 3-메틸부틸, 1,1-, 1,2- 또는 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 헥실, 1-, 2-, 3- 또는 4-메틸펜틸, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- 또는 3,3-디메틸부틸, 1- 또는 2-에틸부틸, 1-에틸-1-메틸프로필, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2- 또는 1,2,2-트리메틸프로필, 더욱 바람직하게는, 예를 들어 트리플루오로메틸을 나타낸다.
A 는 매우 특히 바람직하게는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 개의 C 원자를 갖는 알킬, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸 또는 1,1,1-트리플루오로에틸을 나타낸다.
A 는 나아가 바람직하게는 1-10 개의 C 원자를 갖는 비분지형 또는 분지형 알킬을 나타내며, 여기서 1-7 개의 H 원자는 F, Cl, Br, OH 및/또는 OCH3 에 의해 대체될 수 있고/있거나 1 개 또는 2 개의 비인접 CH2 기는 O, NR7, SO2, NR7CO 및/또는 CONR7 기에 의해 대체될 수 있다.
따라서, A 는 또한 예를 들어 디메틸아미노에틸, 아미노카르보닐메틸, 히드록시에틸, 2,3-디히드록시프로필, 3-히드록시프로필, 3-메톡시-2-히드록시프로필, N,N-디에틸아미노카르보닐메틸 또는 2-메탄술포닐-1-메틸에틸을 나타낸다.
시클릭 알킬 (시클로알킬) 은 바람직하게는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸을 나타낸다.
A' 는 바람직하게는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 개의 C 원자를 갖는 알킬, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸 또는 1,1,1-트리플루오로에틸을 나타낸다.
R1, R2 는 바람직하게는 서로 각각 독립적으로 H 또는 A' 를 나타낸다.
R3, R4 는 바람직하게는 H 를 나타낸다.
R5, R6 은 바람직하게는 서로 각각 독립적으로 H 또는 A' 를 나타낸다.
Q 는 바람직하게는 H 를 나타낸다.
W 는 바람직하게는 [C(R8R8')]pZ, CO-[C(R8R8')]pZ, CO-N(R8)-[C(R8R8')]pZ, CO-O-[C(R8R8')]pZ, CO[C(R8R8')]pNHCOOA 또는 [C(R8R8')]pNHCOOA 를 나타낸다.
R7, R7' 는 바람직하게는 서로 각각 독립적으로 H 또는 A' 를 나타낸다.
R8, R8' 는 바람직하게는 서로 각각 독립적으로 H, A 또는 Het 를 나타낸다.
R9 는 바람직하게는 H 또는 A', 특히 바람직하게는 H 를 나타낸다.
R10, R11 은 바람직하게는 서로 각각 독립적으로 H, A' 또는 OH, 특히 바람직하게는 H 를 나타낸다.
Z 는 바람직하게는 Het 또는 A 를 나타낸다.
Z 는 특히 바람직하게는 모르폴리닐, 에틸피페리디닐, 메틸피롤리디닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 2,4-디옥소테트라히드로퀴나졸리닐, 2-옥소옥사졸리디닐, 메틸, 에틸, 4-(메톡시페닐)피페라지닐, 피리딜, 4-(tert-부틸옥시카르보닐)피페라지닐, 4-(tert-부틸옥시카르보닐)모르폴리닐, 피페라지닐, 히드록시피롤리디닐, N-tert-부틸옥시카르보닐히드록시피롤리디닐, 디메틸아미노에틸, 아미노카르보닐메틸, 히드록시에틸, 2,3-디히드록시프로필, 3-히드록시프로필, 3-메톡시-2-히드록시프로필, N,N-디에틸아미노카르보닐메틸 또는 2-메탄술포닐-1-메틸에틸, CH(NH2)CH2CONH2 또는 CH(NH2)CH2OH 를 나타낸다.
Ar 은 예를 들어 페닐, o-, m- 또는 p-톨릴, o-, m- 또는 p-에틸페닐, o-, m- 또는 p-프로필페닐, o-, m- 또는 p-이소프로필페닐, o-, m- 또는 p-tert-부틸페닐, o-, m- 또는 p-히드록시페닐, o-, m- 또는 p-니트로페닐, o-, m- 또는 p-아미노페닐, o-, m- 또는 p-(N-메틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-(N-메틸아미노카르보닐)페닐, o-, m- 또는 p-아세트아미도페닐, o-, m- 또는 p-메톡시페닐, o-, m- 또는 p-에톡시페닐, o-, m- 또는 p-에톡시카르보닐페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디메틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디메틸아미노카르보닐)페닐, o-, m- 또는 p-(N-에틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디에틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-플루오로페닐, o-, m- 또는 p-브로모페닐, o-, m- 또는 p-클로로페닐, o-, m- 또는 p-(메틸술폰아미도)페닐, o-, m- 또는 p-(메틸술포닐)페닐, o-, m- 또는 p-메틸술파닐페닐, o-, m- 또는 p-시아노페닐, o-, m- 또는 p-카르복시페닐, o-, m- 또는 p-메톡시카르보닐페닐, o-, m- 또는 p-포르밀페닐, o-, m- 또는 p-아세틸페닐, o-, m- 또는 p-아미노술포닐페닐, o-, m- 또는 p-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐, o-, m- 또는 p-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐, o-, m- 또는 p-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐, o-, m- 또는 p-(피페리디닐카르보닐)페닐, o-, m- 또는 p-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]페닐, o-, m- 또는 p-[3-(N,N-디에틸아미노)프로폭시]페닐, o-, m- 또는 p-[3-(3-디에틸아미노프로필)우레이도]페닐, o-, m- 또는 p-(3-디에틸아미노프로폭시카르보닐아미노)페닐, 나아가 바람직하게는 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디플루오로페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디클로로페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디브로모페닐, 2,4- 또는 2,5-디니트로페닐, 2,5- 또는 3,4-디메톡시페닐, 3-니트로-4-클로로페닐, 3-아미노-4-클로로-, 2-아미노-3-클로로-, 2-아미노-4-클로로-, 2-아미노-5-클로로- 또는 2-아미노-6-클로로페닐, 2-니트로-4-N,N-디메틸아미노- 또는 3-니트로-4-N,N-디메틸아미노페닐, 2,3-디아미노페닐, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- 또는 3,4,5-트리클로로페닐, 2,4,6-트리메톡시페닐, 2-히드록시-3,5-디클로로페닐, p-요오도페닐, 3,6-디클로로-4-아미노페닐, 4-플루오로-3-클로로페닐, 2-플루오로-4-브로모페닐, 2,5-디플루오로-4-브로모페닐, 3-브로모-6-메톡시페닐, 3-클로로-6-메톡시페닐, 3-클로로-4-아세트아미도페닐, 3-플루오로-4-메톡시페닐, 3-아미노-6-메틸페닐, 3-클로로-4-아세트아미도페닐 또는 2,5-디메틸-4-클로로페닐을 나타낸다.
Ar 은 매우 특히 바람직하게는 미치환되거나 또는 Hal 및/또는 [C(R7R7')]pOR7 에 의해 모노-, 디-, 트리-, 테트라- 또는 펜타치환된 페닐을 나타낸다.
Ar' 는 바람직하게는 페닐, o-, m- 또는 p-톨릴, o-, m- 또는 p-에틸페닐, o-, m- 또는 p-프로필페닐, o-, m- 또는 p-이소프로필페닐, o-, m- 또는 p-tert-부틸페닐, o-, m- 또는 p-히드록시페닐, o-, m- 또는 p-아미노페닐, o-, m- 또는 p-(N-메틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-(N-메틸아미노카르보닐)-페닐, o-, m- 또는 p-아세트아미도페닐, o-, m- 또는 p-메톡시페닐, o-, m- 또는 p-에톡시페닐, o-, m- 또는 p-에톡시카르보닐페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디메틸아미노)-페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디메틸아미노카르보닐)페닐, o-, m- 또는 p-(N-에틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디에틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-플루오로페닐, o-, m- 또는 p-브로모페닐, o-, m- 또는 p-클로로페닐, o-, m- 또는 p-(메틸술폰아미도)페닐, o-, m- 또는 p-(메틸술포닐)페닐, o-, m- 또는 p-메틸술파닐페닐, o-, m- 또는 p-시아노페닐, o-, m- 또는 p-카르복시페닐, o-, m- 또는 p-메톡시카르보닐페닐, o-, m- 또는 p-포르밀페닐, o-, m- 또는 p-아세틸페닐, o-, m- 또는 p-아미노술포닐페닐, o-, m- 또는 p-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐, 나아가 바람직하게는 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디플루오로페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디클로로페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디브로모페닐, 2,4- 또는 2,5-디니트로페닐, 2,5- 또는 3,4-디메톡시페닐, 3-니트로-4-클로로페닐, 3-아미노-4-클로로-, 2-아미노-3-클로로-, 2-아미노-4-클로로-, 2-아미노-5-클로로- 또는 2-아미노-6-클로로페닐, 2-니트로-4-N,N-디메틸아미노- 또는 3-니트로-4-N,N-디메틸아미노페닐, 2,3-디아미노페닐, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- 또는 3,4,5-트리클로로페닐, 2,4,6-트리메톡시페닐, 2-히드록시-3,5-디클로로페닐, p-요오도페닐, 3,6-디클로로-4-아미노페닐, 4-플루오로-3-클로로페닐, 2-플루오로-4-브로모페닐, 2,5-디플루오로-4-브로모페닐, 3-브로모-6-메톡시페닐, 3-클로로-6-메톡시페닐, 3-클로로-4-아세트아미도페닐, 3-플루오로-4-메톡시페닐, 3-아미노-6-메틸페닐, 3-클로로-4-아세트아미도페닐 또는 2,5-디메틸-4-클로로페닐을 나타낸다.
추가 치환과 관계 없이, Het 는 예를 들어 2- 또는 3-푸릴, 2- 또는 3-티에닐, 1-, 2- 또는 3-피롤릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐, 나아가 바람직하게는 1,2,3-트리아졸-1-, -4- 또는 -5-일, 1,2,4-트리아졸-1-, -3- 또는 5-일, 1- 또는 5-테트라졸릴, 1,2,3-옥사디아졸-4- 또는 -5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3- 또는 -5-일, 1,3,4-티아디아졸-2- 또는 -5-일, 1,2,4-티아디아졸-3- 또는 -5-일, 1,2,3-티아디아졸-4- 또는 -5-일, 3- 또는 4-피리다지닐, 피라지닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌릴, 4- 또는 5-이소인돌릴, 인다졸릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-벤즈이미다졸릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조피라졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤족사졸릴, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7- 벤즈이속사졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티아졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이소티아졸릴, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈-2,1,3-옥사디아졸릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀릴, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-신놀리닐, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴나졸리닐, 5- 또는 6-퀴녹살리닐, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8-2H-벤조-1,4-옥사지닐, 더욱 바람직하게는 1,3-벤조디옥솔-5-일, 1,4-벤조디옥산-6-일, 2,1,3-벤조티아디아졸-4- 또는 -5-일, 2,1,3-벤족사디아졸-5-일 또는 디벤조푸라닐을 나타낸다.
헤테로시클릭 라디칼은 또한 부분 또는 완전 수소화될 수 있다.
추가 치환과 관계 없이, Het 는 따라서 또한 예를 들어 2,3-디히드로-2-, -3-, -4- 또는 -5-푸릴, 2,5-디히드로-2-, -3-, -4- 또는 5-푸릴, 테트라히드로-2- 또는 -3-푸릴, 1,3-디옥솔란-4-일, 테트라히드로-2- 또는 -3-티에닐, 2,3-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤릴, 2,5-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤릴, 1-, 2- 또는 3-피롤리디닐, 테트라히드로-1-, -2- 또는 -4-이미다졸릴, 2,3-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피라졸릴, 테트라히드로-1-, -3- 또는 -4-피라졸릴, 1,4-디히드로-1-, -2-, -3- 또는 -4-피리딜, 1,2,3,4-테트라히드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5- 또는 -6-피리딜, 1-, 2-, 3- 또는 4-피페리디닐, 2-, 3- 또는 4-모르폴리닐, 테트라히드로-2-, -3- 또는 -4-피라닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-디옥산-2-, -4- 또는 -5-일, 헥사히드로-1-, -3- 또는 -4-피리다지닐, 헥사히드로-1-, -2-, -4- 또는 -5-피리미디닐, 1-, 2- 또는 3-피페라지닐, 1,2,3,4-테트라히드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- 또는 -8-퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라히드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- 또는 -8-이소퀴놀릴, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8- 3,4-디히드로-2H-벤조-1,4-옥사지닐, 더욱 바람직하게는 2,3-메틸렌디옥시페닐, 3,4-메틸렌디옥시페닐, 2,3-에틸렌디옥시페닐, 3,4-에틸렌디옥시페닐, 3,4-(디플루오로메틸렌디옥시)페닐, 2,3-디히드로벤조푸란-5- 또는 6-일, 2,3-(2-옥소메틸렌디옥시)페닐 또는 또한 3,4-디히드로-2H-1,5-벤조디옥세핀-6- 또는 -7-일, 나아가 바람직하게는 2,3-디히드로벤조푸라닐, 2,3-디히드로-2-옥소푸라닐, 3,4-디히드로-2-옥소-1H-퀴나졸리닐, 2,3-디히드로벤족사졸릴, 2-옥소-2,3-디히드로벤족사졸릴, 2,3-디히드로벤즈이미다졸릴, 1,3-디히드로인돌, 2-옥소-1,3-디히드로인돌 또는 2-옥소-2,3-디히드로벤즈이미다졸릴을 나타낸다.
Het 는 바람직하게는 1 내지 4 개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 모노- 또는 비시클릭 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클을 나타내며, 이는 미치환되거나 또는 A, OR7, [C(R7R7')]pAr, COOR7 및/또는 =O (카르보닐 산소) 에 의해 모노-, 디- 또는 트리치환될 수 있다.
Het 는 특히 바람직하게는 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 옥사졸리디닐, 테트라히드로퀴나졸리닐, 피페라지닐, 티아졸릴, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴 또는 티아디아졸릴을 나타내며, 이들 각각은 미치환되거나 또는 A, OR7, [C(R7R7')]pAr, COOR7 및/또는 =O (카르보닐 산소) 에 의해 모노-, 디- 또는 트리치환된다.
Het' 는 바람직하게는 1 내지 2 개의 N 및/또는 O 원자를 갖는 모노시클릭 포화 헤테로사이클을 나타내며, 이는 A 에 의해 모노- 또는 디치환될 수 있고; 매우 특히 바람직하게는 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐 또는 피페라지닐을 나타내며, 이들 각각은 A 에 의해 모노- 또는 디치환될 수 있다.
Hal 은 바람직하게는 F, Cl 또는 Br 뿐만 아니라 I, 특히 바람직하게는 F 또는 Cl 을 나타낸다.
n 은 바람직하게는 1 또는 2 를 나타낸다.
본 발명을 통틀어서, 1 회 이상 나타나는 모든 라디칼은 동일하거나 또는 상이할 수 있고, 즉 서로 각각에 대해 독립적이다.
식 I 의 화합물은 1 개 이상의 키랄 중심을 가질 수 있고, 따라서 다양한 입체이성질체 형태로 나타날 수 있다. 식 I 은 이들 형태 모두를 포함한다.
따라서, 본 발명은 특히 식 I 의 화합물 (상기 라디칼 중 하나 이상은 상기 지시된 바람직한 의미 중 하나를 가짐) 에 관한 것이다. 화합물 및 그 약학적으로 이용가능한 염, 호변체 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물의 일부 바람직한 군은, 식 I 에 따르는, 하기 하위 식 Ia 내지 Ij 로 표현할 수 있는데, 여기서 보다 상세히 명시하지 않은 라디칼은 식 I 에 지시된 의미를 지니나,
Ia 에서 R1, R2 는 서로 각각 독립적으로 H 또는 A' 를 나타내고,
R3, R4 는 H 를 나타내고,
R5, R6 은 서로 각각 독립적으로 H 또는 A' 를 나타내고;
Ib 에서 Q 는 H 를 나타내고;
Ic 에서 W 는 [C(R8R8')]pZ, CO-[C(R8R8')]pZ, CO-N(R8)-[C(R8R8')]pZ, CO-O-[C(R8R8')]pZ, CO[C(R8R8')]pNHCOOA 또는 [C(R8R8')]pNHCOOA 를 나타내고;
Id 에서 R7, R7' 는 서로 각각 독립적으로 H 또는 A' 를 나타내고,
R8, R8' 는 H, A 또는 Het 를 나타내고;
Ie 에서 Z 는 Het 또는 A 를 나타내고;
If 에서 A 는 1-10 개의 C 원자를 갖는 비분지형 또는 분지형 알킬을 나타내며, 여기서 1-7 개의 H 원자는 F, Cl, Br, OH 및/또는 OCH3 에 의해 대체될 수 있고/있거나
1 또는 2 개의 비인접 CH2 기는 O, NR7, SO2, NR7CO 및/또는 CONR7 기에 의해 대체될 수 있고;
Ig 에서 Ar 은 미치환되거나 또는 Hal 및/또는 [C(R7R7')]pOR7 에 의해 모노-, 디-, 트리-, 테트라- 또는 펜타치환된 페닐을 나타내고;
Ih 에서 Het 는 1 내지 4 개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 모노- 또는 비시클릭 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클을 나타내며, 이는 미치환되거나 또는 A, OR7, [C(R7R7')]pAr, COOR7 및/또는 =O (카르보닐 산소) 에 의해 모노-, 디- 또는 트리치환될 수 있고;
Ii 에서 Het 는 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 옥사졸리디닐, 테트라히드로퀴나졸리닐, 피페라지닐, 티아졸릴, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴 또는 티아디아졸릴을 나타내며, 이들 각각은 미치환되거나 또는 A, OR7, [C(R7R7')]pAr, COOR7 및/또는 =O (카르보닐 산소) 에 의해 모노-, 디- 또는 트리치환되고;
Ij 에서 R1, R2 는 서로 각각 독립적으로 H 또는 A' 를 나타내고,
R3, R4 는 H 를 나타내고,
R5, R6 은 서로 각각 독립적으로 H 또는 A' 를 나타내고,
R7, R7' 는 서로 각각 독립적으로 H 또는 A' 를 나타내고,
R8, R8' 는 서로 각각 독립적으로 H, A 또는 Het 를 나타내고,
R9 는 H 또는 A' 를 나타내고,
R10, R11 은 서로 각각 독립적으로 H, A' 또는 OH 를 나타내고,
Q 는 H 를 나타내고,
W 는 [C(R8R8')]pZ, CO-[C(R8R8')]pZ, CO-N(R8)-[C(R8R8')]pZ, CO-O-[C(R8R8')]pZ, CO[C(R8R8')]pNHCOOA 또는 [C(R8R8')]pNHCOOA 를 나타내고,
Z 는 Het 또는 A 를 나타내고,
A 는 1-10 개의 C 원자를 갖는 비분지형 또는 분지형 알킬을 나타내고 (여기서 1-7 개의 H 원자는 F, Cl, Br, OH 및/또는 OCH3 에 의해 대체될 수 있고/있거나 1 개 또는 2 개의 비인접 CH2 기는 O, NR7, SO2, NR7CO 및/또는 CONR7 기에 의해 대체될 수 있음),
A' 는 1-8 개의 C 원자를 갖는 비분지형 또는 분지형 알킬 을 나타내며, 여기서 1-7 개의 H 원자는 F, Cl 및/또는 Br 에 의해 대체될 수 있고,
Ar 은 미치환되거나 또는 Hal 및/또는 [C(R7R7')]pOR7 에 의해 모노-, 디-, 트리-, 테트라- 또는 펜타치환된 페닐을 나타내고,
Het 는 1 내지 4 개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 모노- 또는 비시클릭 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클을 나타내며, 이는 미치환되거나 또는 A, OR7, [C(R7R7')]pAr, COOR7 및/또는 =O (카르보닐 산소) 에 의해 모노-, 디- 또는 트리치환될 수 있고,
n 은 1 또는 2 를 나타내고,
p 는 0, 1, 2, 3 또는 4 를 나타낸다.
또한, 식 I 의 화합물 및 그의 제조를 위한 출발 물질은 또한, 문헌 (예를 들어, Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart 와 같은 표준작업서) 에 기재된 바와 같이 자체 공지된 방법에 의해 상기 반응에 적합하고 공지된 반응 조건하에서 정확하게 제조된다. 그 자체로 공지되었지만 본원에서 보다 상세히 언급되지 않은 변형법이 또한 사용될 수 있다.
식 II 및 III 의 출발 화합물은 일반적으로 공지되어 있다. 그러나, 이들이 신규하다면, 이들은 그 자체로 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
식 I 의 화합물은 바람직하게는 식 II 의 화합물을 식 III 의 화합물과 반응시켜 수득할 수 있다.
식 III 의 화합물에서, L 은 바람직하게는 Cl, Br, I 또는 자유 또는 반응적 개질된 OH 기, 예컨대 활성화 에스테르, 이미다졸리드 또는 1-6 개의 C 원자를 갖는 알킬술포닐옥시 (바람직하게는, 메틸술포닐옥시 또는 트리플루오로메틸술포닐옥시) 또는 6-10 개의 C 원자를 갖는 아릴술포닐옥시 (바람직하게는 페닐- 또는 p-톨릴술포닐옥시) 를 나타낸다.
반응은 산 결합제, 바람직하게는 유기 염기, 예컨대 DIPEA, 트리에틸아민, 디메틸-아닐린, 피리딘 또는 퀴놀린의 존재하에서 실시된다.
알칼리 또는 알칼리토금속 수산화물, 카르보네이트 또는 비카르보네이트, 또는 알칼리 또는 알칼리토금속, 바람직하게는 칼륨, 나트륨, 칼슘 또는 세슘의 약산의 또 다른 염의 첨가는 또한 바람직할 수 있다.
사용되는 조건에 따라, 반응 시간은 수 분 내지 14 일, 반응 온도는 약 -30 ℃ 내지 140 ℃, 일반적으로는 -10 ℃ 내지 90 ℃, 특히 약 0 ℃ 내지 약 70 ℃ 이다.
적합한 불활성 용매의 예로는, 헥산, 석유 에테르, 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌과 같은 탄화수소; 트리클로로에틸렌, 1,2-디클로로에탄, 사염화탄소, 클로로포름 또는 디클로로메탄과 같은 염소화된 탄화수소; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, n-부탄올 또는 tert-부탄올과 같은 알코올; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란 (THF) 또는 디옥산과 같은 에테르; 에틸렌 글리콜 모노메틸 또는 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (디글림) 와 같은 글리콜 에테르; 아세톤 또는 부타논과 같은 케톤; 아세트아미드, 디메틸아세트아미드 또는 디메틸포름아미드 (DMF) 와 같은 아미드; 아세토니트릴과 같은 니트릴; 디메틸 술폭시드 (DMSO) 와 같은 술폭시드; 이황화탄소; 포름산 또는 아세트산과 같은 카르복실산; 니트로메탄 또는 니트로벤젠과 같은 니트로 화합물; 에틸 아세테이트와 같은 에스테르, 또는 상기 용매의 혼합물이 있다.
특히 바람직한 것은 아세토니트릴, 디클로로메탄 및/또는 DMF 이다.
나아가, 유리하게는 불활성 용매, 예컨대 디클로로메탄 또는 THF 및/또는 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 피리딘의 존재 하에, -60 내지 +30 ℃ 의 온도에서, 산 염화물 또는 무수물을 사용하는 종래의 방법으로 자유 아미노기를 아실화시키거나 또는 미치환 또는 치환된 알킬 할라이드를 사용하여 자유 아미노기를 알킬화시킬 수 있다.
당업자에 공지되어 있고, 유기 화학의 표준 작업에 기재된 바와 같이 환원 아미노화의 조건하에 식 II 의 화합물을 식 IVa 또는 IVb 의 화합물과 반응시킨다.
나아가, 식 I 의 화합물을 가용매분해, 특히 가수분해, 또는 수소첨가분해에 의해 이들의 관능성 유도체로부터 유리시켜 수득할 수 있다.
가용매분해 또는 수소첨가분해를 위한 바람직한 출발 물질은 하나 이상의 자유 아미노기 및/또는 히드록실기 대신 해당 보호 아미노기 및/또는 히드록실기를 함유하는 것들이고, 바람직하게는 이는 H 원자 대신 N 원자와 결합하는 아미노보호기를 포함하고, 예를 들어 NH2 기 대신 NHR' 기 (이때, R' 는 아미노보호기, 예를 들어 BOC 또는 CBZ 임) 를 함유하는 식 I 에 따르는 것들이다.
나아가, 출발 물질로서 바람직한 것은 히드록실기의 H 원자 대신 히드록실보호기를 포함하는 것들이고, 예를 들어 히드록시페닐기 대신 R"O-페닐기 (이때, R" 는 히드록실보호기임) 를 함유하는, 식 I 에 따르는 것들이다.
또한 상기 출발 물질의 분자 내에 다수의 (동일 또는 상이한) 보호 아미노 및/또는 히드록실기가 존재할 수 있다. 상기 보호기가 서로 상이한 경우, 이들은 많은 경우에 선택적으로 절단될 수 있다.
용어 "아미노보호기" 는 일반적인 용어로 공지되어 있고, 화학적 반응에 대항하여 아미노기의 보호 (차단) 를 위해 적합하지만, 목적하는 화학적 반응이 분자 내 다른 곳에서 수행된 후 제거하기 용이한 기에 관한 것이다. 전형적인 상기와 같은 기는, 특히, 미치환 또는 치환 아실, 아릴, 아르알콕시메틸 또는 아르알킬기이다. 상기 아미노보호기는 목적하는 반응 (또는 반응의 연속) 후에 제거되기 때문에, 이의 유형 및 크기는 그다지 중요하지 않지만; 바람직한 것은 탄소수 1-20, 특히 1-8 인 것들이다. 용어 "아실기" 는 본 방법과 관련된 가장 광범위한 의미로 이해된다. 상기에는 지방족, 방향성지방족, 방향족 또는 헤테로시클릭 카르복실산 또는 술폰산, 및, 특히, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐 및 특히 아르알콕시카르보닐기로부터 유래된 아실기를 포함한다. 상기와 같은 아실기의 예는 알카노일, 예컨대 아세틸, 프로피오닐 및 부티릴; 아르알카노일, 예컨대 페닐아세틸; 아로일, 예컨대 벤조일 및 톨릴; 아릴옥시알카노일, 예컨대 POA; 알콕시카르보닐, 예컨대 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, BOC 및 2-요오도에톡시카르보닐; 아르알콕시카르보닐, 예컨대 CBZ ("카르보벤족시"), 4-메톡시벤질옥시카르보닐 및 FMOC; 및 아릴술포닐, 예컨대 Mtr, Pbf 및 Pmc 이다. 바람직한 아미노보호기는 BOC 및 Mtr, 나아가 CBZ, Fmoc, 벤질 및 아세틸이다.
용어 "히드록실보호기" 는 마찬가지로 일반적인 용어로 공지되어 있고, 화학적 반응에 대항하여 히드록실기의 보호를 위해 적합하지만, 목적하는 화학적 반응이 분자 내 다른 곳에서 수행된 후 제거하기 용이한 기에 관한 것이다. 전형적인 상기와 같은 기는 상기 언급한 미치환 또는 치환 아릴, 아르알킬 또는 아실기, 나아가 또한 알킬기이다. 상기 히드록실보호기는 목적하는 화학적 반응 또는 반응의 연속 후 다시 제거되기 때문에, 이의 성질 및 크기는 중요하지 않지만; 바람직한 것은 탄소수 1-20, 특히 1-10 인 기이다. 히드록실보호기의 예는, 특히, tert-부톡시카르보닐, 벤질, p-니트로벤조일, p-톨루엔술포닐, tert-부틸 및 아세틸이고, 이 중 벤질 및 tert-부틸이 특히 바람직하다. 아스파르트산 및 글루탐산 내 COOH 기는 바람직하게는 이의 tert-부틸 에스테르의 형태로 보호된다 (예를 들어 Asp(OBut)).
식 I 의 화합물은 예를 들어 강산, 유리하게는 TFA 또는 과염소산 뿐만 아니라 기타 강 무기산, 예컨대 염산 또는 황산, 강 유기 카르복실산, 예컨대 트리클로로아세트산, 또는 술폰산, 예컨대 벤젠- 또는 p-톨루엔술폰산을 사용하여 이의 관능성 유도체 (사용되는 보호기에 따라) 로부터 유리된다. 항상 필수적인 것은 아니지만, 부가적인 불활성 용매가 존재할 수 있다. 적합한 불활성 용매는 바람직하게는 유기, 예를 들어 카르복실산, 예컨대 아세트산, 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란 또는 디옥산, 아미드, 예컨대 DMF, 할로겐화 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄, 나아가 또한 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올, 및 물이다. 상기 언급한 용매들의 혼합물이 또한 적합하다. TFA 는 바람직하게는 추가적인 용매의 첨가 없이 과량으로 사용되고, 과염소산은 바람직하게는 아세트산 및 70% 과염소산의 9:1 비율로의 혼합물의 형태로 사용된다. 상기 절단을 위한 반응 온도는 유리하게는 약 0　내지 약 50 ℃, 바람직하게는 15 내지 30 ℃ (실온) 이다.
상기 BOC, OBut, Pbf, Pmc 및 Mtr 기는, 예를 들어, 바람직하게는 15-30 ℃ 에서, 디클로로메탄 중의 TFA 또는 디옥산 중의 약 3 내지 5N HCl 을 사용하여 절단될 수 있고, 상기 FMOC 기는 15-30 ℃ 에서, DMF 중의 디메틸아민, 디에틸아민 또는 피페리딘의 약 5 내지 50% 용액을 사용하여 절단될 수 있다.
수소첨가분해적으로 제거가능한 보호기 (예를 들어 CBZ 또는 벤질) 는, 예를 들어, 촉매의 존재 하에서 (예를 들어 유리하게는 지지체, 예컨대 탄소 상의 귀금속 촉매, 예컨대 팔라듐), 수소로의 처리에 의해 절단될 수 있다. 이에 적합한 용매는 상기 지시된 것들, 특히, 예를 들어, 알코올, 예컨대 메탄올 또는 에탄올, 또는 아미드, 예컨대 DMF 이다. 상기 수소첨가분해는 일반적으로는 약 0　내지 100 ℃ 의 온도 및 약 1　내지 200 bar 의 압력에서, 바람직하게는 20-30 ℃ 및 1-10　bar 에서 수행된다. CBZ 기의 수소화분해는, 예를 들어, 20-30 ℃ 에서, 메탄올 중의 5 내지 10% Pd/C 상에서 또는 메탄올/DMF 중의 Pd/C 상에서 암모늄 포르메이트 (수소 대신) 를 사용하여 성공적으로 수행된다.
약학적 염 및 기타 형태
본 발명에 따른 상기 화합물은 이의 최종 무 (non) 염 형태로 사용될 수 있다. 한편으로는, 본 발명은 또한 그 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 하는 이들 화합물의 용도를 포함하는데, 이는 각종 유기 및 무기성 산 및 염기로부터 당 기술에서 공지된 방법으로 유도될 수 있다. 식 I 의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 형태는 대부분의 경우 종래 방법을 통해 제조된다. 식 I 의 화합물이 카르복실기를 함유하는 경우, 이의 적합한 염 중 하나는 상기 화합물을 적합한 염기와 반응시켜 상응하는 염기-부가염을 생산시켜 형성될 수 있다. 그러한 염기에는, 예를 들어, 수산화칼륨, 수산화나트륨 및 수산화리튬을 포함하는 알칼리 금속 수산화물; 수산화바륨 및 수산화칼슘과 같은 알칼리토금속 수산화물; 알칼리 금속 알콕시드, 예를 들어 칼륨 에톡시드 및 나트륨 프로폭시드; 및 피페리딘, 디에탄올아민 및 N-메틸글루타민과 같은 각종 유기 염기가 있다. 식 I 의 화합물의 알루미늄 염도 마찬가지로 포함된다. 식 I 의 특정한 화합물의 경우, 산-부가염은 이들 화합물을 약학적으로 허용가능한 유기 및 무기산, 예를 들어 할로겐화수소, 예컨대 염화수소, 브롬화수소 또는 요오드화수소, 기타 광물산 및 이의 해당염, 예컨대 술페이트, 니트레이트 또는 포스페이트 등 및 알킬- 및 모노아릴술포네이트, 예컨대 에탄술포네이트, 톨루엔술포네이트 및 벤젠술포네이트 및 기타 유기산 및 이의 해당염, 예컨대 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 타르트레이트, 말레에이트, 숙시네이트, 시트레이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 아스코르베이트 등으로 처리함으로써 형성될 수 있다. 따라서, 식 I 의 화합물의 약학적으로 허용가능한 산-부가염에는 하기가 포함되나 이에 제한되지 않는다: 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아르기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트 (베실레이트), 비술페이트, 비술파이트, 브로마이드, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포술포네이트, 카프릴레이트, 클로라이드, 클로로벤조에이트, 시트레이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 디히드로겐포스페이트, 디니트로벤조에이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 푸마레이트, 갈락터레이트 (점액산 유래), 갈락투로네이트, 글루코헵타노에이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리세로포스페이트, 헤미숙시네이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히푸레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 2-히드록시에탄술포네이트, 요오다이드, 이세티오네이트, 이소부티레이트, 락테이트, 락토비오네이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메타포스페이트, 메탄술포네이트, 메틸벤조에이트, 모노히드로겐포스페이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 올레에이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 페닐아세테이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 포스포네이트, 프탈레이트.
또한, 본 발명에 따른 화합물의 염기 염에는 하기가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다: 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 철(III), 철(II), 리튬, 마그네슘, 망간(III), 망간(II), 칼륨, 나트륨 및 아연 염. 상기 언급한 염 중에서, 암모늄; 알칼리금속 염 나트륨 및 칼륨, 및 알칼리토금속 염 칼슘 및 마그네슘이 바람직하다. 약학적으로 허용가능한 유기 무독성 염기로부터 유도된, 식 I 의 화합물의 염에는 하기가 포함되나 이에 제한되지는 않는다: 1 차, 2 차 및 3 차 아민, 치환된 아민, 또한 천연 발생 치환된 아민, 시클릭 아민, 및 염기성 이온 교환 수지, 예를 들어 아르기닌, 베타인, 카페인, 클로로프로카인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민 (벤자틴), 디시클로헥실아민, 디에탄올아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 히드라브아민 (hydrabamine), 이소프로필아민, 리도카인, 리신, 메글루민, N-메틸-D-글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에탄올아민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민 및 트리스-(히드록시메틸)메틸아민 (트로메타민).
염기성 질소-함유기를 함유하는 본 발명의 화합물은 (C1-C4)-알킬 할라이드, 예를 들어 메틸, 에틸, 이소프로필 및 tert-부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 디(C1-C4)알킬 술페이트, 예를 들어 디메틸, 디에틸 및 디아밀술페이트; (C10-C18)알킬 할라이드, 예를 들어 데실, 도데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 및 아릴(C1-C4)알킬 할라이드, 예를 들어 벤질 클로라이드 및 펜에틸 브로마이드와 같은 시약을 이용해 4 차화시킬 수 있다. 본 발명에 따른 수용성 및 지용성 화합물 모두를 상기 염을 이용해 제조할 수 있다.
바람직한 상기 언급한 약학적 염에는 하기가 포함되지만 이에 제한되지는 않는다: 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 베실레이트, 시트레이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 헤미숙시네이트, 히푸레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 이세티오네이트, 만델레이트, 메글루민, 니트레이트, 올레에이트, 포스포네이트, 피발레이트, 나트륨 포스페이트, 스테아레이트, 술페이트, 술포살리실레이트, 타르트레이트, 티오말레이트, 토실레이트 및 트로메타민.
특히 바람직한 것은, 히드로클로라이드, 디히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 말레에이트, 메실레이트, 포스페이트, 술페이트 및 숙시네이트이다.
식 I 의 염기성 화합물의 산-부가염은, 충분량의 요구되는 산과 자유 염기 형태를 접촉시켜 종래 방식으로 염을 형성시킴으로써 제조된다. 자유 염기는 종래 방식으로 염 형태를 염기와 접촉시키고 자유 염기를 단리시킴으로써 재생시킬 수 있다. 자유 염기 형태는 이의 상응하는 염 형태와 극성 용매 내 용해도와 같은 특정한 물리적 특성에 있어서 어느 정도 차이가 나지만; 본 발명의 목적상, 염들은 이외의 부분에서는 그의 각 자유 염기 형태와 일치한다.
언급한 바와 같이, 식 I 의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염기-부가염은 금속 또는 아민, 예컨대 알칼리 금속 및 알칼리토금속 또는 유기아민으로 형성된다. 바람직한 금속은 나트륨, 칼륨, 마그네슘 및 칼슘이다. 바람직한 유기 아민은 N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, N-메틸-D-글루카민 및 프로카인이다.
본 발명에 따른 산성 화합물의 염기-부가염은 충분량의 요구되는 염기와 자유 산 형태를 접촉시켜 종래 방식으로 염을 형성시킴으로써 제조된다. 자유 산은 종래 방식으로 염 형태를 산과 접촉시키고 자유 산을 단리시킴으로써 재생될 수 있다. 자유 산 형태는, 이의 상응하는 염 형태와 극성 용매 내 용해도와 같은 특정한 물리적 특성에 있어서 어느 정도 차이가 나지만; 본 발명의 목적상, 염들은 이외의 부분에서는 그의 각 자유 산 형태와 일치한다.
본 발명에 따른 화합물이 상기 유형의 약학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있는 기 하나 이상을 함유하는 경우, 본 발명은 또한 다중 염을 포함한다. 전형적인 다중 염 형태에는, 예를 들어 하기가 포함되나 이에 제한되지는 않는다: 비타르트레이트, 디아세테이트, 디푸마레이트, 디메글루민, 디포스페이트, 디소듐 및 트리히드로클로라이드.
상기에서 언급한 점과 관련하여, 본 문맥에서 "약학적으로 허용가능한 염"이란 표현은, 식 I 의 화합물을 이의 염 중 한 형태로 포함하는 활성 성분을 의미하는데, 특히 상기 염 형태가 활성 성분의 자유 형태 또는 이전에 사용되었던 활성 성분의 임의 다른 염 형태와 비교했을 때, 활성 성분에 개선된 약물동력학적 특성을 부여하는 경우의 염 형태로 상기를 포함하는 활성 성분을 의미하는 것으로 사용되는 것처럼 보일 수 있다. 활성 성분의 약학적으로 허용가능한 염 형태는 또한 이전에는 갖지 않은 바람직한 약물동력학적 특성을 처음으로 상기 활성 성분에 제공할 수 있고, 심지어는 이의 신체 내 치료 효능 면에서 상기 활성 성분의 약역학에 긍정적인 영향을 끼칠 수 있다.
본 발명은 또한 하나 이상의 식 I 의 화합물 및/또는 그 약학적으로 이용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물, 및 임의적으로는 부형제 및/또는 보조제를 포함하는 약제에 관한 것이다.
약학적 제형물은, 투약 단위 당 소정량의 활성 성분을 포함하는 투약 단위 형태로 투여될 수 있다. 이러한 단위는 치료되는 질환 상태, 투여 방법 및 환자의 연령, 체중 및 상태에 따라, 예를 들어, 본 발명에 따른 화합물 0.5 mg 내지 1 g, 바람직하게는 1 mg 내지 700 mg, 특히 바람직하게는 5 mg 내지 100 mg 을 포함할 수 있거나, 또는 약학적 제형물이 투약 단위 당 소정량의 활성 성분을 포함하는 투약 단위 형태로 투여될 수 있다. 바람직한 투약 단위 제형물은 상기 지시된 바와 같은 1 일 투여량 또는 부분-투여량 또는 활성 성분의 이의 대응하는 분율을 포함하는 것들이다. 또한, 이러한 유형의 약학적 제형물은 약제학 분야에 일반적으로 공지되어 있는 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
약학적 제형물은 임의의 목적하는 적합한 방법, 예를 들어, 경구 (협측 또는 설하 포함), 직장내, 비강내, 국소 (협측, 설하 또는 경피 포함), 질내 또는 비경구 (피하, 근육내, 정맥내 또는 피내 포함) 방법에 의한 투여에 적합할 수 있다. 이러한 제형물은 예를 들어, 활성 성분을 부형제(들) 또는 보조제(들) 과 조합함으로써 약제학 분야에 공지된 모든 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
경구 투여에 적합한 약학적 제형물은 예를 들어 캡슐 또는 정제; 분말 또는 과립; 수성 또는 비(非)수성액 중의 용액 또는 현탁액; 식용 포말 또는 포말 식품; 또는 수중유 (oil-in-water) 액체 에멀젼 또는 유중수 (water-in-oil) 액체 에멀젼과 같은 개별 단위로 투여될 수 있다.
따라서, 예를 들어, 정제 또는 캡슐 형태의 경구 투여인 경우, 활성 성분은 예를 들어, 에탄올, 글리세롤, 물 등과 같은 경구, 무독성 및 약학적으로 허용가능한 불활성 부형제와 조합될 수 있다. 분말은 화합물을 적합한 미세 크기로 분쇄하고, 이를 유사한 방식으로 분쇄된 약학적 부형제, 예를 들어, 전분 또는 만니톨과 같은 식용 탄수화물과 혼합함으로써 제조된다. 마찬가지로 향미제, 방부제, 분산제 및 염료가 존재할 수 있다.
캡슐은 상기 기재된 바와 같이 분말 혼합물을 제조하고 이를 성형된 젤라틴 껍질에 충전함으로써 제조된다. 충전 작업 전에, 활제 (glidant) 및 윤활제 (lubricant), 예컨대 고체 형태의 고분산 규산, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트 또는 폴리에틸렌 글리콜을 상기 분말 혼합물에 첨가할 수 있다. 마찬가지로 붕해제 또는 가용화제, 예컨대 한천 (agar-agar), 탄산칼슘 또는 탄산나트륨을 첨가하여, 캡슐 복용 후의 약제의 이용가능성을 개선시킬 수 있다.
또한, 바람직하거나 또는 필요한 경우, 적합한 결합제, 윤활제 및 붕해제 뿐만 아니라 염료를 마찬가지로 혼합물 내로 혼입시킬 수 있다. 적합한 결합제에는, 전분, 젤라틴, 천연 당류, 예컨대 글루코오스 또는 베타-락토오스, 옥수수로부터 제조된 감미제, 천연 및 합성 고무, 예컨대 아카시아, 트래거캔스 또는 나트륨 알기네이트, 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등이 포함된다. 이러한 투약 형태에 사용되는 윤활제에는, 나트륨 올레에이트, 나트륨 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 아세테이트, 염화나트륨 등이 포함된다. 붕해제에는, 이에 제한되지는 않지만, 전분, 메틸셀룰로오스, 한천, 벤토나이트, 잔탄 검 등이 포함된다. 정제는 예를 들어, 분말 혼합물을 제조하고, 상기 혼합물을 과립화 또는 건식 압착하고, 윤활제 및 붕해제를 첨가하고 전체 혼합물을 압착하여 정제를 생성함으로써 제형화된다. 분말 혼합물은 적절한 방식으로 분쇄된 화합물을, 상기 기재된 바와 같은 희석제 또는 염기와, 및 임의적으로는 결합제, 예컨대 카르복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴 또는 폴리비닐피롤리돈, 용해 지연제, 예컨대 파라핀, 흡수 촉진제, 예컨대 4 차 염, 및/또는 흡수제, 예컨대 벤토나이트, 카올린 또는 디칼슘 포스페이트와 혼합함으로써 제조된다. 분말 혼합물은 이를 결합제, 예컨대 시럽, 전분 페이스트 (paste), 아카디아 점액 또는 셀룰로오스 또는 중합체 물질의 용액으로 적시고, 체 (sieve) 를 통해 압착시킴으로써 과립화될 수 있다. 과립화에 대한 대안법으로서, 분말 혼합물을 타정기에 통과시킴으로써, 분열되어 과립을 형성하는 비균질한 형상의 덩어리를 생성할 수 있다. 정제 주조 금형에 달라붙는 것을 방지하기 위해 스테아르산, 스테아레이트 염, 탈크 또는 광유를 첨가하여 상기 과립을 윤활시킬 수 있다. 그 후 윤활된 혼합물을 압착하여 정제를 생성한다. 또한 본 발명에 따른 화합물을 자유-유동성 불활성 부형제와 조합한 후, 과립화 또는 건식 압착 단계를 수행하지 않고 직접 압착시켜 정제를 생성한다. 쉘락 (shellac) 밀봉층으로 이루어진 투명 또는 불투명 보호층, 당 또는 중합체 물질층 및 왁스의 광택층이 존재할 수 있다. 상이한 투약 단위 간의 구별이 가능하도록 상기 코팅에 염료를 첨가할 수 있다.
경구용 액체, 예컨대 용액, 시럽 및 엘릭시르 (elixir) 는, 주어진 양이 미리 한정된 양의 화합물을 포함하도록 하는 투약 단위 형태로 제조될 수 있다. 시럽은, 상기 화합물을 적합한 향미제와 함께 수용액 중에 용해시킴으로써 제조될 수 있고, 엘릭시르는 무독성 알코올계 비히클 (vehicle) 을 사용하여 제조된다. 현탁액은, 상기 화합물을 무독성 비히클에 분산시킴으로써 제형화될 수 있다. 가용화제 및 에멀젼화제, 예컨대 에톡실화 이소스테아릴 알코올 및 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에테르, 방부제, 향미 첨가제, 예컨대 박하 오일 또는 천연 감미제 또는 사카린, 또는 기타 인공 감미제 등을 마찬가지로 첨가할 수 있다.
경구 투여용 투여 단위 제형물은 바람직하다면, 마이크로캡슐 내에 캡슐화될 수 있다. 상기 제형물은 또한 방출이 연장 또는 지연되는 방식으로, 예컨대 미립자 물질을 중합체, 왁스 등으로 코팅하거나 이에 함침시킴으로써 제조될 수 있다.
식 I 의 화합물 및 그 염, 용매화물 및 생리학적으로 기능적인 유도체는 또한 리포좀 전달 시스템 형태, 예컨대 소형 단일 라멜라 (unilamellar) 소포, 대형 단일 라멜라 소포 및 다중 라멜라 소포의 형태로 투여될 수 있다. 리포좀은 다양한 인지질, 예컨대 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린으로부터 형성될 수 있다.
식 I 의 화합물 및 그 염, 용매화물 및 생리학적으로 기능적인 유도체는 또한, 상기 화합물 분자가 커플링되는 개개의 담체로서 모노클로날 항체를 사용하여 전달될 수 있다. 상기 화합물은 또한 표적화된 약제 담체로서 가용성 중합체에 커플링될 수 있다. 이러한 중합체에는, 팔미토일 라디칼로 치환된, 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리히드록시프로필메타크릴아미도페놀, 폴리히드록시에틸아스파르타미도페놀 또는 폴리에틸렌 옥사이드 폴리리신이 포함될 수 있다. 상기 화합물은 또한 약제의 제어된 방출을 달성하기에 적합한 생분해성 중합체 부류, 예를 들어, 폴리락트산, 폴리-엡실론-카프로락톤, 폴리히드록시부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디히드록시피란, 폴리시아노아크릴레이트, 및 히드로겔의 가교 또는 양친매성 블록 공중합체에 커플링될 수 있다.
경피 투여에 적합한 약학적 제형물은 수용자의 표피와 연장되고 밀접한 접촉을 위해 독립적인 첩부제로서 투여될 수 있다. 따라서, 활성 성분은 예를 들어, 문헌 [Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)] 에서 일반적인 의미로 기재된 전리요법에 의해 첩부제로부터 전달될 수 있다.
국소 투여에 적합한 약학적 화합물은 연고, 크림, 현탁액, 로션, 분말, 용액, 페이스트, 겔, 스프레이, 에어로졸 또는 오일로서 제형화될 수 있다.
눈 또는 다른 외부 조직, 예를 들어 입 및 피부의 치료를 위해, 제형물은 바람직하게는 국소 연고 또는 크림으로서 적용된다. 연고를 생성하기 위한 제형물의 경우, 활성 성분은 파라핀계 또는 수혼화성 크림 베이스 중 어느 하나와 함께 사용될 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 제형화되어 수중유 크림 베이스 또는 유중수 베이스와의 크림을 생성할 수 있다.
눈에 국소 적용하기에 적합한 약학적 제형물에는, 활성 성분이 적합한 담체, 특히 수성 용매에 용해 또는 현탁된 점안액이 포함된다.
입에 국소 적용하기에 적합한 약학적 제형물에는, 마름모꼴정제 (lozenge), 향정 및 구강세정제 (mouthwash) 가 포함된다.
직장내 투여에 적합한 약학적 제형물은 좌제 또는 관장제 형태로 투여될 수 있다.
담체 물질이 고체인 비강내 투여에 적합한 약학적 제형물은, 코담배 (snuff) 가 흡입되는 방식으로, 즉, 코에 가까이 놓여진 분말을 함유하는 용기로부터 비강내 경로에 의해 빠르게 흡입함으로써 투여되는, 입자 크기가 20 ~ 500 미크론 범위인 조분 (coarse powder) 을 포함한다. 담체 물질로서의 액체와 함께 비강내 스프레이 또는 점비약으로서 투여하기에 적합한 제형물은 물 또는 오일 중의 활성 성분 용액을 포함한다.
흡입 투여에 적합한 약학적 제형물은, 에어로졸, 분무기 또는 취입기를 갖는 다양한 유형의 가압 디스펜서에 의해 생성될 수 있는 미립자 먼지 또는 미스트를 포함한다.
질내 투여에 적합한 약학적 제형물은 페서리 (pessary), 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 폼 (foam) 또는 스프레이 제형물로서 투여될 수 있다.
비경구 투여에 적합한 약학적 제형물에는, 제형물이 치료될 수용자의 혈액과 등장성이 되게 하는 항산화제, 완충제, 정균제 (bacteriostatic) 및 용질을 포함하는 수성 및 비수성 멸균 주사 용액; 및 현탁 매질 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁액이 포함된다. 상기 제형물은 단일 투여량 또는 다중 투여량 용기, 예를 들어 밀폐된 앰플 및 바이알로 투여될 수 있으며, 냉동 건조 (동결건조) 상태로 보관될 수 있어, 사용 직전에 멸균 담체 액체, 예를 들어 주사용수를 첨가하기만 하면 된다. 레시피에 따라 제조되는 주사 용액 및 현탁액은 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.
상기 구체적으로 언급된 구성성분에 부가하여, 상기 제형물들은 또한 특정 유형의 제형물에 대해 당 분야에서 통상적인 기타 시약을 포함할 수 있음은 말할 것도 없다; 따라서, 예를 들어, 경구 투여에 적합한 제형물은 향미제를 포함할 수 있다.
식 I 의 화합물의 치료적 유효량은 예를 들어, 동물의 연령 및 체중, 치료가 필요한 정확한 질환 상태, 및 그의 경중도, 제형물의 성질 및 투여 방법을 포함하는 다수의 인자에 따라 달라지며, 궁극적으로는 치료의 또는 치료 수의사에 의해 결정된다. 그러나, 종양 성장의 치료를 위한 본 발명에 따른 화합물의 유효량은 일반적으로 하루에 수용자 (포유류) 의 체중 1 kg 당 0.1 내지 100 mg, 특히 전형적으로는 하루에 체중 1 kg 당 1 내지 10 mg 범위이다. 따라서, 체중이 70 kg 인 성체 포유류에 대한 1 일 당 실제량은 통상적으로 70 내지 700 mg 인 반면에, 이 양은 1 일 당 단일 투여량으로서, 또는 통상적으로는 총 1 일 투여량이 동일해지도록 1 일 당 부분 투여량의 연속으로 (예컨대, 2, 3, 4, 5 또는 6 회) 투여될 수 있다. 이의 염 또는 용매화물 또는 생리적으로 기능적인 유도체의 유효량은 그 자체로 본 발명에 따른 화합물의 유효량의 분율로서 결정될 수 있다. 유사한 투여량이 상기 언급된 다른 상태의 치료에 적합한 것으로 추정될 수 있다.
본 발명은 또한 하나 이상의 식 I 의 화합물 및/또는 그 약학적으로 이용가능한 염 및 입체이성질체 (이들 모든 비율의 혼합물을 포함함), 및 하나 이상의 추가의 약제 활성 성분을 포함하는 약제에 관한 것이다.
본 발명은 또한 하기의 개별 팩으로 이루어진 세트 (키트) 에 관한 것이다:
(a) 유효량의 식 I 의 화합물 및/또는 그 약학적으로 이용가능한 염 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물,
및
(b) 유효량의 추가 약제 활성 성분.
상기 세트는 적합한 용기, 예컨대 박스, 개별 병, 백 (bag) 또는 앰플을 포함한다. 상기 세트는, 예를 들어, 따로 따로의 앰플들을 포함할 수 있는데, 그 각각은 유효량의 식 I 의 화합물 및/또는 그 약학적으로 이용가능한 염, 용매화물 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물, 및 유효량의 용해된 또는 동결건조된 형태의 추가의 약제 활성 성분을 포함한다.
용도
본 화합물은 스핑고신 키나아제-유도된 질환의 치료에서 포유류, 특히 인간을 위한 약학 활성 성분으로서 적합하다. 이들 질환에는 종양 세포의 증식, 고형 종양의 성장을 촉진하는 병리학적 신생혈관증식 (또는 혈관신생), 안구 신생혈관증식 (당뇨망막병증, 연령-유도성 황반변성 등) 및 염증 (건선, 류마티즘 관절염 등) 이 포함된다.
본 발명은 암 치료 또는 예방용 약제 제조를 위한 식 I 의 화합물 및/또는 그 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화물의 용도를 포함한다. 치료를 위한 바람직한 암종은 뇌 암종, 비뇨기관 암종, 림프계 암종, 위 암종, 후두 암종 및 폐 암종 군으로부터 기원한다. 바람직한 형태의 암의 추가 군은 단구성 백혈병, 폐 선암종, 소세포 폐암종, 전립선암, 장암, 췌장암, 난소 암종, 신장암, 간암, 아교모세포종 및 유방 암종이다.
또한 혈관신생과 관련된 질환의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한 본 발명에 따른 청구항 제 1 항에 따른 화합물 및/또는 그 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화물의 용도도 포함된다.
혈관신생과 관련된 그러한 질환은 안구 질환, 예컨대 망막혈관신생, 당뇨망막병증, 연령-유도성 황반변성 등이 있다.
염증성 질환의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한 식 I 의 화합물 및/또는 그 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화물의 용도도 또한 본 발명의 범주 내에 속한다. 그러한 염증성 질환의 예에는 류마티즘 관절염, 건선, 접촉 피부염, 지연형 과민반응 등이 포함된다.
또한 포유류에서의 질환 또는 병태의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한 식 I 의 화합물 및/또는 그 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화물의 용도가 포함되는데, 여기서 이러한 방법으로 치료학적 유효량의 본 발명에 따른 화합물을 상기 치료를 필요로 하는 병에 걸린 포유류에 투여한다. 치료적 양이란 특정 질환에 따라 가변적이며 과도한 노력 없이도 당업자에 의해 결정될 수 있다.
본 발명은 또한 망막 혈관신생의 치료 또는 예방용 약제 제조를 위한 식 I 의 화합물 및/또는 그 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화물의 용도가 포함된다.
안구 질환, 예컨대 당뇨망막병증 및 연령 유도성 황반변성의 치료 또는 예방 방법도 마찬가지로 본 발명의 한 부분이다. 류마티즘 관절염, 건선, 접촉 피부염 및 지연형 과민반응과 같은 염증성 질환의 치료 또는 예방을 위한 용도 뿐만 아니라 골육종, 골관절염 및 구루병 군으로부터의 골 병상 치료 또는 예방 용도도 마찬가지로 본 발명의 범주에 속한다.
식 I 의 화합물 이외에, 그 전구체 (시리즈 "C" 로부터의 화합물) 는 또한 상기 질병의 치료를 위해 사용될 수 있다.
식 I 의 화합물은 암, 특히 급속히 자라는 종양의 치료를 위해 환자에게 투여될 수 있다.
따라서 본 발명은 키나아제 신호 전달의 억제, 조절 및/또는 조정이 역할을 하는 질환 치료용 약제 제조를 위한 식 I 의 화합물 및 그 약학적으로 이용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물의 용도에 관한 것이다.
본원에서는 Sph 키나아제가 바람직하다.
청구항 제 1 항에 따른 화합물에 의한 SphK1 의 억제에 의해 영향을 받는 질환의 치료용 약제 제조를 위한, 식 I 의 화합물, 및 그 약학적으로 이용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물의 용도가 바람직하다.
치료되는 질환은 바람직하게는 과증식성 질환, 염증성 질환, 혈관신생 질환 군으로부터 선택된다.
과증식성 질환은 바람직하게는 암 (종양 질환), 죽상동맥경화증, 재협착, 혈관사이 세포의 증식성 질환, 건선 군으로부터 선택된다.
종양 질환은 바람직하게는 편평 상피, 방광, 위, 신장, 두경부, 식도, 자궁경부, 갑상선, 장, 간, 뇌, 전립선, 비뇨기관, 림프계, 위, 후두, 폐, 피부의 종양, 단구성 백혈병, 폐 선암종, 소세포 폐암종, 췌장암, 아교모세포종, 유방 암종, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 호지킨 임파종 (Hodgkin's lymphoma), 비-호지킨 임파종 군으로부터 선택된다.
혈관사이 세포의 증식성 질환은 바람직하게는 사구체 신염, 당뇨병성 신증, 악성 신경화증, 혈전성 미세혈관병증 증후군, 이식 거부, 사구체병증 군으로부터 선택된다.
염증성 질환은 바람직하게는 염증성 장 질환, 관절염, 죽상동맥경화증, 천식, 알레르기, 염증성 신장 질환, 다발성 경화증, 만성 폐쇄성 폐 질환, 염증성 피부 질환, 파르돈탈 (pardontal) 질환, 건선, T-세포-촉진된 면역 질환 군으로부터 선택된다.
염증성 장 질환은 바람직하게는 궤양성 대장염, 크론병, 비-특이적 대장염 군으로부터 선택된다.
T-세포-촉진된 면역 질환은 바람직하게는 알레르기 뇌 척수염, 알레르기 신경염, 이식 거부, 이식 대 숙주 반응, 심근염, 갑상선염, 신염, 전신 홍반성 낭창, 인슐린-의존형 진성 당뇨병 군으로부터 선택된다.
관절염 질환은 바람직하게는 류마티즘 관절염, 골관절염, 카플란 증후군 (Caplan's syndrome), 펠티 증후군 (Felty's syndrome), 쇼그렌 증후군 (Sjogren's syndrome), 척수염 강직, 스틸 질환 (Still's disease), 연골석회화증, 대사성 관절염, 류마티즘열, 라이터 질환 (Reiter's disease), 위슬러 증후군 (Wissler's syndrome) 의 군으로부터 선택된다.
염증성 신장 질환은 바람직하게는 사구체 신염, 사구체 손상, 신장 증후군, 간질성 신염, 루푸스 신염, 굿파스처 증후군 (Goodpasture's syndrome), 와그너 육아종증 (Wegener's granulomatosis), 신장 혈관염, IgA 신증, 특발성 사구체 질환 군으로부터 선택된다.
염증성 피부 질환은 바람직하게는 건선, 아토피 피부염, 접촉 과민성, 좌창 군으로부터 선택된다.
혈관신생 질환은 바람직하게는 당뇨망막병증, 관절염, 암, 건선, 카포지 육종 (Kaposi's sarcoma), 혈관종, 심근 혈관신생, 죽상동맥경화 판 신생혈관화, 혈관신생 안구 질환, 맥락막 신생혈관, 수정체뒤 섬유증식증, 황반 퇴화, 각막 이식 거부, 홍채 신생혈관, 신생혈관 녹내장, 오스터 웨버 증후군 (Oster Webber syndrome) 의 군으로부터 선택된다.
개시된 식 I 의 화합물은 항암제를 포함하는 다른 공지된 치료제와 병용 투여될 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "항암제"는 암 치료를 목적으로 암환자에게 투여되는 임의 약제에 관한 것이다.
본원에서 정의된 항암 치료는 단독 치료로서 적용될 수 있거나 또는 본 발명의 화합물에 더해 종래의 수술 또는 방사선치료 또는 화학요법이 포함될 수 있다. 그러한 화학요법은 하기 항종양제의 카테고리 중 하나 이상을 포함할 수 있다:
(i) 의학 종양학에서 사용되는 바와 같은 항증식제/항신생물제/DNA-손상제 및 이의 조합, 예컨대 알킬화 제제 (예를 들어, 시스-플라틴 (cis-platin), 카르보플라틴 (carboplatin), 시클로포스파미드 (cyclophosphamide), 질소 머스타드 (nitrogen mustard), 멜팔란 (melphalan), 클로로암부실 (chloroambucil) , 부술판 (busulphan) 및 니트로소우레아 (nitrosourea)); 항대사제 (예를 들어, 항폴린산제 (antifolate), 예컨대 플루오로피리미딘 (fluoropyrimidine), 예컨대 5-플루오로우라실 (5-fluorouracil) 및 테가푸르 (tegafur), 랄티트렉세드 (raltitrexed), 메토트렉세이트 (methotrexate), 사이토신 아라비노사이드 (cytosine arabinoside), 히드록시우레아 (hydroxyurea) 및 젬시타빈 (gemcitabine)); 항종양 항생제 (예를 들어 안트라사이클린 (anthracycline), 예컨대 아드리아마이신 (adriamycin), 블레오마이신 (bleomycin), 독소루비신 (doxorubicin), 다우노마이신 (daunomycin), 에피루비신 (epirubicin), 이다루비신 (idarubicin), 미토마이신-C (mitomycin-C), 닥티노마이신 (dactinomycin) 및 미트라마이신 (mithramycin); 세포분열 저해제 (예를 들어 빈카 알칼로이드 (vinca alkaloid), 예컨대 빈크리스틴 (vincristine), 빈블라스틴 (vinblastine), 빈데신 (vindesine) 및 빈노렐빈 (vinorelbine), 및 탁소이드 (taxoid), 예컨대 탁솔 (taxol) 및 탁소테레 (taxotere)); 국소이성화효소 억제제 (예를 들어 에피포도필로톡신 (epipodophyllotoxin), 예컨대 에토포시드 (etoposide) 및 테니포시드 (teniposide), 암사크린 (amsacrine), 토포테칸 (topotecan), 이리노테칸 (irinotecan) 및 캄프토테신 (camptothecin)) 및 세포분화제 (예를 들어 올-트랜스-레티노산 (all-trans-retinoic acid), 13-시스-레티노산 및 펜레티니드(fenretinide));
(ii) 세포증식 억제제, 예컨대 항에스트로겐 (예를 들어 타목시펜 (tamoxifen), 토레미펜 (toremifene), 랄록시펜 (raloxifene), 드롤록시펜 (droloxifene) 및 요오독시펜 (iodoxyfene)), 에스트로겐 수용체 하향조절제 (예를 들어 풀베스트란트 (fulvestrant)), 항남성호르몬 (예를 들어 비칼루타미드 (bicalutamide), 플루타미드 (flutamide), 닐루타미드 (nilutamide) 및 시프로테론 아세테이트 (cyproterone acetate)), LHRH 안타고니스트 또는 LHRH 아고니스트 (예를 들어 고세렐린 (goserelin), 류프로렐린 (leuprorelin) 및 부세렐린 (buserelin)), 프로게스테론 (예를 들어 메게스트롤 아세테이트 (megestrol acetate)), 아로마타아제 억제제 (예를 들어 아나스트로졸 (anastrozole), 레트로졸 (letrozole), 보라졸 (vorazole) 및 엑세메스탄 (exemestane)) 및 피나스테리드 (finasteride) 와 같은 5α-환원효소 억제제;
(iii) 암 세포 침투를 억제하는 제제 (예를 들어 금속단백질분해효소 억제제, 예컨대 마리마스타트 (marimastat), 및 우로키나아제 플라스미노겐 활성화제 수용체 작용 억제제);
(iv) 성장 인자 기능 억제제, 예를 들어 그러한 억제제는 성장 인자 항체, 성장 인자 수용체 항체 (예를 들어, 항-erbb2 항체 트라스투주마브 (trastuzumab) [HerceptinTM] 및 항-erbbl 항체 세툭시마브 (cetuximab) [C225]), 파르네실 전이효소 억제제, 티로신 키나아제 억제제 및 세린/트레오닌 키나아제 억제제, 예를 들어 표피 성장 인자 패밀리 억제제 (예를 들어 EGFR 패밀리 티로신 키나아제 억제제, 예컨대 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시) 퀴나졸린-4-아민 (게피티닙 (gefitinib), AZD1839), N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스 (2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민 (에르로티닙 (erlotinib), OSI-774) 및 6-아크릴아미도-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(3-모르폴리노-프로폭시)-퀴나졸린-4-아민 (CI 1033)), 예를 들어 혈소판-유래 성장 인자 패밀리의 억제제 및 예를 들어 간세포 성장 인자 패밀리 억제제를 포함함;
(v) 항혈관형성제, 예컨대 혈관내피 성장인자 효과를 억제하는 것, (예를 들어 항-혈관 내피 세포 성장 인자 항체 베바시주마브 (bevacizumab) [AvastinTM], 국제 특허 출원 WO　97/22596, WO　97/30035, WO　97/32856 및 WO　98/13354 에 개시된 것과 같은 화합물) 및 기타 메커니즘에 의해 작용하는 화합물 (예를 들어 리노미드 (linomide), 인테그린 αvβ3 작용 억제제 및 혈관생성억제인자);
(vi) 혈관 손상제 (vessel-damaging agent), 예컨대 콤브레타스타틴 (combretastatin) A4 및 국제 특허 출원 WO　99/02166, WO　00/40529, WO　00/41669, WO　01/92224, WO　02/04434 및 WO　02/08213 에 개시된 화합물;
(vii) 안티센스 요법, 예를 들어 상기에서 열거한 표적물을 향하는 것, 예컨대 ISIS 2503, 항-Ras 안티센스;
(viii) 유전자 요법 접근법, 예를 들어, 이상 (aberrant) 유전자 대체를 위한 접근법, 예컨대 이상 p53 또는 이상 BRCA1 또는 BRCA2, GDEPT (유전자-지향 효소 프로드러그 요법) 접근법, 예컨대 사이토신 디아미나아제, 티미딘 키나아제 또는 박테리아 니트로리덕타아제 효소를 이용하는 것, 및 화학요법 또는 방사선치료에 환자의 내성을 증가시키는 접근법, 예컨대 다중-약물 저항 유전자 요법 포함; 및
(ix) 면역요법 접근법, 예를 들어, 인터루킨 2, 인터루킨 4 또는 과립구 대식세포 집락 자극인자와 같은 사이토킨으로의 트랜스펙션과 같은 환자 종양 세포의 면역원성 증가를 위한 생체외 및 생체내 접근법, T-세포 무반응 감소를 위한 접근법, 사이토킨-트랜스펙션된 수지상 세포와 같은 트랜스펙션된 면역 세포를 이용한 접근법, 사이토킨-트랜스펙션된 종양 세포주를 이용한 접근법 및 항 이디오타입 항체를 이용한 접근법 포함.
하기 표 1 로부터의 약제는 바람직하게, 그러나 배타적이지 않게, 식 I 의 화합물과 조합된다.
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Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
상기 유형의 병용 치료는 개개의 치료 성분을 동시, 순차 또는 개별 조제하는 것으로 달성될 수 있다. 이러한 유형의 조합 생성물은 본 발명에 따른 화합물을 활용한다.
어세이
실시예에 기재된 식 I 의 화합물을 하기에서 설명하는 어세이로 테스트하여 이것이 키나아제 억제 활성을 가짐을 발견하였다. 다른 어세이는 문헌에 공지되어 있으며, 당업자는 용이하게 이를 수행할 수 있다 (참고, 예를 들어, Dhana-bal et al., Cancer Res . 59:189-197; Xin et al., J. Biol . Chem . 274:9116-9121; Sheu et al., Anticancer Res . 18:4435-4441; Ausprunk et al., Dev . Biol . 38:237-248; Gimbrone et al., J. Natl . Cancer Inst . 52:413-427; Nicosia et al., In Vitro 18:538- 549).
SphK1 활성의 억제를 위한 시험
시험 설명
생화학적 어세이
키나아제 어세이를 384-웰 플래시플레이트 어세이로서 실시한다.
5 nM 개질된 SphK1, 800 nM 오메가-바이오티닐-D-에리트로-스핑고신 및 1 μM 의 ATP (0.3μ Ci 의 33P-ATP/웰 포함) 를 시험 성분 (5-10 개 농도) 의 존재 또는 부재하에서 총 부피를 50μl (25 mM HEPES, 5 mM MgCl2, 1mM 의 디티올트레이톨 (dithiothreitol), 0.01% 의 Brij35, 0.1% 의 BSA (지방산 포함하지 않음), pH 7.4) 로 하여 30 ℃ 에서 120 분 동안 인큐베이션한다. 25 μl 의 200 mM EDTA 용액을 사용하여 반응을 종결하고, 실온에서 30 분 동안 흡입으로 여과하고, 100 μl 의 0.9% NaCl 용액을 이용하여 캐버티 (cavity) 를 3 회 세정한다. 키나아제 반응의 비-특이적 비율 (블랭크) 을 0.5 mM NaCl 을 사용하여 측정한다. 탑카운트 (topcount) 로 방사능을 측정한다. IC50 값을 RS1 을 사용하여 산출한다.
정제된 SphK1 효소에 대한 상기 성분의 활성을 점검하는 것 이외에도, 다음 단계에서, 상기 성분이 또한 그 생리적 환경, 즉 세포의 세포질에서의 SphK1 의 억제 유무를 조사할 필요가 있다.
이러한 목적을 위해, 개질된 SphK1-cDNA 를 도입시켜 효소를 과잉생성하는 U2OS 골육종 세포에서의 S1P 의 형성을 2 개의 상이한 방법을 사용하여 측정한다.
1. 세포를 성분과 함께 1 시간 동안 인큐베이션한 후, 트리튬-라벨링된 스핑고신과 함께 15 분 동안 인큐베이션한다. 이 시점에서 상기 세포를 이용해 방사선 라벨링된 스핑고신을 취하고, SphK1 을 이용해 S1P 로 전환시킨다. 이후, 세포를 세정하고, 암모니아 용액을 사용하여 용해시킨다. 미반응 스핑고신으로부터 S1P 를 분리하기 위해, 클로로포름/메탄올 혼합물을 첨가함으로써 추출한다. 대다수의 스핑고신이 유기상으로 옮겨가지만, S1P 는 수성상에 축적되고, 신틸레이션 계수기로 수량화한다.
2. 세포를 성분과 함께 1 시간 동안 인큐베이션한 후, 스핑고신과 함께 15 분 동안 인큐베이션한다. 이 시점에서 상기 세포를 이용해 스핑고신을 취하고, SphK1 을 이용해 S1P 로 전환시킨다. 이후, 세포를 세정하고, 메탄올을 사용하여 용해시킨다. 이어서, 메탄올 용액을 증발시키고, 액체를 포함하지 않는 혈청 중에서 S1P 를 취한다. 경합적 ELISA 어세이로 S1P-특이적 항체를 사용하여 S1P 의 양을 정한다. 바이오틴-연결된 S1P 항체를 샘플 용액으로 인큐베이션하고, 상기 혼합물을 베이스가 S1P 로 코팅된 웰로 옮긴다. 샘플 용액으로부터 아직 어떠한 S1P 도 결합되지 않은 항체만을 플레이트에 고정된 S1P 에 결합시켜 세정 단계 후에 양고추냉이 과산화효소-커플링된 스트렙타비딘을 첨가함으로써 수량화할 수 있다. 종국에, 과산화효소에 의한 전환 후 450 nm 의 파장에서 흡수되는 TMB 에 기질을 첨가하여, 측정할 수 있다. 결과적으로, 고신호는 샘플 용액의 낮은 S1P 농도에 대응하고, 저신호는 높은 S1P 농도에 대응한다.
상기 및 하기에 모든 온도는 ℃ 를 지시한다. 하기 실시예에서, "종래의 워크-업 (work-up)" 은 하기를 의미한다: 필요시 물을 첨가하고, 필요시 최종 생성물의 구성에 따라 pH 를 2 내지 10 의 수치로 조정하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄으로 추출하고, 상을 분리하고, 유기상을 황산나트륨상에서 건조 및 증발시키고, 실리카겔 상의 크로마토그래피를 통해 및/또는 결정화를 통해 정제함. 실리카겔 상의 Rf 수치; 용리액: 에틸 아세테이트/메탄올 9:1.
질량 분석법(MS): EI (전자 충격 이온화) M+
FAB (고속 원자 충격법) (M+H)+
ESI (전자분무 이온화) (M+H)+
APCI-MS (대기압 화학적 이온화-질량 분석기) (M+H)+.
HPLC 방법:
구배: 4.2 분
유속: 2 ml/분 99:01 - 0:100, 물+0.1% (부피) 의 TFA: 아세토니트릴+0.1% (부피) 의 TFA
0.0 내지 0.2 분: 99:01
0.2 내지 3.8 분: 99:01 ---> 0:100
3.8 내지 4.2 분: 0:100
컬럼: Chromolith Performance RP18e; 길이 100 mm, 내부 직경 3 mm, 파장: 220 nm
분으로 나타낸 체류 시간 Rt [min]
방법 B
구배: 4.2 분
유속: 2 ml/분 99:01 - 0:100, 물+0.1% (부피) 의 TFA: 아세토니트릴+0.1% (부피) 의 포름산
0.0 내지 0.2 분: 99:01
0.2 내지 3.8 분: 99:01 ---> 0:100
3.8 내지 4.2 분: 0:100
컬럼: Chromolith Performance RP18e; 길이 100 mm, 내부 직경 3 mm, 파장: 220 nm
출발 물질의 제조를 위한 실시예
브로모카르보닐 화합물의 제조:
2-브로모-1-(5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)에타논:
25 g (143 mmol) 의 1-(5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)에타논을 750 ml 의 THF 중에 용해시키고, 64.7 g (172 mmol) 의 페닐트리메틸암모늄 트리브로마이드를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반한다. 형성된 침전물을 여과하고, 그 여과물을 증발 건조시킨다. 그 잔류물을 에틸 아세테이트 중에서 취하고, 탄산수소나트륨 포화 용액으로 2 회 및 염화나트륨 포화 용액으로 1 회 세정하고 유기상을 황산나트륨상에서 건조시키고 증발 건조시킨다.
수율: 62 g, 백색 고체; HPLC: 체류 시간 = 3.06 분.
하기 화합물은 상기 언급된 절차와 유사하게 제조된다. 일부 경우에, 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제는 필수적이다:
Figure pct00019
Figure pct00020
2-(피페리딘-4-일)티아졸 화합물의 제조:
4-[4-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)티아졸-2-일]피페리딘 히드로브로마이드 ("C1"):
Figure pct00021
14.2 g (31.2 mmol) 의 2-브로모-1-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일)에타논 및 7.6 g (31.2 mmol) 의 tert-부틸 4-티오카르바모일피페리딘-1-카르복실레이트를 210 ml 의 에탄올 중에 현탁시키고, 15 시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 증발시킨다. 유성 잔류물을 50 ml 의 아세토니트릴로 교반하고, 고체를 흡입으로 여과하고, 아세토니트릴 및 디에틸 에테르로 세정한다. 그 잔류물을 진공에서 건조시킨다.
수율: 10.3 g, 백색 고체. 생성물은 히드로브로마이드의 형태임; ESI: 355 (M+H); HPLC: 체류 시간 = 2.93 분.
4-[4-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)티아졸-2-일]피페리딘 히드로클로라이드:
Figure pct00022
하기 화합물은 상기 언급된 절차와 유사하게 제조된다. 일부 경우에, 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피 또는 분취 HPLC 에 의한 정제는 필수적이다:
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
실시예 1
4-(2-메틸-3-{4-[4-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)티아졸-2-일]피페리딘-1-일}프로필)모르폴린 ("A1") 의 제조
Figure pct00026
200 mg (0.46 mmol) 의 4-[4-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)티아졸-2-일]피페리딘 히드로브로마이드를 5 ml 의 에탄올 중의 122 mg (0.69 mmol) 의 4-(3-클로로-2-메틸-프로필)모르폴린 및 320 μl (2.3 mmol) 의 트리에틸아민으로 160 ℃ 에서 2 시간 동안 마이크로파로 조사한다. 반응 혼합물을 증발시키고, 실리카 겔상의 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 생성물을 분취 HPLC로 추가 정제한다.
수율: 49 mg 의 "A1" 트리플루오로아세테이트, 황색 오일; ESI: 496 g/mol [M+H], HPLC: 체류 시간 = 1.94 분.
실시예 2
1'-에틸-4-[4-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)티아졸-2-일]-[1,3']비피페리디닐 ("A2") 의 제조
Figure pct00027
500 mg (1.41 mmol) 의 4-[4-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일)티아졸-2-일]피페리딘을 210 mg (1.42 mmol) 의 3-클로로-1-에틸피페리딘, 360 mg (4.29 mmol) 의 탄산수소나트륨 및 210 mg (1.40 mmol) 의 요오드화나트륨으로 40 ml 의 DMF 중에 현탁시키고, 120 ℃ 에서 6 시간 동안 마이크로파로 조사한다. 반응 혼합물을 증발시키고, 그 잔류물을 에틸 아세테이트 및 0.1 N NaOH 중에 용해시킨다. 유기상을 분리해내고, 증발시키고, 실리카 겔상의 컬럼 크로마토그래피로 정제한다.
수율: 45 mg 의 "A2", 히드로클로라이드, 갈색 결정, ESI: 466 g/mol [M+H];
Figure pct00028
하기 화합물은 상기 언급된 절차와 유사하게 제조된다:
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
실시예 3
tert-부틸 (2-{4-[4-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일)티아졸-2-일]피페리딘-1-일}에틸)카르바메이트 ("A37") 의 제조
Figure pct00037
10 ml 의 THF 및 200 μl 의 빙초산을 200 mg (0.46 mmol) 의 4-[4-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)티아졸-2-일]피페리딘 히드로브로마이드에 첨가하고, 154 mg (0.92 mmol) 의 tert-부틸 (2-옥소에틸)카르바메이트를 첨가한다. 이후, 195 mg (0.92 mmol) 의 나트륨 트리스아세톡시보로히드라이드를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 여과하고, 모액을 증발시키고, 그 잔류물을 분취 HPLC 로 정제함으로써 "A37" 을 수득한다;
ESI: 498 (M+H), HPLC: 3.34 분.
하기 화합물을 상기 언급된 절차와 유사하게 제조한다:
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
실시예 4
tert-부틸 (2-{4-[4-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일)티아졸-2-일]피페리딘-1-일}에틸)카르바메이트 ("A41") 의 제조
Figure pct00042
30 μl (0.35 mmol) 의 2-메톡시에틸아민을 3 ml 의 DMF 중에 용해시키고, 56 mg (0.35 mmol) 의 1,1'-카르보닐디이미다졸을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한다. 이후, 100 mg (0.23 mmol) 의 4-[4-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)티아졸-2-일]피페리딘 히드로브로마이드 및 64 μl (0.46 mmol) 의 트리에틸아민을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 증발시키고, 그 잔류물을 실리카 겔상의 컬럼 크로마토그래피로 정제한다.
수율: 13 mg 의 "A41", 백색 고체; ESI: 456 (M+H), HPLC: 3.71 분.
하기 화합물을 상기 언급된 절차와 유사하게 제조한다:
Figure pct00043
Figure pct00044
실시예 5
3-메톡시프로필 4-[4-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)티아졸-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트 ("A46") 의 제조
Figure pct00045
41 μl (0.42 mmol) 의 3-메톡시-1-프로판올을 3 ml 의 DMF 중에 용해시키고, 69 mg (0.42 mmol) 의 1,1'-카르보닐디이미다졸을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한다. 이후, 122 mg (0.28 mmol) 의 4-[4-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)티아졸-2-일]피페리딘 히드로브로마이드를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3 일동안 교반한다. 반응 혼합물을 증발시키고, 그 잔류물을 에틸 아세테이트 중에서 취하고, 1 N HCl, 탄산수소나트륨 포화 용액 및 염화나트륨 포화 용액으로 세정한다. 미정제 혼합물을 실리카 겔상의 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 수율: 90 mg 의 "A46", ESI: 471 (M+H), HPLC: 4.20 분.
하기 혼합물을 상기 언급된 절차와 유사하게 제조한다:
Figure pct00046
Figure pct00047
실시예 6
2-피리딘-4-일-1-{4-[4-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)티아졸-2-일]피페리딘-1-일}에타논 ("A51") 의 제조
Figure pct00048
200 mg (0.46 mmol) 의 4-[4-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)티아졸-2-일]피페리딘 히드로브로마이드, 81 mg (0.46 mmol) 의 피리딘-4-일아세트산, 202 μl (1.84 mmol) 의 4-메틸모르폴린, 361 mg (1.84 mmol) 의 EDCI 및 135 mg (0.73 mmol) 의 HOBt 를 10 ml 의 THF 중에 용해시키고, 실온에서 24 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 염화암모늄 포화 용액에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 분리해내고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 증발 건조시킨다. 미정제 혼합물을 실리카 겔상의 컬럼 크로마토그래피로 정제한다.
수율: 70 mg 의 "A51", ESI: 474 (M+H), HPLC: 3.18 분.
하기 화합물을 상기 언급된 절차와 유사하게 제조한다:
Figure pct00049
Figure pct00050
실시예 7
(S)-2-아미노-3-(3H-이미다졸-4-일)-1-{4-[4-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)티아졸-2-일]피페리딘-1-일}프로판-1-온 ("A63") 의 제조
Figure pct00051
250 mg (0.42 mmol) 의 tert-부틸 ((S)-1-(3H-이미다졸-4-일메틸)-2-옥소-2-{4-[4-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)티아졸-2-일]피페리딘-1-일}에틸)카르바메이트를 20 ml 의 디클로로메탄 및 1 ml 의 트리플루오로아세트산 중에 용해시키고, 실온에서 12 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 0.1 N NaOH 로 세정하고, 유기상을 황산나트륨상에서 건조시키고, 실리카 겔상의 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 미정제 생성물을 아세톤 중에 용해시키고, 1 N HCl 을 사용하여 pH 를 4 로 한다. 이 과정에서 백색 침전물이 형성되고, 이를 흡입으로 여과하고, 에테르로 세정하고, 진공에서 건조시킨다. 수율: 200 mg 의 "A63" 히드로클로라이드, 백색 고체; ESI: 492 (M+H).
하기 화합물을 상기 언급된 절차와 유사하게 제조한다:
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
실시예 8
(S)-2-아미노-3-(3H-이미다졸-4-일)-1-{4-[4-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)티아졸-2-일]피페리딘-1-일}프로판-1-온 ("A82") 의 제조
Figure pct00055
255 μl (1.84 mmol) 의 트리에틸아민 및 97 mg (0.51 mmol) 의 5-메틸-4-이속사졸술포닐 클로라이드를 5 ml 의 디클로로메탄 중의 200 mg (0.46 mmol) 의 4-[4-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)티아졸-2-일]피페리딘 히드로브로마이드에 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 포화 용액으로 세정하고, 유기상을 황산나트륨상에서 건조시키고, 실리카 겔상의 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 생성물을 에테르로부터 결정화시킨다.
수율: 98 mg 의 "A82", 백색 고체; ESI: 500 (M+H), 체류 시간 = 3.83 분.
하기가 유사하게 수득된다:
Figure pct00056
약리학적 데이터
Met 키나아제 억제 (효소 어세이)
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
하기 실시예는 약제에 관한 것이다:
실시예 A: 주사 바이알
2 차 증류수 (bidistilled water) 3 l 중의 식 I 의 활성 성분 100 g 및 인산수소이나트륨 5 g 의 용액을, 2N 염산을 사용하여 pH 6.5 로 조정하고, 멸균 여과하고, 주사 바이알로 옮긴 후, 멸균 조건 하에 동결건조하고, 멸균 조건 하에 밀봉한다. 각각의 주사 바이알에는 5 mg 의 활성 성분이 포함된다.
실시예 B: 좌제
대두 레시틴 100 g 및 코코아 버터 1400 g 과 식 I 의 활성 성분 20 g 의 혼합물을 용융시켜, 금형에 부어 넣고, 냉각되게 한다. 각각의 좌제에는 20 mg 의 활성 성분이 포함된다.
실시예 C: 용액
940 ml 의 2 차 증류수 중의 1 g 의 식 I 의 활성 성분, 9.38 g 의 NaH2PO4ㆍ2H20, 28.48 g 의 Na2HPO4ㆍ12H20 및 0.1 g 의 염화벤잘코늄으로부터 용액을 제조한다. pH 를 6.8 로 조정하고, 용액을 1 l 로 만들어 조사에 의해 멸균시킨다. 상기 용액은 점안제 형태로 사용할 수 있다.
실시예 D: 연고
500 mg 의 식 I 의 활성 성분을 무균 조건 하에서 99.5 g 의 바셀린과 혼합한다.
실시예 E: 정제
1 kg 의 식 I 의 활성 성분, 4 kg 의 락토오스, 1.2 kg 의 감자 전분, 0.2 kg 의 탈크 및 0.1 kg 의 마그네슘 스테아레이트의 혼합물을 종래의 방식으로 압착시켜, 각각의 정제가 10 mg 의 활성 성분을 포함하는 방식으로 정제를 수득한다.
실시예 F: 당의정
정제를 실시예 E 와 유사하게 압착시킨 후, 수크로오스, 감자 전분, 탈크, 트래거캔스 및 염료 코팅으로, 종래의 방식으로 코팅한다.
실시예 G: 캡슐
2 kg 의 식 I 의 활성 성분을, 각각의 캡슐이 20 mg 의 활성 성분을 포함하도록 종래의 방식으로 경질 젤라틴 캡슐 내로 도입한다.
실시예 H: 앰플
60 l 의 2 차 증류수 중의 1 kg 의 식 I 의 활성 성분의 용액을 멸균 여과하고, 앰플 내로 옮겨서 멸균 조건 하에 동결 건조하고 멸균 조건 하에 밀봉한다. 각각의 앰플에는 10 mg 의 활성 성분이 포함된다.

Claims (44)

  1. 하기식 I 의 화합물에 의한 Sph 키나아제 1 의 억제에 의해 영향을 받는 질환의 치료용 약제 제조를 위한, 하기식 I 의 화합물 및 그 약학적으로 이용가능한 염, 호변체 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물의 용도:
    Figure pct00060

    [식 중,
    R1, R2, R3,
    R4, R5, R6 은 서로 각각 독립적으로 H 또는 A' 를 나타내고,
    Q 는 H, A, Hal, COOR7 또는 CON(R7R7') 을 나타내고,
    W 는 [C(R8R8')]pZ, CO-[C(R8R8')]pZ, CO-N(R8)-[C(R8R8')]pZ, CO-O-[C(R8R8')]pZ, SO2-[C(R8R8')]pZ, CO[C(R8R8')]pNHCOOA 또는 [C(R8R8')]pNHCOOA 를 나타내고,
    R7, R7' 는 서로 각각 독립적으로 H 또는 A' 를 나타내고,
    R8, R8' 는 서로 각각 독립적으로 H, A, OA, NAA' 또는 Het 를 나타내고,
    R9 는 H 또는 A' 를 나타내고,
    R10, R11 은 서로 각각 독립적으로 H, A' 또는 OH 를 나타내고,
    Z 는 Het, Ar 또는 A 를 나타내고,
    A 는 1-10 개의 C 원자를 갖는 비분지형 또는 분지형 알킬을 나타내거나 (여기서 1-7 개의 H 원자는 F, Cl, Br, OH 및/또는 OCH3 에 의해 대체될 수 있고/있거나 1 또는 2 개의 비인접 CH2 기는 O, S, SO, SO2, CO, COO, NR7, NR7CO, CONR7, CH=CH 및/또는 CH≡CH 기로 대체될 수 있음)
    또는
    3-7 개의 C 원자를 갖는 시클릭 알킬을 나타내고,
    Ar 은 페닐, 나프틸 또는 비페닐을 나타내며, 이들 각각은 미치환되거나 또는 Hal, A, [C(R7R7')]pOR7, [C(R7R7')]pN(R7)2, SR7, NO2, CN, CHO, COOR7, CON(R7R7'), NR7COA, NR7SO2A, SO2N(R7R7'), S(O)mA, O[C(R7R7')]pN(R7)2, O[C(R7R7')2]Het, NHCOOA, NHCON(R7R7'), NHCOO[C(R7R7')]pN(R7)2, NHCOO[C(R7R7')]pHet, NHCONH[C(R7R7')]pN(R7)2, NHCONH[C(R7R7')]pHet, OCONH[C(R7R7')]pN(R7)2, OCONH[C(R7R7')]pHet, CONR7[C(R7R7')]pN(R7)2, CONR7[C(R7R7')]pHet, COA, [C(R7R7')]pHet, [C(R7R7')]pAr', CO[C(R7R7')]pHet, CO[C(R7R7')]pAr', CONR7[C(R7R7')]pAr', COO[C(R7R7')]pHet, COO[C(R7R7')]pAr', S(O)m[C(R7R7')]pHet 및/또는 S(O)m[C(R7R7')]pAr' 에 의해 모노-, 디-, 트리-, 테트라- 또는 펜타치환되고,
    Ar' 는 미치환되거나 또는 Hal, A, OH, OA', NH2, NHA, NAA', CN, CHO, COOR7, CON(R7R7'), NR7COA, NR7SO2A, SO2N(R7R7'), S(O)mA 및/또는 COA 에 의해 모노-, 디-, 트리-, 테트라- 또는 펜타치환된 페닐을 나타내고,
    A' 는 1-8 개의 C 원자를 갖는 비분지형 또는 분지형 알킬을 나타내며, 여기서 1-7 개의 H 원자는 F, Cl 및/또는 Br 에 의해 대체될 수 있고,
    Het 는 1 내지 4 개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 모노-, 비- 또는 트리시클릭 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클을 나타내며, 이는 미치환되거나 또는 Hal, A, OR7, [C(R7R7')]pAr, [C(R7R7')]pHet', COA, CO[C(R7R7')]pAr, CO[C(R7R7')]pHet', CON(R8)[C(R7R7')]pAr, CON(R8)[C(R7R7')]pHet', CON(R7R7'), COOR7, COO[C(R7R7')]pAr, COO[C(R7R7')]pHet', S(O)mA, S(O)mAr, S(O)mHet', NO2, CN, NR7COOA, NR7COOAr, NR7COOHet', OCONHA', OCONHAr, OCONHHet', NR7SO2A, NR7SO2Ar, NR7SO2Het', SO2N(R7)A, SO2N(R7)Ar, SO2N(R7)Het', CHO, =S, =NH, =NA, 옥시 (-O-) 및/또는 =O (카르보닐 산소) 에 의해 모노-, 디- 또는 트리치환될 수 있고,
    Het' 는 1 내지 2 개의 N 및/또는 O 원자를 갖는 모노시클릭 포화 헤테로사이클을 나타내며, 이는 A, OA, OH, Hal 및/또는 =O (카르보닐 산소) 에 의해 모노- 또는 디치환될 수 있고,
    m 은 0, 1 또는 2 를 나타내고,
    n 은 1, 2 또는 3 을 나타내고,
    p 는 0, 1, 2, 3 또는 4 를 나타냄].
  2. 제 1 항에 있어서, 치료되는 질환이 과증식성 질환, 염증성 질환, 혈관신생 질환, 폐, 신장, 간 및 심장의 섬유성 질환 군으로부터 선택되는 용도.
  3. 제 2 항에 있어서, 과증식성 질환이 암 (종양 질환), 죽상동맥경화증, 재협착, 혈관사이 세포의 증식성 질환, 건선 군으로부터 선택되는 용도.
  4. 제 3 항에 있어서, 종양 질환이 편평 상피, 방광, 위, 신장, 두경부, 식도, 자궁경부, 갑상선, 장, 간, 뇌, 전립선, 비뇨기관, 림프계, 위, 후두, 폐, 피부의 종양, 단구성 백혈병, 폐 선암종, 소세포 폐암종, 췌장암, 아교모세포종, 유방 암종, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 호지킨 임파종 (Hodgkin's lymphoma), 비-호지킨 임파종 군으로부터 선택되는 용도.
  5. 제 3 항에 있어서, 혈관사이 세포의 증식성 질환이 사구체 신염, 당뇨병성 신증, 악성 신경화증, 혈전성 미세혈관병증 증후군, 이식 거부, 사구체병증 군으로부터 선택되는 용도.
  6. 제 2 항에 있어서, 염증성 질환이 염증성 장 질환, 관절염, 죽상동맥경화증, 천식, 알레르기, 염증성 신장 질환, 다발성 경화증, 만성 폐쇄성 폐 질환, 염증성 피부 질환, 파르돈탈 (pardontal) 질환, 건선, T-세포-촉진된 면역 질환 군으로부터 선택되는 용도.
  7. 제 6 항에 있어서, 염증성 장 질환이 궤양성 대장염, 크론병, 비-특이적 대장염 군으로부터 선택되는 용도.
  8. 제 6 항에 있어서, T-세포-촉진된 면역 질환이 알레르기 뇌 척수염, 알레르기 신경염, 이식 거부, 이식 대 숙주 반응, 심근염, 갑상선염, 신염, 전신 홍반성 낭창, 인슐린-의존형 진성 당뇨병 군으로부터 선택되는 용도.
  9. 제 6 항에 있어서, 관절염 질환이 류마티즘 관절염, 골관절염, 카플란 증후군 (Caplan's syndrome), 펠티 증후군 (Felty's syndrome), 쇼그렌 증후군 (Sjogren's syndrome), 척수염 강직, 스틸 질환 (Still's disease), 연골석회화증, 대사성 관절염, 류마티즘열, 라이터 질환 (Reiter's disease), 위슬러 증후군 (Wissler's syndrome) 의 군으로부터 선택되는 용도.
  10. 제 6 항에 있어서, 염증성 신장 질환이 사구체 신염, 사구체 손상, 신장 증후군, 간질성 신염, 루푸스 신염, 굿파스처 증후군 (Goodpasture's syndrome), 와그너 육아종증 (Wegener's granulomatosis), 신장 혈관염, IgA 신증, 특발성 사구체 질환 군으로부터 선택되는 용도.
  11. 제 6 항에 있어서, 염증성 피부 질환이 건선, 아토피 피부염, 접촉 과민성, 좌창 군으로부터 선택되는 용도.
  12. 제 2 항에 있어서, 혈관신생 질환이 당뇨망막병증, 관절염, 암, 건선, 카포지 육종 (Kaposi's sarcoma), 혈관종, 심근 혈관신생, 죽상동맥경화 판 신생혈관화, 혈관신생 안구 질환, 맥락막 신생혈관, 수정체뒤 섬유증식증, 황반 퇴화, 각막 이식 거부, 홍채 신생혈관, 신생혈관 녹내장, 오스터 웨버 증후군 (Oster Webber syndrome) 의 군으로부터 선택되는 용도.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 한 항 이상에 있어서,
    R1, R2 가 서로 각각 독립적으로 H 또는 A' 를 나타내고,
    R3, R4 가 H 를 나타내고,
    R5, R6 이 서로 각각 독립적으로 H 또는 A' 를 나타내고,
    R7, R7' 가 서로 각각 독립적으로 H 또는 A' 를 나타내고,
    R8, R8' 가 서로 각각 독립적으로 H, A 또는 Het 를 나타내고,
    R9 가 H 또는 A' 를 나타내고,
    R10, R11 이 서로 각각 독립적으로 H, A' 또는 OH 를 나타내고,
    Q 가 H 를 나타내고,
    W 가 [C(R8R8')]pZ, CO-[C(R8R8')]pZ, CO-N(R8)-[C(R8R8')]pZ, CO-O-[C(R8R8')]pZ, CO[C(R8R8')]pNHCOOA 또는 [C(R8R8')]pNHCOOA 를 나타내고,
    Z 가 Het 또는 A 를 나타내고,
    A 가 1-10 개의 C 원자를 갖는 비분지형 또는 분지형 알킬을 나타내고 (여기서 1-7 개의 H 원자는 F, Cl, Br, OH 및/또는 OCH3 에 의해 대체될 수 있고/있거나 1 개 또는 2 개의 비인접 CH2 기는 O, NR7, SO2, NR7CO 및/또는 CONR7 기에 의해 대체될 수 있음),
    A' 가 1-8 개의 C 원자를 갖는 비분지형 또는 분지형 알킬을 나타내며, 여기서 1-7 개의 H 원자는 F, Cl 및/또는 Br 에 의해 대체될 수 있고,
    Ar 이 미치환되거나 또는 Hal 및/또는 [C(R7R7')]pOR7 에 의해 모노-, 디-, 트리-, 테트라- 또는 펜타치환된 페닐을 나타내고,
    Het 가 1 내지 4 개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 모노- 또는 비시클릭 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클을 나타내며, 이는 미치환되거나 또는 A, OR7, [C(R7R7')]pAr, COOR7 및/또는 =O (카르보닐 산소) 에 의해 모노-, 디- 또는 트리치환될 수 있고,
    n 이 1 또는 2 를 나타내고,
    p 가 0, 1, 2, 3 또는 4 를 나타내는 식 I 의 화합물 및 그 약학적으로 이용가능한 염, 호변체 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물의 용도.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 한 항 이상에 있어서,
    하기 군으로부터 선택되는 식 I 의 화합물 및 그 약학적으로 이용가능한 염, 호변체 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물의 용도:
    Figure pct00061

    Figure pct00062

    Figure pct00063

    Figure pct00064

    Figure pct00065

    Figure pct00066

    Figure pct00067

    Figure pct00068

    Figure pct00069

    Figure pct00070

    Figure pct00071

    Figure pct00072

    Figure pct00073

    Figure pct00074
  15. 하기식 I 의 화합물 및 그 약학적으로 이용가능한 염, 호변체 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물:
    Figure pct00075

    [식 중,
    R1, R2, R3,
    R4, R5, R6 은 서로 각각 독립적으로 H 또는 A' 를 나타내고,
    Q 는 H, A, Hal, COOR7 또는 CON(R7R7') 를 나타내고,
    W 는 [C(R8R8')]pZ, CO-[C(R8R8')]pZ, CO-N(R8)-[C(R8R8')]pZ, CO-O-[C(R8R8')]pZ, SO2-[C(R8R8')]pZ, CO[C(R8R8')]pNHCOOA 또는 [C(R8R8')]pNHCOOA 를 나타내고,
    R7, R7' 는 서로 각각 독립적으로 H 또는 A' 를 나타내고,
    R8, R8' 는 서로 각각 독립적으로 H, A, OA, NAA' 또는 Het 를 나타내고,
    R9 는 H 또는 A' 를 나타내고,
    R10, R11 은 서로 각각 독립적으로 H, A' 또는 OH 를 나타내고,
    Z 는 Het, Ar 또는 A 를 나타내고,
    A 는 1-10 개의 C 원자를 갖는 비분지형 또는 분지형 알킬을 나타내거나 (여기서 1-7 개의 H 원자는 F, Cl, Br, OH 및/또는 OCH3 에 의해 대체될 수 있고/있거나 1 개 또는 2 개의 비인접 CH2 기는 O, S, SO, SO2, CO, COO, NR7, NR7CO, CONR7, CH=CH 및/또는 CH≡CH 기에 의해 대체될 수 있음)
    또는
    3-7 개의 C 원자를 갖는 시클릭 알킬을 나타내고,
    Ar 은 페닐, 나프틸 또는 비페닐을 나타내며, 이들 각각은 미치환되거나 또는 Hal, A, [C(R7R7')]pOR7, [C(R7R7')]pN(R7)2, SR7, NO2, CN, CHO, COOR7, CON(R7R7'), NR7COA, NR7SO2A, SO2N(R7R7'), S(O)mA, O[C(R7R7')]pN(R7)2, O[C(R7R7')2]Het, NHCOOA, NHCON(R7R7'), NHCOO[C(R7R7')]pN(R7)2, NHCOO[C(R7R7')]pHet, NHCONH[C(R7R7')]pN(R7)2, NHCONH[C(R7R7')]pHet, OCONH[C(R7R7')]pN(R7)2, OCONH[C(R7R7')]pHet, CONR7[C(R7R7')]pN(R7)2, CONR7[C(R7R7')]pHet, COA, [C(R7R7')]pHet, [C(R7R7')]pAr', CO[C(R7R7')]pHet, CO[C(R7R7')]pAr', CONR7[C(R7R7')]pAr', COO[C(R7R7')]pHet, COO[C(R7R7')]pAr', S(O)m[C(R7R7')]pHet 및/또는 S(O)m[C(R7R7')]pAr' 에 의해 모노-, 디-, 트리-, 테트라- 또는 펜타치환되고,
    Ar' 는 미치환되거나 또는 Hal, A, OH, OA', NH2, NHA, NAA', CN, CHO, COOR7, CON(R7R7'), NR7COA, NR7SO2A, SO2N(R7R7'), S(O)mA 및/또는 COA 에 의해 모노-, 디-, 트리-, 테트라- 또는 펜타치환되는 페닐을 나타내고,
    A' 는 1-8 개의 C 원자를 갖는 비분지형 또는 분지형 알킬을 나타내며, 여기서 1-7 개의 H 원자는 F, Cl 및/또는 Br 에 의해 대체될 수 있고,
    Het 는 1 내지 4 개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 모노-, 비- 또는 트리시클릭 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클을 나타내며, 이는 미치환되거나 또는 Hal, A, OR7, [C(R7R7')]pAr, [C(R7R7')]pHet', COA, CO[C(R7R7')]pAr, CO[C(R7R7')]pHet', CON(R8)[C(R7R7')]pAr, CON(R8)[C(R7R7')]pHet', CON(R7R7'), COOR7, COO[C(R7R7')]pAr, COO[C(R7R7')]pHet', S(O)mA, S(O)mAr, S(O)mHet', NO2, CN, NR7COOA, NR7COOAr, NR7COOHet', OCONHA', OCONHAr, OCONHHet', NR7SO2A, NR7SO2Ar, NR7SO2Het', SO2N(R7)A, SO2N(R7)Ar, SO2N(R7)Het', CHO, =S, =NH, =NA, 옥시 (-O-) 및/또는 =O (카르보닐 산소) 에 의해 모노-, 디- 또는 트리치환될 수 있고,
    Het' 는 1 내지 2 개의 N 및/또는 O 원자를 갖는 모노시클릭 포화 헤테로사이클을 나타내며, 이는 A, OA, OH, Hal 및/또는 =O (카르보닐 산소) 에 의해 모노- 또는 디치환될 수 있고,
    m 은 0, 1 또는 2 를 나타내고,
    n 은 1, 2 또는 3 을 나타내고,
    p 는 0, 1, 2, 3 또는 4 를 나타내며;
    여기서
    a) W = COCH2Het 이고;
    b) n = 2 이고, W = 1-10 개의 C 원자를 갖는 미치환 알킬 또는 3-7 개의 C 원자를 갖는 시클로알킬인 식 I 의 화합물은 제외됨].
  16. 제 15 항에 있어서,
    R1, R2 가 서로 각각 독립적으로 H 또는 A' 를 나타내고,
    R3, R4 가 H 를 나타내고,
    R5, R6 이 서로 각각 독립적으로 H 또는 A' 를 나타내는 화합물 및 그 약학적으로 이용가능한 염, 호변체 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물.
  17. 제 15 항 또는 제 16 항에 있어서,
    Q 가 H 를 나타내는 화합물 및 그 약학적으로 이용가능한 염, 호변체 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물.
  18. 제 15 항 내지 제 17 항 중 한 항 이상에 있어서,
    W 가 [C(R8R8')]pZ, CO-[C(R8R8')]pZ, CO-N(R8)-[C(R8R8')]pZ, CO-O-[C(R8R8')]pZ, CO[C(R8R8')]pNHCOOA 또는 [C(R8R8')]pNHCOOA 를 나타내는 화합물 및 그 약학적으로 이용가능한 염, 호변체 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물.
  19. 제 15 항 내지 제 18 항 중 한 항 이상에 있어서,
    R7, R7' 가 서로 각각 독립적으로 H 또는 A' 를 나타내고,
    R8, R8' 가 서로 각각 독립적으로 H, A 또는 Het 를 나타내는 화합물 및 그 약학적으로 이용가능한 염, 호변체 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물.
  20. 제 15 항 내지 제 19 항 중 한 항 이상에 있어서,
    Z 가 Het 또는 A 를 나타내는 화합물 및 그 약학적으로 이용가능한 염, 호변체 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물.
  21. 제 15 항 내지 제 20 항 중 한 항 이상에 있어서,
    A 가 1-10 개의 C 원자를 갖는 비분지형 또는 분지형 알킬을 나타내며, 여기서 1-7 개의 H 원자는 F, Cl, Br, OH 및/또는 OCH3 에 의해 대체될 수 있고/있거나 1 또는 2 개의 비인접 CH2 기는 O, SO2, NR7, NR7CO 및/또는 CONR7 기에 의해 대체될 수 있는 화합물 및 그 약학적으로 이용가능한 염, 호변체 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물.
  22. 제 15 항 내지 제 21 항 중 한 항 이상에 있어서,
    Ar 이 미치환되거나 또는 Hal 및/또는 [C(R7R7')]pOR7 에 의해 모노-, 디-, 트리-, 테트라- 또는 펜타치환된 페닐을 나타내는 화합물 및 그 약학적으로 이용가능한 염, 호변체 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물.
  23. 제 15 항 내지 제 22 항 중 한 항 이상에 있어서,
    Het 가 1 내지 4 개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 모노- 또는 비시클릭 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클을 나타내며, 이는 미치환되거나 또는 A, OR7, [C(R7R7')]pAr, COOR7 및/또는 =O (카르보닐 산소) 에 의해 모노-, 디- 또는 트리치환될 수 있는 화합물 및 그 약학적으로 이용가능한 염, 호변체 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물.
  24. 제 15 항 내지 제 23 항 중 한 항 이상에 있어서,
    Het 가 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 옥사졸리디닐, 테트라히드로퀴나졸리닐, 피페라지닐, 티아졸릴, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴 또는 티아디아졸릴을 나타내며, 이들 각각은 미치환되거나 또는 A, OR7, [C(R7R7')]pAr, COOR7 및/또는 =O (카르보닐 산소) 에 의해 모노-, 디- 또는 트리치환되는 화합물 및 그 약학적으로 이용가능한 염, 호변체 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물.
  25. 제 15 항 내지 제 24 항 중 한 항 이상에 있어서,
    R1, R2 가 서로 각각 독립적으로 H 또는 A' 를 나타내고,
    R3, R4 가 H 를 나타내고,
    R5, R6 이 서로 각각 독립적으로 H 또는 A' 를 나타내고,
    R7, R7' 가 서로 각각 독립적으로 H 또는 A' 를 나타내고,
    R8, R8' 가 서로 각각 독립적으로 H, A 또는 Het 를 나타내고,
    R9 가 H 또는 A' 를 나타내고,
    R10, R11 이 서로 각각 독립적으로 H, A' 또는 OH 를 나타내고,
    Q 가 H 를 나타내고,
    W 가 [C(R8R8')]pZ, CO-[C(R8R8')]pZ, CO-N(R8)-[C(R8R8')]pZ, CO-O-[C(R8R8')]pZ, CO[C(R8R8')]pNHCOOA 또는 [C(R8R8')]pNHCOOA 를 나타내고,
    Z 가 Het 또는 A 를 나타내고,
    A 가 1-10 개의 C 원자를 갖는 비분지형 또는 분지형 알킬을 나타내며, 여기서 1-7 개의 H 원자는 F, Cl, Br, OH 및/또는 OCH3 에 의해 대체될 수 있고/있거나 1 또는 2 개의 비인접 CH2 기는 O, NR7, SO2, NR7CO 및/또는 CONR7 기에 의해 대체될 수 있고,
    A' 가 1-8 개의 C 원자를 갖는 비분지형 또는 분지형 알킬을 나타내며, 여기서 1-7 개의 H 원자는 F, Cl 및/또는 Br 에 의해 대체될 수 있고,
    Ar 이 미치환되거나 또는 Hal 및/또는 [C(R7R7')]pOR7 에 의해 모노-, 디-, 트리-, 테트라- 또는 펜타치환된 페닐을 나타내고,
    Het 가 1 내지 4 개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 모노- 또는 비시클릭 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클을 나타내며, 이는 미치환되거나 또는 A, OR7, [C(R7R7')]pAr, COOR7 및/또는 =O (카르보닐 산소) 에 의해 모노-, 디- 또는 트리치환될 수 있고,
    n 이 1 또는 2 를 나타내고,
    p 가 0, 1, 2, 3 또는 4 를 나타내는 (이때,
    a) W = COCH2Het 이고;
    b) n = 2 이고, W = 1-10 개의 C 원자를 갖는 미치환된 알킬 또는 3-7 개의 C 원자를 갖는 시클로알킬인 식 I 의 화합물은 제외됨) 화합물 및 그 약학적으로 이용가능한 염, 호변체 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물.
  26. 제 15 항에 있어서, 하기 군으로부터 선택되는 화합물 및 그 약학적으로 이용가능한 염, 호변체 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물:
    Figure pct00076

    Figure pct00077

    Figure pct00078

    Figure pct00079

    Figure pct00080

    Figure pct00081

    Figure pct00082

    Figure pct00083

    Figure pct00084

    Figure pct00085

    Figure pct00086

    Figure pct00087

    Figure pct00088

    Figure pct00089
  27. 제 15 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 따른 식 I 의 화합물 및 그 약학적으로 이용가능한 염, 호변체 및 입체이성질체의 제조 방법으로, 하기를 특징으로 하는 방법:
    a) 하기 식 II 의 화합물:
    Figure pct00090

    [식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R9, R10, R11, Q 및 n 은 제 1 항에 지시된 의미를 갖음]
    을 하기식 III 의 화합물:
    L-W III,
    [식 중, W 는 제 1 항에 지시된 의미를 갖고,
    L 은 Cl, Br, I 또는 자유 또는 반응적 기능 개질된 OH 기를 나타냄]
    과 반응시킴,
    또는
    b) W 가 [C(R8R8')]pZ 또는 [C(R8R8')]pNHCOOA 를 나타내고,
    R8 이 H 를 나타내고,
    p 가 1, 2, 3 또는 4 를 나타내고,
    R8', Z, A 가 제 1 항에 지시된 의미를 가지는 식 I 의 화합물의 제조를 위해, 식 II 의 화합물을
    i) 환원 아미노화로 하기식 IVa 의 화합물과 반응시킴
    R8'-CO-[C(R8R8')]p-1Z IVa,
    [식 중,
    p 는 1, 2, 3 또는 4 를 나타내고,
    R8', Z 은 제 1 항에 지시된 의미를 가짐]
    또는
    ii) 환원 아미노화로 하기식 IVb 의 화합물과 반응시킴
    R8'-CO-[C(R8R8')]p-1NHCOOA IVb,
    [식 중,
    p 는 1, 2, 3 또는 4 를 나타내고,
    R8', A 는 제 1 항에 지시된 의미를 가짐]
    또는
    c) 상기의 작용 유도체 중 하나로부터, 가용매분해제 또는 수소첨가분해제로 처리시켜 유리시킴,
    및/또는
    식 I 의 염기 또는 산을 그 염 중 하나로 전환함.
  28. 제 15 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 식 I 의 화합물 및/또는 그 약학적으로 이용가능한 염, 호변체 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물, 및 임의적으로는 부형제 및/또는 보조제를 포함하는 약제.
  29. 제 15 항 내지 제 26 항 중 한 항 이상에 따른 하나 이상의 식 I 의 화합물 및/또는 그 약학적으로 이용가능한 염 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물, 및 하나 이상의 추가의 약제 활성 성분을 포함하는 약제.
  30. 하기의 개별 팩으로 이루어진 세트 (키트):
    (a) 유효량의 제 15 항 내지 제 26 항 중 한 항 이상에 따른 식 I 의 화합물, 및/또는 그 약학적으로 이용가능한 염 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물.
    및
    (b) 유효량의 추가의 약제 활성 성분.
  31. 하기 군으로부터 선택되는 화합물 및 그 약학적으로 이용가능한 염, 호변체 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물:
    Figure pct00091

    Figure pct00092
  32. Sph 키나아제 1 의 억제에 의해 영향을 받는 질환의 치료용 약제 제조를 위한, 하기 군으로부터 선택되는 화합물 및 그 약학적으로 이용가능한 염, 호변체 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물의 용도:
    Figure pct00093

    Figure pct00094

    Figure pct00095
  33. 제 32 항에 있어서, 치료되는 질환이 과증식성 질환, 염증성 질환, 혈관신생 질환, 폐, 신장, 간 및 심장의 섬유성 질환 군으로부터 선택되는 용도.
  34. 제 33 항에 있어서, 과증식성 질환이 암 (종양 질환), 죽상동맥경화증, 재협착, 혈관사이 세포의 증식성 질환, 건선 군으로부터 선택되는 용도.
  35. 제 34 항에 있어서, 종양 질환이 편평 상피, 방광, 위, 신장, 두경부, 식도, 자궁경부, 갑상선, 장, 간, 뇌, 전립선, 비뇨기관, 림프계, 위, 후두, 폐, 피부의 종양, 단구성 백혈병, 폐 선암종, 소세포 폐암종, 췌장암, 아교모세포종, 유방 암종, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 호지킨 임파종, 비-호지킨 임파종 군으로부터 선택되는 용도.
  36. 제 34 항에 있어서, 혈관사이 세포의 증식성 질환이 사구체 신염, 당뇨병성 신증, 악성 신경화증, 혈전성 미세혈관병증 증후군, 이식 거부, 사구체병증 군으로부터 선택되는 용도.
  37. 제 33 항에 있어서, 염증성 질환이 염증성 장 질환, 관절염, 죽상동맥경화증, 천식, 알레르기, 염증성 신장 질환, 다발성 경화증, 만성 폐쇄성 폐 질환, 염증성 피부 질환, 파르돈탈 질환, 건선, T-세포-촉진된 면역 질환 군으로부터 선택되는 용도.
  38. 제 37 항에 있어서, 염증성 장 질환이 궤양성 대장염, 크론병, 비-특이적 대장염 군으로부터 선택되는 용도.
  39. 제 37 항에 있어서, T-세포-촉진된 면역 질환이 알레르기 뇌 척수염, 알레르기 신경염, 이식 거부, 이식 대 숙주 반응, 심근염, 갑상선염, 신염, 전신 홍반성 낭창, 인슐린-의존형 진성 당뇨병 군으로부터 선택되는 용도.
  40. 제 37 항에 있어서, 관절염 질환이 류마티즘 관절염, 골관절염, 카플란 증후군, 펠티 증후군, 쇼그렌 증후군, 척수염 강직, 스틸 질환, 연골석회화증, 대사성 관절염, 류마티즘열, 라이터 질환, 위슬러 증후군의 군으로부터 선택되는 용도.
  41. 제 37 항에 있어서, 염증성 신장 질환이 사구체 신염, 사구체 손상, 신장 증후군, 간질성 신염, 루푸스 신염, 굿파스처 증후군, 와그너 육아종증, 신장 혈관염, IgA 신증, 특발성 사구체 질환 군으로부터 선택되는 용도.
  42. 제 37 항에 있어서, 염증성 피부 질환이 건선, 아토피 피부염, 접촉 과민성, 좌창 군으로부터 선택되는 용도.
  43. 제 33 항에 있어서, 혈관신생 질환이 당뇨망막병증, 관절염, 암, 건선, 카포지 육종, 혈관종, 심근 혈관신생, 죽상동맥경화 판 신생혈관화, 혈관신생 안구 질환, 맥락막 신생혈관, 수정체뒤 섬유증식증, 황반 퇴화, 각막 이식 거부, 홍채 신생혈관, 신생혈관 녹내장, 오스터 웨버 증후군의 군으로부터 선택되는 용도.
  44. 하기 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물 및/또는 그 약학적으로 이용가능한 염, 호변체 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물, 및 임의적으로는 부형제 및/또는 보조제를 포함하는 약제:
    Figure pct00096

    Figure pct00097

    Figure pct00098
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