JP2008513348A - アミノアルコール誘導体 - Google Patents

アミノアルコール誘導体 Download PDF

Info

Publication number
JP2008513348A
JP2008513348A JP2007512362A JP2007512362A JP2008513348A JP 2008513348 A JP2008513348 A JP 2008513348A JP 2007512362 A JP2007512362 A JP 2007512362A JP 2007512362 A JP2007512362 A JP 2007512362A JP 2008513348 A JP2008513348 A JP 2008513348A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
amino
ethyl
sulfonyl
hydroxy
cyclohexyloxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2007512362A
Other languages
English (en)
Other versions
JP4893620B2 (ja
JP2008513348A5 (ja
Inventor
浩二 服部
進 戸田
健一 鷲塚
真二 伊藤
大輔 田名部
威亘 荒木
稔 桜井
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Astellas Pharma Inc
Original Assignee
Astellas Pharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from AU2004905450A external-priority patent/AU2004905450A0/en
Application filed by Astellas Pharma Inc filed Critical Astellas Pharma Inc
Publication of JP2008513348A publication Critical patent/JP2008513348A/ja
Publication of JP2008513348A5 publication Critical patent/JP2008513348A5/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP4893620B2 publication Critical patent/JP4893620B2/ja
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/48—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/51—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/63—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Abstract

本発明は、式［Ｉ］
【化１】
Figure 2008513348

［式中、
【化２】
Figure 2008513348

【化３】
Figure 2008513348

−Ｘ−は
【化４】
Figure 2008513348

（式中、−Ｙ−、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ明細書の記述中に定義の通りである。）など、
Ｒ１は水素、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシなど、
Ｒ２は水素、低級アルキルまたはヒドロキシ（低級）アルキル、
Ｒ３は水素またはアミノ保護基、
Ｒ７は水素、低級アルキル、シクロ（低級）アルキル、低級アルケニル、−Ｚ−Ｒ９または
【化５】
Figure 2008513348

（式中、−Ｚ−は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−、
各々のＲ９は、個別に水素、低級アルキル、シクロ（低級）アルキルなどである。）、
Ｒ８は−Ｄ−Ｅ−Ｒ１０（式中、−Ｄ−は−ＣＯＮＨＳＯ２−または−ＳＯ２ＮＨＣＯ−、
Ｅは結合または低級アルキレン、
Ｒ１０はハロゲン、シアノ、カルボキシなどである。）、
をそれぞれ意味する。］
で表される化合物またはそのプロドラッグまたはその塩である。
本発明の化合物［Ｉ］および医薬として許容されるその塩は、潰瘍、過活動膀胱などの予防および／または治療に有用である。

Description

本発明は、ベータ３（β３）アドレナリン性受容体作動薬であって、医薬として有用な新規アミノアルコール誘導体およびそれらの塩に関する。
１９９０年６月１４日に発行された国際公開ＷＯ９０／０６２９９は、フェニルエタノールアミン誘導体が、代謝、好ましくは血糖値と体脂肪の低下に対して効力を有することを記載しており、２００２年４月２５日に発行された国際公開ＷＯ０２／３２８９７は、アルファアリールエタノールアミン誘導体がβ３アドレナリン性受容体作動薬として有用であることを記載しており、さらに、２００４年１月８日に発行された国際公開ＷＯ２００４／００２９３９および２００５年７月７日に発行された国際公開ＷＯ２００５／０６１４３３は、アミノアルコール誘導体がβ３アドレナリン性受容体作動薬として有用であることを記載している。
本発明は、β３アドレナリン性受容体作動薬である新規アミノアルコール誘導体およびそれらの塩に関する。
より詳しくは、本発明は、胃腸疾患、潰瘍、過活動膀胱、排尿障害、膵臓炎、肥満症、糖尿病などの治療および／または予防に有用な新規アミノアルコール誘導体およびそれらの塩、それらの製造方法、それらを含有する医薬組成物、ならびにそれらをヒトまたは動物における前記疾患の治療および／または予防に用いる方法に関する。
本発明の一つの目的は、前記疾患の治療および／または予防に有用な新規アミノアルコール誘導体およびそれらの塩を提供することである。
本発明の他の目的は、前記のアミノアルコール誘導体およびそれらの塩の製造法を提供することである。
本発明のさらに他の目的は、前記のアミノアルコール誘導体およびそれらの塩を有効成分として含有する医薬組成物を提供することである。
本発明のいま一つの目的は、前記のアミノアルコール誘導体およびそれらの塩を用いて、ヒトまたは動物における前記の疾患の治療および／または予防方法を提供することである。
本発明の目的アミノアルコール誘導体は新規であり、下記の式［Ｉ］
Figure 2008513348
［式中、
Figure 2008513348
Figure 2008513348
 −Ｘ−は
Figure 2008513348
（式中、−Ｙ−は結合、−Ｏ−、−ＮＨ−または−ＣＨ２−、
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ個別に水素、低級アルキルまたはヒドロキシ（低級）アルキルである。）、または
Figure 2008513348
（式中、ｎは０、１または２である。）、
Ｒ１は水素、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、アミノ、（モノまたはジ）（低級）アルキルアミノまたはアリールアミノ、
Ｒ２は水素、低級アルキルまたはヒドロキシ（低級）アルキル、
Ｒ３は水素またはアミノ保護基、
Ｒ７は水素、低級アルキル、シクロ（低級）アルキル、低級アルケニル、−Ｚ−Ｒ９または
Figure 2008513348
（式中、−Ｚ−は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−、
各々のＲ９は、個別に水素、低級アルキル、シクロ（低級）アルキル、低級アルケニル、カルバモイル、低級アルキルカルバモイル、低級アルキルスルホニル、アリールまたは複素環基である。）、
Ｒ８は−Ｄ−Ｅ−Ｒ１０（式中、−Ｄ−は−ＣＯＮＨＳＯ２−または−ＳＯ２ＮＨＣＯ−、
Ｅは結合または低級アルキレン、
Ｒ１０はハロゲン、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、低級アルキルカルバモイル、複素環基、−Ｏ−Ｒ１１、−Ｓ−Ｒ１１または
Figure 2008513348
（式中、各々のＲ１１は、個別に水素、低級アルキル、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニルまたはアリール（低級）アルキルである。）である。）、
をそれぞれ意味する。］
で表される化合物またはそのプロドラッグまたはその塩である。
本発明によれば、目的化合物は下記の式で表される諸方法によって製造することができる。
製造法１
Figure 2008513348
Figure 2008513348
 製造法２
Figure 2008513348
Figure 2008513348
 製造法３
Figure 2008513348
Figure 2008513348
 製造法４
Figure 2008513348
Figure 2008513348
 製造法５
Figure 2008513348
Figure 2008513348
Figure 2008513348
 製造法６
Figure 2008513348
Figure 2008513348
 （式中、
Figure 2008513348
−Ｘ−、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ８、ＥおよびＲ１０は、それぞれ前記定義の通りであり、
Ｒ３ ａはアミノ保護基、
Ｒ１２は低級アルキル、
Ｙ１は脱離基、
をそれぞれ意味する。）
出発化合物［ＩＩ］、［ＩＩＩ］、［Ｉａ］、［ＩＶ］、［Ｖ］、［ＶＩ］、［Ｉｄ］、［ＶＩＩＩ］および［ＩＸ］のいくつかは新規であり、下記の製造例および実施例に記載の方法または慣用の方法にしたがって製造することができる。
本明細書の以上および以下の記述において、本発明の範囲に包含される種々の定義の好適な例を次に詳細に説明する。
「低級」とは、特記ない限り、炭素原子１ないし８個、好ましくは１ないし７個、より好ましくは１ないし６個、最も好ましくは１ないし４個を有する基を意味する。
「低級アルキル」および「ヒドロキシ低級（アルキル）」、「（モノまたはジ）（低級）アルキルアミノ」、「低級アルキルカルバモイル」、「低級アルキルスルホニル」および「アリール（低級）アルキル」における「低級アルキル」部分の好適なものとしては、炭素原子１ないし８個、好ましくは１ないし７個、より好ましくは１ないし６個を有する直鎖または分枝状のもの、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第二級ブチル、第三級ブチル、ペンチル、イソペンチル、１−メチルペンチル、第三級ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシルなどを挙げることができ、好ましいものとしてはメチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはイソブチルを挙げることができる。
「低級アルコキシ」および「低級アルコキシカルボニル」における「低級アルコキシ」部分の好適なものとしては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第三級ブトキシ、ペンチルオキシ、第三級ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどを挙げることができ、好ましいものとしてはメトキシまたは第三級ブトキシを挙げることができる。
好適な「低級アルカノイル」としては、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、２−メチルプロパノイル、ペンタノイル、２，２−ジメチルプロパノイル、ヘキサノイルなどを挙げることができ、好ましいものとしてはアセチルを挙げることができる。
好適な「シクロ（低級）アルキル」としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどを挙げることができ、好ましいものとしてはシクロ（Ｃ３−Ｃ７）アルキルを、より好ましいものとしてはシクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを挙げることができる。
好適な「低級アルケニル」としては、ビニル、１−（または２−）プロペニル、１−（または２−または３−）ブテニル、１−（または２−または３−または４−）ペンテニル、１−（または２−または３−または４−または５−）ヘキセニル、１−（または２−）メチルビニル、エチルビニル、１−（または２−または３−）メチル−１−（または２−）プロペニル、１−（または２−または３−）エチル−１−（または２−）プロペニル、１−（または２−または３−または４−）メチル−１−（または２−または３−）ブテニルなどを挙げることができ、好ましいものとしてはＣ２−Ｃ４アルケニルを挙げることができる。
好適な「低級アルキレン」としては、炭素原子１ないし６個を有する直鎖または分枝状のアルキレン、たとえばメチレン、エチレン、トリメチレン、２，２−ジメチルトリメチレン、３，３−ジメチルトリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、プロピレンなどを挙げることができ、好ましいものとしては炭素原子１ないし４個を有する直鎖状のアルキレンを挙げることができる。
好適な「ハロゲン」としては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を挙げることができ、好ましいものとしては、フッ素または塩素を挙げることができる。
「アリール」および「アリールオキシ」、「アリールアミノ」および「アリール（低級）アルキル」における「アリール」部分の好適なものとしては、フェニル、ナフチル、インデニル、アントリルなどを挙げることができ、好ましいものとしてはフェニルを挙げることができる。
好適な「複素環基」は、窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選択されるヘテロ原子を少なくとも１個有するものであって、飽和または不飽和の単環式または多環式複素環基を挙げることができ、好ましい複素環基としては、窒素含有複素環基、たとえば窒素原子１ないし４個を有する３ないし６員の不飽和複素単環基、たとえばピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル［たとえば４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリルなど］、テトラゾリル［たとえば１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリルなど］など； 窒素原子１ないし４個を有する３ないし７員の飽和複素単環基［たとえばピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ホモピペラジニルなど］；
窒素原子１ないし５個を有する不飽和縮合複素環基、たとえばインドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、イミダゾピリジル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル［たとえばテトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニルなど］、キオキサリニルなど；
酸素原子１個を有する３ないし６員の不飽和複素単環基、たとえばピラニル、フリルなど；
酸素原子１個を有する３ないし６員の飽和複素単環基、たとえば１Ｈ−テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニルなど；
硫黄原子１ないし２個を有する３ないし６員の不飽和複素単環基、たとえばチエニルなど；
酸素原子１ないし２個および窒素原子１ないし３個を有する３ないし６員の不飽和複素単環基、たとえばオキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル［たとえば１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリルなど］、オキサゾリニル［たとえば２−オキサゾリニルなど］など；
酸素原子１ないし２個および窒素原子１ないし３個を有する３ないし６員の飽和複素単環基［たとえばモルホリニルなど］；
酸素原子１ないし２個および窒素原子１ないし３個を有する不飽和縮合複素環基［たとえばベンゾフラザニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリルなど］；
硫黄原子１ないし２個および窒素原子１ないし３個を有する３ないし６員の不飽和複素単環基、たとえばチアゾリル、チアジアゾリル［たとえば１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリルなど］など；
硫黄原子１ないし２個および窒素原子１ないし３個を有する３ないし６員の飽和複素単環基［たとえばチアゾリジニルなど］；
硫黄原子１ないし２個および窒素原子１ないし３個を有する不飽和縮合複素環基［たとえばベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリルなど］；
酸素原子１ないし２個を有する不飽和縮合複素環基［たとえばベンゾフラニル、ベンゾジオキソリル、クロマニルなど］などを挙げることができる。
好適な「脱離基」としては、ヒドロキシ、ヒドロキシから誘導された反応基などを挙げることができる。
好適な「ヒドロキシから誘導された反応基」としては、酸残基などを挙げることができる。
好適な「酸残基」としては、ハロゲン［たとえばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素］、アシルオキシ［たとえばアセトキシ、トシルオキシ、メシルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシなど］などを挙げることができる。
「アミノ保護基」の好適な例としては、通常のアミノ保護基、たとえば置換されたまたは置換されていない低級アルカノイル［たとえばホルミル、アセチル、プロピオニル、トリフルオロアセチルなど］、フタロイル、低級アルコキシカルボニル［たとえば第三級ブトキシカルボニル、第三級アミルオキシカルボニルなど］、置換されたまたは置換されていないアラルキルオキシカルボニル［たとえばベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルなど］、置換されたまたは置換されていないアレーンスルホニル［たとえばベンゼンスルホニル、トシルなど］、ニトロフェニルスルフェニル、アリール（低級）アルキル［たとえばトリチル、ベンジルなど］などを挙げることができ、好ましいものとしては第三級ブトキシカルボニルを挙げることができる。
目的アミノアルコール誘導体［Ｉ］の好適な塩は、医薬として許容される塩であって、無機酸付加塩［たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩など］、有機酸付加塩［たとえば蟻酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩など］、アルカリ金属塩［たとえばナトリウム塩、カリウム塩など］などの慣用の無毒の塩を挙げることができ、好ましいものとしては塩酸塩を挙げることができる。
本発明の目的化合物の製造法１ないし６を次に詳細に説明する。
製造法１
目的化合物［Ｉ］またはその塩は、化合物［ＩＩ］を化合物［ＩＩＩ］またはその塩と反応させることによって製造することができる。
化合物［ＩＩＩ］の好適な塩としては、化合物［Ｉ］で例示したのと同じものを挙げることができる。
反応は塩基の存在下で行われるのが好ましく、塩基としては、たとえばアルカリ金属炭酸塩［たとえば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど］、アルカリ土類金属炭酸塩［たとえば炭酸マグネシウム、炭酸カルシウムなど］、アルカリ金属重炭酸塩［たとえば重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムなど］、トリ（低級）アルキルアミン［たとえばトリメチルアミン、トリエチルアミンなど］、ピコリンなどを挙げることができる。
反応は、通常、慣用の溶媒、たとえばアルコール［たとえばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールなど］、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、または反応に悪影響を及ぼさない他の有機溶媒中で行われる。
反応温度は特に限定されず、反応は、冷却ないし加熱下で行うことができる。
製造法２
目的化合物［Ｉｂ］またはその塩は、化合物［Ｉａ］またはその塩をアミノ保護基の脱離反応に付すことによって製造することができる。
化合物［Ｉａ］および［１ｂ］の好適な塩としては、化合物［Ｉ］で例示したのと同じものを挙げることができる。
この反応は、下記の実施例３と同様の方法にしたがって実施することができる。
製造法３
目的化合物［Ｉｃ］またはその塩は、化合物［ＩＶ］またはその塩を化合物［Ｖ］またはその塩と反応させることによって製造することができる。
化合物［Ｉｃ］、［ＩＶ］および［Ｖ］の好適な塩としては、化合物［Ｉ］で例示したのと同じものを挙げることができる。
この反応は、下記の実施例２と同様の方法にしたがって実施することができる。
製造法４
目的化合物［Ｉｃ］またはその塩は、化合物［ＩＶ］またはその塩を化合物［ＶＩ］またはその塩と反応させることによって製造することができる。
化合物［Ｉｃ］、「ＩＶ］および［ＶＩ］の好適な塩としては、化合物［Ｉ］で例示したのと同じものを挙げることができる。
この反応は、下記の製造例４３と同様の方法にしたがって実施することができる。
製造法５
目的化合物［Ｉｆ］またはその塩は、化合物［Ｉｄ］またはその塩を脱エステル化反応に付し、生じた化合物［Ｉｅ］またはその塩を化合物［ＶＩＩ］またはその塩と反応させることによって製造することができる。
化合物［Ｉｆ］、［Ｉｄ］、［Ｉｅ］および［ＶＩＩ］の好適な塩としては、化合物［Ｉ］で例示したのと同じものを挙げることができる。
これらの反応は、下記の製造例３および実施例１１と同様の方法にしたがって実施することができる。
製造法６
目的化合物［Ｉｇ］またはその塩は、化合物［ＶＩＩＩ］またはその塩を化合物［ＩＸ］またはその塩と反応させることによって製造することができる。
化合物［Ｉｇ］、［ＶＩＩＩ］および［ＩＸ］の好適な塩としては、化合物［Ｉ］で例示したのと同じものを挙げることができる。
この反応は、下記の実施例１８と同様の方法にしたがって実施することができる。
上記の製造法にしたがって得られた化合物は、粉砕、再結晶、カラムクロマトグラフィー、再沈殿などの慣用の方法で分離・精製でき、必要に応じて、慣用の方法で所望の塩に転換できる。
化合物［Ｉ］および他の化合物は、不斉炭素原子に基づく立体異性体を１個またはそれ以上有することがあるが、これらの異性体およびそれらの混合物のすべてもまた本発明の範囲に含まれる。
目的化合物［Ｉ］の異性化または転位が、光、酸、塩基などの影響により生じることがあるが、この異性化または転位の結果として得られる化合物もまた本発明の範囲に含まれる。
さらに、目的化合物［Ｉ］の溶媒和形態［たとえば水和物など］および化合物［Ｉ］の結晶のいかなる形態もまた本発明の範囲に含まれる。
目的化合物［Ｉ］またはその塩は、ヒトまたは動物における胃腸疾患の治療および／または予防に有用であり、より詳しくは、過敏性腸症候群、胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、腸炎、胆嚢症、胆管炎、尿路結石などの場合における痙攣または運動機能亢進症の治療および／または予防；胃潰瘍、十二指腸潰瘍、消化性潰瘍などの潰瘍の治療および／または予防；神経性頻尿症、神経因性膀胱機能障害、夜間頻尿症、不安定膀胱、膀胱痙攣、慢性膀胱炎、慢性前立腺炎、前立腺肥大症などの過活動膀胱の治療および／または予防；緊張性尿失禁、急迫性尿失禁、混合性尿失禁、機能性尿失禁、溢流性尿失禁などの排尿障害の治療および／または予防；膵臓炎、肥満症、糖尿病、糖尿、高脂血症、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、緑内障、メランコリー、鬱病などの治療および／または予防；インスリン耐性を要因とする疾患（たとえば高血圧症、インスリン過剰血症など）の治療および／または予防；神経性炎症の治療および／または予防；ならびに消耗状態の軽減などに有用である。
さらに、β３アドレナリン性受容体作動薬は、哺乳類においてトリグリセリドおよびコレステロールレベルを下げ、高密度リポ蛋白レベルを上げることが知られている（米国特許Ｎｏ．５，４５１，６７７）。したがって、目的化合物［Ｉ］は、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症などの症状の治療および／または予防、高密度リポ蛋白レベルの低下、さらにはアテローム硬化性疾患および循環器疾患ならびに関連症状の治療に有用である。
さらに、目的化合物［Ｉ］は、子宮収縮の抑制、早期分娩の防止および月経困難症の治療および予防に有用である。
また、目的化合物［Ｉ］は、塩酸プロピベリン、塩酸オキシブチニン、塩酸フラボキセイト、酒石酸トルテロジンなどの過活動膀胱用抗コリン剤と共に用いた場合、強力な抗過活動膀胱作用を発揮すると予想される。
治療のためには、本発明の化合物（Ｉ）および医薬として許容されるその塩を、前記化合物の一つを有効成分として、経口、非経口、局所塗布を含む外用、腸内、静脈内、筋肉内、吸入、鼻内、関節内、脊髄内、経気管または経眼投与に適した有機または無機の固体または液体の賦形剤などの医薬として許容される担体と共に含有する医薬製剤の形で用いることができる。前記医薬製剤は、カプセル剤、錠剤、ペレット剤、糖剤、粉末剤、顆粒剤、坐剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、吸入剤、注射剤、パップ剤、ゲル剤、テープ剤、点眼薬、液剤、シロップ剤、エアロゾル剤、懸濁剤、乳剤などの固形、半固形または液状であってもよい。必要に応じて、補助剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、緩衝剤および他の常用添加剤を前記医薬製剤に配合してもよい。
化合物（Ｉ）の用量は、患者の年令および症状によっても変動するが、化合物（Ｉ）の約０．１ｍｇ、１ｍｇ、１０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇおよび１０００ｍｇを平均１回量として用いれば、潰瘍、過活動膀胱、排尿障害などの疾患の治療に有効であろう。一般的には、０．１ｍｇ／体ないし約１０００ｍｇ／体の範囲の量を１日当たり投与すればよい。
ヒトまたは動物における前記疾患の予防および治療のための化合物［Ｉ］の有用性を示すために、化合物［Ｉ］の代表的化合物を、下記の薬学試験にしたがって試験した。
試験
麻酔したイヌにおけるカルバコールによって誘発された膀胱内圧の増加に対する効力
試験化合物
（１） ３−（シクロヘキシルオキシ）−Ｎ−［（２−ヒドロキシエチル）スルホニル］−４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−４−ビフェニルカルボキサミド塩酸塩（下記の実施例１−（８）の目的化合物）
試験方法
体重８．０〜１５．０ｋｇの雌性ビーグル犬を２４時間絶食させ、ハロタン麻酔下に保持した。１２Ｆフォーリーカテーテルを、水溶性ゼリーで潤滑し、尿道口に挿入し、バルーン先端が十分に膀胱内部に位置するまで約１０ｃｍ進入させた。次に、バルーンを５ｍｌの大気で膨張させ、膀胱頚で感じる最初の抵抗箇所までカテーテルを徐々に後退させた。カテーテルを通して尿を完全に排出し、３０ｍｌの生理食塩水を注入した。カテーテルを圧力トランスジューサーに接続し、膀胱内圧（ＩＶＰ）を連続的に記録した。カルバコール（１．８μｇ／ｋｇ）投与の３０分前に、試験化合物を静脈注射した。試験化合物によるＩＶＰ増加阻害率を、ＩＶＰａ（試験化合物投与後にカルバコールによって誘発されたＩＶＰの増加）をＩＶＰｂ（試験化合物投与直前にカルバコールによって誘発されたＩＶＰの増加）で割算して計算した。
試験結果
Figure 2008513348
目的化合物［Ｉ］の好ましい例としては、以下のものを挙げることができる。
−Ｘ−が
Figure 2008513348
（式中、−Ｙ−は結合、−Ｏ−、−ＮＨ−または−ＣＨ２−、
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ個別に水素、低級アルキル（より好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル）またはヒドロキシ（低級）アルキル（より好ましくはヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）である。）、
を意味する。
目的化合物［Ｉ］のより好ましい例としては、以下のものを挙げることができる。
Ｒ１が水素、ハロゲン（より好ましくはフッ素または塩素）、ニトロまたはアミノ、
Ｒ２が水素または低級アルキル（より好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル、最も好ましくはメチル）、
Ｒ３が水素、
Ｒ７が水素、低級アルキル（より好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル、最も好ましくはイソプロピルまたはイソブチル）、シクロ（低級）アルキル（より好ましくはシクロ（Ｃ３−Ｃ６）アルキル）、最も好ましくはシクロペンチル）、−Ｚ−Ｒ９または
Figure 2008513348
（式中、−Ｚ−は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−、
各々のＲ９は、個別に水素、低級アルキル（より好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル、最も好ましくはプロピル、イソプロピルまたはイソブチル）またはシクロ（低級）アルキル（より好ましくはシクロ（Ｃ３−Ｃ６）アルキル、最も好ましくはシクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル）である。）、
Ｒ８が−Ｄ−Ｅ−Ｒ１０（式中、−Ｄ−は−ＣＯＮＨＳＯ２−または−ＳＯ２ＮＨＣＯ−、
Ｅは結合または低級アルキレン（より好ましくはＣ１−Ｃ４アルキレン、最も好ましくはメチレン、エチレン、トリメチレン、３，３−ジメチルトリメチレンまたはテトラメチレン）、
Ｒ１０はハロゲン、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル（より好ましくはＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、最も好ましくはメトキシカルボニル）、カルバモイル、ピリジル、−Ｏ−Ｒ１１または
Figure 2008513348
（式中、各々のＲ１１は、個別に水素、低級アルキル（より好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル、最も好ましくはメチルまたはエチル）、低級アルカノイル（より好ましくはＣ１−Ｃ４アルカノイル、最も好ましくはアセチル）または低級アルコキシカルボニル（より好ましくはＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、最も好ましくは第三級ブトキシカルボニル）である。）である。）、
をそれぞれ意味する。
目的化合物［Ｉ］のさらに好ましい例としては、以下のものを挙げることができる。
−Ｘ−が
Figure 2008513348

（式中、−Ｙ−は結合、−Ｏ−、−ＮＨ−または−ＣＨ２−、
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ水素である。）、
Ｒ７が低級アルキル（より好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル、最も好ましくはイソプロピルまたはイソブチル）、シクロ（低級）アルキル（より好ましくはシクロ（Ｃ３−Ｃ６）アルキル）、最も好ましくはシクロペンチル）、−Ｚ−Ｒ９または
Figure 2008513348

（式中、−Ｚ−は−Ｏ−または−Ｓ−、
各々のＲ９は、個別に低級アルキルまたはシクロ（低級）アルキル（より好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル、最も好ましくはプロピル、イソプロピルまたはイソブチル）またはシクロ（低級）アルキル（より好ましくはシクロ（Ｃ３−Ｃ６）アルキル、最も好ましくはシクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル）である。）、
Ｒ８が−Ｄ−Ｅ−Ｒ１０（式中、−Ｄ−は−ＣＯＮＨＳＯ２−または−ＳＯ２ＮＨＣＯ−、
Ｅは結合または低級アルキレン（より好ましくはＣ１−Ｃ４アルキレン、最も好ましくはメチレン、エチレン、トリメチレン、３，３−ジメチルトリメチレンまたはテトラメチレン）、
Ｒ１０はシアノ、カルボキシ、カルバモイル、ピリジル、−Ｏ−Ｒ１１または
Figure 2008513348
（式中、各々のＲ１１は、個別に水素、低級アルキル（より好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル、最も好ましくはメチルまたはエチル）である。）である。）、
をそれぞれ意味する。
以下の製造例および実施例は、本発明を説明するために示したものである。前記の「カルバモイル」基を、以下の記述において「アミノカルボニル」基と称することがある。
製造例１
［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］［２−［３’−（イソプロポキシ）−４’−［［（メチルスルホニル）アミノ］カルボニル］−４−ビフェニリル］エチル］カルバミン酸第三級ブチル（６５ｍｇ）の１，４−ジオキサン（２ｍｌ）中の溶液に、塩酸／１，４−ジオキサン溶液（４Ｎ、４ｍｌ）を室温で加え、混合物を同温で２．５時間攪拌した。混合物から溶媒を減圧留去し、４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−３−イソプロポキシ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルカルボキサミド塩酸塩（３８ｍｇ）を得た。
NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ): 1.37 (6H, d, J=5.7Hz), 3.06-3.25 (6H, m), 3.38 (3H, s), 4.97-5.00 (2H, m), 6.23 (1H, br s), 7.28-7.48 (9H, m), 7.72-7.79 (3H, m)
(+)ESI-MS (m/z): 497 (M+H)+
実施例１
下記の化合物を製造例１と同様の方法にしたがって得た。
（１） ４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−Ｎ−［（３−ヒドロキシプロピル）スルホニル］−３−イソプロポキシ−４−ビフェニルカルボキサミド塩酸塩
NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ): 1.36 (6H, d, J=6.0Hz), 1.81-1.95 (2H, m), 2.99-2.73 (6H, m), 3.47-3.58 (4H, m), 4.75 (1H, t, J=5.0Hz), 4.91-5.05 (2H, m), 6.24 (1H, d, J=4.0Hz), 7.31-7.43 (9H, m), 7.68-7.76 (3H, m)
(+)ESI-MS (m/z): 541 (M+H)+
（２） ４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−Ｎ−［（３−ヒドロキシプロピル）スルホニル］−３−（イソプロピルチオ）−４−ビフェニルカルボキサミド塩酸塩
NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ): 1.25 (6H, d, J=6.5Hz), 1.85-1.99 (2H, m), 3.02-3.27 (6H, m), 3.49-3.58 (4H, m), 3.62-3.72 (1H, m), 4.76 (1H, br s), 4.95-5.04 (1H, m), 6.23 (1H, d, J=4Hz), 7.31-7.42 (7H, m), 7.55-7.64 (2H, m), 7.70-7.74 (3H, m), 8.92 (1H, br s), 9.26 (1H, br s), 12.14 (1H, s)
(-)ESI-MS (m/z): 555 (M-H)-
（３） ３−（シクロヘキシルオキシ）−４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−Ｎ−［（３−ヒドロキシプロピル）スルホニル］−４−ビフェニルカルボキサミド塩酸塩
NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ): 1.34-2.01 (12H, m), 2.99-3.27 (6H, m), 3.46-3.59 (4H, m), 4.71-4.84 (2H, m), 4.94-5.04 (1H, m), 6.23 (1H, d, J=3.5Hz), 7.32-7.43 (9H, m), 7.71-7.75 (3H, m)
(-)ESI-MS (m/z): 579 (M-H)-
（４） ３−（シクロヘキシルオキシ）−Ｎ−［（３−ヒドロキシプロピル）スルホニル］−４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチル］アミノ］エチル］−４−ビフェニルカルボキサミド二塩酸塩
NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ): 1.35-2.02 (12H, m), 3.05-3.39 (6H, m), 3.48-3.60 (4H, m), 4.75-4.87 (1H, m), 5.27-5.35 (1H, m), 7.33-7.44 (4H, m), 7.71-7.75 (3H, m), 7.98 (1H, dd, J=5.5, 8.5Hz), 8.49 (1H, d, J=8.5Hz), 8.83-8.91 (2H, m), 9.30 (1H, br s), 9.41 (1H, br s), 11.18 (1H, s)
(-)ESI-MS (m/z): 580 (M-H)-
（５） ３−（シクロヘキシルオキシ）−４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチル］アミノ］エチル］−Ｎ−［（２−メトキシエチル）スルホニル］−４−ビフェニルカルボキサミド二塩酸塩
NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ): 1.31-2.04 (10H, m), 3.04-3.50 (6H, m), 3.23 (3H, s), 3.72-3.84 (4H, m), 4.78-4.89 (1H, m), 5.27-5.37 (1H, m), 7.34-7.45 (4H, m), 7.68-7.79 (3H, m), 8.00 (1H, dd, J=5.5, 8.4Hz), 8.51 (1H, d, J=8.4Hz), 8.83-8.92 (2H, m), 9.33 (1H, br s), 9.45 (1H, br s), 11.19 (1H, s)
(-)ESI-MS (m/z): 580 (M-H)-
（６） ３−（シクロヘキシルオキシ）−Ｎ−［（２−ヒドロキシエチル）スルホニル］−４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチル］アミノ］エチル］−４−ビフェニルカルボキサミド二塩酸塩
NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ): 1.30-2.01 (10H, m), 3.02-3.49 (6H, m), 3.67 (2H, t, J=6.0Hz), 3.84 (2H, t, J=5.8Hz), 4.75-4.89 (1H, m), 5.26-5.37 (1H, m), 7.32-7.45 (4H, m), 7.69-7.82 (3H, m), 7.97 (1H, d, J=5.4Hz), 8.5 (1H, d, J=8.0Hz), 8.82-8.93 (2H, m), 9.31 (1H, br s), 9.43 (1H, br s), 11.1 (1H, br s)
(-)ESI-MS (m/z): 566 (M-H)-
（７） Ｎ−［（３−ヒドロキシプロピル）スルホニル］−４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチル］アミノ］エチル］−３−イソプロポキシ−４−ビフェニルカルボキサミド二塩酸塩
NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ): 1.37 (6H, d, J=6Hz), 1.81-1.96 (2H, m), 3.03-3.6 (8H, m), 4.91-5.03 (1H, m), 5.25-5.34 (1H, m), 7.32-7.44 (4H, m), 7.68-7.77 (3H, m), 7.96 (1H, dd, J=5.6, 8Hz), 8.46 (1H, d, J=8Hz), 8.8-8.89 (2H, m), 9.26 (1H, br s), 9.37 (1H, br s), 11.22 (1H, s)
(-)ESI-MS (m/z): 540 (M-H)-
（８） ３−（シクロヘキシルオキシ）−Ｎ−［（２−ヒドロキシエチル）スルホニル］−４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−４−ビフェニルカルボキサミド塩酸塩
NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ): 1.31-2.03 (10H, m), 3.00-3.29 (6H, m), 3.66 (2H, t, J=6Hz), 3.79-3.87 (2H, m), 4.76-4.87 (1H, m), 4.95-5.11 (2H, m), 6.23 (1H, d, J=3.6Hz), 7.31-7.44 (9H, m), 7.69-7.81 (3H, m)
(-)ESI-MS (m/z): 565 (M-H)-
製造例２
下記の化合物を実施例２と同様の方法にしたがって得た。
（１） ４’−［２−［（第三級ブトキシカルボニル）［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチル］アミノ］エチル］−３−（シクロヘプチルオキシ）−４−ビフェニルカルボン酸メチル
(+)ESI-MS (m/z): 589 (M+H)+
（２） ４’−［３−［（第三級ブトキシカルボニル）［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチル］アミノ］プロピル］−３−イソプロポキシ−４−ビフェニルカルボン酸メチル
(+)ESI-MS (m/z): 549 (M+H)+, 571 (M+Na)+
製造例３
４’−［２−［（第三級ブトキシカルボニル）［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチル］アミノ］エチル］−３−（シクロヘプチルオキシ）−４−ビフェニルカルボン酸メチル（８１３ｍｇ）のメタノール（８．１ｍｌ）とテトラヒドロフラン（２．４ｍｌ）中の溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム（４．１４ｍｌ）を加え、混合物を室温で２４時間攪拌した。１Ｎ塩酸（４．１４ｍｌ）を加えて混合物の反応を停止させ、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）に付して、４’−［２−［（第三級ブトキシカルボニル）［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチル］アミノ］エチル］−３−（シクロヘプチルオキシ）−４−ビフェニルカルボン酸（５７５ｍｇ）を白色固形物として得た。
(-)ESI-MS (m/z): 573 (M-H)-
製造例４
４−ブロモ−２−シクロペンチル安息香酸（４．０５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）中の溶液に、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（２．６８ｇ）を室温で加え、混合物を４時間攪拌した。混合物に酢酸３−（アミノスルホニル）プロピル（３．０ｇ）と１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（２．７ｍｌ）を加え、全体を１２０℃で２０時間攪拌した。室温まで冷却後、１Ｎ塩酸（１００ｍｌ）を加えて混合物の反応を停止させ、酢酸エチル（１００ｍｌ、５０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を水（１００ｍｌ×２）と食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を留去して、黄色固形物（６．７７ｇ）を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（溶離溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）に付して、酢酸３−［［（４−ブロモ−２−シクロペンチルベンゾイル）アミノ］スルホニル］プロピル（５．２０ｇ）を白色固形物として得た。
(-)ESI-MS (m/z): 430, 432 (M-H)-
製造例５
酢酸３−［［（４−ブロモ−２−シクロペンチルベンゾイル）アミノ］スルホニル］プロピル（５．１７ｇ）、ビス（ピナコレート）ジボロン（３．３４ｇ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンとの錯体（１：１、９７７ｍｇ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（３３１ｍｇ）、酢酸カリウム（４．７０ｇ）と１，４−ジオキサン（５２ｍｌ）の混合物を９５℃で２時間攪拌した。室温まで冷却後、０．５Ｎ塩酸（１００ｍｌ）を加えて混合物の反応を停止させ、酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。有機層を分離し、水（１００ｍｌ）と１０％塩化ナトリウム溶液（１００ｍｌ）で洗浄した。有機層に水（１００ｍｌ）、酢酸アンモニウム（４．１５ｇ）と過ヨウ素酸ナトリウム（８．９５ｇ）を加えた。混合物を室温で一夜攪拌した。不溶固形物を濾去し、酢酸エチルで洗浄し、有機層を分離した。有機層を０．５Ｎ塩酸（１００ｍｌ）と食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を留去して、褐色固形物（６．６２ｇ）を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（溶離溶媒：酢酸エチル／メタノール）に付して、［４−［［［［３−（アセチルオキシ）プロピル］スルホニル］アミノ］カルボニル］−３−シクロペンチルフェニル］ホウ素酸（３．３４ｇ）を褐色固形物として得た。
(-)ESI-MS (m/z): 396 (M-H)-
製造例６
［４−［［［［３−（アセチルオキシ）プロピル］スルホニル］アミノ］カルボニル］−３−シクロペンチルフェニル］ホウ素酸（３．２８ｇ）を２．５Ｎ塩化水素／メタノール（２０ｍｌ）に溶解し、混合物を室温で１７時間攪拌した。溶媒を留去して、［３−シクロペンチル−４−［［［（３−ヒドロキシプロピル）スルホニル］アミノ］カルボニル］フェニル］ホウ素酸（３．１６ｇ）を褐色固形物として得た。
(-)ESI-MS (m/z): 354 (M-H)-
製造例７
２−ブロモエタノール（７．０ｇ）とチオシアン酸カリウム（５．４ｇ）のメタノール（４０ｍｌ）中の混合物を７時間還流した。沈殿物を濾去後、濾液から溶媒を減圧留去した。残留物をクロロホルム／メタノール（５／１）に懸濁した。沈殿物を濾去した。濾液から溶媒を減圧留去して、チオシアン酸塩（４．４ｇ）を得た。チオシアン酸塩のピリジン（４．８ｍｌ）／ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の混合物に、ジクロロメタン（５ｍｌ）中の無水酢酸（５．３ｍｌ）を５℃で加えた。混合物を室温で６時間攪拌した。沈殿物を濾去した。濾液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、酢酸２−チオシアネートエチル（５．６ｇ）を得た。
NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ): 2.06 (3H, s), 3.36 (2H, t, J=5.8Hz), 4.32 (2H, t, J=5.8Hz)
製造例８
酢酸２−チオシアネートエチル（５．６ｇ）の水（２０ｍｌ）中の溶液に、氷冷下に攪拌しながら塩素ガスを２０分間吹き込み、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、塩化スルホニル（６．０ｇ、無色油状物）を得た。塩化スルホニルをジクロロメタン（６０ｍｌ）に溶解し、アンモニアガスを氷冷下に１時間吹き込んだ。沈殿物を濾去し、濾液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９２／８〜９０／１０）で精製して、酢酸２−（アミノスルホニル）エチル（３８５ｍｇ）を得た。
NMR (200 MHz, CDCl3, δ): 2.11 (3H, s), 3.47 (2H, t, J=6.0Hz), 4.54 (2H, t, J=6.0Hz), 5.10 (2H, br s)
(-)ESI-MS (m/z): 166 (M-H)-
製造例９
［（２−ブロモエトキシ）メチル］ベンゼン（６．０ｇ）と硫酸ナトリウム（３．９ｇ）の水（１２ｍｌ）とエタノール（３６ｍｌ）中の混合物を一夜還流した。混合物を氷冷下に濃塩酸で酸性にした。混合物から溶媒を減圧留去した。残留物をジクロロメタン／メタノール（４／１）に懸濁し、セライトパッドで濾去した。濾液から溶媒を留去して、２−（ベンジルオキシ）エタンスルホン酸（４．５ｇ）を得た。
(-)ESI-MS (m/z): 215 (M-H)-
製造例１０
２−（ベンジルオキシ）エタンスルホン酸（４．０ｇ）に塩化チオニル（１３．５ｍｌ）を室温で１５分間かけて滴下し、混合物を同温で１０分間攪拌した。混合物にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．０７２ｍｌ）を室温で滴下した。混合物を同温で２０分間攪拌し、１時間還流した。室温まで冷却後、混合物から溶媒を減圧留去して、塩化２−（ベンジルオキシ）エタンスルホニル（４．１ｇ）を得た。
NMR (200 MHz, CDCl3, δ): 3.92-4.08 (4H, m), 4.60 (2H, s), 7.32-7.39 (5H, m)
製造例１１
２８％水酸化アンモニウム（１０ｍｌ）に、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の塩化２−（ベンジルオキシ）エタンスルホニル（４．１ｇ）を氷冷下に１０分間かけて滴下した。混合物を室温で一夜攪拌した。有機層を分離し、水層をジクロロメタン／メタノール（５／１）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０）で精製して、２−（ベンジルオキシ）エタンスルホンアミド（１．６ｇ）を得た。
NMR (200 MHz, CDCl3, δ): 3.39 (2H, t, J=5.5Hz), 3.96 (2H, t, J=5.5Hz), 4.57 (2H, s), 4.84 (2H, br s), 7.30-7.42 (5H, m)
(+)ESI-MS (m/z): 238 (M+Na)+
製造例１２
下記の化合物を製造例４と同様の方法にしたがって得た。
（１） 酢酸３−［［［４−ブロモ−２−（シクロヘキシルオキシ）ベンゾイル］アミノ］スルホニル］プロピル
(-)ESI-MS (m/z): 460 (M-H)-
（２） Ｎ−［［２−（ベンジルオキシ）エチル］スルホニル］−４−ブロモ−２−（シクロヘキシルオキシ）ベンズアミド
(-)ESI-MS (m/z): 494 (M-H)-
（３） 酢酸３−［［（４−ブロモ−２−イソプロポキシベンゾイル）アミノ］スルホニル］プロピル
(+)ESI-MS (m/z): 444 (M+Na)+
製造例１３
下記の化合物を製造例５と同様の方法にしたがって得た。
（１） ［４−［［［［３−（アセチルオキシ）プロピル］スルホニル］アミノ］カルボニル］−３−（シクロヘキシルオキシ）フェニル］ホウ素酸
(+)ESI-MS (m/z): 450 (M+Na)+
（２） ［４−［［［２−（ベンジルオキシ）エチル］スルホニル］アミノ］カルボニル］−３−（シクロヘキシルオキシ）フェニル］ホウ素酸
(+)ESI-MS (m/z): 484 (M+Na)+
（３） ［４−［［［［３−（アセチルオキシ）プロピル］スルホニル］アミノ］カルボニル］−３−イソプロポキシフェニル］ホウ素酸
(+)ESI-MS (m/z): 410 (M+Na)+
（４） ［４−［［［［３−（アセチルオキシ）プロピル］スルホニル］アミノ］カルボニル］−３−イソブチルフェニル］ホウ素酸
(-)ESI-MS (m/z): 384 (M-H)-
製造例１４
下記の化合物を製造例６と同様の方法にしたがって得た。
（１） ［３−（シクロヘキシルオキシ）−４−［［［（３−ヒドロキシプロピル）スルホニル］アミノ］カルボニル］フェニル］ホウ素酸
(+)ESI-MS (m/z): 450 (M+Na)+
（２） ［４−［［［（３−ヒドロキシプロピル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−３−イソプロポキシフェニル］ホウ素酸
(+)ESI-MS (m/z): 368 (M+Na)+
（３） ［４−［［［（３−ヒドロキシプロピル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−３−イソブチルフェニル］ホウ素酸
(-)ESI-MS (m/z): 342 (M-H)-
製造例１５
下記の化合物を実施例１５と同様の方法にしたがって得た。
（１） ４’−［２−［（第三級ブトキシカルボニル）［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−３−（シクロヘキシルオキシ）−４−ビフェニルカルボン酸メチル
(+)ESI-MS (m/z): 610 (M+Na)+
（２） ４’−［２−［（第三級ブトキシカルボニル）［（２Ｒ）−２−フェニル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］アミノ］エチル］−３−シクロペンチル−４−ビフェニルカルボン酸メチル
(+)ESI-MS (m/z): 650 (M+Na)+
（３） ［２−［４’−（アミノスルホニル）−３’−（シクロヘキシルオキシ）−４−ビフェニリル］エチル］［（２Ｒ）−２−フェニル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］カルバミン第三級ブチル
(+)ESI-MS (m/z): 701 (M+Na)+
製造例１６
下記の化合物を製造例３と同様の方法にしたがって得た。
（１） ４’−［２−［（第三級ブトキシカルボニル）［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−３−（シクロヘキシルオキシ）−４−ビフェニルカルボン酸
(+)ESI-MS (m/z): 610 (M+Na)+
（２） ４’−［２−［（第三級ブトキシカルボニル）［（２Ｒ）−２−フェニル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］アミノ］エチル］−３−シクロペンチル−４−ビフェニルカルボン酸
(-)ESI-MS (m/z): 612 (M-H)-
（３） ４’−［２−［（第三級ブトキシカルボニル）［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］−３−（イソプロピルチオ）−４−ビフェニルカルボン酸
(-)ESI-MS (m/z): 568, 570 (M-H)-
（４） ４’−［３−［（第三級ブトキシカルボニル）［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチル］アミノ］プロピル］−３−イソプロポキシ−４−ビフェニルカルボン酸
(-)ESI-MS (m/z): 533 (M-H)-
製造例１７
下記の化合物を実施例２６と同様の方法にしたがって得た。
４’−［２−［（第三級ブトキシカルボニル）［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］−３−（イソプロピルチオ）−４−ビフェニルカルボン酸メチル
(+)ESI-MS (m/z): 606 (M+Na)+
製造例１８
下記の化合物を実施例１１と同様の方法にしたがって得た。
酢酸３−［［（４−ブロモ−２−イソブチルベンゾイル）アミノ］スルホニル］プロピル
(-)ESI-MS (m/z): 418, 420 (M-H)-
製造例１９
下記の化合物を製造例７と同様の方法にしたがって得た。
（１） ３−チオシアネートプロパン酸メチル
(+)ESI-MS (m/z): 168 (M+Na)+
（２） チオシアン酸４−ヒドロキシブチル
NMR (200 MHz, CDCl3, δ): 1.69-1.79 (2H, m), 1.9-2.03 (2H, m), 2.99-3.06 (2H, m), 3.68-3.74 (2H, m), 4.00 (1H, s)
（３） 酢酸４−チオシアネートブチル
NMR (200 MHz, CDCl3, δ): 1.77-2.07 (4H, m), 2.10 (3H, s), 2.99 (2H, t, J=7Hz), 4.12 (2H, t, J=6.1Hz)
製造例２０
３−チオシアネートプロパン酸メチル（２．００ｇ）を水（２０ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。塩素ガスを溶液に同温で１時間吹き込んだ。反応混合物を冷水とジエチルエーテルの混合物に注ぎ、水層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して、３−（クロロスルホニル）プロパン酸メチル（２．３１ｇ）を得た。
NMR (200 MHz, CDCl3, δ): 3.06 (2H, t, J=8Hz), 3.79 (3H, s), 4.01 (2H, d, J=8Hz)
製造例２１
３−（クロロスルホニル）プロパン酸メチル（２．３１ｇ）をジクロロメタン（１．８５ｍｌ）とテトラヒドロフラン（４．６０ｍｌ）に溶解し、−１０℃に冷却した。アンモニアガスを溶液に同温で１．５時間吹き込んだ。セライトで濾過後、反応混合物から溶媒を留去した。残留物を、クロロホルムとメタノールを溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、３−（アミノスルホニル）プロパン酸メチル（１．８０ｇ）を得た。
NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 2.90 (2H, t, J=7.2Hz), 3.48 (2H, t, J=7.2Hz), 3.74 (3H, s), 4.94 (2H, br s)
(+)ESI-MS (m/z): 190 (M+Na)+
製造例２２
下記の化合物を製造例２０と同様の方法にしたがって得た。
酢酸４−（クロロスルホニル）ブチル
NMR (200 MHz, CDCl3, δ): 1.79-1.93 (2H, m), 2.07 (3H, s), 2.07-2.23 (2H, m), 3.72 (2H, t, J=7.7Hz), 4.14 (2H, t, J=6.1Hz)
製造例２３
下記の化合物を製造例２１と同様の方法にしたがって得た。
酢酸４−（アミノスルホニル）ブチル
(-)ESI-MS (m/z): 194 (M-H)-
製造例２４
水酸化アンモニウム（２８％、８０ｍｌ）に、塩化４−ブロモ−２−フルオロベンゼンスルホニル（１０ｇ）のジクロロメタン（８０ｍｌ）中の溶液を約０℃で１時間かけて滴下した。反応混合物を同温でさらに２時間激しく攪拌した。層を分離した。水相をジクロロメタンで洗浄した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去して、４−ブロモ−２−フルオロベンゼンスルホンアミド（８．０ｇ）を得た。
(+)ESI-MS (m/z): 276 (M+Na)+
製造例２５
水素化ナトリウム（６０％、０．６５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２２ｍｌ）中の懸濁液に、シクロヘキサノール（２．７ｍｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍｌ）中の溶液を室温で３０分間かけて加えた。懸濁液を室温で３０分間攪拌した。４−ブロモ−２−フルオロベンゼンスルホンアミド（３ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１３ｍｌ）中の溶液を室温で３０分間かけて滴下した。懸濁液を室温で１時間、６０℃で２時間攪拌した。懸濁液を氷（３５ｍｌ）と塩酸水溶液（１Ｎ、３５ｍｌ）の混合物に注ぎ、混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を濾過して沈殿物を採取し、沈殿物を水とヘキサンで洗浄した。沈殿物を減圧乾燥して、４−ブロモ−２−（シクロヘキシルオキシ）ベンゼンスルホンアミド（３．６ｇ）を得た。
(+)ESI-MS (m/z): 356 (M+Na)+
製造例２６
４−ブロモ−２−（シクロヘキシルオキシ）ベンゼンスルホンアミド（３．６ｇ）の１，４−ジオキサン（３５ｍｌ）中の溶液に、ビス（ピナコレート）ジボロン（３．０ｇ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（５２８ｍｇ）と酢酸カリウム（３．１６ｇ）を加え、混合物を窒素雰囲気下に９５℃で２時間攪拌した。室温まで冷却後、混合物を食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、残留物（６．４ｇ）を得た。上記の残留物の酢酸エチル（５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）中の混合物に、酢酸アンモニウム（１．８ｇ）と過ヨウ素酸ナトリウム（５．０ｇ）を加えた。混合物を室温で一夜攪拌した。沈殿物を濾去し、沈殿物を酢酸エチル／メタノール（９／１）で洗浄した。濾液を塩酸水溶液（０．５Ｎ）と食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９５／５）で精製して、［４−（アミノスルホニル）−３−（シクロヘキシルオキシ）フェニル］ホウ素酸（２．５ｇ）を得た。
(+)ESI-MS (m/z): 322 (M+Na)+
実施例２
［２−（４−ブロモフェニル）エチル］［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］カルバミン酸第三級ブチル（２５０ｍｇ）、［４−［［［（３−ヒドロキシプロピル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−３−イソプロポキシフェニル］ホウ素酸（２２８ｍｇ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンとの錯体（１：１、６７．３ｍｇ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（４５．７ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）と２Ｎ炭酸ナトリウム溶液（１．３２ｍｌ）の混合物を８０℃で２時間攪拌した。室温まで冷却後、１Ｎ塩酸（２．６４ｍｌ）を加えて混合物の反応を停止させ、酢酸エチル（２０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）との間に分配した。有機層を分離し、水（２０ｍｌ×２）と食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を留去して、褐色泡状物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（溶離溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）に付して、［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］［２−［４’−［［［（３−ヒドロキシプロピル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−３’−イソプロポキシ−４−ビフェニリル］エチル］カルバミン酸第三級ブチル（２３６ｍｇ）を淡黄色固形物として得た。
(-)ESI-MS (m/z): 673 (M-H)-
実施例３
［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］［２−［４’−［［［（３−ヒドロキシプロピル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−３’−イソプロポキシ−４−ビフェニリル］エチル］カルバミン酸第三級ブチル（２３１ｍｇ）の１，４−ジオキサン（２．３ｍｌ）中の溶液に、４Ｎ塩化水素／１，４−ジオキサン（２．３ｍｌ）を加え、混合物を室温で５時間攪拌した。沈殿物を濾取し、１，４−ジオキサンで洗浄し、減圧乾燥して、４’−［２−［［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］−Ｎ−［（３−ヒドロキシプロピル）スルホニル］−３−イソプロポキシ−４−ビフェニルカルボキサミド塩酸塩（１５８ｍｇ）を白色固形物として得た。
NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 1.33 (6H, d, J=6.2Hz), 1.85-1.92 (2H, m), 3.01-3.12 (3H, m), 3.19-3.27 (3H, m), 3.49-3.55 (4H, m), 4.74 (1H, t, J=5.1Hz), 4.92-5.04 (2H, m), 6.37 (1H, d, J=4.0Hz), 7.34-7.49 (8H, m), 7.70 (1H, d, J=8.1Hz), 7.74 (2H, d, J=8.4Hz), 9.06 (2H, br), 11.2 (1H, br)
(-)ESI-MS (m/z): 573 (M-H)-
実施例４
下記の化合物を実施例２と同様の方法にしたがって得た。
（１） ［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］［２−［［４’−［［［（３−ヒドロキシプロピル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−３’−イソプロポキシ−４−ビフェニリル］オキシ］エチル］カルバミン酸第三級ブチル
(-)ESI-MS (m/z): 655 (M-H)-
（２） ［２−［［３’−（シクロヘキシルオキシ）−４’−［［［（３−ヒドロキシプロピル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−４−ビフェニリル］オキシ］エチル］［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］カルバミン酸第三級ブチル
(-)ESI-MS (m/z): 695 (M-H)-
（３） ［２−［［３’−シクロペンチル−４’−［［［（３−ヒドロキシプロピル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−４−ビフェニリル］オキシ］エチル］［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］カルバミン酸第三級ブチル
(-)ESI-MS (m/z): 665 (M-H)-
（４） ［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］［２−［［４’−［［［（３−ヒドロキシプロピル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−３’−イソプロポキシ−４−ビフェニリル］オキシ］エチル］カルバミン酸第三級ブチル
(-)ESI-MS (m/z): 689 (M-H)-
（５） ［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］［２−［［３’−シクロペンチル−４’−［［［（３−ヒドロキシプロピル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−４−ビフェニリル］オキシ］エチル］カルバミン酸第三級ブチル
(-)ESI-MS (m/z): 699 (M-H)-
（６） 酢酸３−［［［［４’−［２−［（第三級ブトキシカルボニル）［（２Ｒ）−２−（６−クロロ−３−ピリジル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エトキシ］−３−（シクロヘキシルオキシ）−４−ビフェニリル］カルボニル］アミノ］スルホニル］プロピル
(-)ESI-MS (m/z): 772 (M-H)-
（７） ［２−［３’−（シクロヘキシルオキシ）−４’−［［［（３−ヒドロキシプロピル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−４−ビフェニリル］エチル］［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ニトロフェニル）エチル］カルバミン酸第三級ブチル
(-)ESI-MS (m/z): 724 (M-H)-
（８） ［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ニトロフェニル）エチル］［２−［４’−［［［（３−ヒドロキシプロピル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−３’−イソブチル−４−ビフェニリル］エチル］カルバミン酸第三級ブチル
(-)ESI-MS (m/z): 682 (M-H)-
（９） ［２−［３’−シクロペンチル−４’−［［［（３−ヒドロキシプロピル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−４−ビフェニリル］エチル］［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ニトロフェニル）エチル］カルバミン酸第三級ブチル
(-)ESI-MS (m/z): 694 (M-H)-
（１０） ［２−［４’−［［［［２−（ベンジルオキシ）エチル］スルホニル］アミノ］カルボニル］−３’−（シクロヘキシルオキシ）−４−ビフェニリル］エチル］［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ニトロフェニル）エチル］カルバミン酸第三級ブチル
（１１） ［２−［［３’−（シクロヘキシルオキシ）−４’−［［［（３−ヒドロキシプロピル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−４−ビフェニリル］オキシ］エチル］［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ニトロフェニル）エチル］カルバミン酸第三級ブチル
(-)ESI-MS (m/z): 740 (M-H)-
（１２） ［２−［［３’−シクロペンチル−４’−［［［（３−ヒドロキシプロピル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−４−ビフェニリル］オキシ］エチル］［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ニトロフェニル）エチル］カルバミン酸第三級ブチル
(-)ESI-MS (m/z): 710 (M-H)-
（１３） ［２−［３’−（シクロヘキシルオキシ）−４’−［［［（３−ヒドロキシプロピル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−４−ビフェニリル］エチル］［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ニトロフェニル）エチル］カルバミン酸第三級ブチル
(-)ESI-MS (m/z): 724 (M-H)-
（１４） ４’−［２−［［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−Ｎ−［（３−ヒドロキシプロピル）スルホニル］−３−イソプロポキシ−４−ビフェニルカルボキサミド塩酸塩
NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ): 0.97 (3H, t, J=6.6Hz), 1.26 (6H, d, J=6.0Hz), 1.7-2.0 (2H, m), 3.0-3.2 (2H, m), 3.3-3.7 (6H, m), 4.74 (1H, m), 4.97 (1H, m), 5.20 (1H, m), 6.13 (1H, m), 7.1-7.5 (9H, m), 7.6-7.9 (3H, m)
ESI-MS (m/z): 555 (M+H)
（１５） Ｎ−［（３−ヒドロキシプロピル）スルホニル］−４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチル］アミノ］エチル］−３−プロポキシ−４−ビフェニルカルボキサミド二塩酸塩
NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ): 1.01 (3H, t, J=6.2Hz), 1.7-2.0 (4H, m), 2.8-4.2 (12H, m), 5.24 (1H, m), 7.1-7.4 (4H, m), 7.5-8.0 (4H, m), 8.36 (1H, m), 8.7-9.0 (2H, m)
ESI-MS (m/z): 542 (M+H)
（１６） ［３−［３’−（シクロヘキシルオキシ）−４’−［［［（３−ヒドロキシプロピル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−４−ビフェニリル］プロピル］［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］カルバミン酸
(-)ESI-MS (m/z): 693 (M-H)-
（１７） ［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］［３−［４’−［［［（３−ヒドロキシプロピル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−３’−イソプロポキシ−４−ビフェニリル］プロピル］カルバミン酸第三級ブチル
(-)ESI-MS (m/z): 653 (M-H)-
（１８） ［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］［３−［４’−［［［（３−ヒドロキシプロピル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−３’−イソブチル−４−ビフェニリル］プロピル］カルバミン酸第三級ブチル
(-)ESI-MS (m/z): 651 (M-H)-
（１９） ［３−［３’−シクロペンチル−４’−［［［（３−ヒドロキシプロピル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−４−ビフェニリル］プロピル］［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］カルバミン酸第三級ブチル
(-)ESI-MS (m/z): 663 (M-H)-
（２０） ［３−［３’−（シクロヘキシルオキシ）−４’−［［［（３−ヒドロキシプロピル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−４−ビフェニリル］プロピル］［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ニトロフェニル）エチル］カルバミン酸第三級ブチル
(-)ESI-MS (m/z): 738 (M-H)-
（２１） ［３−［３’−シクロペンチル−４’−［［［（３−ヒドロキシプロピル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−４−ビフェニリル］プロピル］［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ニトロフェニル）エチル］カルバミン酸第三級ブチル
(-)ESI-MS (m/z): 708 (M-H)-
（２２） ［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］［３−［４’−［［［（３−ヒドロキシプロピル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−３’−イソプロポキシ−４−ビフェニリル］プロピル］カルバミン酸第三級ブチル
(-)ESI-MS (m/z): 687, 688, 689 (M-H)-
（２３） ［３−［３’−（シクロヘキシルオキシ）−４’−［［［（３−ヒドロキシプロピル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−４−ビフェニリル］プロピル］［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチル］カルバミン酸第三級ブチル
(-)ESI-MS (m/z): 694 (M-H)-
実施例５
下記の化合物を実施例３と同様の方法にしたがって得た。
（１） ４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エトキシ］−Ｎ−［（３−ヒドロキシプロピル）スルホニル］−３−イソプロポキシ−４−ビフェニルカルボキサミド塩酸塩
NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 1.37 (6H, d, J=5.9Hz), 1.85-1.92 (2H, m), 3.10 (1H, dd, J=10.6, 12.4Hz), 3.27 (1H, dd, J=1.8, 12.4Hz), 3.44-3.57 (6H, m), 4.35-4.44 (2H, m), 4.75 (1H, t, J=5.1Hz), 4.94-5.06 (2H, m), 6.23 (1H, d, J=3.7Hz), 7.12 (2H, d, J=8.8Hz), 7.31-7.44 (7H, m), 7.71 (1H, d, J=8.1Hz), 7.75 (2H, d, J=8.8Hz), 9.21 (2H, br), 11.0 (1H, br)
(-)ESI-MS (m/z): 555 (M-H)-
（２） ３−（シクロヘキシルオキシ）−４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エトキシ］−Ｎ−［（３−ヒドロキシプロピル）スルホニル］−４−ビフェニルカルボキサミド塩酸塩
NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 1.30-1.63 (6H, m), 1.69-1.77 (2H, m), 1.84-1.91 (2H, m), 1.93-2.01 (2H, m), 3.10 (1H, dd, J=10.6, 12.4Hz), 3.27 (1H, dd, J=2.2, 12.4Hz), 3.44-3.58 (6H, m), 4.35-4.43 (2H, m), 4.74 (1H, t, J=5.1Hz), 4.79-4.85 (1H, m), 5.01-5.05 (1H, m), 6.22 (1H, d, J=3.7Hz), 7.12 (2H, d, J=8.8Hz), 7.31-7.43 (7H, m), 7.74 (1H, d, J=8.1Hz), 7.75 (1H, d, J=8.8Hz), 9.20 (2H, br), 11.0 (1H, br)
(-)ESI-MS (m/z): 595 (M-H)-
（３） ３−シクロペンチル−４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エトキシ］−Ｎ−［（３−ヒドロキシプロピル）スルホニル］−４−ビフェニルカルボキサミド塩酸塩
NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 1.60-1.71 (4H, m), 1.77-1.91 (4H, m), 1.99-2.07 (2H, m), 3.08-3.13 (1H, m), 3.25-3.31 (2H, m), 3.44-3.47 (2H, m), 3.51-3.57 (4H, m), 4.34-4.42 (2H, m), 4.78 (1H, br), 5.01-5.05 (1H, m), 6.23 (1H, d, J=3.7Hz), 7.11 (2H, d, J=8.8Hz), 7.31-7.46 (6H, m), 7.53 (1H, dd, J=1.5, 8.1Hz), 7.62 (1H, d, J=1.5Hz), 7.70 (2H, d, J=8.8Hz), 9.06 (1H, br), 9.21 (1H, br), 12.1 (1H, br)
(-)ESI-MS (m/z): 565 (M-H)-
（４） ４’−［２−［［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エトキシ］−Ｎ−［（３−ヒドロキシプロピル）スルホニル］−３−イソプロポキシ−４−ビフェニルカルボキサミド塩酸塩
NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 1.37 (6H, d, J=6.2Hz), 1.84-1.92 (2H, m), 3.12 (1H, dd, J=10.3, 12.4Hz), 3.28-3.31 (1H, m), 3.44 (2H, t, J=5.1Hz), 3.49-3.57 (4H, m), 4.34-4.42 (2H, m), 4.74 (1H, t, J=5.1HZ), 4.94-5.07 (2H, m), 6.36 (1H, d, J=4.0Hz), 7.12 (2H, d, J=8.8Hz), 7.33-7.49 (6H, m), 7.71 (1H, d, J=8.1Hz), 7.76 (2H, d, J=8.8Hz), 9.12 (2H, br), 11.1 (1H, br)
(-)ESI-MS (m/z): 589 (M-H)-
（５） ４’−［２−［［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エトキシ］−３−シクロペンチル−Ｎ−［（３−ヒドロキシプロピル）スルホニル］−４−ビフェニルカルボキサミド塩酸塩
NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 1.60-1.70 (4H, m), 1.77-1.91 (4H, m), 1.99-2.06 (2H, m), 3.12 (1H, dd, J=10.6, 12.4Hz), 3.27-3.31 (1H, m), 3.44 (2H, t, J=4.8Hz), 3.51-3.57 (4H, m), 4.32-4.41 (2H, m), 4.76 (1H, t, J=4.8Hz), 5.02-5.06 (1H, m), 6.35 (1H, d, J=4.0Hz), 7.10 (2H, d, J=8.8Hz), 7.37-7.54 (6H, m), 7.62 (1H, d, J=1.5Hz), 7.70 (2H, d, J=8.8Hz), 9.04 (2H, br), 12.1 (1H, br)
(-)ESI-MS (m/z): 599 (M-H)-
（６） ３−（シクロヘキシルオキシ）−Ｎ−［（３−ヒドロキシプロピル）スルホニル］−４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチル］アミノ］エトキシ］−４−ビフェニルカルボキサミド二塩酸塩
NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 1.31-1.63 (6H, m), 1.69-1.78 (2H, m), 1.84-1.91 (2H, m), 1.93-2.00 (2H, m), 3.23-3.58 (8H, m), 4.36-4.44 (2H, m), 4.79-4.85 (1H, m), 5.27 (1H, dd, J=2.9, 9.5Hz), 6.68 (1H, br), 7.12 (2H, d, J=8.8Hz), 7.34 (1H, dd, J=1.5, 8.1Hz), 7.40 (1H, d, J=1.5Hz), 7.74 (1H, d, J=8.1Hz), 7.75 (2H, d, J=8.8Hz), 7.86 (1H, dd, J=5.5, 8.1Hz), 8.34 (1H, d, J=8.1Hz), 8.78 (1H, dd, J=1.5, 5.5Hz), 8.84 (1H, d, J=1.5Hz), 9.23 (1H, br)
(-)ESI-MS (m/z): 596 (M-H)-
（７） ４’−［２−［［（２Ｒ）−２−（４−アミノフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］−３−（シクロヘキシルオキシ）−Ｎ−［（３−ヒドロキシプロピル）スルホニル］−４−ビフェニルカルボキサミド二塩酸塩
NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 1.30-1.63 (6H, m), 1.71-1.76 (2H, m), 1.84-1.98 (4H, m), 3.00-3.12 (3H, m), 3.16-3.26 (3H, m), 4.49-3.58 (4H, m), 3.73 (1H, s), 4.78-4.82 (1H, m), 4.97-4.99 (1H, m), 6.25 (1H, s), 7.22-7.24 (2H, m), 7.34-7.43 (6H, m), 7.72-7.74 (3H, m), 8.89 (1H, br s), 9.20 (1H, br s), 9.57 (3H, br), 11.2 (1H, br s)
(-)ESI-MS (m/z): 594 (M-H)-
（８） ４’−［２−［［（２Ｒ）−２−（４−アミノフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］−Ｎ−［（３−ヒドロキシプロピル）スルホニル］−３−イソブチル−４−ビフェニルカルボキサミド二塩酸塩
NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 0.87 (6H, d, J=6.6Hz), 1.79-1.91 (3H, m), 2.73 (1H, d, J=7.0Hz), 3.00-3.12 (3H, m), 3.16-3.26 (3H, m), 3.51-3.57 (4H, m), 4.94 (1H, dd, J=2.2, 9.9Hz), 6.25 (1H, br), 7.22 (2H, d, J=8.1Hz), 7.38 (2H, d, J=8.1Hz), 7.42 (2H, d, J=8.1Hz), 7.53-7.61 (3H, m), 7.70 (2H, d, J=8.1Hz), 8.88 (1H, br), 9.17 (1H, br), 9.48 (3H, br), 12.1 (1H, br)
(-)ESI-MS (m/z): 552 (M-H)-
（９） ４’−［２−［［（２Ｒ）−２−（４−アミノフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］−３−シクロペンチル−Ｎ−［（３−ヒドロキシプロピル）スルホニル］−４−ビフェニルカルボキサミド二塩酸塩
NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 1.60-1.71 (4H, m), 1.76-1.91 (4H, m), 1.98-2.07 (2H, m), 3.0-3.34 (7H, m), 3.51-3.58 (4H, m), 4.96-4.99 (1H, m), 6.25 (1H, br), 7.22 (2H, d, J=8.1Hz), 7.37-7.48 (5H, m), 7.56 (1H, dd, J=1.5, 8.1Hz), 7.64 (1H, d, J=1.5Hz), 7.69 (2H, d, J=8.4Hz), 8.89 (1H, br), 9.18 (1H, br), 9.51 (3H, br), 12.2 (1H, br)
(-)ESI-MS (m/z): 564 (M-H)-
（１０） ４’−［２−［［（２Ｒ）−２−（４−アミノフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］−３−（シクロヘキシルオキシ）−Ｎ−［（２−ヒドロキシエチル）スルホニル］−４−ビフェニルカルボキサミド二塩酸塩
NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 1.31-1.63 (6H, m), 1.69-1.78 (2H, m), 1.92-2.01 (2H, m),3.00-3.27 (6H, m), 3.65-3.85 (4H, m), 6.27 (1H, br), 7.29 (2H, d, J=8.4Hz), 7.36 (1H, dd, J=1.5, 8.1Hz), 7.39 (2H, d, J=8.4Hz), 7.42 (1H, d, J=1.5Hz), 7.45 (2H, d, J=8.4Hz), 7.73 (2H, d, J=8.4Hz), 7.78 (1H, d, J=8.1Hz), 8.95 (1H, br), 9.31 (1H, br), 9.86 (3H, br), 11.1 (1H, br)
(-)ESI-MS (m/z): 580 (M-H)-
（１１） ４’−［２−［［（２Ｒ）−２−（４−アミノフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エトキシ］−３−（シクロヘキシルオキシ）−Ｎ−［（３−ヒドロキシプロピル）スルホニル］−４−ビフェニルカルボキサミド二塩酸塩
NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 1.31-1.63 (6H, m), 1.69-1.77 (2H, m), 1.84-1.91 (2H, m), 1.93-2.00 (2H, m), 3.04-3.30 (4H, m), 3.49-3.58 (4H, m), 4.35-4.44 (2H, m), 4.79-4.85 (1H, m), 5.04 (1H, dd, J=2.2, 10.3Hz), 6.27 (1H, br), 7.12 (2H, d, J=8.8Hz), 7.27 (2H, d, J=8.1Hz), 7.34 (1H, dd, J=1.5, 8.1Hz), 7.41 (1H, d, J=1.5Hz), 7.45 (2H, d, J=8.1Hz), 7.74 (1H, d, J=8.1Hz), 7.75 (1H, d, J=8.4Hz), 9.03 (1H, br), 9.31 (1H, br), 9.79 (3H, br), 11.1 (1H, br)
(-)ESI-MS (m/z): 610 (M-H)-
（１２） ４’−［２−［［（２Ｒ）−２−（４−アミノフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エトキシ］−３−シクロペンチル−Ｎ−［（３−ヒドロキシプロピル）スルホニル］−４−ビフェニルカルボキサミド二塩酸塩
NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 1.60-1.71 (4H, m), 1.76-1.91 (4H, m), 1.98-2.07 (2H, m), 3.05-3.35 (5H, m), 3.51-3.58 (4H, m), 4.33-4.42 (2H, m), 5.02 (1H, dd, J=2.2, 10.3Hz), 6.25 (1H, br), 7.11 (2H, d, J=8.8Hz), 7.24 (2H, d, J=7.7Hz), 7.42-7.46 (3H, m), 7.53 (1H, dd, J=1.5, 8.1Hz), 7.62 (1H, d, J=1.5Hz), 7.70 (2H, d, J=8.8Hz), 8.99 (1H, br), 9.23 (1H, br), 9.54 (3H, br), 12.1 (1H, br)
(-)ESI-MS (m/z): 580 (M-H)-
（１３） ４’−［２−［［（２Ｒ）−２−（３−アミノフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］−３−（シクロヘキシルオキシ）−Ｎ−［（３−ヒドロキシプロピル）スルホニル］−４−ビフェニルカルボキサミド二塩酸塩
NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 1.30-1.63 (7H, m), 1.68-1.77 (2H, m), 1.84-1.91 (2H, m), 1.92-1.99 (2H, m), 2.95-3.28 (6H, m), 3.49-3.56 (4H, m), 4.81 (1H, heptuplet, J=4.0Hz), 5.04 (1H, dd, J=2.2, 10.3Hz), 6.38 (1H, br), 7.20 (1H, d, J=8.1Hz), 7.28-7.46 (7H, m), 7.72-7.74 (3H, m), 8.97 (1H, br), 9.38 (1H, br), 9.88 (3H, br), 11.2 (1H, br)
(-)ESI-MS (m/z): 594 (M-H)-
（１４） ３−（シクロヘプチルオキシ）−Ｎ−［（３−ヒドロキシプロピル）スルホニル］−４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチル］アミノ］エチル］−４−ビフェニルカルボキサミド二塩酸塩
NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 1.43-1.61 (6H, m), 1.64-1.73 (2H, m), 1.76-1.91 (4H, m), 2.00-2.09 (2H, m), 3.04-3.42 (4H, m), 3.49-3.56 (4H, m), 4.93-4.98 (1H, m), 5.25 (1H, dd, J=2.9, 9.2Hz), 6.72 (1H, br), 7.34-7.36 (2H, m), 7.40 (2H, d, J=8.1Hz), 7.72 (1H, d, J=7.7Hz), 7.74 (2H, d, J=8.1Hz), 7.90 (1H, dd, J=5.5, 8.1Hz), 8.38 (1H, d, J=7.7Hz), 8.80 (1H, dd, J=1.5, 5.5Hz), 8.86 (1H, d, J=1.5Hz), 9.16 (1H, br), 9.31 (1H, br), 11.2 (1H, br s)
(-)ESI-MS (m/z): 594 (M-H)-
（１５） ４’−［２−［［（２Ｒ）−２−（６−クロロ−３−ピリジル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］−３−（シクロヘキシルオキシ）−Ｎ−［（２−ヒドロキシエチル）スルホニル］−４−ビフェニルカルボキサミド塩酸塩
NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ): 1.24-2.02 (8H, m), 3.02-3.54 (6H, m), 3.67 (2H, t, J=6.0Hz), 3.84 (2H, t, J=5.8Hz), 4.76-4.87 (1H, m), 5.08-5.16 (1H, m), 6.48 (1H, br s), 7.32-7.44 (4H, m), 7.57 (1H, d, J=8.5Hz), 7.67-7.80 (3H, m), 7.91 (1H, dd, J=2.3, 8.0Hz), 8.46 (1H, d, J=2.0Hz), 9.07 (1H, br s), 9.31 (1H, br s), 11.10 (1H, s)
(-)ESI-MS (m/z): 600 (M-H)-
（１６） ４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−Ｎ−［（３−ヒドロキシプロピル）スルホニル］−３−イソブトキシ−４−ビフェニルカルボキサミド塩酸塩
NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ): 1.04 (6H, d, J=7.0Hz), 1.80-1.94 (2H, m), 2.03-2.17 (1H, m), 2.99-3.30 (6H, m), 3.46-3.59 (4H, m), 4.03 (2H, d, J=6.0Hz), 4.74 (1H, t, J=5.0Hz), 4.96-5.05 (1H, m), 6.23 (1H, d, J=3.5Hz), 7.30-7.41 (9H, m), 7.67-7.77 (3H, m), 9.16 （1H, br s)
(-)ESI-MS (m/z): 553 (M-H)-
（１７） ３−（シクロヘキシルオキシ）−Ｎ−［（２−ヒドロキシエチル）スルホニル］−４’−［２−［［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−４−ビフェニルカルボキサミド塩酸塩
NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ): 0.97 (3H, d, J=7.0Hz), 1.33-2.02 (10H, m), 3.07-3.50 (5H, m), 3.66 (2H, t, J=6.0Hz), 3.79-3.88 (2H, m), 4.76-4.88 (1H, m), 4.99-5.11 (1H, m), 5.22 (1H, br s), 6.15 (1H, d, J=4.0Hz), 7.29-7.45 (9H, m), 7.71-7.81 (3H, m), 8.97 (2H, br s), 11.10 (1H, br s)
(-)ESI-MS (m/z): 579 (M-H)-
（１８） ３−シクロペンチル−４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−Ｎ−［（３−ヒドロキシプロピル）スルホニル］−４−ビフェニルカルボキサミド塩酸塩
NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ): 1.59-2.10 (10H, m), 2.99-3.30 (7H, m), 3.18-3.61 (4H, m), 4.73-4.81 (1H, m), 4.95-5.04 (1H, m), 6.23 (1H, d, J=4.0Hz), 7.32-7.58 (9H, m), 7.64-7.71 (3H, m), 8.91 (1H, br s), 9.24 (1H, br s), 12.15 (1H, br s)
(-)ESI-MS (m/z): 549 (M-H)-
（１９） ３−（シクロヘキシルオキシ）−Ｎ−［（エチルアミノ）スルホニル］−４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチル］アミノ］エチル］−４−ビフェニルカルボキサミド二塩酸塩
NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ): 1.09 (3H, t, J=7.0Hz), 1.29-1.81 (7H, m), 1.91-2.04 (2H, m), 2.94-3.46 (8H, m), 4.77-4.90 (1H, m), 5.25-5.34 (1H, m), 7.34-7.42 (4H, m), 7.71-7.80 (3H, m), 7.907.99 (2H, m), 8.46 (1H, d, J=8Hz), 8.82-8.89 (2H, m), 9.25 (1H, br s), 9.40 (1H, br s), 10.90 (1H, s)
(-)ESI-MS (m/z): 565 (M-H)-
（２０） ３−（シクロヘキシルアミノ）−４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エトキシ］−Ｎ−［（３−ヒドロキシプロピル）スルホニル］−４−ビフェニルカルボキサミド二塩酸塩
NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ): 1.26-1.89 (12H, m), 3.00-3.71 (9H, m), 4.35-4.43 (2H, m), 5.03 (1H, d, J=7.5Hz), 6.82 (1H, d, J=8.5Hz), 6.94 (1H, s), 7.10 (2H, d, J=8.5Hz), 7.25-7.49 (5H, m), 7.70 (2H, d, J=8.5Hz), 7.81 (1H, d, J=8.5Hz), 9.00 (1H, br s), 9.26 (1H, br s)
(-)ESI-MS (m/z): 594 (M-H)-
（２１） ４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エトキシ］−Ｎ−［（３−ヒドロキシプロピル）スルホニル］−３−（イソプロピルチオ）−４−ビフェニルカルボキサミド塩酸塩
NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ): 1.25 (6H, d, J=6.5Hz), 1.85-1.99 (2H, m), 3.11-3.72 (9H, m), 4.32-4.45 (2H, m), 4.75 (1H, br s), 5.03 (1H, d, J=10Hz), 6.22 (1H, d, J=3.5Hz), 7.12 (2H, d, J=8.5Hz), 7.31-7.43 (5H, m), 7.53-7.62 (2H, m), 7.71-7.75 (3H, m), 9.00 (1H, br s), 9.26 (1H, br s), 12.11 (1H, br s)
(-)ESI-MS (m/z): 571 (M-H)-
（２２） ４’−［２−［［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］−Ｎ−［（３−ヒドロキシプロピル）スルホニル］−３−（イソプロピルチオ）−４−ビフェニルカルボキサミド塩酸塩
NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ): 1.25 (6H, d, J=6.5Hz), 1.85-1.99 (2H, m), 2.96-3.27 (6H, m), 3.50-3.72 (5H, m), 4.75 (1H, br s), 4.99 (1H, d, J=10Hz), 6.35 (1H, d, J=4Hz), 7.34-7.52 (6H, m), 7.54-7.67 (2H, m), 7.67-7.81 (3H, m), 8.87 (1H, br s), 8.98 (1H, br s), 12.13 (1H, br s)
(-)ESI-MS (m/z): 589, 591 (M-H)-
（２３） ３−（シクロヘキシルオキシ）−４’−［３−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］プロピル］−Ｎ−［（３−ヒドロキシプロピル）スルホニル］−４−ビフェニルカルボキサミド塩酸塩
NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 1.28-1.65 (6H, m), 1.67-1.79 (2H, m), 1.83-2.11 (6H, m), 2.72 (2H, t, J=7.60Hz), 2.94-3.04 (3H, m), 3.11-3.19 (1H, m), 3.47-3.59 (4H, m), 4.74 (1H, t, J=4.8Hz), 4.77-4.85 (1H, m), 4.93-5.0 (1H, m), 6.18 (1H, d, J=3.6Hz), 7.23-7.44 (9H, m), 7.67-7.76 (3H, m)
(-)ESI-MS (m/z): 593 (M-H)-
（２４） ４’−［３−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］プロピル］−Ｎ−［（３−ヒドロキシプロピル）スルホニル］−３−イソプロポキシ−４−ビフェニルカルボキサミド塩酸塩
NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 1.37 (6H, d, J=6.0Hz), 1.83-1.93 (2H, m), 1.95-2.09 (2H, m), 2.72 (2H, t, J=8.0Hz), 2.93-3.05 (3H, m), 3.10-3.19 (1H, m), 3.47-3.60 (4H, m), 4.75 (1H, t, J=5.20Hz), 4.91-5.03 (2H, m), 6.18 (1H, d, J=4Hz), 7.29=7.44 (9H, m), 7.67-7.73 (3H, m)
(-)ESI-MS (m/z): 553 (M-H)-
（２５） ４’−［３−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］プロピル］−Ｎ−［（３−ヒドロキシプロピル）スルホニル］−３−イソブチル−４−ビフェニルカルボキサミド塩酸塩
NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 0.87 (6H, d, J=6.4Hz), 1.79-1.93 (3H, m), 1.95-2.08 (2H, m), 2.65-2.77 (4H, m), 2.93-3.04 (3H, m), 3.09-3.19 (1H, m), 3.47-3.59 (4H, m), 4.70-4.82 (1H, m), 4.91-5.01 (1H, m), 6.14-6.21 (1H, m), 7.27-7.43 (7H, m), 7.50-7.69 (5H, m), 12.11 (1H, s)
(-)ESI-MS (m/z): 551 (M-H)-
（２６） ３−シクロペンチル−４’−［３−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］プロピル］−Ｎ−［（３−ヒドロキシプロピル）スルホニル］−４−ビフェニルカルボキサミド塩酸塩
NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ): 1.52-2.20 (12H, m), 2.71 (2H, t, J=7.53Hz), 2.87-3.29 (5H, m), 3.45-3.66 (4H, m), 4.69-4.86 (1H, m), 4.89-5.05 (1H, m), 6.18 (1H, d, J=4.02Hz), 7.25-7.70 (12H, m)
(-)ESI-MS (m/z): 563 (M-H)-
（２７） ４’−［３−［［（２Ｒ）−２−（４−アミノフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］−３−（シクロヘキシルオキシ）−Ｎ−［（３−ヒドロキシプロピル）スルホニル］−４−ビフェニルカルボキサミド二塩酸塩
NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 1.28-1.64 (6H, m), 1.67-1.79 (2H, m), 1.82-2.11 (6H, m), 2.72 (2H, t, J=7.6Hz), 2.89-3.19 (4H, m), 4.76-4.86 (1H, m), 4.95-5.04 (1H, m), 7.23-7.50 (8H, m), 7.65-7.78 (3H, m)
(-)ESI-MS (m/z): 608 (M-H)-
（２８） ４’−［３−［［（２Ｒ）−２−（４−アミノフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］−３−シクロペンチル−Ｎ−［（３−ヒドロキシプロピル）スルホニル］−４−ビフェニルカルボキサミド二塩酸塩
NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 1.41-1.71 (4H, m), 1.75-1.93 (4H, m), 1.96-2.10 (4H, m), 2.71 (2H, t, J=7.32Hz), 2.92-3.04 (3H, m), 3.07-3.19 (1H, m), 3.26-3.36 (1H, m), 3.49-3.60 (4H, m), 4.95-5.01 (1H, m), 7.23-7.58 (8H, m), 7.60-7.71 (3H, m)
(-)ESI-MS (m/z): 578 (M-H)-
（２９） ４’−［３−［［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］−Ｎ−［（３−ヒドロキシプロピル）スルホニル］−３−イソプロポキシ−４−ビフェニルカルボキサミド塩酸塩
NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 1.37 (6H, d, J=5.9Hz), 1.84-1.93 (2H, m), 1.95-2.07 (2H, m), 2.72 (2H, t, J=7.5Hz), 2.91-3.07 (3H, m), 3.14-3.24 (1H, m), 3.49-3.58 (4H, m), 4.92-5.03 (2H, m), 6.33 (1H, br s), 7.32-7.52 (8H, m), 7.68-7.73 (3H, m), 11.21 (1H, s)
, t, J=7.5Hz), 2.91-3.07 (3h, m), 3.14-3.24 (1h, m), 3.49-3.58 (4H, m), 4.92-5.03 (2H, m), 6.33 (1H, br s), 7.32-7.52 (8H, m), 7.68-7.73 (3h, m), 11.21 (1H, s)
(-)ESI-MS (m/z): 587 (M-H)-
（３０） ３−（シクロヘキシルオキシ）−Ｎ−［（３−ヒドロキシプロピル）スルホニル］−４’−［３−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチル］アミノ］プロピル］−４−ビフェニルカルボキサミド二塩酸塩
NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 1.28-1.65 (6H, m), 1.67-1.79 (2H, m), 1.81-2.13 (6H, m), 2.73 (2H, t, J=7.68Hz), 2.90-3.05 (2H, m), 3.10-3.23 (1H, m), 3.27-3.38 (1H, m), 3.47-3.60 (4H, m), 4.76-4.86 (1H, m), 5.22-5.30 (1H, m), 7.32-7.44 (4H, m), 7.67-7.76 (3H, m), 7.91-7.98 (1H, m), 8.44 (1H, d, J=8.05Hz), 8.79-8.89 (2H, m), 11.2 (1H, s)
(-)ESI-MS (m/z): 594 (M-H)-
（３１） Ｎ−［（３−ヒドロキシプロピル）スルホニル］−４’−［３−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチル］アミノ］プロピル］−３−イソブトキシ−４−ビフェニルカルボキサミド二塩酸塩
NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 1.04 (6H, d, J=7Hz), 1.83-1.91 (2H, m), 1.99-2.13 (3H, m), 2.73 (2H, t, J=7.5Hz), 2.95-3.03 (2H, m), 3.12-3.22 (1H, m), 3.28-3.37 (1H, m), 3.47-3.58 (4H, m), 4.03 (2H, d, J=6.2Hz), 5.23-5.28 (1H, m), 7.33-7.39 (4H, m), 7.67-7.74 (3H, m), 7.91-7.97 (1H, m), 8.43 (1H, d, J=8Hz), 8.79-8.89 (2H, m), 11.21(1H, s)
(-)ESI-MS (m/z): 568 (M-H)-
（３２） Ｎ−［（３−ヒドロキシプロピル）スルホニル］−４’−［３−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチル］アミノ］プロピル］−３−イソプロポキシ−４−ビフェニルカルボキサミド二塩酸塩
NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ): 1.37 (6H, d, J=6Hz), 1.81-2.11 (4H, m), 2.73 (2H, t, J=7.3Hz), 2.9-3.41 (4H, m), 3.46-3.61 (4H, m), 4.91-5.05 (1H, m), 5.19-5.31 (1H, m), 7.31-7.43 (4H, m), 7.66-7.76 (3H, m), 7.89-7.99 (1H, m), 8.44 (1H, d, J=8Hz), 8.78-8.89 (2H, m), 11.2 (1H, s)
(-)ESI-MS (m/z): 554 (M-H)-
実施例６
酢酸３−［［［［４’−［２−［（第三級ブトキシカルボニル）［（２Ｒ）−２−（６−クロロ−３−ピリジル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エトキシ］−３−（シクロヘキシルオキシ）−４−ビフェニリル］カルボニル］アミノ］スルホニル］プロピル（３１１ｍｇ）、１０％パラジウム活性炭（５０％湿潤、６２ｍｇ）、蟻酸アンモニウム（２５３ｍｇ）、メタノール（６．２ｍｌ）と水（６．２ｍｌ）の混合物を３時間還流した。室温まで冷却後、触媒を濾去し、メタノールで洗浄した。濾液を真空濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）に付して、酢酸３−［［［［４’−［２−（第三級ブトキシカルボニル）［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチル］アミノ］エトキシ］−３−（シクロヘキシルオキシ）−４−ビフェニリル］カルボニル］アミノ］スルホニル］プロピル（１５６ｍｇ）を白色固形物として得た。
(-)ESI-MS (m/z): 738 (M-H)-
実施例７
酢酸３−［［［［４’−［２−［（第三級ブトキシカルボニル）［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチル］アミノ］エトキシ］−３−（シクロヘキシルオキシ）−４−ビフェニリル］カルボニル］アミノ］スルホニル］プロピル（１５２ｍｇ）のメタノール（１．５２ｍｌ）とテトラヒドロフラン（０．７６ｍｌ）中の溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム（０．６１６ｍｌ）を加え、混合物を室温で４時間攪拌した。１Ｎ塩酸（０．６１６ｍｌ）を加えて混合物の反応を停止させ、溶媒を真空濃縮した。残留固形物をクロロホルム／メタノール（４／１、１０ｍｌ）に溶解し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を留去して白色固形物（１６１ｍｇ）を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（溶離溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）に付して、［２−［［３’−（シクロヘキシルオキシ）−４’−［［［（３−ヒドロキシプロピル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−４−ビフェニリル］オキシ］エチル］［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチル］カルバミン酸第三級ブチル（１３５ｍｇ）を白色固形物として得た。
(-)ESI-MS (m/z): 696 (M-H)-
実施例８
［２−［３’−（シクロヘキシルオキシ）−４’−［［［（３−ヒドロキシプロピル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−４−ビフェニリル］エチル］［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ニトロフェニル）エチル］カルバミン酸第三級ブチル（２３４ｍｇ）、鉄粉末（５４ｍｇ）、塩化アンモニウム（８．６ｍｇ）、エタノール（３．５１ｍｌ）と水（１．１７ｍｌ）の混合物を５０分間還流した。室温まで冷却後、混合物をセライトパッドで濾過し、酢酸エチル（２０ｍｌ）で洗浄した。濾液を食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を留去して、粗製生成物（２１７ｍｇ）を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（溶離溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／２〜１／３）に付して、［（２Ｒ）−２−（４−アミノフェニル）−２−ヒドロキシエチル］［２−［３’−（シクロヘキシルオキシ）−４’−［［［（３−ヒドロキシプロピル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−４−ビフェニリル］エチル］カルバミン酸第三級ブチル（１３６ｍｇ）を黄色固形物として得た。
(-)ESI-MS (m/z): 694 (M-H)-
実施例９
下記の化合物を実施例８と同様の方法にしたがって得た。
（１） ［（２Ｒ）−２−（４−アミノフェニル）−２−ヒドロキシエチル］［２−［４’−［［［（３−ヒドロキシプロピル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−３’−イソブチル−４−ビフェニリル］エチル］カルバミン酸第三級ブチル
(-)ESI-MS (m/z): 652 (M-H)-
（２） ［（２Ｒ）−２−（４−アミノフェニル）−２−ヒドロキシエチル］［２−［３’−シクロペンチル−４’−［［［（３−ヒドロキシプロピル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−４−ビフェニリル］エチル］カルバミン酸第三級ブチル
(-)ESI-MS (m/z): 664 (M-H)-
（３） ［（２Ｒ）−２−（４−アミノフェニル）−２−ヒドロキシエチル］［２−［［３’−（シクロヘキシルオキシ）−４’−［［［（３−ヒドロキシプロピル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−４−ビフェニリル］オキシ］エチル］カルバミン酸第三級ブチル
(-)ESI-MS (m/z): 710 (M-H)-
（４） ［（２Ｒ）−２−（４−アミノフェニル）−２−ヒドロキシエチル］［２−［［３’−シクロペンチル−４’−［［［（３−ヒドロキシプロピル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−４−ビフェニリル］オキシ］エチル］カルバミン酸第三級ブチル
(-)ESI-MS (m/z): 680 (M-H)-
（５） ［（２Ｒ）−２−（３−アミノフェニル）−２−ヒドロキシエチル］［２−［３’−（シクロヘキシルオキシ）−４’−［［［（３−ヒドロキシプロピル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−４−ビフェニリル］エチル］カルバミン酸第三級ブチル
（６） ［（２Ｒ）−２−（４−アミノフェニル）−２−ヒドロキシエチル］［３−［３’−（シクロヘキシルオキシ）−４’−［［［（３−ヒドロキシプロピル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−４−ビフェニリル］プロピル］カルバミン酸第三級ブチル
(-)ESI-MS (m/z): 708 (M-H)-
（７） ［（２Ｒ）−２−（４−アミノフェニル）−２−ヒドロキシエチル］［３−［３’−シクロペンチル−４’−［［［（３−ヒドロキシプロピル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−４−ビフェニリル］プロピル］カルバミン酸第三級ブチル
(-)ESI-MS (m/z): 678 (M-H)-
実施例１０
［２−［４’−［［［［２−（ベンジルオキシ）エチル］スルホニル］アミノ］カルボニル］−３’−（シクロヘキシルオキシ）−４−ビフェニリル］エチル］［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ニトロフェニル）エチル］カルバミン酸第三級ブチル（２１５ｍｇ）、１０％パラジウム活性炭（５０％湿潤、６４５ｍｇ）、蟻酸アンモニウム（８４５ｍｇ）、メタノール（６．４５ｍｌ）と水（０．６５ｍｌ）の混合物を２０分間還流した。室温まで冷却後、触媒を濾去し、メタノールで洗浄した。濾液を真空濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）に付して、［（２Ｒ）−２−（４−アミノフェニル）−２−ヒドロキシエチル］［２−［３’−（シクロヘキシルオキシ）−４’−［［［（２−ヒドロキシエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−４−ビフェニリル］エチル］カルバミン酸第三級ブチル（１２３ｍｇ）を淡黄色固形物として得た。
(-)ESI-MS (m/z): 680 (M-H)-
実施例１１
４’−［２−［（第三級ブトキシカルボニル）［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチル］アミノ］エチル］−３−（シクロヘプチルオキシ）−４−ビフェニルカルボン酸（４５７ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．６ｍｌ）中の溶液に、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（１５５ｍｇ）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。混合物に酢酸３−（アミノスルホニル）プロピル（１７３ｍｇ）と１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（０．１４３ｍｌ）を加え、混合物を１２０℃で２４時間攪拌した。室温まで冷却後、ｐＨ６．８６緩衝液（２０ｍｌ）を加えて混合物の反応を停止させ、酢酸エチル（２０ｍｌ×２）で抽出した。合わせた抽出物をｐＨ６．８６緩衝液（４０ｍｌ×２）と食塩水（４０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を留去して、黄色固形物（４８６ｍｇ）を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）に付して、酢酸３−［［［［４’−［２−［（第三級ブトキシカルボニル）［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチル］アミノ］エチル］−３−（シクロヘプチルオキシ）−４−ビフェニリル］カルボニル］アミノ］スルホニル］プロピル（２７６ｍｇ）を淡黄色固形物として得た。
(-)ESI-MS (m/z): 736 (M-H)-
実施例１２
下記の化合物を実施例７と同様の方法にしたがって得た。
［２−［３’−（シクロヘプチルオキシ）−４’−［［［（３−ヒドロキシプロピル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−４−ビフェニリル］エチル］［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチル］カルバミン酸第三級ブチル
(-)ESI-MS (m/z): 694 (M-H)-
実施例１３
４’−［２−［（第三級ブトキシカルボニル）［（２Ｒ）−２−（６−クロロ−３−ピリジル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］アミノ］エチル］−３−（シクロヘキシルオキシ）−４−ビフェニルカルボン酸（１８０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中の溶液に、酢酸２−（アミノスルホニル）エチル（２０５ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（６５ｍｇ）と１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（６１ｍｇ）を室温で加え、混合物を同温で４日間攪拌した。混合物を０．５Ｎ塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、アシルスルホンアミド生成物を得た。上記の生成物のメタノール（３ｍｌ）中の溶液に、４−メチルベンゼンスルホン酸（３０ｍｇ）を室温で加え、混合物を同温で一夜攪拌した。混合物を酢酸エチルと水の混合物に注いだ。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９５／５）で精製して、［（２Ｒ）−２−（６−クロロ−３−ピリジル）−２−ヒドロキシエチル］［２−［３’−（シクロヘキシルオキシ）−４’−［［［（２−ヒドロキシエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−４−ビフェニリル］エチル］カルバミン酸第三級ブチル（４９ｍｇ）を得た。
(+)ESI-MS (m/z): 724 (M+Na)+
実施例１４
下記の化合物を実施例６と同様の方法にしたがって得た。
［２−［３’−（シクロヘキシルオキシ）−４’−［［［（２−ヒドロキシエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−４−ビフェニリル］エチル］［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチル］カルバミン酸第三級ブチル
(+)ESI-MS (m/z): 668 (M+H)+
実施例１５
［２−（４−ブロモフェニル）エチル］［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチル］カルバミン酸第三級ブチル（３３１ｍｇ）の１，４−ジオキサン（３．３ｍｌ）中の溶液に、［４−［［［（３−ヒドロキシプロピル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−３−イソプロポキシフェニル］ホウ素酸（３２５ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（９１ｍｇ）と炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、１．４ｍｌ）を加え、混合物を窒素雰囲気下に８０℃で３時間攪拌した。混合物を酢酸エチルと水の混合物に注いだ。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝１００／３）で精製して、［２−［４’−［［［（３−ヒドロキシプロピル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−３’−イソプロポキシ−４−ビフェニリル］エチル］［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチル］カルバミン酸第三級ブチル（１０８ｍｇ）を得た。
(+)ESI-MS (m/z): 664 (M+Na)+
実施例１６
下記の化合物を実施例１１と同様の方法にしたがって得た。
（１） ［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］［２−［４’−［［［（３−ヒドロキシプロピル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−３’−イソブトキシ−４−ビフェニリル］エチル］カルバミン酸第三級ブチル
(+)ESI-MS (m/z): 677 (M+Na)+
（２） ［２−［３’−シクロペンチル−４’−［［［（３−ヒドロキシプロピル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−４−ビフェニリル］エチル］［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］カルバミン酸第三級ブチル
(+)ESI-MS (m/z): 673 (M+Na)+
（３） 酢酸３−［［［［４’−［３−［（第三級ブトキシカルボニル）［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチル］アミノ］プロピル］−３−イソブトキシ−４−ビフェニリル］カルボニル］アミノ］スルホニル］プロピル
(-)ESI-MS (m/z): 710 (M-H)-
（４） 酢酸３−［［［［４’−［３−［（第三級ブトキシカルボニル）［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチル］アミノ］プロピル］−３−イソプロポキシ−４−ビフェニリル］カルボニル］アミノ］スルホニル］プロピル
(-)ESI-MS (m/z): 696 (M-H)-
（５） ３−［［［［４’−［２−［（第三級ブトキシカルボニル）［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−３−（シクロヘキシルオキシ）−４−ビフェニリル］カルボニル］アミノ］スルホニル］プロパン酸メチル
(-)ESI-MS (m/z): 707 (M-H)-
（６） 酢酸４−［［［［４’−［２−［（第三級ブトキシカルボニル）［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−３−（シクロヘキシルオキシ）−４−ビフェニリル］カルボニル］アミノ］スルホニル］ブチル
(-)ESI-MS (m/z): 735 (M-H)-
実施例１７
下記の化合物を実施例１３と同様の方法にしたがって得た。
（１） ［２−［３’−（シクロヘキシルオキシ）−４’−［［［（２−ヒドロキシエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−４−ビフェニリル］エチル］［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］カルバミン酸第三級ブチル
(+)ESI-MS (m/z): 689 (M+Na)+
（２） ［２−［３’−（シクロヘキシルオキシ）−４’−［［［（２−ヒドロキシエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−４−ビフェニリル］エチル］［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニルエチル］カルバミン酸第三級ブチル
(+)ESI-MS (m/z): 703 (M+Na)+
実施例１８
［２−［４’−（アミノスルホニル）−３’−（シクロヘキシルオキシ）−４−ビフェニリル］エチル］［（２Ｒ）−２−フェニル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］カルバミン酸第三級ブチル（１８８ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中の溶液に、４−［（第三級ブトキシカルボニル）アミノ］ブタン酸（１４６ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（４０．６ｍｇ）と１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１４９ｍｇ）を室温で加え、混合物を同温で３日間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液、０．１Ｎ塩酸と食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、アシルスルホンアミド生成物を得た。生成物のメタノール（３ｍｌ）中の溶液に、４−メチルベンゼンスルホン酸（３６ｍｇ）を室温で加え、混合物を同温で２日間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水と食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝６／４）で精製して、［２−［４’−［［［４−［（第三級ブトキシカルボニル）アミノ］ブタノイル］アミノ］スルホニル］−３’−（シクロヘキシルオキシ）−４−ビフェニリル］エチル］［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］カルバミン酸第三級ブチル（１１７ｍｇ）を得た。
(+)ESI-MS (m/z): 802 (M+Na)+
実施例１９
［２−［４’−［［［４−［（第三級ブトキシカルボニル）アミノ］ブタノイル］アミノ］スルホニル］−３’−（シクロヘキシルオキシ）−４−ビフェニリル］エチル］［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］カルバミン酸第三級ブチル（１１０ｍｇ）の酢酸エチル（１ｍｌ）中の溶液に、塩化水素／酢酸エチル（４Ｎ、１ｍｌ）を室温で加え、混合物を同温で６時間攪拌した。混合物を濾過して沈殿物を採取し、沈殿物を酢酸エチル／ヘキサン（１：１）で洗浄した。沈殿物を減圧乾燥して、４−アミノ−Ｎ−［［３−（シクロヘキシルオキシ）−４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−４−ビフェニリル］スルホニル］ブタンアミド二塩酸塩（８５ｍｇ）を得た。
NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ): 1.25-1.98 (12H, m), 2.36 (2H, t, J=7.3Hz), 2.64-2.77 (2H, m), 2.99-3.28 (6H, m), 4.76-4.85 (1H, m), 4.97-5.07 (1H, m), 6.24 (1H, d, J=4.0Hz), 7.3-7.43 (9H, m), 7.73 (2H, d, J=8.5Hz), 7.88 (1H, d, J=8.0Hz), 7.98 (2H, br s), 8.98 (1H, br s), 9.41 (1H, br s), 11.94 (1H, br s)
(-)ESI-MS (m/z): 578 (M-H)-
実施例２０
下記の化合物を実施例１８と同様の方法にしたがって得た。
［２−［４’−［［［［（第三級ブトキシカルボニル）アミノ］アセチル］アミノ］スルホニル］−３’−（シクロヘキシルオキシ）−４−ビフェニリル］エチル］［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］カルバミン酸第三級ブチル
(+)ESI-MS (m/z): 774 (M+Na)+
実施例２１
下記の化合物を実施例１９と同様の方法にしたがって得た。
（１） ２−アミノ−Ｎ−［［３−（シクロヘキシルオキシ）−４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−４−ビフェニリル］スルホニル］アセトアミド二塩酸塩
NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ): 1.24-1.98 (10H, m), 2.99-3.28 (6H, m), 3.65 (2H, br s), 4.74-4.87 (1H, m), 4.99-5.08 (1H, m), 6.25 (1H, br s), 7.3-7.45 (9H, m), 7.72 (2H, d, J=8.0Hz), 7.93 (1H, d, J=8.5Hz), 8.26 (3H, br s), 8.99 (1H, br s), 9.51 (1H, br s), 12.52 (1H, br s)
(-)ESI-MS (m/z): 550 (M-H)-
（２） ３−［［［［３−（シクロヘキシルオキシ）−４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−４−ビフェニリル］カルボニル］アミノ］スルホニル］プロパン酸塩酸塩
NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ): 1.2-2.2 (10H, m), 2.74 (2H, t, J=7.2Hz), 3.0-3.4 (6H, m), 3.75 (1H, t, J=7.2Hz), 4.7-4.85 (1H, m), 4.9-5.0 (1H, m), 6.22 (1H, d, J=3.6Hz), 7.3-7.4 (10H, m), 7.72 (2H, dd, J=2.1, 8.1Hz)
（３） ３−（シクロヘキシルオキシ）−Ｎ−［（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）スルホニル］−４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−４−ビフェニルカルボキサミド塩酸塩
NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 1.11 (1H, s), 1.12-2.0 (12H, m), 2.98-3.06 (2H, m), 3.15-3.42 (6H, m), 3.51-3.57 (2H, m), 4.55 (1H, s), 4.75-4.82 (1H, m), 4.91-4.94 (1H, m), 6.21 (1H, d, J=1.7Hz), 7.3-7.42 (10H, m), 7.73 (2H, d, J=4.1Hz)
(-)ESI-MS (m/z): 607 (M-H)-
（４） Ｎ−［（３−アミノ−３−オキソプロピル）スルホニル］−３−（シクロヘキシルオキシ）−４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−４−ビフェニルカルボキサミド塩酸塩
NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 1.38-1.72 (10H, m), 2.3-2.7 (2H, m), 2.6-2.9 (2H, m), 2.9-3.2 (2H, m), 3.3-3.5 (4H, m), 4.8-4.9 (1H, m), 4.92-4.96 (1H, m), 6.22 (1H, d, J=3.4Hz), 7.03 (1H, s), 7.31-7.41 (8H, m), 7.52 (1H, s), 7.73 (2H, d, J=11.3Hz)
(+)ESI-MS (m/z): 594 (M+H)+ (遊離化合物)
（５） ３−（シクロヘキシルオキシ）−Ｎ−［（４−ヒドロキシブチル）スルホニル］−４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−４−ビフェニルカルボキサミド塩酸塩
NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 1.32-2.00 (14H, m), 3.06-3.65 (10H, m), 4.02 (1H, t, J=6.1Hz), 4.78-4.82 (1H, m), 4.99 (1H, d, J=9.4Hz), 6.2-6.23 (1H, m), 7.3-7.41 (10H, m), 7.7-7.74 (2H, m), 8.88 (1H, br s), 9.21 (1H, br s)
(-)ESI-MS (m/z): 593 (M-H)-
実施例２２
下記の化合物を実施例２と同様の方法にしたがい、次いで実施例３と同様の方法にしたがって得た。
４−［（７Ｓ）−７−［［（２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル］−Ｎ−［（３−ヒドロキシプロピル）スルホニル］ベンズアミド塩酸塩
NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ): 1.4-2.4 (8H, m), 2.7-3.8 (6H, m), 4.11 (1H, m), 5.06 (1H, m), 6.34 (1H, m), 7.25 (1H, d, J=8.0Hz), 7.3-7.5 (6H, m), 7.80 (2H, d, J=8.0Hz), 8.02 (2H, d, J=8.0Hz)
ESI-MS (m/z): 542 (M+H)
実施例２３
４’−［２−［（第三級ブトキシカルボニル）［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］−３−（イソプロピルチオ）−４−ビフェニルカルボン酸（１５０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１．５ｍｌ）中の溶液に、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（６４ｍｇ）を加え、室温で３０分間攪拌した。混合物に酢酸３−（アミノスルホニル）プロピル（６７ｍｇ）と１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（５５μｌ）を加え、室温で攪拌し、次いで５０℃で３時間攪拌した。反応混合物を０．１Ｎ塩酸と酢酸エチルに注ぎ、有機層を分離した。有機層を水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、真空濃縮して、酢酸３−［［［［４’−［２−［（第三級ブトキシカルボニル）［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］−３−（イソプロピルチオ）−４−ビフェニリル］カルボニル］アミノ］スルホニル］プロピル（７２ｍｇ）を得た。生成物（７２ｍｇ）のメタノール（２．０ｍｌ）とテトラヒドロフラン（２．０ｍｌ）中の溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ、５３２μｌ）を加え、室温で１０分間攪拌した。混合物に塩酸水溶液（１Ｎ、５３２μｌ）を加え、酢酸エチルで希釈した。溶液を水と酢酸エチルに注ぎ、有機層を分離した。有機層を水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、真空濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）２−ヒドロキシエチル］［２−［４’−［［［（３−ヒドロキシプロピル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−３’−（イソプロピルチオ）−４−ビフェニリル］エチル］カルバミン酸第三級ブチル（４９ｍｇ）を得た。
(-)ESI-MS (m/z): 689, 691 (M-H)-
実施例２４
下記の化合物を実施例２３と同様の方法にしたがって得た。
［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］［２−［３’−（イソプロピルチオ）−４’−［［［（２−メトキシエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−４−ビフェニリル］エチル］カルバミン酸第三級ブチル
(-)ESI-MS (m/z): 655 (M-H)-
実施例２５
［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］［２−［３’−（イソプロピルチオ）−４’−［［［（２−メトキシエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−４−ビフェニリル］エチル］カルバミン酸第三級ブチル（３．９２ｇ）の酢酸エチル（２０ｍｌ）中の溶液に、塩化水素／酢酸エチル溶液（４Ｍ、２０ｍｌ）を加え、室温で一夜攪拌した。生じた固形物を濾取し、乾燥して、４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−３−（イソプロピルチオ）−Ｎ−［（２−メトキシエチル）スルホニル］−４−ビフェニルカルボキサミド塩酸塩（３．１５ｇ）を得た。
NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ): 1.26 (6H, d, J=6.6Hz), 3.06-3.28 (6H, m), 3.28 (3H, s), 3.61-3.78 (1H, m), 3.78 (4H, s), 4.97-5.03 (1H,m), 6.23 (1H, d, J=3.6Hz), 7.31-7.42 (7H, m), 7.55-7.64 (2H, m), 7.70-7.74 (3H, m), 8.91 (1H, br s), 9.25 (1H, br s), 12.2 (1H, br s)
(-)ESI-MS (m/z): 555 (M-H)-
実施例２６
［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］［２−（４−ヨードフェノキシ）エチル］カルバミン酸第三級ブチル（２５０ｍｇ）と［３−（シクロヘキシルアミノ）−４−［［［（３−ヒドロキシプロピル）スルホニル］アミノ］カルボニル］フェニル］ホウ素酸（２５８ｍｇ）のトルエン（３．０ｍｌ）とエタノール（７５０μｌ）中の溶液に、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（２９ｍｇ）、炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、８３０μｌ）と［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（３８ｍｇ）を窒素雰囲気下に室温で加え、７５℃で２時間攪拌した。反応混合物を０．５Ｎ塩酸（２０ｍｌ）と酢酸エチル（２０ｍｌ）に注ぎ、活性炭を加え、室温で３０分間攪拌した。混合物を濾過し、有機層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、真空濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、［２−［［３’−（シクロヘキシルアミノ）−４’−［［［（３−ヒドロキシプロピル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−４−ビフェニリル］オキシ］エチル］［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］カルバミン酸第三級ブチル（１２７ｍｇ）を得た。
(-)ESI-MS (m/z): 694 (M-H)-
実施例２７
下記の化合物を実施例２６と同様の方法にしたがって得た。
（１） 酢酸３−［［［［４’−［２−［（第三級ブトキシカルボニル）［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エトキシ］−３−（イソプロピルチオ）−４−ビフェニリル］カルボニル］アミノ］スルホニル］プロピル
(-)ESI-MS (m/z): 713 (M-H)-
（２） ［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］［２−［［４’−［［［（３−ヒドロキシプロピル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−３’−（イソプロピルチオ）−４−ビフェニリル］オキシ］エチル］カルバミン酸第三級ブチル
(-)ESI-MS (m/z): 671 (M-H)-
（３） 酢酸３−［［［［４’−［２−［（第三級ブトキシカルボニル）［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］−３−（シクロヘキシルオキシ）−４−ビフェニリル］カルボニル］アミノ］スルホニル］プロピル
(-)ESI-MS (m/z): 755 (M-H)-
（４） 酢酸３−［［［［４’−［２−［（第三級ブトキシカルボニル）［（２Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］−３−（シクロヘキシルオキシ）−４−ビフェニリル］カルボニル］アミノ］スルホニル］プロピル
(+)ESI-MS (m/z): 763 (M+Na)+
実施例２８
酢酸３−［［［［４’−［２−［（第三級ブトキシカルボニル）−［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］−３−（シクロヘキシルオキシ）−４−ビフェニリル］カルボニル］アミノ］スルホニル］プロピル（２６９ｍｇ）の塩化水素／メタノール溶液（１０％、２．７ｍｌ）中の混合物を室温で一夜攪拌した。反応混合物を真空濃縮し、残留物をエタノール水溶液（５０％）から再結晶して、４’−［２−［［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］−３−（シクロヘキシルオキシ）−Ｎ−［（３−ヒドロキシプロピル）スルホニル］−４−ビフェニルカルボキサミド塩酸塩（１６１ｍｇ）を得た。
NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ): 1.23-2.03 (12H, m), 2.98-3.32 (6H, m), 3.36-3.61 (4H, m), 4.72-4.89 (1H, m), 5.04 (1H, d, J=8.0Hz), 6.41 (1H, br s), 7.33-7.48 (8H, m), 7.67-7.82 (3H, m), 8.96 (1H, br s), 9.28 (1H, br s), 11.17 (1H, s)
(-)ESI-MS (m/z): 613 (M-H)-
実施例２９
下記の化合物を実施例２８と同様の方法にしたがって得た。
３−（シクロヘキシルオキシ）−４’−［２−［［（２Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］−Ｎ−［（３−ヒドロキシプロピル）スルホニル］−４−ビフェニルカルボキサミド塩酸塩
NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ): 1.39-1.94 (12H,m), 3.00-3.27 (6H, m), 3.48-3.59 (4H, m), 4.65-4.88 (2H, m), 5.03 (1H, d, J=9.5Hz), 6.36 (1H, d, J=3.5Hz), 7.11-7.51 (8H, m), 7.68-7.79 (3H, m), 9.44 (2H, br s)
(-)ESI-MS (m/z): 597 (M-H)-
実施例３０
酢酸３−［［［［４’−［３−［（第三級ブトキシカルボニル）［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチル］アミノ］プロピル］−３−イソブトキシ−４−ビフェニリル］カルボニル］アミノ］スルホニル］プロピル（１０８ｍｇ）のメタノール（１．０８ｍｌ）とテトラヒドロフラン（０．３２４ｍｌ）中の溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．４５５ｍｌ）を加え、混合物を室温で４５分間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、０．１Ｎ塩酸でｐＨ値を６．０に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出（２回）し、抽出物を水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧留去して、［３−［４’−［［［（３−ヒドロキシプロピル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−３’−イソブトキシ−４−ビフェニリル］プロピル］［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチル］カルバミン酸第三級ブチル（９１．１ｍｇ）を白色固形物（泡状物）として得た。
(-)ESI-MS (m/z): 668 (M-H)-
実施例３１
酢酸３−［［［［４’−［３−［（第三級ブトキシカルボニル）［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチル］アミノ］プロピル］−３−イソプロポキシ−４−ビフェニリル］カルボニル］アミノ］スルホニル］プロピル（２２１ｍｇ）のメタノール（２．２１ｍｌ）とテトラヒドロフラン（１．１１ｍｌ）中の溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム（０．９５０ｍｌ）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。メタノールとテトラヒドロフランを減圧留去し、残留物に水（５０ｍｌ）を加えた。混合物を１Ｎ塩酸（ｐＨ＝５．４）で酸性にし、酢酸エチルで抽出（５０ｍｌ×２）した。合わせた有機層を水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧留去して、［３−［４’−［［［（３−ヒドロキシプロピル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−３’−イソプロポキシ−４−ビフェニリル］プロピル］［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチル］カルバミン酸第三級ブチル（２１２ｍｇ）を白色固形物として得た。
(-)ESI-MS (m/z): 654 (M-H)-
実施例３２
下記の化合物を製造例３と同様の方法にしたがって得た。
３−［［［［４’−［２−［（第三級ブトキシカルボニル）［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−３−（シクロヘキシルオキシ）−４−ビフェニリル］カルボニル］アミノ］スルホニル］プロパン酸
NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ): 1.2-1.8 (10H, m), 1.33 (9H, s), 2.6-2.9 (4H, m), 3.0-3.6 (4H, m), 3.75 (2H, t, J=7Hz), 4.62-4.82 (2H, m), 5.45 (1H, br s), 7.2-7.4 (9H, m), 7.6-7.73 (3H, m)
(+)ESI-MS (m/z): 695 (M+H)+
実施例３３
窒素雰囲気下に塩化メチルマグネシウム（テトラヒドロフラン中３．０Ｍ、１１８μｌ）を、３−［［［［４’−［２−［（第三級ブトキシカルボニル）［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−３−（シクロヘキシルオキシ）−４−ビフェニリル］カルボニル］アミノ］スルホニル］プロパン酸メチル（５０．０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１．０ｍｌ）中の溶液に７８℃で加え、混合物を０℃で１０分間攪拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を真空留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、［２−［３’−（シクロヘキシルオキシ）−４’−［［［（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−４−ビフェニリル］エチル］［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］カルバミン酸第三級ブチル（３３．８ｍｇ）を得た。
(-)ESI-MS (m/z): 707 (M-H)-
実施例３４
ナトリウムメトキシド（３８．１ｍｇ）を３−［［［［４’−［２−［（第三級ブトキシカルボニル）［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−３−（シクロヘキシルオキシ）−４−ビフェニリル］カルボニル］アミノ］スルホニル］プロパン酸メチル（１２５ｍｇ）のホルムアミド（２．０ｍｌ）中の溶液に室温で加えた。混合物を６０℃で１．５時間攪拌した。生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を真空留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、［２−［４’−［［［（３−アミノ−３−オキソプロピル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−３’−（シクロヘキシルオキシ）−４−ビフェニリル］エチル］［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］カルバミン酸第三級ブチル（２２．０ｍｇ）を得た。
(+)ESI-MS (m/z): 694 (M+H)+
実施例３５
１Ｎ水酸化ナトリウム（５７５μｌ）を酢酸４−［［［［４’−［２−［（第三級ブトキシカルボニル）［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−３−（シクロヘキシルオキシ）−４−ビフェニリル］カルボニル］アミノ］スルホニル］ブチル（２１２ｍｇ）のメタノール（４．２４ｍｌ）中の溶液に加えた。混合物を室温で一夜攪拌した。混合物から溶媒を真空留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、［２−［３’−（シクロヘキシルオキシ）−４’−［［［（４−ヒドロキシブチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−４−ビフェニリル］エチル］［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］カルバミン酸第三級ブチル（１１１ｍｇ）を得た。
(-)ESI-MS (m/z): 695 (M+H)+
製造例２７
３−ピリジンスルホン酸（１０．０ｇ）、五塩化リン（１３．１ｇ）と塩化ホスホリル（１０．０ｍｌ）の混合物を１３０℃で３．５時間攪拌した。溶液から溶媒を留去し、アセトンで希釈した。溶液から溶媒を留去し、水（２００ｍｌ）とイソプロピルエーテル（４００ｍｌ）に注いだ。有機層を分離し、食塩水で２回洗浄し、さらに飽和重炭酸ナトリウム水溶液と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶液から溶媒を留去し、ヘキサン（２０ｍｌ）で覆い、塩化水素／酢酸エチル（４Ｎ、２０ｍｌ）を攪拌しながら滴下した。生じた固形物を濾取し、乾燥して、塩化３−ピリジンスルホニル塩酸塩（９．４９ｇ）を得た。
NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ): 8.12 (1H, dd, J=5, 8Hz), 8.72 (1H, dd, J=1.8, 3Hz), 8.95 (1H, d, J=5.5Hz), 8.99 (1H, d, J=1Hz), 14.25 (1H, br s)
製造例２８
塩化３−ピリジンスルホニル塩酸塩（５．００ｇ）のアセトン（８．５ｍｌ）中の懸濁液に、アンモニア水溶液（２８％、８．５ｍｌ）を０℃で滴下し、室温で３時間攪拌した。溶液から溶媒を留去して、水（約１０ｍｌ）、酢酸エチル（１００ｍｌ）とテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に注いだ。有機層を食塩水で２回洗浄し、水層を酢酸エチル（９０ｍｌ）とメタノール（１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、ヘキサンと酢酸エチル中で結晶化して、３−ピリジンスルホンアミド（３．４５ｇ）を得た。
(+)ESI-MS (m/z): 159 (M+H)+
製造例２９
亜硫酸ナトリウム（４１．７ｇ）の水（４０ｍｌ）中の懸濁液に、クロロアセトニトリル（２０．８ｍｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。混合物から溶媒を留去し、メタノールで希釈した。混合物をメタノールとトルエンで希釈し、溶媒を留去し、エタノールから結晶化した。生じた固形物を６０℃で乾燥して、シアノメタンスルホン酸ナトリウム（５３．５ｇ）を得た。
(-)ESI-MS (m/z): 120 (M-Na)-
製造例３０
シアノメタンスルホン酸ナトリウム（１５．０ｇ）、五塩化リン（２１．８ｇ）と塩化ホスホリル（２７．０ｍｌ）の混合物を窒素雰囲気下に７０℃で３時間攪拌した。固形物を濾去し、溶液から溶媒を留去して、塩化シアノメタンスルホニル（８．６６ｇ）を粗製油状物として得た。この化合物を、さらに精製することなく次の反応に用いた。
製造例３１
粗製塩化シアノメタンスルホニル（８．６６ｇ）のジクロロメタン（５２．０ｍｌ）とテトラヒドロフラン（１３．０ｍｌ）中の溶液に、攪拌しながら１０℃以下で１時間アンモニアガスを吹き込んだ。褐色固形物を濾取し、メタノールで溶離した。溶液から溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、１−シアノメタンスルホンアミド（１．３６ｇ）を得た。
(-)ESI-MS (m/z): 119 (M-H)-
製造例３２
４’−［２−［（第三級ブトキシカルボニル）［（２Ｒ）−２−フェニル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］アミノ］エチル］−３−（イソプロピルチオ）−４−ビフェニルカルボン酸（５００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の溶液に、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（１５７ｍｇ）を加え、室温で３０分間攪拌した。混合物に３−ピリジンスルホンアミド（１５３ｍｇ）と１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（１４５μｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物を０．１Ｎ塩酸と酢酸エチルに注ぎ、有機層を分離した。有機層を水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、真空濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、［２−［３’−（イソプロピルチオ）−４’−［［（３−ピリジルスルホニル）アミノ］カルボニル］−４−ビフェニリル］エチル］［（２Ｒ）−２−フェニル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］カルバミン酸第三級ブチル（６１３ｍｇ）を得た。
(-)ESI-MS (m/z): 758 (M-H)-
製造例３３〜製造例３５の下記化合物を製造例３２と同様の方法にしたがって得た。
製造例３３
［２−［４’−［［［（シアノメチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−３’−（イソプロピルチオ）−４−ビフェニリル］エチル］［（２Ｒ）−２−フェニル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］カルバミン酸第三級ブチル
(-)ESI-MS (m/z): 720 (M-H)-
製造例３４
［（２Ｒ）−２−［［第三級ブチル（ジメチル）シリル］オキシ］−２−（３−ピリジル）エチル］［２−［３’−（シクロヘキシルオキシ）−４’−［［（３−ピリジルスルホニル）アミノ］カルボニル］−４−ビフェニリル］エチル］カルバミン酸第三級ブチル
(-)ESI-MS (m/z): 813 (M-H)-
製造例３５
［（２Ｒ）−２−［［第三級ブチル（ジメチル）シリル］オキシ］−２−（３−ピリジル）エチル］［２−［４’−［［［（シアノメチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−３’−（シクロヘキシルオキシ）−４−ビフェニリル］エチル］カルバミン酸第三級ブチル
(-)ESI-MS (m/z): 776 (M-H)-
製造例３６
［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］［２−［（４−ヨードフェニル）アミノ］エチル］カルバミン酸第三級ブチル（２００ｍｇ）、［３−（シクロヘキシルオキシ）−４−（メトキシカルボニル）フェニル］ホウ素酸（１９３ｍｇ）とリン酸カリウム（２４６ｍｇ）のエタノール（１．５ｍｌ）中の溶液に、酢酸ビス（ジシクロヘキシルアミン）パラジウム（ＩＩ）（３２．９ｍｇ）を加え、混合物を窒素雰囲気下に６０℃で３時間攪拌した。８０℃に加温後、混合物を同温で３時間攪拌した。反応混合物に［３−（シクロヘキシルオキシ）−４−（メトキシカルボニル）フェニル］ホウ素酸（１０７ｍｇ）と酢酸ビス（ジシクロヘキシルアミン）パラジウム（ＩＩ）（１０．９ｍｇ）を加え、混合物を８０℃で３時間攪拌した。室温まで冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトケーキで濾過した。濾液を水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧留去して、粗製生成物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／６〜１／２）で精製して、４’−［［２−［（第三級ブトキシカルボニル）［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］アミノ］−３−（シクロヘキシルオキシ）−４−ビフェニルカルボン酸メチル（１３０ｍｇ）を白色固形物として得た。
(+)ESI-MS (m/z): 623 (M+H)+, 646 (M+Na)+
製造例３７
４’−［［２−［（第三級ブトキシカルボニル）［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］アミノ］−３−（シクロヘキシルオキシ）−４−ビフェニルカルボン酸メチル（１２５ｍｇ）のメタノール（１．７５０ｍｌ）とテトラヒドロフラン（０．９００ｍｌ）中の溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．０５ｍｌ）を加え、混合物を室温で１日間攪拌した。反応混合物に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．９００ｍｌ）を加え、混合物を室温で３日間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物に酢酸エチル（４０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）を加えた。０．１Ｎ塩酸を加えてｐＨ値を５．７０に調整し、分離した有機層を水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を留去して、４’−［［２−［（第三級ブトキシカルボニル）［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］アミノ］−３−（シクロヘキシルオキシ）−４−ビフェニルカルボン酸（１２３ｍｇ）を黄色泡状物として得た。
(-)ESI-MS (m/z): 607 (M-H)-
製造例３８
４’−［［２−［（第三級ブトキシカルボニル）［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］アミノ］−３−（シクロヘキシルオキシ）−４−ビフェニルカルボン酸メチル（１２５ｍｇ）のメタノール（１．７５０ｍｌ）とテトラヒドロフラン（０．９００ｍｌ）中の溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．０５ｍｌ）を加え、混合物を室温で１日間攪拌した。反応混合物に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．９００ｍｌ）を加え、混合物を室温で３日間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物に酢酸エチル（４０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）を加えた。０．１Ｎ塩酸を加えてｐＨ値を５．７０に調整し、分離した有機層を水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を留去して、４’−［［２−［（第三級ブトキシカルボニル）［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］アミノ］−３−（シクロヘキシルオキシ）−４−ビフェニルカルボン酸（１２３ｍｇ）を黄色泡状物として得た。
(+)ESI-MS (m/z): 597 (M+H)+, 620 (M+Na)+
製造例３９
下記の化合物を製造例３７と同様の方法にしたがって得た。
４’−［［２−［（第三級ブトキシカルボニル）［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］アミノ］−３−イソブトキシ−４−ビフェニルカルボン酸
(-)ESI-MS (m/z): 582 (M-H)-
製造例４０
６−ブロモ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１．９４ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９７ｍｌ）中の溶液に、炭酸カリウム（１．４３ｇ）とヨードメタン（０．５１４ｍｌ）を窒素雰囲気下に室温で加え、混合物を同温で３．５時間攪拌した。生じた混合物を水に注ぎ、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を水（３回）と食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１〜５／１）で精製して、６−ブロモ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチル（１．９ｇ）を得た。
(+)ESI-MS (m/z): 318, 320 (M+Na)+
製造例４１
６−ブロモ−２−ナフトエ酸メチル（５．０ｇ）の１，４−ジオキサン（５０ｍｌ）中の溶液に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（５．３ｇ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１．３ｇ）と酢酸カリウム（４．６ｇ）を窒素雰囲気下に室温で加え、混合物を９０℃で２時間攪拌した。生じた混合物を水に注ぎ、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離溶媒：クロロホルム）で精製して、６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−ナフトエ酸メチル（３．６ｇ）を得た。
(+)ESI-MS (m/z): 313 (M+H)+
製造例４２
下記の化合物を製造例４１と同様の方法にしたがって得た。
１−イソプロピル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチル
(+)ESI-MS (m/z): 366 (M+Na)+
製造例４３
［２−（４−ブロモフェニル）エチル］［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］カルバミン酸第三級ブチル（５６０ｍｇ）と６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−ナフトエ酸メチル（４６１ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．６ｍｌ）中の溶液に、二塩化［１’，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）／ジクロロメタン錯体（１５１ｍｇ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１０２ｍｇ）と２Ｍ炭酸ナトリウム（２．０ｍｌ）を室温で加え、混合物を８０℃で４時間攪拌した。生じた混合物を水に注ぎ、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を水（３回）と食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製して、６−［４−［２−［（第三級ブトキシカルボニル）［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］フェニル］−２−ナフトエ酸メチル（５１４ｍｇ）を得た。
(+)ESI-MS (m/z): 582, 584 (M+H)+
製造例４４
下記の化合物を製造例４３と同様の方法にしたがって得た。
６−［４−［２−［（第三級ブトキシカルボニル）［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］フェニル］−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチル
(+)ESI-MS (m/z): 613, 615 (M+Na)+
製造例４５
６−［４−［２−［（第三級ブトキシカルボニル）［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］フェニル］−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチル（３４０ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍｌ）中の溶液に、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．１０５ｍｌ）と触媒量のｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウムを窒素雰囲気下に室温で加え、混合物を同温で１２時間攪拌した。生じた混合物を水に注ぎ、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液と食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製して、６−［４−［２−［（第三級ブトキシカルボニル）［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチル（３１０ｍｇ）を得た。
(+)ESI-MS (m/z): 697 (M+Na)+
製造例４６
６−［４−［２−［（第三級ブトキシカルボニル）［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］フェニル］−２−ナフトエ酸メチル（１０５ｍｇ）と１Ｎ水酸化ナトリウム（０．３７５ｍｌ）の１，４−ジオキサン（１ｍｌ）の混合物を室温で１２時間攪拌した。生じた混合物に１Ｎ塩酸（０．３７５ｍｌ）とクロロホルム−メタノール（５：１）を加えた。分離後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製して、６−［４−［２−［（第三級ブトキシカルボニル）［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］フェニル］−２−ナフトエ酸（１００ｍｇ）を得た。
(-)ESI-MS (m/z): 544, 546 (M-H)-
製造例４７
下記の化合物を製造例４６と同様の方法にしたがって得た。
６−［４−［２−［（第三級ブトキシカルボニル）［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
(-)ESI-MS (m/z): 659, 661 (M-H)-
製造例４８
６−［４−［２−［（第三級ブトキシカルボニル）［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１３１ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（３５ｍｇ）を窒素雰囲気下に室温で加え、混合物を同温で２．５時間攪拌した。これにメタンスルホンアミド（４６ｍｇ）と１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（７２ｍｇ）を室温で加え、混合物を６０℃で１０時間攪拌した。生じた混合物を０．１Ｎ塩酸に注ぎ、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を０．１Ｎ塩酸（３回）と食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝２００／１〜１００／１）で精製して、［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］［２−［４−［１−イソプロピル−３−［［（メチルスルホニル）アミノ］カルボニル］−１Ｈ−インドール−６−イル］フェニル］エチル］カルバミン酸第三級ブチル（１３４ｍｇ）を得た。
(-)ESI-MS m/z: 736, 738 (M-H)-
製造例４９
下記の化合物を製造例４８と同様の方法にしたがって得た。
酢酸３−［［［［６−［４−［２−［（第三級ブトキシカルボニル）［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボニル］アミノ］スルホニル］プロピル
(+)ESI-MS (m/z): 846 (M+Na)+
製造例５０
下記の化合物を製造例３８と同様の方法にしたがって得た。
４’−［２−［（第三級ブトキシカルボニル）［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチル］アミノ］エチル］−３−（シクロヘキシルオキシ）−４−ビフェニルカルボン酸メチル
NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ): 1.17-1.98 (10H, m), 1.27 (9H, s), 2.65-2.81 (2H, m), 3.10-3.55 (4H, m), 3.79 (3H, s), 4.60-4.85 (2H, m), 5.61-5.68 (1H, m), 7.22-7.72 (9H, m), 8.44-8.49 (2H, m)
(+)ESI-MS (m/z): 575 (M+H)+
製造例５１
４’−［２−［（第三級ブトキシカルボニル）［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチル］アミノ］エチル］−３−（シクロヘキシルオキシ）−４−ビフェニルカルボン酸メチルのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の溶液に、イミダゾールと第三級ブチルジメチルクロロシランを室温で加えた。室温で１５分間、３５℃で３．５時間攪拌後、反応混合物を０．０５Ｎ塩酸に室温で注いだ。生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、４’−［２−［（第三級ブトキシカルボニル）［（２Ｒ）−２−［［第三級ブチル（ジメチル）シリル］オキシ］−２−（３−ピリジル）エチル］アミノ］エチル］−３−（シクロヘキシルオキシ）−４−ビフェニルカルボン酸メチル（１１．２２ｇ）を得た。
NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ): -0.15 (3H, s), 0.00 (3H, s), 0.81 (9H, s), 1.31-1.38 (9H, s), 1.20-1.30 (10H, m), 2.73-2.80 (2H, m), 3.25-3.43 (4H, m), 3.38 (3H, s), 4.50-4.80 (1H, m), 4.85-5.11 (1H, m), 7.20-7.71 (9H, m), 8.47-8.52 (2H, m)
(+)ESI-MS (m/z): 689 (M+H)+
製造例５２
下記の化合物を製造例３７と同様の方法にしたがって得た。
４’−［２−［（第三級ブトキシカルボニル）［（２Ｒ）−２−［［第三級ブチル−（ジメチル）シリル］オキシ］−２−（３−ピリジル）エチル］アミノ］エチル］−３−（シクロヘキシルオキシ）−４−ビフェニルカルボン酸
NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ): -0.14 (3H, s), 0.01 (3H, s), 0.82 (9H, s), 1.32-1.39 (9H, m), 1.21-1.99 (10H, m), 2.48-2.77 (2H, m), 3.25-3.43 (4H, m), 4.58-1.65 (1H, m), 4.90-5.20 (1H, m), 7.20-7.41 (5H, m), 7.58-7.78 (4H, m), 8.47-8.52 (2H, m)
(+)ESI-MS (m/z): 675 (M+H)+
製造例５３
下記の化合物を実施例４０と同様の方法にしたがって得た。
３−［［［［４’−［２−［（第三級ブトキシカルボニル）［（２Ｒ）−２−［［第三級ブチル（ジメチル）シリル］オキシ］−２−（３−ピリジル）エチル］アミノ］エチル］−３−（シクロヘキシルオキシ）−４−ビフェニリル］カルボニル］アミノ］スルホニル］プロパン酸メチル
NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ): -0.14 (3H, s), 0.00 (3H, s), 0.82 (9H, s), 1.28-1.32 (9H, m), 1.16-1.88 (10H, m), 1.90-2.00 (2H, m), 2.77-2.87 (3H, m), 2.55-3.50 (3H, m), 3.78 (2H, t, J=7.3Hz), 3.33 (3H, s), 4.74-4.80 (1H, m), 4.90-5.04 (1H, m), 7.26-7.42 (5H, m), 7.60-7.72 (4H, m), 8.49-7.82 (2H, m), 11.30 (1H, s)
(-)ESI-MS (m/z): 822 (M-H)-
製造例５４
下記の化合物を製造例３７と同様の方法にしたがって得た。
３−［［［［４’−［２−［（第三級ブトキシカルボニル）［（２Ｒ）−２−［［第三級ブチル（ジメチル）シリル］オキシ］−２−（３−ピリジル）エチル］アミノ］エチル］−３−（シクロヘキシルオキシ）−４−ビフェニリル］カルボニル］アミノ］スルホニル］プロピオン酸
NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ): -0.13 (3H, s), 0.00 (3H, s), 0.82 (9H, s), 0.82-1.13 (9H, m), 1.13-1.80 (10H, m), 1.91-1.99 (2H, m), 2.70-2.78 (4H, m), 3.25-3.34 (2H, m), 3.74-3.78 (2H, m), 4.75-4.78 (1H, m), 4.90-5.02 (1H, m), 7.25-7.42 (5H, m), 7.64-7.76 (4H, m), 8.49-8.52 (2H, m)
(-)ESI-MS (m/z): 808 (M-H)-
製造例５５
下記の化合物を実施例３３と同様の方法にしたがって得た。
［（２Ｒ）−２−［［第三級ブチル（ジメチル）シリル］オキシ］−２−（３−ピリジル）エチル］［２−［３’−（シクロヘキシルオキシ）−４’−［［［（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−４−ビフェニリル］エチル］カルバミン酸第三級ブチル
NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ): -0.14 (3H, s), 0.00 (3H, s), 0.82 (9H, s), 1.11 (6H, s), 1.71-1.21 (9H, m), 1.20-1.8 (10H, m), 1.95-2.05 (2H, m), 2.70-2.9 (2H, m), 3.23-3.60 (6H, m), 4.54 (1H, s), 4.76-4.82 (1H, m), 4.95-5.38 (1H, m), 7.26-7.42 (5H, m), 7.64-7.73 (4H, m), 8.49-8.52 (2H, m), 11.10 (1H, s)
(+)ESI-MS (m/z): 825 (M+H)+
製造例５６
［（２Ｒ）−２−［［第三級ブチル（ジメチル）シリル］オキシ］−２−（３−ピリジル）エチル］［２−［４’−［［［（シアノメチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−３’−（シクロヘキシルオキシ）−４−ビフェニリル］エチル］カルバミン酸第三級ブチル（５２．９ｍｇ）のジメチルスルホキシド（１．０ｍｌ）中の溶液に、炭酸カリウム（２８．３ｍｇ）と３０％過酸化水素水溶液（１００μｌ）を０℃で加えた。室温で１６時間攪拌後、１Ｎ塩酸を反応混合物に加えた。生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残留物を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９５／５）で精製して、［２−［４’−［［［（２−アミノ−２−オキソエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−３’−（シクロヘキシルオキシ）−４−ビフェニリル］エチル］［（２Ｒ）−２−［［第三級ブチル（ジメチル）シリル］オキシ］−２−（３−ピリジル）エチル］カルバミン酸第三級ブチル（３０．０ｍｇ）を得た。
(-)ESI-MS (m/z): 793 (M-H)-
製造例５７
下記の化合物を実施例４０と同様の方法にしたがって得た。
酢酸４−［［［［４’−［２−［（第三級ブトキシカルボニル）［（２Ｒ）−２−［［第三級ブチル（ジメチル）シリル］オキシ］−２−（３−ピリジル）エチル］アミノ］エチル］−３−（シクロヘキシルオキシ）−４−ビフェニリル］カルボニル］アミノ］スルホニル］ブチル
NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ): -0.15 (3H, s), 0.00 (3H, s), 0.82 (9H, s), 1.28-1.32 (9H, m), 1.26-2.00 (14H, m), 1.97 (3H, s), 2.75-2.79 (2H, m), 3.24-3.56 (6H, m), 3.98-4.04 (2H, m), 4.76-4.80 (1H, m), 4.94-5.04 (1H, m), 7.26-7.41 (5H, m), 7.63-7.72 (4H, m), 8.49-8.52 (2H, m), 11.18 (1H, s)
(-)ESI-MS (m/z): 850 (M-2H)-
製造例５８
下記の化合物を実施例３５と同様の方法にしたがって得た。
［（２Ｒ）−２−［［第三級ブチル（ジメチル）シリル］オキシ］−２−（３−ピリジル）エチル］［２−［３’−（シクロヘキシルオキシ）−４’−［［［（４−ヒドロキシブチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−４−ビフェニリル］エチル］カルバミン酸第三級ブチル
NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ): -0.15 (3H, s), 0.00 (3H, s), 0.82 (9H, s), 1.23-1.28 (9H, m), 1.22-2.10 (14H, m), 2.73-2.80 (2H, m), 3.20-3.58 (8H, m), 4.49 (1H, t, J=5Hz), 4.76-4.80 (1H, m), 4.95-5.05 (1H, m), 7.25-7.41 (5H, m), 7.62-7.72 (4H, m), 8.49-8.52 (2H, m), 11.10 (H, s)
(-)ESI-MS (m/z): 809 (M-H)-
製造例５９
下記の化合物を製造例３８と同様の方法にしたがって得た。
４’−［２−［（第三級ブトキシカルボニル）［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］−３−（シクロヘキシルオキシ）−４−ビフェニルカルボン酸メチル
NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ): 1.43 (9H, s), 1.20-2.00 (10H, m), 2.64-2.98 (2H, m), 3.02-3.65 (4H, m), 3.83 (3H, s), 4.38-4.48 (1H, m), 4.84-4.91 (1H, m), 7.12-7.52 (10H, m), 7.84 (1H, d, J=8.5Hz)
(+)ESI-MS (m/z): 631 (M+Na)+
製造例６０
下記の化合物を製造例５１と同様の方法にしたがって得た。
４’−［２−［（第三級ブトキシカルボニル）［（２Ｒ）−２−［［第三級ブチル（ジメチル）シリル］オキシ］−２−（３−クロロフェニル）エチル］アミノ］エチル］−３−（シクロヘキシルオキシ）−４−ビフェニルカルボン酸メチル
NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ): -0.11 (3H, s), 0.10 (3H, s), 0.87-0.90 (9H, m), 1.39-1.45 (9H, m), 1.35-2.00 (10H, m), 2.72-3.89 (6H, m), 3.89 (3H, s), 4.40-4.43 (1H, m), 5.03-5.07 (1H, m), 7.12-7.38 (8H, m), 7.46-7.50 (2H, m), 7.84 (1H, d, J=8.5Hz)
(+)ESI-MS (m/z): 744 (M+Na)+
製造例６１
下記の化合物を製造例３７と同様の方法にしたがって得た。
４’−［２−［（第三級ブトキシカルボニル）［（２Ｒ）−２−［［第三級ブチル（ジメチル）シリル］オキシ］−２−（３−クロロフェニル）エチル］アミノ］エチル］−３−（シクロヘキシルオキシ）−４−ビフェニルカルボン酸
NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ): -0.13 (3H, s), 0.00 (3H, s), 0.83 (9H, s), 1.30-1.34 (9H, m), 1.21-1.99 (10H, m), 2.52-2.80 (2H, m), 3.20-3.49 (4H, m), 4.59-4.65 (1H, m), 4.87-4.99 (1H, m), 7.21-7.70 (11H, m)
(-)ESI-MS (m/z): 706 (M-H)-
製造例６２
下記の化合物を実施例４０と同様の方法にしたがって得た。
［（２Ｒ）−２−［［第三級ブチル（ジメチル）シリル］オキシ］−２−（３−クロロフェニル）エチル］［２−［４’−［［［（シアノメチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−３’−（シクロヘキシルオキシ）−４−ビフェニリル］エチル］カルバミン酸第三級ブチル
NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ): -0.14 (3H, s), 0.00 (3H, s), 0.83 (9H, s), 1.29-1.34 (9H, m), 1.20-2.00 (10H, m), 2.72-2.81 (2H, m), 3.20-0.48 (4H, m), 4.70-4.76 (1H, m), 4.88-4.99 (1H, m), 5.24 (2H, s), 7.25-7.43 (8H, m), 7.63-7.68 (3H, m)
(-)ESI-MS (m/z): 808 (M-H)-
製造例６３
下記の化合物を製造例５６と同様の方法にしたがって得た。
［２−［４’−［［［（２−アミノ−２−オキソエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−３’−（シクロヘキシルオキシ）−４−ビフェニリル］エチル］−［（２Ｒ）−２−［［第三級ブチル（ジメチル）シリル］オキシ］−２−（３−クロロフェニル）エチル］カルバミン酸第三級ブチル
NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ): -0.13 (3H, s), 0.00 (3H, s), 0.83 (9H, s), 1.29-1.33 (9H, m), 1.20-2.00 (10H, m), 2.52-2.81 (2H, m), 3.20-3.48 (4H, m), 4.35 (2H, s), 4.81-4.99 (2H, m), 7.25-7.84 (11H, m), 11.20 (1H, s)
(-)ESI-MS (m/z): 826 (M-H)-
製造例６４
［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］［２−［４−［１−イソプロピル−３−［［（メチルスルホニル）アミノ］カルボニル］−１Ｈ−インドール−６−イル］フェニル］エチル］カルバミン酸第三級ブチル（１３２ｍｇ）、１０％塩化水素／メタノール（２ｍｌ）と４Ｎ塩化水素／１，４−ジオキサン（２ｍｌ）の混合物を室温で１２時間攪拌した。生じた混合物から溶媒を減圧留去した。残留物を逆相カラムクロマトグラフィーで精製し、１Ｎ塩酸で処理して、６−［４−［２−［［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］フェニル］−１−イソプロピル−Ｎ−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド塩酸塩（８１ｍｇ）を得た。
NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ): 1.52 (6H, d, J=6.5Hz), 3.00-3.45 (6H, m), 3.39 (3H, s), 4.90-5.10 (2H, m), 7.30-7.60 (7H, m), 7.76 (2H, d, J=8.2Hz), 7.91 (1H, s), 8.19 (1H, d, J=8.3Hz), 8.65 (1H, s)
(-)ESI-MS (m/z): 552 (M-HCl-H)-
製造例６５
下記の化合物を製造例４３と同様の方法にしたがって得た。
４’−［２−［（第三級ブトキシカルボニル）［（２Ｒ）−２−フェニル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］アミノ］エチル］−３−（イソプロピルチオ）−４−ビフェニルカルボン酸メチル
(+)ESI-MS (m/z): 656 (M+Na)+
製造例６６
下記の化合物を実施例２と同様の方法にしたがって得た。
４’−［２−［（第三級ブトキシカルボニル）アミノ］エチル］−３−（シクロヘキシルオキシ）−４−ビフェニルカルボン酸メチル
(+)ESI-MS (m/z): 454 (M+H)+
製造例６７
下記の化合物を製造例３と同様の方法にしたがって得た。
４’−［２−［（第三級ブトキシカルボニル）［（２Ｒ）−２−フェニル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］アミノ］エチル］−３−（イソプロピルチオ）−４−ビフェニルカルボン酸
(-)ESI-MS (m/z): 618 (M-H)-
製造例６８
４’−［２−［（第三級ブトキシカルボニル）［（２Ｒ）−２−（６−クロロ−３−ピリジル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］−３−（シクロヘキシルオキシ）−４−ビフェニルカルボン酸メチル（１．４３ｇ）のジクロロメタン（２５ｍｌ）中の溶液に、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．６４ｍｌ）とｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（１１８ｍｇ）を室温で加え、混合物を窒素雰囲気下に２日間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水と食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、残留物（２．３４ｇ）を得た。上記残留物のメタノール（８ｍｌ）／テトラヒドロフラン（８ｍｌ）中の溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ、８ｍｌ）を室温で加え、混合物を室温で一夜攪拌した。混合溶液を塩酸水溶液（１Ｎ）で酸性にし、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝６／４）で精製して、４’−［２−［（第三級ブトキシカルボニル）［（２Ｒ）−２−（６−クロロ−３−ピリジル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］アミノ］エチル］−３−（シクロヘキシルオキシ）−４−ビフェニルカルボン酸（１．４２ｇ）を得た。
(-)ESI-MS (m/z): 677 (M-H)-
製造例６９
４’−［２−［（第三級ブトキシカルボニル）［（２Ｒ）−２−フェニル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］アミノ］エチル］−３−イソプロポキシ−４−ビフェニルカルボン酸（２２４ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中の溶液に、１，１’カルボニルジイミダゾール（７２ｍｇ）を室温で加え、混合物を同温で１時間攪拌した。１−ペンタンスルホンアミド（６７ｍｇ）と１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（０．０６７ｍｌ）を混合物に室温で加えた。混合物を７０℃で４時間攪拌した。室温まで冷却後、混合物を酢酸エチルで希釈し、塩酸水溶液（０．５Ｎ）と食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、残留物（４０３ｍｇ）を得た。上記残留物のメタノール（２ｍｌ）中の溶液に、４−メチルベンゼンスルホン酸を室温で加え、混合物を同温で２日間攪拌し、混合物を酢酸エチルで希釈し、水と食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝７／３）で精製して、［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］［２−［３’−イソプロポキシ−４’−［［（ペンチルスルホニル）アミノ］カルボニル］−４−ビフェニリル］エチル］カルバミン酸第三級ブチル（１７９ｍｇ）を得た。
(+)ESI-MS (m/z): 675 (M+Na)+
製造例７０
下記の化合物を製造例６９と同様の方法にしたがって得た。
（１） ［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］［２−［４’−［［［（３−ヒドロキシプロピル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−３’−イソプロポキシ−４−ビフェニリル］エチル］カルバミン酸第三級ブチル
(+)ESI-MS (m/z): 663 (M+Na)+
（２） ［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］［２−［４’−［［［（３−ヒドロキシプロピル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−３’−（イソプロピルチオ）−４−ビフェニリル］エチル］カルバミン酸第三級ブチル
(+)ESI-MS (m/z): 679 (M+Na)+
（３） ［２−［３’−（シクロヘキシルオキシ）−４’−［［［（３−ヒドロキシプロピル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−４−ビフェニリル］エチル］［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］カルバミン酸第三級ブチル
(+)ESI-MS (m/z): 703 (M+Na)+
（４） ［（２Ｒ）−２−（６−クロロ−３−ピリジル）−２−ヒドロキシエチル］［２−［３’−（シクロヘキシルオキシ）−４’−［［［（３−ヒドロキシプロピル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−４−ビフェニリル］エチル］カルバミン酸第三級ブチル
(+)ESI-MS (m/z): 716 (M+H)+
（５） ［（２Ｒ）−２−（６−クロロ−３−ピリジル）−２−ヒドロキシエチル］［２−［３’−（シクロヘキシルオキシ）−４’−［［［（２−メトキシエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−４−ビフェニリル］エチル］カルバミン酸第三級ブチル
(+)ESI-MS (m/z): 716 (M+H)+
製造例７１
４’−［２−［（第三級ブトキシカルボニル）アミノ］エチル］−３−（シクロヘキシルオキシ）−４−ビフェニルカルボン酸メチル（１．５２ｇ）の１，４−ジオキサン（６ｍｌ）中の溶液に、塩酸／１，４−ジオキサン溶液（４Ｎ、８ｍｌ）を室温で加え、混合物を一夜攪拌した。混合物から溶媒を減圧留去した。残留物をクロロホルム／メタノール（５／１、８０ｍｌ）に溶解した。溶液を重炭酸ナトリウム水溶液（８０ｍｌ）と食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。上記残留物（１．１８ｇ）とＮ，Ｎ’−ビス（トリメチルシリル）ウレア（０．８５ｇ）のジメチルスルホキシド（６ｍｌ）中の混合物を窒素雰囲気下に６５℃で攪拌した。１時間攪拌後、２−クロロ−５−［（２Ｒ）−２−オキシラニル］ピリジン（０．６５ｇ）を混合物に加えた。混合物を６５℃で４０時間攪拌した。濃塩酸水溶液（０．４ｍｌ）を混合物に約０℃で加えた。混合物を室温で３０分間攪拌した。重炭酸ナトリウム水溶液（４０ｍｌ）を混合物に加えた。混合物をクロロホルムで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。上記残留物（２．３ｇ）と二炭酸ジ第三級ブチル（１．３ｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の混合物を一夜攪拌した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５／５）で精製して、４’−［２−［（第三級ブトキシカルボニル）［（２Ｒ）−２−（６−クロロ−３−ピリジル）−２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル］−３−（シクロヘキシルオキシ）−４−ビフェニルカルボン酸メチル（１．４４ｇ）を得た。
(+)ESI-MS (m/z): 609 (M+H)+
製造例７２
［（２Ｒ）−２−（６−クロロ−３−ピリジル）−２−ヒドロキシエチル］［２−［３’−（シクロヘキシルオキシ）−４’−［［［（３−ヒドロキシプロピル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−４−ビフェニリル］エチル］カルバミン酸第三級ブチル（１４５ｍｇ）、蟻酸アンモニウム（１２８ｍｇ）とパラジウム炭粉末（５０ｍｇ）のメタノール（２ｍｌ）と水（０．２ｍｌ）中の混合物を５０分間還流した。触媒を濾去し、濾液から溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９４／６）で精製して、［２−［３’−（シクロヘキシルオキシ）−４’−［［［（３−ヒドロキシプロピル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−４−ビフェニリル］エチル］［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチル］カルバミン酸第三級ブチル（１１７ｍｇ）を得た。
(+)ESI-MS (m/z): 682 (M+H)+
製造例７３
下記の化合物を製造例７２と同様の方法にしたがって得た。
［２−［３’−（シクロヘキシルオキシ）−４’−［［［（２−メトキシエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−４−ビフェニリル］エチル］［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチル］カルバミン酸第三級ブチル
(+)ESI-MS (m/z): 682 (M+H)+
実施例３６
［２−［３’−（イソプロピルチオ）−４’−［［（３−ピリジルスルホニル）アミノ］カルボニル］−４−ビフェニリル］エチル］［（２Ｒ）−２−フェニル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］カルバミン酸第三級ブチル（４１１ｍｇ）と塩化水素／メタノール（１０％、８．２２ｍｌ）の混合物を室温で一夜攪拌した。混合物から溶媒を留去し、エタノールから再結晶して、４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−３−（イソプロピルチオ）−Ｎ−（３−ピリジルスルホニル）−４−ビフェニルカルボキサミド二塩酸塩（２４２ｍｇ）を得た。
NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ): 1.05 (6H, d, J=6.6Hz), 2.89-3.33 (6H, m), 3.33-3.46 (1H, m), 5.00 (1H, dd, J=2.7, 10.3Hz), 7.30-7.41 (7H, m), 7.54-7.64 (2H, m), 7.68-7.79 (4H, m), 8.41 (1H, dt, J=2.3, 4Hz), 8.94 (1H, dd, J=1.5, 5Hz), 8.93 (1H, br s), 9.15 (1H, d, J=1.5Hz), 9.33 (1H, br s)
(-)ESI-MS (m/z): 574 (M-H)-
実施例３７〜実施例３９の下記の化合物を実施例３６と同様の方法にしたがって得た。
実施例３７
Ｎ−［（シアノメチル）スルホニル］−４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−３−（イソプロピルチオ）−４−ビフェニル−カルボキサミド塩酸塩
NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ): 1.27 (6H, d, J=6.5Hz), 3.05-3.24 (6H, m), 3.60-3.73 (1H, m), 4.86 (2H, s), 4.98 (1H, d, J=9.5Hz), 6.22 (1H, br s), 7.31-7.42 (7H, m), 7.52 (1H, d, J=8Hz), 7.62-7.63 (1H, m), 7.69-7.76 (3H, m), 8.85 (1H, br s), 9.06 (1H, br s)
(-)ESI-MS (m/z): 536 (M-H)-
実施例３８
３−（シクロヘキシルオキシ）−４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチル］アミノ］エチル］−Ｎ−（３−ピリジルスルホニル）−４−ビフェニルカルボキサミド三塩酸塩
NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ): 1.31-1.67 (8H, m), 1.71-1.91 (2H, m), 3.02-3.50 (6H, m), 4.61-4.78 (1H, m), 5.34 (1H, d, J=5.6Hz), 7.29 (1H, d, J=8Hz), 7.36-7.40 (3H, m), 7.54 (1H, d, J=8Hz), 7.70 (2H, d, J=8Hz ), 7.74 (1H, dd, J=6.2, 10.5Hz), 8.08 (1H, dd, J=5.5, 8Hz), 8.41 (1H, dt, J=2.8, 3.8Hz), 8.60 (1H, d, J=8Hz), 8.88-8.94 (3H, m), 9.15 (1H, d, J=1.5Hz), 9.36 (2H, br s), 12.06 (1H, br s)
(-)ESI-MS (m/z): 599 (M-H)-
実施例３９
Ｎ−［（シアノメチル）スルホニル］−３−（シクロヘキシルオキシ）−４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチル］アミノ］エチル］−４−ビフェニルカルボキサミド二塩酸塩
NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ): 1.32-1.85 (8H, m), 1.86-2.02 (2H, m), 3.04-3.48 (6H, m), 4.63-4.91 (1H, m), 5.20-5.32 (3H, m), 7.34-7.42 (3H, m), 7.67 (1H, d, J=8Hz), 7.74 (2H, d, J=8Hz), 8.00 (1H, dd, J=5.5, 8Hz), 8.50 (1H, d, J=8.5Hz), 8.85 (1H, d, J=5.5Hz), 8.91 (1H, s), 9.28 (1H, br s), 9.39 (1H, br s)
(-)ESI-MS (m/z): 561 (M-H)-
実施例４０
４’−［［２−［（第三級ブトキシカルボニル）［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］アミノ］−３−イソブトキシ−４−ビフェニルカルボン酸（６０．０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．４５０ｍｌ）中の溶液に、１，１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール（１８．３ｍｇ）を加え、混合物を窒素雰囲気下に室温で１．５時間攪拌した。混合物に２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン（０．０１８５ｍｌ）と酢酸３−（アミノスルホニル）プロピル（２２．４ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．３００ｍｌ）中の溶液を加え、混合物を室温で２日間攪拌した。反応混合物を１２０℃に加温し、同温で２時間攪拌した。室温まで冷却後、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を留去して、粗製生成物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／３〜１／１）で精製して、酢酸３−［［［［４’−［［２−［（第三級ブトキシカルボニル）［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］アミノ］−３−イソブトキシ−４−ビフェニリル］カルボニル］アミノ］スルホニル］プロピル（３４．１ｍｇ）を黄色ペースト状物として得た。
(-)ESI-MS (m/z): 744 (M-H)-
実施例４１
酢酸３−［［［［４’−［［２−［（第三級ブトキシカルボニル）［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］アミノ］−３−イソブトキシ−４−ビフェニリル］カルボニル］アミノ］スルホニル］プロピル（３４．０ｍｇ）のメタノール（０．３４０ｍｌ）とテトラヒドロフラン（０．１７０ｍｌ）中の溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．２２８ｍｌ）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した。生じた残留物の１，４−ジオキサン（０．３４０ｍｌ）中の溶液に、４Ｎ塩化水素／１，４−ジオキサン（０．３４０ｍｌ）を加え、混合物を室温で一夜攪拌した。溶媒を減圧濃縮し、残留物に酢酸エチルを加えた。沈殿物を濾取し、真空乾燥して、４’−［［２−［［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］アミノ］−Ｎ−［（３−ヒドロキシプロピル）スルホニル］−３−イソブトキシ−４−ビフェニルカルボキサミド二塩酸塩（２４．８ｍｇ）を黄色粉末として得た。
NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ): 1.05 (6H, d, J=7Hz), 1.79-1.93 (2H, m), 2.02-2.19 (1H, m), 2.99-3.35 (4H, m), 3.61-3.44 (6H, m), 4.01-4.06 (2H, m), 4.98-5.05 (1H, m), 6.75 (2H, d, J=8.5Hz), 7.28-7.49 (6H, m), 7.57-7.71 (3H, m), 8.85 (1H, br s), 9.18 (1H, br s), 10.99 (1H, s)
(-)ESI-MS (m/z): 603 (M-H)-
実施例４２
下記の化合物を実施例４０と同様の方法にしたがって得た。
酢酸３−［［［［４’−［［２−［（第三級ブトキシカルボニル）［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］アミノ］−３−（シクロヘキシルオキシ）−４−ビフェニリル］カルボニル］アミノ］スルホニル］プロピル
(-)ESI-MS (m/z): 770 (M-H)-
実施例４３
下記の化合物を実施例４１と同様の方法にしたがって得た。
４’−［［２−［［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］アミノ］−３−（シクロヘキシルオキシ）−Ｎ−［（３−ヒドロキシプロピル）スルホニル］−４−ビフェニルカルボキサミド二塩酸塩
NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ): 1.29-1.64 (6H, m), 1.68-1.78 (2H, m), 1.82-1.91 (2H, m), 1.93-2.01 (2H, m), 3.02-3.31 (4H, m), 3.48-3.58 (6H, m), 4.80-4.86 (1H, m), 5.01-5.04 (1H, m), 6.76 (2H, d, J=8.8Hz), 7.29-7.48 (6H, m), 7.58 (2H, d, J=8.8Hz), 7.74 (1H, d, J=8.4Hz), 8.87 (1H, br s), 9.24 (1H, br s), 10.97 (1H, s)
(-)ESI-MS (m/z): 628 (M-H)-
実施例４４
下記の化合物を製造例６４と同様の方法にしたがって得た。
６−［４−［２−［［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］フェニル］−Ｎ−［（３−ヒドロキシプロピル）スルホニル］−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド塩酸塩
NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ): 1.52 (6H, d, J=6.5Hz), 1.75-1.95 (2H, m), 2.95-3.65 (10H, m), 4.90-5.05 (2H, m), 7.30-7.60 (7H, m), 7.76 (2H, d, J=8.2Hz), 7.90 (1H, s), 8.18 (1H, d, J=8.4Hz), 8.65 (1H, s)
(-)ESI-MS (m/z): 596 (M-2HCl-H)-
実施例４５
３−［［［［４’−［２−［（第三級ブトキシカルボニル）［（２Ｒ）−２−［［第三級ブチル（ジメチル）シリル］オキシ］−２−（３−ピリジル）エチル］アミノ］エチル］−３−（シクロヘキシルオキシ）−４−ビフェニリル］カルボニル］アミノ］スルホニル］プロピオン酸（４９．７ｍｇ）に、４Ｎ塩化水素／１，４−ジオキサン（１．５ｍｌ）を加えた。室温で１２時間攪拌後、混合物から溶媒を留去して、３−［［［［３−（シクロヘキシルオキシ）−４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチル］アミノ］エチル］−４−ビフェニリル］カルボニル］アミノ］スルホニル］プロパン酸二塩酸塩（４１．０ｍｇ）を得た。
NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ): 1.23-1.70 (10H, m), 1.90-1.98 (2H, m), 2.71-2.79 (2H, m), 3.07-3.36 (4H, m), 3.56-3.79 (2H, m), 5.20-5.29 (1H, m), 5.70-5.76 (1H, m), 6.30 (1H, br s), 7.16-7.41 (4H, m), 7.63-7.75 (3H, m), 7.90-7.97 (1H, m), 8.41-8.46 (1H, m), 8.84 (2H, d, J=16Hz), 9.20-9.34 (2H, m)
(-)ESI-MS (m/z): 594 (M-2HCl-H)-
実施例４６〜実施例４９の下記の化合物を実施例４５と同様の方法にしたがって得た。
実施例４６
３−（シクロヘキシルオキシ）−Ｎ−［（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）スルホニル］−４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチル］−アミノ］エチル］−４−ビフェニルカルボキサミド二塩酸塩
NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ): 1.12 (6H, s), 1.12-1.92 (10H, m), 1.92-1.98 (2H, m), 3.07-3.59 (8H, m), 4.78-4.83 (1H, m), 5.20-5.28 (1H, m), 7.33-7.44 (4H, m), 7.72-7.76 (3H, m), 7.88-7.95 (1H, m), 8.30-8.42 (1H, m), 8.75-8.86 (2H, m)
(-)ESI-MS (m/z): 608 (M-H)-
実施例４７
Ｎ−［（２−アミノ−２−オキソエチル）スルホニル］−３−（シクロヘキシルオキシ）−４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチル］アミノ］エチル］−４−ビフェニルカルボキサミド二塩酸塩
NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ): 1.39-1.72 (10H, m), 2.99 (2H, s), 3.00-3.50 (6H, m), 4.70-4.90 (1H, m), 5.25-5.30 (1H, m), 7.23-7.44 (4H, m), 7.73-7.97 (4H, m), 8.40-8.45 (1H, m), 8.81-8.88 (2H, m), 9.24-9.40 (2H, m)
(-)ESI-MS (m/z): 579 (M-H)-
実施例４８
３−（シクロヘキシルオキシ）−Ｎ−［（４−ヒドロキシブチル）スルホニル］−４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチル］アミノ］エチル］−４−ビフェニルカルボキサミド二塩酸塩
NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ): 1.23-1.91 (14H, m), 3.11-3.80 (10H, m), 4.78-4.82 (1H, m), 5.23-5.27 (1H, m), 7.30-7.42 (4H, m), 7.71-7.75 (3H, m), 7.86-7.93 (1H, m), 8.34-8.39 (1H, m), 8.78-8.86 (2H, m), 9.12-9.29 (2H, m), 11.17 (1H, s)
(-)ESI-MS (m/z): 594 (M-H)-
実施例４９
Ｎ−［（２−アミノ−２−オキソエチル）スルホニル］−４’−［２−［［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］−３−（シクロヘキシルオキシ）−４−ビフェニルカルボキサミド塩酸塩
NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ): 1.02-1.94 (10H, m), 3.05-3.33 (6H, m), 4.35 (2H, s), 4.81-4.83 (1H, m), 4.98-5.03 (1H, m), 6.36 (1H, d, J=2Hz), 7.36-7.48 (7H, m), 7.73-7.84 (4H, m), 8.90-9.13 (2H, m), 11.2 (1H, br s)
(+)ESI-MS (m/z): 594 (M+H)+
実施例５０
４’−［２−［（第三級ブトキシカルボニル）［（２Ｒ）−２−（６−クロロ−３−ピリジル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］アミノ］エチル］−３−（シクロヘキシルオキシ）−４−ビフェニルカルボン酸（１８０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中の混合物に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（５１．６ｍｇ）を室温で加え、混合物を同温で１時間攪拌した。Ｎ−エチルスルファミド（４６．１ｍｇ）と１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（０．０５６ｍｌ）を混合物に室温で加えた。混合物を室温で０．５時間、１２０℃に１６時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水、０．５Ｎ塩酸と食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、残留物（２２０ｍｇ）を得た。上記残留物のメタノール（３ｍｌ）中の混合物に、４−メチルベンゼンスルホン酸（２２ｍｇ）を室温で加え、混合物を室温で一夜攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水と食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０）で精製して、残留物（１３５ｍｇ）を得た。上記残留物と蟻酸アンモニウム（１１８ｍｇ）のメタノール（２ｍｌ）と水（０．２ｍｌ）中の混合物に、１０％パラジウム炭（５０％湿潤、２５ｍｇ）を窒素雰囲気下に加えた。混合物を３０分間還流した。混合物をセライトパッドで濾過し、濾液から溶媒を減圧留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９５／５）で精製して、［２−［３’−（シクロヘキシルオキシ）−４’−［［［（エチルアミノ）スルホニル］アミノ］カルボニル］−４−ビフェニリル］エチル］［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチル］カルバミン酸第三級ブチル（１３２ｍｇ）を得た。
(-)ESI-MS (m/z): 665 (M-H)-
実施例５１
下記の化合物を実施例４１と同様の方法にしたがって得た。
４’−［２−［［（２Ｒ）−２−（６−クロロ−３−ピリジル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］−３−（シクロヘキシルオキシ）−Ｎ−［（３−ヒドロキシプロピル）スルホニル］−４−ビフェニルカルボキサミド塩酸塩
NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ): 1.29-2.03 (12H, m), 3.02-3.33 (6H, m), 3.48-3.60 (4H, m), 4.02-4.38 (2H, m), 4.75-4.87 (1H, m), 5.13 (1H, dd, J=3.0, 9.5Hz), 7.33-7.42 (4H, m), 7.57 ( H, d, J=8.0Hz ), 7.71-7.76 (3H, m), 7.89 (1H, d, J=2.5Hz), 8.46 (1H, d, J=2.5Hz), 9.09 (1H, br s), 9.35 (1H, br s), 11.18 (1H, s)
(-)ESI-MS (m/z): 614 (M-H)-
実施例５２
［２−［３’−（シクロヘキシルオキシ）−４’−［［［（３−ヒドロキシプロピル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−４−ビフェニリル］エチル］［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチル］カルバミン酸第三級ブチル（１１０ｍｇ）の１，４−ジオキサン（１．５ｍｌ）中の溶液に、塩化水素／１，４−ジオキサン（４Ｎ、１．５ｍｌ）を室温で加え、混合物を同温で一夜攪拌した。混合物から溶媒を減圧留去して、３−（シクロヘキシルオキシ）−Ｎ−［（３−ヒドロキシプロピル）スルホニル］−４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチル］アミノ］エチル］−４−ビフェニルカルボキサミド二塩酸塩（１０５ｍｇ）を白色固形物として得た。
NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ): 1.35-2.02 (12H, m), 3.05-3.39 (6H, m), 3.48-3.60 (4H, m), 4.75-4.87 (1H, m), 5.27-5.35 (1H, m), 7.33-7.44 (4H, m), 7.71-7.75 (3H, m), 7.98 (1H, dd, J=5.5, 8.5Hz), 8.49 (1H, d, J=8.5Hz), 8.83-8.91 (2H, m), 9.30 (1H, br s), 9.41 (1H, br s), 11.18 (1H, s)
(-)ESI-MS (m/z): 580 (M-H)-
実施例５３
［２−［３’−（シクロヘキシルオキシ）−４’−［［［（２−メトキシエチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−４−ビフェニリル］エチル］［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチル］カルバミン酸第三級ブチル（１９９ｍｇ）の１，４−ジオキサン（２．０ｍｌ）中の溶液に、塩化水素／１，４−ジオキサン（４Ｎ、２．０ｍｌ）を室温で加え、混合物を同温で３時間攪拌した。混合物から溶媒を減圧留去して、３−（シクロヘキシルオキシ）−４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチル］アミノ］エチル］−Ｎ−［（２−メトキシエチル）スルホニル］−４−ビフェニルカルボキサミド二塩酸塩（１５３ｍｇ）を白色固形物として得た。
NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ): 1.31-2.04 (10H, m), 3.04-3.50 (6H, m), 3.23 (3H, s), 3.72-3.84 (4H, m), 4.78-4.89 (1H, m), 5.27-5.37 (1H, m), 7.34-7.45 (4H, m), 7.68-7.79 (3H, m), 8.00 (1H, dd, J=5.5, 8.4Hz), 8.51 (1H, d, J=8.4Hz), 8.83-8.92 (2H, m), 9.33 (1H, br s), 9.45 (1H, br s), 11.19 (1H, s)
(-)ESI-MS (m/z): 580 (M-H)-
実施例５４
［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］［２−［４’−［［［（３−ヒドロキシプロピル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−３’−（イソプロピルチオ）−４−ビフェニリル］エチル］カルバミン酸第三級ブチル（９４ｍｇ）の１，４−ジオキサン（１．５ｍｌ）中の溶液に、塩化水素／１，４−ジオキサン（４Ｎ、１．５ｍｌ）を室温で加え、混合物を同温で一夜攪拌した。混合物から溶媒を減圧留去して、４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−Ｎ−［（３−ヒドロキシプロピル）スルホニル］−３−（イソプロピルチオ）−４−ビフェニルカルボキサミド塩酸塩（７５ｍｇ）を白色固形物として得た。
NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ): 1.25 (6H, d, J=6.5Hz), 1.85-1.99 (2H, m), 3.02-3.27 (6H, m), 3.49-3.58 (4H, m), 3.62-3.72 (1H, m), 4.76 (1H, br s), 4.95-5.04 (1H, m), 6.23 (1H, d, J=4Hz), 7.31-7.42 (7H, m), 7.55-7.64 (2H, m), 7.70-7.74 (3H, m), 8.92 (1H, br s), 9.26 (1H, br s), 12.14 (1H, s)
(-)ESI-MS (m/z): 555 (M-H)-
実施例５５
３−（シクロヘキシルオキシ）−Ｎ−［（３−ヒドロキシプロピル）スルホニル］−４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチル］アミノ］エチル］−４−ビフェニルカルボキサミド二塩酸塩（１．２ｇ）の水（５ｍｌ）中の溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３．７ｍｌ）を加えた。得られた固形物を濾過し、イソプロピルアルコールから結晶化して、３−（シクロヘキシルオキシ）−Ｎ−［（３−ヒドロキシプロピル）スルホニル］−４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチル］アミノ］エチル］−４−ビフェニルカルボキサミド（１．０ｇ）を得た。
NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ): 1.30-2.00 (12H, m), 2.80-3.10 (6H, m), 3.40-3.60 (4H, m), 4.51 (1H, m), 4.85 (1H, m), 7.10-7.40 (5H, m), 7.48 (1H, d, J=8Hz), 7.60 (1H, d, J=8Hz), 7.76 (1H, d, J=8Hz), 8.47 (1H, m), 8.57 (1H, s)
(+)ESI-MS (m/z): 582 (M+H)+
実施例５６
下記の化合物を実施例５５と同様の方法にしたがって得た。
３−（シクロヘキシルオキシ）−Ｎ−［（３−ヒドロキシプロピル）スルホニル］−４’−［３−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチル］アミノ］プロピル］−４−ビフェニルカルボキサミド
NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ): 1.30-2.00 (14H, m), 2.80-3.60 (10H, m), 4.53 (1H, m), 4.87 (1H, m), 7.10- 7.40 (5H, m), 7.49 (1H, d, J=8Hz), 7.60 (1H, d, J=8Hz), 7.79 (1H, d, J=8Hz), 8.47 (1H, m), 8.57 (1H, s)
(+)ESI-MS (m/z): 596 (M+H)+

Claims (10)

  1. 式［Ｉ］
    Figure 2008513348
     ［式中、
    Figure 2008513348
    Figure 2008513348
     −Ｘ−は
    Figure 2008513348
     （式中、−Ｙ−は結合、−Ｏ−、−ＮＨ−または−ＣＨ２−、
    Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ個別に水素、低級アルキルまたはヒドロキシ（低級）アルキルである。）、または
    Figure 2008513348
     （式中、ｎは０、１または２である。）、
    Ｒ１は水素、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、アミノ、（モノまたはジ）（低級）アルキルアミノまたはアリールアミノ、
    Ｒ２は水素、低級アルキルまたはヒドロキシ（低級）アルキル、
    Ｒ３は水素またはアミノ保護基、
    Ｒ７は水素、低級アルキル、シクロ（低級）アルキル、低級アルケニル、−Ｚ−Ｒ９または
    Figure 2008513348
     （式中、−Ｚ−は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−、
    各々のＲ９は、個別に水素、低級アルキル、シクロ（低級）アルキル、低級アルケニル、カルバモイル、低級アルキルカルバモイル、低級アルキルスルホニル、アリールまたは複素環基である。）
    Ｒ８は−Ｄ−Ｅ−Ｒ１０（式中、−Ｄ−は−ＣＯＮＨＳＯ２−または−ＳＯ２ＮＨＣＯ−、
    Ｅは結合または低級アルキレン、
    Ｒ１０はハロゲン、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、低級アルキルカルバモイル、複素環基、−Ｏ−Ｒ１１、−Ｓ−Ｒ１１または
    Figure 2008513348
     （式中、各々のＲ１１は、個別に水素、低級アルキル、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニルまたはアリール（低級）アルキルである。）である。）、
    をそれぞれ意味する。］
    で表される化合物またはそのプロドラッグまたはその塩。
  2. −Ｘ−が
    Figure 2008513348
    （式中、−Ｙ−は結合、−Ｏ−、−ＮＨ−または−ＣＨ２−、
    Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ個別に水素、低級アルキルまたはヒドロキシ（低級）アルキルである。）、
    である請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ１が水素、ハロゲン、ニトロまたはアミノ、
    Ｒ２が水素または低級アルキル、
    Ｒ３が水素、
    Ｒ７が水素、低級アルキル、シクロ（低級）アルキル、−Ｚ−Ｒ９または
    Figure 2008513348
     （式中、−Ｚ−は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−、
    各々のＲ９は、個別に水素、低級アルキルまたはシクロ（低級）アルキルである。）、
    Ｒ８が−Ｄ−Ｅ−Ｒ１０（式中、−Ｄ−は−ＣＯＮＨＳＯ２−または−ＳＯ２ＮＨＣＯ−、
    Ｅは結合または低級アルキレン、
    Ｒ１０はハロゲン、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、ピリジル、−Ｏ−Ｒ１１または
    Figure 2008513348
     （式中、各々のＲ１１は、個別に水素、低級アルキル、低級アルカノイルまたは低級アルコキシカルボニルである。）である。）、
    である請求項２に記載の化合物。
  4. −Ｘ−が
    Figure 2008513348
     （式中、−Ｙ−は結合、−Ｏ−、−ＮＨ−または−ＣＨ２−、
    Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ水素である。）、
    Ｒ７が低級アルキル、シクロ（低級）アルキル、−Ｚ−Ｒ９または
    Figure 2008513348
    （式中、−Ｚ−は−Ｏ−または−Ｓ−、
    各々のＲ９は、個別に低級アルキルまたはシクロ（低級）アルキルである。）、
    Ｒ８が−Ｄ−Ｅ−Ｒ１０（式中、−Ｄ−は−ＣＯＮＨＳＯ２−または−ＳＯ２ＮＨＣＯ−、
    Ｅは結合または低級アルキレン、
    Ｒ１０はシアノ、カルボキシ、カルバモイル、ピリジル、−Ｏ−Ｒ１１または
    Figure 2008513348
     （式中、各々のＲ１１は、個別に水素、低級アルキルである。）である。）、
    である請求項３に記載の化合物。
  5. （１） ４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−Ｎ−［（３−ヒドロキシプロピル）スルホニル］−３−イソプロポキシ−４−ビフェニルカルボキサミド、
    （２） ４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−Ｎ−［（３−ヒドロキシプロピル）スルホニル］−３−（イソプロピルチオ）−４−ビフェニルカルボキサミド、
    （３） ３−（シクロヘキシルオキシ）−４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−Ｎ−［（３−ヒドロキシプロピル）スルホニル］−４−ビフェニルカルボキサミド、
    （４） ３−（シクロヘキシルオキシ）−Ｎ−［（３−ヒドロキシプロピル）スルホニル］−４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチル］アミノ］エチル］−４−ビフェニルカルボキサミド、
    （５） ３−（シクロヘキシルオキシ）−Ｎ−［（２−ヒドロキシエチル）スルホニル］−４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチル］アミノ］エチル］−４−ビフェニルカルボキサミド、
    （６） Ｎ−［（３−ヒドロキシプロピル）スルホニル］−４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチル］アミノ］エチル］−３−イソプロポキシ−４−ビフェニルカルボキサミド、
    （７） ３−（シクロヘキシルオキシ）−Ｎ−［（２−ヒドロキシエチル）スルホニル］−４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−４−ビフェニルカルボキサミド、
    （８） Ｎ−［（３−ヒドロキシプロピル）スルホニル］−４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチル］アミノ］エチル］−３−プロポキシ−４−ビフェニルカルボキサミド、
    （９） ３−シクロペンチル−４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エトキシ］−Ｎ−［（３−ヒドロキシプロピル）スルホニル］−４−ビフェニルカルボキサミド、
    （１０） ４’−［２−［［（２Ｒ）−２−（４−アミノフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］ エチル］−Ｎ−［（３−ヒドロキシプロピル）スルホニル］−３−イソブチル−４−ビフェニルカルボキサミド、
    （１１） ４’−［２−［［（２Ｒ）−２−（４−アミノフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］ エトキシ］−３−（シクロヘキシルオキシ）−Ｎ−［（３−ヒドロキシプロピル）スルホニル］−４−ビフェニルカルボキサミド、
    （１２） ３−（シクロヘプチルオキシ）−Ｎ−［（３−ヒドロキシプロピル）スルホニル］−４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチル］アミノ］エチル］−４−ビフェニルカルボキサミド、
    （１３） ３−（シクロヘキシルオキシ）−Ｎ−［（２−ヒドロキシエチル）スルホニル］−４’−［２−［［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニルエチル］アミノ］ エチル］−４−ビフェニルカルボキサミド、
    （１４） ３−（シクロヘキシルオキシ）−Ｎ−［（エチルアミノ）スルホニル］−４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチル］アミノ］エチル］−４−ビフェニルカルボキサミド、
    （１５） ３−（シクロヘキシルアミノ）−４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エトキシ］−Ｎ−［（３−ヒドロキシプロピル）スルホニル］−４−ビフェニルカルボキサミド、
    （１６） ３−（シクロヘキシルオキシ）−Ｎ−［（３−ヒドロキシプロピル）スルホニル］−４’−［３−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチル］アミノ］プロピル］−４−ビフェニルカルボキサミド、
    （１７） Ｎ−［（３−ヒドロキシプロピル）スルホニル］−４’−［３−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチル］アミノ］プロピル］−３−イソブトキシ−４−ビフェニルカルボキサミド、
    （１８） ４−アミノ−Ｎ−［［３−（シクロヘキシルオキシ）−４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−４−ビフェニリル］スルホニル］ブタンアミド、
    （１９） ２−アミノ−Ｎ−［［３−（シクロヘキシルオキシ）−４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−４−ビフェニリル］スルホニル］アセトアミド、
    （２０） ３−（シクロヘキシルオキシ）−Ｎ−［（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）スルホニル］−４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−４−ビフェニルカルボキサミド、
    （２１） Ｎ−［（３−アミノ−３−オキソプロピル）スルホニル］−３−（シクロヘキシルオキシ）−４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−４−ビフェニルカルボキサミド、
    （２２） ３−（シクロヘキシルオキシ）−４’−［２−［［（２Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］−Ｎ−［（３−ヒドロキシプロピル）スルホニル］−４−ビフェニルカルボキサミド、
    （２３） ４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−３−（イソプロピルチオ）−Ｎ−（３−ピリジルスルホニル）−４−ビフェニルカルボキサミド、
    （２４） Ｎ−［（シアノメチル）スルホニル］−４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−３−（イソプロピルチオ）−４−ビフェニルカルボキサミド、
    （２５） ４’−［［２−［［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］アミノ］−Ｎ−［（３−ヒドロキシプロピル）スルホニル］−３−イソブトキシ−４−ビフェニルカルボキサミド、
    （２６） ６−［４−［２−［［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］フェニル］−Ｎ−［（３−ヒドロキシプロピル）スルホニル］−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミドおよび
    （２７） ３−［［［［３−（シクロヘキシルオキシ）−４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチル］アミノ］エチル］−４−ビフェニリル］カルボニル］アミノ］スルホニル］プロパン酸、
    よりなる群から選択される請求項４に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
  6. 医薬として許容される担体または賦形剤と共に、請求項１に記載の化合物または医薬として許容されるその塩を有効成分として含有する医薬組成物。
  7. 請求項１に記載の化合物または医薬として許容されるその塩の、医薬の製造への使用。
  8. 請求項１に記載の化合物または医薬として許容されるその塩の医薬としての用途。
  9. 請求項１に記載の化合物または医薬として許容されるその塩のβ３アドレナリン性受容体作動薬としての用途。
  10. 請求項１に記載の化合物または医薬として許容されるその塩をヒトまたは動物に投与することからなる、胃腸疾患、潰瘍、過活動膀胱、排尿障害、膵臓炎、肥満症または糖尿病の予防および／または治療方法。
JP2007512362A 2004-09-21 2005-09-20 アミノアルコール誘導体 Expired - Fee Related JP4893620B2 (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AU2004905450 2004-09-21
AU2004905450A AU2004905450A0 (en) 2004-09-21 Aminoalcohol Derivatives
AU2005900789 2005-02-21
AU2005900789A AU2005900789A0 (en) 2005-02-21 Aminoalcohol Derivatives
PCT/JP2005/017669 WO2006033446A1 (en) 2004-09-21 2005-09-20 Aminoalcohol derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2008513348A true JP2008513348A (ja) 2008-05-01
JP2008513348A5 JP2008513348A5 (ja) 2008-10-30
JP4893620B2 JP4893620B2 (ja) 2012-03-07

Family

ID=35524070

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2007512362A Expired - Fee Related JP4893620B2 (ja) 2004-09-21 2005-09-20 アミノアルコール誘導体

Country Status (17)

Country Link
US (1) US7928264B2 (ja)
EP (1) EP1791811B1 (ja)
JP (1) JP4893620B2 (ja)
KR (1) KR101052462B1 (ja)
AT (1) ATE452876T1 (ja)
BR (1) BRPI0515710A (ja)
CA (1) CA2580760C (ja)
DE (1) DE602005018503D1 (ja)
DK (1) DK1791811T3 (ja)
ES (1) ES2337164T3 (ja)
IL (1) IL181888A (ja)
MX (1) MX2007003111A (ja)
NO (1) NO20071468L (ja)
PL (1) PL1791811T3 (ja)
PT (1) PT1791811E (ja)
RU (1) RU2399614C2 (ja)
WO (1) WO2006033446A1 (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2019513744A (ja) * 2016-04-07 2019-05-30 ガイストリッヒ・ファルマ・アーゲーＧｅｉｓｔｌｉｃｈ Ｐｈａｒｍａ Ａｇ オキサチアジン様化合物を作製する方法
JP2022031717A (ja) * 2014-12-19 2022-02-22 ガイストリッヒ・ファルマ・アーゲー オキサチアジン様化合物を作製する方法

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100548979C (zh) * 2007-01-12 2009-10-14 中国科学院上海有机化学研究所 一种合成3-甲氨基吲哚化合物的方法
CA2902624C (en) 2013-02-28 2021-05-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited Method for producing sulfonyl chloride compound
US11591302B2 (en) 2014-12-19 2023-02-28 Geistlich Pharm A Ag Processes for preparing oxathiazin-like compounds
CA3043709A1 (en) 2016-11-14 2018-05-17 Berg Llc Methods for treating parkinson's disease

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3718638A1 (de) 1987-06-04 1988-12-22 Thomae Gmbh Dr K Neue phenylethanolamine, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
GT200100147A (es) 2000-07-31 2002-06-25 Derivados de imidazol
GB0021757D0 (en) * 2000-09-04 2000-10-18 Colaco Camilo Vaccine against microbial pathogens
BR0114836A (pt) * 2000-10-20 2003-07-01 Pfizer Prod Inc Agonistas de receptores beta-3 adrenérgicos e suas aplicações
EP1389185A2 (en) 2001-05-24 2004-02-18 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Aminoalcohol derivatives
NZ537206A (en) 2002-06-27 2007-06-29 Astellas Pharma Inc Aminoalcohol derivatives
AU2002952839A0 (en) 2002-11-21 2002-12-05 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Aminoalcohol derivatives
KR20060123365A (ko) * 2003-12-22 2006-12-01 아스트라제네카 아베 니코틴성 아세틸콜린 수용체 리간드
CN100582088C (zh) * 2003-12-23 2010-01-20 安斯泰来制药有限公司 氨基醇衍生物

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2022031717A (ja) * 2014-12-19 2022-02-22 ガイストリッヒ・ファルマ・アーゲー オキサチアジン様化合物を作製する方法
JP7449913B2 (ja) 2014-12-19 2024-03-14 ガイストリッヒ・ファルマ・アーゲー オキサチアジン様化合物を作製する方法
JP2019513744A (ja) * 2016-04-07 2019-05-30 ガイストリッヒ・ファルマ・アーゲーＧｅｉｓｔｌｉｃｈ Ｐｈａｒｍａ Ａｇ オキサチアジン様化合物を作製する方法

Also Published As

Publication number Publication date
DK1791811T3 (da) 2010-03-22
EP1791811A1 (en) 2007-06-06
RU2007115092A (ru) 2008-10-27
IL181888A0 (en) 2007-07-04
ATE452876T1 (de) 2010-01-15
BRPI0515710A (pt) 2008-07-29
DE602005018503D1 (de) 2010-02-04
IL181888A (en) 2012-10-31
PT1791811E (pt) 2010-02-23
ES2337164T3 (es) 2010-04-21
RU2399614C2 (ru) 2010-09-20
JP4893620B2 (ja) 2012-03-07
NO20071468L (no) 2007-04-20
CA2580760A1 (en) 2006-03-30
WO2006033446A1 (en) 2006-03-30
EP1791811B1 (en) 2009-12-23
MX2007003111A (es) 2007-05-24
KR20070054667A (ko) 2007-05-29
KR101052462B1 (ko) 2011-07-28
US20080039506A1 (en) 2008-02-14
CA2580760C (en) 2013-08-27
US7928264B2 (en) 2011-04-19
PL1791811T3 (pl) 2010-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2383239T3 (es) Compuestos de ácidos policíclicos útiles como antagonistas de CRTH2 y como agentes antialérgicos
KR102367876B1 (ko) 오토탁신 억제제 화합물
JP3507494B2 (ja) タキキニン拮抗薬
JP4929472B2 (ja) カルボン酸誘導体、それらの製造方法およびそれらを有効成分として含有する薬剤
US5326760A (en) Aminobutanoic acid compounds having metalloprotease inhibiting properties
TWI426908B (zh) 特定化學品、組成物及方法
JPH05503720A (ja) ペプチジル誘導体
JP2007508363A (ja) Ｃｒｔｈ２アンタゴニスト活性を有する化合物
US20100179137A1 (en) Pyridone compound
AU2003256069A1 (en) Process for preparing quinolin antibiotic intermediates
JP4893620B2 (ja) アミノアルコール誘導体
CZ20023227A3 (cs) Karbamátové inhibitory kaspázy a jejich pouľití
AU2008252628A1 (en) Bicyclosulfonyl acid (BCSA) compounds and their use as therapeutic agents
EP0574494A1 (en) Indoles useful as platelet activating factor antagonists
JP4618250B2 (ja) アミノアルコール誘導体
JP3116256B2 (ja) （チオ）ウレア誘導体
AU2005285812B2 (en) Aminoalcohol derivatives
CN101039902B (zh) 氨基醇衍生物
EP1070712A1 (en) Nitrogen-containing heterocyclic compounds having antiplatelet aggregation effect and medicinal use thereof
JP2001233847A (ja) ぺプチジルアルデヒド誘導体およびその用途
CZ340599A3 (cs) Derivát kyseliny chinolin-2-karboxylové

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20080905

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20080905

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20110927

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20111028

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20111122

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20111205

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20150106

Year of fee payment: 3

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20150106

Year of fee payment: 3

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20150106

Year of fee payment: 3

S531 Written request for registration of change of domicile

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20150106

Year of fee payment: 3

R350 Written notification of registration of transfer

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees