JP4929472B2 - カルボン酸誘導体、それらの製造方法およびそれらを有効成分として含有する薬剤 - Google Patents

カルボン酸誘導体、それらの製造方法およびそれらを有効成分として含有する薬剤 Download PDF

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Description

技術分野
本発明はカルボン酸誘導体に関する。さらに詳しくは、一般式(I)
Figure 0004929472
(式中、すべての記号は後記と同じ意味を表わす。)で示されるカルボン酸誘導体、その非毒性塩、その製造方法またはそれらを有効成分として含有する薬剤に関する。
背景技術
プロスタグランジンE(PGE)は、アラキドン酸カスケード中の代謝産物として知られており、その作用は、細胞保護作用、子宮収縮、発痛作用、消化管の蠕動運動促進、覚醒作用、胃酸分泌抑制作用、血圧降下作用、利尿作用等を有していることが知られている。
近年の研究の中で、PGE受容体には、それぞれ役割の異なったサブタイプが存在することがわかってきた。現時点で知られているサブタイプは、大別して4つあり、それぞれEP、EP、EP、EPと呼ばれている[J.Lipd Mediators Cell Signaling,12,379−391(1995)]。
これらのサブタイプのうち、EP受容体は、末梢神経の情報伝達、中枢における発熱反応の制御、脳内ニューロンに発現して記憶の形成、血管の新生、腎尿細管に発現し原尿の再吸収、子宮収縮作用、ACTH産生、血小板凝集に関与しているし、また血管平滑筋、心臓や消化管にも発現している。また、EP受容体はTNF−α産生抑制、IL−10産生増強に関与していると考えられている。
これらのことより、EP受容体および/またはEP受容体に強く結合し、拮抗作用を示する化合物は、EPおよび/またはEP受容体の活性化による疾患、例えば、疼痛(癌性、骨折時、手術後、抜歯後等)、アロディニア、ハイパーアルゲシア、掻痒、蕁麻疹、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、アレルギー性結膜炎、透析時の種々の症状、喘息、鼻炎、くしゃみ、頻尿、神経因性膀胱、排尿障害、***障害、解熱、全身性炎症反応、学習障害、アルツハイマー、ガン(癌形成、増殖、転移)、網膜症、赤斑、熱傷、火傷、ステロイド焼け、腎不全、腎症、急性腎炎、慢性腎炎、血液電解質異常、切迫早産、切迫流産、月経過多、月経困難症、子宮内膜症、月経前症候群、生殖障害、ストレス、不安、鬱、心身症、精神障害、血栓症、塞栓症、一過性虚血発作、脳梗塞、アテローム、臓器移植、心筋梗塞、心不全、高血圧、動脈硬化、循環障害とこれに伴う潰瘍、神経障害、血管性痴呆、浮腫、種々の関節炎、リウマチ、下痢、便秘、胆汁***障害、潰瘍性大腸炎、クローン病、および/または骨疾患(骨粗鬆症、関節リューマチ、変形性関節症、骨形成異常等)、ガン(ガン形成、ガン増殖、ガンの臓器転移、ガンの骨転移、ガンの骨転移に伴う高カルシウム血症等)、全身性肉芽腫、免疫疾患(筋萎縮性側索硬化症(ALS)、多発性硬化症、シェーグレン症候群、全身性エリトマトーデス、AIDS等)、アレルギー(アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、接触性皮膚炎、乾癬等)、アトピー(アトピー性皮膚炎等)、喘息、歯槽膿漏、歯肉炎、歯周病、神経細胞死、アルツハイマー、肺傷害、肝障害、急性肝炎、腎炎、腎不全、心筋虚血、川崎病、熱傷、潰瘍性大腸炎、クローン病、多臓器不全等の疾患の予防および/または治療に有用であると考えられる。また、睡眠異常、血小板凝集にも関わっており、これらの疾患にも有用であると考えられる。
発明の開示
本発明者らは、PGE受容体、とりわけそのサブタイプであるEPおよび/またはEP受容体に特異的に結合し、拮抗作用を有する化合物を見出すべく鋭意検討を行なった結果、一般式(I)で示されるカルボン酸誘導体が目的を達成できることを見出し、本発明を完成した。
本発明は、(1)一般式(I)
Figure 0004929472
(式中、RはCOOH、COOR、CHOH、CONHSOまたはCONR基を表わし、
はC1〜6アルキル、(C1〜4アルキレン)−R16基を表わし、
は、(1)C1〜4アルキル、または(2)1〜2個の、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシおよびハロゲン原子から選ばれる基で置換されているか、もしくは無置換の(2−1)C6〜12の単環あるいは二環の炭素環基または(2−2)少なくとも1個の窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を含有する5〜15員の単環あるいは二環の複素環基、または(3)前記の置換もしくは無置換の炭素環または複素環が置換したC1〜4アルキル基を表わし、
およびRはそれぞれ独立して、水素原子またはC1〜4アルキル基を表わし、
16は水酸基、C1〜4アルコキシ、COOH、C1〜4アルコキシカルボニル、CONR基を表わし、
AはC1〜6アルキレンまたは−(C1〜3アルキレン)−G−(C1〜3アルキレン)−を表わし、
wは0または1を表わし、
Gは酸素原子、硫黄原子またはNR10基を表わし、
10は水素原子またはC1〜4アルキル基を表わし、
はC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、ハロゲン原子、CF、シアノ基、ニトロ基、水酸基、NR1112、CONR1112、SONR1112、または−S(O)−(C1〜6)アルキル基を表わし、
mは0、1または2を表わし、mが2のとき、2個のRは同一でも異なってもよく、
11およびR12はそれぞれ独立して、水素原子またはC1〜4アルキル基を表わし、
xは0、1または2を表わし、
B環はC5〜7の単環炭素環、または少なくとも1個の窒素原子、酸素原子または硫黄原子から選ばれるヘテロ原子含有する5〜7員の単環複素環を表わし、
は水素原子またはC1〜4アルキル基を表わし、
は(1)C1〜8アルキル、(2)C2〜8アルケニル、(3)C2〜8アルキニル、(4)C3〜6シクロアルキル、(5)水酸基、(6)C1〜4アルコキシ、(7)C1〜4アルコキシ(C1〜4)アルコキシ、または(8)1〜2個の、ハロゲン原子、水酸基、C1〜6アルコキシ、C1〜4アルコキシ(C1〜4)アルコキシ、フェニルおよびC3〜6シクロアルキル基から選ばれる基で置換されたC1〜8アルキル基を表わし、
は1〜2個のR13基によって置換されているか、もしくは無置換のC5〜10の単環または二環の炭素環、または少なくとも1個の窒素原子、酸素原子または硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を含有する5〜10員の単環または二環の複素環を表わし、
13はC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロゲン原子、CF、シアノ、C1〜4アルコキシ(C1〜4)アルキル、フェニル、フェニル(C1〜6)アルキル、−(C1〜4アルキレン)−J−(C1〜8アルキレン)−R14、ベンゾイルまたはチオフェンカルボニル基を表わし、R13が2個のときそれらは同一でも異なってもよく、
yは0、1を表わし、
zは0、1を表わし、
14はフェニルまたはピリジル基を表わし、
Jは酸素原子、S(O)、NR15基を表わし、
tは0、1または2を表わし、
15は水素原子、C1〜4アルキル、アセチル基を表わす。)で示されるカルボン酸誘導体、またはそれらの非毒性塩、
(2)それらの製造方法、および
(3)それらを有効成分として含有する薬剤に関する。
発明の詳細な説明
本発明において、C1〜4アルキルとはメチル、エチル、プロピル、ブチルおよびこれらの異性体基である。
本発明において、C1〜6アルキルとはメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびこれらの異性体基である。
本発明において、C1〜8アルキルとはメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルおよびこれらの異性体基である。
本発明において、C2〜6アルケニルとはエテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニルおよびこれらの異性体基である。
本発明において、C2〜8アルケニルとはエテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニルおよびこれらの異性体基である。
本発明において、C2〜6アルキニルとはエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルおよびこれらの異性体基である。
本発明において、C2〜8アルキニルとはエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニルおよびこれらの異性体基である。
本発明において、C1〜4アルコキシとはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシおよびこれらの異性体基である。
本発明において、C1〜6アルコキシとはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシおよびこれらの異性体基である。
本発明において、C1〜4アルコキシ(C1〜4)アルキルとしては、例えばメトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、メトキシブチル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、エトキシブチル、プロポキシメチル、ブトキシメチルおよびこれらの異性体基が挙げられる。
本発明において、C1〜4アルコキシ(C1〜4)アルコキシとしては、例えばメトキシメトキシ、メトキシエトキシ、メトキシプロポキシ、メトキシブトキシ、エトキシメトキシ、エトキシエトキシ、エトキシプロポキシ、エトキシブトキシおよびこれらの異性体基が挙げられる。
本発明において、C1〜4アルコキシカルボニルとはメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニルおよびこれらの異性体基である。
本発明において、C1〜2アルキレンとはメチレン、エチレンおよびこれらの異性体基である。
本発明において、C1〜3アルキレンとはメチレン、エチレン、トリメチレンおよびこれらの異性体基である。
本発明において、C1〜4アルキレンとはメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレンおよびこれらの異性体基である。
本発明において、C1〜6アルキレンとはメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレンおよびこれらの異性体基である。
本発明において、C1〜8アルキレンとはメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、オクタメチレンおよびこれらの異性体基である。
本発明において、C2〜4アルキレンとはエチレン、トリメチレン、テトラメチレンおよびこれらの異性体基である。
本発明において、C3〜6シクロアルキルとはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルである。
本発明において、ハロゲン原子とはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素である。
本発明において、C6〜12の単環または二環の炭素環とは、、C6〜12の不飽和、一部飽和または飽和の単環または二環の炭素環であり、例えば、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロヘキセン、ベンゼン、インデン、ナフタレン、インダン、テトラハイドロナフタレン環が挙げられる。
本発明において、少なくとも1個の窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を含有する5〜15の単環または二環の複素環とは、1〜4個の窒素原子、1〜2個の酸素原子、1個の硫黄原子、1個の窒素原子と1個の酸素原子、または1個の窒素原子と1個の硫黄原子を含有する5〜15員の不飽和、一部飽和または飽和の単環または二環の複素環であり、例えば、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾチアゾール、インドール、ベンズオキサゾール、ベンズイミダゾール、ベンズジオキサン、チエノピリジン、インドリン、イソインドリン、1,3−ジオキサインダン、クロマン、イソクロマン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン環が挙げられる。
本発明においてC5〜7の単環炭素環とは、C5〜7の不飽和、一部飽和または飽和の単環炭素環であり、例えば、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロペンテン、シクロヘキセン、ベンゼンが挙げられる。
本発明において、少なくとも1個の窒素原子、酸素原子または硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を含有する5〜7員の単環複素環とは、1〜2個の窒素原子、1〜2個の酸素原子および/または1個の硫黄原子を含有する5〜7員の単環複素環であり、例えばフラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、アゼピン環が挙げられる。
本発明においてC5〜6の単環炭素環とは、C5〜6の不飽和、一部飽和または飽和の単環炭素環であり、例えば、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロペンテン、シクロヘキセン、ベンゼンが挙げられる。
本発明において1〜2個の窒素原子、1個の酸素原子および/または1個の硫黄原子を含有する5〜6員の単環複素環としては、例えばフラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン環が挙げられる。
本発明において、C5〜10の単環または二環の炭素環とは、C5〜10の不飽和、一部飽和または飽和の単環または二環の炭素環であり、例えば、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、ベンゼン、インダン、インデン、ナフタレン、テトラハイドロナフタレンが挙げられる。
本発明において、少なくとも1個の窒素原子、酸素原子または硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を含有する5〜10員の単環または二環の複素環とは、1〜4個の窒素原子、1〜2個の酸素原子、1個の硫黄原子、1個の窒素原子と1個の酸素原子、または1個の窒素原子と1個の硫黄原子を含有する5〜10員の不飽和、一部飽和または飽和の単環または二環の複素環であり、例えば、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾチアゾール、インドール、ベンズオキサゾール、ベンズイミダゾール、ベンズジオキサン、チエノピリジン、インドリン、イソインドリン、1,3−ジオキサインダン、クロマン、イソクロマン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン環が挙げられる。
本発明において、1〜2個の窒素原子、1〜2個の酸素原子および/または1個の硫黄原子を含有する5〜10員の単環または二環の複素環とは、1〜2個の窒素原子、1〜2個の酸素原子、1個の硫黄原子、1個の窒素原子と1個の酸素原子、または1個の窒素原子と1個の硫黄原子を含有する5〜10員の不飽和、一部飽和または飽和の単環または二環の複素環であり、例えばフラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾチアゾール、インドール、ベンズオキサゾール、ベンズイミダゾール、ベンズジオキサン、インドリン、イソインドリン、1,3−ジオキサインダン、クロマン、イソクロマン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン環が挙げられる。
本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル基、アルキレン基には直鎖のものおよび分岐鎖のものが含まれる。さらに二重結合、環、縮合環における異性体(E、Z、シス、トランス体)、不斉炭素の存在等による異性体(R、S体、α、β体、エナンチオマー、ジアステレオマー)、旋光性を有する光学異性体(D、L、d、1体)、クロマトグラフィー分離による極性体(高極性体、低極性体)、平衡化合物、これらの任意の割合の化合物、ラセミ混合物は、すべて本発明に含まれる。
より好ましい本発明化合物は、一般式(I)中、
がCOOH、COOR、CHOH、CONHSOまたはCONR基を表わし、
がC1〜6アルキル、(C1〜4アルキレン)−R16基を表わし、
が、(1)C1〜4アルキル、または(2)1〜2個の、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシおよびハロゲン原子から選ばれる基で置換されているか、もしくは無置換の(2−1)C6〜12の単環あるいは二環の炭素環基または(2−2)少なくとも1個の窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を含有する5〜15員の単環あるいは二環の複素環基、または(3)前記の置換もしくは無置換の炭素環または複素環が置換したC1〜4アルキル基を表わし、
およびRがそれぞれ独立して、水素原子またはC1〜4アルキル基を表わし、
16が水酸基、C1〜4アルコキシ、COOH、C1〜4アルコキシカルボニル、CONR基を表わし、
AがC2〜4アルキレンまたは−(C1〜2アルキレン)−G−(C1〜2アルキレン)−を表わし、
wが0または1を表わし、
Gが酸素原子、硫黄原子またはNR10基を表わし、
10が水素原子またはC1〜4アルキル基を表わし、
がC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、ハロゲン原子、CF、またはシアノ基を表わし、
BがC5〜6の単環炭素環、または1〜2個の窒素原子、1個の酸素原子および/または1個の硫黄原子を含有する5〜6員の単環複素環を表わし、
mが0または1を表わし、
が水素原子またはC1〜4アルキル基を表わし、
がC1〜8アルキル、C3〜6シクロアルキル、または1〜2個のC3〜6シクロアルキル基で置換されたC1〜8アルキル基を表わし、
が1〜2個のR13基によって置換されているか、もしくは無置換のC5〜10の単環または二環の炭素環、または1〜2個の窒素原子、1〜2個の酸素原子および/または1個の硫黄原子を含有する5〜10員の単環または二環の複素環を表わし、
13がC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロゲン原子、CF、シアノ、または−(C1〜4アルキレン)−J−(C1〜8アルキレン)−R14を表わし、
yが0を表わし、
Jが酸素原子を表わし、
zが1を表わし、
14がフェニルである化合物またはその非毒性塩である。
一般式(I)で示される本発明化合物中、好ましいRはCOOH、COOR、CHOH、CONHSOまたはCONR基(基中、好ましいRは(1)C1〜4アルキル、(2)1〜2個のC1〜4アルキル、C1〜4アルコキシまたはハロゲン原子から選ばれる基で置換されているか、もしくは無置換のシクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロヘキセン、ベンゼン、インデン、ナフタレン、インダン、テトラハイドロナフタレン、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾチアゾール、インドール、ベンズオキサゾール、ベンズイミダゾール、ベンズジオキサン、チエノピリジン、インドリン、イソインドリン、1,3−ジオキサインダン、クロマン、イソクロマン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン環、または(3)前記(2)の環が置換したC1〜2アルキル基であり、特に好ましいRは(1)C1〜4アルキル、(2)1〜2個のC1〜4アルキル、C1〜4アルコキシまたはハロゲン原子から選ばれる基で置換されているか、もしくは無置換のベンゼン、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピリジン環、または(3)前記(2)の環が置換したC1〜2アルキル基を表わし、その他の記号は前記を同じ意味を表わす。)である。
本発明化合物中、具体的なB環は、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロペンテン、シクロヘキセン、ベンゼン、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、アゼピン環である。
好ましくはシクロペンタン、シクロヘキサン、ベンゼン、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジンであり、特に好ましくはシクロヘキサン、ベンゼン、チオフェン、ピリジン環である。
本発明化合物中、具体的なRは1〜2個のR13基(前記と同じ意味を表わす。)によって置換されているか、もしくは無置換のシクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、ベンゼン、インダン、インデン、ナフタレン、テトラハイドロナフタレン、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾチアゾール、インドール、ベンズオキサゾール、ベンズイミダゾール、ベンズジオキサン、チエノピリジン、インドリン、イソインドリン、1,3−ジオキサインダン、クロマン、イソクロマン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン環である。
好ましくは1〜2個のR13基(前記と同じ意味を表わす。)によって置換されているか、もしくは無置換のシクロヘキサン、ベンゼン、ナフタレン、テトラハイドロナフタレン、フラン、チオフェン、ピロール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、ベンズジオキサン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン環であり、特に好ましくは1〜2個のR13基(前記と同じ意味を表わす。)によって置換されているか、もしくは無置換のベンゼン、ナフタレン、テトラヒドロナフタレン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、ベンズジオキサン、キノリン環である。
一般式(I)で示される本発明化合物中、具体的な化合物としては、実施例で示す化合物が挙げられる。
[塩]
一般式(I)で示される本発明化合物は、公知の方法で相当する非毒性塩に変換される。本明細書中、非毒性塩とは、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、有機アミン塩、酸付加物塩、水和物等が挙げられる。非毒性塩は毒性のない、水溶性のものが好ましい。
適当な塩として、アルカリ金属(カリウム、ナトリウム等)の塩、アルカリ土類金属(カルシウム、マグネシウム等)の塩、アンモニウム塩、薬学的に許容される有機アミン(テトラメチルアンモニウム、トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン、リジン、アルギニン、N−メチル−D−グルカミン等)の塩が挙げられる。
適当な酸付加物塩としては、塩酸塩、臭化水素塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩のような無機酸塩、または酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩のような有機酸塩が挙げられる。
一般式(I)で示される本発明化合物またはその塩は、公知の方法により、水和物に変換することもできる。
[本発明化合物の製造方法]
一般式(I)で示される本発明化合物は、例えば以下の方法によって製造することができる。
(1)一般式(I)で示される化合物のうち、RがCOOH基である化合物、すなわち一般式(Ia)
Figure 0004929472
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物は、一般式(Ib−1)
Figure 0004929472
(式中、R6−1はC1〜6アルキルを表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物をアルカリ条件下で加水分解することにより製造することができる。
アルカリ条件下での加水分解反応は公知であり、例えば、水と混和しうる有機溶媒(メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはそれらの混合溶媒等)中、アルカリ(水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム等)の水溶液を用いて、−10〜90℃で行なわれる。
(2)一般式(I)で示される化合物のうち、RがCHOH基である化合物、すなわち一般式(Ic)
Figure 0004929472
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物は、一般式(Ia)で示される化合物を還元反応に付すことにより製造することができる。
還元反応は公知であり、例えば、有機溶媒(テトラヒドロフラン、ジグリム等)中、ボラン錯体を用いて、0〜50℃で行なわれる。
(3)一般式(I)で示される化合物のうち、RがCONHSO基およびCONR基である化合物、すなわち一般式(Id)
Figure 0004929472
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)、および一般式(Ie)
Figure 0004929472
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物は、一般式(Ia)で示される化合物と、一般式(II−1)
NSO (II−1)
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)または一般式(II−2) HNR (II−2)
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物をアミド化反応に付すことにより製造することができる。
アミド化反応は公知であり、例えば、有機溶媒(テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、アセトン、アセトニトリル、ジエチルエーテルまたはそれらの混合溶媒等)中、三級アミン(ジメチルアミノピリジン、ピリジン、トリエチルアミン等)の存在下または非存在下、縮合剤(1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1−エチル−3−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]カルボジイミド(EDC)、2−クロロ−1−メチルピリジニウムヨウ素等)を用いるか、または酸ハライド(塩化オキサリル、塩化チオニル、オキシ塩化リン等)を用いて、0〜50℃で反応させることにより行なわれる。(4)一般式(Ib−1)で示される化合物は、一般式(III)
Figure 0004929472
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物と、一般式(IV)
Figure 0004929472
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物をアミド化反応に付すことにより製造することができる。
アミド化反応は、前記した方法により行なわれる。
(5)一般式(I)で示される化合物のうち、RがCOOR6−2基(基中、R6−2は−(C1〜4アルキレン)−R16基を表わす。)である化合物、すなわち一般式(Ib−2)
Figure 0004929472
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物は、一般式(Ia)で示される化合物と、一般式(V)
X−(C1〜4アルキレン)−R16 (V)
(式中、Xはハロゲン原子を表わし、その他の記号はすべて前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物とを反応させることにより製造することができる。
この反応は公知であり、例えば、有機溶媒(ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトン、アセトニトリル等)中、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムまたは水素化ナトリウム等を用いて、0〜50℃で反応させることにより行なわれる。
一般式(II−1)、(II−2)、(III)、(IV)および(V)で示される化合物はそれ自体公知であるか、あるいは公知の方法により容易に製造することができる。例えば、一般式(III)で示される化合物のうち4−(2−アミノフェニル)ブタン酸メチルエステルは、Synthetic Communications,26(18),3443−3452(1996)に記載されている。
また、一般式(III)で示される化合物は、次の反応工程式Aに従って製造することができる。さらに一般式(III)で示される化合物の一部は反応工程式Bに従って製造することもできる。
Figure 0004929472
Figure 0004929472
反応工程式中、
はC1〜6アルキレンを表わし、
はOH、SH、NHR10を表わし、
はS、NR10を表わし、
Acはアセチル基を表わし、
その他の記号は前記と同じ意味を表わす。
さらに一般式(I)で示される化合物は、次の反応工程式C、D−1またはD−2に従って製造することもできる。
Figure 0004929472
Figure 0004929472
Figure 0004929472
反応工程式中、
AAはC2〜6アルケニレンを表わし、
はC2〜6アルキレンを表わし、
は水酸基の保護基を表わし、
はアミノ基の保護基を表わし、
その他の記号は前記と同じ意味を表わす。
また、本発明における出発物質および各試薬は、それ自体公知であるか、公知の方法により製造することができる。
本発明において水酸基、アミノ基がある場合は、前もってそれぞれ相応しい保護基を導入した化合物を用いて種々の反応に付した後、脱保護反応、例えばアルカリ加水分解、酸性条件下における脱保護反応、加水素分解による脱保護反応を使い分けることにより、目的とする本発明化合物が容易に製造される。
当業者には容易に理解できることであるが、水酸基の保護基としてはメトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、t−ブチルジメチルシリル基、アセチル基、ベンジル基が挙げられるが、それ以外にも容易にかつ選択的に脱離できる基であれば特に限定されない。
アミノ基の保護基としては、ベンジルオキシカルボニル基、t−ブトキシカルボニル基、トリフルオロアセチル基が挙げられるが、それ以外にも容易にかつ選択的に脱離できる基であれば特に限定されない。例えばT.W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,Wiley,New York,1991に記載されたものが用いられる。
本明細書中の各反応において、反応生成物は通常の精製手段、例えば常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶等の方法により精製することができる。精製は各反応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行なってもよい。
[本発明化合物の薬理活性]
一般式(I)で示される本発明化合物は、PGE受容体、とりわけそのサブタイプであるEPおよび/またはEP受容体に強く結合し、拮抗する。
プロスタノイドレセプターサブタイプ発現細胞を用いた下記の受容体結合実験によりこの薬理活性を確認した。
(i)プロスタノイドレセプターサブタイプ発現細胞を用いた受容体結合実験
スギモト(Sugimoto)らの方法(J.Biol.Chem.267,6463−6466(1992))に準じて、プロスタノイドレセプターサブタイプ(マウスEP、EP、EP3α、およびEP)をそれぞれ発現したCHO細胞を調製し、膜標品とした。
調製した膜画分(50μl)、H−PGEを含む反応液(150μl)を室温で1時間インキュベートした。反応を氷冷バッファー(3ml)で停止し、減圧下吸引ろ過して結合したH−PGEをガラスフィルター(GF/B)にトラップし、結合放射活性を液体シンチレーターで測定した。
Kd値とBmax値は、Scatchard plotsから求めた[Ann,N.Y.Acad.Sci.51,660(1949)]。非特異的結合は過剰量(2.5μM)の非標識PGEの存在下での結合として求めた。本発明化合物によるH−PGE結合阻害作用の測定は、H−PGE(2.5nM)および本発明化合物を各種濃度で添加して行なった。なお、反応にはすべて次のバッファーを用いた。
バッファー:リン酸カリウム(10mM,pH6.0),EDTA(1mM),MgCl(10mM),NaCl(0.1M)。
各化合物の解離定数Ki(μM)は次式により求めた。結果を表1に示す。
Ki=IC50/(1+([C]/Kd))
Figure 0004929472
(ii)プロスタノイドレセプターサブタイプ発現細胞を用いたEP拮抗活性測定実験
スギモト(Sugimoto)らの方法(J.Biol.Chem.267,6463−6466(1992))に準じて、マウスEPレセプターサブタイプを発現したCHO細胞を調製した。これを96ウエルマイクロプレートに10cells/wellで播種し、2日間培養し実験に供した。各ウェルをPBS(100μl)で洗浄した後、Fura−2AMを60分間取り込ませた。HEPES溶液にて洗浄後、37℃で試験化合物とPGE(10nM)を添加し、細胞内カルシウム濃度の変化を測定した。すなわち、340/380nmの波長光で励起し、510nmの蛍光を測定して、その蛍光強度比を求めた。
なお、試験化合物のアンタゴニスト作用はPGE(10nM)単独での反応に対する抑制率として算出し、IC50値を求めた。
(iii)プロスタノイドレセプターサブタイプ発現細胞を用いたEP拮抗活性測定実験
ニシガキ(Nishigaki)らの方法(FEBS lett.,364,339−341(1995))に準じて、マウスEPレセプターサブタイプをそれぞれ発現したCHO細胞を調製し、24ウエルマイクロプレートに10cells/wellで播種し、2日間培養し実験に供した。各ウェルをMEM(minimum essential medium)(500μl)で洗浄した後、assay medium(MEM containing 1mmol/L IBMX,1%BSA)(450μl)を加え、37℃で10分間インキュベーションした。その後、PGE単独、またはこれと試験化合物を共に含む溶液(50μl)を添加し、反応を開始し、37℃で10分間反応した後、氷冷TCA(10% w/v)(500μl)を添加して反応を停止させた。この反応液を1回凍結(−80℃)、融解を行なった後、スクレイパーで細胞をはがし13,000rpmで3分間遠心分離して得られる上清を用いて、cAMP assay kitにてcAMP濃度を測定した。すなわち、この上清125μlに[125I]cAMP assay kit(Amersham社製)のバッファー(buffer)を加え500μlとし、これを0.5mol/L トリ−n−オクチルアミンのクロロホルム溶液1mlと混和し、クロロホルム層中のTCAを除去したのち、水層をサンプルとして[125I]cAMP assay kitに記載されている方法に順じ、サンプル中のcAMP量を定量した。 なお、試験化合物のアンタゴニスト作用(IC50値)は、PGE単独でsubmaximalなcAMP産生作用を示す濃度である100nMの反応に対する抑制率として算出し、IC50値を求めた。
上記の実験の結果より、本発明化合物が、強力なEPおよび/またはEP受容体拮抗活性を有することが判った。
[毒性]
一般式(I)で示される本発明化合物の毒性は十分に低いものであり、医薬品として使用するために十分安全であることが確認された。
[医薬品への適用]
一般式(I)で示される本発明化合物は、PGE受容体に結合し、拮抗作用を示すため有用である。とりわけ、サブタイプEPおよび/またはEPに結合し、受容体に拮抗するため、疼痛(癌性、骨折時、手術後、抜歯後等)、アロディニア、ハイパーアルゲシア、掻痒、蕁麻疹、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、アレルギー性結膜炎、透析時の種々の症状、喘息、鼻炎、くしゃみ、頻尿、神経因性膀胱、排尿障害、***障害、解熱、全身性炎症反応、学習障害、アルツハイマー、ガン(癌形成、増殖、転移)、網膜症、赤斑、熱傷、火傷、ステロイド焼け、腎不全、腎症、急性腎炎、慢性腎炎、血液電解質異常、切迫早産、切迫流産、月経過多、月経困難症、子宮内膜症、月経前症候群、生殖障害、ストレス、不安、鬱、心身症、精神障害、血栓症、塞栓症、一過性虚血発作、脳梗塞、アテローム、臓器移植、心筋梗塞、心不全、高血圧、動脈硬化、循環障害とこれに伴う潰瘍、神経障害、血管性痴呆、浮腫、種々の関節炎、リウマチ、下痢、便秘、胆汁***障害、潰瘍性大腸炎、クローン病、および/または骨疾患(骨粗鬆症、関節リューマチ、変形性関節症、骨形成異常等)、ガン(ガン形成、ガン増殖、ガンの臓器転移、ガンの骨転移、ガンの骨転移に伴う高カルシウム血症等)、全身性肉芽腫、免疫疾患(筋萎縮性側索硬化症(ALS)、多発性硬化症、シェーグレン症候群、全身性エリトマトーデス、AIDS等)、アレルギー(アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、接触性皮膚炎、乾癬等)、アトピー(アトピー性皮膚炎等)、喘息、歯槽膿漏、歯肉炎、歯周病、神経細胞死、アルツハイマー、肺傷害、肝障害、急性肝炎、腎炎、腎不全、心筋虚血、川崎病、熱傷、潰瘍性大腸炎、クローン病、多臓器不全、睡眠異常、血小板凝集等の疾患の予防および/または治療に有用であると考えられる。
一般式(I)で示される本発明化合物、その非毒性の塩またはその水和物を上記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。
投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人あたり、1回につき、0.1mgから100mgの範囲で、1日1回から数回経口投与されるか、または成人一人あたり、1回につき、0.01mgから10mgの範囲で、1日1回から数回非経口投与(好ましくは、静脈内投与)されるか、または1日1時間から24時間の範囲で静脈内に持続投与される。
もちろん前記したように、投与量は、種々の条件によって変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて必要な場合もある。
本発明化合物を投与する際には、経口投与のための内服用固形剤、内服用液剤および、非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤等として用いられる。
経口投与のための内服用固形剤には、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。カプセル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。
このような内服用固形剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質はそのままか、または賦形剤(ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、デンプン等)、結合剤(ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等)、崩壊剤(繊維素グリコール酸カルシウム等)、滑沢剤(ステアリン酸マグネシウム等)、安定剤、溶解補助剤(グルタミン酸、アスパラギン酸等)等と混合され、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤(白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等)で被覆していてもよいし、また2以上の層で被覆していてもよい。さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含される。
経口投与のための内服用液剤は、薬剤的に許容される水剤、懸濁剤・乳剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含む。このような液剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、一般的に用いられる希釈剤(精製水、エタノールまたはそれらの混液等)に溶解、懸濁または乳化される。さらにこの液剤は、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、保存剤、緩衝剤等を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤としては、溶液、懸濁液、乳濁液および用時溶剤に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。注射剤は、ひとつまたはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。溶剤として、例えば注射用蒸留水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノールのようなアルコール類等およびそれらの組み合わせが用いられる。さらにこの注射剤は、安定剤、溶解補助剤(グルタミン酸、アスパラギン酸、ポリソルベート80(登録商標)等)、懸濁化剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤等を含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって調製される。また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。
非経口投与のためのその他の製剤としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、常法により処方される外用液剤、軟膏剤、塗布剤、吸入剤、スプレー剤、坐剤および膣内投与のためのペッサリー等が含まれる。
スプレー剤は、一般的に用いられる希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、例えば塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸のような等張剤を含有していてもよい。スプレー剤の製造方法は、例えば米国特許第2,868,691号および同第3,095,355号に詳しく記載されている。
発明を実施するための最良の形態
以下、参考例および実施例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
クロマトグラフィーによる分離の箇所およびTLCに示されているカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表わす。
NMRの箇所に示されているカッコ内の溶媒は、測定に使用した溶媒を示している。
式中、Bocはt−ブトキシカルボニル基を表わす。
参考例1
4−(2−ニトロフェニル)ブタン酸メチルエステル
Figure 0004929472
亜鉛粉末(851mg)のテトラヒドロフラン(THF;4ml)懸濁液に、還流下、クロロトリメチルシランを触媒量加えた。この懸濁液に、4−ヨードブタン酸メチルエステル(1.98g)のTHF(5ml)溶液を還流下でゆっくり滴下し、3時間撹拌後、放冷して3−カルボメトキシプロピル亜鉛(II)ヨージド(アルキル亜鉛)のTHF溶液を調製した。
1−ヨード−2−ニトロベンゼン(1.442g)のTHF(6ml)溶液に脱気後、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(333mg)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(321mg)、および上記で調製したアルキル亜鉛のTHF溶液を加え、50℃で1.5時間撹拌した。この溶液を冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、以下の物性値を有する標題化合物(784mg)を得た。
TLC:Rf0.47(n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1);
NMR(200MHz,CDCl):δ7.91(m,1H),7.53(m,1H),7.42−7.31(m,2H),3.69(s,3H),2.93(t,J=7.6Hz,2H),2.41(t,J=7.4Hz,2H),2.01(m,2H)。
参考例2
4−(2−アミノフェニル)ブタン酸メチルエステル
Figure 0004929472
参考例1で製造した化合物(780mg)のメタノール(5ml)溶液に、アルゴン雰囲気下、10%パラジウム炭素(80mg;10質量%)を加えた。混合物を、水素雰囲気下、室温で3時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、濃縮後、シリカゲルカラムで精製して、以下の物性値を有する標題化合物(567mg)を得た。
TLC:Rf0.36(n−ヘキサン:酢酸エチル=3:1);
NMR(200MHz,CDCl):δ7.07−6.98(m,2H),6.74−6.65(m,2H),3.80(br,2H),3.69(s,3H),2.53(m,2H),2.41(t,J=6.9Hz,2H),1.92(m,2H)。
実施例1
4−[2−[2−(1−ナフチル)プロパノイルアミノ]フェニル]ブタン酸メチルエステル
Figure 0004929472
参考例2で製造した化合物(300mg)およびピリジン(0.25ml)の塩化メチレン(1ml)溶液に、2−(1−ナフチル)プロピオニルクロリド(389mg)の塩化メチレン(2ml)溶液を氷冷下で加え、室温で3時間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して粗結晶を得た。粗結晶を酢酸エチル/ヘキサンで再結晶して、以下の物性値を有する標題化合物(441mg)を得た。
TLC:Rf0.40(トルエン:酢酸エチル=9:1);
NMR(200MHz,CDCl):δ8.20(m,1H),7.98−7.80(m,3H),7.66(m,1H),7.60−7.46(m,3H),7.38(brs,1H),7.18(m,1H),7.02−6.97(m,2H),4.65(q,J=7.0Hz,1H),3.58(s,3H),2.06−1.90(m,4H),1.82(d,J=7.0Hz,3H),1.32(m,2H)。
実施例1(1)〜1(2)
相当する化合物を用いて、参考例1→参考例2→実施例1と同様の操作を行なって以下の化合物を得た。
実施例1(1)
4−[4−シアノ−2−[2−(1−ナフチル)プロパノイルアミノ]フェニル]ブタン酸メチルエステル
Figure 0004929472
TLC:Rf0.40(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1);
NMR(300MHz,CDCl):δ8.50(d,J=1.5Hz,1H),8.18(m,1H),7.90(m,1H),7.84(d,J=8.1Hz,1H),7.81(br,1H),7.64(m,1H),7.58 7.48(m,3H),7.27(dd,J=7.8,1.5Hz,1H),7.09(d,J=7.8Hz,1H),4.72(q,J=7.2Hz,1H),3.57(s,3H),2.11(m,2H),2.03(m,2H),1.80(d,J=7.2Hz,3H),1.38(m,2H)。
実施例1(2)
4−[4−シアノ−2−[2−(1−ナフチル)プロパノイルアミノ]フェニル]ブタン酸ブチルエステル
Figure 0004929472
TLC:Rf0.49(n−ヘキサン:酢酸エチル=3:1);
NMR(300MHz,CDCl):δ8.51(d,J=1.8Hz,1H),8.18(m,1H),7.96 7.80(m,3H),7.64(dd,J=7.2,0.9Hz,1H),7.57−7.47(m,3H),7.27(dd,J=7.8,1.8Hz,1H),7.09(d,J=7.8Hz,1H),4.74(q,J=7.2Hz,1H),4.00(m,1H),3.88(m,1H),2.15(m,2H),2.05(m,2H),1.79(d,J=7.2Hz,3H),1.55(m,2H),1.35(m,4H),0.94(t,J=7.5Hz,3H)。
実施例2
4−[2−[2−(1−ナフチル)プロパノイルアミノ]フェニル]ブタン酸
Figure 0004929472
実施例1で製造した化合物(436mg)のメタノール/ジオキサン(1:2;6ml)溶液に、2M水酸化ナトリウム水溶液(3ml)を加え、50℃で2時間撹拌した。反応溶液を塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して粗結晶を得た。粗結晶を酢酸エチルで洗浄して、以下の物性値を有する標題化合物(288mg)を得た。
TLC:Rf0.36(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:2);
NMR(300MHz,d−DMSO):δ12.04(brs,1H),9.46(brs,1H),8.31(d,J=8.4Hz,1H),7.94(m,1H),7.83(d,J=8.4Hz,1H),7.62−7.47(m,4H),7.27(m,1H),7.19−7.07(m,3H),4.69(q,J=6.9Hz,1H),2.43(m,2H),2.02(t,J=7.2Hz,2H),1.59(d,J=6.9Hz,3H),1.56(m,2H)。
実施例2(1)〜2(24)
相当する化合物を用いて、参考例1→参考例2→実施例1→実施例2と同様の操作を行なって、下記の化合物を得た。
実施例2(1)
4−[2−[2−(4−ペンチルフェニル)プロパノイルアミノ]フェニル]ブタン酸
Figure 0004929472
TLC:Rf0.54(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(200MHz,CDCl):δ7.93(d,J=8.0Hz,1H),7.40−6.96(m,8H),3.80(q,J=7.4Hz,1H),2.59(t,J=7.8Hz,2H),2.42−2.20(m,2H),2.24(t,J=6.8Hz,2H),1.74−1.48(m,7H),1.44−1.18(m,4H),0.89(t,J=6.6Hz,3H)。
実施例2(2)
4−[2−[2−[4−(2−フェニルエトキシ)フェニル]プロパノイルアミノ]フェニル]ブタン酸
Figure 0004929472
TLC:Rf0.28(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
NMR(300MHz,CDCl):δ7.93(d,J=8.4Hz,1H),7.40−7.15(m,9H),7.10−7.00(m,2H),6.95−6.85(m,2H),4.16(t,J=7.1Hz,2H),3.77(q,J=7.1Hz,1H),3.09(t,J=7.1Hz,2H),2.33(m,2H),2.25(t,J=7.1Hz,2H),1.62(m,2H),1.58(d,J=7.1Hz,3H)。
実施例2(3)
4−[4−シアノ−2−[3−シクロプロピル−2−(1−ナフチル)プロパノイルアミノ]フェニル]ブタン酸
Figure 0004929472
TLC:Rf0.49(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(300MHz,CDCl):δ8.41(s,1H),8.21(d,J=7.5Hz,1H),7.91(m,1H),7.84(d,J=7.5Hz,1H),7.69−7.46(m,5H),7.28(m,1H),7.09(d,J=7.5Hz,1H),4.61(t,J=7.2Hz,1H),2.32−1.96(m,6H),1.36(m,2H),0.79(m,1H),0.48−0.39(m,2H),0.24−0.08(m,2H)。
実施例2(4)
4−[2−[3−シクロプロピル−2−(1−ナフチル)プロパノイルアミノ]フェニル]ブタン酸
Figure 0004929472
TLC:Rf0.53(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(300MHz,CDCl):δ8.22(d,J=8.1Hz,1H),7.93−7.80(m,3H),7.67(d,J=7.2Hz,1H),7.59−7.47(m,3H),7.18(m,1H),7.00(d,J=3.3Hz,2H),4.54(t,J=7.2Hz,1H),2.30−1.92(m,6H),1.33(m,2H),0.79(m,1H),0.48−0.36(m,2H),0.26−0.08(m,2H)。
実施例2(5)
4−[4−シアノ−2−[4−メチル−2−(1−ナフチル)ペンタノイルアミノ]フェニル]ブタン酸
Figure 0004929472
TLC:Rf0.53(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(300MHz,CDCl):δ8.42(s,1H),8.21(d,J=8.1Hz,1H),7.90(m,1H),7.84(d,J=7.8Hz,1H),7.66−7.48(m,5H),7.28(m,1H),7.09(d,J=8.1Hz,1H),4.60(t,J=7.2Hz,1H),2.34(m,1H),2.20−1.88(m,5H),1.70(m,1H),1.34(m,2H),1.24(d,J=6.6Hz,3H),0.98(d,J=6.6Hz,3H)。
実施例2(6)
4−[4−シアノ−2−[2−(1−ナフチル)プロパノイルアミノ]フェニル]ブタン酸
Figure 0004929472
TLC:Rf0.17(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
NMR(300MHz,CDCl):δ8.36(brs,1H),8.11(brd,J=7.8Hz,1H),7.92(m,1H),7.86(brd,J=8.4Hz,1H),7.62(brd,J=6.3Hz,1H),7.60−7.50(m,3H),7.33(brs,1H),7.26(dd,J=7.8,1.8Hz,1H),7.07(d,J=7.8Hz,1H),4.60(q,J=7.2Hz,1H),2.03−1.87(m,4H),1.82(d,J=7.2Hz,3H),1.30−1.21(m,2H)。
実施例2(7)
4−[4−フルオロ−2−[2−(1−ナフチル)プロパノイルアミノ]フェニル]ブタン酸
Figure 0004929472
TLC:Rf0.55(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1);
NMR(300MHz,CDCl):δ8.12(d,J=7.5Hz,1H),7.93−7.85(m,3H),7.62(d,J=6.3Hz,1H),7.59−7.50(m,3H),7.21(br s,1H),6.90(dd,J=8.4,6.3Hz,1H),6.68(dt,J=3.0,8.4Hz,1H),4.58(q,J=7.2Hz,1H),1.94−1.82(m,7H),1.23−1.13(m,2H)。
実施例2(8)
4−[4−クロロ−2−[2−(1−ナフチル)プロパノイルアミノ]フェニル]ブタン酸
Figure 0004929472
TLC:Rf0.55(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1);
NMR(200MHz,CDCl):δ8.14−8.04(m,2H),7.94−7.84(m,2H),7.64−7.49(m,4H),7.17(br s,1H),6.97(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),6.89(d,J=8.0Hz,1H),4.57(q,J=7.2Hz,1H),1.95−1.81(m,7H),1.26−1.17(m,2H)。
実施例2(9)
4−[4−メチル−2−[2−(1−ナフチル)プロパノイルアミノ]フェニル]ブタン酸
Figure 0004929472
TLC:Rf0.55(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1);
NMR(300MHz,CDCl):δ8.14(d,J=7.8Hz,1H),7.92−7.84(m,2H),7.69−7.50(m,5H),7.01(br s,1H),6.87−6.80(m,2H),4.55(q,J=7.2Hz,1H),2.28(s,3H),1.92−1.83(m,7H),1.26−1.19(m,2H)。
実施例2(10)
4−[4−シアノ−2−[2−(4−メチル−1−ナフチル)プロパノイルアミノ]フェニル]ブタン酸
Figure 0004929472
TLC:Rf0.45(酢酸エチル);
NMR(300MHz,CDCl):δ8.35(s,1H),8.13−8.07(m,2H),7.59−7.56(m,2H),7.50(d,J=7.5Hz,1H),7.37(d,J=7.5Hz,1H),7.33(s,1H),7.26(dd,J=7.8,1.8Hz,1H),7.06(d,J=7.5Hz,1H),4.56(q,J=7.2Hz,1H),2.72(s,3H),1.99−1.90(m,4H),1.81(d,J=7.2Hz,3H),1.29−1.19(m,2H)。
実施例2(11)
4−[4−シアノ−2−[2−(1,2,3,4−テトラヒドロ−5−ナフチル)プロパノイルアミノ]フェニル]ブタン酸
Figure 0004929472
TLC:Rf0.64(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR(300MHz,CDCl):δ8.43(brs,1H),7.35−7.02(m,6H),4.04(q,J=6.9Hz,1H),2.90−2.60(m,4H),2.29−2.15(m,4H),1.88−1.70(m,4H),1.65(d,J=6.9Hz,3H),1.56−1.44(m,2H)。
実施例2(12)
4−[4−シアノ−2−[2−(4−メトキシ−1−ナフチル)プロパノイルアミノ]フェニル]ブタン酸
Figure 0004929472
TLC:Rf0.70(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR(300MHz,CDCl):δ8.39−8.34(m,2H),8.01(d,J=7.8Hz,1H),7.60−7.49(m,2H),7.51(d,J=8.1Hz,1H),7.31(brs,1H),7.25(dd,J=8.1,1.5Hz,1H),7.05(d,J=7.8Hz,1H),6.85(d,J=7.8Hz,1H),4.47(q,J=7.2Hz,1H),4.03(s,3H),1.98−1.84(m,4H),1.80(d,J=7.2Hz,3H),1.30−1.18(m,2H)。
実施例2(13)
4−[4−エチニル−2−[2−(1−ナフチル)プロパノイルアミノ]フェニル]ブタン酸
Figure 0004929472
TLC:Rf0.55(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:2);
NMR(300MHz,CDCl):δ8.13(d,J=8.1Hz,1H),8.05(s,1H),7.93−7.84(m,2H),7.63−7.50(m,4H),7.13(dd,J=7.8,1.5Hz,1H),7.09(s,1H),6.93(d,J=7.5Hz,1H),4.57(q,J=7.2Hz,1H),3.01(s,1H),1.94−1.89(m,4H),1.83(d,J=7.2Hz,3H),1.29−1.19(m,2H)。
実施例2(14)
4−[4−シアノ−2−[2−(ベンゾチオフェン−3−イル)プロパノイルアミノ]フェニル]ブタン酸
Figure 0004929472
TLC:Rf0.29(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:2);
NMR(300MHz,d−DMSO):δ12.10(s,1H),9.74(s,1H),8.01−7.95(m,2H),7.83(d,J=1.8Hz,1H),7.63(s,1H),7.58(dd,J=7.8,1.8Hz,1H),7.46−7.34(m,3H),4.35(q,J=6.9Hz,1H),2.59(m,2H),2.08(t,J=7.2Hz,2H),1.60(m,2H),1.59(d,J=6.9Hz,3H)。
実施例2(15)
4−[4−シアノ−2−[2−(4−フルオロ−1−ナフチル)プロパノイルアミノ]フェニル]ブタン酸
Figure 0004929472
TLC:Rf0.41(クロロホルム:メタノール=30:1);
NMR(300MHz,CDCl):δ8.37(brs,1H),8.20(m,1H),8.12(m,1H),7.66−7.50(m,4H),7.28(dd,J=8.1,1.8Hz,1H),7.19(dd,J=9.9,8.1Hz,1H),7.10(d,J=7.2Hz,1H),4.57(q,J=7.2Hz,1H),2.20−2.00(m,4H),1.79(d,J=7.2Hz,3H),1.43−1.30(m,2H)。
実施例2(16)
4−[4−シアノ−2−[2(R)−(1−ナフチル)プロパノイルアミノ]フェニル]ブタン酸
Figure 0004929472
TLC:Rf0.65(酢酸エチル);
NMR(300MHz,CDCl):δ8.37(s,1H),8.12(d,J=8.4Hz,1H),7.94−7.85(m,2H),7.63−7.50(m,4H),7.36(s,1H),7.27(dd,J=7.8,1.8Hz,1H),7.07(d,J=8.1Hz,1H),4.60(q,J=7.2Hz,1H),2.04−1.92(m,4H),1.82(d,J=7.2Hz,3H),1.31−1.21(m,2H)。
実施例2(17)
AE3−429
4−[5−シアノ−2−[2−(1−ナフチル)プロパノイルアミノ]フェニル]ブタン酸
Figure 0004929472
TLC:Rf0.45(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:2);
NMR(300MHz;DMSO):δ12.11(s,1H),9.67(s,1H),8.26(d,J=8.7Hz,1H),7.95(dd,J=7.2,1.5Hz,1H),7.84(d,J=7.2Hz,1H),7.70−7.47(m,7H),4.77(q,J=6.9Hz,1H),2.56−2.54(m,2H),2.07(t,J=7.2Hz,2H),1.61−1.53(m,5H)。
実施例2(18)
5−[4−シアノ−2−[2−(1−ナフチル)プロパノイルアミノ]フェニル]ペンタン酸
Figure 0004929472
TLC:Rf0.65(酢酸エチル);
NMR(300MHz,d−DMSO):δ11.95(br s,1H),9.64(s,1H),8.28(d,J=8.1Hz,1H),7.94(d,J=7.5Hz,1H),7.85−7.80(m,2H),7.62−7.48(m,5H),7.37(d,J=8.1Hz,1H),4.72(q,J=6.9Hz,1H),2.04−2.00(m,2H),1.60(d,J=6.9Hz,3H),1.27(m,4H)。
実施例2(19)
3−[4−シアノ−2−[2−(1−ナフチル)プロパノイルアミノ]フェニル]プロピオン酸
Figure 0004929472
TLC:Rf0.45(酢酸エチル);
NMR(300MHz,d−DMSO):δ12.21(br s,1H),9.82(s,1H),8.26(d,J=8.7Hz,1H),7.95(d,J=7.8Hz,1H),7.85−7.78(m,2H),7.60−7.41(m,6H),4.73(q,J=6.9Hz,1H),2.80(t,J=7.5Hz,2H),2.41(t,J=7.5Hz,2H),1.60(d,J=6.9Hz,3H)。
実施例2(20)
3−[4−シアノ−2−[4−メチル−2−(1−ナフチル)ペンタノイルアミノ]フェニル]プロピオン酸
Figure 0004929472
TLC:Rf0.44(クロロホルム:メタノール=10:1);
NMR(300MHz,CDCl):δ8.22−8.05(m,3H),7.88(m,1H),7.80(d,J=8.4Hz,1H),7.66−7.44(m,4H),7.29(dd,J=7.8,1.5Hz,1H),7.11(d,J=8.1Hz,1H),4.49(t,J=7.2Hz,1H),2.40−2.16(m,5H),2.00(m,1H),1.69(m,1H),1.02(t,J=6.6Hz,3H),0.98(t,J=6.6Hz,3H)。
実施例2(21)
4−[4−シアノ−2−[2−(1,4−ベンズジオキサン−5−イル)プロパノイルアミノ]フェニル]ブタン酸
Figure 0004929472
TLC:Rf0.59(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR(300MHz,CDCl):δ8.38(brs,1H),7.52(brs,1H),7.33(dd,J=7.8,1.5Hz,1H),7.18(d,J=7.8Hz,1H),6.97−6.83(m,3H),4.40−4.25(m,4H),4.13(q,J=7.2Hz,1H),2.45−2.37(m,2H),2.34−2.20(m,2H),1.72−1.61(m,2H),1.58(d,J=7.2Hz,3H)。
実施例2(22)
4−[4−シアノ−2−[2−(2−メチル−1−ナフチル)プロパノイルアミノ]フェニル]ブタン酸
Figure 0004929472
TLC:Rf0.60(酢酸エチル);
NMR(300MHz,CDCl):δ8.32(s,1H),7.92−7.85(m,2H),7.79(d,J=8.4Hz,1H),7.51−7.39(m,3H),7.26(dd,J=7.8,1.5Hz,1H),7.05(d,J=7.8Hz,1H),6.98(s,1H),4.59−4.57(m,1H),2.62(s,3H),1.89−1.70(m,7H),1.22−1.05(m,2H)。
実施例2(23)
4−[4−シアノ−2−[2−(2−メトキシ−1−ナフチル)プロパノイルアミノ]フェニル]ブタン酸
Figure 0004929472
TLC:Rf0.70(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR(300MHz,CDCl):δ8.36(brs,1H),7.95(d,J=8.7Hz,1H),7.90−7.83(m,2H),7.51(m,1H),7.41−7.34(m,2H),7.25(dd,J=8.1,1.5Hz,1H),7.13(brs,1H),7.07(d,J=8.1Hz,1H),4.84(q,J=7.2Hz,1H),3.99(s,3H),2.02−1.80(m,4H),1.70(d,J=7.2Hz,3H),1.39−1.20(m,2H)。
実施例2(24)
4−[4−シアノ−2−[2−(インドール−3−イル)プロパノイルアミノ]フェニル]ブタン酸
Figure 0004929472
TLC:Rf0.55(酢酸エチル);
NMR(300MHz,CDCl):δ8.44(m,2H),7.70−7.64(m,2H),7.42(d,J=8.1Hz,1H),7.28−7.22(m,3H),7.18−7.12(m,1H),7.08(d,J=7.8Hz,1H),4.14(q,J=7.2Hz,1H),2.06−1.95(m,4H),1.76(d,J=7.2Hz,3H),1.39−1.30(m,2H)。
実施例3
4−[4−シアノ−2−[2−(1−ナフチル)プロパノイルアミノ]フェニル]ブタノール
Figure 0004929472
実施例2(6)で製造した化合物(169mg)のTHF(1ml)溶液に、アルゴン雰囲気下、0℃でボラン−THF錯体のTHF溶液(0.47ml)を加え、室温で5時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、以下の物性値を有する標題化合物(65mg)を得た。
TLC:Rf0.35(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:2);
NMR(300MHz,CDCl):δ8.38(s,1H),8.10−8.07(m,1H),7.95−7.88(m,2H),7.63−7.53(m,4H),7.27−7.23(m,1H),7.13(s,1H),7.05(d,J=8.1Hz,1H),4.54(q,J=7.2Hz,1H),3.35−3.25(m,2H),1.90−1.85(m,2H),1.84(d,J=7.2Hz,3H),1.06−0.90(m,4H)。
実施例4
N−[4−[2−[2−(1−ナフチル)プロパノイルアミノ]フェニル]ブタノイル]−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)スルホンアミド
Figure 0004929472
実施例2で製造した化合物(150mg)の塩化メチレン(2ml)溶液に、(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)スルホンアミド(147mg)、1−エチル−3−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]カルボジイミド(120mg)および4−ジメチルアミノピリジン(15mg)を加え、室温で一晩撹拌した。反応溶液に、1M塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、メタノール/水混合溶液で洗浄して、以下の物性値を有する標題化合物(121mg)を得た。
TLC:Rf0.53(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:3);
NMR(300MHz,d−DMSO):δ12.3(brs,1H),9.42(brs,1H),8.28(d,J=8.4Hz,1H),7.93(m,1H),7.82(d,J=8.1Hz,1H),7.60−7.45(m,4H),7.25(m,1H),7.18−7.06(m,3H),4.66(q,J=6.9Hz,1H),2.64(s,3H),2.40−2.30(m,2H),2.36(s,3H),2.11(t,J=7.5Hz,2H),1.58(d,J=6.9Hz,3H),1.51(m,2H)。
実施例4(1)〜4(2)
実施例2(6)で製造した化合物および相当する化合物を用いて、実施例4と同様の操作を行なって以下の化合物を得た。
実施例4(1)
N−[4−[4−シアノ−2−[2−(1−ナフチル)プロパノイルアミノ]フェニル]ブタノイル]−ベンゼンスルホンアミド
Figure 0004929472
TLC:Rf0.53(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:3);
NMR(300MHz,d−DMSO):δ12.05(s,1H),9.60(s,1H),8.22(d,J=8.4Hz,1H),7.95 7.88(m,3H),7.82 7.75(m,2H),7.70(m,1H),7.65 7.41(m,7H),7.24(d,J=8.4Hz,1H),4.68(q,J=6.9Hz,1H),2.40(m,2H),2.06(t,J=7.2Hz,2H),1.56(d,J=6.9Hz,3H),1.45(m,2H)。
実施例4(2)
N−[4−[4−シアノ−2−[2−(1−ナフチル)プロパノイルアミノ]フェニル]ブタノイル]−メタンスルホンアミド
Figure 0004929472
TLC:Rf0.33(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:3);
NMR(300MHz,d−DMSO):δ11.65(br,1H),9.68(s,1H),8.27(d,J=8.1Hz,1H),7.95(m,1H),7.84(d,J=8.1Hz,1H),7.82(d,J=1.5Hz,1H),7.65−7.47(m,5H),7.38(d,J=8.1Hz,1H),4.74(q,J=6.9Hz,1H),3.21(s,3H),2.55(m,2H),2.15(t,J=7.2Hz,2H),1.60(m,2H),1.60(d,J=6.9Hz,3H)。
参考例3
(2−ニトロベンジル)チオ酢酸
Figure 0004929472
o−ニトロベンジルブロミド(2.68g)およびチオ酢酸カリウム(1.42g)のアセトン(20ml)溶液を2時間還流した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して(2−ニトロベンジル)チオアセテートを得た。
得られた(2−ニトロベンジル)チオアセテートおよびブロモ酢酸メチル(1.4ml)のメタノール(15ml)溶液に、ナトリウムメトキシド(737mg)を加え、45℃で1時間撹拌した。反応溶液にt−ブトキシカリウム(1.39g)を加え、さらに30分間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、以下の物性値を有する標題化合物(2.55g)を得た。
TLC:Rf0.26(n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1);
NMR(200MHz,CDCl):δ8.02(dd,J=8.0,1.0Hz,1H),7.63−7.40(m,3H),4.21(s,2H),3.72(s,3H),3.09(s,2H)。
実施例5
2−[2−(1−ナフチル)プロパノイルアミノ]ベンジルチオ酢酸
Figure 0004929472
参考例3で製造した化合物を用いて、参考例2→実施例1→実施例2と同様の操作を行なって、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf0.34(クロロホルム:メタノール:水=90:10:1);
NMR(200MHz,CDCl):δ8.12(m,1H),7.96−7.78(m,3H),7.72(brs,1H),7.66−7.46(m,4H),7.26(m,1H),7.04−6.96(m,2H),4.53(q,J=7.2Hz,1H),3.10(d,J=13.6Hz,1H),2.98(d,J=13.6Hz,1H),2.60(s,2H),1.86(d,J=7.2Hz,3H)。
実施例5(1)
4−シアノ−2−[2−(1−ナフチル)プロパノイルアミノ]ベンジルチオ酢酸
Figure 0004929472
相当する化合物を用いて、参考例3→実施例5と同様の操作を行なって、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf0.20(酢酸エチル:メタノール=9:1);
NMR(300MHz,d−DMSO):δ9.74(s,1H),8.25(d,J=7.8Hz,1H),7.97−7.94(m,2H),7.85(d,J=7.8Hz,1H),7.62−7.45(m,6H),4.77(q,J=6.9Hz,1H),3.90−3.79(m,2H),3.05(s,2H),1.61(d,J=6.9Hz,3H)。
参考例4
N−(5−シアノ−2−メトキシメトキシフェニル)−4−メチル−2−(1−ナフチル)ペンタンアミド
Figure 0004929472
4−メチル−2−(1−ナフチル)バレリルクロリド(490mg)のトルエン(4ml)溶液に、室温で塩化オキサリル(190μl)およびジメチルホルムアミド(DMF;1滴)を加え、50℃で30分間撹拌した。反応溶液を濃縮し、残渣を塩化メチレンに溶解した。この溶液を、2−アミノ−4−シアノ−1−メトキシメトキシベンゼン(480mg)の塩化メチレン(5ml)溶液に滴下し、30分間撹拌した。反応溶液に2N塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製して、以下の物性値を有する標題化合物(684mg)を得た。
TLC:Rf0.55(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1);
NMR(200MHz,CDCl):δ8.71(d,J=2.2Hz,1H),8.20−8.08(m,1H),7.96−7.68(m,3H),7.66−7.42(m,4H),7.22(dd,J=8.4,1.8Hz,1H),6.92(d,J=8.4Hz,1H),4.82(s,2H),4.48(t,J=7.5Hz,1H),2.98(s,3H),2.44−2.25(m,1H),2.12−1.94(m,1H),1.80(m,1H),1.00(d,J=6.8Hz,3H),0.97(d,J=6.8Hz,3H)。
参考例5
N−(5−シアノ−2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−2−(1−ナフチル)ペンタンアミド
Figure 0004929472
参考例4で製造した化合物(684mg)のジオキサン(3ml)溶液に、0℃で4N塩酸/ジオキサン(2.2ml)を加え、室温で5時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、トルエン共沸して、以下の物性値を有する標題化合物(593mg)を得た。
TLC:Rf0.25(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1);
NMR(200MHz,d−DMSO):δ11.13(brs,1H),9.61(s,1H),8.48−8.34(m,2H),8.00−7.78(m,2H),7.70−7.32(m,5H),6.95(d,J=8.4Hz,1H),5.02−4.88(m,1H),2.20−1.96(m,1H),1.74−1.46(m,2H),1.03(d,J=6.0Hz,3H),0.91(d,J=6.0Hz,3H)。
実施例6
4−シアノ−2−[4−メチル−2−(1−ナフチル)ペンタノイルアミノ]フェニルオキシ酢酸エチルエステル
Figure 0004929472
参考例5で製造した化合物(290mg)のアセトン(4ml)溶液に、室温で炭酸カリウム(340mg)、ブロモ酢酸エチル(0.14ml)、ヨウ化ナトリウム(12mg)を加え、50℃で2時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却後、ろ過した。ろ液を水中に注ぎ、エーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製して、以下の物性値を有する標題化合物(349mg)を得た。
TLC:Rf0.67(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
NMR(300MHz,CDCl):δ8.76(d,J=2.1Hz,1H),8.24−8.06(m,2H),7.91−7.77(m,2H),7.67−7.46(m,4H),7.27−7.21(m,1H),6.70(d,J=8.1Hz,1H),4.52(t,J=7.8Hz,1H),4.17(q,J=7.2Hz,2H),2.38−2.26(m,1H),2.02−1.90(m,1H),1.76−1.60(m,1H),1.23(t,J=7.2Hz,3H),1.02(d,J=6.6Hz,3H),0.97(t,J=6.6Hz,3H)。
実施例7
4−シアノ−2−[4−メチル−2−(1−ナフチル)ペンタノイルアミノ]フェニルオキシ酢酸
Figure 0004929472
実施例6で製造した化合物(349mg)を用いて、実施例2と同様の操作を行なって、以下の物性値を有する標題化合物(159mg)を得た。
TLC:Rf0.19(クロロホルム:メタノール=5:1);
NMR(200MHz,CDCl):δ8.66(brs,1H),8.16(d,J=8.0Hz,1H),8.00(s,1H),7.94−7.72(m,2H),7.68−7.38(m,4H),7.30−7.16(m,1H),6.69(d,J=8.8Hz,1H),4.60−4.40(m,1H),4.47(s,2H),2.40−2.18(m,1H),2.10−1.86(m,1H),1.78−1.50(m,1H),0.99(d,J=7.0Hz,3H),0.95(d,J=7.0Hz,3H)。
実施例7(1)
4−シアノ−2−[2−(1−ナフチル)プロパノイルアミノ]ベンジルオキシ酢酸
Figure 0004929472
相当する化合物を用いて、参考例4→参考例5→実施例6→実施例7と同様の操作を行なって、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf0.10(酢酸エチル:メタノール=9:1);
NMR(300MHz,CDCl):δ8.61(s,2H),8.11−8.08(m,1H),7.92−7.89(m,1H),7.83(d,J=8.1Hz,1H),7.59−7.47(m,4H),7.30−7.27(m,1H),7.14(d,J=8.1Hz,1H),4.60(q,J=7.2Hz,1H),4.18(d,J=11.1Hz,1H),4.06(d,J=11.1Hz,1H),3.55(d,J=17.1Hz,1H),3.48(d,J=17.1Hz,1H),1.78(d,J=7.2Hz,3H)。
参考例6
4−t−ブトキシカルボニルアミノ−3−(4−メトキシメチルオキシ−2−ブテニル)ピリジン
Figure 0004929472
t−ブチルジ炭酸(9.59g)のTHF(40ml)溶液に、4−アミノピリジン(3.76g)を加え、室温で1時間撹拌した。反応溶液から溶媒を留去し、得られた固体をヘキサン/酢酸エチル(1:2)で洗浄し、ろ取した。
得られた固体のTHF(35ml)溶液に、−78℃で1.6M n−ブチルリチウム溶液(9.6ml)を加え、0℃で2時間撹拌した。−78℃に冷却した混合溶液に、4−ブロモ−1−メトキシメトキシ−2−ブテン(1.5g)のTHF(4.0ml)溶液をゆっくり滴下した。混合溶液を撹拌しながら2時間かけて、10℃まで昇温した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、4−t−ブトキシカルボニルアミノピリジンと以下の物性値を有する標題化合物の混合物(394mg)を得た。
TLC:Rf0.13(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
NMR(300MHz,CDCl):δ8.37(d,J=6.0Hz,1H),8.30(s,1H),8.02(d,J=6.0Hz,1H),5.80(m,1H),5.60(m,1H),4.73(s,2H),4.26(d,J=6.3Hz,2H),3.47(brd,J=7.5Hz,2H),3.42(s,3H)。
参考例7
N−t−ブトキシカルボニル−N−[3−(4−メトキシメチルオキシ−2−ブテニル)ピリジン−4−イル]−2−ナフチルプロパンアミド
Figure 0004929472
参考例6で製造した化合物(384mg)およびオキサリルクロリド(0.25ml)の塩化メチレン(6.4ml)溶液に、DMF(2μl)を滴下し、室温で1時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、残渣をジクロロエタン(5.0ml)に溶解後、50℃で3時間撹拌した。反応溶液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を1N塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、以下の物性値を有する標題化合物(290mg)を得た。
TLC:Rf0.60(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
NMR(300MHz,CDCl):δ8.48−8.43(m,10/5H),8.37(d,J=6.0Hz,3/5H),8.15(m,2/5H),8.10−8.04(m,5/5H),7.86(m,5/5H),7.76(m,5/5H),7.58−7.37(m,20/5H),6.83(d,J=5.4Hz,2/5H),6.75(ヤd,J=5.4Hz,3/5H),5.80−5.37(m,15/5H),4.67(s,6/5H),4.55(s,4/5H),4.17(brd,J=7.8Hz,6/5H),3.93(d,J=7.8Hz,4/5H),3.40(s,9/5H),3.33(m,6/5H),2.93(brd,J=6.9Hz,4/5H),1.68(d,J=7.2HZ,1H),1.61 d,J=7.2Hz,1H),1.21(s,18/5H),1.07(s,27/5H)。
参考例8
N−t−ブトキシカルボニル−N−[3−(4−メトキシメチルオキシブチル)ピリジン−4−イル]−2−ナフチルプロパンアミド
Figure 0004929472
参考例7で製造した化合物(275mg)のメタノール(3.7ml)溶液に、アルゴン雰囲気下、10%パラジウム炭素(27.5mg)を加え、水素雰囲気下、室温で4時間撹拌した。反応溶液をアルゴン置換した後、セライト(商品名)ろ過し、濃縮して以下の物性値を有する標題化合物(276mg)を得た。TLC:Rf0.49(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
NMR(300MHz,CDCl):δ8.49(s,1/2H),8.45(s,1/2H),8.42(d,J=5.1Hz,1/2H),8.35(d,J=5.1Hz,1/2H),8.17−8.08(m,2/2H),7.86(brd,J=6.6Hz,2/2H),7.78(brd,8.1Hz,2/2H),7.59−7.39(m,8/2H),6.83(d,J=5.4Hz,1/2H),6.75(d,J=5.1Hz,1/2H),5.84(q,J=6.9Hz,1/2H),5.78(q,J=6.9Hz,1/2H),4.61(s,2/2H),4.51(s,2/2H),3.52(m,2/2H),3.36(s,3/2H),3.30(s,3/2H),3.26(t,J=6.0Hz,2/2H),2.52−2.38(m,2/2H),2.14−2.02(m,2/2H),1.73−1.57(m,8/2H),1.23(s,9/2H),1.06(s,9/2H)。
実施例8
N−[3−(4−ヒドロキシブチル)ピリジン−4−イル]−2−ナフチルプロパンアミド
Figure 0004929472
参考例8で製造した化合物(267mg)のメタノール(2.0ml)溶液に、4N塩酸/ジオキサン(5.0ml)溶液を加え、室温で一晩撹拌した。反応溶液を濃縮して、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf0.55(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR(300MHz,CDCl):δ8.92(d,J=6.6Hz,1H),8.56(dd,J=6.6Hz,1H),8.50(brs,1H),8.22(brd,J=8.1Hz,1H),8.00(m,1H),7.92(brd,J=8.1Hz,1H),7..67−7.46(m,5H),4.97(q,J=7.2Hz,1H),3.39−3.34(m,2H),2.65−2.46(m,2H),1.78(d,J=7.2Hz,3H),1.32−1.11(m,4H)。
実施例9
4−[4−[2−(1−ナフチル)プロパノイルアミノ]ピリジン−3−イル]ブタン酸
Figure 0004929472
実施例8で製造した化合物のジメチルスルホキシド/酢酸エチル(1:1、4ml)溶液に、氷冷下でトリエチルアミン(0.45ml)、ピリジンスルホン酸(258mg)を加え、2時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで洗浄し、1N塩酸で中性にして酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮してオイル(188mg)を得た。得られたオイル(178mg)および2−メチル−2−ブテン(0.5ml)のt−ブタノール(10ml)溶液に、亜塩素酸ナトリウム(93mg)およびリン酸二水素ナトリウム(96mg)の水溶液(4.0ml)を加え、室温で一晩撹拌した。反応溶液を濃縮し、得られた残渣に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して以下の物性値を有する標題化合物(45mg)を得た。
TLC:Rf0.46(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR(300MHz,DMSO−d):δ9.62(s,1H),8.33(s,1H),8.32(d,J=5.4Hz,1H),8.25(d,J=8.7Hz,1H),7.94(d,J=7.5Hz,1H),7.84(d,J=7.8Hz,1H),7.77(d,J=5.4Hz,1H),7.62−7.47(m,4H),4.85(q,J=7.2Hz,1H),2.62−2.56(m,2H),2.11(dd,J=7.5,6.9Hz,2H),1.61(d,J=7.2Hz,3H),1.58(m,1H),1.12(dt,J=23.7,7.2Hz,1H)。
参考例9
N−メチル−2−ニトロベンジルアミノ酢酸
Figure 0004929472
N−メチルグリシンメチルエステル塩酸塩(2.00g)のメタノール(20ml)溶液に、水酸化カリウム(300mg)を加え、室温で10分間撹拌した。懸濁液にo−ニトロベンズアルデヒド(1.74g)を加え、室温で一晩撹拌した。反応溶液に水素化シアノホウ素ナトリウム(722mg)のメタノール溶液を加え、室温で4時間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、以下の物性値を有する標題化合物(660mg)を得た。
TLC:Rf0.24(n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1);
NMR(300MHz,CDCl):δ7.84(dd,J=8.1,1.2Hz,1H),7.68(m,1H),7.56(m,1H),7.40(m,1H),4.04(s,2H),3.71(s,3H),3.33(s,2H),2.37(s,3H)。
実施例10
N−メチル−2−[2−(1−ナフチル)プロパノイルアミノ]ベンジルアミノ酢酸・塩酸塩
Figure 0004929472
参考例9で製造した化合物を用いて、参考例2→実施例1→実施例2と同様の操作を行なって、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf0.20(クロロホルム:メタノール=9:1);
NMR(300MHz,d−DMSO):δ10.49(br,1H),10.20(brs,1H),8.33(d,J=7.8Hz,1H),7.96(d,J=7.8Hz,1H),7.85(d,J=7.8Hz,1H),7.65 7.36(m,7H),7.27(m,1H),4.80(q,J=6.9Hz,1H),4.25(br,2H),3.90(br,2H),2.55(br,3H),1.61(d,J=6.9Hz,3H)。
実施例10(1)
2−[2−(1−ナフチル)プロパノイルアミノ]ベンジルアミノ酢酸・塩酸塩
Figure 0004929472
相当する化合物を用いて、参考例9→実施例10とと同様の操作を行なって、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf0.21(クロロホルム:メタノール=4:1);
NMR(300MHz,d−DMSO):δ10.13(brs,1H),9.40(br,2H),8.32(d,J=8.1Hz,1H),7.96(d,J=8.1Hz,1H),7.85(d,J=8.1Hz,1H),7.65 7.48(m,5H),7.40(m,1H),7.35 7.25(m,2H),4.76(q,J=7.2Hz,1H),4.04(brs,2H),3.74(brs,2H),1.62(d,J=7.2Hz,3H)。
実施例11
4−[4−シアノ−2−[2−(1−ナフチル)プロパノイルアミノ]フェニル]ブタン酸(2−ヒドロキシ)エチルエステル
Figure 0004929472
実施例2(6)で製造した化合物(150mg)、2−ヨードエタノール(100mg)のDMF(2ml)溶液に、アルゴン雰囲気下、炭酸カリウム(65mg)を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、濃縮して粗結晶を得た。粗結晶を酢酸エチル/ヘキサンで再結晶して以下の物性値を有する標題化合物(95mg)を得た。
実施例11(1)〜11(4)
実施例2(6)で製造した化合物および、2−ヨードエタノールの代わりに相当する化合物を用いて実施例11と同様の操作を行ない以下の化合物を得た。
実施例11(1)
4−[4−シアノ−2−[2−(1−ナフチル)プロパノイルアミノ]フェニル]ブタン酸ジエチルアミノカルボニルメチルエステル
Figure 0004929472
TLC:Rf0.74(酢酸エチル);
NMR(300MHz,CDCl):δ8.40(brs,1H),8.18 8.08(m,2H),7.90(m,1H),7.82(d,J=8.1Hz,1H),7.62(m,1H),7.56 7.47(m,3H),7.27(dd,J=7.8,1.5Hz,1H),7.15(d,J=7.8Hz,1H),4.64(q,J=7.2Hz,1H),4.61(d,J=14.4Hz,1H),4.33(d,J=14.4Hz,1H),3.32(m,2H),3.16(m,2H),2.33(m,2H),2.20(t,J=6.6Hz,2H),1.78(d,J=7.2Hz,3H),1.52(m,2H),1.17(t,J=7.2Hz,3H),1.08(t,J=7.2Hz,3H)。
実施例11(2)
4−[4−シアノ−2−[2−(1−ナフチル)プロパノイルアミノ]フェニル]ブタン酸エトキシカルボニルメチルエステル
Figure 0004929472
TLC:Rf0.22(n−ヘキサン:酢酸エチル=3:1);
NMR(300MHz,CDCl):δ8.45(d,J=1.5Hz,1H),8.11(d,J=8.1Hz,1H),7.91(m,1H),7.85(d,J=7.8Hz,1H),7.65−7.49(m,5H),7.27(dd,J=8.1,1.5Hz,1H),7.12(d,J=8.1Hz,1H),4.64(q,J=7.2Hz,1H),4.50(d,J=15.6Hz,1H),4.44(d,J=15.6Hz,1H),4.20(m,2H),2.15(m,4H),1.79(d,J=7.2Hz,3H),1.38(m,2H),1.28(t,J=7.2Hz,3H)。
実施例11(3)
4−[4−シアノ−2−[2−(1−ナフチル)プロパノイルアミノ]フェニル]ブタン酸ジメチルアミノカルボニルメチルエステル
Figure 0004929472
TLC:Rf0.38(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:3);
NMR(300MHz,CDCl):δ8.42(bs,1H),8.28(bs,1H),8.09(m,1H),7.91(m,1H),7.82(d,J=8.1Hz,1H),7.64 7.47(m,4H),7.28(dd,J=8.1,1.5Hz,1H),7.16(d,J=8.1Hz,1H),4.62(q,J=6.9Hz,1H),4.61(d,J=15.0Hz,1H),4.22(d,J=15.0Hz,1H),2.83(s,3H),2.81(s,3H),2.41(m,2H),2.22(m,2H),1.75(d,J=6.9Hz,3H),1.60(m,2H)。
実施例11(4)
4−[4−シアノ−2−[2−(1−ナフチル)プロパノイルアミノ]フェニル]ブタン酸(2−メトキシ)エチルエステル
Figure 0004929472
TLC:Rf0.42(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
NMR(300MHz,CDCl):δ8.50(bs,1H),8.16(m,1H),7.94 7.81(m,3H),7.62(d,J=7.2Hz,1H),7.58 7.48(m,3H),7.27(dd,J=7.8,1.8Hz,1H),7.10(d,J=7.8Hz,1H),4.71(q,J=7.2Hz,1H),4.11(ddd,J=12.3,5.4,3.6Hz,1H),3.98(ddd,J=12.3,5.4,3.6Hz,1H),3.50(m,2H),3.38(s,3H),2.20 2.00(m,4H),1.79(d,J=7.2Hz,3H),1.38(m,2H)。
製剤例1
以下の各成分を常法により混合した後打錠して、一錠中に5mgの活性成分を含有する錠剤100錠を得た。
・4−[2−[2−(1−ナフチル)プロパノイルアミノ]フェニル]ブタ
ン酸 ……500mg
・カルボキシメチルセルロースカルシウム(崩壊剤) ……200mg
・ステアリン酸マグネシウム(潤滑剤) ……100g
・微結晶セルロース ……9.2g

Claims (5)

  1. 一般式(I)
    Figure 0004929472
    (式中、RはCOOH、COOR、CHOHまたはCONHSO を表わし、
    はC1〜6アルキル、(C1〜4アルキレン)−R16基を表わし、
    は、(1)C1〜4アルキル、または(2)1〜2個の、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシおよびハロゲン原子から選ばれる基で置換されているか、もしくは無置換のベンゼン、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾールもしくはピリジン環を表わし
    16 は水酸基、C1〜4アルコキシ、COOH、C1〜4アルコキシカルボニル、CONR基を表わし、
    AはC1〜6アルキレンまたは−(C1〜3アルキレン)−G−(C1〜3アルキレン)−を表わし、
    wは0または1を表わし、
    Gは酸素原子、硫黄原子またはNR10基を表わし、
    10は水素原子またはC1〜4アルキル基を表わし、
    はC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、ハロゲン原子、CF、シアノ基、ニトロ基、水酸基、NR1112、CONR1112、SONR1112、または−S(O)−(C1〜6)アルキル基を表わし、
    mは0、1または2を表わし、mが2のとき、2個のRは同一でも異なってもよく、
    11およびR12はそれぞれ独立して、水素原子またはC1〜4アルキル基を表わし、
    xは0、1または2を表わし、
    B環はベンゼンまたはピリジン環を表わし、
    は水素原子またはC1〜4アルキル基を表わし、
    は(1)C1〜8アルキル、(4)C3〜6シクロアルキルまたは(8)1〜2個のC3〜6シクロアルキル基で置換されたC1〜8アルキル基を表わし、
    は1〜2個のR13基によって置換されているかまたは無置換のベンゼン、ナフタレン、テトラヒドロナフタレン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、ベンズジオキサンまたはキノリン環を表わし、
    13はC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロゲン原子、CF、シアノ、C1〜4アルコキシ(C1〜4)アルキル、フェニル、フェニル(C1〜6)アルキル、−(C1〜4アルキレン)−J−(C1〜8アルキレン)−R14、ベンゾイルまたはチオフェンカルボニル基を表わし、R13が2個のときそれらは同一でも異なってもよく、
    yは0、1を表わし、
    zは0、1を表わし、
    14はフェニルまたはピリジル基を表わし、
    Jは酸素原子、S(O)、NR15基を表わし、
    tは0、1または2を表わし、
    15は水素原子、C1〜4アルキル、アセチル基を表わす。)で示されるカルボン酸誘導体化合物またはその非毒性塩。
  2. がCOOH、COOR、CHOHまたはCONHSO を表わし、
    がC1〜6アルキル、(C1〜4アルキレン)−R16基を表わし、
    が、(1)C1〜4アルキル、または(2)1〜2個の、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシおよびハロゲン原子から選ばれる基で置換されているか、もしくは無置換のベンゼン、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾールもしくはピリジン環を表わし
    16 が水酸基、C1〜4アルコキシ、COOH、C1〜4アルコキシカルボニル、CONR基を表わし、
    AがC2〜4アルキレンまたは−(C1〜2アルキレン)−G−(C1〜2アルキレン)−を表わし、
    wが0または1を表わし、
    Gが酸素原子、硫黄原子またはNR10基を表わし、
    10が水素原子またはC1〜4アルキル基を表わし、
    がC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、ハロゲン原子、CF、またはシアノ基を表わし、
    Bがベンゼンまたはピリジン環を表わし、
    mが0または1を表わし、
    が水素原子またはC1〜4アルキル基を表わし、
    がC1〜8アルキル、C3〜6シクロアルキル、または1〜2個のC3〜6シクロアルキル基で置換されたC1〜8アルキル基を表わし、
    が1〜2個のR13基によって置換されているかまたは無置換のベンゼン、ナフタレン、テトラヒドロナフタレン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、ベンズジオキサンまたはキノリン環を表わし、
    13がC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロゲン原子、CF、シアノ、または−(C1〜4アルキレン)−J−(C1〜8アルキレン)−R14を表わし、
    yが0を表わし、
    Jが酸素原子を表わし、
    zが1を表わし、
    14がフェニルである、請求項1に記載の一般式(I)で示されるカルボン酸誘導体化合物またはその非毒性塩。
  3. 化合物が、
    (1) 4−[2−[2−(1−ナフチル)プロパノイルアミノ]フェニル]ブタン酸メチルエステル、
    (2) 4−[4−シアノ−2−[2−(1−ナフチル)プロパノイルアミノ]フェニル]ブタン酸メチルエステル、
    (3) 4−[4−シアノ−2−[2−(1−ナフチル)プロパノイルアミノ]フェニル]ブタン酸ブチルエステル、
    (4) 4−[2−[2−(1−ナフチル)プロパノイルアミノ]フェニル]ブタン酸、
    (5) 4−[2−[2−(4−ペンチルフェニル)プロパノイルアミノ]フェニル]ブタン酸、
    (6) 4−[2−[2−[4−(2−フェニルエトキシ)フェニル]プロパノイルアミノ]フェニル]ブタン酸、
    (7) 4−[4−シアノ−2−[3−シクロプロピル−2−(1−ナフチル)プロパノイルアミノ]フェニル]ブタン酸、
    (8) 4−[2−[3−シクロプロピル−2−(1−ナフチル)プロパノイルアミノ]フェニル]ブタン酸、
    (9) 4−[4−シアノ−2−[4−メチル−2−(1−ナフチル)ペンタノイルアミノ]フェニル]ブタン酸、
    (10) 4−[4−シアノ−2−[2−(1−ナフチル)プロパノイルアミノ]フェニル]ブタン酸、
    (11) 4−[4−フルオロ−2−[2−(1−ナフチル)プロパノイルアミノ]フェニル]ブタン酸、
    (12) 4−[4−クロロ−2−[2−(1−ナフチル)プロパノイルアミノ]フェニル]ブタン酸、
    (13) 4−[4−メチル−2−[2−(1−ナフチル)プロパノイルアミノ]フェニル]ブタン酸、
    (14) 4−[4−シアノ−2−[2−(4−メチル−1−ナフチル)プロパノイルアミノ]フェニル]ブタン酸、
    (15) 4−[4−シアノ−2−[2−(1,2,3,4−テトラヒドロ−5−ナフチル)プロパノイルアミノ]フェニル]ブタン酸、
    (16) 4−[4−シアノ−2−[2−(4−メトキシ−1−ナフチル)プロパノイルアミノ]フェニル]ブタン酸、
    (17) 4−[4−エチニル−2−[2−(1−ナフチル)プロパノイルアミノ]フェニル]ブタン酸、
    (18) 4−[4−シアノ−2−[2−(ベンゾチオフェン−3−イル)プロパノイルアミノ]フェニル]ブタン酸、
    (19) 4−[4−シアノ−2−[2−(4−フルオロ−1−ナフチル)プロパノイルアミノ]フェニル]ブタン酸、
    (20) 4−[4−シアノ−2−[2(R)−(1−ナフチル)プロパノイルアミノ]フェニル]ブタン酸、
    (21) 4−[5−シアノ−2−[2−(1−ナフチル)プロパノイルアミノ]フェニル]ブタン酸、
    (22) 5−[4−シアノ−2−[2−(1−ナフチル)プロパノイルアミノ]フェニル]ペンタン酸、
    (23) 3−[4−シアノ−2−[2−(1−ナフチル)プロパノイルアミノ]フェニル]プロピオン酸、
    (24) 3−[4−シアノ−2−[4−メチル−2−(1−ナフチル)ペンタノイルアミノ]フェニル]プロピオン酸、
    (25) 4−[4−シアノ−2−[2−(1,4−ベンズジオキサン−5−イル)プロパノイルアミノ]フェニル]ブタン酸、
    (26) 4−[4−シアノ−2−[2−(2−メチル−1−ナフチル)プロパノイルアミノ]フェニル]ブタン酸、
    (27) 4−[4−シアノ−2−[2−(2−メトキシ−1−ナフチル)プロパノイルアミノ]フェニル]ブタン酸、
    (28) 4−[4−シアノ−2−[2−(インドール−3−イル)プロパノイルアミノ]フェニル]ブタン酸、
    (29) 4−[4−シアノ−2−[2−(1−ナフチル)プロパノイルアミノ]フェニル]ブタノール、
    (30) N−[4−[2−[2−(1−ナフチル)プロパノイルアミノ]フェニル]ブタノイル]−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)スルホンアミド、
    (31) N−[4−[4−シアノ−2−[2−(1−ナフチル)プロパノイルアミノ]フェニル]ブタノイル]−ベンゼンスルホンアミド、
    (32) N−[4−[4−シアノ−2−[2−(1−ナフチル)プロパノイルアミノ]フェニル]ブタノイル]−メタンスルホンアミド、
    (33) 2−[2−(1−ナフチル)プロパノイルアミノ]ベンジルチオ酢酸、
    (34) 4−シアノ−2−[2−(1−ナフチル)プロパノイルアミノ]ベンジルチオ酢酸、
    (35) 4−シアノ−2−[4−メチル−2−(1−ナフチル)ペンタノイルアミノ]フェニルオキシ酢酸エチルエステル、
    (36) 4−シアノ−2−[4−メチル−2−(1−ナフチル)ペンタノイルアミノ]フェニルオキシ酢酸
    (37) 4−シアノ−2−[2−(1−ナフチル)プロパノイルアミノ]ベンジルオキシ酢酸、
    (38) N−[3−(4−ヒドロキシブチル)ピリジン−4−イル]−2−ナフチルプロパンアミド、
    (39) 4−[4−[2−(1−ナフチル)プロパノイルアミノ]ピリジン−3−イル]ブタン酸、
    (40) N−メチル−2−[2−(1−ナフチル)プロパノイルアミノ]ベンジルアミノ酢酸、
    (41) 2−[2−(1−ナフチル)プロパノイルアミノ]ベンジルアミノ酢酸、
    (42) 4−[4−シアノ−2−[2−(1−ナフチル)プロパノイルアミノ]フェニル]ブタン酸(2−ヒドロキシ)エチルエステル、
    (43) 4−[4−シアノ−2−[2−(1−ナフチル)プロパノイルアミノ]フェニル]ブタン酸ジエチルアミノカルボニルメチルエステル、
    (44) 4−[4−シアノ−2−[2−(1−ナフチル)プロパノイルアミノ]フェニル]ブタン酸エトキシカルボニルメチルエステル、
    (45) 4−[4−シアノ−2−[2−(1−ナフチル)プロパノイルアミノ]フェニル]ブタン酸ジメチルアミノカルボニルメチルエステル、または
    (46) 4−[4−シアノ−2−[2−(1−ナフチル)プロパノイルアミノ]フェニル]ブタン酸(2−メトキシ)エチルエステルである請求項1に記載のカルボン酸誘導体化合物またはその非毒性塩。
  4. 請求項1記載の一般式(I)で示されるカルボン酸誘導体化合物またはその非毒性塩を有効成分として含有するプロスタグランジンE受容体拮抗剤。
  5. プロスタグランジンE受容体がEPおよび/またはEPである請求項4記載の拮抗剤。
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