CN100548979C - 一种合成3-甲氨基吲哚化合物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种有效的由手性磷酸作为催化剂，由磺酰亚胺和吲哚化合物高效率高对映选择性的合成3-甲氨基吲哚化合物的方法。与现有方法相比，该方法可适用于多种不同类型的吲哚类化合物和磺酰亚胺类化合物，反应条件温和，操作简便。另外，反应中无需加入任何金属盐类化合物，从而有利于药物的生产和处理。且反应的产率也较好，对映选择性高。
Description
技术领域
本发明涉及一种合成3-甲氨基吲哚化合物的方法，尤其涉及一种合成光学活性的3-甲氨基吲哚化合物的方法。该方法是由手性磷酸催化的磺酰亚胺和吲哚化合物的傅克反应，该反应可以实现高效率高对映选择性地合成3-甲氨基吲哚化合物。
背景技术
近年来，有机小分子催化由于其合成容易，结构修饰方便，无重金属残留等优点在全世界范围内引起了学术界和工业界的广泛关注[(a)Seayad，J.；List，B.Org.Biomol.Chem.2005，3，719-724.(b)Dalko，P.I.；Moisan，L.Angew.Chem.Int.Ed.2004，43，5138-5175.]，其中由手性磷酸作为催化剂来实现的不对称催化在近三年来更是取得了迅速的发展[(a)Akiyama，T.；Itoh，J.；Yokota，K.；Fuchibe，K.Angew.Chem.Int.Ed.2004，43，1566-1568.(b)Uraguchi，D.；Terada，M.J.Am.Chem.Soc.2004，126，5356-5357.(c)Uraguchi，D.；Sorimachi，K.；Terada，M.J.Am.Chem.Soc.2004，126，11804-11805.]，在这一领域中，我们发展了由手性磷酸催化的磺酰亚胺和吲哚化合物的傅克反应，该反应可以高效率高对映选择性的合成3-甲氨基吲哚化合物，而这一类化合物存在于大量的具有生物活性的天然和非天然的吲哚生物碱和吲哚衍生物[(a)Jia，Y.-X.；Xie，J.-H.；Duan，H.-E.；Wang，L.-X.；Zhou，Q.-L.Org.Lett.2006，8，1621-1624.(b)Johannsen，M.Chem.Commun.1999，2233-2234.(c)Somei，M.；Yamada，F.Nat.Prod.Rep.2004，21，278-311.(d)Faulkner，D.J.Nat.Prod.Rep.2002，19，1-48.(e)Bosch，J.；Bennasar，M.-L.Synlett 1995，587-596.]。目前文献中对磺酰亚胺和吲哚的不对称加成反应报道较少，反应大多需要几天的反应时间，其中大多都有金属参与反应，因而找到一种操作方便，而且高效率高对映选择性的合成3-甲氨基吲哚化合物的方法是这方面的重点和难点。本发明人发展的利用手性磷酸这一有机小分子催化剂，在数分钟到数小时内催化这一反应，对合成此类化合物有着重要的意义。
发明内容
本发明的要解决的问题是提供一种有效的合成3-甲氨基吲哚化合物的方法，尤其是提供一种高效率高对映选择性地合成光学活性的3-甲氨基吲哚化合物的方法。
本发明的方法是一种有效的由磺酰亚胺和吲哚化合物合成3-甲氨基吲哚化合物的方法。该方法是由有机磷酸作为催化剂。尤其是以手性有机磷酸作为催化剂时能够由磺酰亚胺和吲哚化合物高效率高对映选择性的合成光学活性的3-甲氨基吲哚化合物。
本发明的方法所合成的3-甲氨基吲哚化合物分子通式是：
当使用手性有机磷酸作为催化剂时，所合成的3-甲氨基吲哚化合物是光学活性的，其通式是
其中*代表手性碳原子。
式中：R1任意选自H、Ac、Boc、Bz、Fmoc、Troc、C1-C16的烷基，其中Ac代表乙酰基、Boc代表叔丁氧羰基、Bz代表苯甲酰基、Fmoc代表芴甲氧羰基、Troc代表2，2，2-三氯乙氧羰基；R2，R4，R5，R6或R7任意选自H、卤素、C1-C16的烃氧基、C1-C16的烃基或氨基；R8任意选自H、酯基、磷酸酯基、C1-C16的烷基；R9任意选自包括环己基在内的C1-C16的烃基、杂芳基、取代的芳基如：
其中R11，R12，R13，R14，R15任意选自H、卤素、C1-C16的全氟烷基、硝基、C1-C16的烃氧基、C1-C16的烃基、氨基，也可以为共轭芳基；R10任意选自取代的芳基、C1-C16的烃基，所述的取代芳基上的取代基推荐为H、卤素、C1-C16的烃氧基、C1-C16的烃基或氨基。上述卤素可以是F、Cl、Br或I。上述烃基可以是烷基、烯基、炔基、环烷基或苄基。
本发明的3-甲氨基吲哚化合物是以磺酰亚胺和吲哚化合物为原料，在有机溶剂的存在下，以有机磷酸尤其是手性有机磷酸为催化剂反应制得，可用下式表示：
吲哚化合物的结构式为：
其中R1、R2，R4，R5，R6，R7如前所述；R3为H；磺酰亚胺的结构式为：R8、R9、R10如前所述。催化剂的结构通式为(为任意光学纯的结构、或其对映体或消旋体，不受图示所限)：
其中R16，R17，R18，R19，R20任意选自H、C1-C16的烷基、取代的硅基、取代的芳基、共轭芳基如萘基、蒽基、菲基。所述的取代的硅基、取代的芳基上的取代基推荐为H、卤素、CF3、硝基、C1-C16的烃氧基、C1-C16的烃基或氨基。
所述的磺酰亚胺、吲哚化合物、手性有机磷酸的摩尔比推荐为1∶1-10∶0.0001-1，进一步1∶1-10∶0.01-1，尤其推荐反应的摩尔比为：磺酰亚胺∶吲哚化合物∶手性有机磷酸为1∶1-4∶0.05-0.2。反应温度推荐为-78℃至100℃，进一步推荐反应温度为：-60℃至25℃。反应时间推荐为10分钟-48小时。其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11，R12，R13，R14同前所述。
本发明中所提到的烷基，烯基、炔基、烃氧基、酯基、磷酸酯基、酰基等，除非另外说明，均推荐碳数为1～18的基团，进一步推荐碳数为1～10的，尤其推荐碳数为1～4的。本发明中所提到的环烷基，除非另外说明，均指碳数为3～18的基团，进一步推荐碳数为3～10的，尤其推荐碳数为3～7的。本发明中所提到的芳基，除非另外说明，均指苯基、萘基、C5～C10的含N，O，S的杂环基，推荐为苯基。本发明中提到的杂芳基，推荐C5～C10的含N，O，S的杂环基。
本发明方法中，所述有机溶剂可以是极性或非极性溶剂。如苯、四氯化碳、石油醚、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、***、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、二甲苯、环己烷、正己烷、正庚烷、二氧六环、乙腈等。
采用本发明方法所得产物可以经过重结晶，薄层层析，柱层析减压蒸馏等方法加以分离。如用重结晶的方法，推荐溶剂为极性溶剂与非极性溶剂的混合溶剂。推荐溶剂可为二氯甲烷——正己烷，异丙醇——石油醚，乙酸乙酯——石油醚，乙酸乙酯——正己烷，异丙醇——乙酸乙酯——石油醚等混合溶剂。用薄层层析和柱层析方法，所用的展开剂为极性溶剂与非极性溶剂的混合溶剂。推荐溶剂可为异丙醇——石油醚，乙酸乙酯——石油醚，乙酸乙酯——正己烷，异丙醇——乙酸乙酯——石油醚等混合溶剂，其体积比可以分别是：极性溶剂∶非极性溶剂＝1∶0.1-500。例如：乙酸乙酯∶石油醚＝1∶0.1-50，异丙醇∶石油醚＝1∶0.1-500。
本发明提供了一些新的3-甲氨基吲哚化合物
其中例如R1为H；R5为H、Br、甲基或甲氧基，R6为H或Cl；R2，R4，R7为H；R8为H；R9为苯基、邻甲氧基苯基或对甲基苯基；R10为苯基或对甲基苯基；并且当R5为甲基、或R6为Cl，或R9为邻甲氧基苯基时，R10为苯基。该类化合物可以经常规的反应将磺酰基脱除并上氨基保护基如苄氧羰基，从而具有广泛的应用。
本发明提供了一种有效的由磷酸尤其是手性磷酸作为催化剂，由磺酰亚胺和吲哚化合物高效率高对映选择性的合成3-甲氨基吲哚化合物的方法。与现有方法相比，该方法可适用于多种不同类型的吲哚类化合物和磺酰亚胺类化合物，反应条件温和，操作简便。另外，反应中无需加入任何金属盐类化合物，从而有利于药物的生产和处理。且反应的产率也较好，一般为60％-98％，对映选择性高，一般为58％-＞99％。
具体实施方式
通过下述实施例将有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。
实施例1：手性磷酸的制备
室温氩气保护下，在一干燥的反应管中将二酚或二羟基衍生物(0.5mmol)溶于1mL干燥的吡啶中，在快速搅拌的条件下，将(1.0mmol)的三氯氧磷缓慢的滴加到体系中，室温搅拌3个小时。1mL水缓慢的滴加到体系中，再在室温搅拌30分钟。加入二氯甲烷溶解，用1N盐酸水溶液(10mL×3)洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，减压旋去溶剂，残留物柱层析分离得产物。
C1：(S)-3，3′-[3，5-二(三氟甲基)苯基]2-1，1′-联二萘酚磷酸
(S)-3，3′-[3，5-Bis(trifluoromethyl)phenyl]2-1，1′-binaphthyl phosphate
固体，89％产率。IR(CHCl3)1620，1501，1474，1379，1325，1281，1246，1178，1140，1109，1084，1024，988，964，891，870，867cm-1.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.01(s，8H)，7.61-7.58(m，4H)，7.42-7.39(m，4H).31P NMR(189MHz，CDCl3)δ＝4.61.13C NMR(100MHz，CDCl3)δ＝143.5(d，JP-C＝9.3Hz)，138.6，132.3，132.0，131.4，131.4(q，JC-F＝33.4Hz)，131.1(d，JP-C＝3.1Hz)，129.9，128.7，127.6，127.1，126.8，123.1(q，JC-F＝272.9Hz)，122.5(d，JP-C＝1.9Hz)，121.5.19F NMR(376MHz，CDCl3)δ＝96.3.
C2：(S)-3，3′-(二苯基蒽基)-磷酸
(S)-3，3’-Biphenanthrylphosphoric Acid
从相应二酚制得，90％收率。[α]D 20＝528°(c＝0.10，MeOH)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：
6.42(d，J＝7.4Hz，4H)，6.85(t，J＝7.6Hz，4H)，7.01(t，J＝7.7Hz，2H)，7.44-7.87(m，12H)，9.87(d，J＝8.5Hz，2H)；31P NMR(DMSO-d6)
3.17。
C3：(S)-3，3′-[二2-基]2-1，1′-联二萘酚磷酸
(S)-2，6-Bis-(naphthalen-2-yl)-4-oxo-3，5-dioxa-4λ5-phospha-cyclohepta[2，1-a；3，4-a′]dinaphthalen-4-ol
86％收率；[α]D 23＝322.8°(c＝1.02，CHCl3)；1HNMR(300MHz，DMSO-d6.)δ7.13(s，2H)，7.36-7.26(m，2H)，7.42-7.62(m，6H)，7.92-8.06(m，6H)，8.12(d，2H，J＝8.4Hz)，8.23(s，2H)，8.27-8.36(m，2H)，8.51(s，2H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)122.76，124.90，126.00，126.01，126.27，127.02，127.47，128.28，128.51，128.92，129.05，130.23，130.63，131.93，132.15，132.99，134.37，135.79，147.55，147.68；HRMS计算值[M+H](C40H26O4P)m/z 601.1569，实测值m/z 601.1565。
C4：(S)-3，3′-[二(三苯基)硅基]2-1，1′-联二萘酚磷酸
(S)-2，6-Bis-(triphenylsilyl)-4-oxo-3，5-dioxa-4λ5-phospha-cyclohepta[2，1a；3，4-a′]dinaphthalen-4-ol
(或其对映体)
90收率；[α]D 23＝156.0°(c＝1.02，CHCl3)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6.)7.08(d，2H，J＝8.1Hz)，7.28-7.47(m，22H)，7.52-7.63(m，12H)，7.87(d，2H，J＝7.8Hz)，8.05(s，2H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6).121.19，125.41，125.78，126.17，127.74，128.76，129.51，129.76，133.50，134.01，136.32，141.10，152.10，152.12；HRMS计算值[M+](C56H41O4Si2P)m/z 864.2281，实测值m/z 864.2296..
C5：(S)-3，3′-(二苯基)-2-1，1′-8氢-联二萘酚磷酸
(S)-4-Oxo-2，6-diphenyl--3，5-dioxa-415-phospha-cyclohepta[2，1-a；3，4-a′]dinaphthalen-4-ol
91％收率；[α]D 28＝241.5°(c＝0.4，CHCl3)；m.p.286-288℃；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ(ppm)1.54-1.61(m，3H)，1.77(m，3H)，2.16-2.24(m，1H)，2.610-2.69(m，1H)，2.84-2.86(m，2H)，7.20(s，1H)，7.31-7.44(m，3H)，7.612-7.65(m，2H)；13C NMR(DMSO-d6，75MHz)δ(ppm)22.12，27.33，28.47，127.08，127.15，128.06，129.35，130.85，134.35，136.59，137.14，143.16，143.29；IR(KBr)：γ3422，2931，2856，1447，1253，1219，1019，767，697cm-1；HRMS计算值(C32H28O4P1+Na2)+m/z 553.1515，实测值m/z 553.1508.
C6：(S)-3，3′-[二(对硝基)苯基]2-1，1′-联二萘酚磷酸
(S)-3，3′-[4-(nitro)phenyl]2-1，1′-binaphthyl phosphate
黄色固体，1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.18-7.21(m，2H)，7.41(t，J＝7.5Hz，2H)，7.56(t，J＝7.5Hz，2H)，8.13-8.18(m，6H)，8.32-8.35(m，6H)，31P NMR(75MHz，DMSO-d6)δ2.92；
C7：(S)-3，3′-(二1-萘基)2-1，1′-联二萘酚磷酸
(S)-2，6-Bis-(naphthalen-1-yl)-4-oxo-3，5-dioxa-4λ5-phospha-cyclohepta[2，1-a；3，4-a′]dinaphthalen-4-ol
白色固体，1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.48-7.66(m，16H)，7.99-8.01(m，4H)，8.15-8.18(m，4H)，31PNMR(75MHz，DMSO-d6)δ1.64；
C8：(R)-3，3′-(二1-萘基)2-1，1′-联二萘酚磷酸
(R)-2，6-Bis-(naphthalen-1-yl)-4-oxo-3，5-dioxa-4λ5-phospha-cyclohepta[2，1-a；3，4-a′]dinaphthalen-4-ol
白色固体，1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.48-7.67(m，16H)，7.99-8.02(m，4H)，8.15-8.18(m，4H)，31PNMR(75MHz，DMSO-d6)δ1.65；
C9：((4R，5R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4，5-二取代)双(二苯基甲基)-磷酸
((4R，5R)-2，2-dimethyl-1，3-dioxolane-4，5-diyl)bis(diphenylmethanyl)-phosphate
白色固体，31P NMR(75MHz，DMSO-d6)δ3.52；HRMS计算值(C31H29O6P)+m/z528.1702，实测值m/z 528.1711.
实施例2：手性磷酸催化的吲哚类化合物对磺酰亚胺的加成反应
在一干燥的反应管中依次加入(手性)磷酸化合物(0.025mmol)，磺酰亚胺化合物(0.25mmol)，甲苯1mL，室温下搅拌10分钟，再放入-60℃浴中搅拌5分钟，加入吲哚类化合物(0.75mmol)，-60℃下反应，反应结束，加入10％NaHCO3水溶液(3mL)，分液，有机层用5mL水洗一次，饱和食盐水5mL洗一次，有机层用无水Na2SO4干燥，减压除去溶剂后残留物柱层析分离得产物。
P1：(R)-N-((3-(1氢-吲哚)基)(苯基甲基)-4-甲基苯基磺酰胺
(R)-N-((1H-indol-3-yl)(phenyl)methyl)-4-methylbenzenesulfonamide
催化剂为C7(10mol％)，-60℃；Rf＝0.40(乙酸乙酯/石油醚＝1/2，v/v)；固体，83％产率，98％ee[Daicel Chiralcel OD-H，Hexanes/IPA＝70/30，0.6ml·min-1，λ＝254nm，t(major)＝16.92min，t(minor)＝32.54min]；[α]D 20＝+15.3°(c＝0.52，Acetone).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.34(s，3H)，5.24(d，J＝7.2Hz，1H)，5.82(d，J＝6.9Hz，1H)，6.61(d，J＝2.4Hz，1H)，6.97(t，J＝7.8Hz，1H)，7.06(d，J＝7.8Hz，2H)，7.11-7.27(m，8H)，7.53(d，J＝8.4Hz，2H)，8.02(br，1H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ20.8，54.4，111.4，115.7，118.8，118.9，121.2，123.7，125.4，126.4，126.6，127.0，127.8，128.9，136.3，138.8，141.7，141.8.
P2：(R)-N-((3-(1氢-吲哚)基)(苯基甲基)-苯基磺酰胺
(R)-N-((1H-indol-3-yl)(phenyl)methyl)benzenesulfonamide
催化剂为C7(5mol％)，-60℃；Rf＝0.40(乙酸乙酯/石油醚＝1/2，v/v)；固体，88％产率，99％ee.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ5.22(d，J＝7.2Hz，1H)，5.88(d，J＝7.5Hz，1H)，6.62(d，J＝2.4Hz，1H)，7.00(t，J＝7.5Hz，1H)，7.13-7.31(m，10H)，7.43(t，J＝7.5Hz，1H)，7.65(d，J＝7.2Hz，2H)，8.02(br，1H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ55.0，111.3，116.2，119.2，120.0，122.5，123.8，125.3，127.0，127.1，127.4，128.3，128.6，132.2，136.5，140.0，140.4.
P3：(S)-N-((3-(1氢-吲哚)基)(苯基甲基)-苯基磺酰胺
(S)-N-((1H-indol-3-yl)(phenyl)methyl)benzenesulfonamide
催化剂为C8(5mol％)，-60℃；Rf＝0.40(乙酸乙酯/石油醚＝1/2，v/v)；固体，89％产率，99％ee.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ5.23(d，J＝7.2Hz，1H)，5.88(d，J＝7.5Hz，1H)，6.62(d，J＝2.4Hz，1H)，7.00(t，J＝7.5Hz，1H)，7.13-7.32(m，10H)，7.43(t，J＝7.5Hz，1H)，7.65(d，J＝7.2Hz，2H)，8.02(br，1H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ55.0，111.3，116.2，119.2，120.0，122.6，123.8，125.3，127.0，127.1，127.4，128.3，128.6，132.2，136.5，140.0，140.4.
P4：(R)-N-((3-(1氢-5-甲氧基吲哚)基)(苯基甲基)-4-甲基苯基磺酰胺
(R)-N-((5-methoxy-1H-indol-3-yl)(phenyl)methyl)-4-methylbenzenesulfonamide
催化剂为C7(1mol％)，室温；Rf＝0.40(乙酸乙酯/石油醚＝1/2，v/v)；固体，87％产率，97％ee.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.24(s，3H)，3.63(s，3H)，5.56(d，J＝7.5Hz，1H)，5.73(d，J＝7.5Hz，1H)，6.44(d，J＝1.8Hz，1H)，6.69-6.73(m，2H)，6.94(d，J＝8.1Hz，2H)，7.03-7.14(m，6H)，7.44(d，J＝7.8Hz，2H)，8.18(br，1H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ21.3，54.9，55.6，100.8，112.0，112.4，115.5，124.6，125.8，126.9，127.0，127.1，128.1，129.1，131.5，137.3，140.1，142.8，153.7；MS(EI)：m/z(％relativeintensity)406(M+，4)，91(100)，171(55)，235(51)，155(48)，107(23).HRMS计算值(M+)C23H22N2O3S：406.1351.实测值：406.1346.
P5：(R)-N-((3-(1氢-5-甲氧基吲哚)基)(苯基甲基)-苯基磺酰胺
(R)-N-((5-methoxy-1H-indol-3-yl)(phenyl)methyl)benzenesulfonamide
(或其对映体)
催化剂为C7(2mol％)，0℃；Rf＝0.30(乙酸乙酯/石油醚＝1/2，v/v)；固体，84％产率，99％ee.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.71(s，3H)，5.44(d，J＝7.2Hz，1H)，5.84(d，J＝7.5Hz，1H)，6.52(d，J＝2.7Hz，1H)，6.79dd，J1＝2.4Hz，J2＝9.0Hz，1H)，6.85(d，J＝1.8Hz，1H)，7.12-7.25(m，8H)，7.38(t，J＝7.5Hz，1H)，7.62(d，J＝8.1Hz，2H)，7.96(br，1H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ55.1，55.8，76.6，77.0，77.4，100.9，109.7，112.0，115.8，124.5，125.8，126.9，127.1，127.4，128.3，128.6，131.5，132.1，139.9，154.1；MS(EI)：m/z(％relative intensity)392(M+，2)，235(100)，77(52)，165(37)，220(37)，93(18).HRMS计算值(M+)C22H20N2O3S：392.1201.实测值：392.1202.
P6：(R)-N-((3-(1氢-5-甲基吲哚)基)(苯基甲基)-4-甲基苯基磺酰胺
(R)-4-methyl-N-((5-methyl-1H-indol-3-yl)(phenyl)methyl)benzenesulfonamide
(或其对映体)
催化剂为C7(10mol％)，-60℃；Rf＝0.30(乙酸乙酯/石油醚＝1/3，v/v)；固体，89％产率，＞99％ee.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.28(s，3H)，2.34(s，3H)，5.22(d，J＝6.6Hz，1H)，5.74(d，J＝6.6Hz，1H)，6.43(s，1H)，6.85(s，1H)，6.92(d，J＝8.7Hz，1H)，7.06-7.10(m，3H)，7.16-7.20(m，5H)，7.53(d，J＝7.8Hz，2H)，7.95(br，1H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ21.3，21.4，54.7，111.0，115.5，118.4，123.9，124.2，125.5，127.0，127.1，128.2，128.9，129.2，134.7，137.2，140.4，143.0.
P7：(R)-N-((3-(1氢-5-甲基吲哚)基)(苯基甲基)-苯基磺酰胺
(R)-N-((5-methyl-1H-indol-3-yl)(phenyl)methyl)benzenesulfonamide
催化剂为C7(10mol％)，-60℃；Rf＝0.40(乙酸乙酯/石油醚＝1/2，v/v)；固体，83％产率，99％ee.1HNMR(300MHz，CDCl3)δ2.31(s，3H)，5.22(d，J＝6.9Hz，1H)，5.81(d，J＝6.9Hz，1H)，6.47(d，J＝2.4Hz，1H)，6.95-6.97(m，2H)，7.12-7.24(m，6H)，7.30(t，J＝7.8Hz，2H)，7.44(t，J＝7.2Hz，1H)，7.67(d，J＝7.2Hz，2H)，7.90(br，1H)；13CNMR(75MHz，CDCl3)δ21.4，54.9，110.9，115.6，118.5，124.1，125.5，127.0，127.1，127.3，128.2，128.6，129.2，132.2，134.7，140.2，140.3；MS(EI)：m/z(％relativeintensity)376(M+，8)，219(100)，77(50)，204(44)，157(26).HRMS计算值(M+)C22H20N2O2S：376.1245.实测值：376.1264.
P8：(R)N-((3-(1氢-5-溴吲哚)基)(苯基甲基)-4-甲基苯基磺酰胺
(R)-N-((5-bromo-1H-indol-3-yl)(phenyl)methyl)-4-methylbenzenesulfonamide
催化剂为C1(10mol％)，室温；Rf＝0.30(乙酸乙酯/石油醚＝1/2，v/v)；固体，82％产率，98％ee.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.29(s，3H)，5.71(d，J＝8.4Hz，1H)，6.80(d，J＝2.4Hz，1H)，7.13-7.30(m，9H)，7.36(d，J＝1.5Hz，1H)，7.51(d，J＝8.1Hz，2H)，8.51(d，J＝8.7Hz，1H)，11.09(br，1H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ20.9，53.9，111.3，113.4，115.3，121.1，123.6，1256，126.3，126.7，1269，127.1，127.9，128.9，135.0，138.5，141.5，141.9；MS(EI)：m/z(％relative intensity)454(M+，2)，91(100)，204(55)，107(23).HRMS(MALDI/DHB)：计算值C22H19BrN2O2SNa+(M+Na+)：477.0253.实测值：477.0243.
P9：(R)-N-((3-(1氢-5-溴吲哚)基)(苯基甲基)-苯基磺酰胺
(R)-N-((5-bromo-1H-indol-3-yl)(phenyl)methyl)benzenesulfonamide
(或其对映体)
催化剂为C7(10mol％)，-60℃；Rf＝0.25(乙酸乙酯/石油醚＝1/2，v/v)；固体，89％产率，＞99％ee.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.76(d，J＝9.0Hz，1H)，6.81(d，J＝2.1Hz，1H)，7.14-7.36(m，9H)，7.41-7.49(m，2H)，7.62(d，J＝7.8Hz，2H)，8.63(d，J＝9.0Hz，1H)，11.09(br，1H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ54.0，111.3，113.4，115.3，121.1，123.6，125.5，126.2，126.7，126.9，127.1，127.9，128.4，131.8，135.0，141.1，141.3；MS(EI)：m/z(％relative intensity)440(M+，4)，77(100)，204(93)，157(50)，93(37).HRMS计算值(M+)C21H17BrN2O2S：440.0160.实测值：440.0175.
P10：(R)-N-((3-(1氢-6-氯吲哚)基)(苯基甲基)-4-甲基苯基磺酰胺
(R)-N-((6-chloro-1H-indol-3-yl)(phenyl)methyl)-4-methylbenzenesulfonamide
催化剂为C7(10mol％)，-60℃；Rf＝0.40(乙酸乙酯/石油醚＝1/2，v/v)；固体，68％产率，98％ee.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.26(s，3H)，5.75(d，J＝8.7Hz，1H)，6.85(d，J＝2.1Hz，1H)，6.92(dd，J1＝1.5Hz，J2＝8.4Hz，1H)，7.09-7.37(m，9H)，7.49(d，J＝8.1Hz，2H)，8.54(d，J＝9.0Hz，1H)，11.03(br，1H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ20.8，54.2，110.9，115.9，118.8，120.2，124.1，124.9，125.9，126.2，126.7，126.9，127.9，128.8，136.7，138.6，141.3，141.8.
P11：(R)-N-((3-(1氢-6-氯吲哚)基)(苯基甲基)-苯基磺酰胺
(R)-N-((6-chloro-1H-indol-3-yl)(phenyl)methyl)benzenesulfonamide
催化剂为C7(10mol％)，-60℃；Rf＝0.30(乙酸乙酯/石油醚＝1/2，v/v)；固体，87％产率，＞99％ee.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.80(d，J＝9.0Hz，1H)，6.84(d，J＝2.4Hz，1H)，6.95(dd，J1＝1.8Hz，J2＝8.4Hz，1H)，7.13-7.19(m，3H)，7.26-7.43(m，7H)，7.64(d，J＝7.5Hz，2H)，8.67(d，J＝9.0Hz，1H)，11.04(br，1H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ54.2，111.1，115.9，118.9，120.2，124.2，124.9，126.0，126.2，126.8，126.9，127.9，128.4，131.7，136.7，141.1，141.4；MS(EI)：m/z(％relative intensity)396(M+，4)，204(100)，239(81)，77(56).HRMS计算值(M+)C21H17ClN2O2S：396.0699.实测值：396.0710.
P12：(R)N-((3-(1氢-吲哚)基)(对甲基苯基甲基)-4-甲基苯基磺酰胺
(R)-N-((1H-indol-3-yl)(p-tolyl)methyl)-4-methylbenzenesulfonamide
催化剂为C7(10mol％)，-60℃；Rf＝0.50(乙酸乙酯/石油醚＝1/2，v/v)；固体，93％产率，＞99％ee.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.26(s，3H)，2.33(s，3H)，5.27(m，1H)，5.76(d，J＝7.2Hz，1H)，6.61(m，1H)，6.92-6.96(m，3H)，7.02-7.10(m，4H)，7.12(d，J＝7.2Hz，1H)，7.22(d，J＝8.1Hz，2H)，7.50(dd，J1＝1.8Hz，J2＝8.1Hz，2H)，8.03(br，1H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ20.9，21.4，54.8，111.3，116.2，119.2，119.7，122.2，123.8，125.3，127.1，128.9，129.1，136.5，136.9，137.2，137.3，142.9；MS(EI)：m/z(％relative intensity)390(M+，3)，91(100)，171(58)，107(24).HRMS计算值(M+)C23H22N2O2S：390.1402.实测值：390.1398.
P13：(R)-N-((3-(1氢-吲哚)基)(间硝基苯基甲基)-4-甲基苯基磺酰胺
(R)-N-((1H-indol-3-yl)(3-nitrophenyl)methyl)-4-methylbenzenesulfonamide
催化剂为C1(20mol％)，室温；Rf＝0.20(乙酸乙酯/石油醚＝1/2，v/v)；淡黄色固体，85％产率，89％ee.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.24(s，3H)，5.92(d，J＝9.0Hz，1H)，6.77(d，J＝2.7Hz，1H)，6.94(t，J＝7.2Hz，1H)，7.05-7.10(m，3H)，7.31-7.49(m，5H)，7.71-7.74(m，1H)，7.99(dd，J1＝2.4Hz，J2＝8.4Hz，1H)，8.07(s，1H)，8.68(d，J＝9.0Hz，1H)，10.99(br，1H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ20.7，53.7，111.5，114.6，118.7，118.8，121.4，121.5，121.7，124.0，125.2，126.4，128.9，129.3，133.9，136.4，138.3，142.0，143.4，147.4.
P14：(R)-N-((3-(1氢-吲哚)基)(对氯苯基甲基)-4-甲基苯基磺酰胺
(R)-N-((4-chlorophenyl)(1H-indol-3-yl)methyl)-4-methylbenzenesulfonamide
(或其对映体)
催化剂为C2(5mol％)，-30℃；Rf＝0.40(乙酸乙酯/石油醚＝1/2，v/v)；固体，91％产率，94％ee.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.39(s，3H)，5.07(d，J＝5.7Hz，1H)，5.82(d，J＝6.6Hz，1H)，6.64(s，1H)，7.01(t，J＝7.2Hz，1H)，7.12-7.21(m，8H)，7.31(d，J＝8.4Hz，1H)，7.56(d，J＝8.1Hz，2H)，8.02(br，1H).
P15：(R)-N-((3-(1氢-吲哚)基)(对溴苯基甲基)-4-甲基苯基磺酰胺
(R)-N-((4-bromophenyl)(1H-indol-3-yl)methyl)-4-methylbenzenesulfonamide
催化剂为C3(10mol％)，-10℃；Rf＝0.30(乙酸乙酯/石油醚＝1/2，v/v)；固体，71％产率，82％ee.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.40(s，3H)，5.02(d，J＝6.0Hz，1H)，5.80(d，J＝6.6Hz，1H)，6.64(s，1H)，7.01(t，J＝7.2Hz，1H)，7.13-7.21(m，6H)，7.13-7.21(m，3H)，7.56(d，J＝7.8Hz，2H)，8.01(br，1H).
P16：(R)-N-((3-(1氢-吲哚)基)(对三氟甲基苯基甲基)-4-甲基苯基磺酰胺
(R)-N-((1H-indol-3-yl)(4-(trifluoromethyl)phenyl)methyl)-4-methylbenzenesulfonamide
催化剂为C4(0.1mol％)，60℃；Rf＝0.40(乙酸乙酯/石油醚＝1/2，v/v)；colorlesssolid，83％产率，85％ee.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.26(s，3H)，5.83(d，J＝9.0Hz，1H)，6.77(d，J＝2.4Hz，1H)，6.93(t，J＝7.5Hz，1H)，7.04-7.11(m，3H)，7.31-7.39(m，2H)，7.45-7.48(m，6H)，8.61(d，J＝9.0Hz，1H)，10.96(br，1H)；13CNMR(75MHz，DMSO-d6)δ20.8，54.2，110.9，115.9，118.8，120.2，124.1，124.9，125.9，126.2，126.7，126.9，127.9，128.8，136.7，138.6，141.3，141.8.
P17：(R)-N-((3-(1氢-吲哚)基)(间甲氧基苯基甲基)-4-甲基苯基磺酰胺
(R)-N-((1H-indol-3-yl)(3-methoxyphenyl)methyl)-4-methylbenzenesulfonamide
催化剂为C5(10mol％)，-60℃；Rf＝0.30(乙酸乙酯/石油醚＝1/2，v/v)；固体，90％产率，96％ee.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.31(s，3H)，3.62(s，3H)，5.44(d，J＝6.9Hz，1H)，5.78(d，J＝7.2Hz，1H)，6.58(s，1H)，6.67-6.70(m，2H)，6.76(d，J＝7.5Hz，1H)，6.93-7.13(m，5H)，7.20-7.28(m，2H)，7.48(d，J＝8.1Hz，2H)，8.14(br，1H)；13CNMR(75MHz，CDCl3)δ21.3，54.9，55.0，111.3，112.5，112.9，115.9，119.1，119.6，119.7，122.2，123.8，125.3，127.0，129.1，129.2，136.4，137.3，141.8，142.9，159.4.
P18：(R)-N-((3-(1氢-吲哚)基)(间甲氧基苯基甲基)-苯基磺酰胺
(R)-N-((1H-indol-3-yl)(3-methoxyphenyl)methyl)benzenesulfonamide
催化剂为C6(10mol％)，-60℃；Rf＝0.30(乙酸乙酯/石油醚＝1/2，v/v)；固体，90％产率，97％ee.1HNMR(300MHz，CDCl3)δ3.66(s，3H)，5.27(d，J＝7.2Hz，1H)，5.55(d，J＝6.9Hz，1H)，6.63(s，1H)，6.70-6.74(m，2H)，6.80(d，J＝7.8Hz，1H)，6.98-7.18(m，3H)，7.26-7.32(m，4H)，7.43(t，J＝7.2Hz，1H)，7.75(d，J＝7.8Hz，2H)，8.02(br，1H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ55.0，55.1，111.3，112.6，113.1，116.1，119.2，119.6，119.9，122.5，123.8，125.3，127.0，128.6，129.3，132.2，136.5，140.4，141.6，159.5；MS(EI)：m/z(％relative intensity)392(M+，15)，235(100)，77(97)，157(50)，93(37).
HRMS计算值(M+)C22H20N2O3S：392.1161.实测值：392.1176.
P19：(S)-N-((3-(1氢-吲哚)基)(间甲氧基苯基甲基)-苯基磺酰胺
(S)-N-((1H-indol-3-yl)(3-methoxyphenyl)methyl)benzenesulfonamide
催化剂为C8(10mol％)，-60℃；Rf＝0.30(乙酸乙酯/石油醚＝1/2，v/v)；固体，92％产率，97％ee.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.66(s，3H)，5.27(d，J＝7.2Hz，1H)，5.55(d，J＝6.9Hz，1H)，6.62(s，1H)，6.70-6.74(m，2H)，6.80(d，J＝7.8Hz，1H)，6.98-7.18(m，3H)，7.26-7.32(m，4H)，7.43(t，J＝7.2Hz，1H)，7.76(d，J＝7.8Hz，2H)，8.02(br，1H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ55.0，55.1，111.2，112.6，113.1，116.1，119.2，119.6，119.9，122.5，123.8，125.3，127.0，128.6，129.3，132.2，136.5，140.4，141.6，159.5；MS(EI)：m/z(％relative intensity)392(M+，16)，235(100)，77(97)，157(50)，93(37).HRMS计算值(M+)C22H20N2O3S：392.1161.实测值：392.1175.
P20：(R)-N-((3-(1氢-吲哚)基)(环几基甲基)-4-甲基苯基磺酰胺
(R)-N-(cyclohexyl(1H-indol-3-yl)methyl)benzenesulfonamide
催化剂为C7(10mol％)，-60℃；Rf＝0.60(乙酸乙酯/石油醚＝1/2，v/v)；固体，56％产率，58％ee.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.81-1.16(m，5H)，1.42-1.46(m，1H)，1.57-1.59(m，2H)，1.66-1.74(m，1H)，1.82-1.85(m，1H)，2.00-2.05(m，1H)，2.21(s，3H)，4.34(t，J＝8.0Hz，1H)，5.24(d，J＝7.8Hz，1H)，6.73(d，J＝2.1Hz，1H)，6.87(d，J＝7.8Hz，2H)，6.99(t，J＝7.4Hz，1H)，7.10(t，J＝7.6Hz，1H)，7.20(d，J＝8.4Hz，1H)，7.38-7.42(m，3H)，7.95(br，1H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ21.3，25.9，25.9，26.2，29.8，29.9，42.9，57.1，111.1，114.9，119.1，119.4，121.9，122.5，125.4，126.8，128.6，136.1，137.4，142.3；
P21：(R)-N-((3-(1-甲基-吲哚)基)(苯基甲基)-4-甲基苯基磺酰胺
(R)-4-methyl-N-((1-methyl-1H-indol-3-yl)(phenyl)methyl)benzenesulfonamide
催化剂为C9(10mol％)，-60℃；固体，72％收率，40％ee；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.24(s，3H)，3.47(s，3H)，5.26(d，J＝7.2Hz，1H)，5.74(d，J＝7.2Hz，1H)，6.39(s，1H)，6.89-6.95(m，3H)，7.07-7.17(m，8H)，7.41(d，J＝8.4Hz，2H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ21.4，32.5，54.9，109.2，114.5，119.3，119.4，121.9，125.8，127.1，127.1，127.2，128.2，128.4，129.0，137.2，137.4，140.3，142.8；HRMS：计算值(M+H+)C23H22N2O2S：390.1395.实测值：390.1375.
实施例3：产物中磺酰基的脱除和转化(应用实例)
P22：(R)-N-((3-(1氢-吲哚)基)(苯基甲基)-苄基碳酰胺
(R)-Benzyl(1H-indol-3-yl)(phenyl)methylearbamate
在一干燥的反应管中依次加入P2(1.10g，2.5mmol)和干燥THF(10mL)。这一溶液中冷至-78℃加入液氨(50mL)，然后过量金属钠(500mg)分批加入到深蓝色保持5分钟。-78℃加入氯化铵固体(5g)淬灭，体系慢慢升至室温，液氨挥发。所得剩余用水(50mL)和二氯甲烷(50mL)分层，有机相收集，水相用二氯甲烷萃取(4×50mL)。合并有机层，干燥，浓缩。所得白色固体溶于THF(30mL)，加入水(15mL)。所得混合物0℃下激烈搅拌加入碳酸钠(600mg，5.66mmol)。悬浊体系0℃下搅拌5分钟，然后苄基氯代碳酸酯(0.60mL，4.2mmol)用注射器加入。反应体系室温搅拌10分钟，然后乙酸乙酯稀释(100mL)。有机相收集，干燥，浓缩，柱层析纯化(硅胶石油醚/乙酸乙酯：4/1)得到如题化合物(900mg，99％产率)。99％ee；m.p.144-145℃；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ5.13(two doublets，AB，J＝12Hz，2H)，5.47(d，J＝7.2Hz，1H)，6.26(d，J＝7.2Hz，1H)，6.69(s，1H)，7.06(t，J＝8Hz，1H)，7.18(t，J＝8Hz，1H)，7.24-7.40(m，11H)，7.46(d，J＝8Hz，1H)，8.11(br，1H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ52.3，66.9，111.3，115.7，117.30，119.35，119.9，112.5，123.3，125.7，126.8，127.3，128.1，128.4，136.4，136.6，141.5；IR(neat)v3466，3055，1719，1498，1265，742cm-1.HR-MS：计算值(M+Na+)for C23H20N2O2，379.1422；实测值，379.1415.
Claims (7)
1.一种合成3-甲氨基吲哚化合物的方法，其特征是在有机溶剂的存在下和-78℃～100℃，以磺酰亚胺和吲哚为原料，以手性有机磷酸为催化剂，反应10分钟-48小时制得3-甲氨基吲哚化合物，所述的磺酰亚胺、吲哚化合物、手性有机磷酸的摩尔比为1∶1-10∶0.01-1；
所述的吲哚的结构式为
所述的磺酰亚胺的结构式为
其中R1任意选自H或C1-C16的烷基；R2为H、卤素、C1-C16的烃氧基、C1 -C16的烃基或氨基；R3为H；R4、R5、R6或R7任意选自H、卤素、C1-C16的烃氧基或C1-C16的烃基；R8任意选自H或C1-C16的烷基；R9任意选自C1 -C16的烃基、取代的芳基
其中R11，R12，R13，R14，R15任意选自H、卤素、C1-C16的全氟烷基、硝基、C1-C16的烃氧基或C1-C16的烃基；
R10任意选自取代的芳基或C1-C16的烃基，所述的取代芳基上的取代基为H、卤素、C1-C16的烃氧基、C1-C16的烃基或氨基。
2.根据权利要求1所述的合成3-甲氨基吲哚化合物的方法，其特征是所述的产物3-甲氨基吲哚化合物为光学活性的，其结构式为
其中*代表手性碳原子，R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10如权利要求1所述。
3.根据权利要求1或2所述的合成3-甲氨基吲哚化合物的方法，其特征是所述的有机磷酸催化剂的结构式为光学纯的如下化合物、或其对映体：
其中：R16，R17，R18，R19，R20任意选自H、C1-C16的烷基、取代的硅基、芳基或取代的芳基；所述的取代的硅基、取代的芳基上的取代基为H、卤素、CF3、硝基、C1-C16的烃氧基、C1-C16的烃基或氨基。
4.根据权利要求1所述的合成3-甲氨基吲哚化合物的方法，其特征是所述有机溶剂是苯、四氯化碳、石油醚、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、***、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、二甲苯、环己烷、正己烷、正庚烷、二氧六环或乙腈。
5.根据权利要求1所述的合成3-甲氨基吲哚化合物的方法，其特征是所述的磺酰亚胺、吲哚化合物和手性有机磷酸三者的摩尔比为1∶1-4∶0.05-0.2。
6.根据权利要求1所述的合成3-甲氨基吲哚化合物的方法，其特征是所述的反应温度为-60℃～25℃。
7.根据权利要求1所述的合成3-甲氨基吲哚化合物的方法，其特征是所得产物经过重结晶、薄层层析或柱层析减压蒸馏加以分离。
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